[go: up one dir, main page]

MX2007001022A - Derivados de n-hidroxiamida y uso de los mismos. - Google Patents

Derivados de n-hidroxiamida y uso de los mismos.

Info

Publication number
MX2007001022A
MX2007001022A MX2007001022A MX2007001022A MX2007001022A MX 2007001022 A MX2007001022 A MX 2007001022A MX 2007001022 A MX2007001022 A MX 2007001022A MX 2007001022 A MX2007001022 A MX 2007001022A MX 2007001022 A MX2007001022 A MX 2007001022A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
carbonyl
piperazin
phenyl
dihydroxy
Prior art date
Application number
MX2007001022A
Other languages
English (en)
Inventor
Agnes Bombrun
Catherine Jorand-Lebrun
Dominique Swinnen
Patrick Gerber
Jerome Gonzalez
Stefano Crosignani
Original Assignee
Applied Research Systems
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems filed Critical Applied Research Systems
Publication of MX2007001022A publication Critical patent/MX2007001022A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de N-hidroxiamida de la formula (I) y uso de los mismos en particular para el tratamiento y/o profilaxis de desordenes autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, cancer, enfermedades respiratorias y fibrosis, incluyendo esclerosis multiple, artritis, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis de higado y pulmonar.

Description

DERIVADOS DE N-HIDROXIAMIDA Y USO DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de N-hidroxiamida de la Fórmula (I), composición farmacéutica de los mismos, métodos de preparación de los mismos y uso de los mismos para el tratamiento y/o profilaxis de desórdenes autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedades respiratorias y fibrosis. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de N-hidroxiamida para la modulación, principalmente la inhibición de la actividad o función de metaloproteinasas de matriz, especialmente elastinasas y metaloelastasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) designadas por su dependencia al ion de metal (zinc) en el sitio activo. Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) forman una subfamilia de metaloproteinasas como una función biológica principal catalizar la ruptura de tejido conectivo o matriz extracelular a través de su capacidad para hidrolizar varios componentes del tejido o matriz, tal como colágenos, gelatinas, proteoglicanos, fibronectinas y elastina. La familia de metaloproteinasa de matriz se divide además de acuerdo a las funciones y sustrato (Visse et al., 2003, Circ. Res., 92: 827-839) y comprende colagenasas (MMP-1 , MMP-8, MMP-13 y MMP-18), gelatinasas (MMP-2 y MMP-9), estromelisinas (MMP-3, MMP-10 y MMP-11 ), MMPs tipo membrana (MT-MMP-1 a MT-MMP-6 y MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 y MMP-25), matrilisinas (MMP-7 y MMP-26) y otras MMPs no clasificadas como metaloestasa (MMP-12), enamelisina (MMP-20), epilisina (MMP-28), MMP-19, MMP-22 y MMP-23. Aparte de su función en la degradación de tejido conectivo, las MMPs participan en la biosíntesis de TNF-alfa y en el procesamiento de proteolisis post-traduccional, o difundir proteínas de membrana biológicamente importantes (Hooper et al., 1997, Biochem J., 321 : 265-279). MMPs por ejemplo contribuyen al desarrollo y difusión local de lesiones malignas y por lo tanto poseen un objetivo para el desarrollo de drogas antitumorales (Fingleton et al., 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7(3):385-397). Desórdenes tales como desórdenes inflamatorios tipo artritis (Clark et al., 2003, Expert. Opin. Ther Targets, 7(1 ):19-34), desórdenes respiratorios tales como efisema, (Galis et al., 2002, Circ. Res., 90:251-262), desórdenes neurológicos tales como enfermedades del sistema nerviosos degenerativo, esclerosis múltiple (Leppert et al., 2001 , Brain Res. Rev., 36:249-257), periodontitis (Ingman et al., 1996, J. Clin. Periodontal., 23:127-1132), parto prematuro (Makratis et al., 2003, J. Matern Fetal & Neonatal Medicine, 14(3): 170-6) y cicatrización de heridas, han demostrado estar asociados con la expresión y/o actividad de las MMPs. Se han desarrollado una amplia variedad de inhibidores de metaloproteinasa de matriz (MMPIs) (Skiles et al., 2001 , Current Medicinal Chemistry, 8, 425-474; Peterson, 2004, Heart Failure Reviews, 9, 63-79; Henrotin et al., 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12(1 ):29-43). Sin embargo, muchos MMPI exhiben un síndrome musculoesqueletal (tendinitis, fibroplasias, milasia, artralasia) como un efecto secundario limitativo de dosis. Se ha propuesto que la inhibición de MMP-1 o MMP-14 puede ser responsable de estos efectos secundarios. Por lo tanto, existe una creciente necesidad de desarrollar inhibidores de metaloproteinasa de matriz con un perfil de especificidad bien definido. Se han informado inhibidores específicos, especialmente con respecto a MMP-1 , incluyendo inhibidores de MMP-13 (Stotnicki et al., 2003, Current Opinión in Drug Discovery y Development, 6(5):742-759), inhibidores de MMP-12 (WO 01/83461 ), MMP-2 e inhibidores de MMP-9 (Wada et al., 2002, J. Biol. Chem. 45: 219-232). La gran importancia del pasaje de metalproteinasa en algunas enfermedades ampliamente difundidas remarca la necesidad de desarrollar a los inhibidores, incluyendo inhibidores selectivos de MMPs, especialmente de gelatinazas tal como MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-12.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la invención proveer sustancias que son adecuadas para el tratamiento de y/o prevención de desórdenes relacionados con desórdenes autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, derrame cerebral, cáncer, enfermedades respiratorias, trabajo de parte prematuro, endometriosis y fibrosis. Es otro objeto de la presente invención proveer sustancias que son adecuadas para el tratamiento y/o prevención de esclerosis múltiple, artritis, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis. En forma notable es un objeto de la presente invención para proveer compuestos químicos que son capaces de modular, especialmente inhibir la actividad o función de metaloproteinasas de matriz, especialmente gelatinazas y elastasa en mamíferos, especialmente en humanos. Es además un objeto de la presente invención proveer una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas seleccionadas entre desórdenes autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ataque cerebral, cáncer, enfermedades respiratorias, parto prematuro, endometriosis y fibrosis. Es otro objeto de la presente invención proveer procedimientos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas seleccionadas entre desórdenes autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ataque cerebral, cáncer, enfermedades respiratorias, parto prematuro, endometriosis y fibrosis. Es otro objeto de la presente invención proveer procedimientos para realizar compuestos químicos de acuerdo con la invención. Finalmente, es un objeto de la presente invención proveer un método para el tratamiento y/o prevención de desórdenes seleccionados entre desórdenes autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ataque cerebral, cáncer, enfermedades respiratorias, parto prematuro, endometriosis y fibrosis. Finalmente es un objeto de la presente invención proveer un método para el tratamiento y/o prevención de desórdenes seleccionados entre desórdenes autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ataque cerebral, cáncer, enfermedades respiratorias, parto prematuro, endometriosis y fibrosis. En un primer aspecto, la invención provee derivados de N-hidroxiamida de la Fórmula (I): ID en donde A, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen en la descripción detallada . En un segundo aspecto, la invención provee un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para uso como un medicamento. En un tercer aspecto, la invención provee un uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un desorden seleccionado entre los desórdenes autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ataque cerebral, cáncer, enfermedades respiratorias, parte prematuro, endometriosis y fibrosis.. En un cuarto aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. En un quinto aspecto, la invención provee un método de tratamiento que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) en un paciente que lo necesita. En un sexto aspecto, la invención provee métodos de síntesis de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I). En un séptimo aspecto, la invención provee compuestos de acuerdo con la Fórmula (IV): (IV) en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen en la descripción detallada. En un octavo aspecto, la invención provee compuestos de acuerdo con la Fórmula (V): (V) en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen en la descripción detallada . En un noveno aspecto, la invención provee compuestos de acuerdo con la Fórmula (lll): " S-'' H ?A R' sn) en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6 y R7 son tal como se definen en la descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes párrafos proveen definiciones de las diversas partes químicas que forman los compuestos de acuerdo con la invención y que están destinados a aplicarse en forma uniforme en la totalidad de la memoria descriptiva y reivindicaciones a menos que se establezca lo contrario en una definición más amplia. El término "MMPs" se refiere a "metaloproteinasas de matriz ". Para revisiones recientes de MMPs, ver Visse et al., 2003 anterior; Fingleton et al., 2003, anterior; Clark et al., 2003, anterior y Doherty et al., 2002, Expert Opinión Therapeutic Patents 12(5):665-707. Los ejemplos ilustrativos aunque no limitativos de dichas MMPs son: Colaqenasas: generalmente asociadas con enferrhedades relacionadas con la ruptura de tejido en base a colágenos, por ejemplo, artritis reumatoidea y osteoartritis: MMP-1 (también conocida como colagenasa 1 , o colagenasa de fibroblasto), substratos colágeno I, colágeno II, colágeno lll, gelatina, proteoglicanos. La sobre-expresión de esta enzima se considera asociada con enfisema, hiperqueratosis y ateroesclerosis, sobreexpresada solamente en carcinoma papilar.
MMP-8 (también conocida como colagenasa 2, o colagenasa de neutrófilo ), sustratos colágeno I, colágeno II, colágeno lll, colágeno V, colágeno Vil, colágeno IX, gelatina cuya sobre-expresión puede llevar a úlceras crónicas no cicatrizables MMP- 13 (también conocida como colagenasa 3), substratos colágeno I, colágeno II, colágeno lll, colágeno IV, colágeno IX, colágeno X, colágeno XIV, fibronectina, gelatina, recientemente identificada como sobre-expresada en forma aislada en carcinoma mamario y que participa en artritis reumatoidea.
Estromelisinas: MMP-3 (también conocida como estromelisina 1 ), substratos colágeno lll, colágeno IV, colágeno V, colágeno IX, colágeno X, larninina, nidogen, cuya sobre-expresión se considera participa en ateroesclerosis, aneurisma y restenosis.
Gelatinasas - Se considera que la inhibición ejerce un efecto favorable sobre el cáncer, particularmente en invasión y metástasis.
MMP-2 (también conocida como gelatinasa A, gelatinasa 72 kDa, colagenasa de membrana basal o proteoglicanasa), substratos Colágeno I, Colágeno II, Colágeno IV, Colágeno V, Colágeno Vil, Colágeno X, Colágeno XI, colágeno XIV, elastina, fibronectina, gelatina, nidogen, que se consideran asociados con la progresión de tumo a través de la especificidad para Colágeno tipo IV (alta expresión observada en tumores sólidos y que se considera asociada con la capacidad de los mismos para crecer, invadir, desarrollar nuevos vasos sanguíneos y desarrollar metástasis) y que participan en inflamación pulmonar aguda y síndrome de insuficiencia respiratoria (Krishna et al., 2004, Expert Opin. Invest. Drugs, 13(3): 255-267).
MMP-9 (también conocida como gelatinasa B, o gelatinasa 92 kDa), substratos Colágeno I, Colágeno lll, Colágeno IV, Colágeno V, Colágeno Vil, colágeno X, Colágeno XIV, elastina, fibronectina, gelatina, nidogen. La anterior enzima se considera asociada con la progresión de tumor a través de la especificidad para el Colágeno tipo IV, liberado por eosinófilos en respuesta a factores exógenos tal como contaminantes del aire, alergénicos y virus, que participa en la respuesta inflamatoria en esclerosis múltiple (Opdenakker et al., 2003, The Lancet Neurology, 2, 747-756) y asma y que participa en la inflamación pulmonar aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria, desorden pulmonar obstructivo (COPD) y/o asma (Krishna et al., 2004, anterior). MMP-9 también se considera con participación en ataques cerebrales. (Horstmann et al., 2003, Stroke, 34(9): 2165-70).
MMPs no clasificadas: MMP-12 (también conocida como metaloelastasa, elastasa de macrófago humano, o HME), sustratos fibronectina, larninina, considerada con participación en la inhibición del desarrollo tumoral y regulación de inflamación tal como esclerosis múltiple (Vos et al., 2003, Journal of Neuroimmunology, 138, 106-114) y con una función patológica en enfisema, COPD (Belvisi et al., 2003, Inflamm. Res. 52: 95-100) y en ateroesclerosis, aneurisma y restenosis. La expresión "desorden asociado con MMP " se refiere a un desorden que es tratable de acuerdo con la invención y que comprende todos los desordenes en donde se debe reducir la expresión y/o actividad de por lo menos una MMP independientemente de la causa de tales desordenes.
Dichos desórdenes incluyen, por ejemplo, los causados por degradación de matriz extracelular inadecuada (ECM). Los ejemplos ilustrativos aunque no limitativos de dichos desórdenes asociados con MMP son: cáncer tal como cáncer de mama y tumores sólidos; desórdenes inflamatorios tales como, por ejemplo, enfermedades de intestino irritable y neuroinflamación tal como esclerosis múltiple; enfermedades pulmonares tales como desorden pulmonar obstructivo crónico (COPD), enfisema, asma, daño pulmonar agudo, y síndrome de insuficiencia respiratoria aguada; enfermedades dentales tales como enfermedad periodontal y gingivitis; enfermedades de articulaciones y huesos tales como osteoartritis y artritis reumatoidea; enfermedades del hígado tal como fibrosis hepática, cirrosis y enfermedad hepáttica crónica; enfermedades fibróticas tal como fibrosis pulmonar, pancreatitis, lupus, glomeruloesclerosis, fibrosis de piel de esclerosis sistémica, fibrosis post-rad ¡ación y fibrosis quística; patologías vasculares tales como aneurisma aórtico, ateroesclerosis, hipertensión, cardiomiopatía e infarto de miocardio, restenosis; desórdenes oftalmológicos, tal como retinopatía diabética, síndrome de ojo seco, degeneración macular y ulceración corneal y enfermedades degeenerativas del sistema nervioso central tal como esclerosis laterail amiotrófica. "Alquilo-C1-C6" se refiere grupos alquilo monovalentes con 1 a 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-hexilo y lo similar. Por analogía, "alquilo-C1-C12 -" se refiere a grupos alquilo monovalentes que poseen 1 a 12 átomos de carbono, incluyendo grupos alquilo-C1-C6" y grupos heptilo, octilo, nonilo, decanoilo, undecanoilo y dodecanoiolo y "alquilo-C1-C10" se refiere a grupos alquilo monovalentes con 1 a 10 átomos de carbono, "alquilo-C1-C8 I" se refiere a grupos alquilo grupos alquilo monovalentes que poseen 1 a 8 átomos de carbono y "alquilo-C1-C5-" se refiere a grupos alquilo monovalentes que poseen 1 a 5 átomos de carbono. "Heteroalquilo" se refiere a alquilo-C1-C12 -, preferentemente alquilo-C1-C6, en donde por lo menos un carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, N o S, incluyendo 2-metoxi etilo. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono con un anillo simple (por ej., fenilo) o anillos condensados múltiples (por ej. Naftilo). Arilo incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y lo similar. "Arilo alquilo-C1-C6" se refiere a grupos arilo que poseen un sustituyente alquilo-C1-C6 , que incluye metilo fenilo, etilo fenilo y lo similar. "Arilo alquilo C1-C6-" se refiere a grupos alquilo-C1-C6- que poseen un sustituyente arilo, que incluye 3-fenilpropanoilo, bencilo y lo similar. "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático de anillo fusionado bicíclico o tricíclico. Los ejemplos particulares de grupos eteroaromáticos incluyen piridilo opcionalmente sustituido, pirrolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 , 3, 4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-díhidrojbenzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxa-zolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ptalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naptiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo. "Heteroarilo alquilo-C1-C6-" se refiere a grupos de heteroarilo con un sustituyente alquilo C1-C6-, incluyendo furilo de metilo y lo similar. "Heteroarilo alquilo-C1-C6-" se refiere a grupos alquilo-C1-C6-con un sustituyente heteroarilo, que incluye metilo furilo y lo similar. "Alquenilo-C2-C6-" se refiere a grupos alquenilo preferentemente con 2 a 6 átomos de carbono y con por lo menos 1 o 2 sitios de instauración de alquenilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH2), n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y lo similar. "Arilo alquenilo-C2-C6-" se refiere a grupos arilo que poseen un sustituyente alquenilo -C2-C6-, que incluyen vinilfenilo y lo similar. "Arilo alquenilo-C2-C6-" se refiere a grupos alquenilo-C2-C6-que poseen un sustituyente, incluyendo vinil fenilo y lo similar. "Heteroarilo alquenilo-C2-C6-" se refiere a grupos de heteroarilo con un sustituyente alquenilo- C2-C6-, que incluye vinil piridinilo y lo similar. "Heteroarilo alquenilo-C2-C6-" se refiere a grupos alquenilo-C2-C6- que poseen un sustituyente heteroarilo, incluyendo vinil piridinilo y lo similar. "Alquinilo-C2-C6-" se refiere a grupos alquinilo preferentemente con 2 a 6 átomos de carbono y con por lo menos 1-2 sitios de instauración de alquinilo, y donde los grupos de alquinilo preferidos incluyen etinil(-C=CH), propargil (-CH2C=CH), y lo similar. "Cicloalquilo-C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono con un anillo simple (por ej. ciciohexilo) o anillos condensados múltiples (por ej. norbornilo). El cicloalquilo preferido incluye ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo y lo similar. "Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo-C3-C8- de acuerdo con la definición anterior, en donde 1 a 3 átomos de carbono son reemplazados por heteroátomos seleccionados entre el grupo formado O, S, NR, en donde R se define como hidrógeno o alquilo C1-C6. El heterocicloalquilo incluye pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano y lo similar. "Cicloalquilo alquilo-C1-C6" se refiere a los grupos cicloalquiloalquilo-C3-C8 que poseen un sustituyente alquilo- C1-C6 , incluyendo metilo ciclopentil y lo similar. "Cicloalquilo alquilo-C1-C6" se refiere a grupos alquilo-C1-C6-que poseen un sustituyente cicloalquilo-C3-C8-, incluyendo 3-ciclopentil propilo y lo similar. "Heterocicloalquilo alquilo-C1-C6" se refiere a grupos heterocicloalquilo que poseen un sustituyente alquilo-C1-C6 , incluyendo 1-metil piperazina y lo similar.
"Heterocicloalquilo alquilo-C1-C6" se refiere a grupos alquilo-C1-C6- que poseen un sustituyente heterocicloalquilo, incluyendo 4-metil piperidilo y lo similar. "Carboxi" se refiere al grupo -C(O)OH. "Carboxi alquilo-C1-C6" se refiere a los grupos alquilo-C1-C6 con un sustituyente carboxi, incluyendo 2-carboxietilo y lo similar. "Acilo" se refiere al grupo -C(O)R donde R incluye H, "alquilo- C1-C12 ", preferentemente" alquilo C1-C6-", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo- C3-C8-", "heterocicloalquilo", "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo", ""cicloalquilo-C3-C8- alquilo-C1-C6-", o "heterocicloalquilo alquilo- C1-C6". "Acilo alquilo-C1-C6" se refiere a los grupos alquilo-C1-C6 con un sustituyente acilo, que incluye 2-acetiletilo y lo similar. "Acilo Arilo" se refiere a los grupos arilo que poseen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetilfenilo y lo similar. "Aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R donde R incluye H, "alquilo-C1-C6-", "Alquenilo-C2-C6-", "Alquinilo-C2-C6-", "Cicloalquilo-C3-C8-", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo", "Alquenilo-C2-C6 arilo", "Alquenilo-C2-C6 heteroarilo", "C2-C6-alquinilo arilo", "Alquinil-C2-C6-heteroarilo", "Cicloalquil alquilo-C1-C6-", "heterocicloalquilo alquilo-C1 -C6". "Aciloxi alquilo-C1-C6-" se refiere a grupos alquilo-C1-C6-con un sustituyente aciloxi, incluyendo ácido propiónico etilo éster y lo similar.
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-R donde R incluye "Alquilo-C1-C6-", o "arilo", o "heteroarilo", "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo". Los grupos alcoxi preferidos incluyen por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y lo similar. "Alcoxi Alquilo-C1-C6" se refiere a los grupos alcoxi con un sustituyente alquilo-C1-C6, incluyendo metoxi, metoxietilo y lo similar. "Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR donde R incluye H, "alquilo-C1-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "aril alquilo-C1-C6-" o "heteroaril alquilo-C1-C6-" o "heteroalquilo". "Alcoxicarbonil alquilo-C1-C6" se refiere a grupos alquilo-C1-C5-con un sustituyente alcoxicarbonilo , incluyendo 2-(benciloxicarbonil)etilo y lo similar. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR' donde cada R, R' independientemente incluye hidrógeno o alquilo-C1-C6 o arilo o heteroarilo o "aril alquilo-C1-C6" o "heteroaril alquilo-C1-C6", incluyendo N-fenilo formamida. "Aminocarbonil alquilo-C1-C6-" se refiere a grupos alquilo-C1-C6 que poseen un sustituyente aminocarbonilo, incluyendo 2-(dimetil aminocarbonil)etilo, N-etilo acetamida, N,N-Dietil-acetamida y lo similar. "Acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno , "alquilo-C1-C6", "alquenilo -C2-C6-", "C2-C6-alquinilo", "C3-C8-cicloalquílo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "aril alquilo-C1-C6" o "heteroaril alquilo-C1-C6", "aril alquenilo -C2-C6-", "heteroaril C2-C6-alquenilo", "aril C2-C6-alquinilo", "heteroaril C2-C6-alquinilo", "cicloalquil alquilo-C1-C6", "heterocicloalquil alquilo-C1-C6". "Acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo-C1-C6", "alquenilo-C2-C6", "alquinilo-C2-C6", "cicloalquilo-C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo", "Alquenilo-C2-C6 arilo", "Alquenilo-C2-C6 heteroarilo", "alquinilo-.C2-C6- arilo", "alquinilo-C2-C6-heteroarilo", "alquilo-C1-C6 cicloalquilo", "alquilo-C1-C6 heterocicloalquilo". "Acilamino alquilo-C1-C6" se refiere a grupos alquilo-C1-C6 con un sustituyente acilamino, incluyendo 2-(propionilamino)etilo y lo similar. "Ureido" se refiere al grupo -NRC(O)NR'R" en donde cada R, R', R" es independientemente hidrógeno, "alquilo-C1-C6-", "alquenilo-C2-C6", "alquinilo-C2-C6", "cicloalquilo C3-C8-0", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo", "Alquenilo-C2-C6 arilo", "Alquenilo-C2-C6 heteroarilo", "C2-C6-alquinilo arilo", "alquinilo-C2-C6-heteroarilo", "alquilo-C1-C6 cicloalquilo", "alquilo-C1-C6 heterocicloalquilo", y donde R' y R", conjuntamente con el átomo nitrógeno al cual se encuentran fijados, pueden opcíonalmente formar un anillo de heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Ureido alquílo-C1-C6" se refiere a grupos alquilo-C1-C6 con un sustituyente ureido, incluyendo 2-(N'-metil ureido)etilo y lo similar.
"Carbamato" se refiere al grupo -NRC(O)OR' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo-C1-C6", "alquenilo-C2-C6", "alquinilo-C2-C6", "cicloalquilo C3-C8-", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo", "Alquenilo-C2-C6 arilo", "Alquenilo-C2-C6 heteroarilo", "C2-C6-alquinilo arilo", "alquinilo-C2-C6 heteroarilo", "alquilo-C1-C6 cicloalquilo", "alquilo-C1-C6 heterocicloalquilo". "Amino" se refiere al grupo -NRR' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, o "alquilo-C1-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo", o "cicloalquilo", o "heterocicloalquilo", y donde R y R', juntamente con el átomo nitrógeno al cual se encuentran fijados, pueden opcionalmente formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Amino alquilo-C1-C6" se refiere a grupos alquilo C1-C5- con un sustituyente amino, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo y lo similar. "Amonio" se refiere a un grupo de carga positiva -N+RR'R", donde cada R,R',R" es independientemente "alquilo-C1-C6" o "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo", o "cícloalquilo", o "heterocicloalquilo", y donde R y R', juntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran fijados, pueden opcionalmente formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Amonio alquilo-C1-C6 " se refiere a grupos alquilo-C1-C6 con un sustituyente amonio, incluyendo 1-etilpirrolidinio y lo similar.
"Halógeno" se refiere a átomos de fluoro, cloro, bromo y iodo. "Sulfoniloxi" se refiere a un grupo -OSO2-R donde R es seleccionado entre H, "alquilo-C1-C6", "alquilo-C1-C6" sustituidos con halógenos, por ej. un grupo -OSO2-CF3, "alquenilo-C2-C6", "alquinilo-C2-C6", "cicloalquilo -C3-C8-", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo", "alquenilo-C2-C6 arilo", "alquenilo-C2-C6 heteroarilo", "C2-C6-alquinilo arilo", "alquinilo-C2-C6-heteroarilo", "alquilo-C1-C6 cicloalquilo", "alquilo-C1-C6 - heterocicloalquilo". "Sulfoniloxi alquilo-C1-C6" se refiere a grupos alquilo-C1-C6 con un sustituyente sulfoniloxi, incluyendo 2-(metil sulfoniloxi)etilo y lo similar. "Sulfonilo" se refiere al grupo "-SO2-R" en donde R es seleccionado entre H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo-C1-C6", "alquilo-C1-C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO2-CF3, "alquenilo-C2- C6", "alquinilo-C2-C6", "cicloalquilo-C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo", "alquenilo- C2-C6 arilo", "alquenilo-C2-C6 heteroarilo", "alquinilo-C2-C6- arilo", "alquinilo- C2-C6-heteroarilo", "alquilo-C1-C6 cicloalquilo", "alquilo-C1-C6 heterocicloalquilo". "Sulfonil Alquilo-C1-C6" se refiere a grupos alquilo-C1-C6 con un sustityente sulfonilo, que incluye 2-(metilsulfonilo)etilo y lo similar. "Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(O)-R" en donde R es seleccionado entre H, "alquilo-C1-C6", "alquilo-C1-C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF3, "alquenilo-C2-C6", "alquinilo-C2- C6", "cicloalquilo-C3-C8o", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo", "alquenilo-C2-C6 arilo", "alquenilo-C2-C6 heteroarilo", "C2-C6-alquinilo arilo", "alquinilo-C2-C6-heteroarilo", "alquilo-C1-C6 cicloalquilo", "alquilo-C1-C6 heterocicloalquilo". "Sulfinil alquilo-C1-C6" se refiere a grupos alquilo-C1-C6 con un sustituyente sulfinilo, incluyendo 2-(metil sulfinil)etilo y lo similar. "Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R donde R incluye H, "alquilo-C1-C6", "alquilo-C1-C6" opcionalmente sustituido con halógenos , por ejemplo, un grupo -S-CF3, "alquenilo-C2-C6", "alquinilo-C2-C6", "cicloalquilo-C3-C8o", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo", "alquenilo-C2-C6 arilo", "alquenilo-C2-C6 heteroarilo", "C2-C6-alquinilo arilo", "alquinilo-C2-C6-heteroarilo", "alquilo-C1-C6 cicloalquilo", "alquilo-C1-C6 heterocicloalquilo". Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metiisulfanilo, etilsulfanilo, y lo similar. "Alquilo-C1-C6 sulfanilo" se refiere a grupos alquilo-C1-C5 con un sustituyente sulfanilo, que incluye 2-(etilsulfanilo)etilo y lo similar. "Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRSO2-R' en donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo-C1-C6", "alquenilo-C2-C6", "alquinilo-C2-C6", "cicloalquilo-C3-C8-", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo", "Alquenilo-C2-C6 arilo", "Alquenilo-C2-C6 heteroarilo", "C2-C6-alquinilo arilo", "alquinilo-C2-C6-heteroarilo", "alquilo-C1-C6 cicloalquil", "alquilo-C1-C6 heterocicloalquilo".
"Sulfonilamino alquilo-C1-C6" se refiere a grupos alquilo-C1-C6 con un sustituyente sulfonilamino, incluyendo 2-(etilsulfonilamino)etilo y lo similar. "Aminosulfonilo" se refiere a un grupo -SO2-NRR' en donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo-C1 -C6", "alquenilo-C2-C6", "alquinilo-C2-C6", "cicloalquilo-C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilo-C1-C6 arilo" o "alquilo-C1-C6 heteroarilo", "Alquenilo-C2-C6 arilo", "Alquenilo-C2-C6 heteroarilo", "C2-C6-alquinilo arilo", "alquinilo-C2-C6-heteroarilo", "alquilo-C1-C6 cicloalquilo", "alquilo-C1-C6 heterocicloaiquilo". "Alquilo-C1-C6 aminosulfonilo" se refiere a grupos alquilo-C1-C6 con un sustituyente aminosulfonilo, que incluye 2- (ciclohexilaminosulfonilo)etilo y lo similar. "Sustituido o no sustituido" : A menos que sea de otro modo limitado por la definición de un sustituyente individual, los grupos antes indicados, como los grupos "alquilo", "alquenilo" , "alquinilo" , "arilo" y "heteroarilo" etc. pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por "alquilo-C1-C6", "alquenilo-C2-C6", "alquinilo-C2-C6", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "alquilo-C1-C6 arilo", "alquilo-C1-C6 heteroarilo", "alquilo-C1-C6 cicloalquilo", "alquilo-C1-C6 heterocicloalquilo", "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxi carbonilo", "ureido", "carbamato", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo" , "sulfonilo" , "alcoxi ", "sulfanilo" , "halógeno", "ácido carboxílico", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro, y lo similar. "Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican más adelante. Los ejemplos de tales sales incluyen, sin limitarse a ello, sales de adición de base formadas por reacción de los compuestos de la fórmula (I) con bases orgánicas o inorgánicas, tales como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal, tal como las seleccionadas en el grupo formado por metales alcalinos (sodio, potasio o litio), metales terrosos alcalinos (por eje., calcio o magnesio), amoníaco, o con una amina alquilo orgánica primario, secundaria o terciaria. Las sales de amina derivadas de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N'-bis(fenilmetilo)-1 ,2-etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolina, procapina, piperidina, piperazina, y lo similar son contempladas como dentro del alcance de la presente invención. También se encuentran comprendidas las sales que se forman a partir de las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y lo similar), así como las sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tártrico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido sufónico naftaleno, ácido disulfónico de naftaleno, y ácido poli-galacturónico. "Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que al ser administrado al receptor, es capaz de proveer directa o indirectamente la actividad revelada en la presente,. El término "indirectamente" también comprende prodrogas que pueden convertirse en la forma activa de la droga vía enzimas endógenas o metabolismo. Dicha prodroga comprende el compuesto de la misma droga activa y un grupo de enmascaramiento químico. Dicho grupo de enmascaramiento puede ser un acetonido cíclico de la Fórmula (I') en donde Y es un metilo o un hidrógeno, e Y' es metilo, alquiloC2-C4, fenilo, bencilo, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4 alquilo, alcoxi C1 -C4 , hidroxi, amino, metil amino, dimetil amino, cloro y fluoro; A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen en la descripción detallada .
"Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a los productos que se obtienen mediante una síntesis asimétrica, es decir, una síntesis que comprende materiales no racémicos y/o reactivos o una síntesis que comprende por lo menos un paso enantioselectivo, donde mediante un excedente de un enantiómero se obtiene por lo menos alrededor de 52% ee.
