MX2007001118A - Uso de inhibidores cinasa semejante a activina 5 para modular o inhibir la actividad de miostatina llevando a acrecion incrementada del tejido magro en los animales. - Google Patents
Uso de inhibidores cinasa semejante a activina 5 para modular o inhibir la actividad de miostatina llevando a acrecion incrementada del tejido magro en los animales.Info
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Abstract
La presente invencion provee metodos para incrementar el tejido muscular en los animales; en un aspecto de la invencion, el metodo incluye administrar una cantidad efectiva de un inhibidor del receptor ALK 5 tal como (ver formula) a un animal por un tiempo adecuado para ocasionar el efecto deseado.
Description
USO DE INHIBIDORES CINASA SEMEJANTE A ACTIVINA 5 PARA
MODULAR O INHIBIR LA ACTIVIDAD DE MIOSTATINA LLEVANDO A
ACRECION INCREMENTADA DEL TEJIDO MAGRO EN LOS ANIMALES
REFERENCIA RECIPROCA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud es una solicitud no provisional que reclama prioridad bajo la 35 U.S.C. § 119(e) de la solicitud provisional de los E.U.A. número de serie 60/592,359 presenta del 29 de julio de 2004, los contenidos de la cual se incorporan en la presente invención, referencia en sus localidades.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se dirige a los métodos y composiciones químicas para incrementar el tejido muscular magro en animales no humanos tales como ganado.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Durante los años, se han propuesto varios métodos para incrementar la cantidad de tejido muscular de animales y mejorar la relación de depositación de tejido magro con respecto a tejido graso. Las ventajas de los animales con dichas propiedades en comparación con sus contrapartes no tratadas son fácilmente discernibles e incluyen, por ejemplo, menores costos de producción, eficiencia mejorada de conversión de forraje, ganado más sano, alimentos más sanos obtenidos a partir de éstos, mejor calidad del producto, etc. Muchos esfuerzos a este respecto se han centrado alrededor del uso de forrajes para ganado los cuales han sido mejorados o fortificados de alguna manera. Sin embargo, dichos forrajes, pueden ser costosos y la ganancia en el tejido muscular para el ganado es de alguna manera limitada o no siempre es evidente en el uso actual. Otros intentos para incrementar el contenido de tejido muscular de animales de ganado se han enfocado en la administración de esteroides anabólicos y/o hormonas. Aunque dichos agentes pueden incrementar la cantidad de tejido muscular y frecuentemente reducen la cantidad de tejido adiposo o graso en los animales, los consumidores no han adoptado esta tecnología. De hecho, existe una resistencia significativa por parte del consumidor asociada con la compra de carnes o alimentos obtenidos a partir de animales que han sido tratados con hormonas o esteroides. Por ejemplo, la Unión Europea ha prohibido el uso de promotores de crecimiento tipo hormonal (HGPs), incluyendo la hormona de crecimiento de bovino (GH), de porcino y GH de equino. Algunos esfuerzos relacionados con la mejoría de la relación de músculo/grasa se han enfocado en el descubrimiento de hormonas secretadas por células musculares y por células de grasa. Estas hormonas regulan la ingesta de forraje, metabolismo energético, y composición corporal. La leptin, adiponectina y miostatina se descubrieron a través del estudio de animales genéticamente obesos, o con doble contenido de músculo. Aunque es posible considerar futuras especies transgénicas de ganado las cuales exploten estos hallazgos, es probable que la aceptación por parte del consumidor de carnes obtenidas a partir de animales transgénicos aún sea lenta. La miostatina, previamente conocida como un factor de diferenciación del crecimiento 8 o GDF8, es un tipo de factor de crecimiento transformante ß (TGF-ß). Es un potente regulador negativo del crecimiento del músculo esquelético y un regulador de la adipogénesis. Se ha mostrado que la miostatina de ratones nulos exhibe incrementos en la masa muscular y disminuye la acumulación de grasa. La inhibición de la miostatina con anticuerpos bloqueadores incrementa la masa muscular. Las citocinas TGF-ß señalizan a través de una familia de receptores particulares de serina/treonina cinasa transmembranales. Estos receptores se puede dividir en dos clases, los receptores del tipo I o semejantes a cinasa semejante a activina (ALK) y receptores tipo II. Una publicación reciente por Rebbapragada, A. et al. (Molecular and Cellular Biology, Vol. 23, No 20., Octubre 2003, p 7230-7242) sugiere que, las citocinas semejantes a TGF-ß, miostatina se une a y activa un complejo receptor tipo II incluyendo ALK4 o ALK5. Los receptores ALK se distinguen de los receptores tipo II en que los receptores ALK (a) carecen de la cola intracelular rica en serina/treonina, (b) poseen dominios serina/treonina cinasa que son muy homólogos entre los receptores tipo I, y (c) comparten un motivo secuencia común denominado el dominio GS, que consiste de una región rica en residuos de glicina y serina. El dominio GS se encuentra en el extremo amino terminal del dominio intracelular cinasa y se cree que es crítico para la activación por el receptor tipo II. Varios estudios han mostrado que la señalización TGF-ß requiere tanto los receptores ALK (tipo I) y tipo II. Específicamente, el receptor tipo II fosforila el dominio GS del receptor tipo I para el TGF-ß ALK5, en la presencia de TGF-ß. El ALK5, a su vez, fosforila a las proteínas citoplásmicas smad2 y smad3 y dos serinas carboxi terminales. Generalmente, se cree que en muchas especies, los receptores tipo II regulan la proliferación celular y los receptores tipo I regulan la producción de la matriz. Se han descrito diversos inhibidores del receptor ALK5. Véase, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 6,465,493, así como Patente de E.U.A. Solicitudes de Publicación Nos. US2003/0149277, US2003/0166633, US20040063745, y US2004/0039198, los contenidos de cada uno de los cuales se incorporan en la presente invención como referencias. Estas publicaciones describen entre otros diversos piridinilimidazoles y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por ALK5. No existe una descripción o sugerencia acerca de su uso en los métodos para incrementar el tejido muscular o disminuir el tejido graso en los animales.
