MX2007000715A - Formas cristalinas nuevas de atorvastatina semicalcica y procesos para su preparacion - Google Patents
Formas cristalinas nuevas de atorvastatina semicalcica y procesos para su preparacionInfo
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Abstract
Se proporcionan formas nuevas cristaño de atorvastatina semicálcica mencionadas en la presente como Forma XVIII y Forma XIX y procesos para su preparación y uso. También se proporcionan solvatos de la cetona de atorvastatina semicálcica.
Description
FORMAS CRISTALINAS NUEVAS DE ATORVASTATINA SEMICALCICA Y PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con formas polimórficas cristalinas de atorvastatina semicálcica y procesos nuevos para preparar formas cristalinas de atorvastatina semicálcica.
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN
Atorvastatina, (ácido [R- (R*, R*) ] -2 ( 4-fluorofenil ) -P, 6-dihidroxi-5- ( 1-metiletil ) -3-fenil-4- [ (fenilamina) carbonil] -1 H-pirrol-1-heptanóico) , ilustrado en formo de lactona en la fórmula (I) y sus sales de calcio de la fórmula (II) son bien conocidos en el arte, y se describen, entre otras cosas, en las Patentes de Estados Unidos Números 4.681.893 y 5.273.893 y 5.273.995, las cuales se incorporan a la presente por referencia.
p
Los procesos para preparar atorvastatina y su sal semicálcica también se revelan en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No 2002/0099224; Patentes de Estados Unidos Números 5.273.995, 5.298.627, 5.003.080, 5.097.045, 5.124.482, 5.149.837, 5.216.174, 5.245.047, 5.280.126; Baumann, K.L. et al Tet. Lett. 1992, 33, 2283-2284, que se incorporan a la presente por referencia en su totalidad y en particular para enseñanzas relacionadas con la preparación de atorvastatina y atorvastatina semicálcica.
La atorvastatina es un miembro de la clase de drogas llamadas estatinas. Las drogas estatinas son actualmente las terapéuticamente mas efectivas disponibles para reducir la concentración de partícula de lipoproteina de baja densidad (LDL) en el torrente sanguínea de pacientes con riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. Un alto nivel de "LDL" en el torrente sanguíneo se ha relacionado con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo de la sangre y que pueden promover la trombosis. Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeuctics 879 (9th ed, 1996) . Se ha mostrado que reducir los niveles de LDL en el plasma reduce el riesgo de episodios clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular y pacientes que no padecen enfermedades cardiovasculares pero que
tienen hipercolesterolemia . Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
El mecanismo de acción de las drogas estatina ha sido aclarado en detalle. Ellas interfieren con la síntesis de colesterol y los otros esteróles en el hígado mediante inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coelizima A reductasa ("HMG-CoA reductasa"). HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG a mevalonato, que es el paso de determinación de promedio en la biosíntesis de colesterol, y así su inhibición lleva a la reducción en la concentración de colesterol en el hígado. La lipoproteína de densidad muy baja (VLDL) es el vehículo biológico para transportar colesterol y triglicéridos desde el hígado hasta las células periféricas. VLDL se catabolizan en las células periféricas que liberan ácidos grasos que pueden ser almacenados y oxidizados por el músculo. VLDL se convierte en lipoproteína de densidad intermedia (IDL) que es extraída por un receptor LDL o convertida a LDL. La producción disminuida de colesterol lleva a un aumento en el número de receptores LDL y correspondiente reducción en la producción de partículas LDL por metabolismo de IDL.
Trihidrato de sal de atorvastatina semicálcica se comercializa con el nombre de LIPITOR® por Pfizer, Inc. La
atorvastatina primero fue revelada al público y reivindicada en la Patente de Estados Unidos No 4.681.893. La sal semicálcica ilustrada en la fórmula (II) se revela en la Patente de Estados Unidos No 5.273.995. La patente ?995 enseña que la sal semicálcica se obtiene mediante cristalización desde una solución de solución de sal muera resultando como consecuencia de la transposición de sal de sodio con CaCl2 y además purificada por recristalización desde una mezcla 5:3 de acetato de etilo y hexano .