Un "interferón" o "IFN", tal como se utiliza en la presente, está destinado a incluir cualquier molécula definida como tal en la bibliografía, que comprende por ejemplo, cualquier tipo de IFNs mencionados en la sección anterior "Antecedentes de la invención". En particular, IFN-a, IFN-ß e IFN-? se incluyen en la definición anterior. IFN-ß es el IFN preferido de acuerdo con la invención. El IFN-ß adecuado de acuerdo con la presente invención es comercialmente disponible, por ejemplo, como Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) o Betaferon® (Schering). El término "interferón-beta (IFN-beta o IFN-ß)", tal como se utiliza en la presente, incluye interferón fibroblasto en particular de origen humano, según se obtiene por aislamiento a partir de fluidos biológicos o según se obtiene por técnicas de ADN recombinante a partir de células huésped procarióticas o eucarióticas, así como sus sales, derivados funcionales, variantes, análogos y fragmentos activos. En forma preferida, IFN beta está significa interferón beta-1 a recombinante. El IFN-ß adecuado de acuerdo con la presente invención es comercialmente disponible, pro ejemplo, como Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) o Betaferon® (Schering). El uso de interferones de origen humano es también preferido de acuerdo con la presente invención. El término interferón, tal como se utiliza en la presente, comprende sales, derivados funcionales, variantes, análogos y fragmentos activos de los mismos. Rebif® (interferon-ß recombinante) es el último avance en terapia de interferón para esclerosis múltiple (MS) y representa un importante avance en el tratamiento. Rebif® es interferón (IFN)-beta 1a, producido a partir de líneas de células de mamíferos. Se estableció que interferón beta-1 a administrado subcutáneamente tres veces por semana es eficaz en el tratamiento de Esclerosis Múltiple Recidivante/Remitente (RRMS). Interferón beta -1a puede tener un efecto positivo en el curso a largo plazo de MS al reducir el número y severidad de las recidivas y al reducir la carba de la enfermedad y la actividad de la enfermedad según se mide por MRI. La dosis de IFN-ß en el tratamiento de esclerosis múltiple recidivante-remitente de acuerdo con la invención, depende del tipo de IFN-Dutilizado. De acuerdo con la presente invención, cuando IFN es IFN-ß1 b recombinante producido en E. Coli, comercialmente disponible con la marca Betaseron®, puede ser preferentemente administrado en forma subcutánea cada dos días a una dosis de alrededor de 250 a 300 µg u 8 MIU a 9.6 MIU por persona. De acuerdo con la presente invención, cuando IFN es IFN-ß1a recombinante, producido en células de Ovario de Hámster Chino (células CHO), comercialmente disponible con la marca Avonex®, puede ser preferentemente administrada intra-muscularmente una vez por semana a una dosis de alrededor de 30µg a 33 µg o 6 MIU a 6.6 MIU por persona. De acuerdo con la presente invención, cuando IFN es IFN-ß1a recombinante, producido en células de Ovario de Hámster Chino (células CHO), comercialmente disponible con la marca Rebif®, puede ser preferentemente administrada subcutáneamente tres veces por semana a una dosis de alrededor de 22µg a 44 µg o 6 MIU a 12 MIU por persona. Los compuestos de acuerdo con la presente invención también comprenden también sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula (I) son las sales de adición de ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables como sales clorhidrato, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato y para-toluenosulfonato. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son moduladores de metaloproteinasas de matriz , especialmente gelatinasas y elastasa, incluyendo MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-12. Cuando la enzima de metaloproteinasa de matriz es inhibida por los compuestos de la presente invención, las MMPs inhibidas son incapaces de ejercer sus efectos enzimáticos, biológicos y/o farmacológicos. Los compuestos de la presente invención son por lo tanto útiles en el tratamiento y prevención de desórdenes autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, parto prematuro, endometriosis, enfermedades neurodegenerativas, ataque cerebral, cáncer, enfermedades respiratorias y fibrosis. En una realización, la invención provee derivados de la Fórmula (I) (i) en donde A es seleccionado entre -C(B)- y N; B es H o B forma un enlace con R5 o R7; R1 es seleccionado entre H; alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo- C2-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo- C3-C8- opcionalmente sustituido, incluyendo ciciohexilo; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo, halofenilo tal como fluorofenilo (por ejemplo. 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo), clorofenilo (por ejemplo, 2-clorofenilo, 4-clorofenil), cloro-2-fluorofenilo y 2-fluoro-5-metoxifenilo, cicloalquil fenilo (por ej. 4-ciclohexilfenilo), alquil fenilo (por ej. 4-propilfenilo, 4-tert-butilfenilo, 4-metilo fenili), alcoxi fenilo tal como metoxi fenilo (por ej. 4-metoxifenílo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxi fenil. 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil), butoxi fenilo (por ej. 4-tert-butoxifenilo), propoxi fenilo (por ej. 4-isopropoxifenilo, 3-fluoro-4-isopropoxi fenilo) y etoxi fenilo (por ej. 4-etoxifenilo, 4-propoxi fenilo, 2,2,2-trifluoroetoxifenilo), cianofenilo (por ej. 2-cianofenilo), trifluorometilo fenilo (por ej. 4-trifluorometilo fenilo), trifluorometoxi fenilo (4-trifluorometoxi)fenilo), sulfonil fenilo (por ej. 4-(metil sulfonil)fenilo, 4-(trifluorometilo sulfonil)), amino fenilo (por ej. 4-(dimetil amino)fenil), bifenilo (por ej. 4-bifenilo, metoxi bifenilo, 4-fluorobifenil-4ilo, 4-metoxi bifenil-4-ilo, 4-bromobifenil-4il), oxazolil fenilo (por ej. 1 ,3-oxazol-5-il)fenilo y benzofuranil fenilo (por ej. 1-benzofuran-3-il)fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo opcionalmente sustituido, tal como piridinilo, metilo piridinilo (por ej. 4-metil piridin-2-ilo, 6-metil piridin-2-il), halo piridinilo tal como cloro piridinilo (por ej. 6-cloropiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 3,5-dicloropiridin-4-¡l) y bromo piridinil (5-bromopiridin-2-il), trifluorometilo piridinil (por ej. 3-(trifluorometil )piridin-2-ilo, 4-(trifluorometil )piridin-2-ilo, 5-(trifluorometil ) piridin-2-il), ciano piridinilo (por ej. 5-cianopiridin-2-il), fenilo piridinilo (por ej. 5-fenilo piridin-2-il) y piridinilo fusionado opcionalmente sustituido (por ej. 4-[6-metíl -2-(trifluorometil)quínolin-4-il], 4-quinolin-3-ilo, 4-quinolin-5-ilo); incluyendo pirazinilo opcionalmente sustituido (por ej. 4-pirazin-2-il); incluyendo tiadiazolilo opcionalmente sustituido tal como 3-fenilo tiadiazolilo (por ej. 3-fenil-1 ,2,4-tiadiazolil-5-ilo); incluyendo pirimidinilo opcionalmente sustituido (por ej. 4-pirímidinil-2-ilo, 5-fluoropirimidin-2-il); incluyendo oxadiazolilo opcionalmente sustituido tal como 5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4-piridin-4-il-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(2-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo y 5-(4-fluorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-ílo; incluyendo benzofuranilo opcionalmente sustituido (por ej. 1-benzofuran-5-il); incluyendo tienilo opcionalmente sustituido (por ej. 5-cloro-2-tienilo) e incluyendo benzodioxolilo opcionalmente sustituido (por ej. 1 ,3-benzodioxol-5-ilo, 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-ilo); cicloalquilo-C3-C8- alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido ; heterocicloalquilo alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo 2-morfolin-4-iletilo; heteroarilo alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo etilo de 2-tienilo; amino opcionalmente sustituido, incluyendo fenil amino opcionalmente sustituido (por ej. fenil amino, 3-metoxifenilo amino, 3-(dimetil amino)fenil amino, 4-etoxifenil amino), heteroaril amino (por ej. 4-trifluorometilo)p¡rimidin-2-ilo, 3-aminopiridin-2-ilo) y alcoxi opcionalmente sustituido, incluyendo 4-(piridin-2-iloxi), 4-(trifluorometil )fenoxi y 2-clorofenoxi; R2 es seleccionado entre H; alquílo-C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo isopropilo; alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo-C3-C8- opcionalmente sustituido, incluyendo ciclopentilo; heterocicloalquílo opcionalmente sustituido; alcoxi opcionalmente sustituido tal como fenil-metil ene-oxi; arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo, etoxi fenilo o trifluorometoxi fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 es seleccionado entre H, alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo- C2-C6 opcionalmente sustituido; R4, R5, R6 y R7 son independientemente seleccionados entre H; alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo metilo ; alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; o R4 y R7 pueden juntos formar un enlace -CH2- por ejemplo para formar con el anillo piperazina un 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo; n es un entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4, 5 y 6; Los carbonos (2) y (3) son dos centros quirales, en donde, el centro quiral (2) tiene una configuración seleccionada entre "S" y "R" y en donde el centro quiral (3) posee una configuración "S". La configuración "S" del centro quiral (3) es tal que se considera que el carbono que lleva R2 posee la prioridad más baja entre los carbonos en la norma de quiralidad Cahn-Ingold-Prelog (Ver Eliel et al., 1994, "Stereochemistry of Organic compounds", Wiley Interscience). Otros centros quirales pueden estar presentes en compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y la invención está destinada a comprender también las formas ópticamente activas como enantiómeros, diasterómeros y sus formas racemato, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), en donde la configuración del centro quiral (3) es "S". En una realización preferida, la invención de la Fórmula (I) posee la siguiente Fórmula la: (la) en donde A es seleccionado entre -CH y N; R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen en la descripción detallada. En otra realización preferida, la Fórmula (I) de la invención, posee la siguiente fórmula Ib: (Ib) en donde A es un átomo de carbono y R1 , R2, R3, R4, R6, R7 y n son tal como se definen en la descripción detallada . En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R1 es seleccionado entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R2 es seleccionado entre H, alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo- C2-C6 opcionalmente sustituido. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R2 es seleccionado entre cicloalquilo- C3-C8-opcíonalmente sustituido, incluyendo ciclopentilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R2 es alcoxi opcionalmente sustituido, tal como fenilmetil en-ox¡. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R2 es arilo tal como fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R3 es H. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R4, R5 y R7 son H. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R6 es seleccionado entre H alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo metilo . En otra realización, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R6 es H. En otra realización, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R6 es metilo. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R4 y R7 pueden formar juntos un enlace -CH2- por ejemplo para formar con el anillo piperazina un anillo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-¡lo. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde la configuración de los carbonos quirales es (2S), (3S).
En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde la configuración de los carbonos quirales es (2R), (3S). En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde A es N. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde A es -CH. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R1 es seleccionado entre arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo, fluorofenil clorofenilo, metoxi fenilo, etoxi fenilo, cianofenilo, trifluorometil fenilo, trifluorometoxi fenilo, bifenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, alquil fenilo, metoxi fenilo, butoxi fenilo, propoxi fenilo, etoxi fenilo, sulfonil fenilo, amino fenilo, oxazolil fenilo y benzofuran fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo opcionalmente sustituido, tal como piridinilo, metil piridinilo, cloro piridinilo, trifluorometil piridinilo, ciano piridinilo, fenil piridinilo y piridinilo fusionado opcionalmente sustituido; incluyendo pirazinilo opcíonalmente sustituido; incluyendo tiadiazolilo opcionalmente sustituido tal como 3-fenil tiadiazolilo; incluyendo pirimidinilo opcionalmente sustituido; incluyendo oxadiazolilo opcionalmente sustituido; incluyendo quinolinilo opcionalmente sustituido; incluyendo tienilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzofuranilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzodioxolilo opcionalmente sustituido; R2 es seleccionado entre H; alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo isopropilo; alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo-C2-C6 opcionalmente sustituido y alcoxi opcionalmente sustituido incluyendo fenil-metil ene-oxi; R3, R4, R5 y R7 son H; R6 es seleccionado entre H y metilo; A es N; y n es un entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4, 5 y 6, preferentemente seleccionado entre 1 , 2 y 3. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R1 es seleccionado entre arilo opcíonalmente sustituido, incluyendo fenilo tal como fenilo opcionalmente sustituido, fluorofenil clorofenilo, metoxi fenilo, etoxi fenilo, cianofenilo, trifluorometil fenilo, trifluorometoxi fenilo, bifenilo y 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, alquil fenilo, metoxi fenilo, butoxi fenilo, propoxi fenilo, etoxi fenilo, sulfonil fenilo, amino fenilo, oxazolil fenilo y benzofuran fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo opcionalmente sustituido, tal como piridinilo, metil píridinilo, cloro piridinilo, trifluorometilo piridinilo, ciano piridinilo, fenil piridinil y piridinilo fusionado opcionalmente sustituido; incluyendo pírazinilo opcionalmente sustituido; incluyendo tiadiazolilo opcionalmente sustituido tal como 3-fenil tiadiazolilo; incluyendo pirimidinilo opcionalmente sustituido; incluyendo oxadiazolilo opcionalmente sustituido; incluyendo quinolinilo opcionalmente sustituido; incluyendo tienilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzofuranilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzodioxolilo opcionalmente sustituido; R2 es seleccionado entre H; alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo isopropilo; alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo- C2-C6 opcionalmente sustituido y alcoxi opcionalmente sustituido incluyendo fenil-metil ene-oxi; R3, R4, R5 y R7 son H; R6 es seleccionado entre H y metil ; A es -CH; y n es un entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4, 5 y 6, preferentemente seleccionado entre 1 , 2 y 3. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R1 es seleccionado entre arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo, fluorofenil clorofenilo, metoxi fenilo, etoxi fenilo, cianofenilo, trifluorometil fenilo, trifluorometoxi fenilo, bifenilo y 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, alquil fenilo, metoxi fenilo, butoxi fenilo, propoxi fenilo, etoxi fenilo, sulfonil fenilo, amino fenilo, oxazolil fenilo y benzofuran fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo opcionalmente sustituido, tal como piridinilo, metil piridinilo, cloro piridinilo, trifluorometil piridinilo, ciano piridinilo, fenil piridinil y piridinilo fusionado opcionalmente sustituido; incluyendo pirazinilo opcionalmente sustituido; incluyendo tiadiazolilo opcionalmente sustituido tal como 3-fenil tiadiazolilo; incluyendo pirimidinilo opcionalmente sustituido; incluyendo oxadiazolilo opcionalmente sustituido; incluyendo quinolinilo opcionalmente sustituido; incluyendo tienilo opcionalmente sustituido; benzofuranilo sustituido; incluyendo benzodioxolilo opcionalmente sustituido; R2 es seleccionado entre H; alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo ¡sopropilo; alquenilo- C2-C6 opcionalmente sustituido, alquin¡lo-C2-C6 opcionalmente sustituido y alcoxi opcionalmente sustituido incluyendo fenil-metil ene-oxi; R3 y R5 son H; R6 es seleccionado entre H y metilo; R4 y R7 pueden juntos formar un enlace -CH2-; A es N; y n es un entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4, 5 y 6, preferentemente seleccionado entre 1 , 2 y 3. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R1 es seleccionado entre arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo, fluorofenil clorofenilo, metoxi fenilo, etoxi fenilo, cianofenilo, trifluorometilo fenilo, trifluorometoxi fenilo, bifenilo y 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, alquil fenilo, metoxi fenilo, butoxi fenilo, propoxi fenilo, etoxi fenilo, sulfonil fenilo, amino fenilo, oxazolil fenilo y benzofuran fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo opcionalmente sustituido, tal como piridinilo, metil piridinilo, cloro piridinilo, trifluorometil piridinilo, ciano piridinilo, fenil piridinil y piridinilo fusinado opcionalmente sustituido; incluyendo pirazinilo opcionalmente sustituido; incluyendo tiadiazolilo optionally substituted pirazinilo; tal como 3-fenilo tiadiazolilo; incluyendo pirimidinilo opcionalmente sustituido; incluyendo oxadiazolilo opcionalmente sustituido; incluyendo quinolinilo opcionalmente sustituido; incluyendo tienilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzofuranilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzodioxolílo opcionalmente sustituido; R2 es arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente sustituido, tal como etoxi fenilo; R3, R4, R5 y R7 son H; R6 es seleccionado entre H y metilo ; A es N; y n es un entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4, 5 y 6, preferentemente seleccionado entre 1 , 2 y 3. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (I) en donde R1 es seleccionado entre arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo, fluorofenil clorofenilo, metoxi fenilo, etoxi fenilo, cianofenilo, trifluorometílo fenilo, trifluorometoxi fenilo, bifenilo y 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, alquil fenilo, metoxi fenilo, butoxi fenilo, propoxi fenilo, etoxi fenilo, sulfonil fenilo, amino fenilo, oxazolil fenilo y benzofuran fenilo (por ej. 1-benzofuran-3-il)fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo opcionalmente sustituido, tal como piridinilo, metil piridinilo, cloro piridinilo, trifluorometilo piridinilo, ciano piridinilo, fenil piridinilo y piridinilo fusinado opcionalmente sustituido; incluyendo pirazinilo opcionalmente sustituido; incluyendo tíadiazolilo opcionalmente sustituido tal como tal como 3-fenil tiadiazolilo; incluyendo pirimidinilo opcionalmente sustituido; incluyendo oxadiazolilo opcionalmente sustituido; incluyendo quinolinilo opcionalmente sustituido; incluyendo tienilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzofuranilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzodioxolilo opcionalmente sustituido; R2 es fenilo opcionalmente sustituido, tal como etoxi fenilo; R3, R4, R5 y R7 son H; R6 es seleccionado entre H y metilo ; A es N; y n es 3. En otra realización preferida, la invención provee derivados de la Fórmula (Ib) en donde R1 es seleccionado entre arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcíonalmente sustituido tal como fenilo, fluorofenil clorofenilo, metoxi fenilo, etoxi fenilo, cianofenilo, trifluorometil fenilo, trifluorometoxi fenilo, bifenilo y 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo; alquil fenilo, metoxi fenilo, butoxi fenilo, propoxi fenilo, etoxi fenilo, sulfonil fenilo, amino fenilo, oxazolil fenilo y benzofuran fenilo (por ej. 1-benzofuran-3-il)fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo opcionalmente sustituido, tal como piridinilo, metil piridinilo, cloro piridinilo, trifluorometil piridinilo, ciano piridiniio, fenil piridinilo y piridinilo fusionado opcionalmente sustituido; incluyendo pirazinilo opcionalmente sustituido; incluyendo tiadiazolil opcionalmente sustituido tal como 3-fenilo tiadiazolilo; incluyendo pirimidinilo opcionalmente sustituido; incluyendo oxadiazolilo opcionalmente sustituido; incluyendo quinolinilo opcionalmente sustituido; incluyendo tienilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzofuranilo opcionalmente sustituido; incluyendo benzodioxolilo opcionalmente sustituido; R2 es seleccionado entre H; alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo isopropilo; alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo- C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y alcoxi opcionalmente sustituido, incluyendo fenil-metil ene-oxi; R3, R4 y R6 son H; n es un entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4, 5 y 6, preferentemente seleccionado entre 1 , 2 y 3. Los compuestos de la presente invención incluyen en particular aquellos seleccionados a partir del siguiente grupo: (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-{[4-(2-piridinil)-1 -piperaziniljcarbonil} hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[4-(3-fenil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-1 -piperazinil] carbonil}hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil )piridin-2-il] piperazin-1-il}carbonil)hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil]carbonil} hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il] carboniljhexanamida; (2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-2-metil -4-piridin-2-ilpiperazin-1-il]carbonil}hexanamida; (2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[(2S)-2-metil -4-(2-piridinil)piperazinil] carbonil}hexanamida; (2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-2-metil -4-pirimidin-2-ilpiperazin-1 -il]carbonil}hexanamida; (2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-N,2-dihidroxihexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-{[(2R)-2-metil -4-pirimidín-2-ilpiperazin-1 -il] carboniljhexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-{[(2S)-2-metil -4-(4-metil piridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-di hidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-5-metilo hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil piperazín-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilo hexanamida; (2R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il)carbonil]hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-({4-[4-(trifluorometil )fenil]piperazin-1 -il} carbonil)hexanamida; (2R,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilo hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1 -il)carbonil] hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-({(2R)-2-metil -4-[4- (trifluorometoxi)fenil] piperazin-1 -il}carbonil)hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-clorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-{[4-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1 -il] carboniljhexanamida; (2S,3S)-N,2-dih¡droxi-5-met¡l -3-{[(2R)-2-metil -4-(5-fenilpirid¡n-2-il)piperazin-1-il]carbonil}hexanamida; 3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1 -il)carbonil]-3,4-dídeoxi-1 -(hidroxiamino)-5-O-(fenilmetil )-L-treo-pentose; (2R,3S)-3-({4-[5-(4-fluorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidin-1-il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)carboníl] hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-{[4-(5-piridin-4-il-1 ,2,4-oxadíazol- 3-il)piperazin-1-il]carbonil}hexanamida; (2R,3S)-3-{[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-¡l]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilo hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-({4-[5-(2-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piperazin-1-il}carbonil)hexanamida; (2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R,3S)-3-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilo hexanamída; (2R,3S)-3-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilo hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-clorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-({(2R)-2-metil -4-[5-(trifluorometil )piridin-2-il] piperazin-1 -il}carbonil)hexanamida; (2R,3S)-3-bencil-N,2-díhidroxi-4-oxo-4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1 -il} butanamida; (2S,3S)-3-bencil-N,2-dihidroxi-4-{(2R)-2-metil -4-[4- (trifluorometoxi)fenil] piperazin-1 -il}-4-oxobutanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-3-metil -4-oxo-4-{4-[4- (trifluorometoxi)fenil]piperazin-1 -il} butanamida; (2S)-N,2-dihidroxi-3-metil -4-{(2R)-2-metil -4-[4- (trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il}-4-oxobutanamída; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-¡l)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-di hidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-etoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-N,2-di hidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-({(2R)-2-metil -4-[4-(metil sulfonil)fenil] piperazin-1 -il}carbonil)hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(6-metoxi-2-naftil)-2-metil piperazin-1-il] carbon¡l}-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-2-metil piperazin-1-il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-{[(2R)-2-metil -4-(4-propoxifenil)piperazin-1 -il] carbonil}hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-({(2R)-2-metil -4-[4- (trifluorometil)fenil] piperazin-1 -il}carbonil)hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-tert-butilfenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-fluoropirímidin-2-il)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-N,2-di hidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-{[(2R)-2-metil -4-(4-propilfenil)piperazin-1 -il] carboniljhexanamida; (2S,3S)-3-(cíclopentilmetil )-N,2-dihidroxi-4-{(2R)-2-metil -4-[4-(trifluorometoi) fenil]piperazin-1-il}-4-oxobutanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metíl hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidrox¡-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(4-metoxifenil)-2-metil piperazin- 1 -il]carbonil}-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-díhidroxi-5-metil -3-[((2R)-2-metil -4-{4-[(trifluorometil )sulfonil] fenil}piperazin-1 -il)carbonil]hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(4,-metoxibifenil-4-il)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-ciclohexilfenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1-benzofuran-5-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-metilo piperazin-1-il} carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-{[(2R)-2-metil -4-quinolin-3-il-piperazin-1 -il] carboniljhexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-{[(2R)-2-metil -4-(4-metilo fenil) piperazin-1 -il] carboniljhexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloro-2-tienil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(3-metoxifenil)-2-metilo piperazin-1 -il]carbonil}-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-bromobifenil-4-il)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-met¡l -3-({(2R)-2-metil -4-[4-(2,2,2-trifluoro etoxi)fenil] piperazin-1 -il}carbonil)hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-tert-butoxifenil)-2-metil piperazin-1 -il] carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(4-isopropoxifenil)-2-metilo piperazin-1-il] carbonil}-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-{[(2R)-2-metil -4-quinolin-6-il piperazin-1 -il] carboniljhexanamida; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[3,5-bis(trifluorometil )fenil]-2-metil piperazin-1 -il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil -3-({(2R)-2-metil -4-[4-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil] piperazin-1-il}carbonil)hexanamida; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(dímetil amino)fenil]-2-metil piperazin-1 -il}carbonil)-N,2-dihídroxi-5-metil hexanamida. En otra realización de la invención se proveen derivados de N-hidroxiamida de acuerdo con la Fórmula (I) para uso como un medicamento. En otra realización de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un derivado de N-hidroxiamida de acuerdo con la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización de la invención se provee un uso de derivados de N-hidroxiamida, de acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de un desorden seleccionado entre desórdenes autoinmunes, enfermedades inflamatorias, ataque cerebral, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedades respiratorias y fibrosis, incluyendo esclerosis múltiple, enfermedad de intestino irritable, artritis, asma, enfisema, parto prematuro, endometriosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades hepáticas y pulmonares, fibrosis pancreáticas, fibrosis de piel y fibrosis de hígado. En otra realización de la invención se provee un uso de derivados de N-hidroxiamída de acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de un desorden seleccionado entre enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple y artritis reumatoidea. En otra realización de la invención se provee un uso de derivados de N-hidroxiamida de acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de un desorden seleccionado entre asma, enfisema y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En otra realización de la invención se provee un uso de derivados de N-hidroxiamida de acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de un desorden seleccionado entre fibrosis pulmonar, pancreática, de piel e hígado. En otra realización de la invención se provee un uso de derivados de N-hidroxiamida de acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de un desorden en donde el desorden es cáncer.
En otra realización de la invención se provee un uso de derivados de N-hidroxiamida de acuerdo con la Fórmula (I) para la modulación, en particular para la inhibición, de la actividad de metaloproteinasa de matriz. En particular, se provee un uso de acuerdo con la invención en donde dicha metaloproteinasa de matriz es seleccionada entre MMP-2, MMP-9 y MMP-12. En forma preferida, los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores selectivos de metaloproteinasas seleccionadas entre MMP-2, MMP-9 y/o MMP-12 sobre MMP-1. En otra realización, la invención provee un método de tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad, que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en un paciente que lo necesita y en donde la enfermedad es seleccionada entre desórdenes autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ataque cerebral, enfermedades respiratorias y fibrosis, incluyendo esclerosis múltiple, artritis, asma, enfisema, parto prematuro, endometriosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis de hígado, piel y pulmón. En otra realización, la invención provee un procedimiento para la preparación de un derivado de N-hidroxiamida de acuerdo con la invención, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV) con un derivado H2N-O-R8: (IV) (I) en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen anteriormente y R8 es seleccionado entre H y un grupo protector tal como t-butilo, bencilo, trialquiisililo, tetrahidropiranilo. En otra realización, la invención provee un procedimiento para la preparación de un derivado de N-hidroxiamida de acuerdo con la invención, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (V) con una hidroxilamina o con un que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (V) con una hidroxilamina o con hidroxilamina H2NO-R8 protegido (V) O) en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen anteriormente y R8 es seleccionado entre H y un grupo protector tal como t-butilo, bencilo, trialquilsililo, tetrahidropiranilo. En otra realización, la invención provee un procedimiento para la preparación de un derivado de N-hidroxiamida de acuerdo con la invención, que opcionalmente comprende además un paso de desprotección (eliminación de R8, cuando R8 no es H). En otra realización, la invención provee un procedimiento para la preparación de un derivado de N-hidroxiamida de acuerdo con la invención, que comprende al paso de acoplar un ácido di-carboxílico dioxolano-protegido de la Fórmula (II) con una amina de la Fórmula (lll) para formar el intermedio de la Fórmula (IV) en presencia de un acoplamiento tal como DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP®, cloroformato de isobutilo cloroformato o yoduro de 1-metil -2-cloropiridino en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen anteriormente y en donde los compuestos de acuerdo con la Fórmula (lll) son seleccionados entre el grupo a continuación: (3R)-1 -(2-fluorofenil)-3-metil piperazina; (3S)-1 -(2-Fluorofenil)-3-metil piperazina; (3R)-3-metil -1-[4-(trifluorometil )piridin-2-il]piperazina; 5-fluoro-2-[(3R)-3-metil piperazin-1 -il]pirimidina; (3R)-3-metil -1-[5-(trifluorometil )piridin-2-il]piperazina; (3R)-3-metil -1 -(4-propilfenil)piperazina; (3R)-1 -(6-metoxi-2-naftil)-3-metil piperazina; (3R)-1-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-3-metil piperazina; (3R)-3-metil -1 -(4-propoxifenil)piperazina; (3R)-1 -(4'-fluorobifenil-4-il)-3-metil piperazina; (3R)-3-metil -1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina; (3R)-1 -(3,4-dimetoxifenil)-3-metil piperazina; (3R)-3-metil -1-[4-(metil sulfonil)fenil]piperazina; (3R)-1 -(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-3-metil piperazina; (3R)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-metil piperazina; (3R)-3-metil -1-{4-[(trifluorometil )sulfonil]fenil}piperazina; (3R)-1 -(4-tert-butilfenil)-3-metil piperazina; (3R)-1 -(4-etoxifenil)-3-metil piperazina; (3S)-3-metil -1 -(4-metil piridin-2-il)piperazina; (3R)-1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metil piperazina; (3R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-metil piperazina; (3R)-1-(5-cloro piridin-2-íl)-3-metil piperazina; (3R)-1 -bifenil-4-il-3-metil -piperazina; (3R)-3-metil -1 -(5-fenil-piridin-2-il)p¡perazina; (3R)-1 -(4'-metoxibifenil-4-il)-3-metil píperazina; (3R)-1-(4-ciclohexilfenil)-3-metil piperazina; (3R)-1-(1-benzofuran-5-il)-3-metil piperazina; (3R)-1-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-metil piperazina; (3R)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil piperazina; (3R)-1 -(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3-metíl piperazina; (3R)-1 -[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-3-metil piperazina; 3-[(3R)-3-metil piperazin-1 -il]quinolina. En otra realización, la invención provee un compuesto de acuerdo con la Fórmula(IV): (IV) en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen anteriormente. En otra realización, la invención provee un compuesto de acuerdo con la Fórmula(IV) seleccionado entre en grupo: (5S)-2,2-dimetil -5-((1S)-3-metil -1-{[4-(2-piridinil)-1 -piperazinil] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-((1S)-3-metil -1-{[4-(3-fenil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-1 -piperazinil] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2, 2-dimetil -5-[(1S)-3-metil -1-({(2R)-2-metil -4-[4-(trifluoro metil )p¡ridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)butil]-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-((1S)-3-metil -1-{[(2R)-2-metil -4-(2-piridinil) piperazinil] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-((1S)-3-metil -1-{[(2S)-2-metil -4-piridin-2-ilpiperazin-1-il] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-2-metil -4-(2-piridinil) piperazinil] carbonil}butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2S)-2-metil -4-(2-piridinil) piperazinil] carbonil}butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-4-(4-etoxifenil)-1 -{[(2R)-2-metil -4-(2-pirimidinil) piperaziníl] carbonil}butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilo piperazinil] carbonil}butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2, 2-dimetil -5-((1S)-3-metil -1-{[(2R)-2-metil -4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-((1S)-3-metil -1-{[(2S)-2-metil -4-(4-metil piridin-2-il)piperazin-1-il]carboníl}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[2-fluoro-5-(metil oxi)fenil]-2-metil piperazín-1-il}carbonil) -3-metil butil]-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazin- 1-il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1 S)-1 -{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1 -il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetíl -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1 -{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-3-metilo butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1 S)-1-{[(1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil -5-{(1 S)-3-metil -1 -[(4-pirid¡n-2-ilpiperazin-1 -il)carbonil]butil}-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil -5-[(1S)-3-metil -1-({4-[4-(trifluorometil )fenil]piperazin-1-il} carbonil)butil]-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1S)-1-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil -5-{(1S)-3-metil -1-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]butil}-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-{(1S)-3-metil -1-[((2R)-2-metil -4-{4-[(trifluorometil )oxi] fenil}piperaz¡n-1-il)carboníl]butil}-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metilo butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1 -{[(2R)-4-(3-clorofenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-3-metilo butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil -5-((1S)-3-metil -1-{[4-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -piperazinil] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-((1S)-3-metil -1-{[(2R)-2-metil -4-(5-fenilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; Ácido 3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)carbonil]-3,4-d¡deoxi-1 ,2-O-(1-metil etilideno)-5-O-(fenilmetil )-L-treo-pentónico; (5R)-5-[(1 S)-1 -({4-[5-(4-fluorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidin-1-il}carbonil)-3-metil butil]-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1 S)-1 -{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropíridin-1 (2H)-il]carbonil}-3-metilo butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil -5-{(1 S)-3-metil -1 -[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)carbonil] butil}-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil -5-((1S)-3-metil -1-{[4-(5-piridin-4-il-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il]carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1 S)-1 -{[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il]carbonil}-3-metilo butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1 -{[4-(2-fluorofenil)-1 -piperazinil]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dímetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil -5-[(1S)-3-metil -1-({4-[5-(2-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piperazin-1 -il}carbonil)butil]-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-(1-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metilo butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1 S)-1 -{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1 -il]carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1 S)-1 -{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1 -il]carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 R)-1-{[(2R)-4-(4-clorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metilo butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-[(1R)-3-metil -1-({(2R)-2-metil -4-[5-(trifluorometil )piridin-2-il] piperazin-1-il}carbonil)butil]-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1 S)-1-bencil-2-oxo-2-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1 -il}etil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-bencil-2-{(2R)-2-metil -4-[4- (trifluorometoxi)fenil]piperazin-1 -il}-2-oxoetil)-2,2-dimetíl -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil -5-((1S)-1 -metil -2-oxo-2-{4-[4- (trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il}etil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-(1 -metil -2-{(2R)-2-metil -4-[4- (trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1 -{[(2R)-4-(4,-fluorobifeníl-4-il)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 R)-1-{[(2R)-4-(4-etoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metilo butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-[3-metil -1-({(2R)-2-metil -4-[4-(metil sulfonil)fenil]piperazin-1-il}carbonil)butil]-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1-{[(2R)-4-(6-metoxi-2-naftil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-2-metil piperazin-1-il}carbonil)-3-metil butil]-2,2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-((1S)-3-metil -1-{[(2R)-2-metil -4-(4-propoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-[(1S)-3-metil -1-({(2R)-2-metil -4-[4-(trifluorometil )fenil] piperazin-1 -il}carbonil)butil]-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-tert-butilfenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metilo butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-((1S)-3-metil -1-{[(2R)-2-metil -4-(4-propílfenii)piperazin-1 -il] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-(ciclopentilmetil )-2-{(2R)-2-metil -4-[4- (trifluorometoxi)fen¡l] piperazín-1-¡l}-2-oxoet¡l)-2,2-dimet¡l -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metil piperazin-1 -il] carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-metoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metilo butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-{(1S)-3-metil -1-[((2R)-2-metil -4-{4-[(trifluorometil )sulfonil] fenil}piperazin-1-il)carbonil]butil}-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-(1 -{[(2R)-4-(4-ciclohexilfenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-3-metilo butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(1-benzofuran-5-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metilo butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-3-metil butil)-2,2-dímetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-(1 -{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-3-metil butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-metil piperazin-1-il} carbonil)-3-metil butil]-2,2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-((1S)-3-metil -1-{[(2R)-2-metil -4-quinolin-3-ilpiperazin-1-il] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-((1S)-3-metil -1-{[(2R)-2-metil -4-(4-metil fenil)piperazin-1-il] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1 -{[(2R)-4-(5-cloro-2-tienil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-3-metilo butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1 -{[(2R)-4-(3-metoxifenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-3-metilo butil)-2,2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona. En otra realización, la invención provee un compuesto de acuerdo con la Fórmula(V): av> en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen anteriormente. En otra realización, la invención provee un compuesto de acuerdo con la Fórmula(V) seleccionado entre el grupo: Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]hexanoíco; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-{[4-(3-fenil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)piperazin-1 -il] carboniljhexanoico; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-({(2R)-2-metil -4-[4- (trifluorometil )piridin-2-il] piperazin-1-il}carbonil) hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-{[(2R)-2-metil -4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il]carbonil} hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-{[(2S)-2-metil -4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il]carbonil} hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-{[(2R)-2-metil -4-pirimidin-2-ilpiperazin-1 -il]carbonil} hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-{[(2S)-2-metil -4-(4-metil piridin-2-il)piperazin-1-il] carboniljhexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2R,3S)-2-hidroxi-3-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1 -il]carbonil}-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxí-5-metil hexanoico ; Acido (2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]hexanoico ; Acido (2R,3S)-2-hídroxi-5-metil -3-({4-[4-(trifluorometil )fenil]piperazín-1-il}carbonil) hexanoico ; Acido (2R,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2R,3S)-2-hidroxí-5-metil -3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1 -il)carbonil]hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-({(2R)-2-metil -4-[4- (trifluorometoxi)fenil]piperazin-1 -il}carbonil)hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilo hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-clorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-{[4-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il] carboniljhexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-{[(2R)-2-metil -4-(5-fenilpiridin- 2-il)piperazin-1-il] carboniljhexanoico ; Acido 5-O-bencil-3-[(4-bifenil-4-ilpiperazín-1-il)carbonil]-3,4-dideoxi-L-treo-pentónico; Acido (2R,3S)-3-({4-[5-(4-fluorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidin-1-il}carbonil)-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)carbonil]hexanoico ; Acido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-{[4-(5-piridin-4-il-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il] carboniljhexanoico ; Acido (2R,3S)-3-{[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2R,3S)-2-hídroxi-5-metil -3-({4-[5-(2-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piperazin-1-il} carbonil)hexanoico ; Acido (2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2R,3S)-3-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilo hexanoico ; Acido (2R,3S)-3-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilo hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-clorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilo hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-({(2R)-2-metil -4-[5-(trifluorometil )piridin-2-il] piperazin-1-il}carbonil)hexanoico ; Acido (2R,3S)-3-bencil-2-hidroxi-4-oxo-4-{4-[4- (trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il} butanoico ; Acido (2S,3S)-3-bencil-2-hidroxi-4-{(2R)-2-metil -4-[4- (trifluorometoxi)fenil]piperazin-1 -il}-4-oxobutanoico ; Acido (2R,3S)-2-hidroxi-3-metil -4-oxo-4-{4-[4- (trifluorometoxi)fenil]piperazín-1-¡l} butanoico ; Acido (2S)-2-hidroxi-3-metil -4-{(2R)-2-metil -4-[4- (trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il}-4-oxobutanoico; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-etoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-({(2R)-2-metil -4-[4-(metil sulfonil)fenil]piperazin-1 -il}carbonil)hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hídroxi-3-{[(2R)-4-(6-metoxi-2-naftil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-2-metil piperazin-1-il}carbonil)-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-{[(2R)-2-metil -4-(4-propoxifenil)piperazin-1-il] carbonil}hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-({(2R)-2-metil -4-[4-(trifluorometil )fenil]piperazin-1-il}carbonil)hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-tert-butilfenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-{[(2R)-2-metil -4-(4-propilfenil)piperazin-1-il] carboniljhexanoico ; Acido (2S,3S)-3-(ciclopentilmetil )-2-hidroxi-4-{(2R)-2-metil -4-[4-(trifluorometoxi) fenil]piperazin-1 -il}-4-oxobutanoico; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R)-4-(4-metoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-[((2R)-2-metil -4-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil} piperazin-1-il)carbonil] hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R)-4-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-ciclohexilfenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1 -benzofuran-5-il)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxí-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoíco ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-metil piperazin-1-il} carbonil)-2-hidroxi-5-metilo hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-{[(2R)-2-metil -4-quinolin-3-ilpiperazin- -il]carbonil} hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil -3-{[(2R)-2-metil -4-(4-metil fenil)piperazin-1-il] carbonil}hexanoico ; Acido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloro-2-tienil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico ; Acido (2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R)-4-(3-metoxifenil)-2-metil piperazín-1 -il]carbonil}-5-metil hexanoico. En otra realización, la invención provee un compuesto de acuerdo con la Fórmula(lll): (III) en donde R2, R4, R5, R6, R7 son tal como se definen anteriormente y A es N y R1 es un arilo opcionalmente sustituidoo heteroarilo opcionalmente sustituido en donde el compuesto de acuerdo con la Fórmula (lll) es seleccionado entre el grupo: (3R)-1-(2-fluorofenil)-3-metil píperazina; (3S)-1 -(2-Fluorofenil)-3-metil piperazina; (3R)-3-metil -1-[4-(trifluorometil )piridin-2-il]piperazina; 5-fluoro-2-[(3R)-3-metil piperazin-1 -il]pirimidina; (3R)-3-metil -1-[5-(trifluorometil )piridin-2-il]piperazina; (3R)-3-metil -1-(4-propilfenil)piperazina; (3R)-1-(6-metoxi-2-naftil)-3-metil piperazina; (3R)-1-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-3-metil piperazina; (3R)-3-metil -1-(4-propoxifenil)piperazina; (3R)-1 -(4'-fluorobifenil-4-il)-3-metil piperazina; (3R)-3-metil -1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina; (3R)-1 -(3,4-dimetoxifenil)-3-metil piperazina; (3R)-3-metíl -1-[4-(metil sulfonil)fenil]piperazina; (3R)-1 -(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-3-metil piperazina; (3R)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-metil piperazina; (3R)-3-metil -1-{4-[(trifluorometil )sulfonil]fenil}piperazina; (3R)-1 -(4-tert-butilfenil)-3-metil piperazina; (3R)-1 -(4-etoxifenil)-3-metil piperazina; (3S)-3-metil -1 -(4-metil piridin-2-il)piperazina; (3R)-1 -(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metil piperazina; (3R)-1 -(4-cloro-2-fluorofenil)-3-metil piperazina; (3R)-1-(5-cloro piridin-2-il)-3-metil piperazina; (3R)-1 -bifenil-4-il-3-metil -piperazina; (3R)-3-metil -1-(5-fenil-piridin-2-il)piperazina; (3R)-1 -(4'-metoxibifenil-4-il)-3-metil piperazina; (3R)-1 -(4-ciclohexilfenil)-3-metil piperazina; (3R)-1-(1-benzofuran-5-il)-3-metil piperazina; (3R)-1 -(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-metil piperazina; (3R)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil piperazina; (3R)-1 -(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3-metil piperazina; (3R)-1 -[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-3-metil píperazina; 3-[(3R)-3-metil piperazin-1 -il]quinolina. Los compuestos de la invención se han mencionado de acuerdo con las normas utilizadas en el programa "ACD/Name" de Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs (Edición 7.00). Los compuestos de la Fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de desórdenes autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ataque cerebral, cáncer, enfermedades respiratorias, parte prematuro, endometriosis y fibrosis., incluyendo esclerosis múltiple, artritis enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica , fribrosis de hígado y pulmonar. En otra realización, los compuestos de la invención pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, especialmente enfermedades desmielinantes tal como esclerosis múltiple, en forma aislada o en combinación con un co-agente útil en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en donde el co-agente es por ejemplo seleccionado entre los siguientes compuestos: (a) Interferones, por ejemplo interferones pegilados o no pegilados, por ejemplo, administrados por rutas subcutánea, intramuscular u oral, preferentemente interferón beta; (b) Glatiramer, por ejemplo, en la forma acetato; (c) Inmunodepresivos con actividad opcionalmente antiproliferativa/antineoplásica, , por ejemplo, mitoxantrona, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, o esteroides, por ejemplo, prednísolona de metilo, prednisona o dexametasona, o agentes secretores de esteroides, por ejemplo, ACTH; (d) Inhibidores de adenosine deaminasa, por ejemplo, Cladribina; (e) Inhibidores de expresión VCAM-1 o antagonistas de su ligando, por ejemplo, antagonistas de integrín a4/ßl VLA-4 y/o integrinas alfa-4-beta-7, por ejemplo, natalizumab (ANTEGRENO). Otro aspecto de la invención es proveer compuestos de la Fórmula (VI): (VI) en donde : E es seleccionado entre -CH y N; D es el grupo: R9 es seleccionado entre H; arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo, ciano fenilo (por ej. 5-cianofenilo, 2-cianofenil), clorofenilo (por ej. 4-clorofenilo, 2-clorofenílo, 3,5-dicloropiridin), 4-cloro-2-fluorofenilo, metoxi fenilo (por ej. 2-metoxi fenil) y fluorofenilo (por ej. 2-fluorofenilo, 4-fluorofenil); heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piperazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido (por ej. 4-pirazin-2-il), piridinilo opcionalmente sustituido, tal como piridinil (por ej. 4-piridin-2-il), cloropiridinilo (por ej. 6-cloropiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, dicloropiridinilo), cianopiridinilo (por ej. 5-cianopiridin-2-ilo), metil piridinilo (por ej. 6-metilo piridina-2-ilo) y trifluorometil piridinilo (por ej. 5-(trifluorometil)piridinilo, 3-(trifluorometil )piridin), piridinilo fusionado opcionalmente sustituido tal como 6-metil -2-(trifluorometil ) quinolinilo; cicloalquilo-C3-C8- alquilo-I C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroarilo alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo tienil etilo (por ej. 2-(2-tienil)etil); cicloalquilo-C3-C8- opcionalmente sustituido, incluyendo ciciohexilo; heterocicloalquil alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo etilo de morfolino (por ej. 2-morfolin-4-iletilo); alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo propilo y hidroxietilo; amino opcionalmente sustituido, incluyendo amino sustituido por arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, por ej. amino sustituido por los siguientes sustituyentes: fenilo, metoxi fenilo (por ej. 3-metoxi fenilo), trifluorometil pirimidilo (por ej. 3-(trifluorometil )pirimidin-2-ilo, 5-(trifluorometil) pirimidin-2-ilo), dimetil amino fenilo (por ej. 3-(dimetilo amino) fenilo), amino piridinilo (por ej. 3-aminopiridin-2-ilo), cloro fenílo, hidroxil fenilo (por ej. 4-hidroxifenilo); y alcoxi opcionalmente sustituido, incluyendo trifluoro metilo fenoxi (por ej. 4-(trifluorometil )fenoxi), piridinil oxi (por ej. 4-(piridin-2-iloxi)) y cloro fenoxi (por ej. 2-clorofenoxi); R10 es seleccionado entre H, alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenílo-C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; R11 , R12, R13 y R14 son independientemente seleccionados entre H; alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo metilo; alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; o R11 y R14 pueden juntos formar un enlace -CH2-.
