MX2007000924A

MX2007000924A - Fotorracemizacion de derivados de acido 2-trifluorometil-2h-cromen-3-carboxilico.

Info

Publication number: MX2007000924A
Application number: MX2007000924A
Authority: MX
Inventors: Brian P Chekal; Wendell Gary Phillips; Jeffery S Carter
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2004-07-23
Filing date: 2005-07-11
Publication date: 2007-04-13
Also published as: BRPI0513746A; WO2006011045A1; TW200607786A; EP1778662A1; AR050178A1; CA2573547A1; US20060016683A1; JP2008507501A

Abstract

Esta invencion se refiere a un procedimiento para fotorracemizar enantiomeros de un acido o ester 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxilico sustituido, un acido o ester 2-trifluorometil-1,2-dihidro-quinolin-3-carboxilico sustituido, un acido o ester 2-trifluorometil-2H-tiocromen-3-carboxilico sustituido o una sal farmaceuticamente aceptable de los acidos o esteres, usando una fuente de luz UV de alta intensidad.

Description

FOTORRACEMIZACION DE DERIVADOS DE ACIDO 2-TRIFLUOROMETIL- 2H-CROMEN-3-CARBOXILICO REFERENCIA CRUZADA RESPECTO A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud exige prioridad respecto a la solicitud de patente provisional de los E.U.A. n° 60/590,499, presentada el 23 de julio de 2004.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un procedimiento para fotorracemizar enantiómeros de un ácido o éster 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido, un ácido o éster 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico sustituido, un ácido o éster 2-trifluorometil-2/-/-tiocromen-3-carboxílico sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable de los ácidos o esteres, usando una fuente de luz UV de alta intensidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se describen ácidos 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílicos sustituidos y derivados de los mismos en las patentes de los E.U.A. números 6,034,256; 6,077,850; 6,218,427; o 6,271 ,253, o en las solicitudes de patente de los E.U.A. números 10/801 ,446 o 10/801 ,429. Los derivados de los mismos incluyen compuestos como por ejemplo esteres de los mismos, ácidos o esteres 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílicos sustituidos, ácidos o esteres 2-trifluorometil-2/-/-tiocromen-3-carboxílicos sustituidos y ácidos o esteres 3-trifluorometil-3,4-dihidro-naftalen-2-carboxílicos sustituidos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ácidos 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílicos sustituidos y los derivados de los mismos tienen ambos un centro quiral en la posición 2 del cromeno, quinolina o tiocromeno, y en la posición 3 del 3,4-dihidro-naftaleno. El átomo de carbono del anillo del centro quiral está unido a cuatro grupos funcionales. Dos de estos cuatro grupos funcionales son un átomo de hidrógeno y un grupo R1 tal y como se define en esta memoria o un grupo trifluorometilo ("CF3"). Los otros dos de estos cuatro grupos funcionales son el grupo X tal y como se define posteriormente y el átomo de carbono sp2 en la posición 3 del cromeno, quinolina y tiocromeno, y en la posición 2 del 3,4-dihidro-naftaleno. Los ácidos 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílicos sustituidos quirales y los derivados de los mismos comprenden enantiómeros que tienen la configuración (S) o (R) de los cuatro grupos funcionales que están unidos al átomo de carbono del centro quiral. Las configuraciones (S) o (R) representan la orientación tridimensional de los cuatro grupos funcionales alrededor del átomo de carbono del centro quiral. A los enantiómeros que tienen los enantiómeros de estos compuestos quirales con la configuración (S) y (R) alrededor del átomo de carbono del centro quiral unido al grupo R1 o al grupo 2-trifluorometilo, se les hace referencia en la presente memoria descriptiva como enantiómeros (2S) y (2R) respectivamente, o los enantiómeros (3S) y (3R) en el caso de los derivados de 3,4-dihidro-naftaleno. El enantiómero (2S) es la antípoda (es decir, la imagen especular no superponible) del enantiómero (2R) y viceversa. El enantiómero (3S) es la antípoda del enantiómero (3R) y viceversa. Generalmente, los enantiómeros (2S), (2R), (3S) y (3R) de los ácidos 2-tr¡fluorometil-2 -/-cromen-3-carboxílicos sustituidos y derivados de los mismos son física y químicamente idénticos los unos a los otros excepto en la forma en que rotan el plano de luz polarizada y en cómo interactúan con otras moléculas quirales como por ejemplo los unos con los otros y con enzimas biológicas, receptores y similares. Los enantiómeros (2S), (2R), (3S) y (3R) de los ácidos 2-trifluorometil-2 - -cromen-3-carboxílicos sustituidos y derivados de los mismos son inhibidores más potentes de la enzima ciclooxigenasa-2 ("COX-2") que de la enzima ciclooxigenasa-1 ("COX-1"). Estos enantiómeros representan una nueva generación de "inhibidores de COX-20 Típicamente, para un compuesto en particular, el enantiómero (2S) o el (2R) (o el enantiómero (3S) o el (3R) en el caso de los derivados de 3,4-dihidro-naftaleno) muestra (a) más potencia para COX-2, (b)mayor selectividad para COX-2 sobre COX-1 , o (c) diferentes perfiles metabólicos usando preparaciones microsomales de hígado que aquellos para el otro de los enantiómeros (2S) y (2R) (o los enantiómeros (3S) o (3R)). Algunas veces es el enantiómero (2S) (o enantiómero (3S)) y otras veces es el enantiómero (2R) (o enantiómero (3R)), dependiendo del compuesto en particular que se está considerando, el que tiene una actividad inhibidora más potente o selectiva o un perfil metabólico superior. Dependiendo de la potencia o selectividad de la actividad inhibidora, perfil metabólico u otras actividades biológicas del compuesto en particular que se está considerando, algunas veces se prefiere para el desarrollo de fármacos el enantiómero (2S) (o enantiómero (3S)) y otras veces se prefiere el enantiómero (2R) (o enantiómero (2>Rj). Los ácidos 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílicos sustituidos y derivados de los mismos se sintetizan típicamente como mezclas (racémicas o de otra forma) de sus enantiómeros porque aún no se ha desarrollado una síntesis enantioselectiva directa comercialmente mejor. Con el fin de ser capaces de producir cantidades multi-kilogramo de un enantiómero en particular de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido, o de uno de sus derivados, fácilmente disponible como agente farmacéutico a pacientes en necesidad de tratamiento con un inhibidor de COX-2, se ha separado una mezcla del enantiómero y su antípoda por cristalización fraccionada enantioselectiva con un compuesto quiral auxiliar y/o cromatografía enantioselectiva en multicolumna sobre una fase estacionaria quiral (véase "Enantioselective Separation Method", documento PC26168, presentado de forma simultánea con la presente memoria). El objetivo de estos procedimientos de purificación enantioselectiva es producir en último término el enantiómero más deseado en un elevado (preferiblemente >99.0%) exceso enantiomérico ("e.e."), que es el porcentaje relativo de un enantiómero en exceso respecto a su antípoda e ignorando cualesquier otras impurezas (por ejemplo una mezcla que contiene un 99.5% de un enantiómero y un 0.5% de su antípoda tiene un e.e. de un 99.0%, y una mezcla que contiene un 99% de un enantiómero y un 10% de su antípoda tiene un e.e. de un 80%). Sin embargo, el enantiómero menos deseado, cuyo balance másico es un 50% de un compuesto racémico, se deja aparte en las aguas madres o corriente de residuos respectivamente. Existe una necesidad en particular de un procedimiento rentable se refiere de convertir un enantiómero (2S) o (2R) menos deseado de un ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido, o de uno de sus derivados, (es decir, los derivados de cromeno, quinolina y tiocromeno) en la antípoda más deseada, o en una mezcla enriquecida, incluyendo una mezcla racémica, que contiene relativamente más de la antípoda deseada que lo que había presente antes de la etapa de conversión. Después de la purificación, si resulta necesario, para eliminar cualesquier impurezas, la mezcla que se ha enriquecido ópticamente en la antípoda más deseada resultará adecuada para uno de los procedimientos de separación enantioselectiva a los que se ha hecho referencia anteriormente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un procedimiento para foto rra ce m izar un enantiómero de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o uno de sus derivados, diferente de un ácido 3,4-dihidro-naftalen-2-carboxílico, un éster o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla del enantiómero y su antípoda. En un aspecto, la invención es un procedimiento para foto-convertir un enantiómero (2S) o (2R) de un ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o uno de sus derivados, comprendiendo el procedimiento la etapa de: Irradiar usando una fuente de luz UV de alta intensidad una mezcla de reacción que contiene, pero que no está limitada a, los componentes (a) y (b) (a) Un enantiómero (2S) o (2R) de un ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o uno de sus derivados; o una mezcla no racémica que tenga un componente mayoritario que sea un enantiómero (2S) o (2R) del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o uno de sus derivados, y un componente minoritario que sea la antípoda del enantiómero (2S) o (2R); (b) un disolvente; para dar una mezcla de los enantiómeros (2S) y (2R) que se ha enriquecido relativamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R); en la que la mezcla que se ha enriquecido relativamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2f?) se caracteriza porque tiene un exceso enantiomérico del enantiómero (2S) o (2R) que es menos de un 90% del exceso enantiomérico del componte (a); en la que el ácido 2-trifluorometil-2 -/-cromen-3-carboxílico sustituido o uno de sus derivados, es un compuesto de Fórmulas 10 I', I o II. o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que para Fórmula I": en la que X se selecciona de O, S y NRa; en la que Ra se selecciona de hidruro, alquilo C C3, (fenil opcionalmente sustituido)-alquilo C C3, acilo y carboxialquilo Ci-Ce; en la que R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo C Cß y alcoxicarbonilo C-i-Cß; en la que R" se selecciona de hidruro, fenilo, tienilo, alquilo C C6 y alquenilo C2-C6; en la que R1 se selecciona de perfluoroalquilo C C3, cloro, alquiltio CrC6, alcoxi CrC6, nitro, ciano y cianoalquilo C C3; en la que R2 es uno o más radicales seleccionados de forma independiente de hidruro, halo, alquilo CrC6> alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alquinilo C2-C6, arilalquilo C C3, arilalquinilo C2-C6> arilalquenilo C2-C6, alcoxi CrC6, metilendioxi, alquiltio d-Cß, alquilsulfinilo CrC6, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, alcoxi CrCd-alquilo CrC6, arilalquiloxi Ci-Ce, heteroarilalquiloxi CrC6, arilalcoxi C C6-alquilo CrC6, haloalquilo CrC6, haloalcoxi d-Cß, haloalquiltio CrC6, haloalquilsulfinilo C?-C6, haloalquilsulfonilo C-?-C6, haloalquil C C3-hidroxialquilo C C3, hidroxialquilo d-C6, hidroxiiminoalquilo d-Cß, alquilamino C-?-C6, arilamino, arilalquilamino C Ce, heteroarilamino, heteroarilalquilamino d-Cß, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C C6, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, arilalquilaminosulfonilo CrC6, heteroarilalquilaminosulfonilo CrC6, heterocicliisulfonilo, alquilsulfonilo C C6, arilalquilsulfonilo CrC6, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilcarbonilo C C6, heteroarilalquilcarbonilo d-C6, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo CrC6, formilo, haloalquilcarbonilo C C6 y alquilcarbonilo C Cß; y en la que los átomos A1, A2, A3 y A4 del anillo A se seleccionan de forma independiente de carbono y nitrógeno con la condición de que al menos dos de A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o en la que R2 junto con el anillo A forma un radical seleccionado de naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolizinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; Para la Fórmula I': en la que X se selecciona de O, S y NRa; en la que Ra se selecciona de hidruro, alquilo C C3, (fenil opcionalmente sustituido)-alquilo C?-C3, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, acilo y carboxialquilo d-Cß; en la que R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo CrC6 y alcoxicarbonilo d-C6; en la que R" se selecciona de hidruro, fenilo, tienilo, alquinilo C2- C6 y alquenilo C2-C6; en la que R1 se selecciona de perfluoroalquilo d-C3, cloro, alquiltio d-Cß, alcoxi d-C6, nitro, ciano y cianoalquilo C C3; en la que R2 es uno o más radicales seleccionados de forma independiente de hidruro, halo, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6> arilalquilo C C3, arilalquinilo C2-C6, arilalquenilo C2-C6, alcoxi C C6, metilendioxi, alquiltio d-C6, alquilsulfinilo CrC6, -O(CF2)2O-, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, alcoxi d-C6-alqu¡lo CrC6, arilalquiloxi C?-C6l heteroarilalquiloxi d-C6, arilalcoxi d-Cß-alquilo d-Cß, haloalquilo d-C6, haloalcoxi CrC6, haloalquiltio d-Cß, haloalquilsulfinilo C?-C6, haloalquilsulfonilo CrC6, haloalquil C-?-C3-h¡drox¡alqu¡lo CrC3, hidroxialquilo CrC6, hidroxiiminoalquilo C?-C6, alquilamino d-Cß, arilamino, arilalquilamino d-C6, heteroarilamino, heteroarilalquilamino Ci-Cß, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo d-C6, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, arilalquilaminosulfonilo CrC6, heteroarilalquilaminosulfonilo C C6, heterocicliisulfonilo, alquilsulfonilo CrC6l arilalquilsulfonilo d-Cß, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilcarbonilo C C6, heteroarilalquilcarbonilo d-C6, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo d-C6, formilo, haloalquilcarbonilo d-Cd, y alquilcarbonilo d-Cß; y en la que los átomos A1, A2, A3 y A4 del anillo A se seleccionan de forma independiente de carbono y nitrógeno con la condición de que al menos dos de A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o en la que R2 junto con el anillo A forma un radical seleccionado de naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolizinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; Para la Fórmula I: en la que X se selecciona de O o S o NRa; en la que Ra es alquilo; en la que R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en la que R1 se selecciona de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y; en la que R2 es uno o más radicales seleccionados de hidruro, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en la que R2 junto con el anillo A forma un radical naftilo; Para la Fórmula II: en la que X se selecciona de O, S y NH; en la que R6 es H o alquilo; y en la que R7, R8, R9 y R10 se seleccionan de forma independiente de H, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alquilheteroarilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquinilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquilamino, arilalquinilo, arilcarbonilo, ariloxi, ciano, dialquilamino, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilcarbonilo, hidroxi e hidroxialquilo; en la que cada uno de arilo, siempre y cuando se de, se sustituye de forma independiente con uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, alquilamino, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi y nitro. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que el componente (a) es un enantiómero (2S) o (2R) de un compuesto de Fórmula 10 I', I o II, en la que X es O. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que el componente (a) es un enantiómero (2S) o (2R) de un compuesto de Fórmula 10 I', I o II, en la que X es O y R6 es H. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que el componente (a) es ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o el componente (a) es una mezcla no racémica que tiene un componente mayoritario que es ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico y un componente minoritario que es la antípoda ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxílico. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que el componente (a) es: ácido (f?)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido ( r?)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (R)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; o ácido (f?)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o el componente (a) es una mezcla no racémica que tiene un componente mayoritario que es: ácido ( )-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2 -/-cromen-3-carboxílico; ácido ( )-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido ( )-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o ácido (f?)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; y un componente minoritario que es la antípoda: ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, respectivamente. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que la mezcla de reacción contenga además un medio para cristalización fraccionada enantioselectiva de la antípoda del enantiómero (2S) o (2R). Otro aspecto de esta invención es cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que el componente (a) es: sal de (+)-cinconina del ácido (R)-6-cloro-7-terc-but¡l-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; o sal de D-fenilalaninol del ácido (R)-6-cloro-7-te?C-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; o el componente (a) es una mezcla no racémica que tiene un componente mayoritario que es: sal de (+)-cinconina del ácido (ft)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o sal de D-fenilalaninol del ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2 -/-cromen-3-carboxilico; y un componente minoritario que es la antípoda: sal de (+)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2/- -cromen-3-carboxílico; o sal de D-fenilalaninol del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, respectivamente. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que el componente (a) es: sal de (f?)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (R)-6-cloro- 8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (-)-cinconina del ácido (/"?)-6-cloro-5,7-dimet¡l-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; sal de (R)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (R)-Q,8-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o sal de (f?)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (f?)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o el componente (a) es una mezcla no racémica que tiene un componente mayoritario que es: sal de (/"?)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (R)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2A7-cromen-3-carboxílico; sal de (-)-cinconina del ácido (R)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; sal de (R)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido ( )-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2/- -cromen-3-carboxílico; o sal de (R)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (f?)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; y un componente minoritario que es la antípoda: sal de ( ?)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (-)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; sal de (R)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; o sal de (f?)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (S)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico, respectivamente.

Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que el disolvente es una fase móvil procedente de una corriente de eluato en una cromatografía enantioselectiva en multicolumna.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un procedimiento para foto-convertir un enantiómero (2S) o (2R) de un ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o uno de sus derivados, comprendiendo el procedimiento la etapa de: Irradiar usando una fuente de luz UV de alta intensidad una mezcla de reacción que contiene, pero que no está limitada a, los componentes (a) y (b). (a) un enantiómero (2S) o (2R) de un ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o uno de sus derivados; o una mezcla no racémica que tenga un componente mayoritario que sea un enantiómero (2S) o (2R) del ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o uno de sus derivados, y un componente minoritario que sea la antípoda del enantiómero (2S) o (2R); (b) un disolvente; para dar una mezcla de los enantiómeros (2S) y (2R) que se ha enriquecido relativamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2K); en la que la mezcla que se ha enriquecido relativamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R) se caracteriza porque tiene un exceso enantiomérico del enantiómero (2S) o (2R) que es menos de un 90% del exceso enantiomérico del componte (a); en la que el ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o uno de sus derivados, es un compuesto de Fórmulas I", I', I o II tal y como se ha descrito anteriormente. Los ácidos y esteres 3-trifluorometil-3,4-dihidro-naftalen-2-carboxílicos sustituidos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se excluyen del presente procedimiento de la invención. Un derivado de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido incluye un éster 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido, un ácido y un éster 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico sustituido y un ácido y un éster 2-trifluorometil-2H-tiocromen-3-carboxílico sustituido. Un "derivado de tipo ácido" de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido incluye un ácido 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico sustituido y un ácido 2-trifluorometil-2H-tiocromen-3-carboxílico sustituido. Un "derivado de tipo éster" de un ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido incluye un éster 2-trifluorometil-2/- -cromen-3-carboxílico sustituido, un éster 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico sustituido y un éster 2-trifluorometil-2H-tiocromen-3-carboxílico sustituido. Una "de sus sales farmacéuticamente aceptables" quiere decir una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o una sal de un derivado del ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido.

