MX2007000980A

MX2007000980A - Liofilizado oral de modafinilo.

Info

Publication number: MX2007000980A
Application number: MX2007000980A
Authority: MX
Inventors: Thanh-Tam Nguyen; Jo Lle Leyder
Original assignee: Cephalon France
Priority date: 2004-07-29
Filing date: 2005-07-29
Publication date: 2007-04-10
Also published as: US20060024370A1; US8563014B2; CN101010067B; CN101010067A; US20110229578A1; JP2008508255A; WO2006013447A1; CA2574303C; CA2574303A1; EP1778190A1

Abstract

La invencion se relaciona con un liofilizado oral que comprende particulas de modafinilo que tienen un diametro medio de aproximadamente 10 a alrededor de 1000 mum en asociacion con una cantidad apropiada al menos de un excipiente seleccionado del grupo que consiste de esteres de acido graso de glicerol, oligosacaridos ciclicos, edulcorantes o mezclas de estos.

Description

LIOFILIZADO ORAL DE MODAFINILO Campo de la Invención La presente invención se relaciona con liofilizados orales de modafinilo y un proceso de preparación de los mismos . La presente invención se relaciona con liofilizados que incluye modafinilo y al menos uno o más diluyentes, aglutinantes y agentes para el enmascaramiento del sabor, edulcorantes y condimentos . La presente invención además se relaciona con los procesos para preparar una forma sólida de modafinilo al mezclar y liofilizar el modafinilo y los excipientes. Antecedentes de la Invención El modafinilo, Ci5Hl5 02S de fórmula (I) , también se conoce como 2-benzhidrilsulfinil) acetamida, o 2-[ (difenilmetil) sulfinil] acetamida: Fórmula (I) El modafinilo es un derivado sintético de acetamida descrito en la patente Francesa No. 78 05510 y en la Patente US No. 4,177,290 ('290) que presenta un "espectro neuropsico farmacológico caracterizado por la presencia de exci tación con hiperactividad y con hipermotilidad; y por la REF:178980 ausencia de estereotipia (excepto con dosis al tas) y de potencialización de los efectos de apomorfina y anfetamina" . Una sola administración de modafinilo origina el incremento de la actividad locomotora en los ratones e incrementa la actividad nocturna en los monos. Duteil et al., Eur. J. Pharmacol . , 1990, 180, 49. El modafinilo ha sido probado exitosamente en humanos para el tratamiento de hipersomnia idiomática y narcolepsia, Bastuji et al., Prog. Neuro-Peych . Bio . Psych . , 1988, 12, 695. Se ha descrito también el modafinilo como un agente con actividad en el sistema nervioso central . El documento US 5,180,745 revela el uso de modafinilo para proporcionar un efecto neuroprotector en humanos, y en particular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La forma levorrotatoria del modafinilo, es decir, (-) o R-benzhidrilsulfinilacetamida, puede tener potencial benéfico para el tratamiento de la depresión, hipersomnia y enfermedad de Alzheimer (US 4,927,855). El documento EP-A-547952 revela el uso de modafinilo como un agente anti-isquémico. El documento EP-A-594507 revela el uso del modafinilo para el tratamiento de la incontinencia urinaria. Además, el modafinilo puede ser útil en el tratamiento de trastornos digestivos, o para promover la ganancia de peso o estimular el apetito en humanos o animales (US No. 09/640,824, que se incorpora en la presente como referencia) o en el tratamiento de los trastornos de déficit de atención (ADHD) , o fatiga, especialmente la fatiga asociada con esclerosis múltiple (Patente US No. 6,346,548 se incorpora en la presente como referencia) . Las preparaciones del modafinilo tienen un tamaño definido de partícula sólida descrito en el documento US RE 37516 y las preparaciones de un isómero levorrotatorio del modafinilo se describen en el documento US 4,927,855. Los derivados heterocíclicos de modafinilo se revelan en la solicitud US 60/204,789. El modafinilo se lanzó en 1994 como Madiodal® para el tratamiento de hipersomnia idiomático y narcolepsia en Francia. En los Estados Unidos de América, se lanzó como Provigil® para el tratamiento de la somnolencia excesiva de día (EDS, por sus siglas en inglés) asociada con la narcolepsia (1999) y más recientemente se ha aprobado como EDS asociada con el síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño y trastorno de sueño en el trabajo con cambio de moderado a crónico (SWSD, por sus siglas en inglés) . El modafinilo se vendió como tabletas bastante grandes que contienen 100 mg o 200 mg de fármaco por tableta y diferentes excipientes tal como un diluyente, un desintegrante, un aglutinante y un lubricante. Las formas sólidas de dosis tal como tabletas o cápsulas y los procesos de elaboración mejorados recientemente se han revelado en el documento WO 2004/024133. Las tabletas comprimidas novedosas que contienen 100 mg a 200 mg de modafinilo en una tableta de 250 o 500 mg o hasta 90% de modafinilo en tabletas de 225 mg exhiben especificaciones similares que las vendidas con relación, en particular al peso y forma. Las dosis más altas pueden usarse para simplificar el horario de la dosis a una administración diaria con la misma eficacia terapéutica. WO 2004/024134 revela tabletas de modafinilo de tamaño unitario total reducido con un incremento en el por ciento en peso de modafinilo y un por ciento en peso reducido de otros ingredientes para tratar ADHD, un trastorno neuropsiquiátrico crónico en pacientes niños o adultos, administrado con una sola dosis de aproximadamente 250 a 450 mg de modafinilo por tableta / dentro de un periodo de 24 horas. Sin embargo, aunque estas tabletas de modafinilo ofrecen ventajas potenciales con relación al horario de la dosis al reducir el número total de dosis de modafinilo requerido por día para un paciente, y un tamaño/volumen disminuido, los pacientes pueden permanecer sin manda en su tratamiento, particularmente, cuando se indican unidades de dosis altas para el tratamiento de la enfermedad o trastornos. Esto aplica en particular para pacientes que experimentan dificultades para tragar, o que son incapaces de tragar tabletas, o no gustarle el tragar tabletas, o quien puede requerir un líquido para ayudar a tragar las tabletas, tal como por ejemplo, los pacientes pediátricos o geriátricos. Administrado por la vía oral, tienen que mantenerse concentraciones significativas de plasma en un intervalo terapéutico durante un periodo de tiempo suficiente para continuar promoviendo el insomnio en pacientes que sufren de EDS asociada por ejemplo con la narcolepsia. Debido a la corta vida media del compuesto, la dosis múltiple o las formas de dosis altas pueden ser necesarias para mantener al paciente en un estado alerta. Así, existe otra necesidad para el suministro oral mejorado del modafinilo que mantiene concentraciones sanguíneas en un nivel adecuado y provee variaciones mínimas en niveles sanguíneas, para lograr una mayor duración de la acción. Las formas de dosis orales líquidas de modafinilo que comprende complejos de un compuesto de modafinilo y una ciclodextrina se revelan en la solicitud de patente WO 02/056915. La ciclodextrina incrementa la biodisponibilidad del compuesto de modafinilo al mejorar la solubilidad del compuesto de modafinilo en agua. Sin embargo, la dosis de los ingredientes activos en forma líquida es un proceso aleatorio aun cuando se use una cuchara de dosificación. También, las formas de dosis líquidas generalmente contienen sacarosa o sodio que no son adecuadas para los pacientes sujetos a una dieta restrictiva. Los liofilizados orales, también llamados Lyoc™ orales son preparaciones sólidas porosas, desmoronadizo para la administración oral revelada por ejemplo en US 3,767,807. Se preparan por liofilización de una solución acuosa, de una suspensión o de una emulsión de un ingrediente activo y excipientes. Los liofilizados orales preparados con las emulsiones o suspensiones de los ingredientes activos no se sujetan a compresión y la integridad de una sustancia, particularmente la distribución inicial del tamaño de la partícula, así puede conservarse. El proceso de elaboración del liofilizado procede al congelar una forma apropiada de los ingredientes activos a muy baja temperatura (por lo general a -20°C a -50°C) . La posterior liofilización bajo presión reducida tiene la ventaja de proteger de la degradación a los ingredientes activos debido al calor y el agua y para mejorar la estabilidad de almacenamiento. Como resultado, los liofilizados orales exhiben un nivel extremadamente bajóte impurezas por la degradación así como también una estabilidad física y química mejorada. El uso de aditivos y agentes preservadores generalmente es así innecesario. La liofilización además incrementa el carácter hidrofílico de las partículas. La estructura porosa de los liofilizados reduce la aglomeración de partículas en agua. Sin embargo, la integridad del tamaño de partícula original se conserva y se eliminan los fenómenos electrostáticos. Así que puede reducirse la cantidad de excipientes como los desintegrantes en la formulación. Esta forma de dosis además provee muchas ventajas terapéuticas como una mejor tolerancia digestiva, y un rápido desencadenamiento de la acción. El liofilizado también se administra fácilmente. Estos pueden ingerirse sin agua al colocar el Lyoc™ bajo la lengua, triturándolos con los dientes o permitiendo que se desintegre en la boca facilitando el proceso así como también al tratamiento ambulatorio. Los microgránulos liofilizados de modafinilo se revelan en el documento US 5,843,347. Estos granulos tienen un diámetro de aproximadamente 1 mm y se preparan con partículas de modafinilo de 2-5 µm de diámetro. Se incluye hidropropil-ß-ciclodextrina como un diluyente inerte y para mejorar la cohesión de los microgránulos . Debido a su pequeño tamaño (diámetro de 1 mm) , se intenta que los microgránulos se traguen inmediatamente sin previa trituración o desintegración en la boca, proporcionando el enmascaramiento del sabor del modafinilo amargo no como un problema para esta composición. Además, debido al pequeño tamaño de los microgránulos, su fuerte dosis de modafinilo es muy limitada. Esta forma de dosis así no es adecuada para una administración conveniente de dosis de modafinilo de dosis fuertes . Por lo tanto existe una necesidad de una forma de dosis oral de modafinilo, en particular dirigida al suministro de formas de dosis altas, que sean fáciles de tragar y tengan un sabor adecuado. Además se desea proporcionar una forma de dosis que además permite la liberación controlada. Breve Descripción de la Invención La presente invención se dirige a liofilizados orales que comprenden un compuesto de modafinilo. Preferentemente, el liofilizado oral comprende partículas del compuesto de modafinilo que tiene un tamaño de partícula medio de aproximadamente 10 a alrededor de 1000 µm. La presente invención también se dirige a un liofilizado oral del compuesto de modafinilo en donde se enmascara el sabor del compuesto de modafinilo y la composición es agradable. En / la modalidad preferida, el liofilizado oral comprende un compuesto de modafinilo que tiene un tamaño de partícula medio de 10 a 200 µm en asociación con un diluyente y una cantidad eficiente al menos de un excipiente seleccionado del grupo que consiste de oligosacáridos cíclicos, esteres del ácido graso de glicerol, edulcorantes, condimentos, bloqueadores del sabor amargo o mezclas de estos. En otra modalidad preferida, el liofilizado oral comprende un compuesto de modafinilo que tiene tamaño de partícula media de 100 a alrededor de 1000 µm, notablemente 200 a alrededor de 1000 µm en asociación con un diluyente y con una cantidad eficiente al menos de un excipiente seleccionado del grupo que consiste de edulcorantes, condimentos, bloqueadores de sabor amargo o mezclas de estos. La presente invención también se dirige a un liofilizado oral del compuesto de modafinilo fácil de tragar con un diámetro máximo medio de 10 a 20 mm preferentemente de 14 a 16 mm y un grosor de 2 a 10 mm, preferentemente de 3 a 7 mm. La presente invención también se dirige a un liofilizado oral del compuesto de modafinilo que permite la administración precisa de una dosis unitaria de modafinilo. Preferentemente, la presente invención también provee una formulación para la administración oral desde aproximadamente 50 a alrededor de 850 mg, y en particular alrededor de 250 a aproximadamente 850 mg, de un compuesto de modafinilo por unidad de dosis. La presente invención también se dirige a un liofilizado oral de un compuesto de modafinilo con propiedades de liberación inmediatas equivalentes para tabletas vendidas. Preferentemente el liofilizado oral comprende un compuesto de modafinilo que tiene tamaño de partícula medio en el intervalo de 10 a 315 µm, más preferentemente en el intervalo de 20-40 µm. La presente invención también se dirige a la liberación controlada del liofilizado oral de un compuesto de modafinilo. En cierta modalidad preferida la composición de liberación controlada comprende un compuesto de modafinilo que tiene un tamaño de partícula medio en el intervalo de 315 a alrededor de 1000 µm. En otra modalidad preferida la composición de liberación controlada comprende un compuesto de modafinilo que tiene tamaño de partícula medio en el intervalo de aproximadamente 10 a alrededor de 1O0O µm con una cantidad eficiente al menos de un excipiente seleccionado de los esteres del ácido graso de glicerol. La presente invención también se dirige a un método para la elaboración de un liofilizado oral de un compuesto de modafinilo. En particular, el proceso involucra: (i) la preparación de -una suspensión acuosa que comprende un compuesto de modafinilo y un excipiente seleccionado del grupo que consiste de oligosacáridos cíclicos, esteres del ácido graso de glicerol, edulcorantes o una mezcla de estos y / opcionalmente uno o más excipientes; seguido por: (ii) la liofilización de la suspensión obtenida. La presente invención también se dirige a los métodos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del liofilizado oral de la presente invención. Breve Descripción de las Figuras La Fig. 1 muestra la cinética de la disolución en HCl 0.1 M a 37°C de liofilizados orales que comprenden modafinilo con tamaño de partícula de 20-40 µm comparado con el tamaño de partícula de 300 a 500 µm.