R15 es alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo trifluorometilo, metilo y etilo; así como sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización de la invención se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde E es -CH. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde E es N. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde R9 es amino opcionalmente sustituido. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde R9 es seleccionado entre amino sustituido con arilo opcionalmente sustituido y amino sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde R9 es alcoxi opcionalmente sustituido. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde R9 es heterocicloalquil alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde R9 es heteroarilo alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde R9 es tienil etilo opcionalmente sustituido.
En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde R9 es seleccionado entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde R9 es fenilo opcionalmente sustituido seleccionado entre ciano fenilo opcionalmente sustituido (por ej. 5-cianofenilo, 2-cianofenil), clorofenilo opcionalmente sustituido (por ej. 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 3,5-dicloropiridin), 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-metoxi fenilo y 4-fluorofenilo. En otra realización adicional se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde R9 es pirazinilo opcionalmente sustituido. En otra realización adicional se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde R9 es piridilo sustituido. En otra realización adicional se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde R9 es quinolinilo opcionalmente sustituido. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde RIO es H. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde R11 , R12, R13 y R14 son H. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde R12 y R13 are H; y R11 y R14 forman juntos un enlace -CH2-. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde E es seleccionado entre -CH y N; R9 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C3-C8- alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C3-C8- opcionalmente sustituido, heterocicloalquil alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido y alcoxi opcionalmente sustituido; R10, R12 y R13 son H; R11 y R14 forman juntos un enlace-CH2-; R15 es alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde E es seleccionado entre -CH y N; R9 es seleccionado entre ciano fenilo opcionalmente sustituido, clorofenilo opcionalmente sustituido, 2-metox¡ fenilo opcionalmente sustituido, 4-fluorofenilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido y piridinilo sustituido; R10, R11 , R12, R13 y R14 son H; R15 es alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido. En otra realización adicional se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde E es seleccionado entre -CH y N; R9 es cicloalquilo-C3-C8- opcionalmente sustituido; R10, R11 , R12, R13 y R14 son H; R15 es alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido. En otra realización adicional se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde E es seleccionado entre -CH y N; R9 es alquilo-C1-C6- opcionalmente sustituido; R10, R11 , R12, R13 y R14 son H; R15 es alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido. En otra realización adicional se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde E es seleccionado entre -CH y N; R9 es cicloalquilo-C3-C8- alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido y heterocicloalquil alquilo-C1- C6 opcionalmente sustituido; R10, R11 , R12, R13 y R14 son H; R15 es alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido. En otra realización adicional se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde E es seleccionado entre -CH y N; R9 es seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido; R10, R12 y R13 son H; R11 y R14 forman juntos un enlace -CH2-; R15 es alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido. En otra realización adicional se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde E es seleccionado entre -CH y N; R9 es seleccionado entre amino sustituido con arilo opcionalmente sustituido y amino sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido; R10, R11 , R12, R13 y R14 son H; R15 es alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido. En otra realización se proveen compuestos de la Fórmula (VI) en donde E es seleccionado entre -CH y N; R9 es alcoxi opcionalmente sustituido; R10, R11 , R12, R13 y R14 son H; R15 es alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido. Los compuestos de la Fórmula (VI) de la presente invención incluyen en particular aquellos seleccionados a partir del siguiente grupo: (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-di hidroxihexanamida; (2S,3R)-3-[(4-anil¡nopiperidin-1-il)carbonil]-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi hexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-({4-[5-(trifluorometil )piridin-2-il] piperazin-1 -il}carbonil)hexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[4-(piridin-2-iloxi)piperidin-1-il] carbonil}hexanamida; (2S,3R)-3-{[4-(5-cianopiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-6-(4-etoxifenil)-N,2-di hidroxihexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[4-(6-metil piridin-2-il)piperazin-1 -il] carboniljhexanamida; (2S,3R)-3-{[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-6-(4-etoxifenil)-N,2-di hidroxihexanamida; (2S,3R)-3-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-6-(4-etoxifenil)-N,2-di hidroxihexanamida; (2S,3R)-3-{[4-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxihexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-({4-[4-(trifluorometil )fenoxi]piperidin-1-il}carbonil)hexanamida; (2S,3R)-3-{[4-(2-clorofenoxi)piperidin-1-il]carbonil}-6-(4-etoxifenil)-N,2-di hidroxihexanamida; (2S,3R)-3-{[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-6-(4-etoxifenil)-N,2-di hidroxilhexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-({4-[6-metil -2- (trifluorometil )quinolin-4-il]piperazin-1-il}carbonil)hexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-({4-[3-(trifluorometil )piridin-2-il] piperazin-1-il}carbonil)hexanamida; (2S,3R)-3-{[4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxihexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il] carbonil}hexanamida; (2S,3R)-3-{[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-6-(4-etoxifenil)-N,2-di hidroxilhexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-[(4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil] hexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-il]carbonil}hexanamida; (2S,3R)-3-{[4-(2-cianofenil)piperazin-1-il]carbon¡l}-6-(4-etoxifenil)-N,2-di hidroxihexanamida; (2S,3R)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]carbonil}-N,2-dihidroxi- 6-[4-(trifluoro metoxi)fenil]hexanamida; (2S,3R)-3-{[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-6-[4-(tri fluorometoxi)fenil]hexanamida; (2S,3R)-N,2-dihidroxi-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-6-[4-(trifluorometoxi) henil]hexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-[(4-{[4-(trifluorometil )pirimidin-2-il] amino}piperidin-1 -il)carbonil]hexanamída; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-({4-[(3-metoxifenil)amino]piperidin-1-il}carbonil)hexanamida; (2S,3R)-3-[(4-{[3-(dimetil amino)fenil]amino}piperidin-1 -il)carbonil]-6-(4-etoxi fenil)-N,2-dihidroxihexanamida; (2S,3R)-3-({4-[(3-aminopiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}carbonil)-6- (4-etoxifenil)-N,2-dihidroxihexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-({4-[(4-hidroxifenil)amino]piperidin-1-il}carbonil)hexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-3-{[(1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-N,2-dihidroxihexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-({4-[2-(2-tienil)etil]piperazin-1 -il} carbonil)hexanamida; (2S,3R)-3-[(4-ciclohexilpiperazin-1-il)carbonil]-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi hexanamida; (2S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihídroxi-3-{[4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -il] carbonil}hexanamida; (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]carbonil}-N,2-di hidroxihexanamida; (2S,3R)-N,2-dihidroxi-6-(4-metoxifenil)-3-[(4-propilpiperidin-1-il) carbonil] hexanamida. En otra realización, la invención provee un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Vil): (VII) en donde E es seleccionado entre -CH y N; R9 es seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido seleccionado entre ciano fenilo opcionalmente sustituido (por ej. 5-cianofenilo, 2-cianofenil), clorofenilo opcionalmente sustituido (por ej. 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 3,5-dicloropiridin), 4-cloro-2- fluorofenilo, 2-metoxi fenilo y 4-fluorofenilo; pirazinilo opcionalmente sustituido (por ej. 4-pirazin-2-il); piridinilo sustituido, tal como cloropiridinilo (por ej. 6-cloropiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, dicloropiridinilo), cianopiridinilo (por ej. 5-cianopiridin-2-ilo), metil piridinilo (por ej. 6-metilo piridina-2-ilo) y trifluorometil piridinilo (por ej. 5-(trifluorometil )piridinilo, 3-(trifluorometil ) piridin), piridinilo fusionado opcionalmente sustituido tal como 6-metil -2-(trifluorometil ) quinolinilo; cicloalquilo-C3-C8- alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido; tienil etilo opcionalmente sustituido (por ej. 2-(2-tienil)etil); cicloalquilo C3-C8-opcionalmente sustituido, incluyendo ciciohexilo; heterocicloalquil alquilo-C1- C6 opcionalmente sustituido, incluyendo morfolino etilo (por ej. 2-morfolin-4- iletil); alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo propilo y hidroxietilo; amino opcionalmente sustituido, incluyendo amino sustituido por arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, por ej. amino sustituido por los siguientes sustituyentes: fenilo, metoxi fenilo (por ej. 3-metoxi fenilo), trifluorometil pirimidilo (por ej. 3-(trifluorometil )pirimidin-2-ilo, 5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilo), dimetil amino fenilo (por ej. 3-(dimetilo amino) fenilo), amino piridinilo (por ej. 3-aminopiridin-2-ilo), cloro fenilo, hidroxil fenilo (por ej. 4-hidroxifenilo); y alcoxi opcionalmente sustituido, incluyendo trifluoro metilo fenoxi (por ej. 4-(trifluorometil )fenoxi), piridinil oxi (por ej. 4-(piridin-2-iloxi)) y cloro fenoxi (por ej. 2-clorofenoxi); R11 , R12, R13 y R14 son independientemente seleccionados entre H; alquilo -C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo metilo; alquenilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo-C2-C6 opcionalmente sustituido; o R11 y R14 pueden formar juntos un enlace -CH2- e; D es tal como se describe anteriormente; R15 es alquilo- C1-C6 opcionalmente sustituido, incluyendo trifluorometilo, metilo y etilo; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, la invención provee un compuesto de acuerdo con la Fórmula(VII) seleccionado entre el grupo formado por: (5S)-5-((1 R)-4-(4-etoxifenil)-1-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1-{[4-(fenilamino)piperidin-1-il]carbonil}butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-[(1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1-({4-[5-(trifluorometil )piridin-2-il]piperazin-1-il} carbonil)butil]-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1-{[4-(piridin-2-iloxi)piperidin-1-il]carbonil} butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; 6-(4-{(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil -5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[4- (etiloxi)fenil] pentanoil}piperazin-1-il)piridina-3-carbonitrilo; (5S)-5-((1R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1-{[4-(6-metil piridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil} butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-1-{[4-(6-cloropiridín-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-4-[4- (etiloxi)fenil] butil}-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-1-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-4-[4-(etiloxi)fenil] butil}-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-1-{[4-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-4-[4-(etiloxi) fenil]butil}-2,2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1 -[(4-{[4-(trifluorometil )fenil]oxi}piperidin-1-il)carbonil] butil}-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-1 -({4-[(2-clorofenil)oxi]piperidin-1 -il}carbonil)-4-[4-(etiloxi) fenil] butil}-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-1-{[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-4-[4- (etiloxi)fenil] butil}-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-[(1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1 -({4-[6-metil -2-(trifluorometil )quinolin-4-il] piperazin-1 -il}carbonil)butil]-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-[(1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1 -({4-[3-(trifluorometil )piridin-2-il]piperazin-1 -il} carbonil)butil]-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-1 -{[4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazin-1 -il]carbonil}-4-[4-(etiloxi) fenil]butil}-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-[(1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1 -({4-[2-(metil oxi)fenil]piperazin-1 -il}carbonil) butil]-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-1-{[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-4-[4-(etiloxi)fenil] butil}-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1-[(4-pirazin-2-ilp¡perazin-1-il)carbonil]butil}-2,2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1-{[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-il] carbonil}butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; 2-(4-{(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil -5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[4-(etiloxi)fenil] pentanoil}piperazin-1-il)benzonitrilo; (5S)-5-((1 R)-1-{[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-4-{4-[(trifluorometil ) oxi]fenil}butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1-[(4-{[4-(trif luorometil )pirimidin-2-il] amino}piperidin-1 -il)carbonil]butil}-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1-[(4-{[3-(metil oxi)fenil]amino}piperidin-1-il) carbonil]butil}-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-1-[(4-{[3-(dimetil amino)fenil]amino}piperidin-1-il)carbonil]-4-[4-(etiloxi)fenil]butil}-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-1-({4-[(3-aminopiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}carbonil)-4-[4-(etiloxi) fenil]butil}-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-[(1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1-({4-[(4-hidroxifenil)amino]piperidin-1-il} carbonil)butil]-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1 -{[(1 S,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il]carbonil}butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-[(1 R)-4-(4-etoxifenil)-1 -({4-[2-(2-tienil)etil]-1 -piperazinil}carbonil)butil]-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{(1 R)-1-[(4-ciclohexilpiperazin-1-il)carbonil]-4-[4- (etiloxi)fenil]butil}-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1-{[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-iljcarbonil} butil)-2, 2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 R)-4-[4-(etiloxi)fenil]-1 -{[4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -il]carbonil}butil)-2,2-dimetil -1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil -5-{(1 R)-4-[4-(metil oxi)fenil]-1-[(4-propilpiperidin-1 -il)carbonil] butil}-1 ,3-dioxolan-4-ona. Los compuestos de acuerdo con la presente invención también comprenden sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula (VI) son las sales de adición de ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables como sales clorhidrato, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato y para-toluenesulfonato. En otra realización de la invención se proveen compuestos de la Fórmula (VI) para uso como un medicamento.
En otra realización de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (VI) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización de la invención se provee un uso de derivados de N-hidroxiamida de acuerdo con la Fórmula (VI) para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de un desorden seleccionado entre desordenes autoinmunes, enfermedades inflamatorias, ataque cerebral, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, parto prematuro, endometriosis, enfermedades respiratorias y fibrosis, incluyendo esclerosis múltiple, enfermedad de intestino irritable, artritis, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, pancreática, de piel e hígado. En otra realización de la invención se provee un uso de derivados de N-hidroxiamida de acuerdo con la Fórmula (VI) para la modulación, en particular para la inhibición de la actividad de metaloproteinasa de matriz. Particularmente, se provee un uso de acuerdo con la invención en donde dicha metaloproteinasa de matriz es seleccionada entre MMP-2, MMP-9 y MMP-12. En forma preferida, los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores selectivos de metaloproteinasas seleccionadas entre MMP-2, MMP-9 y/o MMP-12 sobre MMP-1. En otra realización, la invención provee un método para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la Fórmula(VI), en un paciente que lo necesita y en donde la enfermedad es seleccionada entre desórdenes autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ataque cerebral, enfermedades respiratorias y fibrosis, incluyendo esclerosis múltiple, artritis, asma, enfisema, parto prematuro, endometriosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis de hígado, piel y pulmón. Los compuestos de la Fórmula (VI) son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de desórdenes autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovascular, enfermedades neurodegenerativas, ataque cerebral, cáncer, parto prematuro, endometriosis, enfermedades respiratorias y fibrosis, incluyendo esclerosis múltiple, artritis, asma, enfisema, parto prematuro, endometriosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis de hígado, piel y pulmón. Los derivados ejemplificados en esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles que utilizan los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan las condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.) las otras condiciones experimentales pueden también utilizarse a menos que se establezca lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares que se utilicen, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en el arte utilizando procedimientos de optimización de rutina.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente invención son generalmente administrados en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentran también dentro del alcance de la presente invención. Un experto en el arte conoce una variedad completa de dichos compuestos vehículos o portadores, diluyentes o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, portador, diluyente o excipiente de uso convencional pueden colocarse en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis de unidad de las mismas, y en dicha forma pueden emplearse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de unidad de dosis pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosis de unidad pueden contener cualquier cantidad efectiva del ingrediente activo que corresponda al rango de dosis diaria pretendida para su uso. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de esta invención pueden prepararse en una forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos un compuesto activo. En general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad de compuesto realmente administrado generalmente se determinará por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo el estado o condición a ser tratados, la ruta de administración seleccionada, el compuesto actual administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y lo similar. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse mediante una variedad de rutas incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal.. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones do suspensiones líquidas totales, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones son presentadas en formas de dosis de unidad para facilita el dopaje exacto. El término "formas de dosis de unidad" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para humanos y otros mamíferos, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosis de unidad típicas incluyen ampollas o jeringas prellenadas y pre-medidas de las composiciones líquidas, o pildoras, tabletas, cápsulas o lo similar en el caso de composiciones sólidas, en dichas composiciones, el derivado de acuerdo con la invención es generalmente un componente menor (de 0,1 a 50% en peso o preferentemente de 1 a 40% en peso) en donde el resto es varios vehículos o portadores y accesorios de procesamiento útiles para formar la forma de dosis deseada. Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con amortiguantes, agentes de suspensión y dispersión, colorantes, sabores y lo similar. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes , o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante tal como sucrosa o sacarina, o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables se basan generalmente en salina inyectable estéril o salina amortiguada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en el arte. Tal como se menciona anteriormente, los derivados de N-hidroxiamida de la fórmula (I) en dichas composiciones son generalmente un componente menor, frecuentemente en el orden de 0,05 a 10% en peso y con el resto como portador inyectable y lo similar. Los componentes antes descriptos para composiciones administradas oralmente o inyectables son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y lo similar, se indican en la Parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20° Edición , 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que se incorpora a la presente a modo de referencia. Los compuestos de la invención pueden también administrarse en forma de liberación sostenida o a partir de sistemas de suministro de drogas de liberación sostenida. Una descripción de los materiales de liberación sostenida representativos puede encontrarse en los materiales que se incluyen en Remington's Pharma-ceutical Sciences.
Síntesis de los compuestos de la invención: Los derivados novedosos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles por medio de diversos enfoques sintéticos, utilizando protocolos químicos de fase solución y fase sólida. Los ejemplos de pasajes sintéticos se describirán a continuación Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones a continuación: ac (acuoso), h (hra), g (gramo), L (litro), mg (miligramo), MHz (Megahertz), min. (minuto), mm (milímetro), mmoles (milimole), mM (milimolar), p.f. (punto de fusión), eq (equivalente), mL (mililitro), DL (microlitro), ACN (acetonitrilo), BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1,-binaftaleno), Boc (tert-Butoxicarbonil), CDCI3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (Acetonitrilo), c-hex (Ciciohexano), dba (acetona dibencilideno), DCC (diciclohexil carbodiimida), DCM (Diclorometano), DIC (Diisopropil carbodiimida), DIEA (Diisopropiletil-amina), DMF (Dimetil formamida), DMSO (sulfóxido dimetilo), DMSO-d6 (sulfóxido dimetilo deuterado), dppf (1 ,1 '-difenilfosfino ferrocen), EDC (1-(3-Dimetil -amino-propil)-3-etilcarbodiimida), ESI (ionización por electro-aspersión), EtOAc (acetato de etilo), Et2O (Éter Dietilo), EtOH (Etanol), Fmoc (9-Fluorenilo metoxicarbonilo), HATU (Dimetil amino-([1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metil ene]-dimetil -amonio hexafluorofosfato), HPLC (Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), LC (cromatografía líquida), MeOH (Metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), MS (espectrometría de masa), MTBE (Éter Metilo tert-butilo), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (Borohidruro de sodio), NMM (N-metilo morfolina), NMR (Resonancia magnética Nuclear), TA (temperatura ambiente), PyBOP® (Benzotriazol-1 -il-oxi-tris-pirrolidino-fosfono hexafluorofosfato), Tr (tiempo de retención), SPE (extracción de fase sólida), TBTU (Borato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil uronio tetrafluoro), TEA (Trietilamina), TFA ( Ácido Trifluoroacético), THF (Tetrahidrofuran), THP (Tetrahidropiranilo), TLC (Cromatografía de capa delgada), UV (Ultravioleta).
Enfoques Sintéticos: Un procedimiento preferido para preparar un compuesto de la Fórmula (I) consiste en acoplar un ácido dicarboxílico protegido con dioxolano de la fórmula (II) con la amina apropiada (lll) para formar el intermedio (IV) en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen anteriormente (Esquema 1 a continuación). Los protocolos generales para dicho acoplamiento se proveen en los Ejemplos a continuación, utilizando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en el arte para preparar un enlace de amida a partir de una amina y un ácido carboxílico o derivado de ácido carboxílico ( por ej. Cloruro ácido), con o sin agentes de acoplamiento convencionales, tal como, por ej. DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP®, cloroformato de isobutilo, yoduro de 1-metil -2-cloropiridino ( reactivo Mukaiyama) u otros en presencia o no de bases tales como TEA, DIEA, NMM en un solvente adecuado, tal como DCM, THF o DMF.
ESQUEMA 1 Los compuestos de la Fórmula (lll) son comercialmente disponibles y pueden obtenerse a partir de los protocolos que se describen en la presente. Un método atractivo para la preparación de compuestos de la Fórmula (lll) en donde A es N y R1 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos puede ser la reacción de piperazina de Fórmula (IX) con un haluro de arilo o sulfonato de Fórmula (X) donde X es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, Ms, o Tf, en la presencia de un catalizador paladio tal como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3, PdCI2(dppf), una fosfina tal como (+/-)-BINAP, PF3, P(p-Tol)3, 1 ,1'-difenilo fosfino ferroceno (dppf) y una base tal como t-BuOK o t-BuONa. En algunos casos, cuando el haluro arilo o sulfonato de Fórmula (X) es suficientemente reactivo (por ej. 2-cloro-piridina), la reacción puede proceder sin catalizador de paladio y sin fosfinas.
ESQUEMA 1B (IX) (X) <m) El intermedio de la Fórmula (IV) puede hacerse reaccionar con una hidroxilamina o con una hidroxilamina H2NO-R8 protegida donde R8 es un grupo protector tal como t-butilo, bencilo, trialquilsililo o cualquier grupo protector adecuado, seguido por un paso de desprotección conocido para formar un compuesto de la Fórmula (I) (Esquema 2 a continuación).
ESQUEMA 2 (IV, R8 es H o cu.il iiiei yitiµo piotecioi (I) Los intermedios de la fórmula (II) pueden prepararse mediante los métodos conocidos o por protocolos que se describen en la presente. Una ruta alternativa para la preparación de los compuestos de la Fórmula (K) puede ser el acoplamiento de ácidos carboxílicos de fórmula (V) con hidroxilamina o una hidroxilamina H2NO-R8 protegida donde R8 es un grupo protector tal como t-butilo, bencilo, trialquilsililo, tetrahidropiranilo (THP) o cualquier grupo protector adecuado , con o sin agentes de acoplamiento convencionales, tales como, por ej. DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP®, Cloroformato de isobutilo, ioduro de 1-metil -2-cloropiridino (reactivo de Mukaiyama), seguido por un paso de desprotección conocido para formar el compuesto de la Fórmula (I) (Esquema 3 a continuación).
ESQUEMA 3 R8 es H o cualquier guipo pioiectoi Los datos de HPLC suministrados en los ejemplos que se describen a continuación se obtuvieren de la siguiente manera. Columnas HPLC : Waters Xterra® MS C8 columna 50 mm x 4.6 mm a un flujo de 2 mL/min para condiciones A y B. Waters Xterra® MS C8 columna 150 mm x 4.6 mm a un flujo de 1 mL/min para condiciones C y D. Condiciones A: 8 min gradiente de 0.1 % TFA en H2O a 0.07 % TFA en CH3CN. Condiciones B: 8 min gradiente de 95% H2O a 100% CH3CN. Condiciones C: 20 min gradiente de 95% H2O a 100% CH3CN. Condiciones D: 20 min gradiente de 95% H2O a 40% CH3CN. Detección UV (maxplot) para todas las Condiciones La HPLC preparativa se obtuvo con Waters Xterra® Prep MS C8 10 Dm columna 300 mm x 30 mm; detección UV (254 nM y 220 nM); flujo: 30 mL/min. Los datos MS suministrados en los ejemplos que se describen a continuación se obtuvieren de la siguiente manera: Espectro de masa: LC/MS Waters ZMD (ESI). Los datos NMR suministrados en los ejemplos que se describen a continuación se obtuvieron de la siguiente manera: 1 H-NMR: Bruker DPX-300MHz. De acuerdo con otro procedimiento general, los compuestos de la Fórmula (I) pueden convertirse en compuestos alternativos de la Fórmula (I), empleando técnicas de interconversión adecuadas bien conocidas por los expertos en el arte. Si el conjunto de métodos sintéticos generales anteriores no son aplicables para obtener compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y/o intermedios necesarios para la síntesis de compuestos de Fórmula (I), se deberían utilizar los métodos adecuados de preparación conocidos por un experto en el arte. En general, los pasajes de síntesis para cualquier compuesto individual de la Fórmula (I) dependerá de los sustituyentes específicos de cada molécula y sobre la fácil de disponibilidad de intermedios necesarios, nuevamente tales factores son apreciados por los expertos en el arte. Para la totalidad de métodos de protección y desprotección, ver Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edición 1999. Los expertos en el arte reconocerán que ciertas reacciones se realizan en forma óptima cuando la funcionalidad potencialmente reactiva en la molécula es enmascarada o protegida, evitando así reacciones secundarios y/o aumentando el rendimiento de la reacción. Los ejemplos de partes de grupos protectores pueden encontrarse en Philip J. Kocienski, 1994 anterior y en Greene et al., 1999, anterior. La necesidad y selección de grupos protectores para una reacción particular es conocida por los expertos en el arte y depende de la naturaleza del grupo funcional a ser protegido (hídroxi, amino, carboxi, etc.), la estructura y la estabilidad de la molécula cuyo sustituyente es parte de las condiciones de reacción. Los compuestos de esta invención pueden aislarse en asociación con las moléculas de solventes mediante critalización a partir de la evaporación de un solvente adecuado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I), que contienen un centro básico, pueden prepararse en una forma convencional.
Por ejemplo, una solución de la base libre puede tratarse con un ácido adecuado, ya sea puro o en una solución adecuada, y la sal resultante aislada ya sea por filtración o por evaporación al vacío del solvente reacción. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse en una forma análoga mediante tratamiento de una solución del compuesto de Fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertise utilizando técnicas de resina de intercambio iónico. A continuación, la presente invención será ilustrada por medio de algunos ejemplos, que no se interpretan como limitativos del alcance de la invención Se utilizaron los siguientes reactivos/resinas comercialmente disponibles: Diisopropil (S)-(-)-malato (de Avocado), 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (de Fluka), 3-bromo-2-metil propeno (de Aldrich), bromuro de alilo (de Fluka), HATU (de Aldrich), 2,2-dimetoxipropano (de Fluka), litio bis(trimetil silil)amida (de Aldrich), 4-bromofenetol (de Aldrich), 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno (de Aldrich), tri-o-tolilfosfina (de Aldrich), acetato de paladio(ll) (de Acros), cloruro de cobre (II) (de Aldrich), 2-cloropiridina (de Aldrich), (R)-(-)-2-metil piperazina (de Astatech), (S)-2-metil -piperazina (de Aldrich), 1-(2-piridil) piperazina (de Aldrich), 3-fenil-5-piperazino-1 ,2,4-tiadiazol (de Maybridge), 2-bromopirimidina (de Aldrich), 1-bromo-2-fluorobenceno (de Fluka), 2-cloro-4-(trifluorometil ) píridina (de ABCR), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftaleno (de Fluka), hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'-tetrametil formamidinio (de Aldrich), diiso propil (R)-(+)-malato (de Aldrich), 1-(4-metoxifenil)-piperazina (de Chess), 2-cloro-4-metil piridina (de Aldrich), 2-cloro-1-fluoro-4-metoxibenceno (de ABCR), 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno (de Aldrich), 2,5-dicloropiridina (de Aldrich), clorhidrato de 4-(4-fluorofenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (de Acros), clorhidrato de 4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (de Acros), clorhidrato de 4-(4-clorofenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (de Aldrich), 1-(2-tieniletil)-piperazina (de Emkachem), 1-ciclohexilpiperazina (de Spectrum), 4-piperidinaetanol (de Aldrich), clorhidrato de 4-(4-fluorofenil)píperidina (de Arch), 4-propilpiperidina (de Aldrich), 1 -Bocpiperazina (de Fluka), ácido isonicotínico (de Fluka), 2-cloro-5-fluoropirimidina (de Carbocore), 2-Bromo-5-trifluorometil -piridina (de ABCR), 2,5-dibromopiridina (de Aldrich), 1-bromo-4-propilbenceno (de Aldrich), 2-bromo-6-metoxinaftaleno (de Fluka), 1-bromo-4-trifluorometil benceno (de Aldrich), 4-bromo-4'-fluorobifenilo (de Pfaltz-Bauer), 1-bromo-4-(trifluorometoxi) (de Apollo), 4-bromo-1 ,2-dimetoxibenceno (de Fluka), 4-fluorofenilo metilo sulfona (de ABCR), 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furan (de Fluorochem), 4-bromo-1 ,2-(metil enedioxi)benceno (de Aldrich), 1-bromo-4-metoxibenceno (de Aldrich), 1-cloro-4-(trifluorometanosulfonil)benceno (de ABCR), 1-bromo-4-tert-butilbenceno (de Aldrich), 1-bromo-4-etoxibenceno (de Aldrich), 1-bromo-4-clorobenceno (de Fluka), 1-Boc-piperazina (de Fluka), cloruro de tiofeno-2-carbonil (de Aldrich), iodometano (de Aldrich), bromuro de bencilo (de Fluka), (iodometil )ciclopentano (de Acros), 1-bromo-3-fluoro-4- (trifluorometoxi)benceno (de Apollo), éter de 4'-bromobifenil-4-il metilo (de Aldrich), 1-bromo-4-ciclohexilbenceno (de Lancaster), 5-bromo-1 -benzofuran (de Maybridge), 5-bromo-2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol (de Apollo), 4-bromo-2-fluoro-1 -metoxibenceno (de Aldrich), 4,4'-dibromobifenilo (de Aldrich), 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometoxi)benceno (de Apollo), 6-bromoquinolina (de Maybridge), 1-bromo-3,5-bis(trifluorometil )benceno (de Aldrich), 1-bromo-4-metil benceno (de Aldrich), 2-bromo-5-clorotiofeno (de Aldrich).
Intermedio 1 : Mezcla diaesteroisomérica 55/45 de pentanoato de pentafluorofenilo (2S)-2-[(4S)-2,2-dimetil -5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-4-metilo y pentanoato de pentafluorofenilo (2R)-2-[(4S)-2, 2-dimetil -5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-4-metilo A una solución de pentanoato de 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil -5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-4-metilo (preparada de acuerdo con WO 94/02447 o en forma similar a Seebach et al., 1990, Org. Syntheses, Coll. Vol. lll, p153-159; 5.0 g; 12.62 mmoles; 1.0 eq.) en DCM (30 mL) se agregó TEA (1.81 mL; 12.62 mmoles; 1.0 eq.). Después de 24 h de reacción a TA, el solvente fue evaporado. La purificación por cromatografía (SiO2, gradiente a partir de 18/82 EtOAc/c-hex hasta 25/75 EtOAc/c-hex en alrededor de 30 min) produjo el compuesto del título en forma de un polvo blanco (4.22 g; 84%) como una mezcla diastereoisomérica 55/45 (determinada por NMR). 1 HNMR (CDCI3): 64.69 (d, 0.55H, J=4.5Hz), 4.53 (d, 0.45H, J=6Hz), 3.28 (m, 1 H), 2.05-1.65 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 4H), 0.97 (m, 6H).