La incidencia de diferentes formas cristalinas (polimorfismo) es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una simple molécula, como la atorvastatina en la fórmula (I) o el complejo de sal de la fórmula (II) puede dar origen a una variedad de sólidos que tienen distintas propiedades físicas como punto de fusión, patrón de difracción de rayos x, huellas de absorción infrarrojas y espectro N R. Las diferencias en las propiedades físicas de polimorfas resultan de la orientación y las interacciones intermoleculares de moléculas adyacentes (complejas) en el sólido. De tal manera, las polimorfas son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular aun teniendo distintas propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas comparadas con otras formas en la familia de polimorfas. Una de las propiedades físicas más importantes de
polimorfas farmacéuticas es su solubilidad en solución acuosa, particularmente su solubilidad en los jugos gástricos de un paciente. Por ejemplo, donde la absorción a través del tracto gastrointestinal es baja, a menudo es deseable para una droga que es inestable para enfermedades en el estómago o intestino del paciente, disolverse lentamente de manera que no se acumule en un ambiente nocivo. Por oto lado, donde la efectividad de una droga se correlaciona con niveles del torrente sanguíneo pico, una propiedad es compartida por las drogas estatina y si la droga se absorbe rápidamente por el sistema GI, entonces una forma de disolución más rápida es probable que exhiba efectividad aumentada sobre una cantidad comprable de una forma de disolución mas lenta.
Formas Cristalinas I, II, III y IV de atorvastatina semicálcica son los objetos de las Patentes Números 5.959.156 y 6.121.461, asignadas a Warner-Lambert. La atorvastatina semicálcica Forma V se revela en Publicación Internacional No WO 01/36384 (Solicitud PCT No PCT/USOO/31555) .
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas cristalinas de una droga amplía el repertorio de materiales que una formulación científica tiene, con la cual diseñar una forma de
dosis farmacéutica de una droga con una perfil de liberación objetivo u otra característica deseada.
EXTRACTO DE LA INVENCION
La presente invención proporciona solvatos de acetona de atorvastatina semicálcica cristalina sólida.
La presente invención además proporciona una forma cristalina sólida de atorvastatina semicálcica caracterizada por un patrón XRD de polvo con picos a 3,8, 8,0, 8,9 y 10,4±0,2 grados 2 theta. Esta forma puede ser un solvato de acetona.
La presente invención además proporciona una forma cristalina sólida de atorvastatina semicálcica caracterizada por un patrón XRD de polvo con picos a 3,3, 4,2, 5,6 y 8,2±0,2 grados 2 theta. Esta forma puede ser un solvato de acetona.
La presente invención además proporciona métodos para realizar las formas cristalinas sólidas descritas anteriormente.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es un patrón de difracción de Rayo X de polvo de atorvastatina semicálcica Forma XVIII.
La Figura 2 es un patrón de difracción de polvo de rayos X de solvato de acetona de atorvastatina semicálcica Forma XIX.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
El análisis de difracción de rayos X de polvo ("PXRD") utilizando un difractómetro de polvo de rayos X SCINTAG modelo X'TRA equipado con un detector estado sólido. Radiación Cooper de ?=1,5418 fue utilizada. La muestra se introdujo utilizando un sostenedor de muestra de aluminio estándar redondo con plato de cuarzo de fondo cero redondo en el fondo.
La presente invención proporciona solvatos de acetona de sal de atorvastatina semicálcica.
La invención además proporciona un atorvastatina semicálcica cristalina sólida, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 3,8, 8,0, 8,9 y 10, ± 0,2 grados 2 theta. Esta
atorvastatina semicálcica cristalina sólida se denomina Forma XVIII .