La Fig. 2 muestra la cinética de la disolución en HCl 0.1 M a 37°C de liofilizados orales que comprenden partícula de modafinilo recubiertas ya sea con 4% o 50% de Precirol® ATOS; La Fig. 3 muestra la cinética de la disolución en HCl 0.1 M a 37°C de liofilizados orales en comparación con una tablea de modafinilo comercial (tamaño de partícula: 20-40 µm) . Descripción Detallada de la Invención La presente invención se dirige a un liofilizado oral que comprende un compuesto de modafinilo que es agradable y permite la administración precisa de una dosis unitaria de un compuesto de modafinilo que puede exhibir ya sea las propiedades de liberación inmediata o liberación controlada. Como se usa anteriormente, y en toda la descripción de la i invención, los siguientes términos, a menos que se indique de otra forma, debe entenderse que tienen el significado siguiente. Como se utiliza en la presente, el término "liofilizado oral" se refiere a una formulación oral obtenida por liofilización de una suspensión o solución acuosa que comprende el ingrediente activo en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables en combinación con los excipientes farmacéuticamente aceptables, sin ningún otro paso de compresión. Como se usa en la presente, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores ± 10% del valor especificado. Por ejemplo, "aproximadamente 20" incluye ± 10% de 20, o desde 18 a 22. Como se usa en la presente, "modafinilo" o "compuesto de modafinilo" se refiere a modafinilo, sus mezclas racémicas, sus isómeros individuales (por ejemplo, el isómero (-) o el isómero "R" de modafinilo, las formas polimórficas, análogos, derivados, cogéneros, formas de sales farmacéuticamente aceptables, y profármacos de estos. "Derivados de modafinilo" se refiere en particular a los compuestos de sales de adición acida, tal como un ácido metabólico de modafinilo, ácidos benzhidrilsulfónilacéticos, y sus formas de sulfonas y formas hidroxiladas . "profármacos" se conocen en la técnica como compuestos que se convierten en el ingrediente activo, es decir, modafinilo, dentro del cuerpo de un sujeto o paciente. Más específicamente, como se usa en la presente, "profármaco" intenta incluir cualquier compuesto que se convierten por medio de los procesos metabólicos dentro del cuerpo de un paciente en un agente activo que tiene una fórmula dentro del alcance de la presente invención. Ya que se conocen los profármacos para mejorar diversas calidades deseables de los fármacos (p.ej., solubilidad, biodisponibilidad, elaboración, etc.), el modafinilo puede suministrarse en forma de profármaco. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármaco adecuado se describen, por ejemplo, en Prodrugs, Sloane, K. B., Ed. Marcel Dekker: New York, 1992, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Como se usa en la presente, "dosis unitaria" significa una sola dosis que es capaz de ser administrada a un paciente, y que puede manejarse y empacarse fácilmente permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable de modafinilo o de un derivado de modafinilo, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende modafinilo o un derivado de modafinilo. Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, preferentemente un humano o un niño, que está afligido con, o tiene el potencial de ser afligido con una o más enfermedad y padecimiento descrito en la presente. Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que es efectiva para reducir, eliminar, prevenir, o controlar los síntomas de las enfermedades y padecimientos descritos en la presente. El término "controlar" intenta referirse a todos los procesos en donde se puede disminuir, interrumpir, impedir o detener el progreso de las enfermedades y padecimientos descritos en la presente, pero no necesariamente indican una eliminación total de todas las enfermedades y síntomas del padecimiento, e intenta incluir el tratamiento profiláctico.

