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MX2007000749A - Composiciones para el tratamiento de inflamacion y dolor usando una combinacion de un aine y un antagonista del receptor de ltb4. - Google Patents

Composiciones para el tratamiento de inflamacion y dolor usando una combinacion de un aine y un antagonista del receptor de ltb4.

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Publication number
MX2007000749A
MX2007000749A MX2007000749A MX2007000749A MX2007000749A MX 2007000749 A MX2007000749 A MX 2007000749A MX 2007000749 A MX2007000749 A MX 2007000749A MX 2007000749 A MX2007000749 A MX 2007000749A MX 2007000749 A MX2007000749 A MX 2007000749A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
disorder
composition
compound
dosage form
cox
Prior art date
Application number
MX2007000749A
Other languages
English (en)
Inventor
Phenil Jayantilal Patel
Po-Chang Chang
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of MX2007000749A publication Critical patent/MX2007000749A/es

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Abstract

La presente invencion proporciona una composicion terapeutica que comprende un inhibidor selectivo de COX-2 o un profarmaco del mismo y un antagonista del receptor de LTB4. Se proporciona un procedimiento para el uso de esta composicion en el tratamiento, prevencion o inhibicion de la inflamacion, un trastorno relacionado con inflamacion, dolor o un trastorno relacionado con dolor.

Description

COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE INFLAMACIÓN Y DOLOR USANDO UNA COMBINACIÓN DE UN AINE Y UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE LTB4 Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones y procedimientos para el tratamiento y prevención del dolor, trastornos relacionados con el dolor, inflamación y trastornos relacionados con la inflamación usando una combinación de un compuesto antiinflamatorio no esteroide y un antagonista del receptor del leucotrieno B . Antecedentes de la Invención Se ha implicado a los mediadores inflamatorios en tener función patogénica clave en la iniciación, propagación y continuación del dolor y de la inflamación. Se ha demostrado que las prostaglandinas son importantes mediadores de la inflamación, así como reguladores de otras funciones significativas no relacionadas directamente con la inflamación. La regulación de la producción y actividad de prostaglandinas han sido objetivo común de las actividades de descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, los fármacos antiinflamatorios no esteroides comunes (AINE) que son activos en la reducción del dolor y el hinchazón inducidos por prostaglandinas asociado con el procedimiento de inflamación, también tienen efecto, a veces adverso, en otros procedimientos regulados por prostaglandinas no asociados con el procedimiento de inflamación El mecanismo atribuido a muchos AINE comunes es la modulación de la síntesis de prostaglandinas por inhibición de ciclooxigenasas que catalizan la transformación de ácido araquidónico -la primera etapa de la ruta de síntesis de la prostaglandina. En los años 1980, Needleman y col., descubrieron que dos ciclooxigenasas estaban implicadas en esta transformación. Estas enzimas se denominaron ciclooxigenasa-1 (en este documento, "COX-1") y ciclooxigenasa-2 (en este documento, "COX-2"). Véase, Needleman, P y col., J. Rheumatol., 24, Supl. 49:6-8 (1997). Se ha demostrado que COX-1 es una enzima producida de forma constitutiva que está implicada en muchas de las funciones reguladoras no inflamatorias asociadas con prostaglandinas. COX-2, por otro lado, es una enzima susceptible de ser inducida que tiene una implicación significativa en los procedimientos de inflamación. Los estímulos inflamatorios causan la producción de COX-2, estimulando la liberación de prostanoides. Los prostanoides, sucesivamente, sensibilizan terminales nociceptoras periféricas, causando de este modo dolor hipersensible localizado. Muchos AINE comunes se conocen ahora como inhibidores tanto de COX-1 como de COX-2 in vitro. Por lo tanto, cuando se administran en niveles suficientemente elevados, estos AINE afectan no sólo a la inflamación consecuencia de la actividad de COX-2, sino también a las actividades beneficiosas de COX-1. Se han descubierto compuestos que inhiben COX-2 de forma selectiva en un ensayo enzimático in vitro. Las ventajas proporcionadas por los nuevos inhibidores selectivos de COX-2 incluyen la capacidad de prevenir o reducir la inflamación mientras que se eliminan los efectos secundarios dañinos asociados con la inhibición de COX-1. De esta manera, los inhibidores selectivos de COX-2 se muestran como muy prometedores para su uso en terapias, incluyendo aquellas que requieren administración a largo plazo, tales como para control del dolor y de la inflamación en la artritis. Los leucotrienos son compuestos producidos en mamíferos por el metabolismo del ácido araquidónico. En los mamíferos, el ácido araquidónico se metaboliza por dos rutas diferentes, una conduce a la producción de prostaglandinas y tromboxanos, y la otra a productos oxidativos conocidos como leucotrienos. Hay varias clases diferentes de leucotrienos, incluyendo leucotrieno A4, leucotrieno B4 (en este documento, "LTB4"), leucotrieno C4 y leucotrieno D4. Se cree que LTB es un mediador de la inflamación y tiene funciones críticas en enfermedades tales como artritis, psoriaris, infarto de miocardio, enfermedad del intestino irritable y muchas otras. En contraste con otros leucotrienos, que principalmente causan broncoconstricción y algunos efectos proinflamatorios, el LTB actúa principalmente como un quimioatrayente y activador de leucocitos (Jennewein, H.M., y col., Prog. Respir. Res. Basel. Karger, 2001 , vol. 31 , pág. 121-125). Los receptores para LTB se localizan en diversas células, principalmente neutrófilos pero también macrófagos, linfocitos, eosinófilos y células epiteliales de pulmón. En leucocitos polimorfonucleares (PMNL), LTB causa quimioatracción, quimiocinesis, estallido oxidativo y la regulación positiva o la liberación del dominio extracelular de moléculas de adhesión como un prerrequisito de adhesión. Éste también inhibe la apoptosis de neutrófilos, prolongando de ese modo la respuesta inflamatoria. LTB tiene un papel principal en la patofisiología de la artritis reumatoide (en este documento, "AR") (Alten R., y col. Ann. Rheum Dis. 2004, feb; 63(2): 170-6). AR es una enfermedad autoinmune caracterizada por inflamación de las articulaciones, destrucción de las articulaciones, incapacidad progresiva y muerte prematura. El tratamiento de pacientes con AR administrando a éstos fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad solos o en combinación con otros fármacos, puede ser útil para minimizar las nefastas consecuencias de AR. El tratamiento con fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad puede limitar o prevenir la progresión posterior de la enfermedad (Hochberg, M.C., Scand J Rheumatol Suppl. 1999; 112:3-7). La patente de Estados Unidos N° 5.384.318 describe algunas sulfonamidas sustituidas que son antagonistas de LTB4. La patente de Estados Unidos N° 5.246.965 describe algunos éteres de arilo que son antagonistas del receptor de LTB4. La patente de Estados Unidos N° 6.342.510 describe la combinación de un inhibidor de COX-2 y un antagonista del receptor de LTB4 para el tratamiento de la inflamación y de trastornos relacionados con la inflamación. La Solicitud de Patente PCT número WO 2004/047824 describe ciertas composiciones farmacéuticas que comprenden un antagonista del receptor de LTB que tiene un grupo hidroxi y un grupo benzamidina; y ciertos inhibidores de COX-2; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Existe la necesidad de una terapia que inhiba dolor e inflamación y que también muestre efectos modificadores de la enfermedad. Sumario de la Invención Entre las varias realizaciones de la presente invención puede observarse la provisión de una composición terapéutica que comprende al menos un inhibidor selectivo de COX-2 o un profármaco de éste y al menos un antagonista del receptor de LTB en el que el antagonista del receptor de LTB comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1 -benzopiran-7-il]-4-(trifluorometil)benzoico; una sal farmacéuticamente aceptable de éste y mezclas de los mismos. En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento, prevención o inhibición de la inflamación, un trastorno relacionado con la inflamación, dolor o trastorno relacionado con dolor en un sujeto que necesita de esta prevención, tratamiento o inhibición, el procedimiento comprende administrar al sujeto una composición terapéutica que comprende al menos un inhibidor selectivo de COX-2 o un profármaco de éste y al menos un antagonista del receptor de LTB en el que el antagonista del receptor de LTB comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por ácido 2-[(3SI4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-7-il]-4-(trifluorometil)benzoico; una sal farmacéuticamente aceptable de éste y mezclas de los mismos. El alcance adicional de la aplicabilidad de la presente invención será evidente a partir de la descripción detallada que se proporciona a continuación. Sin embargo, debe entenderse que la siguiente descripción detallada y los ejemplos, aunque indican realizaciones preferidas de la invención, se dan sólo a modo de ilustración ya que diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y el alcance de la invención, serán evidentes para los especialistas en la técnica a partir de la descripción detallada. Breve Descripción de los Dibujos Figura 1. Bolsa de Aire Murina de Zimosan a las 2 Horas Figura 2. Gravedad de la Enfermedad Figura 3. Incidencia de la Artritis Inducida por Colágeno Figura 4. La Combinación reduce la Incidencia de la Artritis Inducida por Colágeno. Descripción Detallada de la Invención La siguiente descripción detallada se proporcionada para ayudar a los especialistas en la técnica en la práctica de la presente invención. Aún así, esta descripción detallada no debe interpretarse para limitar indebidamente la presente invención ya que los especialistas en la técnica pueden hacer modificaciones y variaciones de las realizaciones descritas en este documento sin salirse del espíritu o alcance del presente descubrimiento inventivo. Los contenidos de cada referencia citada en este documento, incluyendo los contenidos de las referencias citadas en estas primeras referencias, se incorporan en este documento como referencias en su totalidad. a. Definiciones Se proporcionan las siguientes definiciones para ayudar al lector a entender la descripción detallada de la presente invención: Según se usa en este documento, el término "COX-1" se refiere a una de las dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa de ácidos grasos denominada ciclooxigenasa-1. Según se usa en este documento, el término "COX-2" se refiere a una de las dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa de ácidos grasos denominada ciclooxigenasa-2. Según se usa en este documento, el término "mg" se refiere a miligramo. Según se usa en este documento, el término "g" se refiere a gramo. Según se usa en este documento, el término "mpk" se refiere a miligramos por kilogramo.
Según se usa en este documento, el término "SLS" significa lauril sulfato sódico. Según se usa en este documento, el término "PVP" significa polivinilpirrolidona. Según se usa en este documento, las expresiones "trastorno relacionado con inflamación" o "trastorno de inflamación" se proponen incluir, sin limitación, cada uno de los síntomas o trastornos que se mencionan a continuación. Sin embargo, estas expresiones también se proponen incluir cualquier afección terapéutica en la que la inflamación o los procedimientos relacionados con la inflamación tengan una función. Según se usa en este documento, las expresiones "neoplasia" y trastorno neoplásico", usados en este documento de manera intercambiable, se refieren a cualquier crecimiento celular nuevo e irregular, incluyendo aquel en el que la multiplicación celular es descontrolada y progresiva. Los neoplasmas pueden ser benignos o malignos. La neoplasia también incluye el término "cáncer" y para los fines de la presente invención; el cáncer es un subtipo de neoplasia. Como se usa en este documento, la expresión "trastorno neoplásico" también abarca otras irregularidades celulares, tales como hiperplasia, metaplasia y displasia. En este documento los términos neoplasia, metaplasia, displasia e hiperplasia pueden usarse de manera intercambiable y se refieren generalmente a células que experimentan un crecimiento celular irregular. Ambas expresiones, "neoplasia" y "trastorno neoplásico", se refieren a un "neoplasma" o tumor, que puede ser benigno, premaligno, metastático o maligno. Como se usa en este documento, los términos "prevenir", "previniendo" o "prevención" se refieren a cualquier reducción, sin importar si es pequeña o no, de una predisposición o riesgo de un sujeto a desarrollar una enfermedad o trastorno incluyendo cualquiera de los siguientes: (1) prevenir de forma sustancial la aparición de un trastorno o enfermedad clínicamente evidente en un sujeto; (2) prevenir la aparición de un estado preclínicamente evidente de una enfermedad o trastorno en un sujeto; o (3) prevenir de forma sustancial el trastorno o la enfermedad en un sujeto. Esta definición incluye tratamiento profiláctico. El término "inhibición" como se usa en este documento significa un descenso de la gravedad de un trastorno o enfermedad en comparación con el que podría darse en ausencia de la aplicación de la presente invención. Este descenso de la gravedad puede ser el resultado de una reducción de uno cualquiera, o combinación, de los síntomas característicos de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, en el caso de la inflamación, esto incluye síntomas tales como hinchazón, dolor, enrojecimiento, entumecimiento y otros. A nivel celular éste incluye características tales como quimiotactismo; la liberación de mediadores de la inflamación tales como prostaglandinas, quimioquinas, leucotrienos, infiltración celular, activación de células inmunológicas y otros. La expresión "terapéuticamente eficaz" pretende calificar la cantidad de cada agente con la que se conseguirá el objetivo de mejorar la gravedad del trastorno y la frecuencia de la incidencia relativa a la falta de tratamiento o al tratamiento con cada agente por separado, mientras que se eliminan efectos secundarios adversos típicamente asociados con terapias alternativas. El término "sujeto" con fines de tratamiento o prevención incluye a cualquier ser humano o animal susceptible del trastorno o de la enfermedad. El sujeto puede ser una especie de ganado doméstico, una especie animal de laboratorio, un animal de zoológico o un animal de compañía. En una realización, el sujeto es un mamífero. En una realización alternativa, el mamífero es un ser humano. En otra realización, el sujeto es un animal de compañía tal como un perro, un gato o un caballo. La expresión "inhibidor selectivo de COX-2" abarca compuestos que inhiben selectivamente la enzima COX-2 con respeto a la enzima COX-1 , y también incluye sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de estos compuestos. La selectividad de un inhibidor de COX-2 varia dependiendo de la condición en que se lleva a cabo el ensayo y de los inhibidores ensayados. Para los fines de esta memoria descriptiva, la selectividad de un inhibidor de COX-2 puede medirse como tasa del valor CI50 in vitro o in vivo para la inhibición de COX-1 dividido por el valor Cl50 para la inhibición de COX-2 (Cl50 de COX-I/CI50 de COX-2). Un inhibidor