La atorvastatina forma XVIII puede ser un solvato de acetona. La atorvastatina forma XVIII puede contener hasta 1,5% de acetona. Preferentemente, la atorvastatina forma XVIII puede contener hasta 1,4% de acetona.
La atorvastatina forma XVIII puede además estar caracterizada por un patrón XRD de polvo con picos a 3,0, 18,0, 18,8, 19,6 y 20,6 ± 0,2 grados 2 theta .
La atorvastatina forma XVIII puede además estar caracterizada por un patrón XRD de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
La Forma XVIII de atorvastatina puede estar sustancialmente libre de Forma I cristalina de atorvastatina. En ciertas incorporaciones, la Forma XVIII de atorvastatina semicálcica cristalina contiene menos de 10%, preferentemente menos de 5% aproximadamente y aun mas preferentemente menos de 1% aproximadamente (por peso) de Forma I de atorvastatina semicálcica .
Otro aspecto de la presente invención es un proceso para preparar Atorvastatina Forma XVIII. El método para preparar atorvastatina semicálcica cristalina Forma XVIII comprende:
a) disolver atorvastatina semicálcica en acetona para formar una solución; b) mantener la solución hasta obtener un precipitado; y c) recuperar el precipitado.
Preferentemente, La atorvastatina semicálcica del paso (a) es Forma V. Preferentemente, el paso (b) comprende revolver a temperatura ambiente durante aproximadamente 40 a 70 horas. Preferentemente el paso de recuperación en el paso (c) comprende filtrar y secar el precipitado.
La presente invención además comprende proporcionar una atorvastatina semicálcica cristalina sólida, caracterizada por un patrón XRD de polvo con picos a 3,3, 4,2, 5,6 y 8,2 ± 0,2 grados 2 theta. Este atorvastatina semicálcica cristalina sólida se denomina Forma XIX.
La atorvastatina Forma XIX puede además estar caracterizada porque un patrón XRD de polvo con picos a 17,0, 19,2, y 22,0 ± 0,2 grados 2 theta.
La atorvastatina Forma XIX puede además estar caracterizada por un patrón XRD como sustancialmente se ilustra en la Figura 2.
La atorvastatina Forma XIX puede ser un solvato de acetona. La atorvastatina Forma XIX puede contener hasta 6,0% de acetona. Preferentemente, la atorvastatina Forma XVIII puede contener hasta 5,9% acetona.
La Forma XIX de atorvastatina puede estar sustancialmente libre de Forma I cristalina de atorvastatina. En ciertas incorporaciones, la Forma XIX de atorvastatina semicálcica cristalina contiene menos de 10%, preferentemente menos de 5% aproximadamente y aun mas preferentemente menos de 1% aproximadamente (por peso) de Forma I de atorvastatina semicálcica .
Otro aspecto de la invención es un proceso para preparar atorvastatina Forma XIX. Un método para preparar atorvastatina semicálcica cristalina Forma XIX comprende preformar un proceso aumentado en escala para preparar Forma XVIII. Preferentemente, la cantidad de atorvastatina semicálcica y acetona están son aumentadas a escala por un factor de aproximadamente 4 a 8. Mas preferentemente, la cantidad de atorvastatina semicálcica y
acetona están aumentadas en escala por un factor de aproximadamente 6. Está dentro de la habilidad de los expertos en la materia, guiados por la presente revelación, elegir la cantidad apropiada de atorvastatina semicálcica y acetona para obtener la deseada forma cristalina, ya sea Forma XVIII o Forma XIX, con el uso de, como mucho, experimentación de rutina.