Puesto que los receptores ALK5 no están asociados con la proliferación celular, no se creía que la administración de inhibidores del receptor ALK5 a los animales podría tener un efecto apreciable sobre la relación de músculo/grasa. Permanece una necesidad de proveer métodos efectivos para producir ganado con mayores proporciones de músculo magro y/o menores niveles de tejido graso. La cita de cualquier referencia en la presente invención no debe considerarse como una admisión de que dicha referencia está disponible como una "técnica anterior" a la presente solicitud.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención generalmente se refiere a métodos y composiciones para incrementar el tejido muscular magro en los animales tales como ganado. En una modalidad, se provee un método para incrementar el tejido muscular en los animales el cual incluye, administrar una cantidad efectiva de un inhibidor del receptor cinasa semejante a activita (ALK) 5 o un inhibidor dual ALK5/ALK4 a un animal en el cual se desea un incremento en la masa muscular. En una modalidad particular, una composición comprende un inhibidor para el receptor ALK5. En un aspecto de esta modalidad, la composición comprende un inhibidor que específicamente inhibe al receptor ALK5 y al receptor ALK4. En una modalidad particular de este tipo, la composición comprende un inhibidor que es específico para la inhibición del receptor ALK 5. En aspectos preferidos de esta modalidad, el inhibidor del receptor ALK 5 es (I)
en donde Ri es H, naftilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, -O-alquilo de C?-6, -S-alquilo de C1-6, alquilo de C?-6, haloalquilo de C1-6, -O-(CH2)n1-Ph, -S-(CH2)nr Ph, ciano, fenilo, y CO2FM, en donde F es hidrógeno o alquilo de C^, y n1 es 0, 1 , 2 ó 3; o Ri es fenilo fusionado con un anillo cíclico aromático o no aromático de 5-7 miembros en donde el anillo cíclico opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos, independientemente selecionados a partir de N, O y S; R2 es H o
en donde R5 es H, alquilo de C?-6, alcoxi de C1-6, fenilo, NH(CH2)n2-Ph o NH-alquilo de C1-6, o halo, en donde n2 es 0, 1 , 2 ó 3; R3 es CONR6R7, CN, NO2, alquiltio de C?-6, -SO2-, alquilo de C e, alcoxi de C1-6, SONH2, CONHOH, NH2, CHO, CH2OH, CO2R6, tetrazol, OH, -S-alquilo de C?-6, -SO-alquilo de C1-6) -O-alquilo de C1-6, (CH2)n3NH2, CONHORe, O(CH2)n3CO2R6, O(CH2)n3CONH R6, CONHR6, (CH2)n3CO2R6, o (CH2)n3CONHR6 en donde R6 y R7 son independientemente H o un alquilo de C?-6 y n3 es 0, 1 , 2 ó 3; y uno de X1 y X2 es N, S, O o CR8, y el otro es NR8 o CHR8 en donde R8 es hidrógeno, alquilo de C?-6, o cicloalquilo de C3-7, o cuando uno de X1 y X2 es N o CR8, entonces el otro es S ó O. En aspectos más preferidos, el inhibidor del receptor ALK5 es ya sea: (")
Aunque se contempla que los métodos de la presente invención serán útiles en el tratamiento de una amplia variedad de animales, algunos animales preferidos incluyen rumiantes, especies de aves, peces, cerdos y animales de ganado tales como ganado, aves de corral, cerdos, cabras y ovejas. La cantidad del inhibidor ALK 5 administrada al animal variará, dependiendo del agente seleccionado y tamaño del animal a ser tratado, pero generalmente se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg/día. Aspectos adicionales de la invención incluyen aquellos en los cuales la administración del inhibidor del receptor ALK5 resulta en una disminución en la cantidad de tejido graso en el animal ya sea en combinación con el incremento resultante en tejido muscular o sustancialmente aparte del crecimiento observado en el tejido muscular. Incluso los aspectos adicionales de la invención incluyen formas de dosis farmacéuticas y/o forrajes para ganado que contienen una cantidad efectiva de una composición de un inhibidor descrito en la presente invención así como un equipo para incrementar la depositación de músculo en los animales la cual incluye una cantidad efectiva de una composición de ese inhibidor tal como aquellos de la fórmula (I). De manera diferente a los ejemplos en operación, o cuando se indique de otra manera, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, y así sucesivamente utilizados en la especificación y reivindicaciones se deben considerar como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Como un resultado de la presente invención, se ha encontrado de manera sorprendente que es posible incrementar significativamente la cantidad de músculo magro y mejorar la relación de músculo/grasa en los animales utilizando los inhibidores del receptor ALK 5.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a los métodos para incrementar el tejido muscular en un animal, y/o disminuir la cantidad de tejido graso en un animal. Los métodos se llevaron a cabo mediante la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor del receptor de cinasa semejante a activina (ALK) 5 a un animal el cual se desea que tenga un incremento en su masa muscular. (Los animales no necesitan tratamiento per se; más bien éstos se pueden tratar para incrementar su desempeño como se mide por el incremento de tejido magro) Aunque la presente invención no se atiene a ninguna teoría particular, se sugiere que los aspectos deseables observados cuando se administran los inhibidores del receptor ALK5 y/o ALK4 a los animales, el incremento en masa muscular se debe, al menos imparte, a la inhibición de la actividad Ser/Thr cinasa asociada con ALK5.