selectivo de COX-2 es cualquier inhibidor para el que la tasa entre el CI50 de COX-1 y el CI50 de COX-2 es mayor de 1. En una realización de la presente invención, esta tasa es mayor de 2. En otra realización de la presente invención, la tasa es mayor de 5. Aún en otra realización de la presente invención, la tasa es mayor de 10. En otra realización, la tasa es mayor de 50. Aún en otra realización de la presente invención, la tasa es mayor de 100. Para detalles con respecto a la determinación de la actividad inhibidora de COX-2 y la selectividad de COX-2 in vitro por favor véase el Ejemplo número 1. Para un inhibidor selectivo de COX-2, el término "CI50" se refiere a la concentración de un compuesto requerida para producir una inhibición del 50% de la actividad de la enzima en un ensayo enzimático in vitro como se describe a continuación en este documento. En una realización de la presente invención, los inhibidores selectivos de COX-2 tiene una Cl50 de menos de aproximadamente 1 micromolar, alternativamente de menos de aproximadamente 0,5 micromolar y alternativamente de menos de aproximadamente 0,2 micromolar. Para un antagonista del receptor de LTB4, el término "Cl50" se refiere a la concentración de un compuesto suficiente para inhibir el 50% de la unión específica de 3H-LTB4 en un ensayo in vitro como se describe a continuación en este documento. En una realización de la presente invención, los antagonistas del receptor de LTB4 tiene una CI5o de menos de aproximadamente 1 micromolar, alternativamente menor de aproximadamente 0,5 micromolar y alternativamente de menos de aproximadamente 0,2 micromolar. En una realización de la presente invención, los inhibidores selectivos de COX-2 tienen una CI5o mayor de aproximadamente 1 micromolar. En otra realización, los inhibidores selectivos de COX-2 tienen una CI5o mayor de 20 micromolar. Los inhibidores de la ruta de la ciclooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico usados en el presente procedimiento pueden inhibir la actividad enzimática a través de diversos mecanismos. A modo de ejemplo, y sin limitación, los inhibidores usados en los procedimientos descritos en este documento pueden bloquear la actividad enzimática actuando directamente como sustrato de la enzima. Según se usa en este documento, la expresión "antagonista del receptor del leucotrieno B4" o "antagonista del receptor de LTB4" o "ar LTB4", abarca compuestos que son antagonistas de forma selectiva de un receptor de LTB4 con una CI50 de menos de aproximadamente 10 micromolar. En otra realización de la presente invención, los antagonistas del receptor de LTB4 tienen una Cl50 de menos de aproximadamente 1 micromolar. El ejemplo 2 ilustra los procedimientos usados en la presente solicitud para la determinación de la Actividad Antagonista del Receptor de LTB4. Como se usa en este documento, los términos "tratando", "tratamiento", "tratado" o "tratar" significan aliviar los síntomas, eliminar la causalidad de forma temporal o permanente, o alterar o retrasar la aparición de los síntomas o síntoma de empeoramiento. El término "tratamiento" incluye el alivio o eliminación de la causalidad de los síntomas asociados, pero no de forma limitante, con cualquiera de los trastornos o enfermedades o síntomas relacionados con el trastorno o síntomas relacionados con la enfermedad, descritos en el presente documento. También se incluyen en el alcance de la presente invención compuestos que actúan como profármacos de inhibidores selectivos de COX-2, o profármacos de antagonistas del receptor de LTB4. Como se usa en este documento en referencia a los inhibidores selectivos de COX-2, el término "profármaco" se refiere a un compuesto químico que puede convertirse en el cuerpo del sujeto en un inhibidor selectivo de COX-2 activo por procedimientos metabólicos o simplemente químicos. Un ejemplo de un profármaco para un inhibidor selectivo de COX-2 es parecoxib, que es un profármaco terapéuticamente eficaz del inhibidor selectivo de COX-2 valdecoxib. Un ejemplo de un profármaco inhibidor selectivo de COX-2 preferido es parecoxib sódico. Una clase de profármacos de inhibidores de COX-2 se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.932.598. El término "farmacéuticamente aceptable" se usa en este documento para indicar que el nombre modificado es apropiado para usar en un producto farmacéutico. Según se usa en este documento, una "cantidad efectiva" significa la dosis o cantidad para administrar a un sujeto y la frecuencia de administración al sujeto, que un especialista en la técnica determina fácilmente, usando las técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Como se usa en este documento, la expresión "en un sujeto que necesita de dicho tratamiento o prevención", significa cualquier sujeto que, en el momento de la presentación, muestra la enfermedad o trastorno que se quiere tratar, o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno o síntomas de la enfermedad o trastorno. b. Detalles De acuerdo con la presente invención, ahora se describe una composición terapéutica que comprende un inhibidor selectivo de COX-2, o un profármaco de éste, y un antagonista del receptor de LTB4 en el que el antagonista del receptor de LTB4 se selecciona entre el grupo compuesto por: ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1 -benzopiran-7-il]- 4-(trifluorometil)benzoico; 4-[[3-[[4-[1-(4-hidrox¡fenil)-1-metiletil]fenoxi]metil]fenil]metoxi] bencencarboximidamida; etil éster del ácido [[4-[[3-[[4-[1-(4-hidroxifenil)-1-metil-etil]fenoxi]metil]-fenil]metoxi]-fenil]iminometil] carbámico; ácido 4-[1 -[4-[[3-[[4-(aminoiminometil)fenoxi]-metil]fenil]metoxi]fenil]-1 - metiletiljfenil beta-D-glucopiranosidurónico; ácido 2-[(3R,4S)-3-(1 ,1 '-bifenil-4-ilmetil)-4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen- 7-il]-4-(trifluorometil)benzoico; ácido 2-((3S)-3-bencil-3,4-dihidro-4-hidroxi-2H-cromen-7-il)-4- clorobenzoico; ácido 2-((3R)-3-bencil-3,4-dihidro-3,4-dihidroxi-2H-cromen-7-il)-4- fluorobenzoico; 1-carboxil-1-(((3Sl4S)-3,4-dihidroxi-3-(((4-(fenil)fenil)-metil)-croman-7-il)) ciclopentano; una sal farmacéuticamente aceptable de éstos; y mezcla de cualquiera de estos compuestos o sus sales. En la Tabla 1 se muestran algunos antagonistas del receptor de LTB4 útiles en la presente invención. También son útiles en la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos mostrados en la Tabla 1. Tabla 1 : Antagonistas del Receptor de LTB4 En una realización de la presente invención el antagonista del receptor de LTB4 comprende ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1- benzopiran-7-il]-4-(trifluorometil)benzoico, o una sal de éste. Algunos compuestos útiles en la presente invención como inhibidores selectivos de COX-2 se muestran individualmente en la Tabla 2. Estos compuestos pueden usarse en la presente invención por separado o en combinaciones con uno o más inhibidores selectivos de COX-2. Además, también son útiles en la presente invención las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos mostrados en la Tabla 2. Tabla 2. Algunos Inhibidores Útiles de COX-2. Compuesto N° Compuesto I Referencia En una realización de la presente invención, la composición terapéutica comprende cualquiera de los antagonistas del receptor de LTB4l profármacos o sales de los mismos, de la Tabla 1 y cualquiera de los inhibidores de COX-2, profármacos o sales de éstos, de la Tabla 2. En una realización, el inhibidor selectivo de COX-2 comprende uno o más inhibidores selectivos de COX-2 diarilheterocíclicos. De forma alternativa el inhibidor selectivo de COX-2 puede ser un cromeno inhibidor selectivo de COX-2. La Patente de Estados Unidos N° 6.024.356 (incorporada en este documento como referencia) describe algunos crómenos inhibidores selectivos de COX-2 útiles. Inhibidores selectivos de COX-2 útiles adicionales se describen en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 10/801.446, (incorporada en este documento como referencia). Se describen aún más inhibidores selectivos de COX-2 útiles en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 10/801.429, (incorporada en este documento como referencia).
En una realización, el inhibidor de COX-2 comprende celecoxib. En otra realización de la presente invención el inhibidor selectivo de COX-2 es celecoxib y el antagonista del receptor de LTB4 es ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-7-il]-4(trifluorometil) benzoico (Compuesto L1 ). De forma alternativa, en la presente invención es útil una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto L1. Por ejemplo, una sal framacéuticamente aceptable del Compuesto L1 útil es una sal etilendiamina de L1 , por ejemplo la sal mono(etilendiamina) de L1. Estas sales y polimorfos de L1 útiles en la presente invención se describen en la Patente de Estados Unidos N. 6.436.987, incorporada en este documento como referencia. En otra realización de la presente invención, el inhibidor selectivo de COX-2 es valdecoxib y el antagonista del receptor de LTB4 es el Compuesto L1. Otra realización de la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento, prevención o inhibición de la inflamación, un trastorno relacionado con la inflamación, trastorno relacionado con el dolor o dolor en un sujeto que necesita de esta prevención, tratamiento o inhibición; el procedimiento comprende administrar al sujeto una composición que comprende al menos un compuesto antiinflamatorio selectivo de COX-2, una sal, un profármaco o mezclas de éstos, y al menos un antagonista del receptor de LTB4, una sal, un profármaco o mezclas de éstos. Otra realización de la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento, prevención o inhibición de la inflamación, un trastorno relacionado con inflamación, trastorno relacionado con dolor o dolor en un sujeto que necesita de esta prevención, tratamiento o inhibición, el procedimiento comprende administrar al sujeto una composición que comprende al menos un inhibidor selectivo de COX-2 seleccionado a partir de la Tabla 2 (o sal, profármaco o mezclas de éstos), y al menos un antagonista del receptor de LTB4 seleccionado a partir de la Tabla 1 (o sal, o mezclas de éstos). Por ejemplo la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento, prevención o inhibición de la inflamación. En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento, prevención o inhibición de un trastorno relacionado con la inflamación. La presente invención además proporciona un procedimiento para el tratamiento, prevención o inhibición de la inflamación, un trastorno relacionado con inflamación, un trastorno relacionado con dolor o dolor en un sujeto que necesita de esta prevención, tratamiento o inhibición, en el que el procedimiento comprende administrar al sujeto una composición que comprende al menos un compuesto antiinflamatorio selectivo de COX-2, sal, profármaco o mezclas de éstos, y al menos un compuesto antagonista del receptor de LTB4, en el que el compuesto antagonista del receptor de LTB4 comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1 -benzopiran-7-il]-4-(trifluorometil)benzoico; una sal de éste y mezclas de los mismos. Otra realización de la presente invención, es un procedimiento para el tratamiento, prevención o inhibición de la inflamación, un trastorno relacionado con inflamación, un trastorno relacionado con dolor o dolor en un sujeto que necesita de esta prevención, tratamiento o inhibición, el procedimiento comprende administrar al sujeto una composición que comprende celecoxib, o una sal o profármaco o mezcla de éstos, y un compuesto antagonista del receptor de LTB .
Otra realización de la presente invención, es un procedimiento para el tratamiento, prevención o inhibición de la inflamación, un trastorno relacionado con inflamación, un trastorno relacionado con dolor o dolor en un sujeto que necesita esta prevención, tratamiento o inhibición, el procedimiento comprende administrar al sujeto una composición que comprende celecoxib, o una sal o profármaco o mezcla de éstos, y ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-7-il]-4-(trifluorometil)benzoico; o un profármaco o sal o mezcla de éstos. En otra realización, la presente invención proporciona una composición terapéutica que comprende un inhibidor selectivo de COX-2 o un profármaco de éste y un antagonista del receptor de LTB4 en el que el antagonista del receptor de LTB4 comprende ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-7-il]-4-(trifluorometil)benzoico (compuesto L-1 ) o una o más sales de éste, o mezclas de los mismos. Algunas formas útiles del compuesto L-1 se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6.436.987, incorporada en este documento como referencia. Cada compuesto de la Tabla 1 puede usarse en su forma ácido o base (por ejemplo ácido conjugado o base conjugada) o en forma de cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el compuesto L-1 puede usarse en forma de cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen la sal etilendiamina y cristales de la sal etilendiamina. Además, puede usarse cada compuesto de la Tabla 1 en cualquiera de sus formas cristalinas (o mezclas de éstas) o en una forma amorfa. Por ejemplo, algunas formas cristalinas útiles del compuesto L-1 se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6.435.987.
Las composiciones de la presente invención pueden hacerse usando uno cualquiera o más de los antagonistas del receptor de LTB4 anteriores en combinación con uno cualquiera o más inhibidores selectivos de COX-2. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden hacerse usando uno cualquiera o más de uno de los antagonistas del receptor de LTB4 anteriores en combinación con uno cualquiera o más de los inhibidores selectivos de COX-2 anteriores. La Tabla 3 muestra algunas combinaciones individuales de antagonistas del receptor de LTB con inhibidores selectivos de COX-2 que son útiles en la presente invención. Tabla 3.
Las sales farmacéuticamente aceptables son útiles en las composiciones de la presente invención por diversas razones incluyendo su solubilidad en agua. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas se preparan a partir de ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p- hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2- hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, b- hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales de iones metálicos y sales de iones orgánicos. En algunas realizaciones, las sales de iones metálicos incluyen, pero no de forma limitante, sales de metales alcalinos (grupo la) apropiadas, sales de metales alcalinotérreos (grupo lia) y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Estas sales pueden hacerse a partir de los iones de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. En algunas realizaciones las sales orgánicas pueden hacerse a partir de sales de aminas primarias, secundarias, terciarias y de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los especialistas en la técnica pueden preparar todas las sales anteriores de manera convencional a partir del compuesto correspondiente de la presente invención. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos e iones orgánicos. Por ejemplo, los iones metálicos útiles incluyen, pero no de forma limitante, sales de metales alcalinos apropiados, sales de metales alcalinotérreos y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Los ejemplos de iones incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc en sus valencias habituales. En algunas realizaciones los iones orgánicos incluyen cationes de aminas primarias, secundarias, terciarias y amonio cuaternario protonados, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína.