Atorvastatina semicálcica cristalina sólida Formas XVIII y XIX son eficaces para reducir el nivel de lipoproteina de densidad baja de un paciente que sufre o que es propenso a padecer hipercolesterolemia . Con este fin, la Forma XVIII o Forma XIX comúnmente serán administradas a pacientes humanos en una dosis de 0,5 mg a 100 mg aproximadamente. Para la mayoría de los pacientes humanos, una dosis de 2,5 mg a 80 mg por día aproximadamente, más particularmente de 2,5 a 20 mg por día aproximadamente, reduce el nivel de lipoproteina de baja densidad en el plasma. Si dicha disminución es suficiente o si la dosis o frecuencia de dosis debería aumentarse es una determinación que está dentro del nivel de habilidad de personal médico adecuadamente entrenado.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones y formas de dosis que comprenden las formas de solvatos de atorvastatina semicálcica y sus mezclas. Las composiciones de la
invención incluyen polvos, granulados, agregados y otras composiciones sólidas que comprenden Formas XVIII y/o XIX de atorvastatina semicálcica cristalina sólida. Además, las composiciones sólidas de Formas XVIII y XIX que se contemplan en la presente invención puede además incluir diluyentes, como por ejemplo materiales derivados de celulosa, como por ejemplo celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microfina, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, sales de carboximetil celulosa y otras celulosas sustituidas y no sustituidas; almidón, almidón pregelatinizado; diluyentes inorgánicos como carbonato de calcio y disfosfato de calcio y otros diluyentes conocidos en la industria farmacéutica. Aun otros diluyentes adecuados incluyen ceras, azúcares y alcoholes de azúcar como mannitol y sorbitol, polímeros acrilatos y copolímeros, así también como pectina, dextrina y gelatina.
Otros excipientes que se encuentran dentro de la contemplación de la presente invención incluyen aglutinantes, como goma de acacia, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glucosa y otros aglutinantes utilizados en granulación seca y húmeda y procesos de tableta de compresión directa. Los excipientes que también se encuentran en una composición sólida de las Formas XVIII y XIX de atorvastatina semicálcica además incluyen
desintegrantes como por ejemplo glicolato de almidón de sodio, crospovidona, hidroxipropil celulosa poco sustituida y otros. Además, los excipientes que incluyen lubricantes para formación de tabletas incluyen magnesio y estearato de calcio y fumarato estearilo de sodio, saborizantes , edulcorantes, conservantes, parenterales (incluyendo subcutáneo, intramuscular e intravenoso), administración mediante inhalación y oftálmica. Aunque la vía mas adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, la vía preferida de la presente invención es la oral. Las dosis pueden convenientemente presentarse en una forma de dosis y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte.
La formas de dosis incluyen formas de dosis sólidas, como por ejemplo tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, pastillas, asi también como suspensiones liquidas y elixires. Mientas que la descripción no pretende limitar, la invención tampoco pretende pertenecer a las verdaderas soluciones de atorvastatina semicálcica con lo cual las propiedades que distinguen las formas sólidas de atorvastatina semicálcica son bajas. Sin embargo, el uso de formas nuevas para preparar dichas soluciones (por ejemplo como para entregar, además de atorvastatina, un solvato a dicha solución en una cierta proporción con un solvato) se considera estar dentro de la contemplación de la invención.
Las dosis en cápsula contendrán por supuesto, la composición sólida en una cápsula que puede estar hecha de gelatina u otro material de encapsulación convencional. Las tabletas y polvos pueden estar recubiertos. Las tabletas y polvos pueden estar recubiertos con una cobertura entérica. Las formas de polvo recubierto entérico pueden tener coberturas que comprenden acetato de celulosa de ácido itálico, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de alcohol de polivinilo, carboximetiletilcelulosa, un copolimero de estireno y ácido maléico, un copolimero de ácido metacrilico y metacrilato de metilo, y materiales similares, y si se desea, pueden emplearse con agentes de extensión adecuados. Una tableta recubierta puede tener una cobertura en la superficie de la tableta o puede ser una tableta que comprende un polvo o gránulos con cobertura entérica .
Dosis preferidas de composiciones farmacéuticas de la presente invención comúnmente contienen 0,5 a 100 mg de atorvastatina semicálcica nueva formas XVIII y XIX y mezclas de las mismas, o mezclas con otras formas de atorvastatina semicálcica. Más usualmente, el peso combinado de atorvastatina semicálcica de dosis es de 2,5 a 80 mg aproximadamente.