Como se usa en la presente, el término, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que están, dentro del alcance de una evaluación médica, adecuada para el contacto con los tejidos de humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta ilógica u otros problemas, complicaciones con una relación razonable de beneficio/riesgo. "Excipientes" se refieren a sustancias que se usan en la formulación de composiciones farmacéuticas y, por estas mismas, por lo general tienen poco o nulo valor terapéutico. Los excipientes típicos incluyen diluyentes, desintegrantes, lubricantes, aglutinantes, surfactantes, edulcorantes, condimentos, agentes para mejorar el sabor, antioxidantes, agentes antibacterianos comúnmente usados en composiciones farmacéuticas. El término "esteres del ácido graso de glicerol" también llamando "glicéridos de ácido graso" se refiere a mono-, di- o triésteres de los ácidos grasos con glicerol. Como se usa en la presente, "ácidos grasos" se refiere a los compuestos de fórmula Alk-COOH, donde "Alk" representa un grupo de hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado, saturado o insaturado, que tiene aproximadamente de 6 a alrededor de 48 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos tienen alrededor de 12 a aproximadamente 24 átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa alrededor de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos de ácidos grasos incluyen notablemente los ácidos caprílico, capricho, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, linoleico y oléico. El término "oligosacáridos cíclicos" se refiere a carbohidratos cíclicos de 3 a 6 unidades de azúcares simples (monosacáridos) y sus derivados. El término "ciclodextrina" se refiere a las ciclodextrinas naturales oc-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, y ?-ciclodextrina y sus derivados respectivos. La ciclodextrina consiste de unidades de glucosa unidas en una configuración de anillo, y más específicamente son oligosacáridos cíclicos compuestos de unidades D-glucopiranosilo «=- (1, 4) -unidos . Preferentemente, la ciclodextrina es una ß-ciclodextrina que incluye ß-ciclodextrina y sus derivados . Los derivados se preparan por lo general al modificar el grupo hidroxilo localizado en el exterior o lado hidrofílico de la ciclodextrina. Ejemplos de los derivados de ciclodextrina incluyen notablemente hidroxipropil-ß-ciclodextrina y ß-ciclodextrinsulfobutiléter . Una mezcla de modafinilo con ciclodextrina puede referirse a un complejo del compuesto de modafinilo y una ciclodextrina, o con una composición que comprende un compuesto de modafinilo y una ciclodextrina. Como se usa en la presente, "partícula" se refiere a una unidad física agregada de materia, tal como una pieza o un grano . Como se usa en la presente, el término "medio" donde se usa en referencia con el diámetro de las partículas de modafinilo indican que aproximadamente 50% de todas las partículas que se pueden clasificar medidas tienen un diámetro de partícula menor del valor del diámetro de partícula medio definido, y que aproximadamente 50% de todas las partículas que se pueden clasificar medidas tienen un diámetro de partícula mayor que el valor del diámetro de partícula medio definido. Como se usa en la presente, el término "diámetro de partícula" se refiere a una medición volumétrica basada en la forma esférica presumida de las partículas. Como se usa en la presente, el término "monodisperso" se refiere a partículas que tienen un tamaño uniforme. Más específicamente, se refiere a una población de partículas que muestran una distribución del tamaño de partícula estrecho y homogéneo. Como un ejemplo, 20-40 µm se refiere a una distribución onodispersa del tamaño de partícula. "Liberación controlada" se refiere a las formas de dosis con liberación retrasada, controlada, prolongada o polimodal, por ejemplo propiedades de liberación bimodal . Más específicamente, se refiere a una forma de dosis en donde menos de aproximadamente 75% en peso de la sustancia activa se disuelve en HCl 0.1 M a 37°C en 30 minutos. "Liberación inmediata" se refiere a las formas de dosis en donde más de aproximadamente 75% de la sustancia activa se disuelve en HCl 0.1 M a 37°C en 30 minutos. "Lotes discretos" se refiere a los lotes monodispersos que contienen partículas de modafinilo de tamaño de partícula predeterminada o vinculada. Por consiguiente, se provee un liofilizado oral que comprende modafinilo y uno o más excipientes para permitir el enmascaramiento del sabor cuando sea necesario incluyendo el agente de enmascaramiento del sabor, edulcorantes, agentes para el condimento, agentes para mejorar el sabor, y bloqueadores del sabor amargo para proporcionar composiciones agradables . La presente invención también provee una dosis unitaria de liofilizado de modafinilo fácil de tragar, que sea particularmente adecuada para pacientes geriátricos y pediátricos. Por lo tanto, el diámetro máximo de la dosis unitaria de liofilizado oral está en el intervalo de 10 a 20 mm, preferentemente el diámetro máximo es desde 14 mm a 16 mm y el grosor de la dosis unitaria del liofilizado oral tiene intervalo desde 2 a 10 mm, notablemente de 2 a 7 mm, preferentemente de 3 a 7 mm. Por lo general, el peso de la dosis unitaria de liofilizado no excede los 1000 mg para dosis de modafinilo de 850 mg. Las características preferidas de la presente invención se describen en la presente solicitud puramente como medio de ejemplificación, con referencia a las figuras acompañantes. 1 Modafinilo En una primera modalidad, la presente invención se dirige a un liofilizado oral que comprende partículas de modafinilo que tiene un diámetro medio de aproximadamente 10 a alrededor de 1000 micrones en asociación con una cantidad apropiada al menos de un excipiente seleccionado del grupo que consiste de oligosacáridos cíclicos, esteres de ácido graso de glicerol, edulcorantes , condimentos o mezclas de estos . Durante el proceso de elaboración de los liofilizados orales, las partículas no se comprimen. Por consiguiente, el tamaño de partícula se conserva durante todo el proceso y las partículas no se aglomeran. Por lo tanto, el tamaño de las partículas de modafinilo ingeridas cuando se administra un liofilizado oral a un paciente es similar al tamaño de partícula inicial usado para la elaboración de las composiciones . Las propiedades de la forma de dosis dependen del tamaño de partícula. Notablemente, el sabor amargo puede ser más o menos intenso. El modafinilo en forma granular o en solución tiene un sabor amargo, metálico haciendo al compuesto poco deseable para la administración oral. Se ha encontrado que esta propiedad se relaciona con las partículas con un diámetro medio por debajo de 200 µm mientras las partículas de modafinilo con un diámetro medio mayor de 200 µm no exhiben un sabor amargo.