Los ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sin limitaciones ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico, y similares. La composición farmacéutica de la presente invención puede tomar una amplia diversidad de formas. Por ejemplo, la composición puede tomar la forma de un comprimido, una pastilla, un sobrecito, una cápsula, una goma de mascar, un comprimido masticable, una formulación de liberación controlada, una formulación de liberación mantenida, una película que se disuelve rápidamente, un gel (por ejemplo, una cápsula de gel), un semisólido, una solución (acuosa o no acuosa), una suspensión, una mezcla íntima de los componentes o cualquier combinación de dos o más de las anteriores. En una realización de la presente invención, la composición que comprende un inhibidor de COX-2 y un inhibidor de LTB4 es una forma de dosificación sólida. Por ejemplo, la forma de dosificación sólida puede ser una forma de dosificación oral. Aún en otra realización, la forma de dosificación oral se selecciona entre el grupo compuesto por un comprimido, una cápsula, un supositorio, una pildora, una cubierta de gel y granulos. En otra realización la forma de dosificación oral es una cápsula. En otra realización la cápsula es una cápsula de liberación con el tiempo. Esta cápsula de liberación controlada puede, por ejemplo, liberar los ingredientes activos a partir de una matriz, o en otro ejemplo ésta puede liberar los ingredientes activos a diferentes tasas a partir de una mezcla de matrices de liberación controlada. En otra realización, la forma de dosificación oral es una forma de dosificación en comprimido. En otra realización la forma de dosificación en comprimido puede ser, por ejemplo una forma de dosificación de comprimidos multicapa (por ejemplo, una capa separada para cada ingrediente activo), una oblea, una forma de dosificación en comprimido de liberación mantenida, una forma de dosificación en comprimido con manto y núcleo, y una forma de dosificación en comprimido lado a lado (por ejemplo, un lado para cada ingrediente activo). En otra realización la forma de dosificación en comprimido comprende una forma de dosificación en comprimido de capa múltiple. En otra realización la forma de dosificación en comprimido comprende una forma de dosificación en comprimido lado a lado. En otra realización, la forma de dosificación en comprimido comprende una forma de dosificación en comprimido de liberación mantenida. Aún en otra realización, la forma de dosificación en comprimido comprende una forma de dosificación en comprimido con manto y núcleo. Aún en otra realización de la presente invención, la forma de dosificación en comprimido comprende un comprimido osmótico que contiene un fármaco en el núcleo y otro fármaco en el recubrimiento. El comprimido osmótico también puede contener ambos fármacos en el núcleo y otro componente tal como un excipiente u otro en el recubrimiento. Las composiciones farmacéuticamente aceptables para administración oral pueden presentarse en unidades separadas, tales como cápsulas, sellos, pastillas o comprimidos, conteniendo cada una, una cantidad predeterminada de al menos un compuesto terapéutico útil en la presente invención; como un polvo o granulos, como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como se indica, estas composiciones pueden prepararse por cualquier procedimiento farmacéutico adecuado, que incluya la etapa de asociar el compuesto o los compuestos activo(s) y el vehículo (que puede constituir uno o más ingredientes accesorios). En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el compuesto activo con un vehículo líquido o sólido dividido con precisión, o ambos, y después, si es necesario, dándole forma al producto. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse comprimiendo o moldeando un polvo o granulos del compuesto, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos que se han comprimido pueden prepararse por compresión, en una máquina adecuad, del compuesto en una forma que fluye libremente, tales como un polvo o granulos mezclados de forma opcional con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agente o agentes tensioactivos/dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden hacerse moldeando, en una máquina adecuada, el compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Pueden formularse jarabes y elixires que contienen un inhibidor selectivo de COX-2 y un antagonista del receptor de LTB4 con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados normalmente en la técnica, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y edulcorantes, aromatizantes y agentes para perfumar. La presente invención también abarca la administración bucal o "sublingual", que incluye pastillas o una goma de mascar que comprende los compuestos, mostrados en este documento. Los compuestos pueden depositarse en una base con sabor, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden los compuestos en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas aceptables para administración parenteral pueden comprender de forma conveniente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la presente invención. Estas preparaciones pueden, por ejemplo administrarse por vía intravenosa, aunque la administración también puede efectuarse por medio de inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica o por infusión. Estas preparaciones pueden prepararse de forma conveniente mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención generalmente contendrán de 0,1 a 10% v/v de un compuesto descrito en este documento. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables acuosas u oleaginosas estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o de fijación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean de forma convencional aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite de fijación blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se encuentra que se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. La administración de bien el inhibidor de COX-2 o el antagonista del receptor de LTB o ambos también puede hacerse por inhalación, en forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores. Por lo tanto, en una realización, el inhibidor COX-2 y el antagonista del receptor de LTB se administran directamente en el sistema respiratorio de un sujeto por inhalación para administrarlos como un vaho u otro aerosol o como polvo seco. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica en la piel pueden, por ejemplo, tomar forma de pomadas, cremas, lociones, pastas, geles, pulverizadores, polvos, gelatinas, colirios, soluciones o suspensiones, aerosoles o aceites. En otra realización de la presente invención, puede proporcionarse la combinación de un inhibidor de COX-2 y un antagonista del receptor de LTB4 en un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica. De esta manera, en una realización, la presente invención abarca una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de COX-2, un antagonista del receptor de LTB4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Y, en otra realización, la presente invención abarca una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de COX-2, un antagonista del receptor de LTB y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no de forma limitante, solución salina fisiológica, solución de Ringer, solución o tampón fosfato, solución salina tamponada y otros vehículos conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir estabilizadores, antioxidantes, colorantes y diluyentes. Los vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables se eligen de modo que se minimicen los efectos secundarios de los compuestos farmacéuticos y la actuación del compuesto no se cancele o inhiba hasta un límite tal que el tratamiento sea ineficaz. El vehículo ha de ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser perjudicial para el receptor. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y se formula preferiblemente con el compuesto como una composición de unidad de dosis, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del compuesto activo. Los vehículos que pueden usarse incluyen vaselina líquida (por ejemplo, Vaselina®), lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de éstos. Las formas de dosificación sólida de los procedimientos de la presente invención, que incluyen comprimidos, cápsulas, pildoras y granulos, pueden prepararse con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Las composiciones que se pretenden usar por vía oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo compuesto por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes que enmascaran el sabor y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente útiles y sabrosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos, adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo diluyentes inertes, tales como carbonato calcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato calcico, fosfato sódico, celulosa microcristalina o manitol, agentes granuladores y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico, agentes de unión, por ejemplo almidón, gelatina, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona, desintegrantes, por ejemplo, almidón glicolato sódico o croscarmelosa sódica y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos también pueden contener agentes de deslizamiento tales como dióxido de silicio y agentes humectantes tales como lauril sulfato sódico. Los comprimidos puede no recubrirse o recubrirse por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por tanto, proporcionar una acción mantenida a lo largo de un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material que retrasa en el tiempo tal como monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol. Las formulaciones de uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que los ingredientes activos se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, carbonato calcico, fosfato calcico o kaolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que los ingredientes activos están presentes como tal, o mezclados con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida, aceite de soja, aceite de oliva o aceite de coco fraccionado.
Pueden producirse suspensiones acuosas que contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, goma de xantano y goma arábiga; los agentes dispersores o humectantes puede ser fosfatidas de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo polioxietileno estearato, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como polioxietilensorbitol monooleato, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polioxietilensorbitan monooleato. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etil o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, o uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo los ingredientes activos en un ácido graso omega-3, un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener agentes espesantes, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, tal como se muestra anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse añadiendo un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los ejemplos de agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados son aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden presentarse excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Los ingredientes activos también pueden administrarse por inyección como una composición en la que, por ejemplo, puede usarse como vehículo adecuado una solución salina, dextrosa o agua. Las formulaciones adecuadas para inhalación comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido. El vehículo típicamente es agua, y más preferiblemente agua estéril libre de pirógenos, o una solución alcohólica acuosa diluida, preferiblemente hecha isotónica, pero puede ser hipertónica, con los fluidos corporales añadiendo, por ejemplo cloruro sódico. Si la formulación no se hace estéril, entre los aditivos opcionales se incluyen conservantes, por ejemplo, metil hidroxibenzoato, así como antioxidantes, agentes aromatizantes, aceites volátiles, agentes tamponadores y tensioactivos, que normalmente se usan en la preparación de composiciones farmacéuticas. La administración de las composiciones de la presente invención puede hacerse también por vía rectal. Estas pueden prepararse mezclando un compuesto o compuestos de la presente invención con uno o más excipientes adecuados no irritantes, por ejemplo, manteca de cacao, mono, di o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos y polietilenglicoles sólidos a temperaturas normales, pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco; y dando forma después a la mezcla resultante. Las composiciones de la presente invención opcionalmente pueden complementarse con agentes adicionales tales como, por ejemplo, potenciadores de la viscosidad, conservantes, tensioactivos y potenciadores de la penetración. La viscosidad es un atributo importante de muchos medicamentos. Las gotas que tienen una viscosidad alta tienden a permanecer en el cuerpo durante periodos de tiempo más largos y, de esa manera, aumentar la absorción de los compuestos activos por los tejidos diana o aumentar el tiempo de retención. Estos agentes que confieren viscosidad incluyen, por ejemplo, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa u otros agentes conocidos por los especialistas en la técnica. Estos agentes típicamente se emplean a nivel de 0,01% a 2% en peso.
Los conservantes se emplean de forma opcional para prevenir la contaminación microbiana durante el uso. Los conservantes adecuados incluyen policuaternium-1 , cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico u otros agentes conocidos por los especialistas en la técnica. Se prefiere el uso de policuaternium-1 como conservante antimicrobiano. Típicamente estos conservantes se emplean a nivel de 0,001% a 1 ,0% en peso. La solubilidad de los componentes de las presentes composiciones puede potenciarse con un tensioactivo u otro codisolvente apropiado en la composición. Estos codisolventes incluyen polisorbato 20, 60 y 80, tensioactivos de polioxietileno/polioxipropileno (por ejemplo, Pluronic F-68, F-84 y P-103), ciclodextrina u otros agentes conocidos por los especialistas en la técnica. Típicamente, estos codisolventes se emplean a nivel de 0,01 % a 2% en peso. Un potenciador de la penetración es un agente usado para aumentar la permeabilidad de la piel de un agente activo, para aumentar la tasa a la cual el fármaco se difunde a través de la piel y entra en los tejidos y en el torrente sanguíneo. De esta manera, en una realización de la presente invención, puede añadirse un potenciador de la penetración a una composición tópica de un inhibidor de COX-2 y un antagonista del receptor de LTB4. Los ejemplos de potenciadores de la penetración adecuados para usar con las composiciones de la presente invención incluyen: alcoholes, tales como etanol e isopropanol; polioles, tales como n-alcanoles, limoneno, terpenos, dioxolano, propilenglicol, etilenglicol, otros glicoles, y glicerol; sulfóxidos, tales como dimetiisulfóxido (DMSO), dimetilformamida, metildodecilsulfóxido, dimetilacetamida; esteres, tales como miristato/palmitato de isopropilo, acetato de etilo, acetato de butilo, propionato de metilo, y triglicéridos cápricos/caprílicos; cetonas, amidas, tales como acetamidas; oleatos, tales como trioleina; diversos tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico; diversos ácidos alcanoicos, tales como ácido caprílico; compuestos lactama, tales como azona; alcanoles, tales como alcohol oleico; acetatos de dialquilamino, y mezclas de éstos. Los excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables abarcan todos los anteriores y similares. Las consideraciones anteriores con respecto a formulaciones efectivas y a procedimientos de administración son bien conocidas en la técnica y se describen en libros de texto convencionales. El régimen de dosificación para prevenir, aliviar o mejorar una enfermedad descrita en este documento se selecciona de acuerdo con diversos factores. Estos incluyen el tipo de paciente, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto empleado en particular, si se usa un sistema de suministro de fármacos y si el compuesto se administra como parte de una combinación de fármacos. De esta manera, el régimen de dosificación empleado realmente puede variar ampliamente y desviarse por tanto del régimen de dosificación preferido mostrada anteriormente. La cantidad de la presente composición que se requiere para alcanzar el efecto biológico deseado dependerá, por supuesto, de varios factores tales como la composición específica elegida, el uso para el que se pretende, el modo de administración y el sujeto tratado y el estado clínico del receptor. El tratamiento inicial de un paciente que sufre de una afección terapéutica puede iniciarse con las dosificaciones indicadas anteriormente. El tratamiento generalmente debe continuar si se necesita durante un período de tiempo desde varias semanas a varios meses o años hasta que se haya controlado o eliminado la enfermedad. Los pacientes sometidos a tratamiento con los compuestos o composiciones descritos en este documento pueden seguirse de forma rutinaria para determinar la eficacia de la terapia. El análisis continuo de estos datos permite la modificación del régimen de tratamiento durante la terapia de modo que se administren las cantidades óptimas eficaces de compuestos de la presente invención en cualquier momento de tiempo, y de modo que también puede determinarse la duración del tratamiento. De esta forma, la programación de régimen/dosificación del tratamiento puede modificarse de forma racional a lo largo del desarrollo de la terapia de modo que se administran las cantidades inferiores de antagonista del receptor de LTB4 y del inhibidor selectivo de COX-2 que muestran eficacia satisfactoria, y así la administración se continúa sólo el tiempo que se necesita para tratar la afección con éxito. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual), y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intratecal, intramedular o intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado, dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección tratada y de la naturaleza del compuesto que se usa en particular. En la mayoría de los casos, la vía de administración será oral. En otra realización, la presente invención proporciona un kit que comprende un recipiente en el que se localiza la composición de la presente invención. La dosificación para administración oral puede ser con un régimen que requiere de dosis única diaria, o dosis única cada dos días, o dosis múltiple espaciada a lo largo del día. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. Las cápsulas, comprimidos etc., pueden prepararse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica preferiblemente se hace en forma de unidad de dosificación que contiene una cantidad en particular de ingrediente o ingredientes activos. Los ejemplos de unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas, y pueden contener uno o más compuestos terapéuticos en una cantidad descrita en este documento. Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse por vía enteral, mediante nebulizador por inhalación, vía rectal, tópica, bucal o parenteral en formulaciones de unidad de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales y no tóxicos según se desee. La administración parenteral incluye subcutánea, intramuscular, intradérmica, intramamaria, intravenosa y otros procedimientos de administración conocidos en la técnica. La administración enteral incluye solución, comprimidos, cápsulas de suministro mantenido, cápsulas de recubrimiento entérico y jarabes. Cuando se administra, la composición farmacéutica puede estar de forma conveniente a la temperatura del cuerpo o cerca. El suministro oral de las combinaciones de la presente invención puede incluir formulaciones, como las que son bien conocidas en la técnica, que proporcionan suministro prolongado o mantenido del fármaco en el tracto gastrointestinal por cualquiera de los numerosos mecanismos. Estos incluyen, pero no de forma limitante, liberación sensible a pH a partir de formas de dosificación basada en el cambio de pH del intestino delgado, erosión lenta de un comprimido o cápsula, retención en el estómago en base a las propiedades físicas de la formulación, bioadhesión de la forma de dosificación a la mucosa que recubre el tracto intestinal, o liberación enzimática del fármaco activo a partir de la forma de dosificación. En algunos de los compuestos terapéuticos útiles en los procedimientos, combinaciones y composiciones de la presente invención el efecto pretendido es prolongar el periodo de tiempo durante el cual la molécula de fármaco activo se suministra en el sitio de acción manipulando la forma de dosificación. De esta manera, las formulaciones de recubrimiento entérico y de liberación controlada de recubrimiento entérico están dentro del alcance de la presente invención. Los recubrimientos entéricos adecuados incluyen celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato y polímeros aniónicos del ácido metacrílíco y del éster metílico del ácido metacrílico. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral pueden comprender de forma conveniente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la presente invención. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque la administración también puede efectuarse por medio de inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica o por infusión. Estas preparaciones pueden prepararse convenientemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la presente invención generalmente contendrán de 0,1 a 40% p/p en peso de un compuesto descrito en este documento. La administración también puede ser por administración transvaginal usando un dispositivo intravaginal. La administración transvaginal puede ser conveniente en muchos sujetos ya que puede administrarse por vía transvaginal de 10 a 30 veces más agente de tratamiento que el que se administra por vía oral debido a la absorción por la vagina, que sobrepasa de lejos a la absorción de fármacos a través del tracto gastrointestinal. Además, la administración vaginal generalmente evita problemas principales conectados con la administración oral, tales como reflujo gástrico y esofágico y ulceración. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches específicos adaptados para permanecer en estrecho contacto con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Estos parches contienen de forma adecuada un compuesto o compuestos de la presente invención y, opcionalmente, una solución acuosa tamponada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto o compuestos activos es de aproximadamente el 1% al 35%, preferiblemente de aproximadamente el 3% al 15%. Como una posibilidad en especial, el compuesto o compuestos pueden administrarse desde el parche por eletrotransporte o iontoforesis, por ejemplo, como se describe en Pharmaceutical Reseach 3(6):318 (1986). El procedimiento de la presente invención es útil, pero no de forma limitante, para la prevención y/o tratamiento de dolor o inflamación o trastornos relacionados con inflamación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el trastorno relacionado con inflamación es artritis. En otro ejemplo, los compuestos descritos en este documento podrían ser útiles para el tratamiento del dolor o inflamación o de cualquier trastorno relacionado con inflamación descrito a continuación, tales como un analgésico en el tratamiento del dolor y dolor de cabeza, o como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Los compuestos descritos en este documento podrían también usarse para el tratamiento de un trastorno relacionado con inflamación en un sujeto que sufre de este trastorno asociado con inflamación. En la presente invención, puede evaluarse el efecto antiinflamatorio de los inhibidores de COX-2 y los inhibidores de LTB4 , tanto juntos como por separados, usando el modelo de la bolsa de aire del ratón (véase el Ejemplo 1 y la Figura 1 ). Tras la adición de un inhibidor de COX-2 o un inhibidor de LTB o ambos, a una bolsa de aire estimulada con zimosan, pueden anotarse los resultados como el número de células que se han infiltrado por bolsa como indicador de inflamación. En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con la inflamación. En otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y/o tratamiento de uno cualquiera o más de los trastornos seleccionados entre el grupo compuesto por trastornos del tejido conectivo y de las articulaciones, dolor y trastornos relacionados con dolor, trastornos neoplásicos, trastornos cardiovasculares, trastornos del oído, trastornos oftalmológicos, trastornos respiratorios, trastornos gastrointestinales, trastornos relacionados con angiogénesis, trastornos inmunológicos, trastornos alérgicos, trastornos nutricionales, enfermedades y trastornos infecciosos, trastornos endocrinos, trastornos metabólicos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos, trastornos hepáticos y biliares, trastornos musculoesqueléticos, trastornos genitourinarios, trastornos ginecológicos y obstétricos, trastornos por lesión y trauma, trastornos quirúrgicos, trastornos dentales y orales, trastornos de disfunción sexual, trastornos dermatológicos, trastornos hematológicos y trastornos por envenenamiento. La presente invención también abarca el tratamiento de neoplasias benignas, premalignas, metastáticas o malignas. Las composiciones de la presente invención serán útiles para la prevención o tratamiento de tumores benignos y malignos o de neoplasias incluyendo cáncer, tales como cáncer colorrectal, cáncer de cerebro, cáncer de hueso, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tales como carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tales como cánceres de células escamosas y de célula basal, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos que tengan efecto sobre las células epiteliales del cuerpo. En otra realización, la neoplasia se selecciona entre cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tales como cánceres de células escamosas y de célula basal. Los compuestos también pueden usarse para tratar la fibrosis, que tiene lugar con terapia de radiación. El procedimiento puede usarse para tratar sujetos que tiene pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa esporádica (PAE) o poliposis adenomatosa familiar (PAF). De manera adicional, el procedimiento puede usarse para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de PAF.
En otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y el tratamiento de los trastornos neoplásicos seleccionados entre el grupo compuesto por melanoma lentiginoso acral, queratosis actínica, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoide, adenomas, poliposis adenomatosa familiar, pólipos familiares, pólipos del colon, pólipos, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, carcinoma adrenocortical, linfoma relacionado con SIDA, cáncer anal, tumores astrocíticos, carcinoma glandular de Bartholin, carcinoma de célula basal, cáncer del conducto biliar, cáncer de vejiga, glioma del tronco encefálico del cerebro, tumores cerebrales, cáncer de mama, carcinomas glandulares bronquiales, carcinoma capilar, carcinoides, carcinoma, carcinosarcoma, cavernosos, linfoma del sistema nervioso central, astrocitoma cerebral, colangiocarcinoma, condrosarcoma, papiloma/carcinoma del plexo coroideo, crinoma de células claras, carcinoma de piel, cáncer de cerebro, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma de célula T cutánea, cistadenoma, tumor del seno endodérmico, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal endometrial, adenocarcinoma endometroide, ependimal, epitelioide, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, tumor de célula germinal extragonadal, fibrolamelar, hiperplasia nodular focal, cáncer de vesícula biliar, gastrinoma, tumores de células germinales, tumor trofoblástico gestacional, glioblastoma, glioma, glucagonoma, hemangioblastomas, hemangioendotelioma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, glioma de las rutas hipotalámica y visual, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia de células escamosas interepiteliales, melanoma intraocular, carcinoma de células escamosas invasivas, carcinoma de célula grande, carcinoma de las células del islote, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer de laringe, leiomiosarcoma, melanomas lentigo malignos, trastornos relacionados con leucemia, cáncer de labio y de la cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, tumores mesoteliales malignos, timoma maligno, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, meníngeo, carcinoma de células de Merkel, mesotelial, carcinoma metastático, carcinoma mucoepidermoide, mieloma múltiple/neoplasma de célula plasmática, micosis fungoides, síndrome mielodisplásico, trastornos mieloprolíferativos, cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, melanoma nodular de adenocarcinoma neuroepitelial, linfoma no de Hodgkin, carcinoma de células en avena, oligodendroglial, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, polipéptido pancreático, cáncer de ovario, tumor de célula germinal de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinoma seroso papilar, célula pineal, tumores de la pituitaria, plasmacitoma, pseudosarcoma, blastoma pulmonar, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, feocromocitoma, tumores neuroectodérmicos primitivos pineales y supratentoriales, tumores de pituitaria, neoplasma de célula plasmática, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de célula pequeña, carcinoma de intestino delgado, carcinomas de tejidos blandos, tumor secretor de somatostatina, carcinoma escamosos, carcinoma de células escamosas, submesotelial, melanoma extendido superficial, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer de tiroides, carcinoma indiferenciado, cáncer de uretra, sarcoma uterino, melanoma uveal, carcinoma verrucoso, cáncer de vagina, vipoma, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom, carcinoma bien diferenciado y tumor de Wilm En otra realización, las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de los signos y síntomas del tratamiento del cáncer. Por ejemplo las composiciones presentes son útiles para el tratamiento de caquexia inducida por quimioterapia o radioterapia. Aún en otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y el tratamiento de los trastornos del tejido conectivo y de las articulares seleccionados entre el grupo compuesto por artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatias, artritis gotosa, espondiloartrosis lumbar, síndrome del túnel carpiano, displasia canina de cadera, lupus eritematoso sistémico, artrosis juvenil, osteoartritis, tendinitis y bursitis. En otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y tratamiento de los trastornos cardiovasculares seleccionados entre el grupo compuesto por isquemia miocárdica, hipertensión, hipotensión, arritmias cardiacas, hipertensión pulmonar, hipocalemia, enfermedades vasculares, rechazo vascular, aterosclerosis incluyendo aterosclerosis por trasplante cardíaco, infarto de miocardio, embolia, apoplejía, trombosis, incluyendo trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación de la placa coronaria, isquemia cardiaca, remodelación cardiaca, fibrosis cardiaca, necrosis miocárdica, aneurisma, fibrosis arterial, inflamación de la placa vascular, rotura de la placa vascular, inflamación inducida por bacterias e inflamación inducida por virus, edema, hinchazón, acumulo de fluido, cirrosis hepática, síndrome de Bartter, miocarditis, arteriosclerosis, calcificación (tal como calcificación vascular y calcificación valvar), enfermedad de la arteria coronaria, fallo cardíaco, fallo cardíaco congestivo, choque, arritmia, hipertrofia del ventrículo izquierdo, angina, neuropatía diabética, fallo renal, daño ocular, migrañas, anemia aplásica, daño cardiaco, miopatía cardiaca diabética, insuficiencia renal, daño renal, arteriopatia renal, enfermedad vascular periférica, disfunción cognitiva, dolor de cabeza e inflamación asociada con procesos quirúrgicos tales como injerto vascular incluyendo cirugía de derivación de la arteria coronaria, procedimientos de revascularización incluyendo angioplastia, colocación de un stent, endarterectomia, u otros procedimientos invasivos que afectan a arterias, venas y capilares. En otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y tratamiento de los trastornos metabólicos seleccionados entre el grupo compuesto por obesidad, sobrepeso, diabetes de tipo I y de tipo II, hipotiroidismo e hipertiroidismo. En otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y tratamiento de los trastornos respiratorios seleccionados entre el grupo compuesto por asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, edema pulmonar, embolia pulmonar, neumonía, sarcoidosis pulmonar, silicosis, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, y enfisema. En otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y tratamiento de los trastornos relacionados con angiogénesis seleccionados entre el grupo compuesto por angiofibroma, glaucoma neovascular, malformaciones arteriovenosas, artritis, síndrome de Osler-Weber, placas ateroscleróticas, psoriaris, neovascularización del injerto de córnea, granuloma piogénico, retraso en la curación de heridas, fibroplasias retrolentales, retinopatía diabética, esclerodermia, granulaciones, tumores sólidos, hemangioma, tracoma, articulaciones hemofílicas, adhesiones vasculares, cicatrices hipertróficas, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de la arteria coronaria, apoplejía, cáncer, complicaciones de SIDA, úlceras e infertilidad. En otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y el tratamiento de las enfermedades y trastornos infecciosos seleccionados entre el grupo compuesto por infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones por priones, infecciones por espiroquetas, infecciones micobacterianas, infecciones por rickettsias, infecciones por clamidias, infecciones por parásitos e infecciones fúngicas. Aún en realizaciones adicionales, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y el tratamiento de las enfermedades y trastornos infecciosos seleccionados entre el grupo compuesto por hepatitis, VIH (SIDA), viruela, varicela, catarro común, gripe bacteriana, gripe viral, verrugas, herpes oral, herpes genital, infecciones de herpes simplex, herpes zoster, encefalitis espongiforme bovina, septicemia, infecciones por estreptococos, infecciones por estafilococos, ántrax, síndrome respiratorio adquirido agudo (SRAA), malaria, enfermedad Africana del sueño, fiebre amarilla, clamidia, botulismo, gusano del corazón canino, fiebre maculosa de las montañas rocosas, enfermedad de Lyme, cólera, sífilis, gonorrea, encefalitis, neumonía, conjuntivitis, infecciones por levaduras, rabia, fiebre dengue, Ebola, sarampión, paperas, rubéola, virus de Oeste del Nilo, meningitis, gastroenteritis, tuberculosis, hepatitis y escarlatina. La presente invención también proporciona una terapia que comprende un inhibidor de COX-2 en combinación con un antagonista del receptor de LTB4, que abarca el tratamiento y prevención de síntomas de trastornos neurodegenerativos tales como, por ejemplo, demencia, afasia, pérdida de memoria, depresión, apraxia, ansiedad, trastornos de la personalidad, agnosia y alucinaciones en un sujeto que padece de estos síntomas. Según se usa en este documento, las expresiones "trastorno neurodegenerativo" se define como cualquier anormalidad de uno o más nervios, una afección postquirúrgica de cualquier tejido que comprende nervios, o una afección relacionada con la edad de uno o más nervios. Según se usa en este documento, el término "neuro" o "nervio" incluye cualquier componente o estructura encontrado dentro o en el sistema nervioso central o sistema nervioso periférico, incluyendo, pero no limitado a neuronas, tejido cerebral, tejido de la médula espinal, células gliales, astrocitos, dendritas, receptores colinérgicos, receptores adrenérgicos, receptores de gaba, receptores serotoninérgicos (5-HT), receptores de glutamato, receptores de endorfina-encefalina (opiáceos), células de Schwann, axones, oligodendrocitos, microglia, ependima, revestimiento de mielina y cualquier otro tejido neurológico dentro del cuerpo del sujeto. La expresión "trastorno neurodegenerativo" también incluye cualquier complicación que surge a partir de tener este trastorno. Por ejemplo, muchos trastornos neurodegenerativos crónicos a menudo se asocian con complicaciones, tales como, por ejemplo, complicaciones causadas por inmovilidad, contractura muscular, reducción de la duración de la vida, infecciones oportunistas y dolores por presión, cualquier de los cuales puede de forma eventual aparecer teniendo un trastorno neurodegenerativo crónico o recurrente. Las complicaciones de trastornos neurodegenerativos del comportamiento incluyen hostilidad, agresividad, agitación, distracción y falta de disposición para colaborar. Las complicaciones siquiátricas incluyen depresión, ansiedad, reacciones paranoicas, delusiones y alucinaciones. Pueden aparecer trastornos neurodegenerativos en un sujeto mediante varios determinantes incluyendo abuso crónico de sustancias, enfermedad vascular y consumo inadecuado de vitaminas, agentes infecciosos, agentes causativos, cáncer de cerebro, trauma mental o físico, trauma cerebral y genéticos. Se desea que los procedimientos y composiciones de la presente invención traten a un sujeto que sufre de un trastorno neurodegenerativo sin tener en cuenta como aparece por primera vez el trastorno. En una realización, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y tratamiento de los trastornos neurodegenerativos seleccionados entre el grupo compuesto por demencias corticales, demencia general, envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia por infarto múltiple, demencia presenil, demencia alcohólica, demencias seniles, apoplejía, coma, convulsiones, epilepsia, amnesia, choque hipovolémico, fenilcetonuria, aminoacidurias, enfermedades de Tay-Sachs, Niemann-Pick y Gaucher, síndrome de Hurler, enfermedad de Krabbe, leucodistrofias, choque traumático, daño por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada a SIDA, toxicidad neuronal, trauma de cabeza, enfermedad respiratoria del adulto (ERA), daño agudo de la medula espinal, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal, enfermedad de Pick, isquemia, parálisis, parálisis supranuclear, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalia de presión normal, delirios, dolor de cabeza, migrañas, pérdida de memoria, senilidad, amiotrofía, ELA; distrofias musculares, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, autismo, fobias, encefalitis espongiforme, Corea de Huntington, isquemia, trastorno compulsivo obsesivo, trastornos relacionados con ansiedad, trastornos relacionados con estrés, psicosis, trastornos del sistema neuroendocrino, trastornos de termoregulación, dolores de cabeza vasoreactivos, disfunción sexual, trastornos de morfogénesis del germen de los dientes, síndrome de Tourette, autismo, trastornos de déficit de atención, trastornos de hiperactividad, trastornos del sueño fobias sociales, incontinencia urinaria, vasoespasmo, apoplejía, trastornos alimenticios, tales como obesidad, anorexia y bulimia, depresión maníaca, trastornos bipolares, adición a la drogas, alcoholismo y adición al tabaco. Además, los trastornos neurodegenerativos que puede tratarse con las composiciones y procedimientos descritos en este documento, incluyen un sujeto que por lo demás es normal, pero que desea mejorar ciertas capacidades cognitivas, tales como retención de memoria y procedimientos del pensamiento. En otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y el tratamiento de los trastornos dermatológicos seleccionados entre el grupo compuesto por acné, psoriaris, eccema, quemaduras, hiedra venenosa, roble venenoso y dermatitis. En otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y tratamiento de los trastornos quirúrgicos seleccionados entre el grupo compuesto por dolor e hinchazón tras cirugía, infección tras cirugía e inflamación tras cirugía. En otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y el tratamiento de los trastornos gastrointestinales seleccionados entre el grupo compuesto por enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, gastritis, diarrea, estreñimiento, disentería, colitis ulcerosa, reflujo esofágico gástrico, úlceras gástricas, varices gástricas, úlceras y ardor. En otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y el tratamiento de los trastornos del oído seleccionados entre el grupo compuesto por dolor de oído, inflamación, otorrea, otalgia, fiebre, sangrado del oído, síndrome de Lermoyez, enfermedad de Meniere, neuronitis vestibular, vértigo posicional paroxismal benigno, herpes zoster del oído, síndrome de Ramsay Hunt, neuronitis viral, ganglionitis, herpes geniculado, laberintitis, laberintitis purulenta, laberintitis viral endolinfática, fístulas perilinfáticas, pérdida de audición inducida por ruido, presbicusis, ototoxicidad inducida por fármacos, neuromas acústicos, aerotitis media, miringitis infecciosa, miringitis hullosa, otitis media, otitis media con efusión, otitis media aguda, otitis media secretora, otitis media serosa, mastoiditis aguda, otitis media crónica, otitis externa, otosclerosis, carcinoma de células escamosas, carcinoma de célula basal, paragangliomas no cromafines, quemodectomas, tumores del globus yugular, tumores del globus timpánico, otitis externa, pericondritis, dermatitis eccematoide aural, otitis externa maligna, hematoma subpericondrial, ceruminomas, cerumen ¡mpactado, quistes sebáceos, osteomas, queloides, otalgia, tinnitus, vértigo, infección de la membrana timpánica, timpanitis, forúnculo del oído, otorrea, mastoiditis aguda, petrositis, pérdida de audición conductiva y sensoneuronal, absceso epidural, trombosis del seno lateral, empiema subdural, hidrocefalia del oído, síndrome de Dandy, miringitis bullosa, otitis externa difusa, cuerpos extraños, queratosis obturantes, neoplasma del oído, otomicosis, trauma, barotitis media aguda, obstrucción aguda de la trompa de Eustaquio, posterior a la cirugía de oído, otalgia posterior a la cirugía y colesteatoma. En otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y el tratamiento de los trastornos oftalmológicos seleccionados entre el grupo compuesto por retinopatías, uveitis, fotofobia ocular, daño agudo en el tejido ocular, conjuntivitis, retinopatía diabética con degeneración macular relacionada con la edad, desprendimiento de retina, glaucoma, distrofia macular viteliforme de tipo 2, atrofia para girar el coroideo y la retina, conjuntivitis, infección de la cornea, distrofia de Fuchs, síndrome endotelial iridocorneal, retinitis, queratocono, distrofia en enrejado, distrofia en mapa-punto-huella, herpes ocular, pterigión, miopía, hiperopía y cataratas. Las combinaciones y procedimientos también podrían ser útiles en el tratamiento del dolor, pero no limitado al dolor postoperatorio, dolor de dientes, dolor muscular, dolor neuropático y dolor como resultado del cáncer. En otras realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invención abarcan la prevención y el tratamiento de calambres menstruales, piedras en el riñon, lesiones menores, curación de heridas, vaginitis, candidiasis, sinusitis, dolor de cabeza por tensión, periarteritis nodosa, tiroiditis, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bahcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, hinchazón tras lesión, lesión cefálica cerrada, enfermedad hepática y endometriosis. Los procedimientos y composiciones de la presente invención no sólo abarcan la prevención o el tratamiento del dolor o inflamación o trastornos relacionados con la inflamación en seres humanos, sino también en varios animales. Por ejemplo, muchos animales también sufren las consecuencias adversas relacionadas con dolor o inflamación, y trastornos relacionados con la inflamación. Además en perros, muchos trastornos relacionados con la inflamación responden al mismo tratamiento usado en seres humanos. Por lo tanto, además de ser útiles en seres humanos, los procedimientos y composiciones de la presente invención también abarcan el tratamiento y la prevención del dolor o inflamación, y en algunas realizaciones, trastornos relacionados con inflamación, en otros mamíferos, incluyendo caballos, perros, gatos, ovejas, cerdos, ganado y similares. De esta manera, se prefiere que el sujeto sea un animal, y aún más se prefiere que el sujeto sea un mamífero. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano. Se apreciará que la cantidad de la presente composición requerida para usar en el tratamiento o la prevención de las afecciones descritas en este documento variará dentro de amplios límites y se ajustará a los requerimientos del individuo en cada caso en particular. En general, para administrar a adultos, se describe en este documento una dosificación diaria apropiada, aunque pueden excederse las dosificaciones que se identifican en este documento si es conveniente. La dosificación diaria puede administrarse con una única dosificación o en dosificaciones divididas.