Los términos "sales farmacéuticamente-aceptables" y "sales farmacéuticamente aceptables" son sinónimos. Ambos términos abarcan sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases libres. Muchos ácidos y esteres 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílicos sustituidos que tengan un átomo de nitrógeno básico, son capaces de formar además sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo pero no limitado a, sales de adición de base y sales de adición de ácido respectivamente. Se pueden preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de Fórmulas I", I', I y II a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Son ejemplos de ácidos inorgánicos de ese tipo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Se pueden seleccionar ácidos orgánicos apropiados a partir de ácidos orgánicos de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica, ejemplos de las cuales son el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicíclico, salicíclico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicíclico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticmente aceptables adecuadas de compuestos de Fórmulas I", I', I y II incluyen sales metálicas, como por ejemplo sales hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales hechas a partir de bases orgánicas, incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas cíclicas como por ejemplo cafeína, arginina, dietilamina, ?/-etil piperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, ?/-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de Fórmulas I", I', I y II. Para los fines en la presente memoria descriptiva, un ácido o éster 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (es decir, un compuesto de Fórmulas I", I', I o II en las que X es O), un ácido o éster 2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (es decir, un compuesto de Fórmulas I", l' o I en las que X es NRa o un compuesto de Fórmula II en la que es NH) y un ácido o éster 2-trifluorometil-2/-/-tiocromen-3-carboxílico sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (es decir, un compuesto de Fórmulas I", I', I o II en las que X es S), tendrán un esquema de numeración del anillo tal y como se ¡lustra a continuación: en el que X es O, S, NH o NRa. Un ácido 2/- -cromen-3-carboxílico (X es O) puede conocerse también como un ácido 2H-1-benzopiran-3-carboxílico. Para un compuesto de Fórmulas I", I' y I, se definen los siguientes términos: El término "hidruro" indica un solo átomo de hidrógeno (H). Este radical hidruro puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo, o dos radicales hidruro pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-). Cuando se usa el término "alquilo", solo o junto a otros términos como por ejemplo "haloalquilo" y "alquilsulfonilo", abarca radicales lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Son radicales alquilo más preferidos los radicales "alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. Son incluso más preferidos los radicales alquilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Son radicales alquenilo más preferidos los radicales "alquenilo inferior" que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. El término "alquinilo" indica radicales lineales o ramificados que tienen dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Son radicales alquinilo más preferidos los radicales "alquinilo inferior" que tienen dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos de los radicales alquinilo son los que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen propargilo, butinilo y similares. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o, de forma alternativa, orientaciones "E" y "Z". El término "halo" quiere decir halógenos como por ejemplo los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono alquílico se sustituye con halo tal y como se ha definido anteriormente. Quedan abarcados de forma específica radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de radicales halo diferentes. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" quiere decir radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno sustituidos por átomos de fluoro. Ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo. El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Son radicales hidroxialquilo más preferidos los radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Son incluso más preferidos los radicales hidroxialquilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. El término "cianoalquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con un radical ciano. Son radicales cianoalquilo más preferidos los radicales "cianoalquilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y un radical ciano. Son incluso más preferidos los radicales cianoalquilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen cianometilo. Los términos "alcoxi" abarcan radicales lineales o ramificados que contienen oxígeno conteniendo cada uno partes alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Son radicales alcoxi más preferidos los radicales "alcoxi inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. Son incluso más preferidos los radicales alcoxi inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Los radicales "alcoxi" pueden estar sustituidos además con uno o más átomos halo como por ejemplo fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Son incluso más preferidos los radicales haloalcoxi inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "arilo", solo o en combinación con otros términos (por ejemplo arilalquilo C C3) quiere decir un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos, en el que tales anillos pueden estar unidos juntos colgados o pueden estar condensados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos como por ejemplo fenilo, naftilo, tetrahidronaftílo, indano y bifenilo. Un arilo más preferido es el fenilo. El grupo "arilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes como por ejemplo alquilo inferior, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior. El término "heterociclilo" abarca radicales en forma de anillo saturados, parcialmente saturados e insaturados que contienen heteroátomos, en los que los heteroátomos se pueden seleccionar de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo]; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo]; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo tiazolidinilo]. Ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales "heteroarilo", incluyen un grupo heterocíclíco insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1 ,2,4-triazolilo, 1 H-1 ,2,3-triazolilo, 2H-1 ,2,3-triazolilo]; un grupo heteromonocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo tetrazol[1 ,5- ]piridazinilo]; un grupo heteromonocíclíco insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etcétera; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, etcétera; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo , 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolilo, tiadiazolilo, [por ejemplo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] y similares. El término abarca también radicales en los que los radicales heterocíclicos están condensados con radicales arilo. Ejemplos de radicales bicíclicos condensados de ese tipo incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares. El grupo "heterociclilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes como por ejemplo alquilo inferior, hidroxi, oxo, amino y alquilamino inferior. Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales no condensados o condensados de cinco a diez miembros. Ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzotienilo, indolilo, dihidroindolilo, cromanilo, benzopirano, tiocromanilo, benzotiopirano, benzodioxolilo, benzodioxanilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Son radicales heteroarilo incluso más preferidos heteroarilos de 5 ó 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados de tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, ¡soxazolilo, ¡sotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo. El término "sulfonilo", tanto si se usa solo o unido a otros términos como por ejemplo alquilsulfonilo, indica respectivamente radicales divalentes -SO2-. "Alquilsulfonilo" abarca radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, en el que alquilo es tal y como se define anteriormente. Son radicales alquilsulfonilo más preferidos los radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales alquilsulfonilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilsulfonilo inferior de ese tipo incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. "Haloalquilsulfonilo" abarca radicales haloalquilo unidos a un radical sulfonilo, en los que haloalquilo es tal y como se define anteriormente. Son radicales haloalquilsulfonilo más preferidos los radicales "haloalquilsulfonilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales haloalquilsulfonilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de radicales haloalquilsulfonilo inferior de ese tipo incluyen trifluorometilsulfonilo. El término "arilalquilsulfonilo" abarca radicales arilo tal y como se define anteriormente, unidos a un radical alquilsulfonilo. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen bencilsulfonilo y feniletilsulfonilo. El término "heterociclosulfonilo" abarca radicales heterociclo tal y como se define anteriormente, unidos a un radical sulfonilo. Los radicales heterociclosulfonilo más preferidos contienen radicales heterociclo de 5 a 7 miembros que contienen uno o dos heteroátomos. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen tetrahidropirrolilsulfonilo, morfolinilsulfonilo y azepinilsulfonilo. Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo", tanto si se usan solos o con términos como por ejemplo "?/-alquilaminosulfonilo", "?/-arilaminosulfonilo", "?/,?/-dialquilaminosulfonilo" y "A/-alquil-/V-arilaminosulfonilo", indican un radical sulfonílo sustituido con un radical amino, formando una sulfonamida (-SO2NH2). El término "alquilaminosulfonilo" incluye "?/-alquilaminosulfonilo" y "?/,/V-dialquilaminosulfonilo", en los que los radicales sulfamilo están sustituidos respectivamente con un radical alquilo o dos radicales alquilo. Son radicales alquilaminosulfonilo más preferidos los radicales "alquilaminosulfonilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales alquilaminosulfonilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilaminosulfonilo inferior de ese tipo incluyen /V-metilaminosulfonilo, ?/-etilaminosulfonilo, y N-metil-?/-etilaminosulfonilo. Los términos "?/-arilaminosulfonilo" y "?/-alquil-/V-arilaminosulfonilo" indican radicales sulfamilo sustituidos respectivamente con un radical arilo, o un radical alquilo y uno arilo. Son radicales ?/-alquil-?/-arilaminosulfonilo más preferidos los radicales "?/-alquil-?/-arilaminosulfonilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales A/-alquil-A/-arilaminosulfonilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de radicales ?/-alquil-V-arilaminosulfonilo inferior de ese tipo incluyen ?/-metil-?/-fenilaminosulfonilo y ?/-etil-?/-fenilaminosulfonilo. Ejemplos de radicales ?/-arilaminosulfonilo de ese tipo incluyen ?/-fenilaminosulfonilo. El término "arilalquilaminosulfonilo" abarca radicales aralquilo tal y como se describe anteriormente, unidos a un radical aminosulfonilo. Son más preferidos los radicales arilalquilaminosulfonilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. El término "heterociclilaminosulfonilo" abarca radicales heterociclilo tal y como se describe anteriormente, unidos a un radical aminosulfonilo. Los términos "carboxi" o "carboxilo", tanto si se usan solos o con otros términos, como por ejemplo "carboxialquilo", indican -CO2H. El término "carboxialquilo" abarca radicales que tienen un radical carboxi tal y como se describe anteriormente, unidos a un radical alquilo. El término "carbonilo", tanto si se usa solo o con otros términos, como por ejemplo "alquilcarbonilo", indica -(C=O)-. El término "acilo" indica un radical proporcionado por el resto después de la eliminación del hidroxilo de un ácido orgánico. Ejemplos de radicales acilo de ese tipo incluyen radicales alcanoílo y aroílo. Ejemplos de radicales alcanoílo inferior de ese tipo incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, tifluoroacetilo. El término "aroílo" abarca radicales arilo con un radical carbonilo tal y como se define anteriormente. Ejemplos de aroílo incluyen benzoílo, naftoílo y similares, y el arilo en el aroílo puede estar sustituido adicionalmente. El término "alquilcarbonilo" abarca radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical alquilo. Son radicales alquilcarbonilo más preferidos los radicales "alquilcarbonilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales alquilcarbonilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. El término "haloalquilcarbonilo" abarca radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical haloalquilo. Son radicales haloalquilcarbonilo más preferidos los radicales "haloalquilcarbonilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales haloalquilcarbonilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen trifluorometilcarbonilo. El término "arilcarbonilo" abarca radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical arilo. Los radicales arilcarbonilo más preferidos incluyen fenilcarbonilo. El término "heteroarilcarbonilo" abarca radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical heteroarilo. Son incluso más preferidos los radicales heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros. El término "arilalquilcarbonilo" abarca radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical arilalquilo. Son radicales más preferidos el fenilalquilcarbonilo C C3, incluyendo bencilcarbonilo. El término "heteroarilalquilcarbonilo" abarca radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical heteroarilalquilo. Son incluso más preferidos los radicales heteroarilalquilcarbonilo inferior que tienen radicales heteroarilo de 5 ó 6 miembros unidos a partes alquilo que tienen uno a tres átomos de carbono. El término "alcoxicarbonilo" quiere decir un radical que contiene un radical alcoxi, tal y como se define anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Preferiblemente, "alcoxicarbonilo inferior" abarca radicales alcoxi que tienen uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales éster "alcoxicarbonilo inferior" de ese tipo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos. Son incluso más preferidos los radicales alcoxicarbonilo inferior que tienen partes alcoxi de uno a tres átomos de carbono. El término "aminocarbonilo", cuando se usa tal cual o con otros términos como por ejemplo "aminocarbonilalquilo", "?/-alquilaminocarbonilo", "?/-arilaminocarbonilo", "?/,?/-dialquilaminocarbonilo", "?/-alquil-/V-arilaminocarbonilo", "? -alquil-?/-hidroxiaminocarbonilo" y "?/-alquil-/V- hidroxiaminocarbonilalquilo", indica un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2. Los términos "?/-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" indican radicales aminocarbonilo que se han sustituido con un radical alquilo y con dos radicales alquilo respectivamente. Son más preferidos los "alquilaminocarbonilo inferiores" que tienen radicales alquilo inferiores tal y como se describe anteriormente unidos a un radical aminocarbonilo. Los términos "?/-arilaminocarbonilo" y "?/-alquil-V-arilaminocarbonilo" indican radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y uno arilo. El término "A/-cicloalquilaminocarbonilo" indica radicales aminocarbonilo que se han sustituido con al menos un radical cicloalquilo. Son más preferidos los "cicloalquilaminocarbonilos inferiores" que tienen radicales cicloalquilo inferiores de tres a siete átomos de carbono unidos a un radical aminocarbonilo. El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con radicales amino. El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido con un radical alquilo. Son incluso más preferidos los radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. El término "heterociclilalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con heterociclo. Son radicales heterociclilalquilo más preferidos los radicales "heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros" que tienen partes alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Son incluso más preferidos los radicales heteroarilalquilo inferior que tienen partes alquilo de uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen piridilmetilo y tienilmetilo. El término "aralquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con arilo. Son radicales aralquilo preferibles los radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales aralquilo inferior fenilo unidos a partes alquilo que tienen uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en el aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "arilalquenilo" abarca radicales alquenilo sustituidos con arilo. Son radicales arilalquenilo preferibles los radicales "arilalquenilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquenilo que tienen dos a seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen feniletenilo. El arilo en el arilalquenilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "arilalquinilo" abarca radicales alquinilo sustituidos con arilo. Son radicales arilalquinilo preferibles los radicales "arilalquinilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquinilo que tienen dos a seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen feniletinilo. El arilo en el arilalquinilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Son incluso más preferidos los radicales alquiltio inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es el metiltio (CH3-S-). El término "haloalquiltio" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Son incluso más preferidos los radicales haloalquiltio inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es el trifluorometiltio. El término "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado de uno a diez átomos de carbono, unido a un grupo -S(=O)- divalente. Son más preferidos los radicales alquilsulfinilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. El término "arilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical arilo unido a un grupo -S(=O)- divalente. Son incluso más preferidos los radicales fenilsulfinilo opcionalmente sustituidos. El término "haloalquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente -S(=O)-. Son incluso más preferidos los radicales haloalquilsulfinilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Los términos "?/-alquilamino" y "?/,A/-dialquilamino" indican grupos amino que se han sustituido con un radical alquilo y con dos radicales alquilo respectivamente. Son radicales alquilamino más preferidos los radicales "alquilamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Son incluso más preferidos los radicales alquilamino inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. "Alquilamino" adecuados pueden ser mono o dialquilamino como por ejemplo ?/-metilamino, ?/-etilamino, ?/,A/-dimetilamino, ?/,?/-dietilamino o similares. El término "arilamino" indica grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo como por ejemplo ?/-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar sustituidos además en la parte del anillo arilo del radical. El término "heteroarilamino" indica grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo como por ejemplo ?/-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden estar sustituidos además en la parte del anillo heteroarilo del radical. El término "aralquilamino" indica grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales aralquilo. Son más preferidos los radicales fenilalquilamino C C3 como por ejemplo ?/-bencilamino. Los radicales "aralquilamino" pueden estar sustituidos además en la parte del anillo arilo del radical.

Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" indican grupos amino que se han sustituido con un radical aralquilo y uno alquilo, o un radical arilo y uno alquilo respectivamente, a un grupo amino. El término "ariltio" abarca radicales arilo de seis a diez átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es el feniltio. El término "aralquiltio" abarca radicales aralquilo, tal y como se definen anteriormente, unidos a un átomo de azufre divalente. Son más preferidos los radicales fenilalquiltio C?-C3. Un ejemplo de "aralquiltio" es el benciltio. El término "aralquilsulfonilo" abarca radicales aralquilo, tal y como se definen anteriormente, unidos a un radical sulfonilo divalente. Son más preferidos los radicales fenilalquilsulfonilo d-C3. El término "ariloxi" abarca radicales arilo opcionalmente sustituidos, tal y como se definen anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen fenoxi. El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo que contienen oxígeno unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Son radicales aralcoxi más preferidos los radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente sustituidos unidos a un radical alcoxi inferior tal y como se describe anteriormente. Para un compuesto de Fórmula II, grupos R6 a R10, se definen los siguientes términos: "Alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", a menos que se indique de otra forma, son cada uno hidrocarburos de cadena lineal o de cadena ramificada de uno a veinte átomos de carbono para alquilo, o dos a veinte átomos de carbono para alquenilo y alquinilo en la presente invención, y por lo tanto quiere decir, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, y etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo, y etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo respectivamente, e isómeros de los mismos. "Arilo" quiere decir un carbociclo completamente insaturado de uno solo o múltiples anillos, incluyendo, pero no limitado a, fenilo, naftilo o antracenilo sustituidos o no sustituidos. "Heterociclo" quiere decir carbociclo saturado o insaturado de uno solo o múltiples anillos, en el que uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse por N, S, P o O. Esto incluye, por ejemplo, las siguientes estructuras: en las que Z, Z1, Z2 o Z3 es C, S, P, O o N, con la condición de que uno de Z, Z Z2 o Z3 sea diferente de carbono, pero que no sea O o S cuando se una a otro átomo de Z por un doble enlace o cuando se una a otro átomo de O o S. Además, se entiende que los sustituyentes opcionales están unidos a Z, Z1, Z2 o Z3 solamente si Z, Z1, Z2 o Z3 es C. El término "heteroarilo" quiere decir un heterociclo completamente insaturado. En "heterociclo" o "heteroarilo", el punto de unión a la molécula de interés puede estar en el heteroátomo o en algún otro lugar del anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos heterociclo y heteroarilo se proporcionan anteriormente en la definición de los términos usados para las Fórmulas I", I' y I. El término "hidroxi" quiere decir un grupo que tiene la estructura -OH. El término "halógeno" o "halo" quiere decir un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" quiere decir un alquilo sustituido con uno o más halógenos. El término "cicloalquilo" quiere decir un carbociclo de uno solo o múltiples anillos, en el que cada anillo contiene tres a diez átomos de carbono, y en el que cualquier anillo puede contener uno o más dobles o triples enlaces. Ejemplos incluyen radicales como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloalquenilo y cicioheptilo. El término "cicloalquilo" abarca adicionalmente sistemas espiro, en los que el anillo cicloalquilo tiene un átomo del anillo de carbono en común con el anillo heterociclo de siete miembros de la benzotiepina. El término "oxo" quiere decir un oxígeno unido por doble enlace. El término "cicloalquilideno" quiere decir un carbociclo de uno solo o múltiples anillos en el que un átomo de carbono en la estructura del anillo está doblemente enlazado a un átomo que no está en las estructuras de anillo. El término "nitro" quiere decir un grupo que tiene la fórmula -NO2. El término "sulfo" quiere decir un grupo sulfo, -SO3H, o sus sales. El término "tio" quiere decir un grupo que tiene la fórmula -SH. El término "sulfoalquilo" quiere decir un grupo alquilo al que se une un grupo sulfonato, en el que el alquilo está unido a la molécula de interés. El término "aminosulfonilo" quiere decir un grupo que tiene la fórmula -SO2NH2. El término "alquiltio" quiere decir un resto que contiene un radical alquilo que está unido a un átomo de azufre, como por ejemplo un radical metiltio. El resto alquiltio está unido a la molécula de interés en el átomo de azufre del alquiltio. El término "ariloxi" quiere decir un resto que contiene un radical arilo que está unido a un átomo de oxígeno, como por ejemplo un radical fenoxi. El resto ariloxi está unido a la molécula de interés en el átomo de oxígeno del ariloxi. El término "alqueniloxi" quiere decir un resto que contiene un radical alquenilo que está unido a un átomo de oxígeno, como por ejemplo un radical 3-propeniloxi. El resto alqueniloxi está unido a la molécula de interés en el átomo de oxígeno del alqueniloxi. El término "arilalquilo" quiere decir un radical alquilo sustituido con arilo como por ejemplo bencilo. El término "alquilarilalquilo" quiere decir un radical arilalquilo que está sustituido en el grupo arilo con uno o más grupos alquilo. El término "amino" quiere decir un grupo que tiene la estructura -NH2. El grupo amino puede sustituirse opcionalmente por ejemplo con uno, dos o tres grupos como por ejemplo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y similares. El término "ciano" quiere decir un grupo que tiene la estructura -CN. El término "heterociclilalquilo" quiere decir un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos heterociclo. El término "heteroarilalquilo" quiere decir un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos heteroarilo. El término "alquilheteroarilalquilo" quiere decir un radical heteroarilalquilo que está sustituido con uno o más grupos alquilo. El término "alcoxi" quiere decir un resto que contiene un radical alquilo que está unido a un átomo de oxígeno, como por ejemplo un radical metoxi. El resto alcoxi está unido a la molécula de interés en el átomo de oxígeno del alcoxi. Ejemplos de radicales de ese tipo incluyen metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi y terc-butoxi. El término "carboxi" quiere decir el grupo carboxi, -CO2H, o sus sales. El término "carbonilo" quiere decir un átomo de carbono unido por doble enlace a un átomo de oxígeno. El término "carboxialquilo" quiere decir un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos carboxi. Son radicales carboxialquilo preferibles los radicales "carboxialquilo inferior" que tienen uno o más grupos carboxi unidos a un radical alquilo que tiene uno a seis átomos de carbono. El término "carboxiheterociclo" quiere decir un radical heterociclo que está sustituido con uno o más grupos carboxi. El término "carboxiheteroarilo" quiere decir un radical heteroarilo que está sustituido con uno o más grupos carboxi. El término "carboalcoxialquilo" quiere decir un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos alcoxicarbonilo. Son radicales carboalcoxialquilo preferibles los radicales "carboalcoxialquilo inferior" que tienen uno o más grupos alcoxicarbonilo unidos a un radical alquilo que tiene uno a seis átomos de carbono. El término "carboxialquilamino" quiere decir un radical amino que está mono o disustituido con carboxialquilo. Preferiblemente, el sustituyente carboxialquilo es un radical "carboxialquilo inferior" en el que el grupo carboxi está unido a un radical alquilo que tiene uno a seis átomos de carbono. Cuando se usan en términos que contienen una combinación de términos, por ejemplo "alquilarilo" o "arilalquilo", los términos individuales (por ejemplo alquilo, arilo) recogidos anteriormente tienen el significado que se indica anteriormente. Los compuestos de Fórmulas II", I', I y II, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores selectivos de COX-2, lo que quiere decir que son inhibidores selectivos de COX-2 sobre COX-1. Preferiblemente, los compuestos de Fórmulas II", I', I y II, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cuando se someten a ensayo con COX-2 tienen valores de CI5o de menos de aproximadamente 0.5 µM, y tienen también relaciones de selectividad de inhibición de COX-2 sobre la inhibición de COX-1 de al menos 50, y más preferiblemente de al menos 100. La actividad inhibidora sobre COX-2 y COX-1 se determina según el procedimiento biológico "b. Assay for COX-1 and COX-2 Activity" de la patente de los E.U.A.. número 6,077,850, columna 169, comienzo de la línea 15. La relación de selectividades es la Cl50 determinada con COX-1 dividida por la relación Cl50 determinada con COX-2, en la que cada Cl50 es la concentración de un compuesto de Fórmulas II", I', I o II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en concentración micromolar que se necesita para inhibir la enzima que se somete a ensayo en un 50%. Los compuestos de Fórmulas II", I', I y II, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden formularse para uso farmacéutico y administrarse a un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar enfermedades como por ejemplo artritis y dolor tal y como se describe en las patentes de los E.U.A. números 6,034,256; 6,077,850; 6,218,427; o 6,271 ,253, o en las solicitudes de patente de los E.U.A. números 10/801 ,446 o 10/801 ,429. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que el componente (a) es un ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o un derivado ácido o éster del mismo. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores de la presente invención, en los que el componente (a) es un enantiómero (2S) o (2R) de un compuesto de Fórmula II", I' O I, en las que X es S o NRa, o una mezcla no racémica de los mismos. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores de la presente invención, en los que el componente (a) es un enantiómero (2S) o (2R) de un compuesto de Fórmula II, en la que X es S o NH, o una mezcla no racémica de los mismos. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores de la presente invención, en los que el componente (a) es un enantiómero (2S) o (2R) de un compuesto de Fórmula II", I' O I, en las que X es O, o una mezcla no racémica de los mismos. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores de la presente invención, en los que el componente (a) es un enantiómero (2S) o (2R) de un compuesto de Fórmula II, en la que X es O, o una mezcla no racémica de los mismos. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que el componente (a) es: ácido (R)-6-cloro-7-te?C-but¡l--2-tr¡fluoromet¡l-2H-cromen-3- carboxílico; o ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-tr¡fluorometil-2H-crornen-3-carboxílico; o el componente (a) es una mezcla no racémica que tiene un componente mayoritario que es: ácido (S)-6-cloro-7-terc-but¡l-2-trifluorometil-2H-crornen-3-carboxílico; y un componente minoritario que es la antípoda ácido (f?)-6-cloro-7-terc-but¡l-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxíl¡co. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que el componente (a) es: ácido (/r?)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2/- -cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (R)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (R)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (R)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o ácido (S)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o el componente (a) es una mezcla no racémica que tiene un componente mayoritario que es: ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-tr¡fluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o ácido (S)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; y un componente minoritario que es la antípoda: ácido (/?)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (f?)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2/- -cromen-3-carboxílico; ácido (/?)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o ácido (R)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico, respectivamente. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para convertir, en los que el componente (b) es: ácido (S)-8-cloro-6-metoxi-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (f?)-8-cloro-6-metoxi-2-trifluorometil-2 -/-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6-cloro-7-(1 ,1-dimetil-2-hidroxietil)-2-trifluorometil-2/-/- cromen-3-carboxílico; ácido (R)-6-cloro-7-(1 ,1-d¡metil-2-hidroxietil)-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6-cloro-7-bencil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (ft)-6-cloro-7-benc¡l-2-tr¡fluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6-etil-8-metil-2-trifluorometil-2/- -cromen-3-carboxílico; ácido (/?)-6-etil-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6-cloro-5-metil-2-trifluorometil-2 -/-cromen-3-carboxílico; ácido (A )-6-cloro-5-metil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6,8-dicloro-7-ciclohexilmetoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (f?)-6,8-dicloro-7-ciclohexilmetoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (/?)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2/--cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6-cloro-2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico; ácido ( "?)-6-cloro-2-tr¡fluorometil-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico; éster etílico del ácido (S)-6-trifluorometoxi-8-etil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; éster etílico del ácido (f?)-6-trifluorometoxi-8-etil-2-trifluorometil- 2H-cromen-3-carboxílico; éster etílico del ácido (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; éster etílico del ácido (R)-6,8-d¡met¡l-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; éster etílico del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2/- -cromen-3-carboxílico; o éster etílico del ácido (/:?)-6-cloro-7-ferc-butil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o el componente (b) es una mezcla no racémica de: ácido (R) y (S)-8-cloro-6-metoxi-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (R) y (S)-6-cloro-7-(1 ,1-dimetil-2-hidroxietil)-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (R) y (S)-6-cloro-7-bencil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (R) y (S)-6-etil-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (R) y (S)-6-cloro-5-metil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (R) y (S)-6,8-dicloro-7-ciclohexilmetox¡-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (R) y (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (R) y (S)-6-cloro-2-trifluorometil-1 ,2-dihidro-quinolin-3-carboxílico; éster etílico del ácido (R) y (S)-6-trifluorometoxi-8-etil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; éster etílico del ácido (R) y (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2/- -cromen-3-carboxílico; o éster etílico del ácido (R) y (S)-6-cloro-7-terc-but¡l-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico. Un procedimiento de la presente invención puede comprender además una etapa preliminar de someter cualquier mezcla de los enantiómeros (2S) y (2R) de un ácido 2-trifluorometil-2/- -cromen-3-carboxílico sustituido o de uno de sus derivados, a cristalización fraccionada enantioselectiva con o sin algún compuesto quiral auxiliar, o una etapa preliminar de someter dicha cualquier mezcla a cromatografía enantioselectiva en multicolumna, para dar un componente (a), sometiéndose entonces el componente (a) al procedimiento de la etapa de foto-conversión de la presente invención tal y como se describe en la presente memoria descriptiva.