El porcentaje relativo de los agentes de enmascaramiento del sabor incluyen ciclodextrina, esteres grasos de glicerol y/o también edulcorantes, condimentos, y/o agentes que mejoran el sabor, bloqueadores del sabor amargo así dependerán del diámetro medio de las partículas del compuesto de modafinilo. La velocidad de disolución del modafinilo depende también del tamaño de partícula, es decir, entre más pequeña la partícula, mayor será la velocidad de disolución y así la velocidad de liberación del modafinilo. A fin de controlar con precisión la velocidad de liberación, se prefieren así las partículas de modafinilo con diámetro medio específico y una distribución del tamaño de partícula monodisperso o mezcla de esta. / La preparación de los lotes de tamaño de partícula discreto de modafinilo que tiene un diámetro de partícula definido seguro se ha descrito en el documento WO 04/006905, que se incorpora en la presente como referencia. Otros métodos, tal como molienda, micronización, separación por peso, separación por densidad, etc., puede usarse para preparar lotes con tamaño de partícula predeterminados. Los diferentes lotes con el tamaño de partícula aceptado también pueden combinarse para preparar el liofilizado de modafinilo que combina la liberación inmediata y las propiedades de liberación controlada. Además, la proporción relativa de los excipientes pueden elegirse para obtener una velocidad de liberación de modafinilo predeterminada . El diámetro de partícula además puede tener un impacto con relación a las propiedades mecánicas del liofilizado oral, tal como el tiempo de desintegración y la dureza. Por consiguiente, se provee un liofilizado oral que presenta un tiempo de desintegración menor de 3 minutos, que se mide de acuerdo con el método USP (<701> USP 26) o utilizando un método específico como se recomienda para el liofilizado oral por la farmacopea Europea, y preferentemente de 2 a 60 segundos . De acuerdo con otro aspecto, se provee un liofilizado oral que tiene una dureza de 5 N a 60 N, preferentemente de 7 N a 30 N que se mide con un dispositivo Schleuniger® (Schleuniger, Suiza) . De acuerdo con otro aspecto, se provee un liofilizado oral con una disolución en por ciento a los 30 minutos entre 25% y 100% en peso de la sustancia activa cuando se usa la prueba de cinética de disolución referida. En un aspecto preferido, los liofilizados de liberación inmediata exhiben una disolución en por ciento a 30 minutos mayor de 75%, y más preferentemente alrededor de 85% a 100% en peso de la sustancia activa se disuelva en 30 minutos en la prueba de disolución. En otro aspecto preferido, los liofilizados exhiben una distribución en porcentaje a 30 minutos dentro de 10% y 75% para lograr las propiedades de liberación controlada, preferentemente de 25% a 60% en peso de la sustancia activa. Por lo general, las partículas de modafinilo con un tamaño de partícula medio alrededor de 10 a aproximadamente 1000 µm que se ha encontrado que es adecuado para la preparación de liofilizados orales. En efecto, el uso de partículas de modafinilo con un diámetro medio menor de 10 µm (partículas micronizadas) para la elaboración de liofilizado oral requeriría una cantidad muy grande de agente de enmascaramiento del sabor y por lo tanto originaría un liofilizado oral voluminoso. También, la velocidad de disolución de partículas de modafinilo con un diámetro medio mayor de aproximadamente 1000 µm tiende a ser menor y puede retrasar el desencadenamiento de la acción. En una modalidad preferida de la presente invención las partículas de modafinilo se usan con un diámetro medio entre aproximadamente 10 y 315 µm, preferentemente entre 10 y 200 µm y más preferentemente entre 20 y 40 µm. En otra modalidad preferida, las partículas de modafinilo que tienen un diámetro medio entre 315 µm y alrededor de 1000 µm se usan para preparar el liofilizado oral con propiedades de liberación controlada. En otra modalidad preferida, los liofilizados orales de modafinilo incluyen al menos una dosis unitaria farmacéutica. La presente invención provee el liofilizado oral que contiene entre alrededor de 50 mg y aproximadamente 850 mg de modafinilo. En una modalidad preferida, la dosis unitaria de liofilizado contiene 50 a 260mg en peso de modafinilo, incluyendo más preferentemente alrededor de 85 mg a aproximadamente 255 mg de modafinilo en peso con relación al peso de la dosis unitaria. Como un ejemplo, la dosis unitaria de liofilizado puede contener 85, 170 ó 255 mg de modafinilo en peso con relación al peso de dosis unitaria. En otra modalidad preferida, la proporción de modafinilo en la dosis unitaria puede ser mayor que las tabletas de modafinilo convencionales de 100 mg y 200 mg, que contienen preferentemente alrededor de 200 mg a aproximadamente 850 mg, más preferentemente alrededor de 250 mg a aproximadamente 450 mg, en peso de modafinilo con respecto al peso de la dosis unitaria. Como un ejemplo, la dosis unitaria de liofilizado puede contener 255, 340 ó 425 mg de modafinilo en peso con relación al peso de la dosis unitaria. En otra modalidad, la cantidad total de modafinilo por unidad de dosis puede ser desde aproximadamente 10% a alrededor de 90% con relación al peso de dosis unitaria. Preferentemente, la cantidad total de modafinilo presente en una dosis unitaria puede ser de aproximadamente 40% a alrededor de 85%, más preferentemente 60% a 85% en peso. En modalidades preferidas, el por ciento en peso total en los ingredientes (diferentes al modafinilo) puede reducirse ventajosamente para facilitar la elaboración de dosis unitaria de liofilizado oral pequeña (tamaño/volumen) mientras se suministra una alta cantidad del principio activo a un paciente. 2. Excipientes Los excipientes se seleccionan para asegurar el suministra de una cantidad conveniente de modafinilo en una forma de liofilizado de dosis unitaria de acuerdo con un proceso controlado, para facilitar la administración oral del modafinilo y para optimizar la fiabilidad del proceso de manufactura. Todos los excipientes son preferentemente inertes y organolépticamente aceptables y compatibles con el modafinilo. Preferentemente, los excipientes cumplen con los estándares de formulación Nacional (NF) de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) o la Farmacopea Europea (EP) . Los excipientes incluyen: - Agentes de enmascaramiento del sabor, edulcorantes y condimentos adicionados en una cantidad apropiada para el enmascaramiento del sabor amargo del modafinilo y proporcionar un liofilizado oral de modafinilo agradable. La cantidad de estos excipientes depende de la cantidad de modafinilo y su tamaño de partícula en la capacidad del enmascaramiento del sabor de los excipientes. - Compuestos solubles en agua o que se pueden dispersar en agua que actúan como un diluyente fisiológicamente inerte, para mejorar el flujo en forma de polvo, y la mezcla así como también la compactación del ingrediente del principio activo y otros excipientes . y, opcionalmente: - Aglutinante, para mejorar la resistencia mecánica del producto terminado, - Un desintegrante, un surfactante, un agente de suspensión, - Agentes adicionales que mejoran el sabor y/o bloqueadores del sabor amargo. 2. a) Agentes que enmascaran el sabor Se ha descubierto que dos tipos de agentes que enmascaran el sabor pueden usarse ventajosamente para enmascarar el sabor amargo del modafinilo: oligosacáridos cíclicos y esteres de ácidos grasos y mezclas de estos. También puede utilizarse uno o más edulcorantes como un excipiente que enmascara el sabor cuando se requiere un efecto de enmascaramiento del sabor amargo. Además, los agentes adicionales tal como edulcorantes, condimentos, y/o bloqueadores de sabor amargo también puede estar presente. Esteres de ácidos grasos de glicerol Se ha descubierto que los esteres de ácido graso de glicerol podría ser un excipiente útil: i) para enmascarar eficientemente el sabor amargo del modafinilo, ii) para elaborar el liofilizado oral de modafinilo con propiedades de liberación controladas. De acuerdo con una modalidad preferida, los esteres grasos de glicerol están presentes en el liofilizado oral en forma de un recubrimiento de las partículas de modafinilo o unión por granulación de las partículas de modafinilo. Este recubrimiento es un medio conveniente de introducción del excipiente y mejorar las propiedades de enmascaramiento del sabor. Esta modalidad es más interesante ya que permite la liberación controlada de modafinilo. La capacidad de enmascaramiento de los esteres grasos de glicerol por peso del principio activo es muy eficiente. Se usan en el caso de las partículas de modafinilo con un i tamaño de partículas medio de 10 a 200 µm, por lo general menos de aproximadamente 10%, notablemente alrededor de 1% a aproximadamente 5% en peso de éster de ácido graso de glicerol con respecto al peso de modafinilo es suficiente para lograr liofilizados orales agradables de modafinilo con propiedades de liberación inmediata. En otra modalidad, la adición de esteres grasos de glicerol en mayor cantidad afecta la cinética de liberación de las partículas de modafinilo, ya que la disolución del modafinilo no puede proceder antes -que se elimine el recubrimiento. Por consiguiente, la elección apropiada del grosor y la naturaleza del recubrimiento permite un control de la liberación del modafinilo de los liofilizados orales. Para este propósito, una cantidad mayor de aproximadamente 10%, notablemente desde alrededor de 10% a aproximadamente 50% en peso de los esteres grasos de glicerol con relación al peso de modafinilo es apropiada. Por consiguiente, el liofilizado oral comprende esteres de ácido graso de glicerol en una cantidad de hasta aproximadamente 50%, preferentemente hasta alrededor de 20% y más preferentemente de hasta aproximadamente 10% en peso de modafinilo. Por lo tanto, las partículas de modafinilo recubiertas con un éster de ácido graso de glicerol pueden usarse para mantener baja la cantidad total de excipiente. / En una modalidad preferida, los esteres de glicerol son glicéridos de ácidos grasos saturados o insaturados que contienen hasta 48 átomos de carbono, preferentemente desde 6 a 24 átomos de carbono. Preferentemente, el éster de glicerol se selecciona del grupo de mono-, di- y/o triglicéridos de ácidos grasos y mezclas de estos. Estos ácidos grasos pueden seleccionarse del grupo que consiste de ácido dibehénico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido caprílico, ácido cáprico o mezclas de estos. Mención puede hacerse notablemente de dibehenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo o glicéridos caprilocáprico tal como tricaprilcaprato de glicerilo. Los mono-, di- y/o triglicéridos de ácido palmitoesteárico o una mezcla de estos se prefieren particularmente. Más preferentemente, el éster de ácido graso de glicerol es una mezcla de mono-, di- y/o triglicéridos de ácido palmitoesteárico en donde la fracción del diéster es predominante, lo que significa que el diglicérido del ácido palmitoesteárico representa la fracción principal en peso del peso total de la mezcla de mono-, di- y/o triglicéridos de ácido palmitoesteárico. En particular, el diglicérido de ácido palmitoesteárico puede representar más del 33.33%, notablemente más del 50% en peso del peso total de la mezcla de mono-, di-y/o triglicéridos de ácido palmitoesteárico. Los esteres de ácido graso de glicerol pueden seleccionarse en particular de: - palmitoestearato de glicerilo tal como se vende bajo la marca registrada de Precirol® AT05; - el tribehenato de glicerilo tal como se vende bajo la marca registrada de Compritol® 888; - monoestearato de glicerilo tal como se vende bajo la marca registrada de Monomuls® 90/25; - monooleato de glicerilo tal como el que se vende bajo la marca registrada de Labrafac® lipophile; - glicéridos de lauroil macrogol tal como se vende bajo la marca registrada Gelucire® (44/14 Gettefosse) ; - glicéridos de estearoil macrogol tal como se vende bajo la marca registrada Gelucire® (50/13 Gettefosse) ; - poligliceriloleato; - glicéridos de caprilo caproil macrogol tal como se vende bajo la marca registrada Labrasol®; - isoestearato de poliglicerilo; - oleoleato de poliglicerilo; - mono y triglicéridos tal como se vende bajo la marca registrada Capmul® (Abitex) ; - esteres de poliglicerol tal como se vende la marca registrada Carpol® (Abitex) . Oligosacáridos cíclicos De acuerdo con una modalidad preferida, los oligosacáridos cíclicos son ciclodextrinas naturales de sus derivados. Las ciclodextrinas naturales incluyen 8-, ß- y ?-ciclodextrinas , se prefieren particularmente las ß-ciclodextrinas. Las ciclodextrinas pueden usarse para enmascarar el sabor amargo del modafinilo. Además, las ciclodextrinas incrementan la solubilización de modafinilo y así contribuye a una disolución más rápida y una creciente biodisponibilidad del modafinilo. Pro lo tanto, una porción de la ciclodextrina en el liofilizado oral así actuará para incrementar la velocidad de liberación del modafinilo.