Intermedio 2: Formación de ácido (2R)-2-[(4S)-2.2-dimetil -5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-¡n-5-(4-etox¡fenil)pentanoico Paso a) Formación de di-isopropil (2R,3S)-2-alil-3-hidroxibutanedioato (Intermedio 2a): A una solución fría (-78°C) de diisopropil (S)-(-)-malato (4.74 mL; 22.9 mmoles; 1.0 eq.) en THF anhídrido (8.50 mL) se agrego lentamente litio bis(trimetil silil)amida de argón (48.1 mL; 1.0 M in THF; 48.11 mmoles; 2.1 eq.) manteniendo la temperatura por debajo de -66°C. Después de 45 min de adición, la mezcla de reacción se agitó a -78° durante 2 h, luego la temperatura de la mezcla de reacción se dejó alcanzar 11°C. Luego de 1 h a esa temperatura, la mezcla fue enfriada a -78°C y se agregó bromuro de alilo (2.9 mL; 34.4 mmoles; 1.5 eq.). La solución se agitó durante toda la noche dejando que la temperatura alcance la TA. La reacción fue luego templada con agua hielo y una solución saturada acuosa de NH4CI. La capa acuosa fue extraída 3 veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCI, se secó en MgSO4 y se evaporó para obtener un aceite anaranjado (5.4 g). La purificación por cromatografía (SiO2, 10/90 EtOAc/c-hex) produjo el producto del título en la forma de un aceite incoloro (3.05 g, 51.5%). 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 5.76-5.59 (m, 1 H), 5.07-4.80 (m, 4H), 4.08 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 3.03 (br s, 1 H), 2.80-2.72 (m, 1 H), 2.53-2.41 (m, 1 H), 2.34-2.21 (m, 1 H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Paso b) Formación de di-isopropil (2R,3S)-2-[(2E)-3-(4-etoxifenil)-2-propenil]-3-hidroxibutanedioato A una solución de diisopropil (2R,3S)-2-alil-3-hidroxibutanedioato (3.0 g; 11.6 mmoles; 1.0 eq.) y DIEA (3.86 mL; 28.9 mmoles; 2.4 eq.) en CH3CN (30.0 mL) se agregó 4-bromofenetol (2.0 mL; 13.9 mmoles; 1.2 eq.). A esta solución se agregó una mezcla de tri-o-tolilfosfina (0.35 g; 1.16 mmoles; 0.1 eq.) y acetato de paladio (II) (003 g; 012 mmoles; 001 eq.) en CH3CN (3.0 mL) que fue sonicado antes de la adición a la mezcla de reacción. La reacción se agitó en argón a reflujo durante 2.5 h, se enfrió a TA y los solventes fueron evaporados a presión reducida. El residuo resultante fue luego retirado en EtOAc y se lavó con una solución saturada acuosa de NaCl. La evaporación del solvente produjo un aceite (4.3 g). La purificación por cormatografía (SiO2, gradiente de 20/80 EtOAc/c-hex a 100/0 EtOAc/c-hex) produjo el producto del título como un aceite incoloro (4.41 g, 100 %). M+(ESI): 379.3. 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.14 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.46 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 6.00-5.86 (m, 1 H), 5.05-4.83 (m, 2H), 4.13 (dd, J=7.0 Hz, J=3.0 Hz, 1 H), 3.90 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.10 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 2.89-2.78 (m, 1 H), 2.70-2.55 (m, 1 H), 2.52-2.35 (m, 1 H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.22-1.00 (m, 12H).
Paso c) Formación de dioato de diisopropil (2R,3S)-2-í3-(4-etox¡fenil)prop¡n-3-hidrox¡butano A una solución de diisopropil (2R,3S)-2-[(2E)-3-(4-etoxifenil)-2-propenil]-3-hidroxi butanedioato (2.0 g; 5.28 mmoles; 1.0 eq.) en metanol (154 L) en atmósfera de N2 se agregó Pd/C (10%; 56 mg; 0.05 mmoles; 0.01 eq.). La mezcla fue luego hidrogenada bajo 2 varas de hidrógeno durante 14h a TA. La mezcla de reacción fue luego filtrada y evaporada para obtener un aceite (1.91 g). La purificación por cromatografía (SiO2, 20/80 EtOAc/c-hex) produjo el producto del título en la forma de un aceite incoloro (1.9 g, 95%). M+(ESI): 381.2, 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) D 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.10-4.86 (m, 2H), 4.13 (br s, 1 H), 3.93 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.12 (br s, 1 H), 2.76-2.67 (m, 1 H), 2.55-2.46 (m, 2H), 1.87-1.49 (m, 4H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.24-1.10 (m, 12H).
Paso d) Formación de ácido (2R,3S)-2-[3-(4-etoxifenil)propil]-3-hidroxibutanedioico A una solución de diisopropil (2R,3S)-2-[3-(4-etoxifenil)propil]-3-hidroxibutanedioato (25.4 g; 66.8 mmoles; 1.0 eq.) en THF/agua (3/1 ; 500 mL) se agregó hidróxido de potasio (22.5 g; 400.5 mmoles; 6.0 eq.) . La mezcla de reacción fue luego agitada durante 3 días a TA y la capa orgánica fue extraída con una solución acuosa de NaOH (1 M). Las capas acuosas combinadas fueron luego lavadas con MBTE (2x), acidificado a pH 1 con una solución acuosa de HCl (37%) y extraído con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas en MgSO4 y se evaporaron para dar un aceite anaranjado (22.9 g). Este residuo fue retirado en una solución acuosa de NaOH (5M, 46 mL).
Se agregó luego 30 mL de agua y la solución resultante fue acidificada hasta la precipitación del producto (pH 3-4). El producto fue luego filtrado para obtener un sólido blanco (10.5 g, 49,6 %). Este sólido fue disuelto en una solución acuosa de HCl (1 N) y se extrajo con EtOAc para obtener después de la evaporación el producto del título como un aceite blanco (9.77 g; 49.4%) que se solidificó con reposo a TA RT. 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 12.36 br s (2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.42 br s (1 H), 4.08 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 3.90 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.63-2.53 (m, 1 H), 2.53-2.42 (m, 2H), 1.61-1.36 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), Paso e) Formación de ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil -5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-in-5-(4-etoxi feniDpentanoico A una solución de ácido (2R,3S)-2-[3-(4-etoxifenil)propil]-3-hidroxibutanedioico (3.06 g; 10.33 mmoles; 1.0 eq.) en acetona (50.0 mL) se agregó 2,2-dimetoxipropano (1.8 g; 17.6 mmoles; 1.7 eq.) y cloruro de cobre (II) (135 mg; 1.03 mmoles; 0.1 eq.). La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 14 h a TA. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se retiró en Et2O. La filtración en una almohadilla produjo el producto del título en la forma de un aceite verdoso utilizado en el próximo paso sin otra purificación. 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.48 d (J=5.0 Hz, 1 H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.10-2.81 (m, 1 H), 2.74-2.41 (m, 3H), 2.20-1.15 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Intermedio 3: (3R)-3-Metil -1-pir¡din-2-ilpiperazina A una solución de (R)-2-metilo piperazina (6.6 g, 0.066 moles) en xileno (100 mL) a 140°C en nitrógeno se agregó piridina de 2-cloro piridina (4 g, 0.035 moles) lentamente durante un período de 1 h. El calentamiento continuo durante otras 12 h y se enfrió a TA. El solvente fue retiro bajo presión reducida y el residuo resultante fue purificado por cromatografía utilizando cloroformo metanol (8/2) como eluente para obtener el producto del título en forma de un líquido (2.5 g, 40 %). TLC- Cloroformo /MeOH (8/2); Rf = 0.2. HPLC pureza: 97%.
Intermedio 4: (3S)-3-metil -1-piridin-2-ilpiperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo utilizado para la preparación del Intermedio 3, pero a partir de piperazina de (S)-2-metilo (43%). TLC- Cloroformo / MeOH (8/2); Rf = 0,2.
Intermedio 5: (3R)-1-(2-fluorofenil)-3-metil piperazina A una mezcla de 1-bromo-2-fluorobenceno (5.0 g, 28.5 mmoles), (R)-2-metil piperazina (3.15 g, 31.3 mmoles) y sodio-tert-butóxido (4.0 g, 42 mmoles) en tolueno seco (100 mL) en nitrógeno se agregó Pd(OAc)2 (250 mg, 1.1 mmoles) seguido por BINAP (750 mg, 1.2 mmoles). La mezcla de reacción se sometió luego a reflujo durante 16 h y se enfrió. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó y se evaporó hasta un residuo. El residuo fue purificado por cromatografía utilizando cloroformo/metanol (8/2) como eluente para obtener el compuesto del título en la forma de un líquido (3.0 g, 55%). TLC-Cloroformo/Metanol (9/1 ); Rf: 0.25. HPLC pureza: 95%.
Intermedio 6: (3S)-1-(2-Fluorofenil)-3-metil piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo utilizado para la preparación del Intermedio 5, pero a partir de (S)-2-metil piperazina (40%). TLC-Cloroformo/ Metanol (9/1 ); Rf: 0,25. HPLC pureza: 97%.
Intermedio 7: 2-[(3R)-3-metil piperazin-1-illpirimidina A una solución de (R)-2-metilo piperazina (4.0 g, 40 mmoles) en xileno (100 mL) a 140°C en nitrógeno se agregó 2-bromo pirimidina (6.36 g, 40 mmoles) lentamente durante un período de 30 min. El calentamiento continuó durante otras 15 h y se enfrió. El precipitado sólido fue filtrado y secado bajo succión y se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con DCM (2 x 50 mL), se secó y se evaporó para obtener el compuesto del título como un líquido (2.4 g, 34%). TLC- Cloroformo/ MeOH (8/2); Rf: 0.2.
Intermedio 8: Hidrobromuro de 2-f(3S)-3-metil piperazin-1-illpirimidina Br" A una solución de (S)-2-metilo piperazina (4.0 g, 40.0 mmoles) en xileno (100 mL) a 140°C en nitrógeno se agregó 2-bromopirimidina (6.36 g, 40.0 mmoles) lentamente durante un período de 30 min. El calentamiento continuó durante otras 15 h y se enfrió. El precipitado sólido fue filtrado y secado bajo succión para obtener el compuesto del título (4 g, 40%). TLC-Cloroformo/MeOH (8/2); Rf: 0.15.
Intermedio 9: (3R)-3-Metil -1-r4-(tr¡fluorometil )piridin-2-illpiperazina A una solución de (R)-2-metilo piperazina (4.0 g, 40 mmoles) en xileno (100 mL) a 140°C en nitrógeno se agregó 2-cloro-4-trifluorometilo piridina (7.26 g, 40.0 mmoles) lentamente durante un período de 30 mín. El calentamiento continuó durante otras 12 h y se enfrió. La mezcla de reacción fue evaporada hasta un residuo y el residuo fue purificado por cromatografía utilizando cloroformo/metanol (8/2) como eluente para obtener el compuesto del título como un líquido (3.5 g, 36%). TLC- Cloroformo / MeOH (8/2); Rf: 0,25.
Intermedio 11 : Diclorhidrato1-(5-fenil-[1 ,2,41oxad¡azol-3- ¡Dpiperazina Paso a) Formación de tert-butil 4-cianopiperazina-1 -carboxilato A una solución de 1-Boc-piperazina (25 g, 0.13 moles) en DCM anhídrido (500 mL) a 0°C se agregó TEA (52 mL, 0.40 moles) seguido por una solución de bromuro de cianógeno (28.5 g, 0.27 moles) en DCM anhídrido (250 mL) lentamente durante un período de 30 min. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 horas y se lavó con una solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La capa orgánica fue secada y el solvente fue retirado al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía utilizando cloroformo/metanol (95/5) como eluente para obtener 15 g (57%) del compuesto del título como un sólido. TLC - Cloroformo/metanol (9/1 ): Rf = 0.7.
Paso b) Formación de tert-butil 4-[(hidroxiamino)(imino)metil 1piperazina-1 -carboxilato A una solución de tert-butil 4-cianopiperazina-1 -carboxilato (15 g, 76 mmoles) en etanol (150 mL) se agregó hidroxilamina (50% de solución acuosa, 6.2 mL, 92 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 horas. El solvente fue evaporado al vacío y el sólido obtenido fue triturado con hexano (100 mL) y se filtró para obtener 15 g (80%) del compuesto del título como un sólido. TLC - Cloroformo / metanol (9/1 ): Rf = 0.15.
Paso c) Formación de tert-butil 4-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperazina-1 -carboxilato A una solución de tert-butil 4-[(hidroxiamino)(imino)metil ]piperazina-1 -carboxilato (7 g, 28.6 mmoles) en DCM anhídrido (150 mL) se agregó ácido benzoico (3.49 g, 28.6 mmoles) seguido por carbodiimido diisopropilo (DIC, 3.6 g, 28.6 mmoles). La mezcla de reacción fue agitado a TA durante dhoras y se filtró. El filtrado fue evaporado y el residuo obtenido fue sometido a reflujo en piridina (100 mL) durante 3 horas. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue disuelto en DCM. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, la capa orgánica se secó y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía utilizando éter de petróleo/EtOAc (9/1 ) como eluente para obtener 5 g (53%) del compuesto del título como un sólido. TLC - Éter Pet /EtOAc (9/1 ): Rf= 0.7). HPLC pureza: 96%.
Paso d) Formación de diclorhidrato de 1-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperazina Una solución de tert-butil 4-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperazina-1 -carboxilato (5 g) en una solución 2M de HCl en éter (100 mL) se agitó a TA durante 6 horas. El solvente fue retirado al vacío para obtener 4.3 g (93%) del compuesto del título como un sólido. TLC -Cloroformo/metanol (8/2): Rf = 0.2. HPLC pureza: 97%.
Intermedio 12: Diclorhidrato de 1-(pirid¡n-4-il-[1 ,2.4]oxadiazol-3-il)-piperazina | El producto del título fue preparado siguiendo el procedimiento de Intermedio 11 (Paso a) a d) aunque utilizando ácido isonicotínico en el Paso c). El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido. TLC -Cloroformo/metanol (8/2): Rf = 0.2. HPLC pureza: 97%.
Intermedio 13: Ácido d-O-bencil-S-carboxi-S^-dideoxi-l ^-Q-d-metil etilideno)-L-treo-pentonico Paso a) Formación de ¡sopropil 5-O-bencil-3,4-dideoxi-3-(isopropoxicarbonil)-L-treo-pentonato En un frasco de fondo redondo de 250 ml y 3 cuellos bajo N2, DIEA (15.0 mL, 100 mmoles) y 2,2'-bipirídil (10 mg) se vertieron en THF anhídrido (50 ml), se enfrió a 0°C y se trató con n-BuLi (3 N, 34 mL, 100 mmoles). La solución resultante se agitó a 0°C durante 1 h y luego se enfrió hasta-78°C y a la mezcla de reacción se agregó en forma de goteo malato de D-diisopropilo (10.0 g, 0.0458 moles) disuelto en THF seco (50 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a -20°C y luego se agregó HMPA (16.5 mL, 91 mmoles). A la mezcla resultante se agregó éter de 2-iodoetilo fenilmetilo (preparado siguiente los protocolos descriptos en Mahboobi et al., 1988, Helv. Chimica Acta, 71 (8), 2034-2041 ) (13.0 g, 50 mmoles) disuelto en THF anhídrido (25 mL) y la mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 1 h y se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se templó con una solución saturada acuosa de NH4CI y luego se extrajo con EtOAc. La capa acuosa fue acidificada con una solución acuosa de HCl (1.5 N) y se extrajo después con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron en MgSO4, se concentraron y se purificaron por cromatografía de columna para obtener el Intermedio del título (7.0 g) como un líquido incoloro.
Paso b) Formación de ácido 3-carboxi-3,4-dideoxi-5-O-(fenilmetil)-L-treo-pentónico Se tomó 5-O-bencíl-3,4-dideoxi-3-(isopropoxicarbon¡l)-L-treo-pentonato de isopropilo (7 g, 19.8 mmoles) en THF (50 mL), se enfrió a 0°C y se trató con KOH (5.5 g, 99 mmoles) en agua (50 mL). La mezcla resultante fue agitada a TA durante 3h. Se retiro THF y el residuo fue tomado en agua.
La capa acuosa fue lavada con éter (100 mL) y se acidificó con una solución acuosa de HCl (1.5 N), fue luego extraída con EtOAc (2 x 100 mL), se lavó con agua, se secó en Na2SO4 y se concentró luego para dar el producto del título como un liquido incoloro (3.5 g).
Paso c) Formación de ácido 5-O-bencil-3-carboxi-3,4-dideoxi- 1 ,2-Q-( 1-metil etilideno)-L-treo-pentónico El Intermedio 13 fue preparado siguiendo el procedimiento del Intermedio 2 (Paso e) aunque a partir de ácido 3-carboxi-3,4-dideoxi-5-O-(fenilmetil )-L-treo-pentónico (3.2 g, 11.93 mmoles). El producto crudo (aceite incoloro, 3.60 g, 98 % de producción) se utilizó en el paso siguiente sin otra purificación como una mezcla de 2 diastereoisómeros, 72/28). HPLC (Condición A): Tr: 1.7 min y 1.8 (HPLC pureza: 92.4 %). (3S)-3-metil -1 -(4-metil piridin-2-il)piperazina, (3R)-1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metil piperazina, (3R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-metil piperazina, (3R)-1-(5-cloro piridin-2-il)-3-metil piperazina, (3R)-3-metil -1-(4-trifluorometoxifenil)-piperazina, (3R)-1-bifenil-4-il-3-metil -piperazina, (3R)-1-(3-clorofenil)-3-metilo piperazina y (3R)-3-metil -1-(5-fenil-piridin-2-il)piperazina pueden obtenerse a partir de protocolos similares a partir de 2-cloro-4-metil piridina, 2-cloro-1-fluoro-4-metoxi benceno, 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno, 2,5-dicloropiridina respectivamente, 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno, 4-bromobifenilo, 1-bromo-3-clorobenceno y 2-cloro-5-fenilpiridina respectivamente.
Intermedio 14: 5-fluoro-2-[(3R)-3-metil piperazin- -illpirimidina Una solución de 2-cloro-5-fluoropirimidina (239 mg, 1.80 mmoles) y (R)-2-metil piperazina (271 mg, 2.71 mmoles) en iPrOH (1 mL) y DIEA (617 µL) se calentó en MW a 130°C durante 30 min. Se retiró solvente a presión reducida y el crudo (600 mg) fue purificado por cromatografía en sílice utilizando DCM/metanol (9/1 ) como eluente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (416 mg, cuantitativo). TLC- DCM / MeOH (8/2); Rf: 0.3. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.14 (s, 2H), 4.48 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.33 (brs, 1 H), 2.98-3.13 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.67 (t, J = 12.7 Hz, 1 H), 1.20 (m, 3H).
Intermedio 15: (3R)-3-metil -1-[5-(trifluorometil )piridin-2-illpiperazina Una suspensión de 2-bromo-5-trifluorometil -piridina (2.37 g; 10.0 mmoles; 1.0 eq.), (R)-2-metil piperazina (2.00 g; 20.0 mmoles; 2.0 eq.) y DIEA (1.94 g; 15.0 mmoles; 1.5 eq.) en 4 mL de DMA se calentó a 140°C durante 14h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente al vacío, el residuo fue disuelto en una mezcla 1/1 de DCM / Et2O. Se agregó una solución 4N de HCl (10 mL)y luego el precipitado resultante fue recolectado y lavado Et2O. El sólido fue luego vertido a una solución acuosa de NaOH (5N, 20 mL) y la mezcla resultante fue extraída con Et2O (3X). Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, en MgS04, se filtraron y evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado (1680 mg, 69%) utilizado sin purificación para los pasos siguientes. M+(ESI): 246.3. HPLC (Condición A), Tr: 1.0 min (HPLC pureza: 99.9 %).
Intermedio 16: 1-(5-bromopiridin-2-il)piperaz¡na El compuesto del título fue preparado siguiendo el procedimiento del Intermedio 15, aunque a partir de 2,5-dibromopiridina. La purificación por cromatografía (DCM/MeOH 80/20) produjo el compuesto del título como un polvo marrón (73%). M+(ESI): 244.2. HPLC (Condición A), Tr: 1.1 min (HPLC pureza: 79.7 %).
Intermedio 17: (3R)-3-metil -1-(4-propilfenil)piperazina Una mezcla de (R)-2-metil piperazina (3.00 g, 30.0 mmoles, 1.0 eq), 1-bromo-4-propilbenceno (6.27 g, 31.5 mmoles, 1.05 eq.), (+/-)-BINAP (747 mg, 1.2 mmoles, 0.04 eq.) y tert-butóxido de sodio (4.32 g, 45.0 mmoles, 1.5 eq.) en tolueno (70 mL) fue desgasificada durante 15 min con N2. Se agregó luego acetato de paladio (II) (337 mg, 1.5 mmoles, 0.05 eq.) en forma inmediata. La mezcla de reacción fue luego calentada para reflujo durante 16h y luego enfriada a temperatura ambiente. La mezcla fue luego filtrada sobre un lecho de celita y se lavó con Et2O. Las capas orgánicas combinadas fueron luego lavadas con H2O (3x), secadas en MgSO4, filtradas y evaporadas para producir un aceite marrón oscuro. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH 80/20) para dar el producto del título en forma de aceite amarillo (2.35 g, 36%). M+(ESI): 219.2.
Intermedio 18: (3R)-1-(6-metoxi-2-naftil)-3-metil piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Intermedio 17, pero a partir de 2-bromo-6-metox¡naftaleno. La purificación por cromatografía (DCM/MeOH 80/20) produjo el compuesto del título en la forma de un sólido blanqueado (43%). HPLC (Condición A), Tr: 2.2 min (HPLC pureza: 98.4 %). M+(ESI): 257.2 Intermedio 19: (3R)-1 -f4-( 1 -benzofuran-3-il)fen¡n-3-metil piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Intermedio 17, pero a partir de 3-(4-bromofenil)-1 -benzofuran (obtenido según se describe en Malamas et al., 2000, J. Med. Chem., 43, 1293-1310). La purificación por cromatografía (DCM/MeOH 80/20) genero compuesto de título como solido beige (21 %). HPLC (Condición A), Tr: 3.0 min (HPLC pureza: 93.4 %).
M+(ESI): 293.2 Intermedio 20: (3R)-3-metil -1-(4-propoxifenil)piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Intermedio 17, pero a partir de 1-bromo-4-propoxibenceno. La purificación por cromatografía (DCM/MeOH 80/20) produjo el compuesto del título en forma de aceite marrón (34%). HPLC (Condición A), Tr: 1.9 min (HPLC pureza: 80.2 %). M+(ESI): 235.2 Intermedio 21 : (3R)-3-metil -1-[4-(trifluorometil )fenil]piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Intermedio 5, pero a partir de 1-bromo-4-trifluorometil benceno. La purificación por cromatografía (CHCI3/MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un sólido amarillento. M+(ESI): 245.2.
HPLC (Condición A), Tr: 2.31 min (HPLC pureza: 97.5 %).
Intermedio 22: (3R)-1-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-metil piperazina Una mezcla de (R)-2-metil piperazina (2.2 g, 22.1 mmoles, 1.0 eq.), tris(dibencilideno acetona)dipaladio(O) (607 mg, 0.66 mmoles, 0.03 eq.) y (+/-)-BINAP (137 mg, 0.22 mmoles; 0.01 eq.) en tolueno fue desgasificada 15 minutos en N2. Se agregó 4-bromo-4'-fluorobifenilo (4.99 g, 19.9 mmoles, 0.90 eq.) seguido por tert-butóxido de sodio (2.97 g, 30.9 mmoles, 1.4 eq.). La mezcla resultante fue calentada a 90°C durante 14h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró en un lecho de celita y se lavó con Et20. Las capas orgánicas combinadas fueron luego lavadas con H2O (3x), secadas en MgSO4, filtradas y evaporadas para dar un aceite marrón oscuro. Este residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH 20/80) para dar el producto del título en forma de sólido blanqueado (3.0 g, 50%) M+(ESI): 271.3. HPLC (Condición A), Tr: 2.8 min (HPLC pureza: 99.8 %).
Intermedio 23: Dicloruro 1-f4-(trifluorometox¡)fenil]piperazina Una solución de piperazina (2.0 g, 23.2 mmoles), 1-bromo-4- (trifluorometoxi)benceno (5.6 g, 23.2 mmoles) y tert-butóxido de sodio (3.3 g, 34.8 mmoles) se preparó en tolueno anhídrido (50 mL). La solución fue desgasificada por argón en borboteo durante 10 minutos. Luego se agregó acetato de paladio (II) (260 mg, 1.16 mmoles) y (+/-)-BINAP (580 mg, 0.93 mmoles). La mezcla resultante fue lentamente calentada a partir de temperatura ambiente hasta reflujo y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Posteriormente la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue tomado con Et2O (200 mL), filtrado en Celita y lavado con salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y el solvente fue retirado bajo presión reducida para dar un aceite marrón oscuro. La purificación por cromatografía flash (DCM/MeOH/25% amoníaco acuoso 80/20/2) produjo un aceite marrón. Este aceite fue tomado con DCM/Et2O y tratado con carbón vegetal activado a temperatura ambiente durante 10 min. Luego de la filtración en Celita, la solución fue concentrada bajo presión reducida. Posteriormente se agregó una solución de HCl 1 M en Et2O (25 mL) en forma de goteo. La filtración del precipitado, lavando con Et2O y secando bajo presión reducida dio 2.87 g (39%) del compuesto del título como un polvo blanco.
M+(ESI): 247.2. HPLC (Condición A), Tr: 2.4 min (HPLC pureza: 98.6 %).
Intermedio 24: (3R)-3-metil -1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Intermedio 20 pero a partir de (R)-(-)-2-metil piperazina. La purificación por cromatografía flash (DCM/MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. M+(ESI): 261.2. HPLC (Condición A), Tr: 2.3 min (HPLC pureza: 100 %).
Intermedio 25: (3R)-1-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil piperazina Una mezcla de (R)-(-)-2-metil piperazina (2.0 g, 20 mmoles), 4-bromo-1 ,2-dimetoxibenceno (4.33 g, 20 mmoles) y tert-butóxido de sodio (2.88 g, 30 mmoles) fue preparada en tolueno anhídrido (50 mL). La solución fue desgasificada por argón en borboteo durante 10 min. Posteriormente se agregó acetato de paladio (II) (220 mg, 1 mmoles) y (+/-)-BINAP (500 mg, 0.8 mmoles). La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 4 horas. Posteriormente la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con Et2O (50 mL). Las sales fueron retiradas por filtración en Celita y los solventes fueron retirados bajo presión reducida para dar un aceite marrón oscuro. La purificación por cromatografía flash (CHCI3/MeOH) produjo un aceite marrón. Este aceite fue tomado con DCM/Et2O, tratado con carbón vegetal activado a temperatura ambiente durante 10 min y filtrado en Celita. Los solventes fueron retirados bajo presión reducida para dar 1.33 g (28%) del compuesto del título como un aceite amarillo. M+(ESI): 237.2. HPLC (Condición A), Tr: 1.2 min (HPLC pureza: 93.2 %).
Intermedio 26: (3R)-3-metil -1-[4-(metil sulfonil)fenil]piperaz¡na Una mezcla de sulfona de 4-fluorofenilo metilo (2.00 g), (R)-2-metil piperazina (2.30 g) y K2CO3 (3.20 g) DMF anhídrido (80 mL) se calentó a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción fue filtrada para retirar las sales y el solvente fue evaporado bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía flash (CHCI3/MeOH) produjo 1.36 g (47%) del compuesto del título como un sólido amarillento.
M+(ESI): 255.2. HPLC (Condición A), Tr: 1.0 min (HPLC pureza: 100 %).
Intermedio 27: (3R)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-metil piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Intermedio 25, pero a partir de 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furan. La purificación por cromatografía flash (CHCI3/MeOH) produjo el compuesto del título como un aceite marrón. M+(ESI): 219.2. HPLC (Condición A), Tr: 1.3 min (HPLC pureza: 99.9 %).
Intermedio 28: (3R)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-metil piperazína El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Intermedio 25, pero a partir de 4-bromo-1 ,2-(metil enedioxi)benceno. La purificación por cromatografía flash (CHCI3/MeOH) produjo el compuesto del título como un aceite amarillo.
M+(ESI): 221.2. HPLC (Condición A), Tr: 1.3 min (HPLC pureza: 100 %).
Intermedio 29: (3R)-1-(4-metoxifenil)-3-metil piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Intermedio 25, pero a partir de 1-bromo-4-metoxibenceno. La purificación por cromatografía flash (CHCI3/MeOH) produjo el compuesto del título como un aceite amarillo. M+(ESI): 207.2. HPLC (Condición A), Tr: 1.2 min (HPLC pureza: 92.2 %).
Intermedio 30: (3R)-3-metil -1-{4-r(trifluorometil )sulfon¡nfen¡l}piperaz¡na El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Intermedio 26, pero a partir de 1-cloro-4-(trifluorometanosulfonil)benceno. La purificación por cromatografía flash (CHCI3/MeOH) produjo el compuesto del título como un sólido amarillento.
M+(ESI): 309.2. HPLC (Condición A), Tr: 2.3 min (HPLC pureza: 99.5 %).
Intermedio 31 : (3R)-1-(4-tert-butilfenil)-3-metil piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Intermedio 5 pero a partir de 1-bromo-4-tert-butilbenceno. La purificación por cromatografía utilizando diclorometano/metanol (8/2) como eluente produjo el compuesto del título como un líquido (1.5 g, 27%). M+(ESI): 233.3. HPLC (Condición A), Tr: 2.8 min (HPLC pureza: 96.6 %).
Intermedio 32: (3R)-1-(4-etoxifenil)-3-metil piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Intermedio 22 pero a partir de 1-bromo-4-etoxibenceno. La purificación por cromatografía flash (CHCI3/MeOH) produjo el compuesto del título como un sólido marrón.
M+(ESI): 221.3. HPLC (Condición A), Tr: 1.5 min (HPLC pureza: 976 %).
Intermedio 33: (3R)-1-(4-clorofenil)-3-metil piperazina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Intermedio 22 pero a partir de 1-bromo-4-clorobenceno. La purificación por cromatografía flash (CHCI3/MeOH) produjo el compuesto del título sólido beige. M+(ESI): 211.2. HPLC pureza: >96 %). Intermedio 34: Diclorhidrato de 1-[5-(2-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piperazina Paso a) tert-Butil 4-cianopiperazina-1 -carboxilato A una solución fría (0°C) de 1-Boc-piperazina (25 g, 0.13 moles) en diclorometano seco (500 mL) se agregó TEA (52 mL, 0.40 moles) seguido por una solución de bromuro de cianogen (28.5 g, 0.27 moles) en DCM anhídrido (250 mL) durante un período de 30 min. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se lavó con solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio, agua, salmuera y se secó. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CHCI3/MeOH 95/5) para dar 15 g (57%) del compuesto del título como un sólido. TLC - CHCI3 / MeOH (9/1 ): Rf = 0.7.
Paso b) tert-Butil 4-f(h¡droxiam¡no)(imino)metil ]piperazina-1-carboxilato A una solución de tert-butil 4-cianopiperazina-1-carboxílato (15 g, 76 mmoles) en EtOH (150 mL) se agregó hidroxilamina (50% solución acuosa, 6.2 mL, 92 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente fue evaporado al vacío. El residuo fue triturado con hexano (100 mL) y se filtró para dar 15 g (80%) del compuesto del título como un sólido. TLC - CHCI3 / MeOH (9/1 ): Rf = 0.15.
Paso c) tert-Butil 4-f5-(2-tien¡l)-1 l2,4-oxadiazol-3-¡ppiperazina-1-carboxilato A una solución fría (0°C) de tert-butil 4- [(hidroxiamino)(imino)metil ]piperazina-1 -carboxilato (8 g, 32.7 mmoles) en DCM anhídrido (150 mL) se agregó cloruro de tiofeno-2-carbonilo (4.8 g, 32.7 mmoles) seguido por DIEA (7.2 mL, 39.2 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se filtró. El filtrado fue evaporado y el residuo fue sometido a reflujo en piridina (100 mL) durante 3 horas. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue disuelto en DCM. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio, agua, salmuera y se secó. El solvente fue concentrado y el residuo fue purificado por cromatografía (Éter Pet./EtOAc 7/3) para dar 2.2 g (20%) del compuesto del título como un sólido. TLC - Éter Pet / EtOAc (9/1 ): Rf = 0.75. HPLC pureza >97%.
Paso d) diclorhidrato 1 -(5-(2-tienil)-1 ,2.4-oxadiazol-3- ¡Qpiperazina Una solución de tert-butil 4-(5-(2-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperazina-1 -carboxilato (2.2 g) en 2M HCl en Et2O (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente fue retirado al vacío para dar 1.6 g (78%) del compuesto de título como un sólido. TLC - CHCI3 / MeOH (8/2): Rf = 0.2. HPLC pureza >98%. (3S)-3-metil -1 -(4-metil piridin-2-il)piperazina, (3R)-1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metil piperazina, (3R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-metil piperazina, (3R)-1-(5-cloro piridin-2-il)-3-metil piperazina, (3R)-1-bifenil-4-il-3-metil -piperazina, (3R)-1-(3-clorofenil)-3-metilo piperazina y (3R)-3-metil -1-(5-fenil-piridin-2-il)piperazina, (3R)-1-(4-ciclohexilfenil)-3-metil piperazina, (3R)-1-(1-benzofuran-5-il)-3-metilo piperazina, (3R)-1-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-metil piperazina, (3R)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil piperazina, (3R)-1-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3-metil piperazina, (3R)-1 -[3-fluoro-4- (trifluorometoxi)feníl]-3-metil piperazina, 3-[(3R)-3-metil piperazin-1-il]quinolina, y (3R)-1-(5-cloro-2-tienil)-3-metilo piperazina pueden obtenerse a partir de protocolos similares a partir de 2-cloro-4-metilo piridina, 2-cloro-1-fluoro-4-metoxi benceno, 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno, 2, 5-di cloropiridina, 4-bromobifenilo, 1-bromo-3-clorobenceno, 2-cloro-5-fenilpiridina, 1-bromo-4- ciclohexilbenceno, 5-bromo-1 -benzofuran, 5-bromo-2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol, 4-bromo-2-fluoro-1 -metoxibenceno, 4-bromo-2-fluoro-1 -isopropoxi benceno, 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometoxi)benceno, 3-bromoquinolina, y 2-bromo-5-clorotiofeno respectivamente.
Intermedio 35: Formación de ácido (2R)-2-f(4S)-2,2-dimetil -5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il] propanoico Paso a) Formación de di-isopropil (2S.3R)-2-metil -3-hidroxibutanedioato A una solución fría (-78°C) de diisopropil-(S)-(-)-malato (4.72 mL, 22.9 mmoles, 1 eq.) en THF anhídrido (8.50 mL) se agregó lentamente una solución (1 M) de bis(trimetil silil)amida de litio (48.1 mL, 48.1 mmoles, 2.10 eq.) en THF. La temperatura se elevó a 20°C durante 30 minutos, y luego se bajó nuevamente a -78°C. Se agregó iodometano (1.7 mL, 28 mmoles, 1.20 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue luego enfriada a 0°C y se agregó una solución saturada de NH4CI. La mezcla resultante fue diluida con agua, se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo fue luego purificado por cromatografía (SiO2, 20/80 EtOAc/c-hex) para dar el producto (mezcla de diatereoisómeros) como un aceite incoloro (3.77 g, 71 %).
Paso b) Formación de ácido (2S,3R)-2-hidroxi-3-metil succínico Se tomó succinato de diisopropil (2S,3R)-2-hidroxi-3-metilo (3.70 g; 15.93 mmoles; 1.0 eq.) en THF (55 mL), se enfrió a 0°C y se trató con KOH (5.36 g, 96 mmoles) en agua (18.5 mL). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 48 h. Se retiró THF y el residuo se tomó en agua. La capa acuosa se lavó con Et2O (100 mL) y se acidificó con una solución acuosa de HCl (1 .5 N), luego se extrajo con EtOAc (extracción continua durante 20 horas). La fase orgánica se secó en Na2SO4 y luego se concentró para dar el producto del título (mezcla de diastereoisómeros) como aceite amarillento (2.4 g, cant.).