Algunos inhibidores preferidos del receptor ALK 5 útiles en la práctica de la invención corresponden a la fórmula (I)
en donde Ri es H, naftilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, -O-alquilo de d-6, -S-alquilo de C?-6, alquilo de C-?-6, haloalquilo de C?-6, -O-(CH2)nrPh, -S-(CH2)n1Ph, ciano, fenilo, y CO2R4, en donde R4 es hidrógeno o alquilo de C1-6 y n1 es 0, 1 , 2 ó 3; o Ri es fenilo fusionado con un anillo cíclico aromático o no aromático de 5-7 miembros, en donde el anillo cíclico opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos, independientemente selecionado a partir de N, O y S; R2 es H, o
en donde R5 es H, alquilo de C?-6, alcoxi de C?.6, fenilo,
NH(CH2)n2-Ph o NH-alquilo de C?-6, o halo, en donde n2 es 0, 1 , 2 ó 3; R3 es CONR6R7, CN, NO2, alquiltio de C1-6, -SO2-, alquilo de d. 6, alcoxi de C1-6, SONH2, CONHOH, NH2, CHO, CH2OH, CO2R6, tetrazol, OH, -S-alquilo de C?.6, -SO-alquilo de C1-6, -O-alquilo de C?-6, (CH2)n3NH2, CONHORe, O(CH2)n3CO2R6, O(CH2)n3CONHR6, CONHR6, (CH2)n3CO2R6, o (CH2)n3CONHR6, en donde R6 y R7 son independientemente H o un alquilo de C1-6) y n3 es 0, 1 , 2 ó 3; y uno de X1 y X2 es N, O, S o CR8, y el otro es NR8 o CHR8, en donde R8 es hidrógeno, OH, alquilo de C?-6, o cicloalquilo de C3- . O cuando uno de X1 y X2 es N o CR8, entonces el otro es S u O. También se contemplan las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dentro del alcance de la fórmula (I), algunos inhibidores del receptor ALK 5 más preferidos incluyen: (II)
y (III)
en donde todas las variables son como se definieron previamente. Un compuesto para uso en la presente invención, ejemplificado a continuación es:
Como se utiliza en la presente invención, los dobles enlaces indicados por las líneas punteadas de las fórmulas (I) y (lll), representan las posibles formas de anillo tautomérico de los compuestos que caen dentro del alcance de esta invención. Se entenderá que cuando uno de Xi y X2 es carbono y el otro es nitrógeno, entonces el enlace doble podría estar ya sea en el carbono o en el nitrógeno. Cuando X- y X2 son ambos carbono, entonces el enlace doble podría estar ya sea en Xi o X2, o entre X! y X2. Cuando Xi y X2 son ambos nitrógeno, entonces el enlace doble se encuentra en el nitrógeno no sustituido. Preferiblemente R* es un naftilo o fenilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente R* es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, alcoxi de C?-6, alquiltio de C-?-6, y fenilo. Alternativamente R* puede ser fenilo fusionado con un anillo cíclico aromático o no aromático de 5-7 miembros en donde el anillo cíclico opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos, independientemente selecionado a partir de N, O y S, y está opcionalmente sustituido por =O. Los ejemplos de Ri incluyen benzo[1 ,3]dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalinílo, benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo, benzo[1 ,2,5]tiadiazolilo, [1 ,2,4]triazdo[1 ,5a]piridil-dihídrobenzofuiranilo, benzo[1 ,4]oxazinil-3-ona o benzoxazolil-2-ona. Preferiblemente, cuando R5 no es H, R5 se encuentra ubicado en la posición orto con respecto al nitrógeno del anillo piridilo. En una modalidad particular, R5 es metilo. Preferiblemente R3 es CO2H, CONH2, CN, CONHOH, CH2OH o tetrazol. Preferiblemente uno de X* y X2 es N o CR8, y el otro es NR8 o
CHR8 en donde R8 es hidrógeno, alquilo de C1-6, o cicloalquilo de C3-7, con la condición de que al menos uno de X1 y X2 es N o NR8; o uno de X1 y X2 es N y el otro es O. Más preferiblemente uno de X1 y X2 es N y el otro es NR8.
Preferiblemente cada R8 es hidrógeno. Algunos compuestos adicionales que se pueden utilizar en los métodos de la presente invención incluyen: 4-[4-(4-Fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-hidroxi-1 H-imidazol-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-(4-Fluorofenil)-5-(2-piridíl)-1 H-imidazol-2-il]-benzonitrilo; Acido 4-[4-(4-Fluorofenil)-5-(2-piridil)-1 H-imidazol-2-il]-benzóico; Metil 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1 H-imidazol-2-il]-benzoato;
Etil 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1H-imidazol-2-il]-benzoato; 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-1 -hidroxi-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-benzonitrilo; ácido 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-benzonitrilo; 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-benzóico; 2-[4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-(4-nitrofenil)-1 H-imidazol-5-il]-piridina; 3-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-fenilamina; 4-[4-(4-Fluorofenil)-2-(4-nitrofenil)-1 H-imidazol-5-il]-piridina; 4-[4-(4-Fluorofenil)-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-fenilamina; 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-feniljmetanol; 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-benzamida; 4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-5-piridin-2-¡l-1 H-imidazol-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-5-piridin-2-il-1 H-imidazol- 2-il]-benzamida; 4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-benzamida;
3-[4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-benzonitrilo; 4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-6-il)-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-6-¡l)-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-benzamida; ácido 3-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-benzóico; 4-[4-(4-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1 H-imidazol-2il]-benzon¡trilo; 4-[4-(2,2-Difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-5-piridin-2-il-1 H-imidazol- 2-il]-benzamida; 4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-1 -metil-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-benzamida; 4-[5-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-1 -metil-4-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-benzamida; 4-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-4-pir¡din-2-¡l-oxazol-2-il)-benzonitrilo; 4-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-4-piridin-2-il-oxazol-2-il)-benzamida; y
4-(4-Benzo[1 ,3]d¡oxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-pyrrol-2-il)-benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato de los mismos. En aspectos alternativos de la invención, los compuestos útiles en la práctica de la invención incluyen los siguientes: 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-fenol;
4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-N-meti-l-benzamida; 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-N-metoxi-benzamida; 2-{4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-1 H-imidazol-5-il}-piridina; ácido [4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-fenoxij-acético; 4-[4-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazo-l-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazo-l-2-il]-benzamida; 4-[4-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazo-l-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidaz-ol-2-il]-benizamida; 4-[4-Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-il-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazo-l-2-il]-benzamida; 4-[4-(6-Metoxinaftalen-2-il)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazo-l-2-il]-benzonitrilo;
4-[4-(6-Metoxinaftalen-2-il)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-imidazo-l-2-il]-benzamida; 4-[4-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidaz-ol-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidaz-ol- 2-il]-benzamida 4-[4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-(6-metilpiridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)benzonitrilo; 4-[4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazol-2-iljbenzamida; 6-[2-(4-Cianofenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazol-4-il]-quinoxalina; y 6-[2-(4-Carboxamidofenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazol-4-il]-quinoxalina; y sales y/o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Se describe la síntesis de los compuestos que corresponden a las fórmulas l-lll y las moléculas específicas identificadas en la presente invención, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 6,465,493 anteriormente mencionada así como las Solicitudes de Patente de E.U.A. números de publicación US2003/0149277, US2003/0166633, US20040063745, y US2004/0039198. La síntesis de los compuestos también será evidente para aquellos expertos en la técnica y no requiere llevar a cabo experimentación.