Las ciclodextrinas forman un complejo con los fármacos. El grado de formación del complejo puede variar dependiendo del tamaño del fármaco, el grado de inclusión, el tipo de la dextrina y la concentración de la ciclodextrina. La ciclodextrina: el complejo de modafinilo tiene una relación molar de 1:1. Una relación molar de ciclodextrina: modafinilo superior a 0.8:1 se requirió para lograr la solubilidad requerida y las propiedades de enmascaramiento de la ciclodextrina cuando se prepara una solución de modafinilo de acuerdo con WO 02/056915. La presente invención contempla una relación molar de ciclodextrina a un compuesto de modafinilo que sea hasta aproximadamente 0.7:1. Los inventores han descubierto que las propiedades de enmascaramiento del sabor requeridas del liofilizado oral de modafinilo podrían obtenerse con una ciclodextrina: la relación molar de modafinilo por debajo de 0.7:1 cuando la adición de ciclodextrina en el liofilizado oral se combina con las cantidades apropiadas de edulcorantes y/o con esteres grasos de glicerol . Por consiguiente, la cantidad de modafinilo por dosis unitaria en peso podría incrementarse mientras disminuye el tamaño (diámetro y grosor) del liofilizado oral. De acuerdo con una modalidad preferida, el liofilizado oral comprende oligosacáridos cíclicos hasta aproximadamente 70% en peso con respecto al peso de modafinilo, más preferentemente hasta alrededor de 30% en peso de oligosacáridos cíclicos con relación al peso del modafinilo. Preferentemente, la ciclodextrina se adiciona cuando se requiere un fuerte enmascaramiento del sabor. Este es el caso particular del modafinilo con un tamaño de partícula medio de 10-200 µm, notablemente 10-100 µm. Los derivados de ciclodextrina son preferentemente derivados de ß-ciclodextrinae incluye ciclodextrinas alquiladas, preferentemente metil, dimetil, trimetil y etil-ciclodextrinas; ciclodextrinas hidroxiladas, que incluyen hidroxietilo e hidroxipropil-ciclodextrina; etilcarboximetilciclo-dextrinas; sulfatos, sulfonatos y sulfoalquilciclodextrinas, preferentemente sulfato de ciclodextrina, ciclodextrinsulfonato y / ciclodextrinsulfobutiléter; así como también ciclodextrinas poliméricas. Otros derivados de ciclodextrina pueden hacerse por sustitución del grupo hidroxi con sacáridos, tal como glucosil y maltosil ciclodextrina. Las ciclodextrinas preferidas incluyen las ciclodextrinas que se presentan naturalmente, metil-ß-ciclodextrinas, dimetil-ß-ciclodextrinas, trimetil-ß-ciclodextrinas, 2-hidroxi-metil-ß-ciclodextrinas, hidroxietil-ß-ciclodextrinas, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrinas, ß-ciclodextrinsulfato, ß-ciclodextrin-sulfonato, ß-ciclodextrin-sulfobutiléter . La mayoría de estos está comercialmente disponible. Las ciclodextrinas más preferidas incluyen ß-ciclodextrinas, hidropropil-ß-ciclodextrinas, y ß-ciclodextrinsulfobutiléter . Edulcorantes El liofilizado oral de acuerdo con la invención puede no incluir ningún éster de glicerilo u oligosacárido cíclico. Por lo tanto se pueden usar uno o más edulcorante como un solo excipiente para enmascaramiento del sabor, es decir, sin éster de glicerilo u oligosacárido cíclico, cuando se necesite un débil efecto de enmascaramiento del sabor. Este es el caso en particular de modafinilo con un tamaño de partícula de 100 µm - 1000 µm, particularmente de 100 µm - 500 µm, y más en particular de 100 µm - 315 µm. Los edulcorantes se seleccionan preferentemente del grupo que consiste de aspartamo, sacarina, sacarinato de sodio, acesulfamo de potasio, manitol, isomaltidex, ciclamato de sodio, sucralosa y mezclas de estos, se prefieren particularmente la sucralosa, aspartamo y acesulfamo. Uno o más edulcorantes también pueden usarse como un solo agente de enmascaramiento del sabor con el modafinilo que tiene un diámetro medio de 10 µm a 100 µm, notablemente de 20 µm a 40 µm. Sin embargo, en este caso, una gran cantidad de edulcorante puede ser necesario para el enmascaramiento eficiente del sabor amargo del modafinilo a fin de que el tamaño del liofilizado oral resultante pueda ser muy grande y por lo tanto no aceptable. Este problema puede resolverse al usar edulcorantes naturales o sintéticos que tienen un poder edulcorante intenso. Estos edulcorantes eficientes pueden seleccionarse del grupo que consiste de edulcorantes que son más de 10 veces edulcorante que la sacarosa, preferentemente más de 100 veces, notablemente 100 a 1000 veces, tal como el ciclamato, sacarina o sales de estos como el sacarinato de sodio, aspartamo, alitamo y sucralosa, se prefiere particularmente la sucralosa.

Como un ejemplo, un liofilizado oral que enmascara el sabor que tiene un tamaño aceptable puede obtenerse de partículas de modafinilo que tienen un diámetro medio de 20-40 µm en asociación con una cantidad apropiada de sucralosa como un solo agente de enmascaramiento del sabor (sin ningún éster de glicerilo u oligosacárido cíclico) . / Preferentemente, el liofilizado oral de modafinilo incluye además uno o más edulcorantes, condimentos, bloqueadores del sabor amargo, y agentes que mejoran el sabor convirtiendo la forma de dosis en agradable. Los edulcorantes adecuados incluyen aspartamo, sacarina, sacarinato de sodio, acesulfamo de potasio, maltitol, isomaltidex, ciclamato de sodio y sucralosa. Los edulcorantes preferidos son el aspartamo, acesulfamo, acesulfamo de potasio y sucralosa. Preferentemente, los edulcorantes o mezclas de estos están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.5% a alrededor de 25%, más preferentemente desde alrededor de 0.5% a aproximadamente 15% en peso con relación al peso de dosis unitaria. En otras modalidades preferidas, el liofilizado oral de modafinilo comprende condimentos que incluyen notablemente uno o más aceites aromáticos, aceites aromáticos naturales o sintéticos fijos sobre un soporte en polvo. Los aceites aromáticos incluyen, entre otros, menta, tutti fruti, pina, cereza, fresa, plátano, chicle, uva, frambuesa y grosella negra . Preferentemente, los condimentos están presentes en una cantidad de aproximadamente 1% a alrededor de 10% en peso con respecto con el peso de dosis unitaria. Como un complemento, bloqueadores del sabor amargo pueden adicionarse a la composición hasta alrededor de 15% en peso con respecto al peso de dosis unitaria. Notablemente se usan: bloqueadores del sabor amargo y enmascaramiento del sabor amargo . Agentes para mejorar el sabor apropiados incluyen notablemente ácido cítrico. Una cantidad de hasta aproximadamente 5% en peso con respecto al peso de dosis unitaria es generalmente suficiente. 2. c) Otros excipientes Se usan diluyentes para disolver el ingrediente activo y conferir cuerpo a la forma de dosis . Los diluyentes adecuados incluyen dihidrato de fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa y derivados de celulosa, ciclodextrina y derivados de ciclodextrina, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, almidones hidrolizados, dióxido de silicio, óxido de titanio, alúmina, talco, isomaltidex, celulosa microcristalina y azúcar en polvo y mezclas de estos. Se prefiere particularmente la lactosa, manitol, isomaltidex y las mezclas de estos. El liofilizado oral puede incluir diluyentes hasta aproximadamente 80% en peso del peso de dosis unitaria. Preferentemente, las composiciones incluyen hasta aproximadamente 50% de los diluyentes y más preferentemente hasta alrededor de 25% y más preferentemente hasta alrededor de % de diluyente en peso con respecto al peso de dosis unitaria.