Cualquier procedimiento de la presente invención puede comprender además una etapa posterior de someter la mezcla de los enantiómeros (2S) y (2R) que se ha enriquecido relativamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R) a cristalización fraccionada enantioselectiva con o sin algún compuesto quiral auxiliar, o una etapa posterior de someter la mezcla de los enantiómeros (2S) y (2R) que se ha enriquecido relativamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R) a cromatografía enantioselectiva en multicolumna. Se prefiere en la que la mezcla de los enantiómeros (2S) y (2R) que se ha enriquecido relativamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R) se somete a la cromatografía en multicolumna a través de una corriente de recirculación o corriente de recirculación/alimentación. La frase "cristalización fraccionada enantioselectiva" incluye cualquier cristalización que enriquezca el e.e. del enantiómero (2S) o (2R), en la que el enantiómero ópticamente enriquecido está opcionalmente en la fase cristalina o en las aguas madres procedentes de la misma. Las cristalizaciones fraccionadas enantioselectivas incluyen cristalizaciones de mezclas no racémicas de enantiómeros sin un compuesto quiral auxiliar y co-cristalizaciones de mezclas racémicas y no racémicas con un compuesto quiral auxiliar. Las cristalizaciones fraccionadas enantioselectivas incluyen una cristalización del componente enantiomérico mayoritario o minoritario. Típicamente, el procedimiento de fotorracemización de la invención se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -30°C a aproximadamente 200°C. La temperatura de la mezcla de reacción puede subir durante la etapa de fotorracemización debido al calor trasferido procedente de la(s) fuente(s) de luz UV de alta intensidad. La temperatura de la mezcla de reacción normalmente no resulta crítica. La etapa de fotorracemización se lleva a cabo opcionalmente desde -30°C a temperatura ambiente y por encima. La temperatura de reacción varía típicamente desde aproximadamente -30°C a aproximadamente 150°C, 0°C a aproximadamente 100°C, desde aproximadamente 5°C a aproximadamente 100°C, desde aproximadamente 15°C a aproximadamente 100°C, desde aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C, desde aproximadamente 35°C a aproximadamente 100°C, desde aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C, desde aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C o desde aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C. La tasa de fotorracemización según el procedimiento de esta invención se cree que es inversamente proporcional a la concentración del enantiómero (2S) o (2R) en una mezcla de reacción en solución. La concentración del enantiómero (2S) o (2R) en la mezcla de reacción es típicamente más de 10 gramos del enantiómero por litro de solución ("g/l"), aunque puede ser inferior. Las concentraciones en las corrientes de eluato son típicamente inferiores que las concentraciones en las aguas madres de las cristalizaciones fraccionadas. Una corriente de eluato de cromatografía enantioselectiva en multicolumna contiene típicamente el enantiómero (2S) o (2R) a concentraciones de menos de 100 g/l. La cromatografía por recirculación en estado estacionario incluye CRES conocida por el nombre comercial CYCLOJET® (Novasep Societe Par Actions Simplifiee, Pompey, Francia) y por la marca comercial "SteadyCycle™" (CYBA Technologies, LLC, Mystic, Connecticut, E.U.A..). La cromatografía por recirculación en estado estacionario incluye procedimientos cromatográficos que usan dos columnas o una sola columna. La frase "cromatografía en multicolumna" quiere decir un procedimiento cromatográfico que utiliza más de una columna conectadas en serie e incluye cromatografía en lecho de movimiento simulado. El componente (a) puede disolverse en una corriente de eluato de cromatografía enantioselectiva por recirculación en estado estacionario o en una corriente de eluato de cromatografía enantioselectiva en multicolumna durante la etapa de foto-conversión. Cualquier disolvente, o cualquiera de sus mezclas, o fase móvil, o cualquier otro componente como por ejemplo un compuesto quiral auxiliar, que evite la práctica satisfactoria del procedimiento de foto-conversión de la presente invención queda excluido del procedimiento de la presente invención. Un disolvente, una de sus mezclas, fase móvil, compuesto quiral auxiliar o cualquier otro componente que evite la práctica satisfactoria del procedimiento de foto-conversión de la presente invención es uno que evita que la mezcla foto-convertida alcance un e.e. que es menos de un 90% del e.e. de componente (a) en un período de 24 horas. Los términos "fotorracemizar" y "foto-convertir" pueden usarse de forma indistinta y quieren decir un procedimiento de reducción del exceso enantiomérico de al menos un enantiómero de un compuesto usando una fuente de luz UV de alta intensidad. La fotorracemización puede llevarse a cabo sobre un sólo enantiómero o sobre una mezcla no racémica de los mismos, y el procedimiento puede o no producir una mezcla racémica de los enantiómeros. La frase "mezcla fotorracemizada" quiere decir una mezcla de enantiómeros producidos por un procedimiento de esta invención. La mezcla fotorracemizada puede ser una mezcla racémica o no racémica. La mezcla de reacción puede comprender además un aditivo promotor de la foto-conversión sensible a la luz UV. La frase "irradiar usando una fuente de luz UV de alta intensidad" quiere decir dirigir una fuente de luz UV eléctrica al objeto que se está irradiando, en la que la intensidad de la fuente de luz UV es al menos aproximadamente 0.1 watios por centímetro cuadrado ("W/cm2"), preferiblemente al menos aproximadamente 0.2 W/cm2, o es de suficiente intensidad para producir una mezcla fotorracemizada de enantiómeros que tienen un exceso enantiomérico que es menos de un 90% del e.e. del componente (a) dentro de un período de 24 horas, o es de suficiente intensidad para dar lugar a una semivida del enantiómero (2S) o (2R) que se está irradiando de 24 horas o menos. A modo de ilustración, una fuente de luz UV de 450 W que brilla a través de un cilindro de vidrio (por ejemplo cuarzo) que tiene una longitud de 25 cm y un diámetro de 8 cm tendría una intensidad de 450 W / (25 cm x 8 cm x p) = 0.72 W/cm2. La tasa de fotorracemización es proporcional a la intensidad de luz UV procedente de cada fuente de luz UV de alta intensidad usada y al número de fuentes de luz UV que se usan, e inversamente proporcional a la distancia entre la fuente de luz UV y el componente (a). La fuente de luz UV de alta intensidad incluye una lámpara de haz UV, un fotorreactor UV o un flujo fotorreactor de UV a través de una cubeta. Pueden usarse un total de 1 , 2, 4, 6, 12, 20, 50, 100, 200 o más fuentes de luz UV de alta intensidad. Cuando se usa un flujo fotorreactor de UV a través de una cubeta en el procedimiento de la invención, la disminución porcentual de e.e. es inversamente proporcional a la tasa de flujo de la mezcla que se está pasando a través de la cubeta. Se pueden usar un total de 1 , 2, 4, 6, 12, o más flujos fotorreactores a través de cubetas. Las fuentes de luz UV de alta intensidad se encuentran fácilmente disponibles a partir de fuentes comerciales y con fines de practicar el procedimiento de fotorracemización de la presente invención no importa que tipo o marca en particular de fuente de luz UV se use. La luz UV es un espectro de luz que tiene un longitud de onda desde aproximadamente 210 nm a aproximadamente 450 nm. Los materiales que absorben luz UV como por ejemplo un compuesto quiral auxiliar que absorbe luz UV o un disolvente que absorbe luz UV pueden estar presentes durante el procedimiento de la etapa de foto-conversión con la condición de que no absorban a la(s) longitud(es) de onda de luz UV que se usa para irradiación hasta el punto descrito anteriormente.

El procedimiento de la presente invención puede repetirse una o más veces para maximizar el rendimiento de recuperación de la antípoda del enantiómero (2S) o (2R) o la mezcla que se ha enriquecido ópticamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R). La antípoda en la mezcla fotorracemizada puede recuperarse por evaporación de la fase móvil o por evaporación del disolvente de cristalización fraccionada que comprende unas aguas madres. La fotorracemización y re-separación de la nueva mezcla de enantiómeros pueden repetirse una o más veces para maximizar el rendimiento de recuperación del enantiómero separado. La mezcla que se ha enriquecido ópticamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R) puede ser una mezcla racémica o no racémica. Una mezcla no racémica de enantiómeros es cualquier mezcla diferente de una mezcla 50.0%:50.0% de los enantiómeros. El enantiómero (2S) de un ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o de uno de sus derivados es la antípoda del correspondiente enantiómero (2f?) del ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o de uno de sus derivados, respectivamente. El enantiómero (2R) de un ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o de uno de sus derivados es la antípoda del correspondiente enantiómero (2S) del ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o de uno de sus derivados, respectivamente. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que el exceso enantiomérico de la mezcla que se ha enriquecido relativamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R) es menos de un 80%, menos de un 70% o menos de un 60% del exceso enantiomérico del componente (a). Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que el exceso enantiomérico de la mezcla que se ha enriquecido relativamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R) es menos de un 50%, menos de un 40% o menos de un 30% del exceso enantiomérico del componente (a). Una mezcla producida por un procedimiento de foto-conversión de la presente invención que se ha enriquecido relativamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R) tendrá un e.e. inferior que el e.e. del componente (a). Como la cantidad de la antípoda relativa a la cantidad del enantiómero (2S) o (2R) aumenta durante un procedimiento de foto-conversión de la presente invención, el e.e. de la mezcla producida por el procedimiento de foto-conversión disminuirá. Los valores de e.e. caracterizados por tener un exceso enantiomérico que es menos de un 90%, menos de un 80%, menos de un 70% y similares, se calculan como sigue: [100 x (el e.e. de la mezcla que se ha enriquecido relativamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R)] I (el e.e. de la mezcla no racémica del enantiómero (2S) o (2R) del ácido 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o de uno de sus derivados) es menos de un 90%, menos de un 80%, menos de un 70% y similares respectivamente.