El nivel de dosificación apropiada de un inhibidor de COX-2 generalmente será de aproximadamente 0,01 mg por kg a aproximadamente 140 mg por kg del peso corporal del sujeto por día, que puede administrarse en una única dosis o en múltiples dosis. En una realización, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg por día y en otra realización de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg por día. En mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, una dosis indicada típica es de aproximadamente 0,5 mg a 7 gramos por vía oral y por día. Puede administrarse un compuesto en un régimen de varias veces al día, por ejemplo de 1 a 4 veces al día, de forma alternativa una o dos por día. La cantidad del inhibidor de COX-2 que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración en particular. Por ejemplo, una formulación prevista para la administración oral en seres humanos puede contener de 0,5 mg a 7 g de agente activo compuesto de forma opcional con una cantidad apropiada y conveniente de material vehículo, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de unidad de dosificación para el inhibidor de COX-2 generalmente contienen entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ó 1000 mg. Generalmente, una dosis total diaria de un inhibidor de COX-2 puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10.000 mg/día en dosis única o dividida, en una realización de aproximadamente 1 ,0 mg a aproximadamente 2.000 mg. Sin embargo, se entiende que los niveles específicos de dosis de los agentes terapéuticos o de las aproximaciones terapéuticas de la presente invención para cualquier paciente en particular dependen de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud en general, sexo y dieta del paciente, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad en particular que está siendo tratado y forma de administración. En una realización de la presente invención, las dosificaciones del componente LTB oscilan entre aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5.000 mg o cualquier otra dosis, dependiendo del modulador específico. En una realización de la presente invención, la proporción de un inhibidor de COX-2 con respecto a un antagonista del receptor de LTB4 es de 1 :1. En otra realización de la presente invención, la proporción de un inhibidor de COX-2 con respecto a un antagonista del receptor de LTB es uno, respecto a cualquier concentración mayor de uno. Por ejemplo, en una realización, la proporción de inhibidor de COX-2 con respecto a un antagonista del receptor de LTB4 es 1 :2. En otra realización de la presente invención, la proporción de un inhibidor de COX-2 con respecto a un, antagonista del receptor de LTB4 es cualquier concentración mayor de uno a uno. Por ejemplo, en una realización de la presente invención, la proporción de inhibidor de COX-2 con respecto a un antagonista del receptor de LTB4 es de 2:1. Por ejemplo, en una realización, la composición comprende aproximadamente 200 mg de celecoxib y aproximadamente 200 mg de un antagonista del receptor de LTB4. En otra realización de la presente invención, la composición comprende aproximadamente 200 mg de celecoxib y aproximadamente 400 mg de un antagonista del receptor LTB y aún en otra realización de la invención, la composición comprende aproximadamente 100 mg de celecoxib y aproximadamente 200 mg de un antagonista del receptor de LTB4. Generalmente, pueden valorarse las dosificaciones de tratamiento para optimizar la seguridad y la eficacia. Típicamente, la relación dosis-efecto in vitro inicialmente puede proporcionar una orientación útil sobre las dosis adecuadas para administrar al paciente. Los estudios en modelos animales generalmente también pueden usarse como orientación con respecto a las dosis efectivas para el tratamiento del dolor o la inflamación de acuerdo con la presente invención. En términos de protocolos de tratamiento, puede apreciarse que la dosificación para administrar dependerá de varios factores, incluyendo el agente en particular que se administra, la vía de administración, el estado del paciente en particular, etc. Hablando en general, se deseará administrar una cantidad del compuesto que sea eficaz para alcanzar un nivel en suero proporcional a las concentraciones encontradas eficaces in vitro. De esta manera, cuando se encuentra que se puede demostrar la actividad in vitro de un compuesto a, por ejemplo, 10 micromolar, se deseará administrar una cantidad del fármaco que sea eficaz para proporcionar una concentración in vivo de aproximadamente 10 micromolar. La determinación de estos parámetros está dentro de la práctica de la técnica. Las dosificaciones para la terapia de combinación proporcionada en este documento pueden determinarse y ajustarse en base a la eficacia demostrada reduciendo o previniendo los síntomas del dolor o la inflamación o los trastornos relacionados con inflamación. Además, un especialista en la técnica sabrá como medir y cuantificar la presencia o ausencia de síntomas de dolor o de inflamación c. Ejemplos Detallados Los materiales iniciales usados en las composiciones y procedimientos de la invención son conocidos o pueden prepararse por procedimientos convencionales conocidos por el especialista o de forma análoga por procedimientos descritos en la técnica. Generalmente, los procedimientos de la presente invención pueden llevarse a cabo como sigue. En este documento, los compuestos usados en los siguientes ejemplos se denominan por su número de ejemplo (véase las Tablas 1 y 2). Por ejemplo, el compuesto L1 de LTB4 encontrado en la Tabla 1 es ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-7-il]-4-(trifluorometil)benzoico. Los inhibidores de COX-2, tales como C-1 (celecoxib) se encuentran en la Tabla 2. EJEMPLO 1. Actividad del Inhibidor de COX-2 y Selectividad In Vitro de COX-1. La actividad de inhibición de COX-2 in vitro de los compuestos ilustrados en los ejemplos anteriores se determina por los siguientes procedimientos. La actividad de inhibición de COX-2 de los otros inhibidores de COX-2 de la presente invención puede determinarse también por los procedimientos siguientes. Etapa 1. Preparación de baculovirus COX recombinante. Se prepararon COX-1 y COX-2 recombinantes como describen Gierse y col., J. Biochem 305:479-84 (1995). Se clona un fragmento de 2,0 kb que contiene la región codificante de COX-1 murina o humana o de COX-2 murina o humana en un sitio BamH1 del vector de transferencia de baculovirus pVL1393 (Invitrogen) para generar los vectores de transferencia de baculovirus para COX-1 y COX-2 de forma similar al procedimiento de O'Reilly y col., Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992). Se aislaron los baculovirus recombinantes transfectando 4 microgramos del ADN del vector de transferencia de baculovirus en células de insecto SF9 (2x108) junto con 200 ng de ADN plasmídico de baculovirus linearizado por el procedimiento del fosfato calcico. Véase Summers y col., A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agrie. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Se purificaron los virus recombinantes por tres rondas de purificación en placa y se prepararon patrones de virus con alto título (107-108 pfu/ml). Para producción a gran escala, las células de insecto SF9 se infectaron en fermentadores de 10 litros (0,5 x 106/ml) con el patrón de baculovirus recombinante de modo que la multiplicidad de infección sea de 0,1. Después de 72 horas las células se centrifugaron y el sedimento celular se homogeneizó en Tris/Sacarosa (50 mM: 25%, pH 8,0) que contenía 3-[(3-colamidopropil)-dimetilamonio]-1-?ropanosulfonato (CHAPS) al 1%. El homogeneizado se centrifugó a 10.000xG durante 30 minutos y el sobrenadante resultante se almacenó a -80°C antes de ensayar su actividad COX: Etapa 2: Ensayo de Actividad COX-1 y COX-2 La actividad de COX se ensaya como PGE2 formada/microgramo de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la prostaglandina liberada. Las membranas de células de insecto solubilizadas con CHAPS que contienen la enzima COX apropiada se incubaron en un tampón fosfato potásico (50 mM, pH 8,0) que contiene epinefrina, fenol y heme con la adición de ácido araquidónico (10 micromolar). Los compuesto se preincubaron con la enzima durante 10-20 minutos antes de la adición del ácido araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y la enzima se detiene tras diez minutos a 37°C/temperatura ambiente transfiriendo 40 microlitros de la mezcla de reacción a 160 microlitros del tampón de ELISA e indometacina 25 micromolar. La PGE2 formada se mide por tecnología de ELISA convencional (Cayman Chemical). Etapa 3: Ensayo rápido de la actividad de COX-1 y COX-2 La actividad de COX se ensaya como PGE2 formada/microgramo de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la prostaglandina liberada. Las membranas de células de insecto solubilizadas con CHAPS que contienen la enzima COX apropiada se incubaron en un tampón fosfato potásico (Fosfato potásico 0,05 M, pH 7,5, fenol 2 micromolar, heme 1 micromolar, epinefrina 300 micromolar) con la adición de 20 microlitros de ácido araquidónico 100 micromolar (10 micromolar). Los compuestos se preincuban con la enzima durante 10 minutos a 25°C antes de la adición de ácido araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y la enzima se detiene después de dos minutos a 37°C/temperatura ambiente transfiriendo 40 microlitros de la mezcla de reacción a 160 microlitros de tampón de ELISA e indometacina 25 micromolar. La PGE2 formada se mide por tecnología de ELISA convencional (Cayman Chemical). EJEMPLO 2. Actividad Antagonista del Receptor de LTB4 Puede determinarse la actividad LTB de los compuestos de la presente invención comparando la capacidad de los compuestos de la invención para competir con LTB4 radiomarcada por los sitios específicos del receptor de LTB en membranas del bazo de cobaya. Las membranas del bazo de cobaya se prepararon como describen Chang y col. (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232: 80, 1985). El ensayo de unión de 3H-LTB4 se llevó a cabo a 150 mg/litro, que contenían Tris 50 mM pH 7,3, MgCI2 10 mM, Metanol al 9%, 3H-LTB4 0,7 nM (NEN, aproximadamente 200 Ci/mmol) y membranas de bazo de cobaya a 0,33 mg/ml. Para determinar la unión no específica se añade LTB4 no marcado a una concentración de 5 micromolar. Los compuestos experimentales se añaden a distintas concentraciones para evaluar sus efectos sobre la unión de 3H-LTB4. Las reacciones se incuban a 4 grados C durante 30 minutos. El 3H-LTB4 unido a membrana se recoge por filtración a través de filtros de lana de vidrio y la cantidad unida se determina por recuento de centelleo. El valor CI50 de un compuesto experimental es la concentración a la cual la unión específica de 3H-LTB está inhibida en un 50%. Puede evaluarse una terapia de combinación de un inhibidor de COX-2 y un antagonista del receptor de LTB según se describe en los siguientes ensayos: EJEMPLO 3. Inducción y valoración de la artritis inducida por colágeno en ratones A. Inducción de Artritis Inducida por Colágeno La artritis se induce en ratones DBA/1 machos de 8-12 semanas de edad inyectando 50 microgramos de colágeno de tipo II de polluelo (Cll) con adyuvante completo de Freund (Sigma) EL día 0 en la base de la cola como se describe en J. Stuart, Annual Rev. Immunol., 2, 199 (1984). Los compuestos se preparan como una suspensión en metilcelulosa al 0,5% (Sigma, St. Louis, MO), Tween 20 al 0,025% (Sigma). Los inhibidores de COX-2 (Ejemplos 1 y 2) y el antagonista del receptor LTB4 (Ejemplo 3) se administran solos o combinando un inhibidor de COX-2 y un antagonista del receptor LTB4. Los compuestos se administran en animales no artríticos por una sonda en un volumen de 0,1 ml empezando el día 20 tras la inyección del colágeno y se continúa diariamente hasta el final de la evaluación el día 55. Se reestimula a los animales el día 21 con 50 microgramos de colágenos (Cll) en adyuvante incompleto de Freund. Posteriormente, se evalúa la incidencia y gravedad de la artritis en los animales varias veces por semana hasta el día 56. Se cuenta como animal artrítico cualquier animal con enrojecimiento o hinchazón de la pata. La valoración de la gravedad se lleva a cabo usando un valor de 0-3 para cada pata (valor máximo de 12/ratón) como describen P. Wooley, y col. Trans. Proc., 15, 180 (1983). Se mide la incidencia de la artritis y la gravedad de la artritis en los animales en los que se observa la artritis. La incidencia de la artritis se determina a groso modo observando la hinchazón y el enrojecimiento de las plantillas o los dedos. La gravedad se mide con las siguientes directrices. Brevemente, los animales que muestran las cuatro patas normales, es decir, sin enrojecimiento ni hinchazón, se valoran como 0. Cualquier enrojecimiento o hinchazón de los dedos o de la pata se valora como 1. Fuerte hinchazón del total de la pata o deformidad se valora como 2. La anquilosis de las articulaciones se. valora como 3. B. Examen Histológico de las Patas Para verificar la determinación a groso modo de un animal no artrítico, se llevó a cabo un examen histológico. Se retiran las patas de animales sacrificados al final del experimento, se fijaron y descalcificaron como se ha descrito previamente [R. Jonsson, J: Immunol. Methods, 88, 109 (1986)]. Las muestras se embebieron en parafina, se seccionaron y tiñeron con hematoxilina y eosina por procedimientos convencionales. Se examina en las secciones teñidas la infiltración celular, la hiperplasia sinovial y la erosión del hueso y del cartílago. C. Intervalos de Dosis por Animal Los animales se dosificaron con uno de los siguientes intervalos de dosificación. 1. 4-[5-(4-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il] bencenosulfonamida aproximadamente 3 mpK/día; ácido 7-[3-[2-(ciclopropilmetil)-3-metoxi-4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2/- -1-benzopiran-2-propanoico aproximadamente 3 mpk/día. 2. 4-[5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-l -il] bencenosulfonamida aproximadamente 30 mpK/día; ácido 7-[3-[2-(ciclopropilmetil)-3-metoxi-4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]-propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopiran-2-propanoico aproximadamente 10 mpk/día. 3. 4-[5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il] bencenosulfonamdna aproximadamente 10 mpK/día; ácido 7-[3-[2-(ciclopropilmetil)-3-metoxi-4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]-propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopiran-2-propanoico aproximadamente 10 mpk/día. 4. 4-[5-(4-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol- 1 -il] bencenosulfonamida lunes, miércoles y viernes aproximadamente 10 mpk/día; ácido 7-[3-[2-(ciclopropilmetil)-3-metoxi-4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]-propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2/-/-1 -benzopiran-2-propanoico aproximadamente 10 mpk/día. 5. El ácido 7-[3-[2-(Ciclopropilmetil)-3-metoxi-4- [(metilamino)carbonil]-fenoxi]-propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopiran-2-propanoico se preparó como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.310.951 , incorporada a este documento como referencia. 6. La 4-[5-(4-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benceno-sulfonamida se preparó como en la Patente de Estados Unidos N° 5.466.823, incorporada a este documento como referencia. 7. La 4-[5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-3-(difuorometil)-1 H-pirazol-1 -il] bencenosulfonamida se preparó como en la Patente de Estados Unidos N° 5.466.823, incorporada a este documento como referencia. D. Experimento de Artritis Inducida por Colágeno: Se inyectaron a ratones DBA/1 machos de ocho a doce semanas de edad en la base de la cola 50 microgramos de colágeno de tipo II de polluelo en CFA. Los ratones se reestimularon 21 días después con 50 microgramos de colágeno de tipo II de polluelo en IFA. Los animales también se trataron, empezando el día 21 , con Vehículo (Metilcelulosa al 0,5% + Tween 80 al 0,025%) o un inhibidor de COX-2 (compuesto C-1 , 15 mpk, dos veces al día) o un antagonista del receptor de LTB4 (compuesto L-2, 150 mpk, dos veces al día) o el inhibidor de COX-2 combinado con el antagonista del receptor de LTB . Se evaluó la artritis en los animales el día 56. Cualquier animal que mostraba inflamación de la pata se incluyó como incidencia positiva. Además, la hinchazón de la pata se valoró en una escala convencional del 0-3/pata (valor total de 12/animal). La Tabla 4 (correspondiente con la Figura 2) muestra los resultados de este experimento. Se hizo una comparación de 2 antagonistas del receptor de LTB (compuesto L-1 y compuesto L-2) cuando se combinan con el compuesto C-1 en el modelo de inducción de artritis por colágeno. La Tabla 5 (correspondiente con la Figura 3) muestra los resultados de este estudio. La Tabla 6 (correspondiente con la Figura 4) muestra los resultados de los inhibidores individuales de este experimento. Tabla 4.