En una modalidad preferida, el animal es un animal "productor de alimento", y el resultado de la administración del inhibidor del receptor ALK 5 es una ganancia en el peso animal, particularmente masa muscular, y/o disminución en el tejido graso en relación con los animales no tratados con el inhibidor del receptor ALK 5. Para propósitos de la presente invención, los animales que se tratan preferiblemente de conformidad con la presente invención son animales productores de alimento. El término animal "productor de alimento" debe ser entendido para que incluya a todos los animales de ganado criados para consumo, por ejemplo, por humanos u otros animales. Una lista no limitante de dichos animales incluye aquellos de las familias de aves, rumiantes tales como bovinos, ovinos, venado, etc., ungulados, así como animales acuáticos, incluyendo peces tales como trucha y salmón, y otras especies criadas o cosechadas para consumo humano. Se debe entender que las especies de aves incluyen, por ejemplo, pollos, pavos, gansos, patos, etc. Se debe entender que los bovinos incluyen, por ejemplo, ganado, ganado vacuno, ternera, etc. Se debe entender que los ovinos incluyen, por ejemplo, ovejas, etc. También se contemplan los miembros de la familia de cerdos o de porcinos. Para propósitos de la presente invención, se debe entender que el término "pez" incluye sin limitación, el grupo de peces Teleosti, por ejemplo, teleostos. Ambos órdenes de Salmoniformes (los cuales incluyen la familia Salmonidae) y el orden Perciformes (el cual incluye la familia Centrarchidae)
se contienen dentro del grupo Teleosti.
Los ejemplos de peces recipientes potenciales incluyen la familia
Salmonidae, la familia Serranidae, la familia Sparidae, la familia Cichiidae; la familia Centrarchidae, el gruñidor de tres líneas (Parapristipoma trilineatum), y
el Plecostomus de ojos azules (Plecostomus spp).
Familia Salmonidae
Nombre taxonómico Nombre común Coreponus clupeaformis Pez blanco del lago Coregonus hovi Arenque ahumado Oncorhynchus keta Salmón cebo Oncorhynchus gorbuscha Salmón rosa Oncorhynchus kisutch Salmón Coho (salmón plata) Oncorhynchus masou Salmón cereza (salmón masou) Oncorhynchus nerka Salmón de Alaska Oncorhynchus tshawvtscha (Salmón Chinook) Prosopium cylindraceum Esturión blanco redondo Oncorhvnchus clarki Trucha asesina Oncorhvnchus mykiss Trucha arcoiris Salmo salar Salmón del Atlántico Salmo trutta Truch café Salmo trutta X S. fontinalis Trucha tigre híbrida Salvelinus alpinus Salvelino del ártico Salvelinus confluentus Trucha toro Salvelinus fontinalis Trucha Brook Salvelinus leucomaenis Charr japonés (charr de manchas blancas) Salvelinus malma Dolly varden (charr Miyabe) Salvelinus namaycush Trucha del lago Thymallus thymallus Grayling Algunos miembros de la familia Serranidae
Nombre taxonómico Nombre común Centropristis ocvurus Róbalo Bank Centrooristis philadelohicus Róbalo roca Centropristis striata Róbalo negro Diplectrum bivittatum Perca arena enana Diplectrum formosum Perca arena Epinephelus flavolimbatus Agrupador amarillo Epinephelus mono Agrupador orjo Serranus phoebe Tattler Serranus tortugarum Perca Chalk
Algunos miembros de la familia Sparidae
Nombre taxonómico Nombre común Archosargus probatoceohalus salema Archosargus rhomboidalis besugo Calamus penna Salema pargo Lagodon rhomboides Pez alfiler Pag rus Major Besugo del mar rojo Spams aurata besugo del mar doradilla Stenotomus chrvsops Pagel
Algunos miembros de la familia Cichiidae
Nombre taxonómico Nombre común Aeguidens latifrons acara azul Cichlisoma nigrofasciatum cichlid del Congo Crenichichla so. cichlid punta Pteroohyllum scalare Pez Ángel Tilapia mossambica Criador en boca de Mozambique Oreochromis spp Tilapia Sarotherodon áurea Tilapia dorada Algunos miembros de la familia Centrarchidae
Nombre taxonómico Nombre común Ambloplites rupestris Perca roca Centrarchus macropterus Volador Elassoma evergladeí Pejesol pigmeo de Everglades Elassoma okefenokee Pejesol pigmeo de Okefenokee Elassoma zonatum Pejesol pigmeo bandeado Enneacanthus gloriosus Pejesol de manchas azules Enneacanthus obesus Pejesol bandeado Lepomis auritus Pejesol de pecho rojo Lepomis cvanellus Pejesol verde Lepomis cvanellus X L. gibbosus Green x pumpkinseed Lepomis oibbosus Pumpkinseed Lepomis gulosus Warmouth Lepomis humilis Pejesol de manchas naranja Lepomis macrochirus Bluegill Lepomis megalotis Pejesol Longear Micropterus coosae Perca de baja profundidad Micropterus dolomieui Perca de boca pequeña Micropterus punctulatus Perca manchada Micropterus salmoides Perca de boca grande Pomoxis annularis Pomosio blanco Pomoxis nigromaculatus Pomosio negro
Para propósitos de descripción de la presente invención, se
debe entender que el término "sujeto" no incluye humanos, pero incluye cada
uno de los tipos animales y que a menos que se mencione específicamente
como una excepción, la descripción de un aspecto de la invención con
respecto a un tipo de animal se debe entender que incluye a los otros tipos mencionados en la presente invención. Para propósitos de la presente invención, el término animales
"productores de alimento" y "ganado" se debe entender que incluye a todos
animales criados para consumo (humano) así como caballos, etc. Una lista no