A modo de ilustración, una mezcla que se ha enriquecido relativamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R) que tiene un e.e. que es menos de un 90% del e.e. del componente (a), en el que el e.e. del componente (a) era un 95%, 54% o un 20%, quiere decir que el e.e. de la mezcla que se ha enriquecido relativamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2 ) es menos de un 85.5%, 48.6% o 18% respectivamente. El exceso enantiomérico tal y como se usa en la presente memoria descriptiva se determina usando datos de pureza enantiomérica que se obtienen según el procedimiento del Procedimiento Analítico (A) posterior. Preferiblemente, el componente (a) se disuelve en el disolvente componente (b), aunque en otra realización el procedimiento de la etapa de foto-conversión de la presente invención puede llevarse a cabo sin un disolvente si tras la irradiación los componentes forman una solución o una solución parcial (por ejemplo, un fundido). Alternativamente, el componente (a) se disuelve parcialmente y se suspende parcialmente en el disolvente componente (b). El disolvente componente (b) puede ser una mezcla de disolventes. El disolvente componente (b) puede ser unas aguas madres procedentes de una cristalización fraccionada enantioselectiva. Otro aspecto de esta invención es uno cualquiera de los procedimientos anteriores o posteriores para foto-convertir, en los que la corriente de eluato de cromatografía enantioselectiva en multicolumna contiene una fase móvil que comprende: un único disolvente polar; una solución que comprende un disolvente polar y un disolvente ácido, en la que el disolvente polar es al menos un 99% volumen/volumen de la solución y el disolvente ácido es menos de un 1 % volumen/volumen de la solución; o una solución que comprende un disolvente polar, un disolvente ácido y un disolvente no polar, en la que el disolvente polar es menor o igual a un 50% volumen/volumen de la mezcla, el disolvente ácido es menor que un 1% volumen/volumen de la solución y el disolvente no polar es mayor que un 50% volumen/volumen de la solución. Se prefiere el uso de las fases móviles anteriores con un ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o un derivado éster del mismo. En otro aspecto de esta invención, la fase móvil comprende: una solución acuosa neutra tamponada y un disolvente polar; una solución acuosa acida tamponada y un disolvente polar; o una solución acuosa básica tamponada y un disolvente polar; en la que el disolvente polar comprende de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 95% volumen/volumen de la fase móvil. Se prefiere el uso de las fases móviles anteriores con una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 2-trifluorometil-2/- -cromen-3-carboxílico sustituido o de uno de sus derivados éster. La fase móvil puede comprender también al menos un aditivo. Un aditivo adecuado para cromatografía del ácido o éster sobre una fase estacionaria quiral es típicamente una amina como por ejemplo trimetilamina, trietilamina y similares, o una sal orgánica como por ejemplo acetato de sodio o potasio, o una sal inorgánica como por ejemplo acetato de amonio o cloruro de amonio. Un aditivo adecuado para cromatografía de la sal del ácido o del éster sobre una fase estacionaria quiral en fase inversa es típicamente una sal inorgánica como por ejemplo aquellas descritas en la presente memoria descriptiva. El componente (b) incluye disolventes polares, disolventes no polares y soluciones acuosas básicas tamponadas, y mezclas de los mismos. Un disolvente polar incluye disolventes que contienen de 1 a 8 átomos de carbono y 1 átomo de oxígeno y se selecciona de alcoholes acíclicos d-C8 lineales o ramificados como por ejemplo metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, butanol y similares, alcoholes cíclicos C3-C8 como por ejemplo ciclopropanol, ciclobutanol y similares, éteres C4-C8 como por ejemplo éter etílico, éter terc-butilmetílico, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y similares, alcanonas C3-C8 lineales o ramificadas como por ejemplo acetona, butanona, 2-pentanona, 3-pentanona, 3,3-dimetil-2-pentanona y similares, y cicloalcanonas C3-C8 como por ejemplo ciclopropanona, ciclobutanona, ciclopentanona, ciciohexanona, 3-metilciclopentanona y similares. Un disolvente polar incluye también disolventes que contienen de 1 a 8 átomos de carbono y dos átomos de oxígeno y se selecciona de un fluido supercrítico como por ejemplo dióxido de carbono, esteres C3-C8 como por ejemplo acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de propilo, butirato de metilo y similares, lactonas C3-C8 como por ejemplo beta-butirolactona, gamma-butirolactona, gamma-valerolactona, delta-valerolactona y similares, y bis-éteres C3-C8 como por ejemplo éter 2-metoxietílico y similares. Un disolvente polar incluye también disolventes que contienen de 1 a 8 átomos de carbono y 1 átomo de nitrógeno y se selecciona de nitrilos C2-C8 como por ejemplo acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo y similares. Un disolvente polar incluye también disolventes que contienen de 1 a 8 átomos de carbono, 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de nitrógeno y se selecciona de amidas carboxílicas C2-C8 como por ejemplo amidas C2-C8 como por ejemplo acetamida, ?/-metil-acetamida, ?/,?/-dimetilformamida, butiramida y similares, y lactamas C4-C8 como por ejemplo beta-lactama, 2-pirrolidinona, 1-metil-2-pirrolidinona, delta-valerolactama y similares. Un disolvente polar incluye también disolventes que contienen de 1 a 8 átomos de carbono y 2 ó 3 átomos de cloro y se selecciona de dicloro-(hidrocarburos d-C8) como por ejemplo diclorometano y, tricloro-(hidrocarburos d-C8) como por ejemplo 1 ,1 ,1-tricloroetano y similares. Un disolvente polar incluye también disolventes seleccionados de una alcanona C3-C6 como por ejemplo acetona, un nitrilo C2-C6 como por ejemplo acetonitrilo y un alcohol d-Cß como por ejemplo metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1 -butanol, 2-butanol y similares. Un disolvente polar puede comprender desde aproximadamente un 1% a aproximadamente un 99%, desde aproximadamente un 5% a aproximadamente un 95%, desde aproximadamente un 10% a aproximadamente un 90%, desde aproximadamente un 20% a aproximadamente un 80% o desde aproximadamente un 30% a aproximadamente un 70% volumen/volumen de la fase móvil. Un disolvente polar incluye disolventes como por ejemplo etanol, metanol o acetonitrilo. Un disolvente ácido incluye disolventes seleccionados de un ácido carboxílico C?-C8 acíclico no sustituido que es lineal o ramificado como por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y similares, y un ácido carboxílico cíclico C3-C8 como por ejemplo ácido ciclopropil-carboxílico, ácido 3-metil-ciclobutilcarboxílico y similares. Un disolvente ácido incluye también disolventes seleccionados de un ácido carboxílico d-C8 acíclico que es lineal o ramificado y sustituido con de 1 a 3 grupos fluoro como por ejemplo ácido trifluoroacético y similares, un ácido carboxílico d-C8 acíclico que es lineal o ramificado y sustituido con de 1 a 3 grupos cloro como por ejemplo ácido cloroacético, ácido tricloroacético y similares, y un ácido carboxílico d-C8 acíclico que es lineal o ramificado y sustituido con 1 grupo bromo como por ejemplo ácido bromoacético y similares. Un disolvente ácido incluye también disolventes seleccionados de un ácido sulfónico d-C8 acíclico no sustituido que es lineal o ramificado como por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido 2,2,2-trimetilmetanosulfónico y similares. Un disolvente ácido incluye también disolventes seleccionados de un ácido sulfónico d-C8 acíclico que es lineal o ramificado y sustituido con de 1 a 3 grupos fluoro como por ejemplo ácido fluorometanosulfónico, ácido difluorometanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido 3,3,3-trifluoropropanosulfónico y similares. Un disolvente ácido incluye disolventes como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido acético. Un disolvente no polar incluye también disolventes que contienen un hidrocarburo cíclico C5-C 0 de cadena lineal o ramificada comprendiendo n-pentano, iso-pentano, n-hexano, n-heptano, 2,2,5-trimetilhexano y similares. Un disolvente no polar incluye disolventes que contienen un hidrocarburo acíclico C5-C10 comprendiendo ciclopentano, ciciohexano, metilciclopentano, cicloheptano y similares. Un disolvente y una fase móvil pueden seleccionarse también de forma independiente de: un único disolvente polar y una solución que comprende un disolvente polar y un disolvente no polar, en la que el disolvente polar es menor o igual a un 50% volumen/volumen de la mezcla miscible y el disolvente no polar es mayor que un 50% volumen/volumen de la solución. El disolvente polar y el disolvente no polar son tal y como se definen anteriormente. De forma alternativa, el disolvente y la fase móvil pueden ser independientemente un fluido supercrítico (es decir, dióxido de carbono licuado).