Paso c) Formación de -ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil -5-oxo-1.3-dioxolan-4-il]propanoico A una solución de ácido (2S,3R)-2-hidroxi-3-metil succínico (2.40 g; 16.2 mmoles; 1.0 eq.) en acetona (80.0 mL) se agregó 2,2-dimetoxipropano (3.98 g; 32.4 mmoles; 2.0 eq.) y cloruro de cobre (II) (218 mg; 1.62 mmoles; 0.1 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se tomó en CHCI3. Se agregó carbón vegetal activado y la mezcla resultante se agitó durante una hora. La filtración en una almohadilla de celita dio el producto del título (mezcla de iastereoisómeros) como un aceite verdoso (2.48 g, 82%) utilizado en el próximo paso sin otra purificación.
Intermedio 36: Ácido (2S)-2-r(4R)-2,2-dimetil -5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]propanoico Paso a) Formación de di-isopropil (2R,3S)-2-metil -3-hidroxibutanedioato A una solución fría (-78°C) de diisopropil-(R)-(+)-malato (9.4 mL; 45.8 mmoles; 1.0 eq.) en THF anhídrido (17 mL) se agregó lentamente una solución de (1 M) bis(trimetil silil)amida de litio (96.2 mL; 1.00 M; 96.2 mmoles; 2.1 eq.) en THF. La temperatura se elevó a 20°C durante 30minutos, luego se redujo nuevamente a -78°C. Se agregó ¡odometano (3.4 mL; 55.0 mmoles; 1.2 eq.) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 5 horas. La mezcla de reacción fue luego enfriada a 0°C y se agregó una solución saturada de NH4CI. La mezcla resultante se diluyó con agua, se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron en MgSO4, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducid. El residuo fue luego purificado por cromatografía (SiO2, 10 20/80 EtOAc/c-hex) para dar el producto (mezcla de diastereoisómeros) como una aceite incoloro (9.80 g, 92%).
Paso b) Formación de ácido (2R.3S)-2-hidroxi-3-metil succínico Se tomó succinato de diisopropil (2R,3S)-2-hidroxi-3-metilo (9.75 g; 42.0 mmoles; 1.00 eq.) en THF (146 mL), se enfrió a OoC y se trató con KOH (14.1 g, 152 mmoles) en agua (49 mL). La mezcla resultante fue agitada 20 a temperatura ambiente durante 48 horas. Se retiro THF y el residuo se tomó en agua. La capa acuosa se lavó con (100 mL) y se acidificó con una solución acuosa de HCl (1.5 N), luego se extrajo con EtOAc (extracción continua durante 20 horas). La fase orgánica se secó en Na2SO4 y luego se concentró para dar el producto del título (mezcla de diastereoisómeros) como un aceite amarillento (2.49 g).
Paso c) Formación de ácido (2S)-2-[(4R)-2.2-dimetil -5-oxo-1 ,3-.dioxolan-4-il]propanoico A una solución de ácido (2R,3S)-2-hidroxi-3-metil succínico (2.48 g; 16.8 mmoles; 1.0 eq.) en acetona (80.0 mL) se agregó 2,2-dimetoxipropano (4.13 g; 33.6 mmoles; 2.0 eq.) y cloruro de cobre (II) (226 mg; 1.68 mmoles; 0.1 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se tomó en CHCI3. Se agrega carbón vegetal activado y la mezcla resultante se agitó durante una hora. La filtración en una almohadilla de celita dio el producto del título (mezcla de diatereoisómeros) como un aceite verdoso (1.85 g, 59%) utilizado en el Paso sin otra purificación.
Intermedio 37: Formación de ácido (2R)-2-[(4S)-2.2-dimetil -5-oxo-1 , 3-dioxolan-4-¡l]-3-fenilpropanoico Paso a) Formación de Diisopropil (2R,3S)-2-bencil-3-hidroxisuccinato A una solución fría (-78°C) de diisopropil-(S)-(-)-malato (4.72 mL, 22.9 mmoles, 1 eq.) en THF anhídrido (8.50 mL) se agregó lentamente una solución (1 M) de bis(trimetil silil)amida de litio (48.1 mL, 48.1 eq., 2.10 eq.) en tetrahidrofuran. La temperatura fue elevada a 20°C durante 30 minutos, luego se redujo nuevamente a -78°C. Se agregó bromuro de bencilo (4.70 g; 27.5 mmoles; 1.20 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue luego enfriada a 0°C y se agregó una solución saturada de NH4CI. La mezcla resultante fue diluida con agua, se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron en MgSO4, se filtraron y se evaporaron en presión reducida. El residuo fue luego purificado por cromatografía (SiO2, 20/80 EtOAc/c-hex) para dar el producto como un aceite incoloro (3.00 g, 42%).
Paso b) Formación de ácido (2R,3S)-2-bencil-3-hidroxisuccínico Se tomó (2R,3S)-2-bencil-3-hidroxisuccinato de diisopropilo (2.90 g; 15.9 mmoles; 1.0 eq.) en THF (44 mL), se enfrió a OoC y se trató con KOH (3.17 g, 56.4 mmoles) en agua (14.5 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se retiró THF y el residuo se tomó en agua. La capa acuosa se lavó con éter (100 mL) y se acidificó con una solución acuosa en HCl (1.5 N), luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 y luego se concentraron para dar el producto del título como un sólido blanco (1.73 g, 82%).
Paso c) Acido (2R)-2-r(4S)-2.2-dimetil -5-oxo-1.3-dioxolan-4-il1-3-fenilpropanoico A una solución de ácido (2R,3S)-2-bencil-3-hidroxisuccínico (1.70 g; 7.58 mmoles; 1.0 eq.) en acetona (50.0 mL) se agregó 2.2-dimetoxipropano (1.86 g; 15.2 mmoles; 2.0 eq.) y cloruro de cobre (II) (102 mg; 0.76 mmoles; 0.1 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se tomó en CHCI3. Se agregó carbón vegetal activado y la mezcla resultante se agitó durante una hora. La filtración en una almohadilla de celita produjo el producto del título en la forma de un aceite verdosa (1.46 g) utilizado en el próximo paso sin otra purificación.
Intermedio 38: Formación de ácido (2S)-2-r(4R)-2,2-dimetil -5-oxo-1 ,3-d¡oxolan-4-¡n-3-fen¡lpropano¡co Paso a) Formación de (2S.3R)-2-bencil-3-hidroxisuccinato de diisopropilo A una solución fría (-78°C) de diisopropil-(R)-(+)-malato (9.4 mL; 45.82 mmoles; 1.00 eq.) en THF anhídrido (17 mL) se agregó lentamente una solución (1 M) de bis(trimetil silil)amida de litio (96.2 mL; 1.00 M; 96.2 mmoles; 2.10 eq.) en THF. La temperatura se elevó a 20°C durante 30 minutos, luego se redujo nuevamente a -78°C. Se agregó bromuro de bencilo (9.40 g; 55.0 mmoles; 1 ,20 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue luego enfriada a 0°C y se agregó una solución saturada de NH4CI. La mezcla resultante fue diluida con agua, se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron en MgSO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo fue luego purificado por cromatografía (SiO2, 20/80 EtOAc/c-hex) para dar el producto como un aceite incoloro (9.76 g, 69%).
Paso b) Ácido (2R,3S)-2-benc¡l-3-h¡droxisucínico Se tomó (2S,3R)-2-bencil-3-hidroxisuccinato de diisopropilo (9.76 g; 31.65 mmoles; 1.00 eq.) THF (150 mL), se enfrió a OoC y se trató con KOH (10.65 g; 189.90 mmoles; 6.00 eq.) en agua (50 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se retiró THF y el residuo se tomó en agua. La capa acuosa se lavó con éter (100 mL) y se enfrió a 0°C y acidificó con precaución con una solución acuosa de HCl (1 N) hasta pH 3.8. El sólido que separaba fue recolectada fue recolectado por filtración para dar el producto del título, (diastereoisómero simple) como un sólido blanco (2.08 g, 29%) Paso c) Formación de ácido (2S)-2-f(4R)-2,2-dimetil -5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-3-fenilpropanoico A una solución de ácido (2R,3S)-2-bencil-3-hidroxisuccínico (2.08 g; 9.28 mmoles; 1.00 eq.) en acetona (50.0 mL) se agregó 2,2-dimetoxipropano (2.3 mL; 18.55 mmoles; 2.0 eq.) y cloruro de cobre (II) (124.73 mg; 0.93 mmoles; 0.10 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se tomó en CHCI3. Se agregó carbón vegetal activado y la mezcla resultante se agitó durante una hora. La filtración en una almohadilla de celita dio el producto del título (diastereoisómero simple) como un aceite verdoso (1.81 g, 74%) utilizado en el próximo paso sin otra purificación.
Intermedio 39: Formación de ácido (2R)-3-ciclopentil-2-[(4S)-2,2-dimetil -5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]propanoico Paso a) Formación de (2R, 3S)-2-(ciclopentilmetil )-3-hidroxisuccinato de diisopropilo A una solución fría (5°C) de díisopropil-(S)-(-)-malato (50.0 g, 229.1 mmoles, 1.0 eq.) y (iodometil )ciclopentano (55.6 g, 264.6 mmoles, 1.15 eq.) en THF anhídrido (250 mL) en N2 se agregó durante un período de 90 min. Una solución (1 M) de bis(trimetil silil)amida de litio (481 mL; 1.0 M, 481.1 mmoles, 2.1 eq.) en THF. La temperatura se dejó calentar a 20°C y la mezcla se agitó 15 hasta que se complete (monitoreo por TLC (SiO2); acetato de ciciohexano 8- etilo 2; tratado con ácido molibdico).
Paso b) Formación de ácido (2R, 3S)-2-(ciclopentilmetil )-3-hidroxisuccínico Una solución de hidróxido de potasio (183.2 mL; 5.0 M; 916.4 mmoles, 4.0 eq.) en agua se agregó a la mezcla de reacción anterior y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó MTBE (200 mL) a la mezcla de reacción y después de 5 minutos en agitación, las capas fueron separadas y la fase orgánica se extraje con hídróxido de potasio 1 N (4 x 100 mL). Las capas acuosas combinadas fueron lavadas con MTBE (2 x 150 mL) y se enfrió a 5°C en agitación. Posteriormente se agregó ácido hidroclórico en forma de goteo hasta pH = 3.9. Después de 30 minutos en agitación a 5°C, la suspensión resultante se filtró para dar el primer cultivo de la mita de sal potasio en forma de un polvo blanco (12.88 g, 22%). El filtrado se saturó con cloruro de sodio evitando la super saturación (sin cloruro de sodio sólido visible en solución) y se observó precipitación, la filtración se realizó para dar el segundo cultivo de la mitad de sal potasio como un sólido blanco (9.86 g, 17%). Se combinaron los lotes, se tomaron en 200 mL de ácido hidroclórico y se extrajo con acetato de etilo (150 mL). Después de la separación de fase, la fase acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (150 mL). Este circuito fue repetido dos veces y las fases orgánicas combinadas se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto del título en la forma de un sólido anaranjado (18.97 g, 38%) Paso c) Formación de ácido (2R)-3-ciclopentil-2-[(4S)-2, 2-dimetil -5-OXO-1 , 3-dioxolan-4-il]propanoico A una solución de ácido (2R, 3S)-2-(ciclopentilmetil )-3-hidroxisuccínico (18.97 g, 87.73 mmoles; 1.0 eq.) en acetona (300 mL) se agregó 2,2-dimetoxipropano (21.6 mL, 175.46 mmoles, 2.0 eq.) y cloruro de cobre (II) (1.18 g; 8.77 mmoles, 0.1 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se tomó en CHCI3 (200 mL). Se agregó carbón vegetal activado (10 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La filtración en una almohadilla de celita dio el producto del título en la forma de un aceite amarillento. La purificación por cromatografía flash (Si60; 40-60 micrones) en elusión con Heptano/MTBE 60/40 dio el producto del título (16.30 g; 72.5%) como un aceite incoloro.
EJEMPLO 1 (2S,3S)-N.2-dihidroxi-5-metil-3-(r4-(2-piridinil)-1-piperazinin carbonil}hexanamida (1) (i) Paso a) Formación de (5S)-2,2-dimetíl-5-((1S)-3-metil-1-(r4-(2-piridinil)-1-piperazin¡n carbonil)butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona A una solución de una mezcla diasterosimérica 55/45 de pentafluorofenil (2S)-2-[(4S)-2,2-dimet¡l-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-4-metil pentanoato y pentafluorofenil (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoato (Intermedio 1 , 792.6 mg; 2.0 mmoles; 1.0 eq.) en DMF (15 mL) se agregó 1-(2-piridil)piperazina (326.5 mg; 2.0 mmoles; 1.0 eq.). Luego de 14 horas de reacción a temperatura ambiente, el solvente se evaporó para suministrar un aceite. La purificación por cromatografía (SiO2) suministró el compuesto del título como un aceite incoloro (como una mezcla de 2 diasteroisómeros 50/50). Se disolvió este producto en iPrOH (10 mL) y se lo mantuvo a -20°C durante 48 horas. El sobrenadante se recolectó y evaporó para suministrar un aceite incoloro (301 mg, 40%, diasteroisómero simple).
M+(ESI): 376.3, HPLC (Condición A): Tr: 5,0 min. (Pureza HPLC: 77,1 %), 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8.22 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.58-7.47 (m, 1 H), 6.74-6.63 (m, 2H), 4.54 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.88-3.41 (m, 8H), 3.33-3.22 (m, 1 H), 1.89-1.62 (m, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.99-0.88 (m, 6H).
Paso b) Formación de (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{r4-(2-piridinil)-1 -piperazinin carbonil)hexanamida A una solución de (5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(2-piridinil)-1 -piperazinil] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona (250 mg; 0.67 mmoles; 1.0 eq.) en iPrOH (5 mL) se agregó una solución acuosa de hidroxilamina (50%; 0.195 mL; 3.35 mmoles; 5.0 eq.) y la mezcla de la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Luego de la evaporación de los solventes, la mezcla cruda se purificó por cromatografía de fase reversa para suministrar el compuesto del título (1 ) como un polvo blanco (74 mg; 31%). M-(ESI): 349,2; M+(ESI): 351.1. HPLC: Tr: 1.3 min. (Pureza HPLC: 100 %).
EJEMPLO 2 (2S.3S)-N.2-dihidroxi-5-metil-3-(r4-(3-fenil-1.2.4-tiadiazol-5-il)-1- piperazinillcarbonil}hexanamida (2) (2) Paso a) Formación de (5S)-2.2-dimetil-5-((1 S)-3-metil-1-(r4-(3-fenil-1 ,2.4-tiadiazol-5-il)-1 -p¡perazinil]carbon¡l)butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona A una solución de una mezcla disteroisomérica de 55/45 pentafluorofenil (2S)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoato y pentafluorofenil (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoato (Intermedio 1 ; 150.0 mg; 0.38 mmoles; 1.0 eq.) en DMF (1.5 mL) se agregó 3-fenil-5-piperazíno-1 ,2,4-t¡ad¡azola (93.2 mg; 0.38 mmoles; 1.0 eq.) y la mezcla de la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregó una solución acuosa de HCl (1 N) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para suministrar un aceite. Este residuo se arrojó en CD30D. El precipitado se filtró y los líquidos madre se evaporaron y el residuo resultante se purificó luego por cromatografía (SiO2, el gradiente desde 2/1 hasta 1/1 c- hex/EtOAcen alrededor de 30 min) para suministrar el producto del título como un aceite incoloro (10 mg; 5.8%). M+(ESI): 459.0. HPLC (Condición A): Tr:4,5 min. (Pureza HPLC: 98.5 %).
Paso b) Formación de (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-([4-(3-fenil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-1 -piperazinil]carbonil)hexanamida A una solución de (5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(3-fenil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-1 -píperazinil]carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona (9.0 mg; 0.019 mmol; 1.0 eq.) en iPrOH (0.20 ml) se agregó una solución acuosa de hidroxilamina (50%; 0.0029 ml; 0.098 mmol; 6.0 eq.) y la mezcla de la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La evaporación de los solventes suministró el producto del título (2) como un aceite incoloro (9 mg; 100%). M-(ESI): 432.1 ; M+(ESI): 434.3. HPLC (Condición A): Tr:3.1 min. (Pureza HPLC: 79.3 %).
EJEMPLO 3 (2S.3S)-N.2-dihidroxi-5-metil-3-(((2R)-2-metil-4-r4-(trifluoro metin piridin- 2-il]p¡perazin-1-il}carbon¡l) hexanamida (3) (3) Paso a) Formación de (5S)-2.2-dimetil-5-r(1S)-3-met¡l-1-(((2R)-2-metil-4-[4-(tr¡fluoro metil)piridin-2-ippiperazin-1 -il)carbon¡l)but¡n-1 ,3-dioxolan-4-ona A una mezcla disteroisomérica de 55/45 pentafluorofenil (2S)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoato y penta fluorofenil (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-4-metil pentanoato (Intermedio 1 , 484.8 mg; 1.22 mmol; 1.0 eq.) y trietilamina (339.13 µl; 2.45 mmol; 2.0 eq.) en DMF (10.0 ml) se agregó (3R)-3-metil-1-[4-(trifluorometil)piridin-2-iljpiperazina (Intermedio 9, 300 mg; 1.22 mmol; 1.0 eq.). Luego de 14 horas de reacción a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se disolvió en éter con agua (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron para suministrar un aceite. Este residuo se purificó por cromatografía para suministrar el producto del título (170 mg; 30.4% como una mezcla de 2 diasteroisómeros). M+(ESI): 458.4. HPLC (Condición A): Tr:4.1 min. (Pureza HPLC: 91.8%).
Paso b) Formación de (2R)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-(((2R)-2-metil-4-f4-(trifluoro metil)-2-piridinil]piperazinil) carboniQhexanamida A una solución de (5S)-2.2-dimetil-5-[(1S)-3-metil-1-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil)piridín-2-il]piperaz¡n-1-il}carbonil)butil]-1 ,3-dioxolan-4-ona (142 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.) en MeOH (5.0 ml) se agregó una solución acuosa de hidroxilamina (50%; 0.046 ml; 1.55 mmol; 6.0 eq.) y la mezcla de la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. La evaporación de los solventes suministró un aceite. Este residuo se arrojó en MeOH/ACN (2 ml/1 ml) y se purificó por cromatografía de fase reversa para suministrar el producto del título (3) como un polvo blanco (40 mg; 29.8%) como un diasteroisómero único. M-(ESI): 431.0; M+(ESI): 433.6. HPLC (Condición C): Tr:10.8 min. (Pureza HPLC: 98.7%).
EJEMPLO 4 (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-(r(2R)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazinillcarbonil}hexanamida (4) (4) Paso a) Formación de (5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-(r(2R)-2-metil-4-(2-piridinil) p¡perazinil]carbonil}but¡p-1 ,3-dioxolan-4-ona A una solución fría (0°C de ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoico (preparado de acuerdo con WO 94/0244 o en forma similar con Seebach y colaboradores, 1990. Org. Syntheses, Coll. Vol. lll, p153-159; 7; 756.0 mg; 3.28 mmol; 1 ,0 eq,) y DIEA (1.18 ml; 6.89 mmol; 2.1 eq,) en DMF (4 ml) se agregó HATU (1.37 g; 3.61 mmol; 1.1 eq.) y la mezcla de la reacción resultante se agitó durante 2 min. a 0°C. (3R)-3-metil-1 -piridin-2-ilpiperazina (Intermedio 3, 639.3 mg; 3.61 mmol; 1.1 eq.) se agregó luego y la mezcla de la reacción resultante se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con Et2O (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCI, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para suministrar un aceite. Este residuo se purificó por cromatografía (el gradiente desde 33% EtOAc en c-hex hasta 50% EtOAc en c-hexeno alrededor de 30 min) para suministrar el producto del título como un sólido blanco (625 mg, 49%) como una mezcla de 2 diasteroisómeros (HPLC (Condición D): Temperatura ambiente mayor: 13.7 min; TA menor: 13.8 min; mayor/menor: 55/45), M+(ESI): 390.3, HPLC (Condición A), Tr:2.3 min. (Pureza HPLC: 97,4%).
Paso b) Formación de (2S.3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazin¡r|carbonil}hexanam¡da A una solución de (5S)-2,2-dimetil-5-((1 R)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazinil]carbonil}butil)-1.3-dioxolan-4-ona (517 mg; 1.33 mmol; 1.0 eq) en iPrOH (2.0 ml), se agregó una solución acuosa de hidroxilamina (391.5 µl; 6.64 mmol; 6.0 eq.) y la mezcla de la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El análisis HPLC mostró la presencia de 2 diasteroisómeros (75/25). Esta mezcla de la reacción se disolvió en agua(6 ml) y directamente se purificó por cromatografía de fase reversa (diasteroisómero mayor como el primer pico eluído, el gradiente comenzando desde 100% H2O hasta 75% H2O en ACN en 5 min, luego 75% H2O isocrático en ACN durante 25 min; flujo: 50 ml/min) para suministrar el producto del título (4) como un polvo blanco (230 mg; 47%). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8.10 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 4.84-4.70 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.48 (m, 0.4H), 4.19 (m, 1 H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.71-3.55 (m,0.6H), 3.30-3.07 (m, 2H), 3.05-2.82 (m, 1 H), 1.94-1.76 (m, 1 H), 1.55-1.38 (m, 3H), 1.35 (d, 1.3H, J=6.7Hz), 1.23 (d, 1.7H, J=6.7Hz), 0.93 (m, 6H), M+(ESI): 366.2, M-(ESI): 363.2, HPLC (Condición B), Tr:2.4 min. (Pureza HPLC: 97.6 %).
EJEMPLO 5 (2S.3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-(r(2S)-2-metil-4-piridin-2-il piperazin-1- ¡r|carbonil}hexanamida (5) (5) Paso a) Formación de (5S)-2.2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-(r(2S)-2-metil-4-pir¡d¡n-2-¡lpiperazin-1-il]carbonil)butil)-1.3-dioxolan-4-ona A una solución de una mezcla disteroisomérica de 55/45 pentafluorofenil (2S)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-4-metil pentanoato y pentafluorofenil (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]- 4-metilpentanoato (Intermedio 1 , 198 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) en DMF (4 ml) se agregó (3S)-3-metil-1-piridin-2-ilpiperazína (Intermedio 4. 88.6 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) y la mezcla de la reacción resultante se agitó 48 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para suministrar un aceite. La purificación por cromatografía (SiO2, el gradiente desde 10% EtOAc en c-hex hasta 40% EtOAc en c-hex en 15 min) suministró el compuesto del título como un aceite incoloro (43 mg; 22%) (mezcla de 2 diasteroisómeros). M+(ESI): 390.3.
Paso b) Formación de (2R.3S)-N.2-dihidroxi-5-metil-3-([(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1-il1carbonil|hexanamida El producto del título (5) se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 (paso b) pero a partir de (5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-il piperazin-1-il]carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona (como una mezcla de 2 diasteroisómeros) (28 mg, 71%). M-(ESI): 363.2; M+(ESI): 366.2. HPLC: Tr:1.4 min. (Pureza HPLC: 100 %).
EJEMPLO 6 (2S.3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-(r(2R)-2-metil-4-piridin-2- ilpiperazin-1-il]carbonil}hexanamida (6) (6) Paso a) Formación de (5S)-5-((1S)-4-(4-etoxifenil)-1-(r(2R)-2-metil-4-(2-piridinil) piperaz¡n¡l1carbonil)butil)-2,2-dimetil-1.3-dioxolan-4-ona El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a) pero a partir de (3R)-3-metil-1-p¡ridin-2-ilpiperazina (Intermedio 3) y ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-(4-etoxifenil)pentanoico (Intermedio 2). La purificación por cromatografía (SiO2, el gradiente desde 33% EtOAc en c-hex hasta 50% EtOAc en c-hexeno alrededor de 30 min) suministró el compuesto del título como un sólido naranja (190 mg; 52%, como una mezcla de 2 diasteroisómeros). M+(ESI): 496.5. HPLC (Condición A): Tr:3.2 min. (Pureza HPLC: 98.2 %).
Paso b) Formación de (2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidrox¡-3-{[(2R)-2-metil-4-(2-pirid¡nil)piperazinil]carbonil)hexanam¡da El producto del título (6) se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 (paso b) pero a partir de (5S)-5-((1 R)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil]carbonil}butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona (185 mg; 0.37 mmol; 1.0 eq.). La purificación por cromatografía de fase reversa (el gradiente desde 10/90 0.1% TFA en ACN/0.1 % TFA en H2O hasta 40/60 0.1% TFA en ACN/0.1 % TFA en H2O en 20 min) suministró el compuesto del título como un polvo blanco (160 mg; 91% como una mezcla de 2 diasteroisómeros, 56/44). M-(ESI): 469.2; M+(ESI): 471.3. HPLC (Condición A): Tr: 2.2 min. (Pureza HPLC: 100 %). HPLC (Condición C): Tr: diast. mayor 10.4 min; diast. menor 10.7 min. mayor/menor: 56/44.
EJEMPLO 7 (2S.3Sl-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-(r(2S)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazin¡ncarbonil}hexanamida (7) (7) Paso a) Formación de (5S)-5-((1 S)-4-(4-etoxifenil)-1-([(2S)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazin¡ncarbonil}but¡l)-2,2-dimet¡l-1 ,3-dioxolan-4-ona El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a) pero a partir de (3S)-3-metil-1-piridin-2-ilp¡perazina (Intermedio 4) y ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-(4-etoxifenil)pentanoico (Intermedio 2, 168 mg; 0.5 mmol; 1 ,0 eq.). La purificación por cromatografía (SiO2, el gradiente desde 40% EtOAc en c-hex hasta 60% EtOAc en c-hexeno alrededor de 30 min) suministró el compuesto del título (126 mg; 51 %, como una mezcla de 2 diasteroisómeros).
Paso b) Formación de (2S,3R)-6-(4-etoxifenin-N.2-dihidroxi-3- {[(2S)-2-metil-4-(2-p¡ridinil)p¡perazin¡ncarbon¡l)hexanamida El producto del título (7) se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 (paso b) pero a partir de (5S)-5-((1 R)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2S)-2-metil-4-(2-piridinil)piperazinil]carboníl}butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona (110 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.) suministrando luego de la purificación (cromatografía de fase reversa ) un sólido blanco (51 mg; 49% como una mezcla de 2 diasteroisómeros). M-(ESI): 469.3; M+(ESI): 471.4.
HPLC (Condición A): Tr:2.2 min. (Pureza HPLC: 99.2 %).
EJEMPLO 8 (2S.3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-(r(2R)-2-metil-4-pirimidin-2- ilpiperazin-1-il]carbonil}hexanamida (8) (8) Paso a) Formación de (5S)-5-((1S)-4-(4-etoxifenil)-1-(r(2R)-2-metil-4-(2-pirimidinippiperazinillcarbonil}butil)-2l2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a) pero a partir de ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-(4-etoxifenil)pentanoico (Intermedio 2, 150 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.) y 2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-¡l]pirimidina (Intermedio 7. 87 mg; 0.49 mmol; 1.1 eq.) suministrando luego de la purificación por cromatografía (Si02, el gradiente desde 33% EtOAc en c-hex hasta 50% EtOAc en c-hexeno alrededor de 30 min) el compuesto del título como una espuma blanca (110 mg; 45% como una mezcla de 2 diasteroisómeros). M+(ESI): 497.4. HPLC (Condición A): Tr:4.0 min. (Pureza HPLC: 98.5%).
Paso b) Formación de (2S)-6-(4-etoxifenil)-N.2-dihidroxi-3-(r(2R)-2-metil-4-(2pir¡midin¡l)piperazinil]carbonil}hexanamida El producto del título (8) se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 (paso b) pero a partir de (5S)-5-((1 R)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-2-metil-4-(2-pirimidinil) piperazinil] carbonil} butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona (109 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.). La purificación por cromatografía de fase reversa (el gradiente desde 20/80 0.1 % TFA en ACN/0.1 % TFA en H2O hasta 45/55 0.1 % TFA en ACN/0.1 % TFA en H2O en 20 min) suministró el compuesto del título como un polvo blanco (54 mg; 42% como una mezcla de 2 diasteroisómeros, 68/32). M-(ESI): 470.2; M+(ESI): 472,2. HPLC (Condición C): Tr: diast. mayor 9.8 min; diast. menor 10.1 min. mayor/menor: 68/32. HPLC (Condición A): Tr: 2.6 min. (Pureza HPLC: 100%).
EJEMPLO 9 (2S.3S)-6-(4-etoxifenil)-3-(r(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1- il carbonil}-N,2-dihidroxihexanamida (9) (9) Paso a) Formación de (5S)-5-((1 S)-4-(4-etoxifenil)-1-([(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperaz¡n¡l]carbonil)butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a) pero a partir de ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-(4-etoxifenil)pentanoico (Intermedio 2, 150 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.) y (3R)-1-(2-fluorofenil)-3-metil piperazina (Intermedio 6. 95 mg; 0.49 mmol; 1.1 eq.) suministró luego de la purificación por cromatografía (Si02, el gradiente desde 33% EtOAc en c-hex hasta 50% EtOAc en c-hexeno alrededor de 30 min) el compuesto del título como una espuma blanca (106 mg; 42% como una mezcla de 2 diasteroisómeros). M+(ESI): 513.6. HPLC (Condición A): Tr:6.0 min. (Pureza HPLC: 99 %).
Paso b) Formación de (2S)-6-(4-etoxifenil)-3-(r(2R)-4-(2-fluorofen¡l)-2-metilpiperazinil]carbonil}-N,2-dihidroxihexanamida El producto del título (9) se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 (paso b) pero a partir de (5S)-5-((1 R)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazinil]carbonil}butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona (112 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.). La purificación por cromatografía de fase reversa (el gradiente desde 40/60 0.1% TFA en ACN/0.1% TFA en H2O hasta 65/35 0.1 % TFA en ACN/0.1 % TFA en H2O en 20 min) suministró el producto del título como un polvo blanco (82 mg; 76% como una mezcla de 2 diasteroisómeros, 67/33). M-(ESI): 486.1 ; M+(ESI): 488.1. HPLC (Condición C): Tndiast. mayor 12.3 min; diast. menor 12.6 min. mayor/menor: 67/33.
EJEMPL0 10 (2S.3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-p(2R)-2-met¡l-4-pirimidin-2-il piperazin-1- illcarbonil}hexanamida (10) (10) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b) pero a partir de 2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidina (Intermedio 7). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 364.2; M+(ESI): 366.0. HPLC (Condición A): Tr:2.0 min. (Pureza HPLC: 99.4 %).
EJEMPLO 11 (2S.3S)-N12-dihidroxi-5-metil-3-(r(2S)-2-metil-4-(4-metilpi ridin-2- il)piperazin-1-¡pcarbonil}hexanamida (11) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b) pero a partir de (3S)-3-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 377.2; M+(ESI): 379.2. HPLC (Condición A): Tr:2.2 min. (Pureza HPLC: 84.4 %).
EJEMPLO 12 (2S.3S)-3-(r(2R)-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-in carbonil)- N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida (12) (12) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b) pero a partir de (3R)-1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 410.2; M+(ESI): 412.3. HPLC (Condición A): Tr:3.1 mín. (Pureza HPLC: 68.2 %).
EJEMPL0 13 (2S.3S)-3-fr(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-incarbonil)-N,2- dihidroxi-5-metilhexanamida (13) (13) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b) pero a partir de (3R)-1-(2-fluorofenil)-3-metil piperazina (Intermedio 5). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 380.1 ; M+(ESI): 381.9. HPLC (Condición A): Tr:3.1 min. (Pureza HPLC: 100 %).
EJEMPLO 14 (2R,3S)-N,2-dihidroxi-3-(r4-(4-metoxifenil) piperazin-1-ill carbonil}-5- metilhexanamida (14) (14) Paso a) Formación de (5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-metoxifenil) piperazin-1-il1carbon¡l)-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona A una solución fría (0°C) de ácido (2S)-2-[(4R)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoico (preparado de acuerdo con WO 94/02447, o en forma similar con Seebach y colaboradores, 1990, Org. Syntheses, Coll.
Vol. lll, p153-159 pero a partir de diisopropil (R)-(+)-malato, 150 mg, 0.65 mmol) en DCM anhidro (3 ml) se agregó DIEA (115 µL, 0.69 mmol) y flúor- N,N,N',N'-tetrametilformamidinio hexafluoro fosfato (190 mg, 0.72 mmol, Aldrich). Se agitó la mezcla de la reacción a 0°C durante 40 min. Luego se agregó una solución de 1-(4-metoxifenil)-piperazina (138 mg, 0.72 mmol, Chess) y DIEA (115 µL, 0.69 mmol) en DCM anhidro (1 ml). Se agitó la mezcla de la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se derramó en una columna de sílice (30 g, se humedeció con c-Hex/EtOAc 4:1 ). La purificación se llevó a cabo con un gradiente cHex/EtOAc 4:1 hasta c-Hex/EtOAc 1 :1 en 30 min. para suministrar 158 mg de un polvo blanco. La recristalización desde iPrOH suministró 112 mg (43%) del compuesto del título como un polvo blanco. HPLC, Tr:3.02 min. (pureza: 99.0%), LC/MS, M+(ESI): 406.3. 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.56 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 3.87 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.15-3.00 (m, 4H), 1.93-1.72 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (m, 1 H), 1.56 (s, 3H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Paso b) Formación de (2R.3S)-N.2-dihidroxi-3-(f4-(4-metoxifenil)piperazin-1-¡p carbonil)-5-metilhexanamida (14) A una suspensión de (5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-metoxifenil) piperazin- 1-il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona (108 mg, 0.27 mmol) en iPrOH (4 ml) se agregó una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (80 µL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Luego el sólido blanco se filtró, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para suministrar 56 mg (55%) del compuesto del título como un polvo blanco. HPLC, Tr:1.57 min. (pureza: 99.1 %). LC/MS, M+(ESI): 380.2, M-(ESI): 378.2. 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 7.01 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J=9.1 Hz, 2H), 4.05 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.96 (m, 2H), 3.80 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.15-2.99 (m, 4H), 1.72 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H), 1.29 (m, 1 H), 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 15 (2S,3S)-3-fí(2R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metilpiper azin-1-il1 carbonil)- N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida (15) (15) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b) pero a partir de (3R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-metilpiperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 414.2; M+(ESI): 416.2. HPLC (Condición A): Tr:3.4 min. (Pureza HPLC: 99.0 %).
EJEMPLO 16 (2S,3S)-3-(r(2R)-4-(5-cloropirid¡n-2-il)-2-metilpiperazin-1-in carbonil}-N.2- dihidroxi-5-metilhexanamida (16) (16) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b) pero a partir de (3R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-3-metilpiperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 397.2; M+(ESI): 399.2. HPLC (Condición A): Tr:1.4 min. (Pureza HPLC: 97.7 %).
EJEMPL0 17 (2R.3S)-3-(r4-(4-fluorofenil)piperaz¡n-1-incarbonil)-N.2-dihidrox¡-5- metilhexanamida (17) (17) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 14 (paso a y b) pero a partir de di-clorhidrato 1-(4-fluoro-fenil)- piperazina y DIEA. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 366.2; M+(ESI): 368.2. HPLC (Condición A): Tr:2.1 min. (Pureza HPLC: 100 %).
EJEMPLO 18 (2R.3S)-3-(íf1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-2.5-diazabic¡ cío ?2.2.p hept-2-ill carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida (18) (18) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b) pero a partir de cloruro de (1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-5-aza-2-azoniabiciclo [2.2.1]heptano y DIEA. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 378.2; M+(ESI): 380.0. HPLC (Condición A): Tr:2.8 min. (Pureza HPLC: 98.0 %). Los derivados novedosos de acuerdo con la fórmula (VI) pueden prepararse de los materiales de inicio rápidamente disponibles por varios métodos sintéticos, utilizando ambos protocolos de fase solución y fase sólida. Los ejemplos de senderos sintéticos serán descriptos.