limitante de dichos animales incluye aquellos de las familias de aves, rumiantes o bovinos, ovinos, porcinos (cerdos), etc., animales acuáticos incluyendo peces tales como trucha y salmón, crustáceos tales como camarón, langostas, cangrejos, etc. y otras especies criadas o cosechadas para consumo humano. Se debe entender que las aves incluyen, por ejemplo, aves de corral incluyendo pollos, pavos, pollos castrados, gansos, patos, etc. Se debe entender que los bovinos incluyen, por ejemplo, ganado, ganado vacuno, ternera, etc. Se debe entender que los ovinos incluyen, ovejas, corderos, etc. También se contemplan las cabras. Si se desea, los métodos descritos en la presente invención también se pueden utilizar en animales de compañía o en humanos. Para propósitos de la presente invención, el término animales de "compañía" se debe entender que incluye especies de caballos, gatos (felinos), perros (caninos), y conejos. Para propósitos de la presente invención se debe entender que "cantidad efectiva" significa una cantidad que logra un resultado clínico deseado, por ejemplo incrementa la depositación de músculo magro en los animales y/o disminuye el tejido graso. Por "incrementa", se contempla que existe una ganancia mensurable y estadísticamente significativa en la acreción de tejido magro en los animales tratados con los métodos descritos en la presente invención. Por "disminuye", se contempla que existe una reducción mensurable y estadísticamente significativa en el tejido adiposo (grasa) en los animales tratados con los métodos descritos en la presente invención. Dependiendo del inhibidor específico del receptor ALK 5 administrado, la cantidad y longitud de tiempo en que dichos agentes son administrados, el incremento observado es de al menos aproximadamente 5%, con una ganancia de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% o mayor que se prefiere cuando dichos tratamientos se administran por períodos de tiempo de al menos aproximadamente 60 días. Las cantidades reales dependerán de varios factores conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo el agente específico empleado, las especies a ser tratadas, el tamaño del animal, los tejidos a ser medidos, etc. La presente invención contempla el uso no solamente de esos inhibidores del receptor ALK 5 mencionados en las patentes y solicitudes de patentes anteriormente mencionadas sino también de todos los compuestos conocidos que tienen actividad farmacológica similar con respecto a la inhibición del receptor ALK5. En una modalidad particular, dichos compuestos tienen estructuras químicas que se encuentran dentro del alcance de la fórmula II. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que para algunos de los compuestos de la invención, un isómero mostrará mayor actividad farmacológica que otros isómeros. Los polimorfos de los compuestos de la invención y sus sales y solvatos también se contemplan como parte de esta invención. Los compuestos de la invención con un grupo amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maléico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por aquellos en la técnica. La sal se prepara mediante el contacto de la forma de base libre con una cantidad adecuada del ácido deseado para producir una sal. La forma de base libre se puede regenerar mediante el tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada tal como un bicarbonato de sodio acuoso diluido. La forma de base libre difiere a partir de su forma de sal respectiva de alguna manera en ciertas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares, pero la sal es de equivalente otra manera a sus formas de bases libres respectivas para propósitos de la invención. Ciertos compuestos de la invención son ácidos (por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo). Estos compuestos forman sales farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Los ejemplos de dichas sales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se incluyen sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquil aminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y las similares. Como se utiliza en la presente invención, "solvato" significa un complejo molecular o iónico de moléculas o iones de solventes con aquellos del soluto (por ejemplo, uno o más compuestos de la fórmula I, isómeros de los compuestos de fórmula I, o profármacos de los compuestos de fórmula I).
Los ejemplos no limitantes de solventes útiles incluyen solventes polares, próticos tales como agua y/o alcoholes (por ejemplo metanol). Los profármacos de los compuestos de fórmula I se contemplaron como parte de esta invención. Como se utiliza en la presente invención, "profármaco" significa compuestos que son precursores de fármaco los cuales, después de la administración a un sujeto, como se define en la presente invención, libera el fármaco in vivo vía ciertos procesos químicos o fisiológicos (por ejemplo, un profármaco a ser llevado al pH fisiológico o a través de acción enzimática se convierte hacia la forma de fármaco deseado). La dosis diaria de las composiciones de la presente invención administrada al sujeto (por ejemplo ganado animal) puede tener un intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg por día, con cantidades preferiblemente teniendo un intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30 mg/kg/día y aún más preferiblemente teniendo un intervalo de aproximadamente 1.0 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg por día, dada en una dosis particular o en dosis divididas ya sea en la forma de una forma de dosis farmacéuticamente aceptable o como parte de un forraje o alimento adecuado para animal. Sin embargo, la dosis exacta se determina por el experto y es dependiente de la potencia del compuesto administrado, la especie de animal no humano al que se le administra el compuesto, así como factores tales como la edad, peso, condición y respuesta del sujeto.