Las formas cristalinas de la presente invención usadas para preparar formulaciones farmacéuticas pueden ser sustancialmente puras con respecto a otras formas cristalinas, es decir, las formulaciones farmacéuticas pueden contener menos de aproximadamente 10%, preferentemente menos de 5% y aun mas preferentemente menos de 1% (por peso) aproximadamente de otras formas cristalinas de atorvastatina semicálcica. En particular, las formulaciones farmacéuticas que comprenden Forma XVIII pueden contener menos de 10% aproximadamente, preferentemente 5%, y aun más preferentemente 1% (por peso) de Forma I. Las formulaciones farmacéuticas que comprenden Forma XIX pueden contener menos de aproximadamente menos de aproximadamente 10%, preferentemente menos de 5% aproximadamente y aun mas preferentemente menos de 1% aproximadamente (por peso) de la Forma I. En ciertas incorporaciones, las formulaciones farmacéuticas pueden contener menos de 10% aproximadamente, preferentemente menos de 5% y aun mas preferentemente menos de aproximadamente 1% (por peso) de atorvastatina amorfa.
Alternativamente, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden además contener uno o ambas Formas XVIII o Forma XIX en una mezcla con otras formas de atorvastatina. Sin embargo, se prefiere que las formulaciones o composiciones farmacéuticas de la presente invención contengan
-100% por peso, especialmente 50-100% por peso de al menos una de las formas XVIII o Forma XIX, basado en la cantidad total de atorvastatina en la formulación o composición. Preferentemente, dicha cantidad de la Forma XVIII o Forma XIX nueva de atorvastatina semicálcica es 75-100% por peso, especialmente 90-100% por peso. Altamente preferido es una cantidad de 95-100% por peso .
Como se utiliza en la presente, "temperatura ambiente" o "TA" indica una temperatura a aproximadamente 18-25°C, preferentemente 20-22°C.
"Cantidad terapéuticamente aceptable" significa la cantidad de forma cristalina, que, cuando se administra al paciente para tratar una enfermedad u otro mal médico no esperado, es suficiente que tenga un efecto beneficial con respecto a aquella enfermedad o condición. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo de la forma cristalina, la enfermedad o mal y su gravedad, y la edad, peso, etc, del paciente a ser tratado. Determinando la cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina dada se encuentra dentro de la habilidad del experto en la materia y no requiere más que experimentación de rutina.
Ciertos procesos de la presente invención incluyen cristalización de un solvente particular. Un experto en la materia apreciará que las condiciones de cristalización a menudo pueden ser modificadas de alguna manera sin afectar la forma cristalina obtenida. Por ejemplo, cuando se mezcla atorvastatina semicálcica en un solvente para formar una solución, calentar la mezcla puede ser deseable para disolver completamente el material inicial. Si el calentamiento no clarifica la mezcla, la mezcla puede ser diluida o filtrada. Para filtrar, la mezcla caliente puede pasar a través de papel, fibra de vidrio, u otro material membrana, o un agente clarificador como por ejemplo celite. Dependiendo del equipo usado y la concentración y la temperatura de la solución, el aparato de filtración puede necesitar ser precalentadas para evitar cristalización prematura.
Las condiciones pueden también cambiarse para inducir precipitación. Una forma preferida para inducir precipitación es reducir la solubilidad del solvente. La solubilidad del solvente puede reducirse, por ejemplo, mediante enfriamiento del solvente. La precipitación puede también ser inducida mediante evaporación del solvente o agregando un anti- solvente.
Las formas cristalinas de la presente invención pueden distinguirse por patrones PXRD. Las formas cristalinas tienen
posiciones de pico PXRD características en el promedio de 2-40 grados dos theta. De acuerdo con estas posiciones de pico características, el experto puede identificar las formas cristalinas y además identificar y cuantificar sus impurezas de forma cristalina.