Un proceso preferido para preparar el de la fórmula (VI) consiste en acoplar un ácido di-carboxílico protegido de dioxano de la fórmula (Vil) con la amina apropiada (VIII) hasta formar el Intermedio (IX) donde in E, R1 y R15 y n son como se definiera anteriormente (Esquema 4 más adelante ). Los protocolos generales para tal acople se suministran más adelante en los ejemplos, utilizando las condiciones y los métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica para preparar una unión de amida desde una amina y un ácido carboxílico o derivado del ácido carboxílico (por ejemplo, el cloruro ácido), con o sin los agentes de acople estándar, tal como por ejemplo,. DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PiBOP®, Isobutil cloroformato, yoduro de 1-metil-2-cloropiridinio (reactivo de Mukaiyama) u otros en la presencia o no de bases tales como TEA, DIEA, NMM en un solvente adecuado, tal como DCM, THF o DMF.
ESQUEMA 4 Los compuestos de la fórmula (VIII) están comercialmente disponibles o pueden obtenerse de los protocolos descriptos en la presente.
El Intermedio de la fórmula (IX) puede hacerse reaccionar con hidroxilamina o puede hacerse reaccionar con una hidroxilamina protegida H2NO-R8 donde R8 es un grupo protector tal como t-butil, bencil, trialquilsilil, tetrahidropiranil (THP) o cualquier grupo protector adecuado, seguido por un paso de desprotección conocido hasta formar el compuesto de la fórmula (VI) (Esquema 5 más adelante ).
ESQUEMA 5 Los datos HPLC proporcionados en los ejemplos descriptos más adelante se obtuvieron como sigue a continuación. HPLC: Una columna Wators Xterra® C8 3.5 µm column 50 mm x 4.6 mm; Detección UV (maxplot); flujo: 2 ml/m¡n; Condiciones: 8 min. El gradiente desde 0.1 % TFA en H2O hasta 0.07% TFA en CH3CN. EL HPLC preparatorio se obtuvo con una columna Wators Xterra® Prep MS C8 10 µm 300 mm x 30 mm; La detección UV (254 nM y 220 nM); flujo: 30 ml/min. Los datos MS proporcionados en los ejemplos descriptos más adelante se obtuvieron como sigue a continuación: Espectometría de masa: LC/MS Wators ZMD (ESI). Los datos NMR data proporcionados en los ejemplos descriptos más adelante se obtuvieron como sigue a continuación: 1 H-NMR: Bruker DPX-300MHz. Se utilizaron los siguientes reactivos comercialmente disponibles: Diisopropil (S)-(-)-malato (de Avocado), 2,3.4,5,6-pentafluorofenol (de Fluka), 3-bromo-2-metilpropeno (de Aldrich), bromuro de alilo (de Fluka), HATU (de Aldrich), 2,2-dimetoxipropano (de Fluka), litio bis(trimetilsilil)amida (de Aldrich), 4-bromofenetola (de Aldrich), 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno (de Aldrich), tri-o-tolilfosfina (de Aldrich), acétate de paladio(ll) (de Acros), cloruro de cobre (II) (de Aldrich), 1-(2-piridil) piperazina (de Aldrich), di-clorhidrato de 1-(4-fluoro-fenil)-piperazina (de Aldrich), 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina (de Maybridge), dicloruro de 2-(piperidinio-4-íloxi)piridinio (de Array), 6-piperazin-1 -ilnicotinonitrilo (de Maybridge), 1-(6-metilpiridin-2-il)piperazina (de EmkaChem), 1-(6-cloropiridin-2-il)piperazina (de Bionat), 1-(5-cloropiridin-2-il) piperazina (de JW-Pharmlab), 1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazina (de ABCR), cloruro de 4-(2-clorofenoxi) piperidinio (de Array), 1-(2-clorofenil)piperazina (de EmkaChem), 6-metil-4-piperazin-1 -il-2-(trifluorometil) quinolina (de Maybridge), 1-[3-(trifluorometil)piridin-2-iljpiperazina (de Maybridge), 1-(3,5-dicloropiridin-4-il) piperazina (de Maybridge), 1-(2-metoxifenil)piperazina (de Fluka), 1-(4-cloro fenil)piperazina (de Acros), 2-piperazin-1-ilpirazina (de EmkaChem), 4-(2-piperazin-1-iletil)morfolina (de EmkaChem), 2-piperazin-1-¡lbenzonitr¡lo (de EmkaChem), (1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-5-aza-2-azoniabiciclo[2.2.1]heptano (de Aldrich).
Intermedio 2: El ácido (2R)-2-f(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-¡p-5-(4-etoxifenil) pentanoico se sintetizó como se describiera anteriormente.
Intermedio 2a: El diisopropil (2R,3S)-2-alil-3-hidroxibutanodioato se sintetizó como se describiera anteriormente.
Intermedio 10: el ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il1-5-[4-(trifluoro metoxi)fenil1pentanoico Paso a) Formación de diisopropil (2S,3R)-2-hidroxi-3-l(2E)-3-f4-(trifluorometoxi) fenil1-2-propenil}butanodioato A una solución de diisopropil (2R,3S)-2-alil-3-hidroxibutanodioato (Intermedio 2a, 6.0 g; 19.4 mmol; 1.0 eq.), TEA (6.23 ml; 46.5 mmol; 2.4 eq.) en CH3CN (50.0 ml) se agregó 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno (6.13 g; 21.3 mmol; 1.1 eq.). A esta solución se agregó una mezcla sonicada de tri-o-tolilfosfina (0.59 g; 1.94 mmol; 0.10 eq.) y acetato de paladio(ll) (43,46 mg; 0.19 mmol; 0.01 eq.) en CH3CN (4 ml). La reacción se agitó a 80°C durante 14 h, se enfrió a TA y los solventes se evaporaron (rotavap). El residuo se arrojó en EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI, una solución acuosa saturada de NaHCO3 y luego con una solución saturada acuosa de NaCI y se secó sobre MgSO4. La evaporación del solvente suministró un aceite. La purificación por cromatografía (S¡O2, el gradiente desde 10/90 EtOAc/c-hex hasta 100/0 EtOAc/c-hex en 30 min.) suministraron un aceite incoloro (6.98 g, 86.2%). M+(ESI): 419.2; M-(ESI): 417.0.
Paso b) Formación de diisopropil (2S,3R)-2-hidroxi-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil] propillbutanodioato A una solución de diisopropil (2S,3R)-2-hidroxi-3-{(2E)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-propenil}butanodioato (6.98 g; 16.68 mmol; 1.00 eq.) en metanol (105 ml) bajo una atmósfera N2 se agregó Pd-C (10%; 200 mg; 0.17 mmol; 0.01 eq.). La mezcla se hidrogenó luego bajo 2 bars de hidrógeno durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtró y evaporó hasta obtener el compuesto del título (6.95 g; 99.1 %).
Paso c) Formación de ácido (2S.3R)-2-hidroxi-3-(3-r4- (trifluorometox¡)fen¡l]prop¡l) butanodioico A una solución de diisopropil (2S,3R)-2-hidroxi-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil] propiljbutanodioato (6.98 g; 16.6 mmol; 1.0 eq.) en THF/agua(3/1 ; 140 ml), se agregó hidróxido de potasio (6.59 g; 99.6 mmol; 6.0 eq.). La mezcla de la reacción fue luego agitada durante 14 horas a temperatura ambiente. Las capas acuosas se acidificaron con una solución acuosa de HCl hasta un pH 2, se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre MgSO4 y se evaporaron para suministrar el compuesto del título como un aceite (6.19 g), utilizado en los pasos próximos sin posterior purificación.
Paso d) Formación del ácido (2R)-2-í(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[4-(trifluoro metoxi)fenil]pentanoico A una solución de ácido (2S,3R)-2-hidroxi-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propil}butanodioico (5.58 g; 16.6 mmol; 1. 0 eq.) en acetona (61 ml) se agregó 2,2-dimetoxipropano (3.5 ml; 28.2 mmol; 1.70 eq.) y cloruro de cobre (II) (220 mg; 1.66 mmol; 0.1 eq.), y la mezcla de la reacción resultante se agitó14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se evaporó y el residuo se arrojó en Et2O y se filtró sobre una almohadilla de celite. Los líquidos se evaporaron otra vez y el residuo se trató con carbón activado en Et2O y se filtró sobre una almohadilla de celite para suministrar el producto del título como un aceite verdoso utilizado en el próximo paso sin posterior purificación. (6.85 g; 93.7%). M+(ESI): 377.0; M-(ESI): 376.1.
EJEMPLO 19 (2S.3R)-6-(4-etoxifenil)-3- r4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il1 carbonil>-N.2- dihidroxihexanamida (19) (19) Paso a) Formación de (5S)-5-((1 R)-4-(4-etoxifenil)-1-{[4-(4-fluorofenil)piperaz¡n-1-il1carbonil)butil)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-ona A una solución fría (0°C) de ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-(4-etoxifenil)pentanoico (Intermedio 2, 150 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq) y DIEA (242 mg, 1.9 mmol, 4.1 eq) en DMF anídro (2 ml) se agregó dimetilamino-([1 ,2,3] triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil-ammonio hexafluorofosfato (186 mg, 0.49 mmol, 1.1 eq). Luego de 2 min. de reacción, el di-clorhidrato de 1-(4-fluoro-fenil)-piperazina se agregó y se agitó la reacción toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua luego y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto crudo se purificó en gel de sílice (el gradiente desde 33% EtOAc en c-hex hasta 50% en alrededor de 30 min) hasta obtener el compuesto del título como un sólido blanco (120 mg, 49 %). M+(ESI): 499.4; HPLC (Condición A), Tr:4.53 min. (Pureza HPLC: 98.7%).
Paso b) (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-3-f[4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il]carbon¡l}-N,2-dihidroxihexanamida A una solución de (5S)-5-((1 R)-4-(4-etoxifenil)-1-{[4-(4-fluorofenil)-1 -piperazinil] carbonil}butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona (120 mg; 0.24 mmol; 1.0 eq.) en iPrOH (1 ml) se agregó una solución acuosa de hidroxilamina (50%, 71 µl; 1.2 mmol; 5.0 eq.) y se agitó la mezcla de la reacción durante 45 min. Se agregó luego CH3CN (4 ml) y la mezcla resultante se purificó por cromatografía by HPLC preparatorio de fase reversa (el gradiente desde 25 % hasta 45 % de CH3CN conteniendo 0.1% TFA, en agua conteniendo 0.1% TFA). Las fracciones recolectadas se liofilizaron para suministrar el compuesto del título (19) como un sólido blanco (75 mg, 66%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7.1-6.99 (m, 6H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.26 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.96 (t, 2H, J=6.8Hz), 3.80 (m, 1 H), 3.63 (m, 2H), 3.40 (m, 1 H), 3.23-3.00 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 1.85-1.52 (m, 4H), 1.38 (t, J=6.9 Hz, 3H), M-(ESI): 472,1 ; M+(ESI): 474.6. HPLC: Tr:3.2 min. (Pureza HPLC: 93. %).
Los compuestos de los ejemplos se prepararon por el procedimiento del ejemplo 19 utilizando la amina apropiada (en la presencia de 1 eq. de DIEA cuando la amina utilizada es una sal de mono-clorhidrato, y en la presencia de 2 eq. DIEA cuando la amina es una sal de di-clorhidrato). Los productos se purificaron por cromatografía preparatoria de fase reversa (HPLC).
EJEMPLO 20 (2S.3R)-3-r(4-anilinopiperidin-1-il)carbon¡p-6-(4-etox¡ fenil)-N,2- dihidroxihexanamida (20) <20> El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando N-fenilpiperidin-4-amina. M-(ESI): 468.0; M+(ESI): 470.3. HPLC: Tr:2,5 min. (Pureza HPLC: 99.8 %).
EJEMPLO 21 (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3- 4-r5-(trifluoro metil) piridin-2- il]piperazin-1-il)carbonil) hexanamida (21) (21) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina. M-(ESI): 523; M+(ESI): 525. HPLC: Tr:3.4 min. (Pureza HPLC: 96 %).
EJEMPLO 22 (2S.3R)-6-(4-etoxifen¡l)-N,2-dihidroxi-3-(í4-(p¡ridin-2-iloxi) piperidin-1- ¡HcarboniDhexanamida (22) (22) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando dicloruro de 2-(piperidinio-4-iloxi)piridínio y DIEA. M-(ESI): 470; M+(ESI): 472. HPLC: Tr:2,8 min. (Pureza HPLC: 98.3 %).
EJEMPLO 23 (2S13R)-3-{f4-(5-cianopiridin-2-il)piperazin-1-incarbo nil}-6-(4-etox¡ fenil)- N,2-dihidroxihexanamida (23) (23) El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 6-piperazin-1-ilnicotinonitrilo. M-(ESI): 480.6; M+(ESI): 482,8. HPLC: Tr:3.2 min. (Pureza HPLC: 96.2 %).
EJEMPLO 24 (2S.3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-(r4-(6-metilpiri din-2-il) piperazin-1- il]carbonil)hexanamida (24) (24) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 1-(6-metil piridin-2-il)piperazina. M+(ESI): 471.3. HPLC: Tr:2.3 min. (Pureza HPLC: 80.2 %).
EJEMPLO 25 (2S.3R)-3-([4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1 -illcarbo nil)-6-(4-etoxi fenil)- N,2-dihidroxihexanamida (25) (25) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 1-(6-cloropiridin-2-il)piperazina. M-(ESI): 489.3; M+(ESI): 491.7. HPLC: Tr:3.8 min. (Pureza HPLC: 98.1 %).
EJEMPLO 26 (2S.3R)-3-(r4-(5-cloropir¡din-2-il)piperazin-1-incarbo nil)-6-(4-etoxi fenil)- N,2-dihidroxihexanamida (26) (26) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 1-(5-cloropiridin-2-il)piperazina. M-(ESI): 489; M+(ESI): 491. HPLC: Tr:2,9 min. (Pureza HPLC: 97.9 %).
EJEMPLO 27 (2S.3R)-3-(f4-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-¡ncarbo nil>-6-(4- etoxifenil)-N,2-dihidroxihexanam¡da (27) (27) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazina. M-(ESI): 506; M+(ESI): 508. HPLC: Tr:4 min. (Pureza HPLC: 95.6 %).
EJEMPLO 28 (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-(f4-r4-(trifluoro metil) fenoxi1p¡peridin-1-il}carbonil)hexanamida (28) (28) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando cloruro de 4-[4-(tr¡fluorometil)fenoxi]piperidinio y DIEA. M-(ESI): 537.1 ; M+(ESI): 540.6. HPLC: Tr:4.3 min. (Pureza HPLC: 94.8 %).
EJEMPLO 29 (2S.3R)-3-(r4-(2-clorofenoxi)piperidin-1-illcarbon¡l)-6-(4-etoxi fenil)-N.2- dihidroxihexanamida (29) (29) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando cloruro 4-(2-clorofenoxi)piperidinio y DIEA. M-(ESI): 503.8; M+(ESI): 506.0. HPLC: Tr:4.1 min. (Pureza HPLC: 90.7 %).
EJEMPLO 30 (2S.3R)-3-fí4-(2-clorofeninpiperazin-1-incarbonil>-6-(4-etoxi fenil)-N,2- dihidroxihexanamida (30) (30) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 1-(2-clorofenil)piperazina. M-(ESI): 488.0; M+(ESI): 490.1. HPLC: Tr:3.8 min. (Pureza HPLC: 96 %).
EJEMPLO 31 (2S.3R)-6-(4-etoxifenil)-N.2-dihidroxi-3-((4-í6-metil-2-(trif luorometiQquinolin-4-iHpiperazin-1-il}carbonil) hexanamida (31) (31) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 6-metil-4-p¡perazin-1-il-2-(trifluorometil)quinolina. M-(ESI): 587.1 ; M+(ESI): 589.8. HPLC: Tr:3.9 min. (Pureza HPLC: 96.9 %).
EJEMPLO 32 (2S.3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-((4-r3-(tri fluorometil)piridin-2- HIpiperazin-l-iDcarbonil) hexanamida (32) (32) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 1-[3-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]piperazina. M-(ESI): 523.2; M+(ESI): 525.1. HPLC: Tr:3.7 mín. (Pureza HPLC: 93 %).
EJEMPLO 33 (2S.3R)-3-fr4-(3.5-dicloropiridin-4-il)piperazin-1-illcar bonil)-6-(4- etoxifenil)-N,2-dihidroxihexanamida (33) (33) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 1-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazina. M-(ESI): 522.9; M+(ESI): 525.0. HPLC: Tr:3.2 min. (Pureza HPLC: 97.1 %).
EJEMPLO 34 (2S.3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{r4-(2-metoxifenil) piperazin-1- ¡Hcarbonil}hexanam¡da (34) (34) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 1-(2-metoxifenil)piperazina. M-(ESI): 484.0; M+(ESI): 486.1. HPLC: Tr:2.7 min. (Pureza HPLC: 94.7 %).
EJEMPLO 35 (2S.3R)-3-(r4-(4-clorofenil)piperazin-1-¡ncarbonil>-6-(4-etoxi fenil)-N.2- dihidroxihexanamida (35) (35) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 1-(4-clorofenil)piperazina. M-(ESI): 488.1 ; M+(ESI): 490.0. HPLC: Tr:3,8 min. (Pureza HPLC: 91 %).
EJEMPLO 36 (2S.3R -6-(4-etoxifenil)-N.2-dihidroxi-3-r(4-pirazin-2-ilpi perazin-1- ¡Dcarbonillhexanamida (36) (36) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 2-piperazin-1-ilpirazina. M-(ESI): 456.7; M+(ESI): 458.6. HPLC: Tr: 2.7 min. (Pureza HPLC: 86.8 %).
EJEMPLO 37 (2S.3R)-6-(4-etoxifenil)-N.2-dihidroxi-3-(r4-(2-morfolin-4-iletil) piperazin-1- iricarbonil}hexanamida (37) (37) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 4-(2-piperazin-1-iletil)morfolina. M-(ESI): 491.1 ; M+(ESI): 493.4. HPLC: Tr:1.8 min. (Pureza HPLC: 90.2 %).
EJEMPLO 38 (2S,3R)-3-{í4-(2-cianofenil)piperazin-1-il1carbonil)-6-(4-etoxi fenih-N.2- dihidroxihexanamida (38) (38) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 2-piperazin-1-ilbenzonitrilo. M-(ESI): 479.1 ; M+(ESI): 481.5. HPLC: Tr:3.6 min. (Pureza HPLC: 83 %).
EJEMPLO 39 (2S.3R)-3-(r4-(2-fluorofenil)piperazin-1-¡ncarbon¡l>-N.2-dihidroxi-6-r4- (trifluorometoxi)fenil] hexanamida (39) (39) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 1-(2-fluorofenil)piperazina y ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]pentanoico (Intermedió lo). M-(ESI): 512.6; M+(ESI): 514.7. HPLC: Tr:3.9 min. (Pureza HPLC: 93.4 %).
EJEMPLO 40 (2S.3R)-3-(f4-(6-cloropiridin-2-il)piperaz¡n-1-incarbo nil)-N.2-dihidrox¡-6- f4-(trifluorometoxi) fenill hexanamida (40) (40) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 1-(6-cloropirídin-2-il)piperazina y ácido (2R)-2-[(4S)-2,2- dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil] pentanoico (Intermedio 10). M-(ESI): 529.0; M+(ESI): 531.1. HPLC: Tr:4 min. (Pureza HPLC: 97.9 %).
EJEMPLO 41 (2S.3R)-N,2-dihidroxi-3-r(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)car bonil]-6-í4- (trifl?orometoxi)feninhexanamida (41) (41) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 1 -piridin-2-ilpiperazina y ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 , 3-dioxolan-4-il]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]pentanoico (Intermedio 10). M-(ESI): 496.5; M+(ESI): 497.3. HPLC: Tr:4.3 min. (Pureza HPLC: 90.4 %).
EJEMPLO 42 (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N.2-dih¡droxi-3-r(4-(r4-(tri fluoro metil) pirimidin-2- illamino}piperidin-1-il)carbonill hexana mida (42) (42) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando N-piperidin-4-il-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina. M-(ESI): 538.1 ; M+(ESI): 540.6. HPLC: Tr:3.7 min. (Pureza HPLC: 99.4 %).
EJEMPLO 43 (2S.3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-((4-r(3-metoxi fenil) amino]p¡peridin-1-il}carbon¡l)hexanamida (43) (43) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando N-(3-metoxifenil)piperidin-4-amina. M-(ESI): 498.2; M+(ESI): 500.3. HPLC: Tr:2.7 min. (Pureza HPLC: 99.3 %).
EJEMPLO 44 (2S.3R)-3-r(4-(r3-(dimetilamino)fenipamino) PÍperidin-1-il)carbon¡p-6-(4- etoxifenil)-N,2-dihidroxihexa namida (44) (44) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando N.N-dimetil-N'-piperidin^-ilbenceno-I .S-diamina. M-(ESI): 511.2; M+(ESI): 513.3. HPLC: Tr:2.5 min. (Pureza HPLC: 100 %).
EJEMPLO 45 (2S.3R)-3-((4-r(3-aminop¡ridin-2-il)aminolpiperidin-1-il) carbonil)-6-(4- etoxifenil)-N,2-dihidroxihexa namida (45) (45) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando N2-piperidin-4-ilpiridina-2,3-diamina. M+(ESI): 486.3. HPLC: Tr :2,3 min. (Pureza HPLC: 96.3 %).
EJEMPLO 46 (2S.3R)-6-(4-etoxifenin-N.2-dihidroxi-3-((4-r(4-hidroxi fenil) aminolpiperidin-1-il}carbonil)hexanamida (46) (46) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando 4-(piper¡din-4-ilamino)fenol. M+(ESI): 486.6. HPLC: Tr:2.8 min. (Pureza HPLC: 87.3 %).
EJEMPLO 47 (2S.3R)-6-(4-etoxifenil)-3-(r(1S.4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diaza biciclof2.2.1]hept-2-¡ncarbonil}-N,2-dihidroxihexanamida (47) (47) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 utilizando cloruro de (1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-5-aza-2-azoniabiciclo [2.2.1]heptano y DIEA. M-(ESI): 484.1 ; M+(ESI): 486.3.
HPLC: Tr:3.4 min. (Pureza HPLC: 98.2 %).
EJEMPLO 48 (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-f(4-piridin-2-ilpiperaz¡n-1-il) carbonillhexanamida (48) (48) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 14 (paso a y b) pero a partir de 1-(2-piridil)piperazina (Aldrich). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 349.1 ; M+(ESI): 351.2. HPLC (Condición A): Tr:1.1 min. (Pureza HPLC: 100%).
EJEMPLO 49 (2R.3S)-N.2-dihidroxi-5-metil-3-((4-f4-(trifluorometil)fenin piperazin-1- il}carbonil)hexanamida (49) (49) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 14 (paso a y b) pero a partir de 1-(4-trifluorometilfenil)-piperazina (Chess). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 416.3; M+(ESI): 418.3. HPLC (Condición A): Tr:3.4 min. (Pureza HPLC: 98.8%).
EJEMPLO 50 (2R.3S)-3-(í4-(2-fluorofenil)piperazin-1-incarbonil)-N.2-dihidroxi-5- metilhexanamida (50) (50) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 14 (paso a y b) pero a partir de 1-(2-fluorofenil)piperazina (Aldrich). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 366.2; M+(ESI): 368.2. HPLC (Condición A): Tr:2.7 min. (Pureza HPLC: 99.7%).
EJEMPLO 51 (2R.3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-í(4-pirimidin-2-ilpipera zin-1-il) carbonillhexanamida (51) (51) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 14 (paso a y b) pero a partir de 1-(2-pirimidil)piperazina (Emkachem). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 350.2; M+(ESI): 352.2. HPLC (Condición A): Tr:1.4 min. (Pureza HPLC: 100%).
EJEMPLO 52 (2S.3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-(((2R)-2-metil-4-r4-(tri fluorometoxi)fenillpiperazin-1-il}carbonil)hexanamida (52) (52) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b) pero a partir de (3R)-3-metil-1-(4-trifluorometoxifenil)-piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 446.2; M+(ESI): 448.3. HPLC (Condición A): Tr:4.0 min. (Pureza HPLC: 83%).
EJEMPLO 53 (2S.3S)-3-(í(2R)-4-bifenil-4-il-2-metilp¡perazin-1-illcar bon¡l)-N.2-dihidroxi- 5-metilhexanamida (53) (53) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b) pero a partir de (3R)-1-bifeníl-4-il-3-metil-piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 438.2; M+(ESI): 440.3. HPLC (Condición A): Tr:3.7 min. (Pureza HPLC: 100%).
EJEMPLO 54 (2S.3S)-3-(r(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-incarbonil -N,2- dihidroxi-5-metilhexanamida (54) (54) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b) pero a partir de (3S)-1-(2-fluorofenil-3-metilpiperazina (Intermedio 6). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 380.2; M+(ESI): 382.1. HPLC (Condición A): Tr:3.1 min. (Pureza HPLC: 92,4%).
EJEMPLO 55 (2S,3S)-3-(r(2R)-4-(3-clorofenil)-2-metilpiperazin-1-¡ncarbonil>-N.2- dihidroxi-5-metilhexanamida (55) (55) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b) pero a partir de (3R)-1-(3-clorofenil)-3-metil-piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 396.2; M+(ESI): 398.1. HPLC (Condición A): Tr:3.4 min. (Pureza HPLC: 98.5%).
EJEMPLO 56 (2R13S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-(r4-(5-fenil-1.2.4-oxadiazol-3-¡l) piperazin- 1-illcarbonil}hexanamida (56) (56) Paso a) Formación de (5R)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-fr4-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -p¡perazinipcarbon¡l|butil)-1.3-dioxolan-4-ona A una solución fría (-15°C) de ácido (2S)-2-[(4R)-2,2-dimetil-5-oxo-1 , 3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoico (150 mg, 0.65 mmol, preparado de acuerdo con WO 94/02447 o en forma similar con Seebach y colaboradores, 1990. Org. Syntheses, Coll. Vol. lll, p153-159 pero a partir de diisopropil (R)-(+)-malato) en DCM anhidro (1.8 ml) se agregó DIEA (115 µL, 0.69 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazola (89 mg, 0.65 mmol, Fluka) y fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio hexafluorofosfato (206 mg, 0.78 mmol, Aldrich). Se agitó la mezcla de la reacción-15°C durante 15 min. y a temperatura ambiente durante 1 h, luego se enfrió a 0°C. Una solución de 1-(5-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)piperazina (230 mg, 0.78 mmol, Intermedio 11 forma madre) y DIEA (115 µL, 0.69 mmol) en DCM anhidro (1 ml) se agregó. Se agitó la mezcla de la reacción durante 5 horas a temperatura ambiente y luego se derramó en una columna de sílice (se humedeció con c-Hex/EtOAc 4:1 ). La purificación se llevó a cabo con un gradiente cHex/EtOAc 4:1 hasta c-Hex/EtOAc 3:1 para suministrar 120 mg (42%) del compuesto del título como un polvo blanco. HPLC, Tr:4.5 min. (pureza: 100%).
LC/MS, M+(ESI): 443.3.
Paso b) Formación de (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-U4-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-¡l]carbonil)hexanamida (58) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 14 (paso b) pero a partir de (5R)-2,2-dimetil-5-((1 S)-3-metil-1-{[4-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -pipera-zinil]carbonil} butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 416.2; M+(ESI): 418.3. HPLC (Condición A): Tr:3.1 min. (Pureza HPLC: 99.3%).
EJEMPLO 57 í2S.3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-(r(2R)-2-metil-4-(5-fen¡lpiridin-2- il)piperazin-1 -illcarbonillhexanamida (57) (57) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b) pero a partir de (3R)-3-metil-1-(5-fenil-piridin-2-il)-piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco.
M-(ESI): 439.3; M+(ESI): 441.4. HPLC (Condición A): Tr:2.3 min. (Pureza HPLC: 97.0%).
EJEMPLO 58 3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)carbonill-3,4-dideoxi-1-(hidroxi amino)-5-O- (fenilmetil)-L-treo-pentosa (58) (58) Paso a) Formación de ácido 3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-iDcarbonill-S^-dideoxi-l ^-O-d-metiletilidenoVd-O-ffenilmetiD-L-treo-pentonico El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a) pero a partir de el ácido 5-O-bencil-3-carboxi-3,4-dideoxi-1 ,2-O-(1-metiletilideno)-L-treo-pentonico (327 mg, 1 ,06 mmol, Intermedio 13). La purificación por cromatografía en gel de sílice EtOAc/c-hex (20/80) durante 5 min. hasta 50/50 en 20 min. suministró a el producto del título como un aceite incoloro (300 mg, 54%). M+(ESI): 529.4.
HPLC (Condición A): Tr:4.9 min. (Pureza HPLC: 90.7%).
Paso b) Formación de 3-[(4-bifenil-4-¡lpiperaz¡n-1-¡l)carbon¡n-3,4-dideoxi-1-(hidroxiamino)-5-O-(fen¡lmetil)-L-treo-pentosa El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso b) pero a partir de ácido 3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)carbonil]-3,4-dideoxi-1 ,2-O-(1-metiletilideno)-5-O-(fenilmetil)-L-treo-pentonico (300 mg). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco, (55 mg, 19%). M-(ESI): 502.1 ; M+(ESI): 504.2. HPLC (Condición A): Tr:3.6 min. (Pureza HPLC: 94.1 %).
EJEMPLO 59 (2R.3S)-3-((4-r5-(4-fluorofenil)-1,3.4-oxadiazol-2-¡npiperidin-1-il>carbonil)- N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida (59) (59) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 14 (paso a y b) pero a partir de 4-[5-(4-fluorofeníl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina (Peakdale). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco.
M-(ESI): 433.3; M+(ESI): 435.3. HPLC (Condición A): Tr:2.7 min. (Pureza HPLC: 97.8%). EJEMPLO 60 (2R.3S)-3-(r4-(4-fluorofenil)-3.6-dihidropiridin-1(2H)-incarbonil}-N,2- dihidroxi-5-metilhexanamida (60) (60) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 56 (paso a y b) pero a partir de clorhidrato de 4-(4-fluorofenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (Acros). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 363.2; M+(ESI): 366.2. HPLC (Condición A): Tr:3.2 min. (Pureza HPLC: 99.4%).
EJEMPLO 61 (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-r(4-fenil-3,6-dihidro piridin-1(2H)- il)carbon¡phexanamida (61) (61) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 56 (paso a y b) pero a partir de clorhidrato de 4-fenil-1 ,2,3,6- tetrahidropiridina (Acros). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 346.2; M+(ESI): 347.2. HPLC (Condición A): Tr:3.1 min. (Pureza HPLC: 99.4%).
EJEMPLO 62 (2R.3S)-N.2-dihidroxi-5-metil-3-(í4-(5-piridin-4-il-1,2.4-oxadiazol-3- il)p¡perazin-1-il]carbonil}hexanamida (62) (62) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 14 (paso a y b) pero a partir de clorhidrato de 1-(piridin-4-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piperazina (Intermedio 12). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 417.2; M+(ESI): 419.2. HPLC (Condición A): Tr:1.9 min. (Pureza HPLC: 100%).
EJEMPLO 63 (2R.3S)-3-(r4-(4-clorofen¡l)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-illcarbonil)-N,2- dihidroxi-5-metilhexanamida (63) (63) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 56 (paso a y b) pero a partir de clorhidrato de 4-(4-clorofenil)-1 , 2,3,6-tetrahidropiridina (Aldrich). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 379.3; M+(ESI): 381.2. HPLC (Condición A): Tr:3.4 min. (Pureza HPLC: 99.2%).
EJEMPLO 64 (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N.2-dihidroxi-3-((4-[2-(2-tienil)etill piperazin-1- ¡DcarboniDhexanamida (64) (64) Paso a) Formación de (5S)-5-r(1R)-4-(4-etoxifenil)-1-((4-f2-(2-tienil)et¡l1-1-piperazinil)carbon¡l)but¡n-2,2-dimet¡l-1 ,3-dioxolan-4-ona A una solución fría (0°C) de ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-(4-etoxifenil)pentanoico (150 mg, 0.45 mmol, Intermedio 2) en DCM anhidro (3 ml) se agregó DIEA (80 µL, 0.47 mmol) y fluoro-N,N,N',N'-tetrametil formamidinio hexafluorofosfato (130 mg, 0.49 mmol, Aldrich). Se agitó la mezcla de la reacción a 0°C durante 30 mín. Luego, se agregó una solución de 1-(2-tieníletil)-piperazina (96 mg, 0.49 mmol, Emkachem) y DIEA (80 µL, 0.47 mmol) en DCM anhidro (1 ml). Se agitó la mezcla de la reacción durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se derramó en una columna de sílice (30 g, se humedeció con c-Hex/EtOAc 4:1 ). La purificación se llevó a cabo con un gradiente cHex/EtOAc 4:1 hasta c-Hex/EtOAc 1 :1 en 30 min. para suministrar 101 mg (44%) del compuesto del título as a aceite incoloro. M-(ESI): 513,2; M+(ESI): 516.4. HPLC, Tr:3.4 min. (pureza: 97.9%).
Paso b) Formación de (2S,3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-((4-[2-(2-tienil)etip piperazin-1-il)carbonil)hexanamida (66) A una solución de (5S)-5-[(1 R)-4-(4-etoxifenil)-1-({4-[2-(2-tíenil)etil]-1 -piperazinil} carbonil)butil]-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona (101 mg, 0.20 mmol) en iPrOH (3 ml) se agregó una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (60 µL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se agregó agua(12 ml) y la mezcla resultante se purificó por cromatografía de fase reversa (utilizando una mezcla de agua y iPrOH con una tasa desde 4:1 hasta 1 :1 como eluyente) para suministrar 40 mg (42%) del compuesto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 488.4; M+(ESI): 490.4. HPLC, Tr:2,5 min. (pureza: 97.0%).
EJEMPLO 65 (2S,3R)-3-r(4-ciclohexilpiperazin-1-il)carbonin-6-(4-etoxifenil)-N.2- dihidroxihexanamida (65) (65) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 64 (paso a y b) pero a partir de 1-ciclohexilpiperazina (Spectrum). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 460.3; M+(ESI): 462,3. HPLC (Condición A): Tr:2,3 min. (Pureza HPLC: 100%).
EJEMPLO 66 (2S.3R)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{r4-(2-hidroxietil) piperidin-1- ¡pcarbonil}hexanamida (66) (66) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 64 (paso a y b) pero a partir de 4-piperidina etanol (Aldrich). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 421.2; M+(ESI): 423.3. HPLC (Condición A): Tr:2,5 min. (Pureza HPLC: 78.8%).
EJEMPLO 67 (2S.3R)-6-(4-etoxifenil)-3-{r4-(4-fluorofenil)p¡peridin-1-¡n carbonil)-N.2- dihidroxihexanamida (67) (67) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 64 (paso a y b) pero a partir de clorhidrato de 4-(4-fluorofenil)piperidina (Arch). La cristalización de la mezcla de la reacción seguida por filtración y lavado con agua suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 471.4; M+(ESI): 473.4. HPLC (Condición A): Tr:3.7 min. (Pureza HPLC: 99.7%).
EJEMPLO 68 (2S.3R)-N.2-dihidroxi-6-(4-metoxifenil)-3-f(4-propilp¡ peridin-1- il)carbonil]hexanamida (68) (68) El producto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 64 (paso a y b) pero a partir de el ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-(4-metoxifenil) pentanoico (preparado siguiendo el procedimiento del Intermedio 2 pero utilizando 4-bromoanisole en paso b) y 4-propilpiperidina (Aldrich). La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo amarillo. M-(ESI): 406.4; M+(ESI): 407.4. HPLC (Condición A): Tr:3.6 min. (Pureza HPLC: 94.9%).
EJEMPLO 69 (2S,3S)-3-(r4-(2-fluorofenil)piperazin-1-¡ncarbonil>-N,2-dihidroxi-5- metilhexanamida (69) (69) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b), pero a partir de 1-(2-fluorofenil)piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo rosa suave. M-(ESI): 366.2; M+(ESI): 368.4.