Una solución acuosa neutra tamponada comprende agua y una sal como por ejemplo perclorato, bifosfato, fosfato, bisulfato, sulfato de sodio o potasio y similares. Una solución acuosa acida tamponada comprende agua, una sal como por ejemplo perclorato, bifosfato, fosfato, bisulfato, sulfato de sodio o potasio, y similares y un ácido seleccionado de ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y similares. Una solución acuosa básica tamponada comprende agua, una sal como por ejemplo perclorato, bifosfato, fosfato, bisulfato, sulfato de sodio o potasio, y similares y una base seleccionada de acetato sódico, acetato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares. El eluato de una cromatografía enantioselectiva en multicolumna puede recogerse para el análisis de cualquier material disuelto en el mismo o para el aislamiento y recuperación de cualquier material disuelto en el mismo por medios convencionales como por ejemplo por evaporación de la fase móvil, opcionalmente con cristalización del material. De forma alternativa, el eluato se puede introducir en una unidad foto-conversora seguido de la introducción de la mezcla foto-convertida resultante de enantiómeros a la fase estacionaria de la unidad cromatográfica a través de una corriente de recirculación. Una corriente de eluato de una cromatografía enantioselectiva en multicolumna quiere decir una corriente de refino, en la que la fase móvil contiene disuelta en la misma una mayoría de un enantiómero del ácido, éster o sal del mismo, o una corriente de extracto, en la que la fase móvil contiene disuelta en la misma una mayoría del otro enantiómero del ácido, éster o sal del mismo. Se puede controlar el eluato respecto a la presencia o ausencia de enantiómeros del ácido 2-tr¡fluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido o de uno de sus derivados por cualquier medio convencional tal como, por ejemplo, pasando el eluato, o una parte del mismo, a través de un detector. El detector puede ser compatible con la cromatografía líquida o no, y puede ser capaz de determinar quiralidad o no. Ejemplos ilustrativos de detectores compatibles con cromatografía líquida incluyen detectores ultravioleta, detectores de conjunto de fotodiodos que pueden barrer longitudes de onda de luz ultravioleta desde aproximadamente una longitud de onda 210 nm a aproximadamente una longitud de onda 320 nm (por ejemplo 210 nm, 240 nm, 254 nm, 280 nm o 290 nm) para detectar componentes activos en UV, dispositivos que controlan la rotación del plano de luz polarizada como por ejemplo el IBZ CHIRALYSER disponible en JM Science, Inc., Grand Island, Nueva York, detectores de índices refractarios y detectores de dispersión evaporativa de luz. De forma alternativa, se puede controlar el eluato cuantificando fracciones de tiempo (por ejemplo cuando se conoce el tiempo de retención de un enantiómero); tomando muestras en fracciones de tiempo no cuantificado o cuantificado y analizando las muestras por, por ejemplo, inspección visual, iluminación con luz UV junto con inspección visual, HPLC no enantioselectiva o enantioselectiva, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas, derivatización y análisis del derivado resultante y similares; evaporando fracciones y analizando el residuo resultante respecto a la presencia de un enantiómero como por ejemplo por inspección visual, iluminación por luz UV junto con inspección visual, punto de fusión, HPLC no enantioselectiva o enantioselectiva, espectrometría por resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas, y similares; o añadiendo un agente derivatizante a fracciones del eluato o al residuo del mismo, y analizando el derivado resultante tal y como se ha descrito anteriormente. Cualquier procedimiento de seguimiento que se pueda usar para determinar la presencia de un enantiómero de los ácidos, esteres o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluso si el procedimiento de seguimiento no puede determinar características ópticas (es decir, la pureza óptica o el e.e. de un enantiómero) del enantiómero, o si el enantiómero está presente con su antípoda o no, resulta útil para controlar el eluato. El seguimiento se puede hacer simultáneamente con una etapa de foto-conversión de la invención, después, o tanto simultáneamente con una etapa de foto-conversión de la invención como después la etapa de foto-conversión de la invención. El seguimiento es cualquier procedimiento o actividad por el que un experto en la técnica sabría si cualquier parte del eluato contendría, contiene o contuvo al menos uno de los enantiómeros. La frase "compuesto quiral auxiliar" quiere decir una amina orgánica quiral que es capaz de formar una sal cristalina con un ácido 2- trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o uno de sus ácidos derivados o un ácido orgánico quiral que es capaz de formar una sal cristalina con un éster 2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico sustituido básico o uno de sus esteres derivados. Un auxiliar quiral amina orgánica quiral que resulta útil en un procedimiento de la presente invención puede seleccionarse del grupo constituido por: L-ferc-leucinol, (+)-cinconina, (+)-quinina, (1 R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol, (DHQ)2 PHAL, L-prolina, éster metílico de L-fenilglicina, (R)-?/-bencil-1-(1-naftil)etilamina, clorhidrato de tetramisol, (1 S,2S)-(+)-tiomicamina, R-(+)-4-difenilmet¡l-2-oxazol¡dinona, R-(+)-N,N-dimetil-1-feniletilamina, L-valínol, (1 R,2R)-(-)-1 ,2-diaminociclohexano, (1 ,2S)-2-amino-1 ,2-difeniletanol, (+)-bis-[( )-1-feniletil]amina, L-prolinol, (S)-(-)-a-metil-bencilamina, (1 S,2S)-(+)-2-amino-1 -fenil-1 ,3-propanodiol, (1 R,2S)-(-)-efedrina, éster etílico de L-fenilalanina, L-fenilalaninol, R-(-)-3-metil-2-butilamina, (1 R,2f?H+)-1 ,2-difeniletilendiamina, (1 S,2R)-(+)-norefedrina, R-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina, (+)-(2S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-1 ,2-difenil-2-butanol, R-(+)-1-(1-naftil)etilamina, R-(+)-1-(4-bromofenil)etilamina, (-)-cinconidina, D-glucamina, S-(-)-1-bencil-2-pirrolidinmetanol, (1f?,2S)-(-)-/V-metilefedrina, (+)-quinidina, -(-)-2-fenilglicinol, -(-)-1-(4-nitrofenil)etilamina, R-(-)-2-amino-1 -butanol, R-(-)-1-ciclohexiletilamina, ?/-metil-D-glucamina, cloruro de (8S,9R)-(-)-N-bencilcinconinio, 1-desoxi-1-(metilamino)-D-galactitol, (1 R,2S)-(+)-cis-[2-(bencilamino)ciclohexil]metanol, (1 R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1 ,3-propanodiol, éster metílico de L-fenilalanina, (1 S,2S)-(+)-pseudoefedrina y (S)-1-metoxi-2-propilamina. También resulta útil un compuesto quiral auxiliar seleccionado del grupo constituido por los enantiómeros de los compuetos enunciados anteriormente (por ejemplo un compuesto quiral auxiliar que es ( )-1-metoxi-2-propilamina). Un auxiliar quiral amina orgánica que resulta útil en un procedimiento de la presente invención puede seleccionarse también del grupo constituido por: (R)-(-)-1-amino-2-propanol, (-)-cis-mirtanilamina, (R)-1 -(4-metilfenil)etilamina, (S)-aminotetralina, (R)-(-)-sec-butilamina, (R)-(-)-tetrahidrofurfurilamina, (R)-3,3-dimetil-2-butilamina, (R)-(-)-2-aminoheptano, L-(+)-isoleucinol, L-leucinol, (R)-(-)-aminoindano, H-metioninol, (S)-(-)-?/,alfa-dimetil-bencilamina, (S)-(-)-1-fenilpropilamina, (S)-(-)-3-te?C-butilamino-1 ,2-propanodiol, (R)-1 -metil-3-fenilpropílamina, (R)-3-amino-3-fenilpropan-1 -ol, (R)-1 -(3-metoxifenil)etilamina, (R)-(+)-1 -(4-metoxifenil)etilamina, (R)-(+)-3-metilglutarato de metilo, (S)-(-)-1-(2-naftil)etilamina, L-tirosinamida, S-bencil-L-cisteinol, (S)-1-fenil-2-(p-tolil)etilamina, [f?-( *,R*)]-(+)-bis-a-metilbencilamina, (R)-(-)-?/-bencil-2-fenilglicinol, L-tirosinol, (R)-(+)-(3,4-dimetoxi)bencil-1-feniletilamina y 1-desoxi-1-(octilamino)-D-glucitol. También resulta útil un compuesto quiral auxiliar seleccionado del grupo constituido por los enantiómeros de los compuestos enunciados anteriormente (por ejemplo un compuesto quiral auxiliar que es D-tirosinol). Un auxiliar quiral amina orgánica que resulta útil en un procedimiento de la presente invención puede seleccionarse también del grupo constituido por: (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1 -propanol, ( R)-(+)-4-d 'fenil metil-2-oxozolidinona, (1 R,2f?)-(+)-1 ,2-difeniletilendiamina, (+)-deshidroabietilamina, (+)-anfetamina, (+)-desoxifedrina e intermedio de (+)-cloranfenicol. También resulta útil un compuesto quiral auxiliar seleccionado del grupo constituido por los enantiómeros de los compuestos enunciados anteriormente (por ejemplo un compuesto quiral auxiliar que es intermedio de (-)-cloranfenicol). Los enantiómeros (2S) o (2R) incluyen una forma salina de un compuesto de Fórmula II", I', I o II, con un compuesto quiral auxiliar que absorbe en el UV. Un compuesto quiral auxiliar que absorbe en el UV se selecciona del grupo constituido por una cualquiera de las listas enunciadas anteriormente de compuestos quirales auxiliares, excepto que el compuesto quiral auxiliar que absorbe en el UV no es (S)-(+)- o ( )-(-)-2-amino-1 -butanol, (-)- o (+)-deshidroabietilamina, (R)-(-)- o (S)-(+)-2-amino-1-butanol, o (+)- o (-)-deshidroabietilamina. De forma alternativa, los enantiómeros (2S) o (2R) incluyen una forma salina de un compuesto de Fórmula II", I', I o II, con un compuesto quiral auxiliar que no absorbe en el UV seleccionado del grupo constituido por: (R)-(-)-2-amino-1 -butanol, (+)-deshidroabietilamina, (S)-(+)-2-amino-1 -butanol y (-)-deshidroabietilamina. También resulta útil un compuesto quiral auxiliar seleccionado del grupo constituido por los enantiómeros de los compuestos enunciados anteriormente (por ejemplo un compuesto quiral auxiliar que es (+)-deshidroabietilamina). En otro aspecto, el procedimiento de foto-convertir de la presente invención es un procedimiento no en equilibrio caracterizado en forma de resolución dinámica. Este procedimiento resulta útil para mejorar la productividad de la síntesis de un compuesto quiral de Fórmulas II", I', I o II, proporcionando para una conversión de un enantiómero o mezcla de enantiómeros menos deseados (por ejemplo una mezcla no racémica que tenga un componente mayoritario que sea un enantiómero menos deseado y un componente minoritario que sea la antípoda del mismo, pudiéndose obtener la mezcla no racémica por cromatografía enantioselectiva o por cristalización fraccionada enantioselectiva) para dar la antípoda sustancialmente pura o una mezcla no racémica en la que el enantiómero más deseado (es decir la antípoda) es el componente mayoritario y el enantiómero menos deseado es el componente minoritario. Ejemplos ilustrativos de un procedimiento de fotorracemización no de equilibrio de la presente invención incluyen una fotorracemización de un enantiómero menos preferido del ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o uno de sus derivados en presencia de un compuesto quiral auxiliar, y precipitación o cristalización del enantiómero preferido formado de esa forma como una sal con el compuesto quiral auxiliar, favoreciendo el equilibrio la sal precipitada o cristalizada sobre la solución de la sal. Otro ejemplo ilustrativo es una fotorracemización promovida por luz de una suspensión de una sal de una mezcla de enantiómeros con un compuesto quiral auxiliar y precipitación o cristalización del enantiómero preferido formado de esa forma como una sal con el compuesto quiral auxiliar, y separación de la sal precipitada o cristalizada enriquecida de sus aguas madres, respectivamente.

Opcionalmente, el procedimiento de la etapa de foto-conversión de la presente invención es un procedimiento de equilibrio que no favorece un enantiómero respectoa su antipoda, o un procedimiento de no equilibrio que facilita la formación de un enantiómero respecto a su antípoda. Un procedimiento de no equilibrio tiene típicamente al menos una etapa de no equilibrio o, si no hay etapas de no equilibrio, al menos dos etapas de equilibrio. Con la presente invención en mente, un experto en la técnica puede determinar parámetros y condiciones adecuados para foto-convertir un enantiómero en particular sin experimentación indebida. El procedimiento de la presente invención incluye procedimientos de fotorracemización a escala de laboratorio, escala preparativa y a escala industrial. El procedimiento de la presente invención funciona tanto si el enantiómero (2S) o (2R) está libre de impurezas o no, libre de agua u otros disolventes o no, es cristalino o amorfo, es líquido o sólido y similares.

EJEMPLOS A continuación se describen ejemplos representativos del procedimiento de la presente invención. El exceso enantiomérico para los Ejemplos (A) a (H) se determinó por cromatografía líquida de alta presión enantioselectiva ("HPLC") usando el procedimiento de HPLC descrito a continuación en el Procedimiento Analítico (A).

Procedimiento analítico (A) Usando una columna con un diámetro interno de 0.46 cm y una longitud de 250 mm cargada con la fase estacionaria CHIRALPAK® AD, un volumen de inyección de 10 µl, eluyendo a temperatura ambiente con fase móvil (proporciones en volumen) de 95%/5% heptano:etanol con ácido trifluoroacético al 0.1 %, a temperatura ambiente, caudal ¡socrático de 1 ml/minuto, y detectado con un detector de conjunto de fotodiodos a una longitud de onda de 254 nm y tiempo de procesado de 10 minutos.

EJEMPLO (A) Una solución de 1.0 mg/ml de ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en etanol se colocó en una cubeta de cuarzo y se irradió con luz procedente de una lámpara de haz UV que produjo un haz de 5 mm de diámetro de luz UV (320-390 nm de longitud de onda) a una intensidad de 4 W/cm2. Después de 30 minutos, se analizó una alícuota por HPLC y se encontró que era una mezcla racémica del ácido (R) y (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxíl¡co.

EJEMPLO (B) Una solución de 50 mg/ml de (S) y (R)-6-cloro-7- erc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico (e.e. del enantiómero (S) de un 21 %) en etanol se dividió en dos alícuotas. La primera alícuota se colocó en una cubeta de cuarzo y se irradió a intervalos de 90 segundos durante 25 minutos con luz procedente de una lámpara de haz UV que produjo un haz de 5 mm de diámetro de luz UV (320-390 nm de longitud de onda) a una intensidad de 4 W/cm2 para dar una solución según HPLC con un e.e. de un 7.4%. La segunda alícuota se colocó en una cubeta de cuarzo y se irradió de forma continua durante 25 minutos con luz procedente de una lámpara de haz UV dando una solución según HPLC con un e.e. de un 12%.

EJEMPLO (C) Una solución de 40 mg/ml de ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en etanol se colocó en una cubeta de cuarzo y se irradió con luz procedente de una lámpara de haz UV que produjo un haz de 5 mm de diámetro de luz UV (320-390 nm de longitud de onda) a una intensidad de 4 W/cm2. Se tomaron alícuotas a los tiempos = 0, 1 , 2, 4, 8, 12 y 16 minutos y se analizaron por HPLC. Se repitió el experimento. Se calculó una constante de velocidad k por cada uno de los dos experimentos (ki y k2) usando la siguiente ecuación: k = ln (e.e.) - C -2t en la que t es el tiempo en minutos, C es la concentración de cromeno en moles por litro y In (e.e.) es el logaritmo natural del porcentaje de exceso enantiomérico. La constante de velocidad k-i fue 0.0764/minuto y k2 fue 0.0787/minuto. Se calculó una semivida T para cada uno de los dos experimentos (T-I y t2) usando la siguiente ecuación: t = ln(2. 2k la semivida Ti fue 4.54 minutos y t2 fue 4.40 minutos. Se calculó una semivida específica de aproximadamente 30 minutos por gramo de enantiómero.

EJEMPLO (D) Se repitió el procedimiento del Ejemplo (C) excepto que la concentración de ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxílico en etanol fue 66.7 mg/ml. Se tomaron alícuotas a los tiempos = 0, 1 , 2, 4, 8, 12 y 16 minutos y se analizaron por HPLC. Se determinó el logaritmo natural del e.e. a cada tiempo para cada alícuota. La semivida T fue 9,81 minutos. El logaritmo natural de los datos de e.e. se proporciona a continuación en el cuadro 1 en la fila rotulada como "In (e.e.)".

CUADRO 1 EJEMPLO (E) Se disolvió una masa de 16 g de ácido (R)-6-cloro-7-.e -c-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en 400 ml de etanol dando una solución de 40 g/l, y la solución se colocó en fotorreactor de 400 ml que contenía geometría anular presentando una lámpara de UV de 450 W en el centro del reactor y se separó del medio de reacción por un tubo de cuarzo. Se irradió la mezcla y se tomaron alícuotas a los tiempos aproximados = 0, 12, 24, 41 , 60, 87, 105, 135 y 162 minutos y se analizaron por HPLC. Se calcularon una constante de velocidad k y una semivida T tal y como se hizo anteriormente y se encontró que k = 0.0109/minuto y T = 31.8 minutos. Se calculó una semivida específica de aproximadamente 2.0 minutos por gramo. Se determinó el logaritmo natural de e.e. a cada tiempo para cada alícuota. Los datos del logaritmo natural de e.e. se proporcionan a continuación en el cuadro 2 en la fila rotulada como "In (e.e.)".