Pueden usarse los aglutinantes para impartir calidades cohesivas al liofilizado oral. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, gelatina, azucares (incluyendo sucrosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas, acacia, adragante, alginato de sodio, celulosa, derivados de celulosa y veegum, y polímero sintéticos tal como polimetacrilato y polivinilpirrolidona y mezclas de estos. Se prefieren particularmente dextrano, polivinilpirrolidona, metil celulosa e hidroxipropilmetil celulosa. Preferentemente, el aglutinante está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 5% en peso con respecto al peso de dosis unitaria. Los agentes de suspensión pueden ser útiles para la preparación de la suspensión que contienen modafinilo y los otros excipientes. Los agentes de suspensión apropiados incluyen notablemente metilcelulosa. Los surfactantes pueden ser agentes iónicos, catiónicos, anfóteros y no iónicos, prefiriéndose los surfactantes aniónicos. Los surfactantes aniónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos que contienen iones carboxilato, sulfonato, y sulfato, asociados con los cationes tales como iones de sodio, potasio y amonio. Particularmente los surfactantes preferidos incluyen sucroésteres 7, 11 ó 15, polisorbato 20, 60, 80, poloxámeros 188, 407, TEF 300, 400, estearato de sorbitan y mezclas de estos. Preferentemente, el surfactante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a alrededor de 5% en peso con respecto al peso unitario del liofilizado. Los desintegrantes adecuados incluyen copovidona y crospovidona. Se adicionan en una cantidad apropiada para asegurar una desintegración del liofilizado oral. Generalmente, una cantidad de hasta aproximadamente 5% en peso del desintegrante con respecto al peso de dosis unitario es suficiente. Excipiente secundario también puede incluirse en el liofilizado oral, tal como por ejemplo amortiguadores o ácidos y bases para ajustar el pH, sales, conservadores, notablemente bactericidas, agentes para mejorar la viscosidad, antioxidantes o agentes quelantes . Los amortiguadores útiles incluyen amortiguadores de carbonato, borato, fosfato, citrato, tri (hidroxilmetil)aminometano, maleato y tartrato. Ejemplos de conservadores incluyen parahidroxi-benzoato de metilo o propilo, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, hidroxi anisol butilado (BHA) , ácido ascórbico, benzoato de sodio. Se nota que algunos excipientes pueden tener propiedades adicionales que deben tomarse en cuenta cuando se desarrolla una formulación Lyoc®. Como ejemplos, los diluyentes también funcionan como desintegrantes y aglutinantes, y los i aglutinantes (tal como la metilcelulosa) también pueden funcionar como agente de suspensión y surfactante. En una modalidad preferida, el liofilizado oral comprende partículas de modafinilo con un diámetro medio entre 10 y 20 µm, más preferentemente entre 20 y 40 µm. En una modalidad, el uso de un excipiente con fuerte poder de enmascaramiento del sabor se prefiere a fin de evitar la elaboración de liofilizados voluminosos. Una composición más preferida comprende partículas de modafinilo recubiertas con esteres de ácido graso de glicerol. Estas partículas de modafinilo recubiertas pueden estar presentes en la composición en mezcla con los oligosacáridos cíclicos, en particular ciclodextrina, si es necesario. En otra modalidad preferida, el, liofilizado oral comprende partículas de modafinilo con un diámetro del tamaño de partícula medio de 200 y cercano µm. En una modalidad preferida, el liofilizado oral puede administrarse directamente por vía oral, pero también puede usarse para constituir una suspensión en agua previa a la administración por vía oral . Elaboración En otro aspecto, la presente invención provee un método para la elaboración de un liofilizado oral de acuerdo con la invención que comprende: (i) preparar una suspensión acuosa que comprende partículas de modafinilo que tienen un diámetro medio de aproximadamente 10 a alrededor de 1000 µm, al menos se selecciona un excipiente del grupo que consiste de oligosacáridos cíclicos, esteres de ácido graso de glicerol, edulcorante o una mezcla de estos y opcionalmente uno o más excipientes; (ii) liofilizar la suspensión resultante para obtener el liofilizado oral. Preferentemente, la preparación de la suspensión del paso (i) comprende los siguientes pasos: a) preparar una mezcla de partículas de modafinilo que tienen un diámetro medio de aproximadamente 10 a alrededor 1000 µm, al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste de oligosacáridos cíclicos, esteres de ácido graso de glicerol, edulcorantes o una mezcla de estos, y opcionalmente uno o más excipientes; b) granular la mezcla resultante; y c) suspender en agua los granulos obtenidos. La cantidad de agua empleada en el paso c) se verifica cuidadosamente a fin de obtener una suspensión homogénea con una viscosidad crítica adecuada. Sin embargo, la cantidad se limita preferentemente para producir la suspensión del paso c) en vista de la siguiente liofilización. De acuerdo con una modalidad preferida, las partículas de modafinilo usadas en el paso a) se recubren por el éster de ácido graso de glicerol previo a la mezcla con el excipiente. Las partículas de modafinilo recubiertas pueden obtenerse por medio de los siguientes pasos: al) calentar las partículas de modafinilo a una temperatura entre 30°C a 50°C; a2) mezclar las partículas de modafinilo con un éster de ácido graso de glicerol fundido; a3) mezclar las partículas de modafinilo recubiertas resultantes con al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste de oligosacáridos cíclicos, esteres de ácido graso de glicerol, edulcorantes o una mezcla de estos, y opcionalmente uno o más excipientes . La mezcla líquida resultante del paso (i) puede distribuirse en paquetes alveolares antes de la liofilización. Para mayor información relacionada con los materiales, los equipos y procesos para la manufactura de los liofilizados orales, se hace referencia a Remington's Pharmaceuticals Sciences, 1990, 18a Edición, MACK Publishing Company Ed. Típicamente, la liofilización de las suspensiones se hace como sigue: Las suspensiones se sujetan a un ciclo de congelamiento, después la sublimación bajo una presión reducida adecuada para el volumen que será liofilizado. Preferentemente, la liofilización se realiza con una velocidad de congelamiento de -l°C/min a -2°C/min en un secador por congelamiento del tipo Usifroid SMH200 o 600 (Sifroid, Francia) . El tiempo, presión y temperatura de la fase de sublimación se ajustó de acuerdo con el volumen de la mezcla que será liofilizado y con el contenido de agua residual deseado en el liofilizado. El liofilizado después puede almacenar a 25°C o aun hasta 65°C sin alterar la estabilidad química del modafinilo. Todos los materiales usados en los siguientes ejemplos están comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente por una persona con experiencia en la técnica por medio de métodos conocidos. Otro aspecto de la invención también incluye el uso de liofilizados para el tratamiento de una enfermedad o trastornos en un paciente con necesidad de estos que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones de la presente invención. En particular las actuales composiciones son útiles para el tratamiento de somnolencia, promoción del insomnio, tratamiento de la enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, apoplejía, apnea del sueño, trastornos digestivos, estimulación del apetito y la ganancia de peso, tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención y fatiga, trastornos del sueño por cambio de trabajo, depresión y mejora de la disfunción cognitiva. EJEMPLOS Material y Métodos Las partículas de modafinilo de tamaño 20-40 µm están comercialmente disponibles (Cephlon, Inc., West Chester, PA) . Las partículas de modafinilo de tamaño 1-10 µm se prepararon al micronizar partículas de modafinilo de grado comercial 20-4-0 µm utilizando un micronizador tipo molino de chorro (Microjet Mili, Suiza) . Las partículas de modafinilo de tamaño 200-315 µm se obtuvieron al tamizar un lote de modafinilo API (Ingrediente Farmacéutico Activo) a través de un tamiz de 200 µm y un tamiz de 315 µm. El lote de modafinilo con tamaño de partícula aceptado puede prepararse por métodos revelados en el documento WO 2004/006905. Se adquirió el palmitoestearato de glicerol como Precirol ATO 5® de Gattefossé (Francia) . Medición de la cinética de disolución de los liofilizados orales (Prueba de disolución) La velocidad de disolución de modafinilo de los liofilizados orales se midió de acuerdo con el siguiente protocolo. Se prepararon las soluciones a analizar al introducir un liofilizado oral dentro de ÍL de HCl 0.1 M se mantuvo a una temperatura de 37°C ± 0.5°C bajo agitación a 100 rpm. Se tomaron muestras a los 5, 15, 30, 60, 120 y 180 minutos y se analizaron por corridas de CLAR bajo las siguientes condiciones : Columna: ODS, 3, 3.5 µm, 7.5 cm x 4.6 mm Temperatura de la Columna: 40°C Fase móvil: Acetonitrilo/agua (50/50 v) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV = 220 nm Volumen de Inyección: 5 µL El porcentaje de modafinilo disuelto se calculó por comparación con una corrida obtenida bajo las mismas condiciones de una solución de modafinilo estándar. La disolución a 30 minutos de diferentes formulaciones se reportó en las siguientes tablas. La cinética de disolución obtenida con diferentes tamaños de partícula se muestra en las Figuras 1 a 3. El análisis de conductividad se realizó por análisis térmico diferencial con un dispositivo Lyotherm (DTA equipment, Biopharma Ltd, UK) . Se desarrolló la liofilización con un dispositivo SMH 50 (Usiford, Francia) . Medición del tiempo de desintegración Pueden usarse dos métodos : El método recomendado por Pharmaeuropa: una dosis unitaria de liofilizado oral se introduce en un vaso de precipitados que contiene 200 ml de agua a 15°C-20°C. Se midió el tiempo para la desintegración total . Se repitió la medición en cinco experimentos separados. Los resultados se dan como un valor medio (n = 5= y se expresan en segundos. - El método de acuerdo con USP <701> (US Pharmacopea) . Los resultados se dan como una media (n = 6) y se expresan en segundos . Medición de la dureza (De acuerdo con la Farmacopea Europea) Se realizó la medición de la dureza con el dispositivo Schleuniger® (Schleuniger, Francia) . Este es un eguipo de prueba eléctrico el cual elimina la variabilidad del operador. La fuerza requerida para romper una tableta o una unidad de liofilizado (Lyoc®) se expresó en Newton. Se repitió la prueba en 5 ocasiones por separado en 5 dosis unitarias individuales . Los resultados se dan como un valor medio y se expresan en Newton. Medición de la humedad residual Se determinó la pérdida en el secado por análisis termogravimétrico utilizando una electrobalanza sensible de acuerdo con la USP <731>. Proceso general para la preparación de liofilizados orales En un mezclador adecuado, se mezclaron las partículas de modafinilo con lactosa y/o manitol, aspartamo, acesulfamo, sucralosa, ácido cítrico, condimento, bloqueador del sabor amargo, bataciclodextrina como polvo. Las cantidades respectivas de los ingredientes mencionados anteriormente se muestran en las tabletas correspondientes a los diferentes ejemplos . Una solución compuesta de sucroéster, dextrano 70, isomaltosa y agua (o isomaltosa, dextrán 70, metil celulosa y agua; o isomaltosa, metil celulosa, palmitoestearato de glicerilo y agua) se adicionó al mezclador y se mezcló hasta que se obtuvo una suspensión estable. Se desarrolló un análisis de conductividad se desarrolló a fin de determinar el congelamiento o punto eutéctico = -32°C.