ETM = Error p co de a e a. Tabla 5.
Tabla 6 ETM = Error Típico e a e a. EJEMPLO 4. Se prepara una formulación que comprende 700 mg de un inhibidor de COX-2 y 700 mg de un antagonista del receptor de LTB4. EJEMPLO 5. Se prepara una formulación que comprende 350 mg de 4-[5-(3-fluoro-4- metoxifenil)-3-(difuorometil)-1ry-pirazol-1-il]bencenosulfonamida y 350 mg de ácido 7-[3-[2-(Ciclopro?ilmetil)-3-metoxi-4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]- propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-1-benzopiran-2-propanoico. EJEMPLO 6. Formulación de la Solución "A" del Compuesto L-1 Se prepara una formulación de una solución para suministrar el Compuesto L-1 por vía oral. Se prepara una formulación a 25 mg/ml añadiendo primero L-1 en agua desionizada y después se ajusta el pH a 7,0 con la adición de NaOH. Se añade a la solución polivinilpirrolidona al 2% (p/p)con un peso molecular medio de 10.000 como inhibidor de la precipitación polimérica para disminuir la probabilidad de precipitación en ambiente de pH inferior en el tracto Gl tras la administración oral. La solución anterior se usa para preparar una suspensión de C-1 para coadministrar ambos fármacos: Se prepara una formulación de suspensión de C-1 a 200 mg/ml en solución de L-1 a 25 mg/ml haciendo primero una solución de L-1 a 25 mg/ml siguiendo el procedimiento anterior. Se añade el fármaco C-1 a granel y se homogeneiza para asegurar un tamaño de partícula uniforme. EJEMPLO 7. Formulación de la Solución "B" de C-1 Se prepara una formulación de suspensión de C-1 a 200 mg/ml en solución de ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-7-il]-4-(trifluorometil)-benzoico a 25 mg/ml añadiendo primero el L-1 en agua desionizada y después se ajusta el pH a 7,0 con la adición de NaOH. Se disuelve hidroximetilcelulosa al 2% (p/p) (viscosidad de la solución acuosa al 2% a 20°C, 40-60 centipoises (40-60 mPa.s)) en la solución junto Tween 80 al 5% (p/p). Se añade el compuesto farmacéutico C-1 a granel y se homogeneiza para asegurar un tamaño de partícula uniforme. EJEMPLO 8: Formulación de la Solución "C" del Compuesto L-1 Se prepara una formulación de suspensión de compuesto C-1 a 200 mg/ml en una solución de L-1 a 25 mg/ml añadiendo primero L-1 en agua desionizada y después se ajusta el pH a 7,0 con la adición de NaOH. Se añade PEG 400 al 20% (p/p) seguido de hidroximetilcelulosa al dos por ciento (p/p) (viscosidad de la solución acuosa al 2% a 20°C, 40-60 centipoises (40-60 mPa.s)). Se añade el compuesto farmacéutico C-1 a granel y se homogeneiza para asegurar un tamaño uniforme de partícula.
EJEMPLO 9: Comprimido de capa única con dos fármacos granulados conjuntamente a. Puede usarse el compuesto C-1 como ácido libre o como una sal; si se usa la sal, aumenta el peso total del comprimido o la cantidad de carga (por ejemplo, lactosa) se ajusta para acomodar el peso del contraión. b. La lactosa puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua como manitol c. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados como hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, y pueden modificarse las cantidades de celulosa microcristalina y lactasa para modular el perfil de liberación del fármaco. d. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada o eliminarse de los comprimidos que requieren liberación controlada de dos fármacos. El compuesto L-1 , el compuesto C-1 , la lactosa, SLS, PVP, la croscarmelosa sódica (porción del total o toda), y la celulosa microcristalina se mezclan conjuntamente y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezcla con el fármaco parte o el total del SLS y/o del PVP, y se añaden en forma de solución durante la etapa de granulación. Si es necesario, los granulos se disgregan y se secan (para la granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen, se mezclan con parte o con toda la croscarmelosa sódica, seguido de la mezcla final con el estearato de magnesio. Después, se comprime la mezcla final en comprimidos de tamaño apropiado para obtener la dosis deseada. Para la dosis de 400 mg de compuesto L-1 y 200 de compuesto C-1 se administran dos comprimidos que contienen 200 mg del compuesto L-1 y 100 mg del compuesto C-1 Ejemplo 10: Comprimidos bicapa (Liberación controlada del compuesto L-1 /Liberación inmediata del compuesto C-1). a. Puede usarse el compuesto L-1 como ácido libre o como una sal; si se usa la sal, aumentará el peso total del comprimido para acomodar el peso del contraión. b. La lactosa puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua como manitol, polietilenglicol o cloruro sódico. c. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados como hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, y pueden modificarse las cantidades de celulosa microcristalina y lactosa para modular el perfil de liberación del fármaco. d. El óxido de polietileno puede ser una mezcla con más de un grado de peso molecular que oscila de un peso molecular de 200.000 a 5 millones. e. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada. Los componentes de las dos capas se granulan por separado. Para la capa de compuesto L-1 , se granulan todos los ingredientes, excepto el dióxido de silicio y el estearato magnésico, usando procedimientos de granulación en seco o húmeda. La granulación se seca (si es granulado en húmedo), se muele y se mezcla con el dióxido de silicio, seguido de la mezcla final con el estearato de magnesio. Para la capa del compuesto C-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes excepto parte de la croscarmelosa sódica y el estearato de magnesio, y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco o de granulación. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP, y se añaden en forma de solución durante la etapa de granulación. Si es necesario se disgregan los granulos y se secan (para la granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen, mezclan con parte o toda la croscarmelosa sódica, seguido de la mezcla final con el estearato de magnesio. Después se comprimen las dos mezclas finales en comprimidos bicapa de tamaño apropiado para obtener la dosis deseada. Se preparan comprimidos bicapa para la dosis de 200 mg de compuesto L-1 y 200 mg de compuesto C-1 con un peso total de 1100 mg (que contiene 600 mg de la granulación del compuesto L-1 y 500 mg de la granulación del compuesto C-1 ). Se preparan comprimidos bicapa para la dosis de 100 mg del Compuesto L-1 y 100 mg del Compuesto C-1 con un peso total de 550 mg (que contiene 300 mg de granulación del Compuesto L-1 y 250 mg de la granulación de Compuesto C-1 ) Ejemplo 11. Comprimidos bicapa (Liberación controlada del compuesto L- 1 / Liberación inmediata del compuesto C-1). a. Puede usarse el compuesto L-1 como ácido libre o como una sal; si se usa la sal, aumentará el peso total del comprimido para acomodar el peso del contraión. b. La lactosa puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua como manitol, polietilenglicol o cloruro sódico c. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados como hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, y pueden modificarse las cantidades de celulosa microcristalina y lactosa para modular el perfil de liberación del fármaco. d. El óxido de polietileno puede ser una mezcla con más de un grado de peso molecular que oscila de un peso molecular de 200.000 a 5 millones. e. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada.
Los componentes de las dos capas se granulan por separado. Para la capa del compuesto L-1 de LTB4, se granulan todos los ingredientes excepto el dióxido de silicio y el estearato de magnesio usando procedimientos de granulación en seco o húmeda. La granulación se seca (si es granulado en húmedo), se muele y se mezcla con el dióxido de silicio, seguido de la mezcla final con estearato de magnesio. Para la capa de inhibidor de COX-2 C-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes excepto parte de la croscarmelosa sódica y del estearato de magnesio y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP, y se añaden en solución durante la etapa de granulación. Si es necesario, se disgregan los granulos y se secan (para la granulación en húmedo). Los granos secos se muelen, se mezclan con parte o toda la croscarmelosa sódica, seguido de la mezcla final con el estearato de magnesio. Después, las dos mezclas finales se comprimen en comprimidos bicapa de tamaño apropiado para obtener la dosis deseada. Se preparan para la dosis de 200 mg de Compuesto L-1 y 100 mg de Compuesto C-1 comprimidos bicapa con un peso total de 1000 mg (que contienen 600 mg de granulación de compuesto L-1 y 400 mg de la granulación del Compuesto C1 ). Se administran dos comprimidos para la dosis de 400 mg de compuesto L-1 y 200 mg del compuesto C-1. Ejemplo 12. Comprimidos bicapa (Liberación controlada del compuesto L-1 / Liberación inmediata del compuesto C-1). a. Puede usarse el compuesto L-1 como ácido libre o como una sal; si se usa la sal, aumenta el peso total del comprimido o se ajusta la cantidad de carga (por ejemplo, lactosa) para acomodar el peso del contraión. b. La lactosa puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua como manitol. c. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados como hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, y pueden modificarse las cantidades de celulosa microcristalina y lactosa para modular el perfil de liberación del fármaco. d. El contenido de hidroxipropilmetilcelulosa y de lactosa pueden modificarse en la capa de L-1 para modular el perfil de liberación. e. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada. Los componentes de las dos capas se granulan por separado. Para la capa del compuesto L-1 de LTB se granulan todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio usando procedimientos de granulación en seco o húmeda. La granulación se seca (si es granulado en húmedo), se tritura, y se mezcla con el estearato de magnesio para obtener la mezcla final. Para la capa de C-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes excepto parte de la croscarmelosa sódica y el estearato de magnesio, y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP, y se añaden en forma de solución durante la etapa de granulación. Si es necesario, se disgregan los granulos y se secan (para la granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen, se mezclan con parte o toda la croscarmelosa sódica, seguido de la mezcla final con el estearato de magnesio.