HPLC (Condición A), Tr:2.7 min. (Pureza HPLC: 96.1 %).
EJEMPLO 70 (2R,3S)-N.2-dihidrox¡-5-metil-3-((4-r5-(2-tienil)-1,2,4-oxad¡a zol-3- illpiperazin-1-il}carbonil)hexanamida (70) (70) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b), pero a partir de 1-[5-(2-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- il]piperazina. El compuesto del título se purificó por cristalización en EtOAc/iPr2O as un sólido blancuzco. M-(ESI): 422,4; M+(ESI): 424.4. HPLC (Condición A), Tr:2.9 min. (Pureza HPLC: 97.8 %).
EJEMPLO 71 f2R.3S)-3-{r(2R)-4-(5-cloropiridin-2-¡l)-2-metil piperazin-1-¡ncarbon¡l>-N,2- dihidroxi-5-metilhexanamida (71) (71) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b), pero a partir de hidrobromuro de (3R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-3-metilpíperazina y DIEA. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un sólido blanco. M-(ESI): 397.2; M+(ESI): 399.2. HPLC (Condición A), Tr:1.9 min. (Pureza HPLC: 99.8 %).
EJEMPLO 72 (2R,3S)-3-(r4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-illcar bonil)-N,2-dihidroxi-5- metilhexanamida (72) (72) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 14 (paso a y b), pero a partir de 1-(5-cloropiridin-2-il)piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 383.2; M+(ESI): 386.2. HPLC (Condición A), Tr:1.7 min. (Pureza HPLC: 99.8 %).
EJEMPLO 73 (2R,3S)-3-(r4-(5-bromopiridin-2>il)piperazin-1-incarbonil>-N.2-dihidroxi-5- metilhexanamida (73) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 14 (paso a y b), pero a partir de 1-(5-bromopiridin-2-il)piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un sólido blanco. M-(ESI): 427.0; M+(ESI): 429.2. HPLC (Condición A), Tr:1.8 min. (Pureza HPLC: 100 %).
EJEMPLO 74 (2S.3S)-3-fr(2R)-4-(4-clorofenil)-2-metilpiperazin-1-¡ncarbonil>-N,2- dihidroxi-5-metilhexanamida (74) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b), pero a partir de (3R)-1-(4-clorofenil)-3-metilpiperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 396.2; M+(ESI): 398.2. HPLC (Condición A), Tr:3.5 min. (Pureza HPLC: 99.1 %).
EJEMPLO 75 (2S.3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-(((2R)-2-metil-4-r5-(trifluoro metil) piridin- 2-¡ppiperazin-1-il}carbonil)hexanamida (75) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b), pero a partir de (3R)-3-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 431.3; M+(ESI): 433.3. HPLC (Condición A), Tr:2,8 min, (Pureza HPLC: 96.5 %).
EJEMPLO 76 (2R,3S)-3-bencil-N,2-dihidroxi-4-oxo-4-(4 4-(trifluoro metoxi) fenillpiperazin-1-il)butanamida (76) (76) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b), pero a partir de 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco (producción 63%). M-(ESI): 466.0; M+(ESI): 467.9. HPLC (Condición A), Tr:3.4 min, (Pureza HPLC: 99.7 %).
EJEMPLO 77 (2S,3S)-3-bencil-N,2-dihidroxi-4-((2R)-2-metil-4-r4-(trifluoro metoxí)fenil]piperazin-1-il}-4-oxobutanamida(77) (77) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b), pero a partir de clorhidrato de (3R)-3-metil-1-[4- (trifluorometoxi)fenil]piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un sólido suavemente rosado (producción 27%). M-(ESI): 480.3; M+(ESI): 482,2, HPLC (Condición A), Tr:3.8 min. (Pureza HPLC: 100 %).
EJEMPLO 78 (2R.3S)-N.2-dihidroxi-3-metil-4-oxo-4-{4-r4-(trifluoro metoxi) fenillpiperazin-1-il}butanamida (78) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b), pero a partir de 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco (producción 46%), M-(ESI): 376.2; M+(ESI): 377.4. HPLC (Condición A), Tr:2,6 min, (Pureza HPLC: 97.0 %).
EJEMPLO 79 (2S)-N.2-dihidroxi-3-metil-4-{(2R)-2-metil-4-r4-(trifluorometoxi) fen¡Hpiperazin-1-il)-4-oxobutanamida (79) (79) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b), pero a partir de (3R)-3-metil-1-[4- (trifluorometoxi)fenil]piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título (mezcla de diasteroisómeros) como un polvo blanco (producción 74%). M-(ESI): 404.3; M+(ESI): 406.3. HPLC (Condición A), Tr:3.0 min. (Pureza HPLC: 99.6 %).
EJEMPLO 80 (2S.3S)-3-(r(2R)-4-(4,-fluoroblfenil-4-il)-2-metilpi peraz¡n-1-¡ll carbonil)- N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida (80) (80) Paso a) Formación de (5S)-5-((1S)-1-{r(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-met¡lpiperazin-1-il]carbonil)-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a) pero a partir de (3R)-1-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-metilpiperazina. El producto puro (mezcla de 2 diasteroisómero) se purificó por cromatografía (SiO2, 20/80 iPr2O/c-hex) para suministrar el compuesto del título como un diasteroisómero único (21%). HPLC (Condición A), Tr:5.2 min. (Pureza HPLC: 100 %). M+(ESI): 483.6.
Paso b) Formación de (2S.3S)-3-(r(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1 -il] carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida A una suspensión de (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metilpiperazin-1 -il]carbonil}-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona (230 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq) en una mezcla de iPrOH (4 ml) y THF (4mL) se agregó una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0.08 ml, 1.43 mmol, 3.0 eq) . Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 8 horas. La evaporación del solvente suministró un sólido blanco. Se lavó este producto con iPr2O (2x), se filtró y secó al vacío para suministrar el compuesto del título como un polvo blanco (89%). M-(ESI): 456.3; M+(ESI): 458.4. HPLC (Condición A), Tr:3.9 min, (Pureza HPLC: 97.5 %).
EJEMPLO 81 (2S.3S)-3-fí(2R)-4-(4-etoxifen¡l)-2-metilpiperazin-1-¡ncarbonil)-N,2- dihidroxi-5-metilhexanamida (81) (81) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 80 (paso a y b), pero a partir de (3R)-1-(4-etoxifenil)-3-metilpiperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un sólido blanco. M-(ESI): 406.4; M+(ESI): 408.4. HPLC (Condición A), Tr:2,5 min, (Pureza HPLC: 99.0 %).
EJEMPLO 82 (2S,3S)-3-(r(2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilp¡perazin-1-il1 carbonil}-N,2- dihidroxi-5-metilhexanamida (82) (82) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 80 (paso a y b), pero a partir de (3R)-1-(3,4-dimetoxifenil)-3- metilpiperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un sólido blanco. M-(ESI): 422,4; M+(ESI): 424.4. HPLC (Condición A), Tr:2,1 min, (Pureza HPLC: 100 %).
EJEMPLO 83 (2S.3S)-N.2-dihidroxi-5-metil-3-(f(2R)-2-metil-4-r4-(metilsulfonil) fenillpiperazin-1-il}carbonil)hexanamida (83) (83) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 80 (paso a y b), pero a partir de (3R)-3-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un sólido blanco. M-(ESI): 440.4; M+(ESI): 442,2, HPLC (Condición A), Tr:2,4 min, (Pureza HPLC: 99.5 %).
EJEMPLO 84 (2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{r(2R)-4-(6-metoxi-2-naphtil)-2-metil piperazin-1- il1carbonil}-5-metilhexanamida (84) (84) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 80 (paso a y b), pero a partir de (3R)-1-(6-metoxi-2-naphtil)-3-metilpiperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 442,5; M+(ESI): 444.6. HPLC (Condición A), Tr:3.3 min, (Pureza HPLC: 98.3 %).
EJEMPLO 85 (2S,3S)-3-({(2RH-r4-(1-benzofuran-3-il)fenin-2-metilpiperazin-1-il> carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida (85) (85) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 80 (paso a y b), pero a partir de (3R)-1-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-3- metilpiperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco, M-(ESI): 478.5; M+(ESI): 480.6. HPLC (Condición A), Tr:4.1 min, (Pureza HPLC: 98.8 %).
EJEMPLO 86 (2S.3S)-N.2-dihidroxi-5-metil-3-(r(2R)-2-metil-4-(4-propoxifenil) piperazin- 1-¡pcarbonil}hexanamida (86) (86) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 80 (paso a y b), pero a partir de (3R)-3-metil-1-(4-propoxifenil)piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 420.5; M+(ESI): 422,6. HPLC (Condición A), Tr:2,8 min, (Pureza HPLC: 98.1 %).
EJEMPLO 87 (2S,3S)-N12-d¡hidroxi-5<metil-3-({(2R)-2-metil-4-r4-(trifluorometil) fenillpiperazin-1-il}carbonil)hexanamida (87) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 80 (paso a y b), pero a partir de (3R)-3-metil-1-[4-(trifluorometíl)fenil]piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. M-(ESI): 430.4; M+(ESI): 432,4. HPLC (Condición A), Tr:3.7 min, (Pureza HPLC: 99.3 %).
EJEMPLO 88 (2S,3S)-3-(r(2R)-4-(4-tert-butilfenil)-2-metilpiperazin-1-¡n carbonil>-N,2- dihidroxi-5-metilhexanamida (88) (88) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b), pero a partir de (3R)-1-(4-tert-butilfenil)-3- metilpiperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un sólido blanco (producción 33%). M-(ESI): 418.4; M+(ESI): 420.6. HPLC (Condición A), Tr:3.5 min, (Pureza HPLC: 98.7 %).
EJEMPLO 89 (2S,3S)-3-(r(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpi perazin-1 -il] carbonil)- N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida (89) (89) Paso a) Formación de (5S)-5-((1S)-1-(r(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-¡l)-2-metilp¡perazin-1-il1carbonil)-3-metilbutil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a), pero a partir de el ácido (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetíl-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-4-metilpentanoico y 5-fluoro-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1 -iljpirimidina . el crudo se purificó por cromatografía en sílice utilizando a el gradiente de EtOAc: cHex (0/10 hasta 4/6). El compuesto del título fue aislado como un aceite amarillo (413 mg, 75%). TLC (EtOAc: cHex 3:7) Rf = 0.25 ; 1 H NMR (DMSO-d6) d: 8.16 (s, 2H), 4.85-6.0 (m, 0.6H), 4.41-4.52 (m, 3.4H), 4.23 (m, 0.4H), 3.46-3.67 (m, 0.6H), 2,80-3.20 (m, 4H), 1.70-1.79 (m, 1 H), 1.056 (m, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.13-1.32 (m, 2H), 0.90 (m, 6H), HPLC (Condición A) Tr:4.26 min, (Pureza HPLC : 96.1 %), LC/MS: M+(ESI): 409.6.
Paso b) Formación de (2S,3S)-3-{f(2R)-4-(5-fluoropir¡midin-2-il)-2-metilpiperazin-1-¡l]carbon¡l)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso b) pero a partir de 5-fluoro-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-iljpirimidina . La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un polvo blanco. HPLC (Condición A) Tr:2,7 min. (Pureza HPLC: 100%). LC/MS: M+(ESI): 284.4.
EJEMPLO 90 (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-(f(2R)-2-metil-4-(4-propilfenil) piperazin-1- ¡pcarbonil}hexanamida (90) (90) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 4 (paso a y b), pero a partir de (3R)-3-metil-1-(4-propilfenil)piperazina.
La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un sólido blanco. M-(ESI): 404.4; M+(ESI): 406.4. HPLC (Condición A), Tr:3.2 min. (Pureza HPLC: 90.8 %).
EJEMPLO 91 (2S.3S)-3-(ciclopentilmetil)-N,2-dihidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-í4- (trifluorometoxi)fenippiperazin-1-il}-4-oxobutanamida (91) (91) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 80 (paso a y b), pero a partir de (3R)-3-metil-1-[4-(trifluorometoxi)fen¡l]piperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un sólido blanco. M-(ESI): 472,4; M+(ESI): 474.6. HPLC (Condición A), Tr:4.1 min, (Pureza HPLC: 98.6 %).
EJEMPLO 92 (2S.3S)-3-p(2R)-4-(2.3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-met¡lpiperazin-1- il]carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida (92) (92) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 80 (paso a y b), pero a partir de (3R)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-metilpiperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un sólido blanco. M-(ESI): 404.4; M+(ESI): 406.6. HPLC (Condición A), Tr:2,0 min, (Pureza HPLC: 99.8 %).
EJEMPLO 93 (2S,3S)-3-{r(2R)-4-(1.3-benzodioxol-5-il)-2-metilpipe razin-1-ill carbonil}- N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida (93) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 80 (paso a y b), pero a partir de (3R)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3- metilpiperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un sólido blanco. M-(ESI): 406.3; M+(ESI): 408.3, HPLC (Condición A), Tr:2,5 min, (Pureza HPLC: 99.8 %).
EJEMPLO 94 (2S.3S)-N,2-dihidroxi-3-{r(2R)-4-(4-metoxifenil)-2-metil piperazin-1- il1carbonil}-5-metilhexanamida (94) (94) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 80 (paso a y b), pero a partir de (3R)-1-(4-metoxifenil)-3-metilpiperazina. La purificación por cromatografía de fase reversa suministró el producto del título como un sólido blanco. M-(ESI): 392,4; M+(ESI): 394.4. HPLC (Condición A), Tr:2,1 min, (Pureza HPLC: 100 %).
EJEMPLO 95 (2S,3S)-N.2-dihidroxi-5-metil-3-r((2R)-2-metil-4-(4- f(trifluorometil)sulfonillfenil}piperazin-1-il)carbonillhexanamida (95) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 80 (paso a y b), pero a partir de (3R)-3-metil-1-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}piperazina. La purificación por cromato grafía de fase reversa suministró el producto del título como un sólido blanco. M-(ESI): 494.4; M+(ESI): 496.4. HPLC (Condición A), Tr:3.6 min, (Pureza HPLC: 98.2 %). Los siguientes ejemplos 96-106 se prepararon de acuerdo con los métodos descriptos en el ejemplo 4 comenzando respectivamente de: (3R)-1 -(4'-metoxibifenil-4-il)-3-metilpiperazina, (3R)-1 -(4-ciclohexil fenil)-3-metilpiperazina, (3R)-1-(1-benzofuran-5-il)-3-metilpiperazina, (3R)-1-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-metilpiperazina, (3R)-1 -(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil piperazina, (3R)-1-(3-fluoro-4-isopropox¡ fenil)-3-metilpiperazina, (3R)-1-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-3-metilpiperazina, 3-[(3R)-3-metilpiperazin-1 -il]quinolina, (3R)-3-metil-1 -(4-metilfenil)piperazina, (3R)-1 -(3-metoxifenil)-3-metil piperazina y (3R)-1-(5-cloro-2-tienil)-3-metilpiperazina respectivamente.
EJEMPLO 96 (2S.3S)-N,2-dihidroxi-3-(r(2R)-4-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-metil piperazin-1- iHcarbonil}-5-metilhexanamida (96) EJEMPLO 97 (2S.3S)-3-{r(2R)-4-(4-ciclohexilfenil)-2-metilpiperazin-1-illcarbonil)-N,2- dihidroxi-5-metilhexanamida (97) EJEMPLO 98 (2S.3S)-3-U(2R)-4-(1-benzofuran-5-il)-2-metilpiperazin-1-incarbonil -N,2- dihidroxi-5-metilhexanamida (98) (98) EJEMPLO 99 (2S,3S)-3-(r(2R)-4-(2,2'difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpiperaz¡n-1- ¡ncarbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida (99) EJEMPLO 100 (2S,3S)-3-(f(2R)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metilpi perazin-1-illcarbonil}- N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida (100) (100) EJEMPLO 101 (2S,3S)-3-(r(2R)-4-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-metil piperazin-l-ill carbonil -N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida (101) EJEMPLO 102 (2S.3S)-3-({(2R)-4-r3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenin-2-metil piperazin-1- il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida (102 EJEMPLO 103 (2S,3S)-N.2-dihidroxi-5-metil-3-{r(2R)-2-metil-4-quinolin-3-il piperazin-1- incarbonil}hexanamida (103) EJEMPLO 104 (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{r(2R)-2-metil-4-(4-metil fenil) piperazin-1 - il]carbonil}hexanamida (104) (104) EJEMPLO 105 (2S.3S)-3-(r(2R)-4-(5-cloro-2-tienil)-2-metilpiperazin-1-in carbonil>-N.2- dihidroxi-5-metilhexanamida (105) EJEMPLO 106 (2S.3S)-N,2-dihidroxi-3-{r(2R)-4-(3-metoxifenil)-2-metil piperazin-1- illcarbonil}-5-metilhexanamida (106) (106) Los siguientes ejemplos 107-114 pueden prepararse de acuerdo con los métodos descriptos en los ejemplos anteriormente mencionados respectivamente de: (3R)-1 -(4,-bromobifenil-4-il)-3-metilpiperazina, (3R)-3-metil-1 - [4-(2,2,2-trifluoro etoxi)feníl]piperazina, (3R)-1-(4-tert-butoxifenil)-3-metilpiperazina, (3R)-1-(4-iso propoxifenil)-3-metilpiperazina, 6-[(3R)-3-metilpiperazin-1 -il]quinolina, (3R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3- metilpiperazina, (3R)-3-metil-1-[4-(1 ,3-oxazol-5-íl) fenil]piperazina, y N,N-dimetil-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1 -il]aniline respectivamente.
EJEMPLO 107 (2S.3S)-3-(r(2R)-4-(4'-bromobifenil-4-¡l)-2-metilpipera zin-1-in carbonil}- N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida EJEMPLO 108 (2S13S)-N12-dihidroxi-5-metil-3-(((2R)-2-metil-4-r4-(2,2,2-trifluoro etoxi)fenillpiperazin-1-il)carbonil)hexanamida EJEMPLO 109 (2S,3S)-3-{r(2R)-4-(4-tert-butoxifenil)-2-metilpipe razin-1-ill carbonil>-N,2- dihidroxi-5-metilhexanamida EJEMPLO 110 (2S,3S)-N,2-dih¡drox¡-3-(f(2R)-4-(4-isopropoxifenil)-2-metil piperazin-1- incarbonil}-5-metilhexanamida EJEMPLO 111 (2S.3S)-N.2-dihidroxi-5-metil-3-(f(2R)-2-metil-4-quino lin-6-il piperazin-1- ¡ncarbonil}hexanamida EJEMPL0 112 (2S.3S)-3-(((2R)-4-r3.5-bis(trifluorometil)fenill-2-met¡l piperazin-1- il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metilhexanamida EJEMPLO 113 (2S.3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-(((2R)-2-metil-4-r4-(1,3-oxazol-5- il)feninpiperazin-1-il}carbonil)hexanamida EJEMPLO 114 (2S.3S)-3-(((2R)-4-r4-(dimetilamino)fenin-2-metilpi perazin-1-il) carbonil)- N,2-dihidrox¡-5-metilhexanamida.
Ensayos biológicos: Los compuestos de la presente invención pueden estar sujetos a s siguientes ensayos: EJEMPLO 115 Ensavo de la Inhibición de la Enzima Los compuestos de la invención fueron puestos a prueba hasta evaluar sus actividades como inhibidores de MMP-1 , MMP-2, MMP-9. MMP-14 y MMP-12.
MMP-9 Protocolo de ensavo Los compuestos de la invención se examinaron por su actividad inhibitoria contra gelatinasa 92kDa (MMP-9) en un ensayo utilizando a un substrato de péptido etiquetado-coumarin, (7-metoxicoumarin-4-il)acetil-Pro- Leu-Gly-Leu-(3-[2 ,4-dinitrofenil]-L-2,3díaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266). Las soluciones de stock se realizaron como sigue a continuación: Ensayo de Mantenca: 100 mM Tris-HCl pH 7.6 que contiene 100 mM NaCI, 10 mM CaCI2, y 0.05% Brij 35. Substrato: 0.4 mM McaPLGLDpaAR (de Bachem) (0.437mg/ml) solución de stock en 100% DMSO (almacenada a -20°C). Diluir hasta 8 µM en un ensayo de mantequilla. Enzima: Gelatinasa recombinante humana 92 kDa (MMP-9; APMA (4-acetato aminofenil mercúrico) -activado si fuera necesario) diluida adecuadamente en mantequilla de ensayo. Los compuestos de la prueba se prepararon inicialmente como una solución del compuesto 10 mM en 100% DMSO, se diluyó a1 mM en 100% DMSO, luego se diluyó en forma serial tres veces en 100% DMSO por medio de columnas 1-10 de una gama de concentración de Ensayo de placa de microtitrado de 96 fuentes, 100µM (columna 1 ) hasta 5.1 nM (columna 10). El ensayo se llevó a cabo en un volumen total de 100 µL por fuente en placas de microtitrado de 96 fuentes. Se agregó la enzima activada (20 µL) a las fuentes seguido por 20 µL de mantequilla de ensayo. Se agregaron luego concentraciones apropiadas de los compuestos disueltos en 10 µL de DMSO seguido por 50 µL of McaPLGLDpaAR (8µM, preparado por dilución de stock DMSO en mantequilla de ensayo). Por cada una digamos de diez concentraciones del compuesto de prueba se examinaron en duplicado. Las fuentes de control carecían de enzima o de compuesto de ensayo. Se incubaron las reacciones a 37°C durante 2 horas. La fluorescencia a 405 nm se midió inmediatamente con un fluormetro SLT Fluostar (SL T Labinstruments GmbH, Gródig, Austria) utilizando 320 nm de excitación sin parar la reacción El efecto del compuesto de prueba se determinó por la curva de la respuesta de dosis generada por 10 concentraciones duplicadas del inhibidor. El IC50 (la concentración del compuesto requerida para suministrar 50% de disminución de la actividad de la enzima) se obtuvo por la adecuación de los datos a la ecuación, Y = a + ((b- a)/(1 + (c/X)d)). (Y = Inhibición lograda para una dosis particular; X = la dosis en nM; a= mínimo y o cero % Inhibición; b = máximo y o 100% Inhibición; c = es el IC50; d = es la inclinación). Se redondeó el resultado en una cifra importante MMP-12 Protocolo de ensayo Los compuestos de la invención se examinaron por su actividad inhibitoria contra metaloelastasa (MMP-12) en un ensayo utilizando un substrato de péptido etiquetado-coumarin, (7-metoxicoumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight y colaboradores, 1992, anteriormente mencionado). El protocolo para este ensayo fue como se describiera para el ensayo MMP-9 anteriormente mencionado.
MMP-1 Protocolo de ensavo Los compuestos de la invención se examinaron por su actividad inhibitoria contra colagenasa (MMP-1 ) en un ensayo utilizando un substrato de péptido etiquetado-coumarin, (7-metoxicoumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2 ,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mea PLGLDpaAR) (Knight y colaboradores I, 1992, anteriormente mencionado). El protocolo para este ensayo fue como se describiera para el Ensayo MMP-9 anteriormente mencionado.
MMP-14 Protocolo de ensavo Los compuestos de la invención se examinaron por su actividad inhibitoria contra MMP-14 en un ensayo utilizando un substrato de péptido etiquetado-coumarin, (7-metoxicoumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2 ,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mea PLGLD paAR) (Knight y colaboradores, 1992, anteriormente mencionado). El protocolo para este ensayo fue como se describiera para el Ensayo MMP-9 anteriormente mencionado.
MMP-2 Protocolo de ensayo Los compuestos de la invención se examinaron por su actividad inhibitoria contra gelatinasa A (MMP-2) en un ensayo utilizando un substrato de péptido etiquetado-coumarin, (7-metoxicoumarin-4-il) acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mea PLGLDpaAR) (Knight y colaboradores, 1992, anteriormente mencionado). El protocolo para este ensayo fue como se describiera para el Ensayo MMP-9 anteriormente mencionado. Los resultados se expresan en términos de IC50 (la concentración del compuesto requerida para suministrar 50% disminución de la actividad de la enzima) y se presentan en la Tabla 1 más adelante para los compuestos de la fórmula (I) y en Tabla 2 más adelante para los compuestos de la fórmula (VI).
CUADRO 1 IC50 en MMPs diferentes: CUADRO 2 IC50 en MMPs diferentes: EJEMPLO 116 Reclutamiento IL-2-peritoneal inducido de linfocitos La administración de IL-2 intraperitonealmente causa la migración de los linfocitos en la cavidad ¡ntraperitoneal. Este es un modelo para la migración celular que ocurre durante la inflamación.
Protocolo Los ratones C3H/HEN (Elevage Janvier, Francia) se inyectaron en forma intraperitoneal con IL-2 (Serono Pharmaceutical Research Institute, 20 µg/kg, en salina). Los compuestos de la invención se suspendieron en 0.5% carboximetilcelulosa (CMC)/ 0.25% tween-20 y se administraron por Ruta s.c. o p.o. (10 ml/kg) 15 min. anterior a la administración de IL-2. Veinticuatro horas después de la administración de IL-2, las células peritoneales de sangre blancas se colectaron por 3 lavados sucesivos de la cavidad peritoneal con 5 ml salina amortiguada en fosfato (PBS)-1 mM EDTA (+4°C). Se centrifugó la suspensión (1700g x 10 min. a +4°C). La pella resultante se suspendió en 1 ml PBS-1 mM EDTA. Se identificaron los limfocites y se contaron utilizando un contador Beckman/Coulter .
Diseño Experimental Se dividieron los animales en 6 grupos (6 ratones cada grupo): Grupo 1 : (línea base) recibió 0.5% CMC/0.25% tween-20 (vehículo del compuesto de la invención) y salina (vehículo del IL-2); Grupo 2: (control IL-2) recibió 0.5% CMC/0.25% tween-20 y una inyección de IL-2; Grupo 3: Grupo experimental (El compuesto de la invención Dosis 1 ) recibió un compuesto de la invención y una inyección de IL-2; Grupo 4: Grupo experimental (El compuesto de la invención Dosis 2) recibió un compuesto de la invención y una inyección de IL-2; Grupo 5: Grupo experimental (El compuesto de la invención Dosis 3) recibió un compuesto de la invención y una inyección de IL-2; Grupo 6: El grupo de referencia recibió el compuesto de referencia dexametasona y una inyección de IL-2.
Cálculo La inhibición del reclutamiento de linfocito se calculó como sigue a continuación: . ^ . . . l - ( yX - Lyl) % inhibicaon = ^ í ? 1 0 O O (Ly2 - Lyl) donde Ly 1 = Número de linfocitos en grupo 1 (E3/µl), Ly 2= Número de linfocitos en grupo 2 (E3/µl), Ly X= Número de linfocitos en grupo X (3-5) (E3/µl). Los resultados para los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se presentan en la Tabla 3 y para los compuestos de acuerdo con la fórmula (VI) en la Tabla 4 de más adelante.
CUADRO 3 Porcentaje de la Inhibición del reclutamiento peritonieal inducido por IL- 2 de los linfocitos por los compuestos de la invención: CUADRO 4 Porcentaje de la Inhibición del reclutamiento peritoneal inducido por IL-2 de los linfocitos por los compuestos de la invención: EJEMPLO 117 Modelo de fibrosis del hígado inducido por CCI4 El tetracloruro de carbono (CCI4) induce la fibrosis del hígado cuando se administra en forma intraperítoneal (Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflammation 1997 Oct; 21(5):475-88). Los compuestos de la invención pueden evaluarse por su capacidad para prevenir la formación inducida por CCI4 - el tejido fíbrótico.
Animales Las ratas macho Sprague-Dawley, de 7 semanas de edad, peso aproximado de. 300 g de Charles River/lffa-Crédo, St-Germain/l'Arbresle, Francia. Las ratas se climatizaron durante 5 días antes de comenzar los experimentos, en habitaciones con aire acondicionado, 2 animales por caja, Temperatura: 22°C ± 2, Humedad relativa: 55% ± 10 Luz: ciclo de12 horas (7 a.m. - 7 p.m.), Caja: Makrolon® caja 42,5x26.6x15 en cada una aprovisionado con un bastidor de alimentación con cobertura de acero inoxidable. El estudio involucra los siguientes grupos de 8 animales cada uno, como se indicara más adelante. Grupo 1 : Los animales "Sham" reciben un vehículo CCI4 (i.p.) una vez diariamente, la sustancia de prueba del vehículo (s.c.) Grupo 2: el grupo de control positivo recibe CCI4 (i.p.), una vez diariamente, la sustancia de prueba del vehículo (s.c.) Grupo 3: El grupo experimental reciben CCI4 (i.p.), una vez diariamente, 2 mg/kg s.c. del compuesto de acuerdo con la invención. Grupo 4: Grupo experimental recibe CCI4 (i.p.),una vez diariamente, 10 mg/kg s.c. del compuesto de acuerdo con la invención..
Grupo 5: El grupo experimental recibe CCI4 (i.p.) una vez diariamente, 20 mg/kg s.c. del compuesto de acuerdo con la invención. Las ratas se etiquetaron en sus colas. Se controlaron las etiquetas y se renovaron, si fuera necesario, luego de cada CCI4 inyección.
Procedimiento Se administró CCI4 (Prolabo) en aceite de oliva cada 3 días durante tres semanas por inyección intra-peritoneal (0.25 ml CCI4/kg peso corporal, diluido en oil 1 :1 vol:vol por un volumen total de 0.5 ml/kg). Se pesaron los animales diariamente. Si el peso corporal decrecía por más que el 10% del peso inicial, se excluía al animal del estudio. Los vehículos y el compuesto se utilizaron como sigue a continuación: • CCI4 se administró en aceite de oliva (Prolabo) a una dilución del 1 :1 ; • Se suspendió el compuesto de la invención en 0.25 % Tween-80 y 0.25% carboximetílcelulose en 0.9% NaCI esterilizado. Se mantuvo la solución a 4°C a través del experimento y se utilizó cada día hasta preparar las suspensiones. El compuesto de la invención se administró diariamente por inyección (s.c.) subcutánea a un volumen de administración de 5 ml/kg. Los grupos 1 y 2 se dosificaron en forma s.c. con 5 ml/kg del vehículo. Se utilizaron soluciones recién preparadas en cada día del experimento. Las administraciones se llevaron a cabo cada día a la misma hora.
Los grupos de tratamiento de este estudio comenzaron para cada uno de los animales a la misma hora de la primer administración de CCI4 y se continuaron durante 21 días consecutivos. La última administración de las sustancia s o del vehículo de la prueba se realizó un día antes del sacrificio de los animales.
Resultados Se informó la muerte de los animales, los datos y las causas supuestas se reportaron. Niveles de la enzima del suero Se mataron los animales a los 21 días después de la primer administración de CCI4 por inhalación de isofurano. Se quitó la sangre en forma individual en el momento del sacrificio, es decir, un día después de la última administración de la sustancia o vehículo de la prueba. Se centrifugó la sangre a 4°C. Se recolectó el plasma cuidadosamente y se puso en alícuotas de 3 fracciones. Los niveles de amíno transferasa de aspartato del plasma (ASAT) y de la alanino amino transferasa (ALAT) se midieron para evaluar la necrosis del hígado. Los niveles aumentados de ASAT y ALAT en el suero se asociaron con el deterioro del hígado. El promedio de los niveles de ASAT y ALAT para los animales de control y aquellos tratados con el compuesto de la invención se informaron a tres niveles de dosis diferentes. Evaluación histológica de la fibrosis del hígado La fibrosís del hígado se evaluó midiendo el área de la fibrosis en el hígado utilizando microcotomia. Los resultados se informan por el área de porcentaje que era fibrótico. Se quita el hígado, se disecan los tres lóbulos y se extraen las muestras y cada una se fija en 10% formaldehído o se congela a -80 °C. Las secciones del hígado de embeben en bloques de parafina. Se llevó a cabo del seccionamiento y el manchado con Sirius rojo. La cuantificación de la fibrosis en el hígado se llevó a cabo en un mínimo de 3 secciones tomadas en diferentes ubicaciones en el hígado. El análisis cuantitativo se llevó a cabo utilizando un analizador de imagen (Imstar) y el software Morphostar. Se calcularon los porcentajes de área promedio de la fibrosis en los hígados de los animales en los grupos diferentes.
EJEMPL0 118 Modelo Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD = EPOC) Los compuestos de la invención pueden evaluarse por su capacidad para prevenir el COPD inducido por el humo del cigarrillo. Los ratones hembras AJ (Harían, 17 - 25 g) se expusieron diariamente al humo del cigarrillo (CS) durante 11 días consecutivos en grupos de 5, en cámaras claras individuales. Se pesaron los animales antes del tratamiento en el día 6 de exposición y en el día 12. El CS se generó utilizando cigarrillos 1R1 del Institute of Tobacco Research, University of Kentucky, USA (Instituto de la Investigación del Tabaco, Universidad de Kentucky, Estados Unidos de Norte América) y se permitió que entraran en las cámaras a una tasa de flujo del 100 ml/min. Para minimizar cualquier problema potencial causado por la exposición repetida a un nivel alto del CS diariamente, la exposición de los ratones a TS se incrementó en forma gradual durante el tiempo a un máximo de 6 cigarrillos desde el día 5 hasta el día 11 (aproximadamente 48 min. exposición). Un grupo de ratones sham también se expuso al aire en una base diaria por tiempos de duración equivalente para controlar (ninguna exposición CS ).
Tratamiento Los compuestos de la invención se prepararon en 0.5% sal Na carboximetilcelulosa (CMC, referencia C-4888) como vehículo. Se dosificaron en forma oral los animales dos veces diariamente by gavage en un volumen de dosis de 5ml/kg, 1 horas antes a exposición de aire o CS y 6 horas después de la cesación de la exposición. Los animales (n=10) recibieron vehículo y se expusieron al aire durante un máximo de 50 minutes por día. El grupo de control (n=10) recibieron vehículo y se expusieron a CS (hasta un máximo de 6 cigarrillos por día). Los grupos adicionales se expusieron a CS (desde hasta un máximo de 6 cigarrillos por día) y se trataron con uno de los compuestos del test o del compuesto de referencia .
Análisis de lavaje broncoalveolar y análisis de Citospin Veinticuatro horas luego de la última exposición CS, se llevó acabo el lavado broncoalveolar como sigue a continuación: Se disecó la tráquea bajo anestesia profunda (pentobarbitona sódica) y se canuló utilizando una cánula de nylon Portex intravenosa acortada hasta aproximadamente 8 mm. Se isntiló suavemente el fosfato de salina amortiguada (PBS, Gibco) que contiene 10 unidades/ml heparin (0.4 ml) y se quitó 3 veces. El fluido del lavado se colocó en un tubo Eppendorf y se mantuvo en hielo antes de las determinaciones subsecuentes. Entonces, el fluido des lavado se separó de las células por centrifugación. Se quitó el superpaciente y se congeló para un análisis subsecuente. La pella de célula se resuspendió en PBS y se calcularon los números de células totales contando con una alícuota manchada (manchado Turks) bajo un microscopía utilizando un hemocitometro. Se llevó a cabo luego el contado de célula diferencial como sigue a continuación. La pella residual de célula se diluyó hasta aproximadamente 105 células por ml. Un volumen de 500 µl se colocó en el is placed en el embudo de un deslizador de citospin y se centrifugó durante 8 min. a 800 rpm. Se secó por aire secó el deslizador y se manchó utilizando soluciones 'Kwik-Diff (Shandon) siguiendo las instrucciones del comprador. Los deslizadores se secaron y se realizó el tapado con deslizante y el contado de célula diferencial se realizó utilizando luz microscópica. Se contaron hasta 400 células por cada uno slide. Las células se diferenciaron utilizando técnicas estándar morfométricas.
Análisis Estadístico El medio +/- S.D. se calculó para cada uno de los grupos experimentales. Los resultados se analizados utilizando un análisis en una forma de variación (ANOVA), seguido por una corrección Bonferroni para comparaciones múltiples. Se consideró el significado estadístico se consideró con p < 0.05.
EJEMPLO 119 Modelo de encefalomielities experimental alérgica (EAE= EEA) Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser evaluados por su actividad en un modelo par esclerosis múltiple en los ratones.