CUADRO 2 EJEMPLO (F) Usando el procedimiento del Ejemplo (E), se llevaron a cabo experimentos de fotorracemización adicionales con 4.00 g, 8.00 g, 10.00 g, 13.00 g y 20.04 g de ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en 400 ml de etanol dando concentraciones de 10.0 mg/ml, 20.0 mg/ml, 25.0 mg/ml, 32.5 mg/ml y 50.1 mg/ml, respectivamente. Se calcularon semividas (minutos) y semividas específicas (minutos por gramo) para cada concentración. Los resultados se muestran a continuación en el cuadro 3 junto con los resultados del Ejemplo (E) en las columnas rotuladas "T (min.)" y "t/m (min./g)".

CUADRO 3 EJEMPLO (G) Usando el procedimiento del Ejemplo (E), se disolvieron 10 g de ácido (R)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico en 400 ml de etanol hasta una concentración de 25 mg/ml, y la mezcla se filtró para eliminar una pequeña cantidad de material insoluble. El filtrado se colocó en el fotorreactor y se irradió. Durante el curso de aproximadamente 95 minutos, se observó una disminución en el In (e.e.) desde aproximadamente 4.3 a t = 5 minutos hasta aproximadamente 1.4 a t = 95 minutos. La semivida T fue 20.7 minutos.

EJEMPLO (H) Usando el procedimiento del Ejemplo (E), se disolvieron 10 g de ácido (R)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico en 400 ml de etanol hasta una concentración de 25 mg/ml, y la mezcla se filtró para eliminar una pequeña cantidad de material insoluble. El filtrado se colocó en el fotorreactor y se irradió. Durante el curso de aproximadamente 105 minutos, se observó una disminución en el In (e.e.) desde aproximadamente 4.2 a t = 5 minutos hasta aproximadamente 1.0 a t = 105 minutos. La semivida T fue 21.9 minutos. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado en referencia a ciertas realizaciones en particular de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, eliminaciones o adiciones en los procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Se pretende, por lo tanto, que la invención se defina por el alcance de las reivindicaciones que siguen y que tales reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como resulte razonable. Todas las referencias citadas anteriormente, incluyendo patentes, solicitudes de patente, publicaciones de solicitud de patente y revistas científicas, se incorporan como referencia en la presente memoria descriptiva en su totalidad y para todos los fines.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para foto-convertir un enantiómero (2S) o (2R) de un ácido 2-tr¡fluorometil-2H-cromen-3-carboxíl¡co sustituido o de uno de sus derivados, comprendiendo el procedimiento la etapa de: Irradiar usando una fuente de luz UV de alta intensidad una mezcla de reacción que contiene, pero que no está limitada a, los componentes (a) y (b); (a); (a) un enantiómero (2S) o (2R) de un ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o uno de sus derivados, o una mezcla no racémica de un enantiómero (2S) o (2R) de un ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o de uno de sus derivados; (b) un disolvente; para dar la antípoda del enantiómero (2S) o (2R), o una mezcla que se ha enriquecido ópticamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R), en la que la mezcla que se ha enriquecido ópticamente en la antípoda del enantiómero (2S) o (2R) se caracteriza porque tiene un exceso enantiomérico que es menos de un 90% del exceso enantiomérico de la mezcla no racémica de un enantiómero (2S) o (2R) de un ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o de uno de sus derivados, en la que: el ácido 2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico sustituido o uno de sus derivados, es un compuesto de Fórmulas I", I', I o II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que para Fórmula I": en la que X se selecciona de O, S y NRa; en la que Ra se selecciona de hidruro, alquilo CrC3, (fenil opcionalmente sustituido)-alquilo CrC3, acilo y carboxialquilo CrCe; en la que R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo d-Cß y alcoxicarbonilo d-Cß; en la que R" se selecciona de hidruro, fenilo, tienilo, alquilo d-C6 y alquenilo C2-C6; en la que R1 se selecciona de perfluoroalquilo CrC3, cloro, alquiltio CrC6, alcoxi CrC6, nitro, ciano y cianoalquilo CrC3; en la que R2 es uno o más radicales seleccionados de forma independiente de hidruro, halo, alquilo d-Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, arilalquilo d-C3, arilalquinilo C2-C6, arilalquenilo C2-C6, alcoxi CrC6, metilendioxi, alquiltio d-C6, alquilsulfinilo CrC6, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, alcoxi d-C6-alquilo CrC6, arilalquiloxi CrCß, heteroarilalquiloxi d-Cß, arilalcoxi CrCe-alquílo CrCß, haloalquilo CrCß, haloalcoxi d-Cß, haloalquiltio CrC6, haloalquilsulfinilo CrC6, haloalquilosulfonilo d-Cß, haloalquil d-C3-hidroxialquilo d-C3, hidroxialquilo CrC6, hidroxiiminoalquilo CrC6, alquilamino CrC6, arilamino, arilalquilamino CrC6, heteroarilamino, heteroarilalquilamino CrC6, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo CrC6, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, arilalquilaminosulfonilo CrC6, heteroarilalquilaminosulfonilo CrC6, heterocicliisulfonilo, alquilsulfonilo CrCß, arilalquilsulfonilo CrC6, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilcarbonilo CrCß, heteroarilalquilcarbonilo d-Cß, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo CrC6, formilo, haloalquilcarbonilo d-Cß y alquilcarbonilo d-Cß; y en la que los átomos A1, A2, A3 y A4 del anillo A se seleccionan de forma independiente de carbono y nitrógeno con la condición de que al menos dos de A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o en la que R2 junto con el anillo A forma un radical seleccionado de naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolizinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo; para la Fórmula I': en la que X se selecciona de O, S y NRa; en la que Ra se selecciona de hidruro, alquilo d-C3, (fenilo opcionalmente sustituido)-alquilo d-C3, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, acilo y carboxialquilo CrC6; en la que R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo CrCß y alcoxicarbonilo CrC6; en la que R" se selecciona de hidruro, fenilo, tienilo, alquinilo C2-C6 y alquenilo C2-C6; en la que R1 se selecciona de perfluoroalquilo C C3, cloro, alquiltio CrC6, alcoxi d-Cß, nitro, ciano y cianoalquilo d-C3; en la que R2 es uno o más radicales seleccionados de forma independiente de hidruro, halo, alquilo C -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6) haloalquinilo C2-C6, arilalquilo CrC3, arilalquinilo C2-C6, arilalquenilo C2-C6, alcoxi CrC6, metilendioxi, alquiltio d-C6, alquilsulfinilo CrC6, -O(CF2)2O-, ariloxi, ariltio, ariisulfinilo, heteroariloxi, alcoxi CrC6-alquilo CrC6, arilalquiloxi CrC6, heteroarilalquiloxi CrCe, arilalcoxi CrC6-alquilo CrC6, haloalquilo CrC6, haloalcoxi d-Cß, haloalquiltio CrC6, haloalquilsulfinilo d-Cß, haloalquilsulfonilo CrC6, haloalquil CrC3-hidroxialquilo d-C3, hidroxialquilo d-Cß, hidroxiiminoalquilo CrCe, alquilamino d-Cß, arilamino, arilalquilamino d-Cß, heteroarilamino, heteroarilalquilamino CrCß, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo CrCß, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, arilalquilaminosulfonilo CrC6, heteroarilalquilaminosulfonilo CrC6, heterocicliisulfonilo, alquilsulfonilo d-Cß, arilalquilsulfonilo CrCß, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilcarbonilo CrC6, heteroarilalquilcarbonilo d-C6, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo CrCß, formilo, haloalquilcarbonilo d-Cß, y alquilcarbonilo C C6; y en la que los átomos A1, A2, A3 y A4 del anillo A se seleccionan de forma independiente de carbono y nitrógeno con la condición de que al menos dos de A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o en la que R2 junto con el anillo A forma un radical seleccionado de naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolizinilo, quinoxalinilo y di benzofurilo; para la Fórmula I: en la que X se selecciona de O o S o NR3; en la que Ra es alquilo; en la que R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en la que R1 se selecciona de haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y; en la que R2 es uno o más radicales seleccionados de hidruro, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en la que R2 junto con el anillo A forma un radical naftilo; para la Fórmula II: en la que X se selecciona de O, S y NH; en la que R6 es H o alquilo; y en la que R7, R8, R9 y R10 se seleccionan de forma independiente de H, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alquilheteroarilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquinilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquilamino, arilalquinilo, arilcarbonilo, ariloxi, ciano, dialquilamino, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilcarbonilo, hidroxi e hidroxialquilo; en la que cada uno de arilo, siempre y cuando se de, se sustituye de forma independiente con uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, alquilamino, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi y nitro.

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el componente (a) es un enantiómero (2S) o (2R) de un compuesto de Fórmula I", I', I o II en las que X es O o una mezcla no racémica del mismo.

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el componente (a) es un enantiómero (2S) o (2R) de un compuesto de Fórmula II en la que X es O y R6 es H.

4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el componente (a) es ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico, o el componente (a) es una mezcla no racémica que tiene un componente mayoritario que es ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxíl¡co y un componente minoritario que es la antípoda (S)-6-cloro-7-terc-but¡l-2-tr¡fluorometil-2H-cromen-3-carboxílico.

5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el componente (a) es: ácido (R)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (R)-6-cloro-5,7-dimetil-2- trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (R)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; o ácido (R)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o el componente (a) es una mezcla no racémica que tiene un componente mayoritario que es: ácido (R)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; ácido (R)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (R)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o ácido (R)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2 - -cromen-3-carboxílico; y un componente minoritario que es la antípoda: ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2/- -cromen-3-carboxílico; ácido (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2 -/-cromen-3-carboxílico; o ácido (S)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico, respectivamente.

6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla de reacción contiene además un medio para cristalización fraccionada enantioselectiva de la antípoda del enantiómero (2S) o (2R). 7 '.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el componente (a) es: sal de (+)-cinconina del ácido (R)-6-cloro-7-terc-but¡l-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o sal de D-fenilalaninol del ácido (R)-6-cloro-7- erc-butil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o el componente (a) es una mezcla no racémica que tiene un componente mayoritario que es: sal de (+)-cinconina del ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxíl¡co; o sal de D-fenilalaninol del ácido (R)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; y un componente minoritario que es la antípoda: sal de (+)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-7-terc-butil-2-trifluoromet¡l-2H-cromen-3-carboxíl¡co; o sal de D-fenilalaninol del ácido (S)-6-cloro-7-terc-but¡l-2-trifluorometil-2/-/-crorr?en-3-carboxílico, respectivamente. 8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el componente (a) es: sal de (R)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (R)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; sal de (-)-cinconina del ácido (R)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2/- -cromen-3-carboxílico; sal de (R)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (R)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o sal de (R)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (R)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; o el componente (a) es una mezcla no racémica que tiene un componente mayoritario que es: sal de (R)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (R)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2/- -cromen-3-carboxílico; sal de (-)-cinconina del ácido (R)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (R)-(+)-/V-bencil-a-metilbencilamina del ácido (R)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico; o sal de (R)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (R)-8-etil-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; y un componente minoritario que es la antípoda: sal de (R)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (S)-6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; sal de (-)-cinconina del ácido (S)-6-cloro-5,7-dimetil-2-trifluorometil-2/- -cromen-3- carboxílico; sal de (R)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (S)-6,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-cromen-3-carboxílico; o sal de (R)-(+)-?/-bencil-a-metilbencilamina del ácido (S)-8-et¡l-6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2/-/-cromen-3-carboxílico, respectivamente. 9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el disolvente es una fase móvil procedente de una corriente de eluato de una cromatografía enantioselectiva en multicolumna.