La mezcla se dispersó en láminas de plástico con ampollas de PVC con cavidades redondas y se enfrió entre los anaqueles de un liofilizador (Usifroid SMH 50 o SMH 100 o SMH 600 dependiendo del tamaño del lote; Usiforid, Francia) . Después de congelar por debajo de una temperatura de -35°C durante un periodo al menos de 30 minutos, la mezcla se sujetó a liofilización a una presión de 350-400 microbares durante al menos 3 horas. La temperatura de la mezcla se incrementó desde -35°C a +40°C/45°C. Se realizó un secado secundario con una presión de 50 microbares a 45°C durante al menos 30 minutos. El producto obtenido tuvo una forma de cono truncado uniforme con un diámetro máximo (o diámetro superior) comprendido entre 10 a 20 mm y un grosor entre 2 mm y 10 mm, un estado poroso y un peso unitario. Las láminas de plástico con ampollas después se sellaron térmicamente con hojas de aluminio y se empacaron. EJEMPLOS 1 A 4 Tabla 1 Como es aparente de la Tabla 1, los liofilizados orales de modafinilo con tamaño de partícula pequeño (1-10 µm o 20-40 µm) exhibieron un sabor amargo mientras una formulación equivalente preparada con tamaño de partículas grande (superior a 200 µm) tiene un sabor enmascarado. Sin embargo, la disolución de los liofilizados orales con partículas grandes en notablemente menor (figura 1) .

EJEMPLOS 5 Y 6 Se prepararon liofilizados orales como en el Ejemplo 1 de acuerdo con las formulaciones expuestas en la Tabla II y utilizando partículas de modafinilo de 20-40 µm recubiertas con 4% y 50% en peso de palmitoestearato de glicerilo con respecto al peso de modafinilo, respectivamente. Estas partículas de modafinilo recubiertas se prepararon al fundir una cantidad especificada de palmitoestearato de glicerilo (Precirol® AT05 de Gattefossé) en un recipiente apropiado (un mezclador turboesfera o planetario) a aproximadamente 60°C-65°C. El modafinilo del tamaño de partícula especificado después se introdujo y mezcló hasta la homogeneización. Los granulos se tamizaron a través de un tamiz de 1 mm y se almacenaron a temperatura ambiente. Se usaron de acuerdo con el mismo procedimiento que las partículas sin recubrimiento . Tabla II Los liofilizados orales obtenidos se les enmascararon sus sabores . Sin embargo, se notó que mientras la formulación del ejemplo 5 con una relación en peso de palmitoestearato de glicerilo/modafinilo de 0.04 presenta una velocidad de disolución similar al liofilizado preparado con partículas de modafinilo sin recubrimiento. El perfil de disolución del liofilizado del ejemplo 6 con una relación en peso de palmitoestearato de glicerilo/modafinilo de 1 muestra propiedades de liberación controladas (figura 2) . EJEMPLOS 7 A 16 Los Ejemplos 8 a 16 corresponden a diferentes liofilizados orales de modafinilo con propiedades enmascaradas del sabor, preparados de acuerdo con el Ejemplo de acuerdo con las formulaciones dadas en la Tabla II con diferentes dosis de modafinilo, bajo la forma de partículas de 20-40 µ .

Los liofilizados preparados también se caracterizaron en términos de resistencia mecánica como se expone anteriormente. El perfil de disolución de los liofilizados (20-40 µm) [Ejemplo 11] fue similar a los de las tabletas (20-40 µm) (Figura 3) . Tabla III La comparación de los ejemplos 8 a 16 con el ejemplo 7 -que comprende la misma cantidad de edulcorante y condimentos muestran que el liofilizado oral con una relación molar de ciclodextrina :modafinilo menor de 0.6:1 se enmascara eficientemente el sabor. La adición de un bloqueador de sabor amargo (ejemplo 10) con la formulación permitió que disminuyera más la cantidad de ciclodextrina adicionada con una relación molar menor de 0.3. EJEMPLOS 11 A 21 Los liofilizados orales de modafinilo se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 5 utilizando las formulaciones dadas en la Tabla IV con diferentes dosis de modafinilo, bajo la forma de partículas de 20-40 µm recubiertas con palmitoestearato de glicerilo (Precirol® AT05) . Las formulaciones incluyeron también una cantidad baja de ciclodextrina con una relación molar de ciclodextrina:modafinilo en el intervalo de 0.14:1 a 0.05:1. La cantidad total de palmitoestearato de glicerilo y de ciclodextrina es suficiente para enmascarar el sabor amargo del modafinilo. Los pesos de dosis unitarias son apropiadamente por debajo de 800 mg (en el intervalo de 800 mg - 126 mg / dependiendo del por ciento de modafinilo) y contienen un alto por ciento en peso de modafinilo por dosis unitaria (Formulaciones 21 a 27 incluyen aproximadamente 67% de modafinilo) . Los liofilizados preparados también se caracterizan en términos de la resistencia mecánica. Tabla IV Las dosis unitarias que comprenden 85 mg, 170 mg, 255 mg y 340 mg de modafinilo se prepararon, a fin de mantener las proporciones relativas de otros ingredientes de la composición farmacéutica comparadas con los Ejemplos 21 a 22. El peso final de los liofilizados fue 126 mg, 252 mg, 378 mg, y 504 mg, respectivamente y el sabor del modafinilo se enmascaró y la medición del tiempo de desintegración y dureza estuvo dentro de los mismos intervalos.