Animales Se utilizaron los ratones hembras C57BL/6NCrlBR. Los ratones se mantuvieron en cajas de alambre (cm 32x14x13h) con alimentadores de acero inoxidable y se alimentaron con una dieta estándar (4RF21 , Charles River, Italia) y agua ad libitum. Desde el día 7. las pellas húmedas también se colocaron cada día en el fondo de la caja. Las botellas plásticas se utilizaron además del sistema automático de agua.
Procedimiento Experimental Los ratones se inmunizaron (día = 0) ¡nyectando s.c. en el flanco izquierdo 0.2 ml de una emulsión compuesta de 200µg péptido MOG35-55 (Neosystem, Strasbourg, Francia ) en Adyuvante Completo de Freund (CFA, Difco, Detroit, Estados Uidos de Norte América) que contenía 0.5 mg de Mycobacterium tuberculosis. Inmediatamente después, reciben una inyección i.p. de 500 ng toxina de pertusis (List Biological Lab., Campbell, CA, Estados Unidos de Norteamérica ) disuelta en 400 µL de mortígudor (0.5 M NaCI, 0.017% Tritón X-100, 0.015 M Tris, pH = 7.5). En el día 2, se les dio a los animales una segunda inyección de 500 ng de toxina de pertusis. En el día 7, los ratones reciben un segunda dosis de 200 µg de péptido MOG35-55 en CFA inyectado s.c. en el flanco derecho. Comenzando aproximadamente en el día 8-10, este procedimiento resulta en una parálisis progresiva, llegando a la cola y ascendiendo hasta los miembros anteriores. Se pesaron los animales are individualmente y se pesaron y examinaron por la presencia de parálisis que se midió de acuerdo con el sistema de puntaje siguiente (1 ): 0 = ninguna señal de enfermedad 0.5 = parálisis parcial de la cola 1 = parálisis de la cola 1.5 = parálisis de la cola + parálisis del miembro trasero parcial unilateral 2 = parálisis de la cola + debilidad del miembro trasero bilateral o parálisis parcial 2.5 = parálisis de la cola + parálisis parcial del miembro trasero (pelvis bajada) 3 = parálisis de la cola + parálisis completa del miembro trasero 3.5 = parálisis de la cola + parálisis del miembro trasero + incontinencia 4 = parálisis de la cola + parálisis del miembro trasero + debilidad o parálisis parcial de los miembros delanteros 5 = moribundo o muerto Las señales clínicas de mortandad se monitorearon diariamente en cada grupo de tratamiento, por un técnico que no está al tanto de los tratamientos. El tratamiento diario con los compuestos, su vehículo o con un compuesto de referencia comienza el día 7 y continuó durante 15 o 21 consecutivos en todos los grupos.
Examen histopatolóqico Al finalizar el periodo de tratamiento periodo, se anestesió cada uno de los animales con pentobarbital sódico y se prefundió en forma transcardíaca fija con 4% paraformaldehído vía el ventrículo izquierdo. Las médulas espinales fijas se disecaron cuidadosamente. Los cortes de la espina dorsal se embebieron en bloques de parafina. Se realizó el seccionamiento y el manchado con hematoxilin y eosin y el manchado de CD45 por la inflamación y con manchado Kluver-PAS (azul rápido Luxol más manchado Periodic Acid Schif (acido Periódico Schif)f) y Bielchowski para la detección de demielinación y pérdida axonal. En la médula espinal, el área total de todos los cortes se midió para cada uno de los animales como lo señala la intersección de un enrejado de 10x10 en una ampliación de 0.4x0.4 mm por enrejado. Los infiltrados perivasculares inflamatorios se cuentan en cada uno de los cortes para obtener el valor total para cada animal y se evaluó el número de infiltrados por mm2. Las áreas de demielinación y la pérdida axonal se midieron en cada uno de los animales como puntos de intersección de los enrejados 10x10enrejado en una ampliación de 0.1x0.1 mm por enrejado y se expresaron como un porcentaje del área de demielinación sobre el área total de los cortes.
Evaluación de los datos y análisis estadístico Los resultados de las observaciones clínicas e histopatológicas se expresaron como los puntajes medios (±SEM) en cada uno de los grupos de tratamiento. Los valores obtenidos en los grupos tratados con droga se compararon con aquellos del grupo de control positivo. La importancia entre los grupos referentes al puntaje clínico se analizan por ANOVA de una forma, seguido en caso de importancia (p<0.05) por la prueba Fisher. Las diferencias entre los grupos por la presencia de infiltrados perivsculares inflamatorios y el alcance de la demielinación y la pérdida axonal en la médula espinal tal como en los datos del peso corporal se analizan en ANOVA de una forma, seguido en caso de importancia (p<0.05) por I prueba Fisher .
EJEMPLO 120 Preparación de una formulación farmacéutica Los siguientes ejemplos de la Formulación ilustran las composiciones farmacéuticas representativas de acuerdo con la presente invención y no se encuentran restringidos a ella.
Formulación 1 - Tabletas Un compuesto de la invención se mezcló como un polvo seco con un aglutinador de gelatina seca en una ración aproximada de peso 1 :2. Una cantidad menor de esterato de magnesio se agregó como lubricante, Se formó la mezcla en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg) de derivado de N-hidroxiamida por tableta) en un prensador de tableta.
Formulación 2 - Cápsulas Un compuesto de la invención se mezcló como un polvo seco con un diluyente de lamido en una tasa de peso aproximado 1 :1. La mezcla se llenó en cápsulas 250 mg (125 mg de derivado de N-hidroxiamida activo por cápsula).
Formulación 3 - Líquido Un compuesto de la invención (1250 mg), sacarosa (1.75 g) y goma de xantan (4 mg) se mezclaron, se pasaron por una tamizador U.S. de malla No. 10y luego se mezcló con una solución preparada previamente de celulosa microcristalina y celulosa de carboximetil sódica (11 :89. 50 mg) en agua. El benzoato sódico (10 mg), el sabor y el color se diluyeron con agua y se agregaron con agitado, Se agregó agua suficiente luego par producir un volumen total de 5 ml.
Formulación 4 - Tabletas Un compuesto de la invención se mezcló como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una tasa aproximada de 1 :2 peso. Una cantidad menor de esterato de magnesio se agregó como un lubricante. La mezcla se formó en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de un derivado de active N-hidroxiamida activa) en una prensa de tableta.
Formulación 5 - nvección El compuesto de la invención se disolvió en un medio acuoso inyectable de salina esterilizada amortiguada hasta obtener una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.

Claims (36)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un derivado de N-hidroxíamida de la fórmula (I),
(I) en donde: A es seleccionado entre -C(B)- y N; B es H o B forma un enlace con R5 o R7; R1 es seleccionado entre H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C8-, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo-C3-C8 alquilo-C1-C6, heterocicloalquil alquilo-C1-C6, heteroaril alquilo-C1-C6, amino y alcoxi; R2 es seleccionado entre H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C8, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo y heteroarilo; R3 es seleccionado entre H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6 y alquinilo-C2-C6; R4, R5, R6 y R7 son independientemente seleccionados H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6; o R4 y R7 forman juntos un enlace -CH2-; n es un entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4, 5 y 6; los carbonos (2) y (3) son dos centros quirales, el centro quiral (2) tiene una configuración seleccionada entre "S" y "R" y en donde el centro quiral (3) posee una configuración "S" así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque posee una fórmula (la): (la) en donde A es seleccionado entre CH y N; R1 es seleccionado entre H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6o, cicloalquilo-C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo-C3-C8- alquilo-C1-C6, heterocicloalquil alquilo-C1-C6, heteroaril alquilo-C1-C6, amino y alcoxi; R2 es seleccionado entre H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6o, cicloalquilo-C3-C8, heterocicloalquilo, alcoxi, aril y heteroarilo; R3 es seleccionado entre H, alquílo-C1-C6, alquenilo-C2-C6 y alquinilo-C2-C6; R4, R5, R6 y R7 son independientemente seleccionados entre H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6; o R4 y R7 forman juntos un enlace -CH2-; n es un entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4, 5 y 6; los carbonos (2) y (3) son dos centros quirales, el centro quiral (2) tiene una configuración seleccionada entre "S" y "R" y en donde el centro quiral (3) posee una configuración "S" así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1 es seleccionado entre arilo y heteroarilo.
4.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 es seleccionado entre H, alquílo-C1-C6, alquenilo-C2-C6 y alquinilo-C2-C6.
5.- El derivado de N-hidroxiamída de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 alcoxi
6.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 es arilo.
7.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 es seleccionado entre cicloalquilo-C3-C8- opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
8.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 e H.
9.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R4, R5 y R7 son H.
10.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R6 es seleccionado entre H y alquilo C1-C6.
11.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R5 y R6 son H y R4 y R7 pueden formar juntos un enlace -CH2-.
12.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la configuración de los carbonos quirales es (2S), (3S).
13.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la configuración de los carbonos quirales es (2R), (3S).
14.- El derivado de N-hidroxiamída de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A e N.
15.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A es -CH.
16.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1 es seleccionado entre arilo y heteroarilo; R2 es seleccionado entre H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6o, cicloalquilo-C3-C8, heterocicloalquil y alcoxi; R3, R4, R5 y R7 son H; R6 es seleccionado entre H y metilo; A is N; y n es un entero seleccionado entre 1 , 2 y 3.
17.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque R1 es seleccionado entre arilo y heteroarilo; R2 is arilo; R3, R4, R5 y R7 son H; R6 es seleccionado entre H y metilo; A is N; y n es un entero seleccionado entre 1 , 2 y 3.
18.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque posee una fórmula (Ib): (Ib) en donde A es un átomo de carbono; R1 es seleccionado entre H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquínilo-C2-C6o, cícloalquilo-C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, C3-C8-cicloalquil alquilo-C1-C6, heterocicloalquil alquilo-C1-C6, heteroaril alquilo-C1-C6, amino y alcoxi; R2 es seleccionado entre H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6o, cicloalquilo-C3-C8, heterocicloalquilo, alcoxi, aril y heteroarilo; R3 es seleccionado entre H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6 y alquinilo-C2-C6; R4, R6 y R7 son independientemente seleccionados entre H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6; o R4 y R7 forman juntos un enlace -CH2-; n es un entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4, 5 y 6; Los carbonos (2) y (3) son dos centros quirales, en donde, el centro quiral (2) tiene una configuración seleccionada entre "S" y "R" y en donde el centro quiral (3) posee una configuración "S" así como también las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R1 es seleccionado entre arilo y heteroarilo; R2 es seleccionado entre H, alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6o, alcoxi, arilo, cicloalquilo-C3-C8, heterocicloalquilo y heteroarilo; R3, R4, R5, R6 y R7 son H; y n es un entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4, 5 y 6.
20.- El derivado de N-hidroxiamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque se selecciona entre el siguiente grupo: (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]carboníl} hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[4-(3-fenil-1 , 2, 4-tiadiazol-5-il)-1 -piperazinil] carboniljhexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trífluorometil )piridin-2-il] piperazin-1 -il}carbonil)hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(2-píridínil)piperazinil] carbonil} hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1-il] carboniljhexanamida; (2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dih¡droxi-3-{[(2R)-2-metil-4-pir¡din-2-il piperazin-1-il]carbonil}hexanamida; (2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-dihidroxi-3-{[(2S)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazinil] carboniljhexanamida; (2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-N,2-d¡hidroxi-3-{[(2R)-2-metil-4-pir¡midin-2-il piperazin-1-il]carbonil}hexanamida; (2S,3S)-6-(4-etoxifenil)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metíl piperazin-1 -il] carbonil}-N,2-dihidroxihexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpíperaz¡n-1-il] carboniljhexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidrox¡-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-(4-metil piridín-2-il) piperazin-1- il]carbonil}hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-di hidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-5-metilo hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R.3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilo hexanamida; (2R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il)carbonil] hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({4-[4-(trifluorometil )fenil]piperazin-1-il} carbonil)hexanamida; (2R,3S)-3-{[4-(2-fluorofeníl)piperazin-1 -il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilo hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-[(4-pirim¡din-2-¡lpiperazin-1-il)carbonil] hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-met¡l-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil] piperazin-1-il}carbonil)hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-clorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[4-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1 -íl]carbonil}hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(5-fenilpiridin-2-il) piperazin-1-il]carbonil}hexanamida; 3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)carbonil]-3,4-dideoxi-1-(hidroxiamino)-5-O- (fenilmetil )-L-treo-pentose; (2R,3S)-3-({4-[5-(4-fluorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidin-1-il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)carbonil] hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[4-(5-pirid¡n-4-il-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il]carbonil}hexanamida; (2R,3S)-3-{[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropirídin-1 (2H)-il]carbonil}-N,2-dihidrox¡-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilo hexanamida; (2R,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({4-[5-(2-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piperazin-1-il}carbonil)hexanamida; (2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2R,3S)-3-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilo hexanamida; (2R,3S)-3-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metilo hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-clorofenil)-2-metil piperazin-1 -iljcarbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[5-(trifluorometil )pirídin-2-il] piperazin-1 -il}carbonil)hexanamida; (2R,3S)-3-bencil-N,2-dihidroxi-4-oxo-4-{4-[4-(trifluorometoxi)feníl]piperazin-1-il} butanamida; (2S,3S)-3-bencil-N,2-dihidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-[4- (trifluorometoxi)fenil] piperazin-1-il}-4-oxobutanamida; (2R,3S)-N,2-dihidrox¡-3-metil-4-oxo-4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il} butanamida; (2S)-N,2-dihidroxi-3-metil-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil] piperazin-1-il}-4-oxobutanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-etoxifenil)- 2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-N,2-di hidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(metil sulfonil)fenil] piperazin-1-il}carbonil)hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(6-metoxi-2-naftil)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-2-metil piperazin-1-il} carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propoxifenil)piperazin-1 -il] carboniljhexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-met¡l-4-[4-(trifluorometíl )fenil] piperazin-1-il}carbonil)hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-tert-butilfenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propilfenil)piperazin-1 -il]carbonil}hexanamida; (2S,3S)-3-(ciclopentilmetil )-N,2-dihidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluoro metoxi)fenil]piperazin-1 -il}-4-oxobutanamída; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metil píperazin-1-íl] carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxí-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(4-metoxifenil)-2-metil piperazin-1-il] carbon¡l}-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil )sulfonil] fenil}piperazin-1 -il)carbonil]hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(4,-metoxibifenil-4-íl)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-ciclohexilfenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1-benzofuran-5-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-N, 2-dihidroxi-5-met.il hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil piperazin-1 -íl]carbonil}-N,2-dihidrox¡-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-metilo piperazin-1-il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metíl-4-quinolin-3-ilpiperazin-1-il] carboníljhexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-metilo fenil) piperazín-1-il]carbonil}hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloro-2-tienil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-N,2-dihidroxí-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(3-metoxifenil)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-5-metil hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-bromobifenil-4-il)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(2,2,2-trifluoro etoxi) fenil]piperazin-1 -il}carbonil)hexanamida; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-tert-butoxifenil)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-3-{[(2R)-4-(4-isopropoxifenil)-2-metilo piperazin-1-il] carbonil}-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-quinolin-6-il piperazin-1 -il]carbonil}hexanamida; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[3,5-bis(trifluorometil )fenil]-2-metil piperazin-1-il} carbonil)-N,2-díhidroxi-5-metil hexanamida; (2S,3S)-N,2-dihidroxí-5-metil-3-({(2R)-2-met¡l-4-[4-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil] piperazin-1 - il}carbonil)hexanamida; (2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(dimetil amino)fenil]-2-metil piperazin-1 -il}carbonil)-N,2-dihidroxi-5-metil hexanamida.
21.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para su uso como un medicamento.
22.- El uso de un compuesto como se reclama en las reivindicaciones 1 a 20, así como mezclas de estos compuestos para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, ataque cerebral, cáncer, parto prematuro, endometriosis, fibrosis y desórdenes respiratorios.
23.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde dichas enfermedades son seleccionadas entre enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple y artritis reumatoidea.
24.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde dichas enfermedades son seleccionadas en el grupo que incluye asma, enfisema y desórdenes obstructivos crónicos.
25.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde dichas enfermedades son seleccionadas entre el grupo que incluye fibrosis pulmonar, fibrosis pancreática, fibrosis de piel y fibrosis hepática.
26.- El uso del derivado de N-hídroxiamida como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la modulación de la modulación de metalproteinasas.
27.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un derivado de N-hidroxiamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 28.- Un procedimiento para la preparación de un derivado de N-hidroxiamida, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que comprende el paso de reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un derivado H2N-O-R8:
(IV) (D en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen en las reivindicaciones anteriores y R8 es seleccionado entre H y un grupo protector seleccionado entre t-butilo, bencilo, trialquilsililo, tetrahidropiranilo. 29.- Un procedimiento para la preparación de un derivado de N-hidroxiamida, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) con un derivado H2N-O-R8:
(V) (") en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen en las reivindicaciones anteriores y R8 es seleccionado entre H y un grupo protector tal como t-butilo, bencilo, trialquilsililo, tetrahidropiranilo.
30.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 29 ó 30, caracterizado además porque comprende un paso de desprotección.
31.- Un procedimiento para la preparación de un derivado de N-hidroxiamida, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con una amina de fórmula (lll) para formar el Intermedio de la fórmula (IV), opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado entre DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP®, Cloroformato de isobutilo e yoduro de 1 -metil-2-cloropiridinio (II) (III) (IV) en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen en las reivindicaciones anteriores; G es un grupo seleccionado entre OH y Cl.
32.- Un compuesto de la fórmula (IV):
(IV) en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se definen en las reivindicaciones anteriores. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque se selecciona entre el grupo: (5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(2-piridinil)-1 -piperazinil] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(3-fenil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-1-piperazinil] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-[(1 S)-3-metil-1-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluoro metil ) piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)butil]-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazínil] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1-il] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-4-(4-etox¡fenil)-1-{[(2R)-2-metíl-4-(2-piridinil) piperazinil] carbonil}butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2S)-2-metil-4-(2-piridinil) piperazinil] carbonil}butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-4-(4-etoxifenil)-1 -{[(2R)-2-metil-4-(2-pirimidinil) piperazinil] carbonil}butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-4-(4-etoxifenil)-1-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metilo piperazinil] carbonil}butíl)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-((1 S)-3-metil- 1-{[(2R)-2-metil-4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2S)-2-metil-4-(4-metil piridin-2-il) piperazin-1-il]carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[2-fluoro-5-(metil oxi)fenil]-2-metil piperazin-1-il} carbonil)-3-metil butil]-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-met¡l piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1 S)-1 -{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1 S)-1-{[(1S,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il] carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil-5-{(1 S)-3-metil-1 -[(4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il)carbonil] butil}-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-d¡metil-5-[(1S)-3-metil-1-({4-[4-(trifluorometil )feníl]piperazín-1-il} carbonil)butil]-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1S)-1-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-3-metíl butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil-5-{(1S)-3-metil-1-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil] butil}-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-{(1S)-3-metil-1-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil )oxi] fenil}piperazin-1-il)carbonil]butil}-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metil píperazin-1-il]carbonil}-3-metilo butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1 -{[(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1 - il]carbonil}-3-metilo butil)-2,2-dimetíl-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1-{[(2R)-4-(3-clorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metilo butil)-2 ,2-d imetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil-5-((1 S)-3-metil-1-{[4-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -piperazinil] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(5-fenilpiridin-2-il) piperazin-1-il]carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; ácido 3-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1 -il)carbonil]-3,4-dideoxi-1 ,2-O-(1 -metilo etilideno)-5-O-(fenilmetil )-L-treo-pentónico; (5R)-5-[(1 S)-1-({4-[5-(4-fluorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidin-1-¡I} carbonil)-3-metil butil]-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1S)-1 -{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}-3-metilo butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil-5-{(1S)-3-metil-1-[(4-feníl-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il) carbonil] butil}-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[4-(5-piridin-4-il-1 ,2,4-oxadiazol-3-il) piperazin-1 -il]carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1S)-1-{[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il]carbonil}-3-metilo butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona;(5S)-5-((1S)-1-{[4-(2-fluorofenil)-1 -piperazinil]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil-5-[(1S)-3-metil-1-({4-[5-(2-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il] piperazin-1-il}carbonil)butil]-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-(1-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metilo butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1S)-1-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1S)-1-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 R)-1-{[(2R)-4-(4-clorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metilo butil)- 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-[(1 R)-3-metil-1-({(2R)-2-metil-4-[5-(trifluorometil ) piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)butil]-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-5-((1S)-1-bencil-2-oxo-2-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il} etil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-bencil-2-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1 -il}-2-oxoetil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5R)-2,2-dimetil-5-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil] piperazin-1-¡l}etil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-(1-metil-2-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil] piperazin-1-il}-2-oxoetil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1 -{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dímetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 R)-1-{[(2R)-4-(4-etoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metilo butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1-{[(2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-[3-metil-1-({(2R)-2-metil-4-[4-(metil sulfonil)fenil] piperazin-1-il}carbonil)butil]-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(6-metoxi-2-naftil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-[(1S)-1-({(2R)-4-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-2-metil piperazín-1-il} carbonil)-3-metil butíl]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(4-propoxifenil) piperazin-1-il]carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-[(1S)-3-metil-1-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil )fenil] piperazin-1-il}carbonil)butil]-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4-tert-butilfenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}- 3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-((1 S)-3-metil-1 -{[(2R)-2-metil-4-(4-propilfenil)piperazin-1 -il] carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-(ciclopentilmetil )-2-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi) fenil] piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1 -{[(2R)-4-(4-metoxifenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-3-metilo butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-{(1 S)-3-metil-1-[((2R)-2-metíl-4-{4-[(trifluorometil ) sulfonil]fenil}piperazin-1-il)carbonil]butil}-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-(1-{[(2R)-4-(4-ciclohexilfenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-3-metilo butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1-{[(2R)-4-(1-benzofuran-5-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-3-metilo butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1-{[(2R)-4-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-(1-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-[(1 S)-1 -({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-metil piperazin-1 -il}carbonil)-3-metil butil]-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetíl-5-((1 S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-quinolin-3-ilpiperazin-1-il]carbonil}butil)-1 ,3- dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metil-4-(4-metil fenil) piperazin-1-il]carbonil}butil)-1 ,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1S)-1-{[(2R)-4- (5-cloro-2-tienil)-2-metil píperazin-1-il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3- dioxolan-4-ona; (5S)-5-((1 S)-1 -{[(2R)-4-(3-metoxifenil)-2-metil piperazin-1 - il]carbonil}-3-metil butil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ona.
34.- Un compuesto de la fórmula (V): (V) en donde A, R1 , R2, R4, R5, R6, R7 y son tal como se definen en las reivindicaciones anteriores.
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque se selecciona entre el grupo formado por: ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]hexanoico; (2S,3S)-2-hidroxí-5-metil-3-{[4-(3-fenil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)p¡perazin-1-il] carboniljhexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil )piridin-2-il] piperazin-1-il}carbon¡l) hexanoico; ácido (2S,3S)-2- hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il] carbonil} hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperaz¡n-1 -il] carbonil} hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4- pirimidin-2-ilpiperazin-1-il] carbonil} hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil- 3-{[(2S)-2-metil-4-(4-metil piridin-2-il)piperazin-1 -il]carbonil}hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2R,3S)-2-hidroxi-3-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]carboníl}-5-metilo hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxí-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilo hexanoico; ácido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]hexanoico; ácido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({4-[4-(trifluorometil )fenil]piperazin-1-il} carbonil) hexanoíco; ácido (2R,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1 -il)carbonil]hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi) fenil]piperazin-1-il}carbonil)hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilo hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2S)-4-(2-fluorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-clorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[4-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il] carbonil}hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-met¡l-4-(5-fenilpiridin-2-il)piperazin-1-¡l] carbonil}hexanoico; ácido 5-O-bencil-3-[(4-bifenil-4-ilpíperazin-1 -il)carbonil]-3,4-dideoxi-L-treo-pentónico; ácido (2R,3S)-3-({4-[5-(4-fluorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidin-1 -il}carbonil)-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2R,3S)-3-{[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-[(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il) carbonil]hexanoico; ácido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[4-(5-piridin-4-¡1-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1 -il]carbonil}hexanoico; ácido (2R,3S)-3-{[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilo hexanoico; ácido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({4-[5-(2-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piperazin-1 -ilcarbonil)hexanoico; ácido (2R,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2R,3S)-3-{[4-(5-cloropirídin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilo hexanoico; ácido (2R,3S)-3-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metilo hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-clorofenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metílo hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[5-(trifluorometil )piridin-2-il] piperazin-1 -il}carbonil)hexanoico; ácido (2R,3S)-3-bencil-2-hidroxi-4-oxo-4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1 -iljbutanoico; ácido (2S,3S)-3-bencil-2-hidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-[4- (trifluorometoxi)fenil] piperazin-1-il}-4-oxobutanoico; ácido (2R,3S)-2-hidroxi-3-metil-4-oxo-4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1 -iljbutanoico; ácido (2S)-2-hidroxi-3-metil-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil] piperazin-1-il}-4-oxobutanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4'-fluorobifenil-4-il)-2-metil piperazin-1-¡l]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoíco; (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-etoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(metil sulfonil)fenil]piperazin-1 -il}carbonil)hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R)-4-(6-metoxi-2-naftil)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-({(2R)-4-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-2-metil piperazin-1-il} carbonil)-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propoxifenil)piperazin-1-il] carbonil}hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-({(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometil )fenil] piperazin-1 -il}carbonil)hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-tert-butilfeníl)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-fluorop¡rimidin-2-íl)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-propilfenil)piperazin-1-il] carbonil}hexanoico; ácido (2S,3S)-3-(ciclopentilmetil )-2-hidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi) fenil]piperazin-1-il}-4-oxobutanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-2-metil píperazin-1-íl] carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-metil piperazin-1 -il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R)-4-(4-metoxifeníl)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil )sulfonil] fenil} piperazin-1-il)carbonil] hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2R)-4-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-metil piperazin-1-il] carbonil}-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(4-ciclohexilfenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(1-benzofuran-5-il)-2-metil píperazin-1-il]carbonil}-2-hídroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(2,2-difluoro- ,3-benzodioxol-5-il)-2-metil piperazin-1 -il] carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-2-metil piperazin-1 -il] carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-3-({(2R)-4-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-metil piperazin-1 -il} carbonil)-2-hidroxi-5-metilo hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-quinolin-3-ilpiperazin-1-il] carbonil} hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[(2R)-2-metil-4-(4-metil fenil)piperazin-1-il] carboniljhexanoico; ácido (2S,3S)-3-{[(2R)-4-(5-cloro-2-tienil)-2-metil piperazin-1-il]carbonil}-2-hidroxi-5-metil hexanoico; ácido (2S,3S)-2-hídroxi-3-{[(2R)-4-(3-metoxifenil)-2-metil piperazin-1 -il] carbonil}-5-metil hexanoico.
36.- Un compuesto de la fórmula (lll): sn) en donde R2, R4, R5, R6 y R7 son tal como se definen en las reivindicaciones anteriores; A es N y R1 es un arilo opcíonalmente sustituido o heteroarilo opcíonalmente sustituido y en donde el compuesto de la fórmula (lll) es seleccionado entre el grupo: (3R)-1-(2-fluorofenil)-3-metil píperazina; (3S)-1-(2-Fluorofenil)-3-metil piperazina; (3R)-3-metil-1-[4-(trifluorometil )piridin-2-il]piperazina; 5-fluoro-2-[(3R)-3-metil piperazin-1-il]pirimidina; (3R)-3-metil-1-[5- (trifluorometil )piridin-2-il]piperazina; (3R)-3-metil-1 -(4-propilfenil)piperazina; (3R)-1-(6-metoxi-2-naftil)-3-metil piperazina; (3R)-1-[4-(1-benzofuran-3-il)fenil]-3-metil piperazina; (3R)-3-metil-1-(4-propoxífenil)piperazina; (3R)-1-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-metil piperazina; (3R)-3-metil-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina; (3R)-1-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil piperazina; (3R)-3-metil-1-[4-(metil sulfonil)fenil]piperazina; (3R)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-metil piperazina; (3R)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-metil piperazina; (3R)-3-metil-1-{4-[(trifluorometil )sulfonil]fenil}piperazina; (3R)-1-(4-tert-butilfenil)-3-metil piperazina; (3R)-1-(4-etoxifenil)-3-metil piperazina; (3S)-3-metil-1 -(4-metil piridin-2-il)piperazina; (3R)-1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metil piperazina; (3R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-metil piperazina; (3R)-1-(5-cloro piridin-2-il)-3-metil piperazina; (3R)-1-bífenil-4-il-3-metil-piperazina; (3R)-3-metil-1-(5-fenil-piridin-2-¡l)piperazina; (3R)-1-(4,-metoxibifenil-4-il)-3-metil piperazina; (3R)-1-(4-ciclohexilfenil)-3-metil piperazina; (3R)-1-(1-benzofuran-5-il)-3-metil piperazina; (3R)-1-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-metil piperazina; (3R)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil piperazina; 3R)-1-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-3-metil piperazina; (3R)-1 -[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-3-metil piperazina; 3-[(3R)-3-metil piperazin-1-il]quinolina.
MX2007001022A 2004-07-26 2005-07-25 Derivados de n-hidroxiamida y uso de los mismos. MX2007001022A (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59111104P 2004-07-26 2004-07-26
EP04103574 2004-07-26
EP05100641 2005-01-31
US64892405P 2005-02-01 2005-02-01
PCT/EP2005/053616 WO2006010751A1 (en) 2004-07-26 2005-07-25 N-hydroxyamide derivatives and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007001022A true MX2007001022A (es) 2007-04-12

Family

ID=39243755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007001022A MX2007001022A (es) 2004-07-26 2005-07-25 Derivados de n-hidroxiamida y uso de los mismos.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US8008302B2 (es)
EP (1) EP1771421B1 (es)
JP (1) JP5226307B2 (es)
KR (1) KR20070046873A (es)
CN (1) CN1989106B (es)
AR (1) AR050435A1 (es)
AT (1) ATE430133T1 (es)
AU (1) AU2005266313B2 (es)
BR (1) BRPI0513878A (es)
CA (1) CA2570903C (es)
CY (1) CY1109194T1 (es)
DE (1) DE602005014236D1 (es)
DK (1) DK1771421T3 (es)
EA (1) EA012584B1 (es)
ES (1) ES2325836T3 (es)
HR (1) HRP20090360T1 (es)
IL (1) IL180682A (es)
MX (1) MX2007001022A (es)
NO (1) NO20070994L (es)
PL (1) PL1771421T3 (es)
PT (1) PT1771421E (es)
RS (1) RS50980B (es)
SI (1) SI1771421T1 (es)
WO (1) WO2006010751A1 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060037446A (ko) * 2003-08-23 2006-05-03 베르날리스(옥스포드)엘티디 금속 단백질 분해효소로서의 히드록삼산 유도체
CN101208320B (zh) * 2005-01-31 2012-01-11 默克雪兰诺有限公司 N-羟基酰胺衍生物及其用途
CL2007003108A1 (es) 2006-10-28 2008-07-18 Methylgene Inc Envivo Pharmace Compuestos derivados de n-hidroxiamida sustituida con heterociclos, inhibidores de histona desacetilasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso para tratar una enfermedad del grupo que consiste en enfermedad de huntington,
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
JO2959B1 (en) * 2007-05-14 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Mono-hydrochloric salts for histone dacetylase inhibitor
WO2017041228A1 (zh) * 2015-09-08 2017-03-16 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
JP2019533022A (ja) * 2016-10-24 2019-11-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
ES3025460T3 (en) 2017-01-06 2025-06-09 Janssen Pharmaceutica Nv Scd inhibitor for the treatment of neurological disorders
WO2019018795A1 (en) * 2017-07-20 2019-01-24 Yumanity Therapeutics COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
EP3717465B1 (en) 2017-11-30 2026-01-21 Step Pharma S.A.S. Compounds
EP3492454A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-05 Step Pharma S.A.S. Compounds
EP3717459B1 (en) 2017-11-30 2026-01-21 Step Pharma S.A.S. Compounds
EP3768269B1 (en) 2018-03-23 2025-08-20 Janssen Pharmaceutica NV Compounds and uses thereof
JP2021522253A (ja) 2018-04-25 2021-08-30 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
WO2019241131A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Pipeline Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine m1 receptor antagonists
CN112638381B (zh) 2018-09-04 2024-08-30 康蒂内乌姆医疗公司 毒蕈碱性乙酰胆碱m1受体拮抗剂
PT3870574T (pt) 2018-10-23 2023-03-16 Step Pharma S A S Derivados de aminopirimidina/pirazina como inibidores de ctps1
WO2020154571A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
WO2020245664A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Step Pharma S.A.S. N-(5-(6-ethoxypyrazin-2-yl)pyridin-2-yl)-4-(2-(methylsulfonamido)pyrimidin-4-yl) tetrahydro-2h-pyran-4-carboxamide derivatives and related compounds as human ctps1 inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2020363381A1 (en) * 2019-10-07 2022-04-07 Contineum Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
US11752149B2 (en) 2019-12-02 2023-09-12 Pipeline Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists
CN116803983A (zh) * 2022-05-26 2023-09-26 杭州师范大学 一种组蛋白去乙酰化酶和热休克蛋白110KDa双靶点抑制剂及应用
CN115780487B (zh) * 2023-01-05 2023-05-05 河北东丽新材料有限公司 一种萃取剂及利用其处理4,4`-联苯醚二酐生产固废的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
AU2394795A (en) * 1994-04-28 1995-11-29 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9702088D0 (en) 1997-01-31 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
AU2001248820A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi And Co., Ltd. Thiazole and oxazole derivatives
GB0208176D0 (en) * 2002-04-09 2002-05-22 Novartis Ag Organic compounds
KR20060037446A (ko) * 2003-08-23 2006-05-03 베르날리스(옥스포드)엘티디 금속 단백질 분해효소로서의 히드록삼산 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
AR050435A1 (es) 2006-10-25
ES2325836T3 (es) 2009-09-21
RS50980B (sr) 2010-10-31
CA2570903A1 (en) 2006-02-02
SI1771421T1 (sl) 2009-10-31
US8247437B2 (en) 2012-08-21
EA200700037A1 (ru) 2007-08-31
IL180682A (en) 2011-11-30
IL180682A0 (en) 2007-06-03
US8008302B2 (en) 2011-08-30
CN1989106A (zh) 2007-06-27
EP1771421A1 (en) 2007-04-11
PL1771421T3 (pl) 2009-08-31
JP5226307B2 (ja) 2013-07-03
CY1109194T1 (el) 2014-07-02
EP1771421B1 (en) 2009-04-29
CN1989106B (zh) 2013-12-04
US20110263628A1 (en) 2011-10-27
DK1771421T3 (da) 2009-07-13
EA012584B1 (ru) 2009-10-30
NO20070994L (no) 2007-04-26
HRP20090360T1 (hr) 2009-08-31
AU2005266313B2 (en) 2011-08-25
PT1771421E (pt) 2009-05-25
AU2005266313A1 (en) 2006-02-02
JP2008507575A (ja) 2008-03-13
WO2006010751A1 (en) 2006-02-02
DE602005014236D1 (de) 2009-06-10
US20080021028A1 (en) 2008-01-24
CA2570903C (en) 2013-09-17
BRPI0513878A (pt) 2008-05-20
KR20070046873A (ko) 2007-05-03
ATE430133T1 (de) 2009-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8247437B2 (en) N-hydroxyamide derivatives and use thereof
KR101220615B1 (ko) N-히드록시아미드 유도체 및 그의 용도
JP4950070B2 (ja) Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体及びその使用
EP1828160B1 (en) Sulfonyl amino cyclic derivatives and use thereof as mmp inhibitors
JP5199109B2 (ja) Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体およびその使用
HK1101693A (en) N-hydroxyamide derivatives and use thereof
HK1115132B (en) N-hydroxyamide derivatives and use thereof
RS52000B (sr) Derivati n-hidroksiamida i njihova upotreba
KR20070095950A (ko) 술포닐 아미노 시클릭 유도체 및 그것의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or rights
FG Grant or registration
HH Correction or change in general