Después se comprimen las dos mezclas finales en comprimidos bicapa de tamaño apropiado para obtener la dosis deseada. Se preparan comprimidos bicapa para la dosis de 200 mg de Compuesto L-1 y 200 mg de Compuesto C-1 con un peso total de 1050 mg (que contienen 550 mg de granulación del Compuesto L-1 y 500 mg de granulación del Compuesto C-1 ). Se preparan comprimidos bicapa para la dosis de 100 mg de Compuesto L-1 y 100 mg de Compuesto C-1 con un peso total de 525 mg (que contienen 275 mg de granulación del Compuesto L-1 y 250 mg de granulación del Compuesto C-1 ). Ejemplo 13. Comprimidos bicapa (Liberación controlada del compuesto L- 1 / Liberación inmediata del compuesto C-1). a. Puede usarse el compuesto L-1 como ácido libre o como una sal; si se usa la sal, aumenta el peso total del comprimido o la cantidad de carga (por ejemplo, lactosa) se ajusta para acomodar el peso del contraión. b. La lactosa puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua como manitol. c. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados como hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, y pueden modificarse las cantidades de celulosa microcristalina y lactosa para modular el perfil de liberación del fármaco. d. El contenido de hidroxipropilmetilcelulosa y de lactosa pueden modificarse en la capa del compuesto L-1 para modular el perfil de liberación. e. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada. Los componentes de las dos capas se granulan por separado. Para la capa del compuesto L-1 , se granulan todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio usando procedimientos de granulación en seco o húmeda. La granulación se seca (si es granulado en húmedo), se tritura, y se mezcla con el estearato de magnesio para obtener la mezcla final. Para la capa de compuesto C-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes excepto parte de la croscarmelosa sódica y el estearato de magnesio y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP, y se añaden en forma de solución durante la etapa de granulación. Si es necesario, los granulos se disgregan y se secan (para la granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen, se mezclan con parte o toda la croscarmelosa sódica, seguido de la mezcla final con el estearato de magnesio. Después se comprimen las dos mezclas finales en comprimidos bicapa de tamaño apropiado para obtener la dosis deseada. Se preparan comprimidos bicapa para la dosis de 200 mg de Compuesto L-1 y 100 mg de Compuesto C-1 con un peso total de 950 mg (que contienen 550 mg de granulación del compuesto L-1 y 400 mg de granulación del compuesto C-1. Se administran dos comprimidos para la dosis de 400 mg de compuesto L-1 y 200 mg de compuesto C-1. Ejemplo 14: Multiparticulados (como un sello) a. Puede usarse el compuesto L-1 como ácido libre o como una sal; si se usa la sal, aumentará el peso total de las perlas por dosis para acomodarse al peso del contraión. b. El copolímero polioxietilenopolioxipropileno puede sustituirse por glicéridos poliglicolizados y/o el contenido en gliceril behenato puede variar para modular las tasas de liberación del fármaco. c. La lactosa puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua como manitol. d. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados como hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, y pueden modificarse las cantidades de celulosa microcristalina y de lactosa para modular el perfil de liberación del fármaco. e. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada. Para los multiparticulados del compuesto L-1, se mezclan conjuntamente todos los ingredientes, seguido de la preparación de multiparticulados (o microesferas) usando un procedimiento de coagulación por pulverización en estado fundente. Después, estas micropartículas se usan "tal cual" o se recubren usando un polímero de liberación mantenida (tal como etilcelulosa, mezcla celulosa acetato y celulosa acetato ftalato) o un polímero de recubrimiento entérico (tal como hidroxipropil metilcelulosa ftalato, o copolímeros de ácido metacrílico) para modular según sea necesario el perfil de liberación Para la granulación del compuesto C-1, se mezclan conjuntamente todos los ingredientes y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP, y se añaden en forma de solución durante la etapa de granulación. Los granulos se disgregan si es necesario y se secan (para granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen hasta un tamaño de partícula deseado.
Para la dosis de 200 mg del compuesto L-1 y 200 mg del compuesto C-1 se mezclan conjuntamente las microesferas del compuesto L-1 (500 mg más el peso del polímero de recubrimiento) y los granulos del compuesto C-1 (320 mg) después, y se preparan 820 mg de esta mezcla (más el peso adicional considerando el peso del polímero de recubrimiento) en forma de un sello. Se usa una cantidad de 410 mg (más el peso adicional considerando el peso del recubrimiento polimérico) de esta mezcla para la dosis más baja de 100 mg del compuesto L-1 y 100 mg del compuesto C-1. Como una alternativa al sello, la mezcla puede incluirse en cápsula y administrarse como una cápsula a dosis menores cuando pueda acomodarse la mezcla en una cápsula de tamaño aceptable. Ejemplo 15. Multiparticulados (como un sello) a. Puede usarse el compuesto L-1 como ácido libre o como una sal; si se usa la sal, aumentará el peso de las perlas por dosis para acomodarse al peso del contraión. b. El copolímero polioxietileno-polioxipropileno puede sustituirse por glicéridos poliglicolizados y/o el contenido en gliceril behenato puede variar para modular las tasas de liberación del fármaco. c. La lactosa puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua como manitol. d. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados como hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, y pueden modificarse las cantidades de celulosa microcristalina y lactosa para modular el perfil de liberación del fármaco. e. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada.
Para los multiparticulados del compuesto L-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes, seguido de la preparación de multiparticulados (o microesferas) usando un procedimiento de coagulación por pulverización en estado fundente. Después, estas micropartículas se usan "tal cual" o se recubren usando un polímero de liberación mantenida (tal como etilcelulosa, mezcla de celulosa acetato y celulosa acetato ftalato) o un polímero de recubrimiento entérico (tal como hidroxipropil metilcelulosa ftalato, o copolímeros de ácido metacrílico) para modular, según sea necesario, el perfil de liberación Para la granulación del compuesto C-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco o granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP, y se añaden en forma de solución durante la etapa de granulación. Los granulos se disgregan si es necesario y se secan (para granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen hasta un tamaño de partícula deseado. Para la dosis de 200 mg del compuesto L-1 y 100 mg del compuesto C-1 se mezclan después conjuntamente las microesferas del compuesto L-1 (500 mg más el peso del polímero de recubrimiento) y los granulos del compuesto C-1 (250 mg), y se administran 750 mg de esta mezcla (más el peso adicional considerando el peso del recubrimiento polimérico) en forma de un sello. Se usa una cantidad de 1500 mg (más el peso adicional considerando el recubrimiento polimérico) de esta mezcla para la dosis más alta de 400 mg del compuesto L-1 y 200 mg del compuesto C-1. Como una alternativa al sello, la mezcla puede incluirse en cápsula y administrarse como una cápsula a dosis menores cuando pueda acomodarse la mezcla en cápsula de tamaño aceptable. Ejemplo 16. Cápsulas con dos fármacos mezclados conjuntamente en la granulación. a. Puede usarse el compuesto L-1 como ácido libre o como una sal; si se usa la sal, aumenta el peso del relleno total de la cápsula o la cantidad de carga (por ejemplo, lactosa) se ajusta para acomodar el peso del contraión. b. La lactosa puede sustituirse por otra carga soluble en agua como manitol y su cantidad se ajusta para alcanzar la carga completa de la cápsula. c. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona con otros aglutinantes adecuados como hidroxipropilcelulosa, y pueden modificarse las cantidades de lactosa y SLS para modular el perfil de liberación del fármaco. d. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada. Se mezclan conjuntamente el compuesto L-1 , el compuesto C-1, la lactosa, SLS, PVP y la croscarmelosa sódica (porción del total o toda) y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP y se añaden en forma de solución durante la etapa de granulación. Los granulos se disgregan si es necesario y se secan (para la granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen, mezclan con parte o toda la croscarmelosa sódica, seguida de la mezcla final con estearato de magnesio. Después, se cargan cápsulas de tamaño adecuado con la mezcla final y se rellena el para alcanzar la dosis deseada. Para la dosis de 400 mg del compuesto L-1 y 200 mg del compuesto C-1 se administran dos cápsulas que contienen 200 mg del compuesto L-1 y 100 mg del compuesto C-1. Ejemplo 17. Comprimidos de capa única con dos fármacos granulados conjuntamente a. 228,05 mg del Compuesto L-1 -EDA (la sal etilendiamina) equivalen a 200 mg del ácido libre del Compuesto L-1. b. El manitol puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua. Pueden añadirse otras cargas para facilitar la compresibilidad. c. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona con otros aglutinantes adecuados y puede modificarse la cantidad de manitol para modular el perfil de liberación del fármaco. d. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada o eliminarse en los comprimidos que requieren liberación controlada de los dos fármacos.
Se mezclan conjuntamente el compuesto L-1 -EDA, el compuesto C-1 , el manitol, SLS, PVP y la croscarmelosa sódica (porción del total o toda) y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP y se añaden en forma de solución durante la etapa de granulación. Los granulos se disgregan si es necesario y se secan (para la granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen, se mezclan con parte o toda la croscarmelosa sódica, seguida de la mezcla final con estearato de magnesio. Después, la mezcla final se comprime para formar comprimidos de tamaño adecuado para alcanzar la dosis deseada. Para la dosis de 400 mg del compuesto L-1 y 200 mg del compuesto C-1 se administran dos comprimidos que contienen 200 mg del compuesto L-1 y 100 mg del compuesto C-1. Ejemplo 18: Comprimido bicapa (Liberación controlada del compuesto L-1 / Liberación inmediata del compuesto C-1). a. 228,05 mg del compuesto L-1 -EDA (la sal etilendiamina) equivalen a 200 mg del ácido libre del compuesto L-1. b. El manitol puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua como polietilenglicol o cloruro sódico. Pueden añadirse cargas para facilitar la compresibilidad. c. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados y pueden modificarse las cantidades de celulosa microcristalina y manitol para modular el perfil de liberación del fármaco. d. El óxido de polietileno puede ser una mezcla con más de un grado de peso molecular que oscila de un peso molecular de 200.000 a 5 millones. e. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada. Los componentes de las dos capas se granulan por separado. Para la capa de compuesto L-1 , todos los ingredientes excepto el dióxido de silicio y el estearato magnésico se granulan usando procedimientos de granulación en seco o húmeda. La granulación se seca (si es granulado en húmedo), se muele y se mezcla con el dióxido de silicio, seguido de la mezcla final con el estearato de magnesio. Para la capa del compuesto C-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes excepto parte de la croscarmelosa sódica y el estearato de magnesio, y se granula usando un procedimiento de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP, y se añaden como solución durante la etapa de granulación. Los granulos se disgregan si es necesario y se secan (para granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen, se mezclan con parte o toda la croscarmelosa sódica, seguida de la mezcla final con estearato de magnesio. Después se comprimen las dos mezclas finales en comprimidos bicapa de tamaño apropiado para obtener la dosis deseada. Se preparan comprimidos bicapa para la dosis de 200 mg de compuesto L-1 y 200 mg de compuesto C-1 con un peso total de 1100 mg (que contiene 600 mg de la granulación del compuesto L-1 y 500 mg de la granulación del compuesto C-1 ). Se preparan comprimidos bicapa para la dosis de 100 mg del compuesto L-1 y 100 mg del compuesto C-1 con un peso total de 550 mg (que contiene 300 mg de granulación del compuesto L-1 y 200 mg de la granulación de Compuesto C-1). Ejemplo 19: Comprimido bicapa (Liberación controlada del compuesto L-1 / Liberación inmediata del compuesto C-1). a. 228,05 mg del compuesto L-1 -EDA (la sal etilendiamina) equivalen a 200 mg del ácido libre del Compuesto L-1. b. El manitol puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua como polietilenglicol o cloruro sódico. Pueden añadirse otras cargas para facilitar la compresibilidad. c. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados y pueden modificarse las cantidades de celulosa microcristalina y manitol para modular el perfil de liberación del fármaco. d. El óxido de polietileno puede ser una mezcla con más de un grado de peso molecular que oscila de un peso molecular de 200.000 a 5 millones, e. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada. Los componentes de las dos capas se granulan por separado. Para la capa de compuesto L-1 , se granulan todos los ingredientes excepto el dióxido de silicio y el estearato magnésico usando procedimientos de granulación en seco o húmeda. La granulación se seca (si es granulado en húmedo), se muele y se mezcla con el dióxido de silicio, seguido de la mezcla final con el estearato de magnesio. Para la capa del compuesto C-1, se mezclan conjuntamente todos los ingredientes excepto parte de la croscarmelosa sódica y el estearato de magnesio, y se granula usando un procedimiento de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP, y se añaden como solución durante la etapa de granulación. Los granulos se disgregan si es necesario y se secan (para la granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen, mezclan con parte o toda la croscarmelosa sódica, seguida de mezcla final con estearato de magnesio. Después se comprimen las dos mezclas finales en comprimidos bicapa de tamaño apropiado para obtener la dosis deseada. Se preparan comprimidos bicapa para la dosis de 200 mg de compuesto L-1 y 100 mg de compuesto C-1 con un peso total de 1000 mg (que contiene 600 mg de la granulación del compuesto L-1 y 400 mg de la granulación del compuesto C-1 ). Para la dosis de 400 mg del compuesto L-1 y 200 mg del compuesto C-1 se administran dos comprimidos. Ejemplo 20. Multiparticulados (por ejemplo, para un sello) a. 228,05 mg del compuesto L-1 -EDA (la sal etilendiamina) equivalen a 200 mg del ácido libre del Compuesto L-1. b. El copolímero polioxietileno-polioxipropileno puede reemplazarse por glicéridos poliglicolizados y/o el contenido en gliceril behenato puede variar para modular las tasas de liberación del fármaco. c. El manitol puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua. d. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados y pueden modificarse las cantidades de celulosa microcristalina y manitol para modular el perfil de liberación del fármaco. e. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada. Para los multiparticulados del compuesto L-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes, seguido de la preparación de multiparticulados (o microesferas) usando un procedimiento de coagulación por pulverización en estado fundente. Después, estas micropartículas se usan "tal cual" o se recubren usando un polímero de liberación mantenida (tal como etilcelulosa, mezcla de celulosa acetato y celulosa acetato ftalato) o un polímero de recubrimiento entérico (tal como hidroxipropil metilcelulosa ftalato, o copolímeros de ácido metacrílico) para modular según sea necesario el perfil de liberación Para la granulación del compuesto C-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco 0 granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP, y se añaden en forma de solución durante la etapa de granulación. Los granulos se disgregan si es necesario y se secan (para granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen hasta un tamaño de partícula deseado. Para la dosis de 200 mg del compuesto L-1 y 200 mg del compuesto C-1 se mezclan después conjuntamente las microesferas del compuesto L-1 (500 mg más el peso del polímero de recubrimiento) y los granulos del compuesto C-1 (320 mg), y se administran 820 mg de esta mezcla (más el peso adicional considerando el peso del polímero de recubrimiento) en un sello. Se usa una cantidad de 410 mg (más el peso adicional considerando el peso recubrimiento polimérico) de esta mezcla para la dosis más baja de 100 mg del compuesto L- 1 y 100 mg del compuesto C-1. Como una alternativa al sello, la mezcla puede incluirse en cápsulas y administrarse como una cápsula para dosis menores cuando pueda acomodarse la mezcla en cápsula de tamaño aceptable. Ejemplo 21. Multiparticulados (por ejemplo, para un sello) Perlas (microesferas) del Compuesto Granulos del Compuesto C-1 a. 228,05 mg del compuesto L-1 -EDA (la sal etilendiamina) equivalen a 200 mg del ácido libre del compuesto L-1. b. El copolímero polioxietileno-polioxipropileno puede reemplazarse por glicéridos poliglicolizados y/o el contenido en gliceril behenato puede variar para modular las tasas de liberación del fármaco. c. El manitol puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua. d. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados y pueden modificarse las cantidades de celulosa microcristalina y manitol para modular el perfil de liberación del fármaco. e. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada. Para los multiparticulados del compuesto L-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes, seguido de la preparación de multiparticulados (o microesferas) usando un procedimiento de coagulación por pulverización en estado fundente. Después, estas micropartículas se usan "tal cual" o se recubren usando un polímero de liberación mantenida (tal como etilcelulosa, mezcla de celulosa acetato y celulosa acetato ftalato) o un polímero de recubrimiento entérico (tal como hidroxipropil metilcelulosa ftalato, o copolímeros de ácido metacrílico) para modular el perfil de liberación, según sea necesario. Para la granulación del compuesto C-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco o granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP, y se añaden como solución durante la etapa de granulación. Los granulos se disgregan si es necesario y se secan (para granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen hasta un tamaño de partícula deseado. Para la dosis de 200 mg del compuesto L-1 y 100 mg del compuesto C-1 se mezclan después conjuntamente las microesferas del compuesto L-1 (500 mg más el peso del polímero de recubrimiento) y los granulos del compuesto C-1 (250 mg), y se administran 750 mg de esta mezcla (más el peso adicional considerando el peso del recubrimiento polimérico) en forma de un sello. Se usa una cantidad de 1500 mg (más el peso adicional considerando el peso del recubrimiento polimérico) de esta mezcla para la dosis mayor de 400 mg del compuesto L-1 y 200 mg del compuesto C-1. Como una alternativa al sello, la mezcla puede incluirse en cápsulas y administrarse como una cápsula para dosis menores cuando pueda acomodarse la mezcla en cápsula de tamaño aceptable. Ejemplo 22. Cápsulas con dos fármacos mezclados conjuntamente en la granulación a. 228,05 mg del compuesto L-1 -EDA (la sal etilendiamina) equivalen a 200 mg del ácido libre del compuesto L-1. b. El manitol puede sustituirse por otra carga soluble en agua y su cantidad se ajusta para alcanzar la carga completa de la cápsula. c. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados y puede modificarse la cantidad de manitol y SLS para modular el perfil de liberación del fármaco. d. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada. Se mezclan conjuntamente el compuesto L-1 -EDA, el compuesto C-1 , el manitol, SLS, PVP y la croscarmelosa sódica (porción del total o toda) y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP y se añaden como solución durante la etapa de granulación. Los granulos se disgregan si es necesario (para la granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen, mezclan con parte o toda la croscarmelosa sódica, seguida de la mezcla final con estearato de magnesio. Después, se cargan cápsulas de tamaño adecuado con la mezcla final y se carga el peso para alcanzar la dosis deseada. Para la dosis de 400 mg del compuesto L-1 y 200 mg del compuesto C-1 se administran dos cápsulas que contienen 200 mg del compuesto L-1 y 100 mg del compuesto C-1. Los ejemplos de este documento pueden llevarse a cabo sustituyendo por los reactivos y/o las condiciones de operación, descritos de forma genérica o específica de esta invención, aquellos usados en los ejemplos precedentes.