Para la administración de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriormente mencionados, los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del equivalente ácido o el equivalente básico del compuesto terapéutico derivado a partir de la sal. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa aquella cantidad de un agente terapéutico de la composición, tal como un inhibidor del receptor ALK 5, ocasionalmente en combinación con otros agentes farmacológicos o terapéuticos descritos a continuación, que inducirán una respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, o sujeto que se busca por el administrador (tal como un investigador o veterinario) la cual incluye un incremento en el tejido muscular magro y/o una disminución en el tejido de grasa. También se contemplan como parte de la invención combinaciones del inhibidor del receptor ALK5 y otra composición terapéutica, compuesto, etc. Como se utiliza en la presente invención, "terapia de combinación" o "terapia de combinación" significa la administración simultánea o secuencial de dos o más agentes terapéuticos, uno de los cuales es un inhibidor del receptor ALK 5, etc. así como otros agentes terapéuticos que se sabe que tienen un efecto favorable o sinergístico sobre los parámetros de desempeño del ganado descritos en la presente invención. Una lista no limitante de dichos agentes incluye leptina o compuestos que estimulan la ruta de transducción de la señal activada por leptina.
Dicha administración incluye la coadministración de estos agentes terapéuticos de manera sustancialmente simultánea, tal como en una dosis particular farmacéuticamente aceptable tal como una tableta o cápsula que tiene una relación fija de ingredientes activos o en formas de dosis múltiples, separadas para cada agente terapéutico. También, dicha administración incluye el uso de cada tipo de agente terapéutico de manera secuencial. En cualquier caso, en tratamiento utilizando la terapia de combinación proveerá efectos benéficos en la incrementación del contenido del músculo/tejido magro y/o reduciendo el tejido graso del sujeto animal. También se contemplan forrajes, alimentos, comidas para ganado, etc. para la administración de composiciones del inhibidor del receptor ALK5, ya sea solo o en combinación con otros agentes. Una ventaja potencial de la terapia de combinación descrita en la presente invención puede ser una reducción en la cantidad requerida de un compuesto terapéutico individual o la cantidad total general de los compuestos terapéuticos que se requiere para lograr el efecto terapéutico. Mediante el uso de una combinación de agentes terapéuticos, los efectos laterales de los compuestos individuales se pueden reducir en comparación con una monoterapia, la cual puede mejorar su acatamiento. También, los agentes terapéuticos se pueden seleccionar para proveer un intervalo más amplio de efectos complementarios o de modos complementarios de acción. Las composiciones y tratamientos se pueden administrar mediante cualesquiera medios adecuados los cuales producen el contacto de estos compuestos con el sitio de acción en el cuerpo, por ejemplo en el tejido muscular de un sujeto. La dosis diaria para las diversas composiciones y combinaciones terapéuticas anteriormente descritas se pueden administrar a un sujeto en una dosis particular o en múltiples subdosis, como sea deseable. También se pueden utilizar dosis de liberación sostenida. En donde el agente auxiliar (secundario) y el ¡nhibidor(es) del receptor ALK 5 se administran en dosis separadas, el número de dosis de cada componente dado por día puede no ser necesariamente el mismo, por ejemplo, un componente puede tener una mayor duración de actividad y por lo tanto necesitará administrarse menos frecuentemente. También son útiles las preparaciones en forma sólida las cuales se pretende que se conviertan, poco después de su uso. Los compuestos de la invención también se pueden administrar vía otras rutas de administración, pero preferiblemente el compuesto se administra oralmente al animal no humano. La invención también se refiere a un equipo en el cual una o más unidades separadas que contienen el inhibidor(es) del receptor ALK 5 deseado incluido. El equipo preferiblemente incluirá instrucciones para la administración y uso de cada componente. La forma en equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se deben administrar en diferentes formas de dosis (por ejemplo, oral y parenteral) o se administran a diferentes intervalos de dosis. En un aspecto incluso adicional de la invención, se provee un método para la producción de carne, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor del receptor ALK 5 a un animal por un tiempo adecuado para incrementar la masa muscular del mismo, sacrificar el animal y obteniendo la carne a partir del animal. El siguiente ejemplo ilustra la invención, el cual, no obstante, no debe considerarse como limitante de la invención en sus detalles. A menos que se indique de otra manera, todas las partes y porcentajes del siguiente ejemplo, así como a lo largo de la especificación, son por peso.
EJEMPLO
Con el objeto de mostrar que la inhibición de ALK5 produce un incremento en el tejido magro, las ratas fueron dosificadas con 10 mg/kg de
(en adelante compuesto A) en su alimentador por 39 días. Diez animales se trataron con el compuesto A y un segundo grupo de diez animales sirvió como un grupo control. Los valores de línea basal, en gramos, de tejido magro y tejido graso se evaluaron utilizando tecnología de imagen de resonancia molecular para todos los animales. Después de 39 días de tratamiento, se observó un incremento altamente significativo en el tejido magro de 19.6% (137.8 contra 115.3, para el grupo del compuesto A contra el grupo control, respectivamente) en el grupo tratado en comparación con el grupo control (p < 0.0036). Véase el cuadro 1 , a continuación:
CUADRO 1 El efecto del compuesto A sobre el tejido magro y el tejido graso en ratas
Los resultados se expresan como el cambio en gramos de tejido a partir de los valores de línea basal para los dos grupos de tratamiento.