Un experto en el arte apreciará que hay cierta incertidumbre sobre las medidas de PXRD, generalmente en el orden de aproximadamente ±0,2 grados 2 theta para cada pico. De tal manera, los datos de pico PXRD se presentan en la presente en la forma de "patrón PXRD con picos en A, B, C, etc, ±0,2 grados 2 theta". Esto indica que, para la forma cristalina en cuestión, el pico en A podría, en cierto instrumento o en cierta operación, aparecer entre A±0,2 grados 2 theta, el pico B podría aparecer en B ±0,2 grados 2 theta, etc. Esta cierta e inevitable incertidumbre en la identificación de picos individuales no se traduce en incertidumbre con respecto a identificar formas cristalinas individuales ya que es generalmente la combinación particular de picos en alcances especificados, no un pico particular, que sirve para identificar no ambiguamente formas cristalinas .
La distribución tamaño de partícula ( PSD) del ingrediente activo es uno de parámetros clave de una formulación. Para
mezclar el tamaño de partícula, los siguientes métodos pueden ser empleados: colador, sedimentación, detección de electrozona (contador de cuchilla), microscopía, Dispersión de luz de bajo ángulo (LALLS) . Las nuevas formas de la invención tienen un tamaño de partícula máxima preferido de 500 pm. Preferentemente, el tamaño de partícula es menos de 300 pm, menos de 200 pm, y menos de 100 pm, o menos de 50 pm.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas incorporaciones preferidas, otras incorporaciones serán aparentes para un experto en el arte desde la consideración de la especificación. La invención es además definida por referencia de los siguientes ejemplos describiendo en detalle la preparación de la composición y métodos del uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que muchas modificaciones para los materiales y los métodos pueden ser practicados sin alejarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Procedimiento para preparar Forma XVIII
Un precipitado de cristal de sal de atorvastatina semicálcica Forma V (lOg) en Acetona (70ml) se mezcló a temperatura ambiente
durante 8 horas para obtener una disolución completa. La solución obtenida se mezcló a temperatura ambiente durante unas 40 horas adicionales para obtener un precipitado masivo. Acetona (280 mi) se agregó para diluir el precipitado. El producto se separó mediante filtración y se secó en un horno vacio a 40°C durante 20 horas para obtener 6,6g de cristal de sal de atorvastatina semicálcica Forma XVIII. El nivel de acetona fue de 13890 ppm (1,4%) .
Ejemplo 2 : Procedimiento para preparar Forma XIX
Un precipitado de cristal de sal de atorvastatina semicálcica Forma V (60g) en Acetona (420ml) se mezcló a temperatura ambiente durante 8 horas para obtener una disolución completa. La solución obtenida se mezcló a temperatura ambiente durante unas 64 horas adicionales para obtener un precipitado masivo. El producto se separó mediante filtración y se lavó con acetona (4x250ml) y secó en un horno al vacio a 40°C durante 21 horas para obtener 59, 4g de cristal de sal semicálcica de atorvastatina Forma XIX. El nivel de acetona fue de 58695 ppm (5,9%).
Claims (32)
1. Solvato de acetona de sal de atorvastatina semicálcica.
2. Atorvastatina semicálcica cristalina caracterizado por el patrón PXRD que tiene picos a 3,8, 8,0, 8,9 y 10,4 ± 0,2 grados 2 theta.
3. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 2, además caracterizado por los picos PXRD a 3,0, 18,0, 18,8, 19,6 y 20, 6± 0,2 grados 2 theta.
4. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 2, que tienen un espectro PXRD sustancialmente como se ilustra en la Figura 1.
5. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 2 que es un solvato de acetona.
6. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 5 que contiene hasta aproximadamente 1,5% de acetona.
7. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 6, que contiene hasta aproximadamente 1,4% de acetona.
8. La atorvastatina seraicálcica cristalina de la reivindicación 2 que contiene menos de aproximadamente 10% (por peso) de atorvastatina semicálcica Forma I.
9. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 8 que contiene menos de aproximadamente 5% (por peso) de atorvastatina semicálcica Forma I.
10. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 9 que contiene menos de aproximadamente 1% (por peso) de atorvastatina semicálcica Forma I.
11. Atorvastatina semicálcica cristalina caracterizado porque el patrón PXRD tiene picos a 3,3, 4,2, 5,6 y 8,2 ± 0,2 grados 2 theta .
12. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 11, además caracterizado por los picos PXRD a 17,0, 19,2 y 22,0 ± 0,2 grados 2 theta.
13. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 1, que tienen un espectro PXRD sustancialmente como se ilustra en la Figura 2.
14. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 11 que es un solvato de acetona.
15. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 14 que contiene hasta aproximadamente 6,0% de acetona.
16. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 15, que contiene hasta aproximadamente 5,9 % de acetona.
17. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 11 que contiene menos de aproximadamente 10% (por peso) de atorvastatina semicálcica Forma I.
18. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 17 que contiene menos de aproximadamente 5% (por peso) de atorvastatina semicálcica Forma I.
19. La atorvastatina semicálcica cristalina de la reivindicación 18 que contiene menos de aproximadamente 1% (por peso) de atorvastatina semicálcica Forma I .
20. Un método para preparar atorvastatina semicálcica cristalina caracterizado por un patrón PXRD que tiene picos a 3,8, 8,0, 8,9 y 10,4 ± 0,2 grados 2 theta que comprende: a. disolver atorvastatina semicálcica en acetona para formar una solución; b. mantener la solución hasta que el precipitado se obtenga; y c. recuperar el precipitado.
21. El método de la reivindicación 20, caracterizado porque el paso (b) comprende revolver durante aproximadamente 40 a 70 horas .
22. El método de la reivindicación 20, caracterizado porque la temperatura es aproximadamente a temperatura ambiente.
23. Un método para preparar atorvastatina semicálcica cristalina caracterizada por los picos PXRD a 3,3, 4,2, 5,6 y 8,2 ± 0,2 grados 2 theta que comprende realizar el proceso de la reivindicación 20, caracterizado porque La atorvastatina semicálcica y la acetona están en escala por un factor de aproximadamente 4 a 8.
24. El método de la reivindicación 23, caracterizado porque cantidad de atorvastatina semicálcica y acetona están en esca por un factor de aproximadamente 6.
25. Un método para preparar atorvastatina semicálcica cristalina Forma XVIII o Forma XIX que comprende: a. disolver atorvastatina semicálcica en acetona para formar la una solución; b. mantener la solución hasta que se obtenga el precipitado; y c. recuperar el precipitado.
26. El método de la reivindicación 25 caracterizado porque la proporción de acetona de atorvastatina en el paso (a) es de aproximadamente lg:7ml.
27. El método de la reivindicación 26 caracterizado porque la cantidad de atorvastatina disuelta en el paso (a) se ajusta como para producir un precipitado de atorvastatina semicálcica Forma XVIII en el paso (b) .
28. El método de la reivindicación 27 caracterizado porque la cantidad de atorvastatina disuelta en el paso (a) es de aproximadamente lOg.
29. El método de la reivindicación 25 caracterizado porque la cantidad de atorvastatina disuelta en el paso (a) se ajusta como para producir un precipitado de atorvastatina semicálcica Forma XIX en el paso (b) .
30. El método de la reivindicación 29 caracterizado porque la cantidad de atorvastatina disuelta en el paso (a) es de aproximadamente 60g.
31. Una composición farmacéutica preparada para combinar al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable con al menos una de las formas cristalinas de atorvastatina semicálcica de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 11.
32. Un método para tratar a un paciente con hipercolesterolemia o hiperlipidemia que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 31.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/590,945 | 2004-07-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2007000715A true MX2007000715A (es) | 2008-10-03 |
Family
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