Descrita de esta manera, es evidente que la misma invención puede variarse de muchas formas. Estas variaciones no han de contemplarse como apartadas del espíritu y alcance de la presente invención, y todas estas modificaciones y equivalentes, como sería obvio para un especialista en la técnica, están incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Ejemplo 23. Comprimido Bicapa. a. Puede usarse el compuesto L-1 como ácido libre o como una sal; si se usa la sal, aumenta el peso total del comprimido o se ajusta la cantidad de carga (por ejemplo, lactosa) para acomodar el peso del contraión. b. La lactosa puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua como manitol. c. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados como hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, y pueden modificarse las cantidades del aglutinante, celulosa microcristalina y lactosa, para modular el perfil de liberación del fármaco y las características de compresión del comprimido. d. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada y pueden modificarse las cantidades para modular el tiempo de desintegración. Los componentes de las dos capas se granulan por separado. Para la capa del compuesto L-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes excepto parte de la croscarmelosa sódica y del estearato de magnesio y se granular usando procedimientos de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP y se añaden como solución durante la etapa de granulación. Los granulos de disgregan si es necesario y se secan (para la granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen, y se mezcla con parte o toda la croscarmelosa sódica, seguido de la mezcla final con el estearato de magnesio restante. Para la capa del compuesto C-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes excepto parte de la croscarmelosa sódica y del estearato de magnesio y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP, y se añaden como solución durante la etapa de granulación. Los granulos se disgregan si es necesario y se secan (para la granulación en húmedo). Los granos secos se muelen, se mezclan con parte o toda la croscarmelosa sódica, seguido por la mezcla final con el estearato de magnesio restante. Después, las dos mezclas finales se comprimen en comprimidos bicapa de tamaño apropiado para obtener la dosis deseada. Para la dosis de 200 mg de compuesto L-1 y 200 mg de compuesto C-1 se preparan comprimidos bicapa con un peso total de 1000 mg (que contienen 500 mg de granulación de compuesto L-1 y 500 mg de la granulación del compuesto C1). Para la dosis de 100 mg de compuesto L-1 y 100 mg de compuesto C-1 se preparan comprimidos bicapa con un peso total de 500 mg (que contienen 250 mg de granulación de compuesto L-1 y 250 mg de la granulación del compuesto C1 ). Ejemplo 24. Comprimidos Bicapa a. Puede usarse el compuesto L-1 como ácido libre o como una sal; si se usa la sal, aumenta el peso total del comprimido o se ajusta la cantidad de carga (por ejemplo, lactosa) para acomodar el peso del contraión. b. La lactosa puede sustituirse por otros excipientes solubles en agua como manitol. c. Puede sustituirse la polivinilpirrolidona por otros aglutinantes adecuados como hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, y pueden modificarse las cantidades del aglutinante, celulosa microcristalina y lactosa para modular el perfil de liberación del fármaco y las características de compresión del comprimido. d. Puede sustituirse la croscarmelosa sódica por otros desintegrantes como almidón glicolato sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada y pueden modificarse las cantidades para modular el tiempo de desintegración. Los componentes de las dos capas se granulan por separado. Para la capa del compuesto L-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes excepto parte de la croscarmelosa sódica y del estearato de magnesio y se granulan usando procedimientos de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP y se añaden como solución durante la etapa de granulación. Los granulos de disgregan si es necesario y se secan (para la granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen, y se mezcla con parte o toda la croscarmelosa sódica, seguido de la mezcla final con el estearato de magnesio restante. Para la capa del compuesto C-1 , se mezclan conjuntamente todos los ingredientes excepto parte de la croscarmelosa sódica y del estearato de magnesio y se granulan usando un procedimiento de granulación en seco o de granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, inicialmente no se mezclan con el fármaco parte o todo el SLS y/o la PVP, y se añaden como solución durante la etapa de granulación. Los granulos se disgregan si es necesario y se secan (para la granulación en húmedo). Los granulos secos se muelen, se mezclan con parte o toda la croscarmelosa sódica, seguido por la mezcla final con el estearato de magnesio restante. Después, las dos mezclas finales se comprimen en comprimidos bicapa de tamaño apropiado para obtener la dosis deseada. Para la dosis de 200 mg de compuesto L-1 y 100 mg de compuesto C-1 se preparan comprimidos bicapa con un peso total de 900 mg (que contienen 500 mg de granulación de compuesto L-1 y 400 mg de la granulación del compuesto C1). Para la dosis de 400 mg del compuesto L-1 y 200 mg del compuesto C-1 se administran dos comprimidos. Ejemplo 25. Modelo Murino de la Bolsa de Aire Se inyectaron a ratones Balb/c hembras de 8-12 semanas de edad con aproximadamente 5 mililitros de aire subcutáneo usando una jeringa de 10 mililitros con una aguja de calibre 27 y un filtro acrodisc de 0,2 micrómetros. Los animales se anestesian con una mezcla de CO2/O2 y después, la inyección de aire se hace por vía subcutánea en la región intraescapular del ratón. Las bolsas de los animales se inflan de nuevo cada 2-3 días con aproximadamente 2-3 mililitros de aire, como anteriormente. La dosificación de cada compuesto, incluyendo el Vehículo (Metilcelulosa al 0,5% + Tween 80 a 0,025%) o un inhibidor de COX-2 (compuesto C-1 , 15 mpk, dos veces al día), o un antagonista del receptor de LTB4 (compuesto L-2, 150 mpk, dos veces al día) o el inhibidor de COX-2 combinado con el antagonista del receptor LTB4 (compuesto C-1 , 30 mpk + compuesto L-2 150 mpk dos veces al día), empezando el día 5 a las 6 a.m.. Los compuestos se administran por vía oral (PO) y se dosifica dos veces al día en un volumen de 0,2 mililitros por dosis. El día 7, los animales se anestesian otra vez con CO2/O2 y las bolsas de aire se inyectan, usando una aguja de calibre 27 y una jeringa de 3 mililitros, con el estimulante, que se prepara (zimosan al 1 % Sigma Z-4250) en solución salina (solución salina al 0,9%, Baxter N° 2f7122). Dos horas después de la estimulación, los ratones se sacrifican y las bolsas se lavan con un volumen de 1 mililitro de Dmem/F12 de Gibco N° 21041-025. Después las células se colocan en tubos manteniendo por separado en hielo el fluido de lavado de cada ratón. Las células se centrifugan a 1600 rpm durante 10 minutos. Después, las células se resuspenden en 1 mililitro del mismo medio usado para lavar las células. Se calcula el total de células/ratón usando un contador Coulter. Los resultados de este estudio se muestran en la Tabla 7, correspondiente con la Figura 1. Tabla 7.
Inhib. De COX-2 + AR LTB4 24300000 15000 7510 ETM = Error Típico de la Media

Claims (41)

REIVINDICACIONES
1. Una composición terapéutica que comprende al menos un inhibidor selectivo de COX-2 o un profármaco de éste y al menos un antagonista del receptor de LTB4 en la que el antagonista del receptor de LTB4 comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por el ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-7-il]-4-(trifluorometil) benzoico; una sal farmacéuticamente aceptable de éste y mezcla de los mismos.
2. La composición terapéutica de la Reivindicación 1 , en la que el inhibidor selectivo de COX-2 comprende celecoxib.
3. La composición terapéutica de la Reivindicación 1 en la que el antagonista del receptor de LTB comprende el ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-7-il]-4-(trifluorometil) benzoico.
4. La composición terapéutica de la Reivindicación 3 en la que el inhibidor selectivo de COX-2 comprende celecoxib.
5. La composición terapéutica de la Reivindicación 1 en la que el antagonista del receptor de LTB comprende una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-7-il]-4-(trifluorometil) benzoico.
6. La composición terapéutica de la Reivindicación 1 en la que el antagonista del receptor LTB4 comprende la sal mono(etilendiamina) del ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-7-il]-4-(trifluorometil) benzoico.
7. La composición terapéutica de la Reivindicación 6 en la que el inhibidor selectivo de COX-2 comprende celecoxib.
8. La composición de las Reivindicaciones 1 ó 2, que adicionalmente comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. La composición de las Reivindicaciones 1 ó 2, en la que la composición es una forma de dosificación sólida.
10. La composición de la Reivindicación 9, en la que la forma de dosificación sólida es una forma de dosificación oral.
11. La composición de la Reivindicación 10, en la que la forma de dosificación oral se selecciona entre el grupo compuesto por un comprimido, una cápsula, un supositorio, una pildora, una cubierta de gel y una composición granular.
12. La composición de la Reivindicación 11 en la que la forma de dosificación oral es una cápsula.
13. La composición de la Reivindicación 12 en la que la cápsula es una forma de dosificación en cápsula de liberación en el tiempo.
14. La composición de la Reivindicación 11 en la que la forma de dosificación oral es una forma de dosificación en comprimido.
15. La composición de 14 en la que la forma de dosificación en comprimido se selecciona entre el grupo compuesto por una forma de dosificación en comprimido multicapa, una forma de dosificación en comprimido de liberación mantenida, una forma de dosificación en comprimido con núcleo-manto, una forma de dosificación en comprimido osmótico y una forma de dosificación en comprimido lado a lado.
16. La composición de la Reivindicación 15 en la que la forma de dosificación en comprimido comprende una forma de dosificación en comprimido multicapa.
17. La composición terapéutica de la Reivindicación 15 en la que la forma de dosificación en comprimido comprende una forma de dosificación en comprimido lado a lado
18. La composición de la Reivindicación 15 en la que la forma de dosificación en comprimido comprende una forma de dosificación en comprimido de liberación mantenida.
19. La composición de la Reivindicación 15 en la que la forma de dosificación en comprimido comprende una forma de dosificación en comprimido con núcleo y manto.
20. La composición de las Reivindicaciones 1 ó 2, en la que el inhibidor selectivo de COX-2 o un profármaco de éste y un antagonista del receptor de LTB se presentan en una mezcla íntima.
21. La composición de las Reivindicaciones 1 ó 2, en la que la composición es una forma acuosa.
22. La composición de la Reivindicación 21 , en la que la forma acuosa es un jarabe.
23. La composición de la Reivindicación 21 , en la que la forma acuosa es adecuada para administración parenteral.
24. La composición de las Reivindicaciones 1 ó 2, en la que la composición está en una forma de dosificación para inhalación.
25. La composición de las Reivindicaciones 1 ó 2, en la que la composición está en una forma de dosificación semisólida.
26. La composición de la Reivindicación 25, en la que la forma semisólida es adecuada para aplicación tópica.
27. La composición de las Reivindicaciones 1 ó 2 en la que la composición es una suspensión.
28. Un procedimiento para el tratamiento, prevención o inhibición de la inflamación, un trastorno relacionado con inflamación, trastorno relacionado con dolor o dolor en un sujeto que necesita de esta prevención, tratamiento o inhibición, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto antiinflamatorio selectivo de COX-2 y un compuesto antagonista del receptor de LTB , en el que el compuesto antagonista del receptor de LTB comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por el ácido 2-[(3S,4R)-3,4-dihidro-4-hidroxi-3-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-7-il]-4-(trifluorometil) benzoico, sales y mezclas de éstos.
29. El procedimiento de la Reivindicación 28, en el que el inhibidor selectivo de COX-2 comprende celecoxib,
30. El procedimiento de una cualquiera de las Reivindicaciones 28 ó 29, en el que el sujeto es un animal.
31. El procedimiento de la Reivindicación 30, en el que el animal es un ser humano.
32. El procedimiento de la Reivindicación 31 para el tratamiento, prevención o inhibición de un trastorno relacionado con inflamación.
33. El procedimiento de la Reivindicación 31 para el tratamiento, prevención o inhibición de la inflamación.
34. El procedimiento de la Reivindicación 31 para el tratamiento, prevención o inhibición del dolor.
35. El procedimiento de la Reivindicación 31 para el tratamiento, prevención o inhibición de un trastorno relacionado con dolor.
36. El procedimiento de la Reivindicación 31 en el que el trastorno relacionado con inflamación es artritis.
37. El procedimiento de la Reivindicación 36 en el que la artritis es osteoartritis.
38. El procedimiento de la Reivindicación 37 en el que la artritis es artritis reumatoide.
39. El procedimiento de la Reivindicación 31 , para la prevención o el tratamiento de uno cualquiera o más de los trastornos seleccionados entre el grupo compuesto por trastorno del tejido conectivo y de las articulaciones, trastorno neoplásico, trastorno cardiovascular, trastorno del oído, trastorno oftalmológico, trastorno respiratorio, trastorno gastrointestinal, trastorno relacionado con angiogénesis, trastorno inmunológico, trastorno alérgico, trastorno nutricional, enfermedad y trastorno infeccioso, trastorno endocrino, trastorno metabólico, trastorno neurológico y neurodegenerativo, trastorno psiquiátrico, trastorno hepático y biliar, trastorno musculoesquelético, trastorno genitourinario, trastorno ginecológico y obstétrico, trastorno por lesión y trauma, trastorno quirúrgico, trastorno dental y oral, trastorno de disfunción sexual, trastorno dermatológico, trastorno hematológico y trastorno por envenenamiento.
40. El procedimiento de la Reivindicación 28 en el que la cantidad de antagonista del receptor de LTB4 y la cantidad de inhibidor selectivo de COX-2 se administran de forma secuencial.
41. El procedimiento de la Reivindicación 28 en el que la cantidad de antagonista del receptor de LTB4 y la cantidad de inhibidor selectivo de COX-2 se administran de manera sustancialmente simultánea.
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