EJEMPLOS 28 A 33 ' Los liofilizados orales de modafinilo se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 5 utilizando las formulaciones dadas en la Tabla V con diferentes dosis de modafinilo, bajo la forma de partículas recubiertas de 20-40 µm. Las formulaciones incluyen Precirol® AT05 como agente ue enmascara el sabor. Los liofilizados preparados también se caracterizaron en términos de resistencia mecánica. Tabla V Puede concluirse que la formulación de un liofilizado oral que usa una proporción de partículas de modafinilo recubiertas con esteres de ácido graso de glicerol y/o oligosacáridos cíclicos permite un enmascaramiento del sabor con altas dosis de modafinilo sin exceder un peso total limitado. La forma de dosis oral de modafinilo es adecuado para la administración de altas dosis en una unidad, es fácilmente tragable y tiene un sabor aceptable. EJEMPLOS 34 (a, b) al 38 Los liofilizados 34 (a, b) al 38 se prepararon como en el Procedimiento General del Ejemplo 1, de acuerdo con las formulaciones expuestas en la Tabla VI . Tabla VI Los Ejemplos 34 (a, b) al 38 muestran ejemplos de liofilizados de modafinilo, preparados con un número limitado de excipientes (3 a 5) , una carga de modafinilo muy alta: desde 67 a 86%, los cuales ventajosamente pueden prepararse para cubrir con un intervalo de dosis de modafinilo. Estas liofilizados de pequeño tamaño de modafinilo tienen propiedades enmascaradas del sabor amargo y desintegrase extremadamente rápido en el intervalo de 5 a 20 segundos. Aunque la presente invención se ha descrito en considerable detalle, para las personas con experiencia en la técnica apreciarán que pueden realizarse diferentes cambios y modificaciones a las modalidades y modalidades preferidas de la invención y que estos cambios y modificaciones están dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, cada referencia citada en la presente se incorpora como referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Liofilizado oral, caracterizado porque comprende partículas de modafinilo que tiene un diámetro medio de aproximadamente 10 a alrededor de 1000 µm en asociación con una cantidad apropiada al menos de un excipiente seleccionado del grupo que consiste de esteres de ácido graso de glicerol, oligosacáridos cíclicos, edulcorantes o mezclas de estos. 2. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende un oligosacárido cíclico y un / éster de ácido graso de glicerol .
3. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque los esteres de ácido graso de glicerol se seleccionan del grupo que consiste de ácido graso de mono-, di- y/o triglicéridos y mezclas de estos.
4. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los esteres de ácido graso de glicerol son esteres de ácidos grasos saturados o insaturados que contienen de 6 a 48 átomos de carbono.
5. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los ácidos grasos se seleccionan del grupo que consiste de ácido dibehénico, ácido palmitoesteárico, ácido esteárico, ácido oléico, ácido linoleico, ácido caprílico, ácido cáprico o mezclas de estos.
6. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el ácido graso es ácido palmitoesteárico.
7. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque los esteres de ácido graso de glicerol son una mezcla de mono-, di- y triglicéridos del ácido palmitoesteárico.
8. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el diglicérido de ácido palmitoesteárico representa la fracción principal en peso del peso total de la mezcla de mono-, di- y triglicéridos de ácido palmitoesteárico .
9. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque las partículas de modafinilo recubiertas con esteres de ácido graso de glicerol.
10. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque los esteres de ácido graso de glicerol están presentes en una cantidad de hasta aproximadamente 50% en peso con respecto al peso de modafinilo.
11. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque los esteres del ácido graso de glicerol están presentes en una cantidad menor de aproximadamente 10% en peso con respecto al peso de modafinilo.
12. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque los oligosacáridos cíclicos se seleccionan de ciclodextrinas naturales o derivados de estos .
13. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque los oligosacáridos cíclicos se seleccionan del grupo que consiste de ««-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, y ?-ciclodextrina y sus derivados de éter.
14. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizado porque los derivados de éter de ciclodextrinas se seleccionan del grupo que consiste de metil-, dimetil-, trimetil- étil-, hidropropil-, hidroetil-, / sulfobutil-, glucosil- y maltosil éter derivados de ciclodextrinas.
15. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la ciclodextrina es ß-ciclodextrina.
16. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque los oligosacáridos cíclicos están presentes en una cantidad de hasta 70% en peso con respecto al peso del modafinilo.
17. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque las partículas de modafinilo tienen una distribución del tamaño de partícula monodispersa.
18. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque comprende lotes con tamaño de partícula discreta de partículas de modafinilo.
19. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque las partículas de modafinilo tienen un diámetro medio entre 10 µm y 315 µm.
20. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque las partículas de modafinilo tienen un diámetro medio entre 20 µm y 40 µm.
21. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende aproximadamente 1% a alrededor de 5% en peso de un éster de ácido graso de glicerol con relación al peso del modafinilo.
22. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el excipiente es un edulcorante.
23. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 1 ó 22, caracterizado porque el tamaño de partícula de modafinilo tiene un diámetro medio entre 100 µm y 500 µm.
24. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 22 y 23, caracterizado porque el edulcorante se selecciona del grupo que consiste de aspartamo, sacarina, sacarinato de sodio, acesulfamo de potasio, manitol, isomaltidex, ciclamato de sodio, sucralosa y mezclas de estos.
25. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque las partículas de modafinilo tienen un diámetro medio de 10 a 100 µm.
26. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el edulcorante se selecciona del grupo que consiste de edulcorantes naturales o sintéticos más de 100 veces dulces que la sacarosa.
27. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el edulcorante se selecciona del grupo que consiste de sacarina, sacarinato de sodio, aspartamo, acesulfamo de potasio, sucralosa y alitamo.
28. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque las partículas de modafinilo tienen un diámetro medio de entre 200 y aproximadamente 1000 µm.
29. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque además comprende oligosacáridos cíclicos.
30. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado porque además comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste de edulcorantes, condimentos, bloqueadores de sabor amargo, agentes para mejorar el sabor, diluyentes, aglutinantes y surfactantes .
31. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque los edulcorantes se seleccionan del grupo que consiste de aspartamo, sacarina, sacarinato de sodio, acesulfamo de potasio, manitol, isomaltidex, ciclamato de sodio, sucralosa y mezclas de estos.
32. Liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 30 ó 31, caracterizado porque el edulcorante se presenta en una cantidad desde aproximadamente 0.5 a alrededor de 15% en peso con respecto al peso de dosis unitario.
33. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, caracterizado porque el aglutinante se selecciona del grupo que consiste de dextrano, polivinilpirrolidona, metilcelulosa e hidroximetilcelulosa y mezclas de estos.
34. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, caracterizado porque el aglutinante está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 15% en peso con respecto al peso de dosis unitaria.
35. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 34, caracterizado porque el diluyente se selecciona del grupo que consiste de lactosa, manitol, e isomaltidex y las mezclas de estos.
36. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 35, caracterizado porque el diluyente está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 25% en peso con respecto al peso de dosis unitaria.
37. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 36, caracterizado porque el condimento se selecciona del grupo que consiste de aceites aromáticos de menta, tutti fruti, pina, cereza, fresa, plátano, chicle, uva, frambuesa y grosella negra y las mezclas de estos.
38. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 37, caracterizado porque el condimento está presente en una cantidad desde aproximadamente 1% a alrededor de 10% en peso con respecto al peso de dosis unitaria.
39. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 38, caracterizado porque el surfactante se selecciona del grupo que consiste de sucroésteres, polisorbatos, poloxámeros, PEF y estearato de sorbitan y las mezclas de estos. /
40. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 39, caracterizado porque el surfactante está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a alrededor de 5% en peso con respecto al peso de dosis unitaria.
41. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 40, caracterizado porque el bloqueador de sabor amargo está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 15% en peso con relación al peso de la dosis unitaria.
42. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, caracterizado porque comprende aproximadamente alrededor de 50 mg a aproximadamente 850 mg de modafinilo.
43. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, caracterizado porque más del 75% en peso de la sustancia activa se disuelve dentro de 30 minutos en HCl 0.1 M a 37°C.
44. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, caracterizado porque menos del 75% en peso de la sustancia activa se disuelve dentro de 30 minutos en HCl 0.1 M a 37°C.
45. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, caracterizado porque el compuesto de modafinilo es modafinilo racémico.
46. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, caracterizado porque el compuesto de modafinilo es el isómero levorrotatorio de modafinilo.
47. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, caracterizado porque el compuesto de modafinilo es el isómero dextrorrotatorio de modafinilo.
48. Liofilizado oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, caracterizado porque presenta un tiempo de desintegración de 2 a 60 segundos.
49. Método de manufactura de un liofilizado oral de conformidad con las reivindicaciones 1 a 48, caracterizado porque comprende los pasos de: (i) preparar una suspensión acuosa que comprende partículas de modafinilo que tiene un diámetro medio de aproximadamente 10 a alrededor de 1000 µm y al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste de oligosacárido cíclico, esteres de ácido graso de glicerol, edulcorantes o una mezcla de estos, y opcionalmente uno o más excipientes; y (ii) someter la suspensión obtenida a liofilización para obtener el liofilizado oral.
50. Método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el paso (i) comprende: a) preparar una mezcla de partículas de modafinilo que tiene un diámetro medio de aproximadamente 10 a alrededor de 1000 µm, al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste de oligosacárido cíclico, esteres de ácido graso de glicerol, edulcorantes o una mezcla de estos, y opcionalmente uno o más excipientes; b) granular la mezcla resultante; y c) suspender en agua los granulos obtenidos.
51. Método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el paso a) comprende: al) calentar las partículas de modafinilo a una temperatura entre 30°C a 50°C; a2) mezclar las partículas de modafinilo con un éster de ácido graso de glicerol fundido; a3) mezclar las partículas de modafinilo recubiertas resultantes con al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste de oligosacáridos cíclicos, esteres de ácido graso de glicerol, edulcorantes o una mezcla de estos, y opcionalmente uno o más excipientes.
52. Método para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente con necesidad de este, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un liofilizado oral de conformidad con la reivindicación 1 a 48.
53. Método de conformidad con la reivindicación 52 , caracterizado porque la composición se administra para el tratamiento de somnolencia, promoción del insomnio, tratamiento de la enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, apoplejía, apnea del sueño, trastornos digestivos, estimulación del apetito y la ganancia de peso, tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención y fatiga, trastornos del sueño por cambio de horario, depresión y mejora de la disfunción cognitiva.