**p-< 0.0036 Se realizó una observación separada en la cual se observó una ligera tendencia hacia la disminución en el contenido de grasa en aquellos animales tratados con el compuesto A de la invención. Estos datos apoyan la invención con respecto que la inhibición de ALK5 y/o ALK4 incrementa el tejido magro o tejido muscular a través de la inhibición de la ruta de señalización del GDF-8. Se apreciará por aquellos expertos en una técnica que los cambios se pueden realizar cambios a las modalidades anteriormente descritas sin apartarse del concepto amplio concepto de la invención. Por lo tanto, se entiende, que esta invención no se limita a las modalidades particulares descritas, sino que se pretende que abarque modificaciones que se encuentran dentro del espíritu y alcance de la invención, como se define por las reivindicaciones anexas.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- El uso de un inhibidor del receptor de cinasa semejante a activina (ALK) 5 en la elaboración de un medicamento útil para incrementar el tejido muscular en los animales. 2.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho inhibidor del receptor ALK 5 es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde Ri es H, naftilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, -O-alquilo de C?-6, -S- alquilo de C?-6, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, -O-(CH2)nrPh, -S-(CH2)nrPh, ciano, fenilo, y CO2R4, en donde R4 es hidrógeno o alquilo de C1-6, y n1 es 0, 1 , 2 ó 3; o R-, es fenilo fusionado con un anillo cíclico aromático o no aromático de 5-7 miembros en donde el anillo cíclico opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos, independientemente selecionados a partir de N, O y S; R2 es H o en donde R5 es H, alquilo de Ci-ß, alcoxi de C?.6, fenilo, NH(CH2)n2-Ph o NH-alquilo de C1-6, o halo, en donde n2 es 0, 1 , 2 ó 3; R3 es CONR6R7, CN, NO2, alquiltio de C?-6, -SO2-, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, SONH2, CONHOH, NH2, CHO, CH2OH, CO2Re, tetrazol, OH, -S-alquilo de C1-6, -SO-alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1-6, (CH2)n3NH2, CONHORe, O(CH2)n3CO2R6, O(CH2)n3CONH R6, CONHR6, (CH2)n3CO2R6, o (CH2)n3CONHR6 en donde R6 y R7 son independientemente H o un alquilo de C-?.6 y n3 es 0, 1 , 2 ó 3; y uno de X1 y X2 es N, S, O o CR8, y el otro es NR8 o CHR8 en donde R8 es hidrógeno, alquilo de C-?-6, o cicloalquilo de C3-7, o cuando uno de X1 y X2 es N o CR8, entonces el otro es S ó O. 3.- El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde dicho inhibidor del receptor ALK 5 es: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 4.- El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde dicho inhibidor del receptor ALK 5 es o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 5.- El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde R* es un naftilo o fenilo opcionalmente sustituido. 6.- El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde R* es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halo, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?-6, y fenilo; o Ri es fenilo fusionado con un anillo cíclico aromático o no aromático de 5-7 miembros en donde el anillo cíclico opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos, independientemente selecionado a partir de N, O y S, y está opcionalmente sustituido por =0. 7 '.- El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde R3 es CO2H, CONH2) CN, CONHOH, CH2OH, o tetrazol. 8.- El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde uno de Xi y X2 es N o CR8, y el otro es NR8 o CHR8, en donde R8 es hidrógeno, alquilo de d-ß, o cicloalquilo de C3-7, con la condición de que al menos uno de XT y X2 es N o NR8; o uno de Xi y X2 es N, y el otro es O. 9.- El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde uno de Xi y X2 es N y el otro es NR8. 10.- El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde cada R8 es hidrógeno. 11.- El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde dicho inhibidor del receptor ALK 5 se selecciona a partir del grupo que consiste de: 4-[4-(4-Fluorofenil)-5-(2-piridil)-1 -hidroxi-1 H-imidazol-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-(4-Fluorofenil)-5-(2-piridil)-1 H-imidazol-2-il]-benzonitrilo; ácido 4-[4-(4- Fluorofenil)-5-(2-piridil)-1 H-imidazol-2-il]- benzoico; Metil 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1 H-imidazol-2-il]-benzoato; Etil 4-[4-(4-f luorofenil)-5-(2-piridil)-1 H-imidazol-2-il]-benzoato; 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-1 -hidroxi-5-piridin-2-il-1 H-¡midazol-2-il)-benzonitrilo; 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-benzonitrilo; ácido 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-pirid¡n-2-il-1 H-imidazol-2-¡l)-benzóico; 2-[4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-(4-nitrofenil)-1 H-imidazol-5-il]-piridina; 3-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-pir¡din-2-il-1 H-imidazol-2-il)-fenilamina; 4-[4-(4-Fluorofenil)-2-(4-nitrofenil)-1 H-imidazol-5-il]-piridina; 4-[4-(4-Fluorofenil)-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-fenilamina; 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-fenil]metanol; 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-benzamida; 4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-5-p¡ridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-benzamida; 4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-benzamida; 3-[4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-6-il)-5-piridin-2-il-1 H- imidazol-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-6-il)-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-benzamida; ácido 3-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)- benzoico; 4-[4-(4-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1 H-imidazol-2íl]-benzonitrilo; 4-[4-(2,2-Difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-benzamida; 4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-1-metil-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-benzamida; 4-[5-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-1 -metil-4-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il]-benzamida; 4-(5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-4-piridin-2-il-oxazo!-2-il)-benzonitrilo; 4-(5-Benzo[1 ,3]d¡oxol-5-il-4-piridin-2-il-oxazol-2-il)-benzamida; y 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-pirrol-2-il)-benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 12.- El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde dicho inhibidor del receptor ALK 5 se selecciona a partir del grupo que consiste de: 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-fenol; 4-(4- Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-pirídin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-N-meti-l-benzamida; 4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-N-metoxi-benzamida; 2-{4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-1 H-imidazol-5-il}-piridina; ácido [4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-¡l-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-acético; 4-[4-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazo-l-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazo-l-2-il]-benzamida; 4-[4-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazo-l-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-5-(6-metilpyriclin-2-il)-1 H-imidaz-ol-2-il]-benizamida; 4-[4-Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-il-5-(6-metilpiridin-2-il)- 1 H-imidazo-l-2-il]-benzamida; 4-[4-(6-Metoxinaftalen-2-il)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazo-l-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-(6-Metoxinaftalen-2-il)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazo-l-2-il]-benzamida; 4-[4-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-5-(6-met¡lpiridin-2-il)-1 H-imidaz-ol-2-il]-benzonitrilo; 4-[4-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-il-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidaz-ol-2-il]-benzamida; 4-[4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazol-2-¡l]-benzonitrilo; 4-[4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-5-(6-metilpiridin-2-¡l)-1H-imidazol-2-il]-benzamida; 6-[2-(4-Cianofenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazol-4-il]-quinoxalina; y 6-[2-(4-Carboxamidofenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-imidazol-4-il]-quinoxalina; y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 13.- El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde dicho inhibidor del receptor ALK 5 es 14.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho animal se selecciona a partir del grupo que consiste de ganado, especies de aves, peces y cerdos. 15.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho animal es un animal de ganado seleccionado a partir del grupo que consiste de ganado, aves de corral, cerdos, cabras y ovejas. 16.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicha especie de aves se selecciona a partir del grupo que consiste de pollos, pavos, patos, gansos y pollos castrados. 17.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento comprende de 0.01 a 100 mg/kg/día del inhibidor de ALK5. 18.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde el medicamento comprende de 0.05 a 50 mg/kg/día del inhibidor de ALK5. 19.- El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde el medicamento comprende de 0.5 a 30 mg/kg/día del inhibidor de ALK5. 20.- El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde el medicamento comprende de 1.0 a 20 mg/kg/día del inhibidor de ALK5. 21.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento disminuye la cantidad de tejido graso en dicho animal. 22.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento incrementa la cantidad de tejido magro en dicho animal. 23.- Un forraje para ganado que comprende una cantidad efectiva de: en donde: Ri es H, naftilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halo, -O-alquilo de C?-6, -S-alquilo de C?-6, alquilo de C?-6, haloalquilo de C1-6, -O-(CH2)nrPh, -S-(CH2)m-Ph, ciano, fenilo, y CO2R , en donde R4 es hidrógeno o alquilo de C?-6, y n1 es 0, 1 , 2 ó 3; o Ri es fenilo fusionado con un anillo cíclico aromático o no aromático de 5-7 miembros en donde el anillo cíclico opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos, independientemente selecionado a partir de N, O y S; R2 es H o en donde R5 es H, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, fenilo, NH(CH2)p2-Ph o NH-alquilo de C?-6, o halo, en donde n2 es 0, 1 , 2 ó 3; R3 es CONR6R7, CN, NO , alquiltio de C1-6, -SO2-, alquilo de C?-6l alcoxi de C1-6, SONH2, CONHOH, NH2, CHO, CH2OH, CO2Re, tetrazol, OH, -S-alquilo de C1-6, -SO-alquilo de C?-6, -O-alquilo de C?-6, (CH2)n3NH2, CONHORe, O(CH2)p3CO2R6, O(CH2)n3CONH R6, CONHRe, (CH2)n3CO2R6, o (CH2)n3CONHR6 en donde R6 y R7 son independientemente H o un alquilo de C?-6 y n3 es 0, 1 , 2 ó 3; y uno de Xi y X2 es N, S, O o CR8, y el otro es NR8 o CHR8 en donde R8 es hidrógeno, alquilo de C1-6, o cicloalquilo de C3-7, o cuando uno de X1 y X2 es N o CR8, entonces el otro es S u O. 24.- Un equipo para incrementar la depositación de músculo en los animales, que comprende una cantidad efectiva de: en donde: Ri es H, naftilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, -O-alquilo de C1-6. -S- alquilo de d-6, alquilo de d-ß, haloalquilo de C?-6, -O-(CH2)n?-Ph, -S-(CH2)nrPh, ciano, fenilo, y CO2R4, en donde R4 es hidrógeno o alquilo de d-6, y n1 es 0, 1 , 2 ó 3; o Ri es fenilo fusionado con un anillo cíclico aromático o no aromático de 5-7 miembros en donde el anillo cíclico opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos, independientemente selecionados a partir de N, O y S; R2 es H en donde R5 es H, alquilo de C?-6, alcoxi de C1-6, fenilo, NH(CH2)n2-Ph o NH-alquílo de C1-6, o halo, en donde n2 es 0, 1 , 2 ó 3; R3 es CONR6R7, CN, NO2, alquiltio de d-6, -SO2-, alquilo de C1-6) alcoxi de C1-6, SONH2, CONHOH, NH2, CHO, CH2OH, CO2R6, tetrazol, OH, -S-alquilo de C1-6, -SO-alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1-6, (CH2)n3NH2, CONHORe, O(CH2)n3CO2R6, O(CH2)n3CONH R6, CONHRe, (CH2)n3CO2Re, o (CH2)n3CONHR6 en donde R6 y R7 son independientemente H o un alquilo de d-6 y n3 es 0, 1 , 2 ó 3; y uno de Xi y X2 es N, S, O o CR8, y el otro es NR8 o CHR8 en donde R8 es hidrógeno, alquilo de d-6, o cicloalquilo de C3-7, o cuando uno de X* y X2 es N o CR8, entonces el otro es S u O. 25.- Un método para producir carne, que comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor del receptor ALK 5 a un animal por un tiempo adecuado para incrementar la masa muscular del mismo, sacrificar al animal y obtener la carne a partir del animal. 26.- El uso de un inhibidor del receptor de cinasa semejante a activina (ALK) 5 en la elaboración de un medicamento útil para disminuir el tejido graso en los animales.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |