MX2007000230A - Preparaciones farmaceuticas de derivados de piperazina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una preparacion liquida que contiene un principio activo perteneciente a la familia de las benzhidril piperazinas sustituidas con cantidades reducidas de conservantes.

Description

PREPARACIONES FARMACÉUTICAS DE DERIVADOS DE PIPERAZINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica líquida que contiene un principio activo como cetirizina, levocetirizina y efletirizina. Se sabe que una cantidad de sustancias pertenecientes a la familia de las benzhidril piperazinas sustituidas tienen útiles propiedades farmacológicas. La patente europea EP 58146 presentada en nombre de UCB, S.A., describe benzhidril piperazinas sustituidas que tienen la fórmula general en la cual L representa un grupo -OH o -NH2, X y X', considerados por separado, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alcoxi lineal o ramificado en Cl o C4, o un radical trifluorometilo, m es igual a 1 ó 2, n es igual a 1 ó 2, así como sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. De estos compuestos, el ácido 2- [2- [4- [(4-clorofenil) fenilmetil] -1-piperazinil] etoxi] acético, también REF.: 178385 conocido con el nombre de cetirizina, y su diclorhidrato son bien conocidos por sus propiedades antihistamínicas. Los principios activos pertenecientes a la familia de las benzhidril piperazinas sustituidas incluyen específicamente el ácido 2- [2- [4- [(4- clorofenil) fenilmetil] -1-piperazinil] etoxijacético (cetirizina), el ácido 2- [2- [4-[bis (4-fluorofenil) metil] -1-piperazinil] etoxi] cético (efletirizina) , sus isómeros ópticamente activos cuando corresponda, así como sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En el área farmacéutica, las soluciones y las gotas generalmente se elaboran como preparaciones exentas de gérmenes (estériles) durante sus procesos de producción. No obstante, una vez que se rompe el cierre de los envases, y hasta que las preparaciones farmacéuticas se usan completamente durante un período, estas preparaciones están continuamente expuestas al riesgo de ser contaminadas por los microorganismos existentes en el ambiente y en el organismo humano, cada vez que se utilizan los envases y que sus tapas se abren o se cierran. Sorprendentemente se encontró que los principios activos pertenecientes a la familia de las benzhidril piperazinas sustituidas poseen en las soluciones acuosas un efecto conservante. El propósito de la invención se refiere a una preparación farmacéutica líquida que contiene un principio activo perteneciente a la familia de las benzhidril piperazinas sustituidas elegido entre cetirizina, levocetirizina y efletirizina, y una reducida cantidad de conservantes . La presente invención se basa en el reconocimiento inesperado de que una preparación farmacéutica que contiene un principio activo perteneciente a la familia de las benzhidril piperazinas sustituidas y una reducida cantidad de conservantes es estable durante un extenso período. Por estabilidad se entiende la capacidad de resistir la contaminación microbiana. La presente invención abarca una preparación farmacéutica que contiene un principio activo perteneciente a la familia de las benzhidril piperazinas sustituidas y una cantidad de esteres de parahidroxibenzoato utilizados como conservantes inferior a 3 mg/ml de la preparación, una concentración normal para conservar soluciones acuosas. La presente invención abarca una preparación farmacéutica que contiene un principio activo elegido entre cetirizina, levocetirizina y efletirizina y al menos un conservante, donde la cantidad de conservante es en el caso de los esteres de parahidroxibenzoato superior a 0 e inferior a 1.5 mg/ml de la preparación, y -en el caso de los otros conservantes corresponde al efecto bactericida de una concentración de esteres de parahidroxibenzoato superior a 0 e inferior a 1.5 mg/ml. Generalmente, la preparación farmacéutica de la invención es líquida y preferentemente acuosa. En la preparación farmacéutica de la invención, el principio activo se elige generalmente entre el grupo constituido por cetirizina, levocetirizina, efletirizina y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Preferentemente el principio activo se selecciona entre el grupo constituido por cetirizina, levocetirizina, y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El término "cetirizina" hace referencia al racemato del ácido [2- [4- [ (4-clorofenil) fenilmetil] -1-piperazinil] etoxi] -acético y su sal de diclorhidrato la que es bien conocida como diclorhidrato de cetirizina; sus enantiómeros levorrotatorio y dextrorrotatorio se conocen como levocetirizina y dextrocetirizina. Los procesos para preparar cetirizina, un isómero óptico particular de ésta o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de éstos fueron descritos en la Patente Europea 0 058 146, en la Patente de Gran Bretaña 2,225,320, en la Patente de Gran Bretaña 2,225,321, en la Patente de Estados Unidos 5,478,941, en la Solicitud de Patente Europea 0 601 028, en la Solicitud de Patente Europea 0 801 064 y en la Solicitud de Patente Internacional WO 97/37982.

El término "levocetirizina" como se usa aquí significa el enantiómero levorrotatorio de la cetirizina. Más precisamente, significa que el principio activo contiene al menos 90 % en peso, preferentemente al menos 95 % en peso, de un isómero óptico particular de la cetirizina y a. lo sumo 10% en peso, preferentemente a lo sumo 5 % en peso, del otro isómero óptico de la cetirizina. Cada uno de los isómeros ópticos se puede obtener por medios convencionales, es decir, resolución a partir de la correspondiente mezcla racémica o por síntesis asimétrica. Cada uno de los isómeros ópticos se puede obtener de su mezcla racémica utilizando medios convencionales como se divulga en la solicitud de patente británica N° 2,225,321. Además, cada uno de los isómeros ópticos se puede preparar a partir de su mezcla racémica mediante resolución biocatalítica enzimática, como se divulga en las Patentes de los Estados Unidos N° 4,800,162 y 5,057,427. El término "efletirizina" como se usa aquí hace referencia al ácido 2- [2- [4- [bis (4-fluorofenil] )metil] -1-piperazinil] etoxi] acético. La efletirizina está comprendida dentro de la fórmula general I de la Patente Europea N°58146, la que se relaciona con derivados de las benzhidril piperazinas sustituidas. Se encontró que la efletirizina posee excelentes propiedades antihistamínicas . Pertenece a la clase farmacológica de los antagonistas de los receptores Hx de la histamina y presenta, in vi tro, gran afinidad y selectividad por los receptores Hi. Es útil como antialérgico y como antihistamínico. Dos formas cristalinas seudopolimórficas del diclorhidrato de efletirizina, a saber diclorhidrato de efletirizina anhidro y diclorhidrato de efletirizina monohidratado, se describen en la Patente Europea N° 1 034 171, y otra forma seudopolimórfica de diclorhidrato de efletirizina se describe en la solicitud de patente internacional WO 03/009849. Los procesos para preparar efletirizina o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de ésta fueron descritos en la Patente Europea 1 034 171, y en las solicitudes de patente internacional WO 97/37982 y WO 03/009849. La expresión "sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico" como se usa aquí se refiere no solo a las sales de adición con los ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como los ácidos acético, cítrico, maléico, succínico, ascórbico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y similares, pero también sus sales metálicas (por ejemplo sales de sodio o potasio) o sales de amonio, las sales de amina y las sales de aminoácidos. Los mejores resultados se obtuvieron con las sales de diclorhidrato. Por conservante entendemos una sustancia química que inhibe la proliferación de microorganismos o, en una situación ideal, los elimina; por tanto un agente antimicrobiano capaz de limitar o impedir la proliferación de microorganismos como bacterias, levaduras y mohos en una solución. Los conservantes satisfarán las exigencias de la Farmacopea Europea y de la USP: en un producto incubado con una gran cantidad de bacterias y hongos el conservante debe eliminar y reducir una determinada cantidad de bacterias y hongos en el transcurso de un período prescrito. Son ejemplos de conservantes los esteres de p-hidroxibenzoato (parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de butilo, parahidroxibenzoato de C1-C20 alquilo y sus sales sódicas), acrinol, cloruro de metilrosanilina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetilpirodio, clorhexidina, acetato de clorohexidina, alcohol bencílico, alcohol, clorobutanol, isopropanol, etanol, timerosal, fenol, ácido sórbico, sorbato de potasio y de calcio, ácido benzoico, benzoato de potasio y de calcio, benzoato de sodio, acetato de calcio, etilendia inotetraacetato calcico disódico , propionato de calcio, sorbato de calcio, pirocarbonato de dietilo, dióxido de azufre, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, ácido bórico, tetraborato de sodio, ácido propiónico, propionato de sódico y de calcio, tiosulfato de sodio, o una mezcla de éstos. Generalmente, el conservante se selecciona entre el grupo constituido por timerosal, acetato de clorhexidina, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, esteres de p-hidroxibenzoato (parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de butilo, parahidroxibenzoato de C1-C20 alquilo o una mezcla de estos) . Preferentemente el conservante se selecciona entre el grupo constituido por parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, una mezcla de parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de etilo o parahidroxibenzoato de propilo, y una mezcla de parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo. Los mejores resultados se obtuvieron con una mezcla de parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo en una relación de 9/1 expresada en peso. En una modalidad particular de la invención, la preparación farmacéutica contiene una cantidad de esteres de p-hidroxibenzoato (p-hidroxibenzoato de metilo/p-hidroxibenzoato de propilo en una relación de 9/1 expresada en peso) seleccionada en el intervalo de 0.0001 y 1.5 mg/ml de la preparación. Preferentemente, contiene una cantidad seleccionada en el intervalo de 0.01 y 1.125 mg/ml. Más preferentemente contiene una cantidad de conservantes seleccionada en el intervalo de 0.1 y 1 mg/ml.

En una modalidad particular de la invención, la preparación farmacéutica contiene una cantidad de timerosal seleccionada en el intervalo de 0.0001 y 0.05 mg/ml de la preparación. Preferentemente, contiene una cantidad seleccionada en el intervalo de 0.005 y 0.035 mg/ml. Más preferentemente contiene una cantidad de conservantes seleccionada en el intervalo de 0.007 y 0.025 mg/ml. En una modalidad particular de la invención, la preparación farmacéutica contiene una cantidad de acetato de clorhexidina seleccionada en el intervalo de 0.0001 y 0.05 mg/ml de la preparación. Preferentemente, contiene una cantidad seleccionada en el intervalo de 0.005 y 0.035 mg/ml. Más preferentemente contiene una cantidad de conservantes seleccionada en el intervalo de 0.007 y 0.025 mg/ml. En una modalidad particular de la invención, la preparación farmacéutica contiene una cantidad de alcohol bencílico seleccionada en el intervalo de 0.0001 y 10 mg/ml de la preparación. Preferentemente, contiene una cantidad seleccionada en el intervalo de 0.05 y 7.5 mg/ml. Más preferentemente contiene una cantidad de conservantes seleccionada en el intervalo de 1 y 5 mg/ml . En una modalidad particular de la invención, la preparación farmacéutica contiene una cantidad de cloruro de benzalconio seleccionada en el intervalo de 0.0001 y 0.05 mg/ml de la preparación. Preferentemente, contiene una cantidad seleccionada en el intervalo de 0.005 y 0.035 mg/ml. Más preferentemente contiene una cantidad de conservantes seleccionada en el intervalo de 0.001 y 0.025 mg/ml. La cantidad del conservante seleccionado se define por comparación con la cantidad de éster de parahidroxibenzoato que produce el mismo efecto conservante. La cantidad óptima de conservante utilizada en la invención depende de su naturaleza. La cantidad preferida de conservante es tal que proporciona el mismo efecto conservante que una cantidad de éster de parahidroxibenzoato en el intervalo de 0.2 y 1.125 mg/ml de la preparación farmacéutica. Por paciente, entende os niños, adolescentes y adultos, preferentemente de 2 años de edad. Los pacientes a los que apunta la invención son de 2 años de edad y más . Una dosis diaria preferida proporciona de aproximadamente 0.0005 mg a 2 mg de levocetirizina o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de ésta, por kq de peso corporal por paciente. Una dosis diaria particularmente preferida es de aproximadamente 0.001 a 2 mg por kg de peso corporal por paciente. Los mejores resultados se obtuvieron con una dosis diaria de aproximadamente 0.005 a 1 mg por kg de peso corporal por paciente. La dosis se puede administrar una vez por día de tratamiento, o dividir en dosis menores, por ejemplo 1 a 4 veces por día, y preferentemente 1 a 3 veces por día, y administrarse durante un período de aproximadamente 24 horas para alcanzar una determinada dosis total. Los mejores resultados se obtuvieron con una administración de una preparación de la invención dos veces por día para lactantes; y 5 mg una vez por día para niños y adultos. Las dosis exactas a las cuales se administran las preparaciones pueden variar de acuerdo con el tipo de uso, el modo de uso y las necesidades del paciente, según determine el médico especializado. La dosis exacta para un paciente puede ser adaptada específicamente por una persona con experiencia en vista de gravedad de la enfermedad, la formulación específica utilizada y otros fármacos que puedan estar involucrados . Las formas farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden preparar según los métodos convencionales utilizados por los farmacéuticos. Las formas se pueden administrar junto con otros componentes o principios biológicamente activos, tensioactivos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, excipientes, soportes, diluyentes y vehículos. Las preparaciones farmacéuticas de la invención incluyen cualquier vehículo terapéuticamente inerte. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos inertes así como farmacodinámicamente activos. Las preparaciones líquidas pueden por ejemplo tomar la forma de una solución estéril que sea miscible con agua. Además, también pueden estar presentes sustancias convencionalmente utilizadas como conservantes, estabilizantes, agentes hidrófilos y emulsionantes al igual que sustancias como sales para variar la presión osmótica, sustancias para variar el pH como soluciones amortiguadoras, y otros aditivos. Si se desea se puede incluir en las preparaciones farmacéuticas un antioxidante. Los excipientes o vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para las preparaciones incluyen solución salina, solución salina amortiguada, solución de dextrosa o agua. Las preparaciones también pueden contener estabilizantes específicos como azúcares incluidos mañosa y manitol. Los vehículos y diluyentes pueden ser sustancias orgánicas o inorgánicas, por ejemplo agua, gelatina, lactosa, almidón, goma arábiga, polialquilenglicol, compuestos de celulosa y similares. Un prerrequisito es que todos los adyuvantes y sustancias utilizados en la fabricación de las preparaciones farmacéuticas no sean tóxicos . Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar mediante inhalación de pulverización. Se puede utilizar cualquier preparación farmacéutica convencional para administración por inhalación de pulverización. Otro modo preferido de administración es mediante aerosol. Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención también se pueden administrar por vía oral. Asimismo se pueden administrar mediante instilación nasal y aerosoles. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar para administración oral son líquidas, por ejemplo, en forma de soluciones, jarabes, gotas y similares. Las formas farmacéuticas, como gotas, gotas nasales, gotas oculares y gotas para los oídos se preparan por los métodos farmacéuticos convencionales . Los compuestos de la presente invención se mezclan con un sólido o líquido, no tóxico y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y posiblemente también se mezclan con un dispersante, un estabilizante y similares. Si es adecuado, también es posible agregar edulcorantes, colorantes y similares. Preferentemente, la preparación farmacéutica de la invención se administra en la forma tradicional para administración oral, como una preparación líquida, por ejemplo un jarabe. Los mejores resultados se obtuvieron con una forma de dosificación oral, en particular formulaciones líquidas como un jarabe para niños. Una ventaja de la invención es que al reducir la concentración del conservante produce una reducción del riesgo de una reacción alérgica en pacientes sensibles. Otra ventaja de la invención es la capacidad de facilitar el proceso de fabricación evitando la solubilización de cantidades importantes de conservantes no muy solubles en agua . La invención se define además por referencia a los ej emplos siguientes . Ejemplo 1. Efecto conservante de la cetirizina Se preparan una solución oral y gotas que contienen cetirizina . Las preparaciones se presentan en la tabla 1 . Tabla 1. - Preparaciones de cetirizina Solución oral Gotas Clorhidrato de cetirizina (mg) 10 Solución de sorbitol al 70% (mg) 450 Glicerina ( g) 200 250 Propilenglicol (mg) 50 350 Sacarinato de sodio (mg) 1 10 Sabor banana (mg) 0.1754 - Acetato de sodio (mg) 4.2 10 Ácido acético ara pH 5 para pH 5 Agua purificada (ml) para 1 para 1 Los análisis de la eficacia conservante antimicrobiana se realizan de acuerdo con la Farmacopea Europea (Cap. 5.1.3.). Se inoculan muestras de la solución oral y de las gotas con suspensiones bacterianas y de levaduras de Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Escherichia coli ATCC 8739, Staphylococcus aureus ATC C6538, Candida albicans ATCC10231 y Aspergillus niger ATCC16404 . Se determina el número de microorganismos viables por ml de las preparaciones que están siendo analizadas . Los resultados se presentan en las tablas 2 y 3 . Tabla 2. - Contenido microbiano en muestra inoculada de la solución oral Tiempo Pseudanonas Escherichia Staphylcccccus Candida Aspergillus (días) aeruginosa coli aureus albicans niger Inoculo 5.5 x 105 4.6 x 105 4.0 x 105 3.7 x 105 2.3 x 106 0 4.9 x 105 4.7 x 105 3.1 x 105 2.6 x 105 1.7 x 106 7 < 100 < 100 < 100 < 100 4.8 x 105 14 < 1 < 1 < 1 2 8.2 x lO3 21 < 1 < 1 < 1 < 1 5.5 x 103 28 < 1 < 1 < 1 < 1 5.0 x lO3 Tabla 3. - Contenido microbiano en muestra inoculada de las gotas Tiß?po Pseudaiianas Escherichia Staphylccoccus Candida Aspergillus (días) aeruginosa coli aureus albicans niger Inoculo 4.0 x 105 3.4 x 105 3 .6 x 105 3 .5 x 105 1 .8 x 106 0 3.5 x 105 3.8 x 105 2 .2 x 105 2 .6 x 105 1 .6 x 106 7 < 100 < 100 < 100 < 100 < 104 14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100 21 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 En ambos casos, se observa una rápida desaparición de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Candida albicans en las muestras inoculadas. En el caso del Aspergillus niger, el número de esporas viables se reduce significativamente en la solución oral en tanto que se observa una rápida desaparición en las gotas. Ejemplo 2. Efecto conservante de la levocetirizina Se preparan una solución oral y gotas que contienen levocetirizina. Las preparaciones se presentan en la tabla 4. Tabla 4. - Preparaciones de levocetirizina Solución oral Gotas Clorhidrato de levocetirizina 0.5 5 Maltitol-Lycasin 80-55 (mg) 400 - Glicerina 85 % (mg) 235.2 294.1 Propilenglicol (mg) 350 Sacarinato de sodio (mg) 0.5 10 Sabor tutti frutti (mg) 0.15 - Acetato de sodio (mg) 3.4 5.7 Ácido acético <mg) 0.5 0.53 Agua purificada (ml) para 1 para 1 Los análisis de la eficacia conservante antimicrobiana se realizan de acuerdo con la Farmacopea Europea (Cap. 5.1.3.). Se inoculan muestras de la solución oral y de las gotas con suspensiones bacterianas y de levaduras de Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Escherichia coli ATCC 8739, Staphylococcus aureus ATC C6538, Candida albicans ATCC10231 y Aspergillus niger ATCC16404. Se determina el número de microorganismos viables por ml de las preparaciones que están siendo analizadas. Los resultados se presentan en las tablas 5 y 6.

Tabla 5. - Contenido microbiano en muestra inoculada de la solución oral Tiempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Asper<-i l lus (días) aeruginosa Coli aureus albicans niger Inoculo 3, .6 x 105 1. .7 x 105 2 .7 x 105 3.4 x 105 1.7 x 106 0 3 .2 x 105 1 .8 x 105 3 .5 x 105 3.9 x 105 1.6 x 106 7 150 < 100 < 100 2.8 x 10" 1.0 x 106 14 < 1 < 1 < 1 1.4 x 104 4.8 x 105 21 < 1 < 1 < 1 2.6 x 102 2.2 x 105 28 < 1 < 1 < 1 6.2 x 103 5.3 x 10! Tabla 6. - Contenido microbiano en muestra inoculada de las gotas Tiempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (días) aeruginosa coli aureus albicans niger Inoculo 3.6 x 105 1.7 x 105 2.7 x 105 3.4 x 10 1.7 x 106 0 3.2 x 105 1.5 x 105 3.1 x 105 1.8 x 105 1.7 x 106 7 < 100 < 100 < 100 < 100 9.0 x 104 14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1000 21 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 En ambos casos, se observa una rápida desaparición de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Staphylococcus aureus en las muestras inoculadas . También se observa una desaparición de Candida albicans y Aspergillus niger en las gotas .

Ejemplo 3. Eficacia de la conservación antimicrobiana de soluciones acuosas de cetirizina por los esteres de p-hidroxibenzoato. Se preparan soluciones orales y gotas que contienen cetirizina según el ejemplo 1 pero que también contienen mezclas de esteres de p-hidroxibenzoato (p-hidroxibenzoato de metilo/phidroxibenzoato de propilo en una relación de 9/1 expresada en peso) . Las cantidades totales de esteres de p-hidroxibenzoato son 0.15 mg/ml, 0.45 mg/ml, 0.75 mg/ml y 1.05 mg/ml. La eficacia de conservación antimicrobiana de estas soluciones se determina de acuerdo con la Farmacopea Europea (Cap. 5.1.3.). Los resultados se presentan en las tablas 7 a 14.

Tabla 7 , - Contenido microbiano en muestra inoculada de la solución oral que contiene 0.15 mg/ml de esteres de p- hidroxibenzoato Tiempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (días ) aeruginosa coli aureus albicans niger Inoculo 5 . 5 x 105 4 . 6 x 105 4 . 0 x 105 3 . 7 x 105 2 . 3 x 106 0 5 . 1 x lO5 4 . 5 x 105 3 . 0 x 105 4 . 0 x 105 4 . 1 x 106 14 < 1 < 1 < 1 < 1 9 . 1 x 103 28 < 1 < 1 < 1 < 1 750 Tabla 8. - Contenido microbiano en muestra inoculada de la solución oral que contiene 0.45 mg/ml de esteres de p- hidroxibenzoato Tiempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (días) aeruginosa coli aureus albicans niger Inoculo 5.5 x lO5 4.6 x 10s 4.0 x 105 3.7 x 105 2.3 x 106 0 5.2 x 105 4.9 x 105 3.3 x 105 2.9 x 105 1.2 x 106 14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100 28 < 1 < 1 < 1 < 1 2 Tabla 9. - Contenido microbiano en muestra inoculada de la solución oral que contiene 0.75 mg/ml de esteres de p-hidroxibenzoato Tiempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus , (días) aeruginosa coli aureus albicans niger Inoculo 5.5 x 105 4.6 x 105 4.0 x 105 3.7 x 105 2.3 x 106 0 3.9 xlO5 4.4 x 105 4.0 x 105 1.9 x 105 1.9 x 106 14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100 28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Tabla 10. - Contenido microbiano en muestra inoculada de la solución oral que contiene 1.05 mg/ml de esteres de p-hidroxibenzoato Tiempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (días) aeruginosa coli aureus albicans niger Inoculo 5.5 x 105 4.6 xlO5 4.0 x 106 3.7 x 10b 2.3 x 10c 0 3.3 x 105 4.1 x 105 3.1 x 105 1.4 x 105 1.2 x 10c 14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100 28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Tabla 11. - Contenido microbiano en muestra inoculada de las gotas que contienen 0.15 mg/ml de esteres de p- hidroxibenzoato Tiempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (días) aeruginosa Coli aureus albicans niger Inoculo 4.0 x lO5 3.4 xlO5 3.6 x 105 3.5 x 10= 1.8 x 106 0 4.3 x 105 4.0 x 105 2.0 x 105 2.5 x 10= 1.5 x 106 14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100 28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Tabla 12. - Contenido microbiano en muestra inoculada de las gotas que contienen 0.45 mg/ml de esteres de p- hidroxibenzoato Tie po Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (días) aeruginosa coli aureus albicans niger Inoculo > 4.0 x 105 3.4 x 105 3.6 x 105 3.5 x 105 1.8 x 106 0 3.6 x 105 3.6 xlO5 1.7 x 105 2.1 x 105 1.4 x 106 14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100 28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Tabla 13. - Contenido microbiano en muestra inoculada de las gotas que contienen 0.75 mg/ml de esteres de p- hidroxibenzoato Tiempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (días) aeruginosa coli aureus albicans niger Inoculo 4.0 x 105 3.4 x 10= 3.6 x 105 3.5 x 105 1.8 x 106 0 4.1 x 105 3.6 x 105 2.6 x 105 2.5 x 105 1.6 x 106 14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100 28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Tabla 14. - Contenido microbiano en muestra inoculada de las gotas que contienen 1.05 mg/ml de esteres de p- hidroxibenzoato Tiempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (días) aeruginosa coli aureus albicans niger Inoculo 4.0 x 105 3.4 x 105 3.6 x 105 3.5 x 105 1.8 x 106 0 3.9 xlO5 3.7 x 105 2.8 x 105 2.2 x 105 1.3 x 106 14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100 28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 En todos los casos, se observa la desaparición de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Candida albicans en las muestras inoculadas. En el caso del Apergillus niger, el número de esporas viables se reduce significativamente en la solución oral en tanto se observa una rápida desaparición en las gotas . En todos los casos se logra reunir los criterios de eficacia recomendados. Ejemplo 4. Eficacia de la conservación antimicrobiana de soluciones acuosas de levocetirizina por los esteres de p-hidroxibenzoato. Se preparan soluciones orales y gotas que contienen levocetirizina según el ejemplo 2 pero que también contienen mezclas de esteres de p-hidroxibenzoato (p-hidroxibenzoato de metilo/p-hidroxibenzoato de propilo en una relación de 9/1 expresada en peso) . Las cantidades totales de esteres de p-hidroxibenzoato son 0.375 mg/ml, 0.75 mg/ml y 1.125 mg/ml. La eficacia de conservación antimicrobiana de estas soluciones y gotas se determina de acuerdo con la Farmacopea Europea (Cap. 5.1.3.). Los resultados se presentan en las tablas 15 a 20. Tabla 15. - Contenido microbiano en muestra inoculada de la solución oral que contiene 0.375 mg/ml de esteres de p- hidroxibenzoato Tiempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (días) aeruginoea coli aureus albicans niger inoculo 3.6 x 105 1.7 x 105 2.7 x 105 3.4 x 105 1.7 x 106 0 3.7 x 105 1.3 x 105 2.8 x 105 3.8 x 105 1.6 x 106 14 < 1 < 1 < 1 1.7 x 104 1.6 x 105 28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100 Tabla 16. - Contenido microbiano en muestra inoculada de la solución oral que contiene 0.75 mg/ml de esteres de p- hidroxibenzoato Tiempo Peeudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillue (días) aeruginosa coli aureus albicans niger Inoculo 3.6 x 105 1.7 x 105 2.7 x 105 3.4 x 105 1.7 x 106 0 3.5 x 105 1.6 x 105 2.4 x 105 3.4 x 105 1.6 x 106 14 < 1 < 1 < 1 5.5 x 102 1.4 x 10* 28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Tabla 17. - Contenido microbiano en muestra inoculada de la solución oral que contiene 1.125 mg/ml de esteres de p- hidroxibenzoato Tiempo Pseudomonas Eecherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (dias) aeruginosa coli aureue albicans niger Inoculo 3.6 x 105 1.7 x 10* 2.7 x 105 3.4 x 105 1.7 x 106 0 3.9 x 105 1.2 x 105 3.0 x 105 3.5 x 105 1.4 x 106 14 < 1 < 1 < 1 < 10 < 1000 28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Tabla 18. - Contenido microbiano en muestra inoculada de las gotas que contiene 0.375 mg/ml de esteres de p- hidroxibenzoato Tiempo Peeudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (días) aeruginosa coli aureue albicane niger Inoculo 3.6 x 105 1.7 x 105 2.7 x 105 3.4 x 105 1.7 x 106 0 3.1 x 105 1.2 x lO5 2.6 x 105 1.7 x 105 1.8 x 106 14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1000 28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Tabla 19. - Contenido microbiano en muestra inoculada de las gotas que contienen 0.75 mg/ml de esteres de p- hidroxibenzoato Tiempo Peeudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (días) aeruginosa coli aureus albicans 1 niger i Inoculo 3.6 x 105 1.7 x 105 2.7 x 105 3.4 x 105 1.7 x 106 0 3.1 x 105 1.0 x 105 3.0 x 105 1.8 x 105 1.4 x 106 14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1000 < 1 < 1 28 < 1 < 1 < 1 Tabla 20. - Contenido microbiano en muestra inoculada de las gotas que contienen 1.125 mg/ml de esteres de p- hidroxibenzoato Tiempo Peeudomonas Eecherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (días) aeruginosa coli aureus albicans niger Inoculo 3.6 xlO5 1.7 x 105 2.7 x 105 3.4 x 105 1.7 x 106 0 2.9 lO5 6.9 x 104 2.7 x 105 5.0 x 104 1.5 x 106 14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1000 28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 En todos los casos, se observa la desaparición de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Candida albicans en las muestras inoculadas . En el caso del Aspergillus niger, el número de esporas viables se reduce significativamente en la solución oral en tanto se observa una rápida desaparición en las gotas . En todos los casos se logra reunir los criterios de eficacia recomendados . Ejemplo 5. Solución nasal que contiene cetirizina y cloruro de benzalconio Se prepara una solución que contiene cetirizina. La preparación se indica en la tabla 21. Tabla 21. - Preparación de cetirizina Solución nasa 1 Clorhidrato de cetirizina (mg) 10 Fosfato monobásico de sodio (mg) 10.6 Fosfato dibásico de sodio (mg) 29 Cloruro de benzalconio (mg) 0.025 Agua purificada (ml) para 1 La eficacia de la conservación antimicrobiana de esta solución se determina de acuerdo con la Farmacopea Europea (Cap. 5.1.3.). Se logra reunir los criterios de eficacia recomendada .

Ejemplo 6. - Solución nasal que contiene efletirizina y esteres de p-hidroxibenzoato Se prepara una solución que contiene efletirizina. La preparación se presenta en la tabla 22. Tabla 22. - Preparación de efletirizina Solución nasal Clorhidrato de efletirizina (mg) 6 Hidroxipropilmetilcelulosa (mg) 5 Fosfato monobásico de sodio (mg) 8.1 Fosfato dibásico de sodio (mg) 6.3 Edetato disódico (mg) 0.5 Cloruro de eodio (mg) 1.93 Hidróxido de eodio para pH 6.5 Éeteree de p-hidroxibenzoato (mg) 0.375 Agua purificada (ml) para 1 La eficacia de la conservación antimicrobiana de esta solución se determina de acuerdo con la Farmacopea Europea (Cap. 5.1.3.). Se logra reunir los criterios de eficacia recomendada . Ejemplo 7. Soluciones orales y gotas que contienen levocetirizina y alcohol bencílico. Se prepara una solución oral y gotas que contienen levocetirizina. Las preparaciones se presentan en la tabla Tabla 23. - Preparaciones de levocetirizina Solución oral Gotas Clorhidrato de levocetirizina (mg) 0.5 5 Maltitol-Lycasin 80-55 (mg) 400 - Glicerina 85 % (mg) 235.2 294.1 Propilenglicol (mg) - 350 Sacarinato de sodio (mg) 0.5 10 Sabor tutti frutti (mg) 0.15 - Acetato de sodio (mg) 3.4 5.7 Ácido acético (mg) 0.5 0.53 Alcohol bencílico (mg) 5.0 5.0 Agua purificada (ml) para 1 para 1 Los análisis de la eficacia conservante antimicrobiana se realizan de acuerdo con la Farmacopea Europea (Cap. 5.1.3.). En todos los casos se logra reunir los criterios de eficacia recomendada. Ejemplo 8. Soluciones orales y gotas que contienen efletirizina Se prepara una solución oral y gotas que contienen efletirizina. Las preparaciones se presentan en la tabla 24. Tabla 24. - Preparaciones de efletirizina Solución oral Gotae Clorhidrato de efletirizina (mg) 1 10 Maltitol-Lycasin 80-55 (mg) 400 - Glicerina 85 % (mg) 235.2 294.1 Propilenglicol (mg) 350 Sacarinato de eodio (mg) 0.5 10 Sabor tutti frutti (mg) 0.15 - Acetato de eodio (mg) 4.2 10 Ácido acético (mg) para pH 5 para pH 5 Éeteree de p-hidroxibenzoato (mg) 0.375 0.375 Agua purificada (ml) para 1 para 1 Los análisis de la eficacia conservante antimicrobiana se realizan de acuerdo con la Farmacopea Europea (Cap. 5.1.3.). En todos los casos se logra reunir los criterios de eficacia recomendada. Ejemplo 9. Gotas oculares que contienen efletirizina y timerosal, acetato de clorohexidina y esteres de p-hidroxibenzoato. Se preparan tres formulaciones de gotas oculares que contienen efletirizina. Las preparaciones se presentan en la tabla 25. Tabla 25. - Preparaciones de efletirizina Gotas Oculares Clorhidrato de efletirizina (mg) 10 10 10 Ácido bórico (mg) 20 20 20 Hidróxido de sodio para pH 7 para pH 7 para pH 7 Timerosal (mg) 0.05 - - Acetato de clorhexidina (mg) - 0.05 - Esteres de p-hidroxibenzoato (mg) - 0.375 Agua purificada (ml) para 1 para 1 para 1 Los análisis de la eficacia conservante antimicrobiana se realizan de acuerdo con la Farmacopea Europea •{Cap. 5.1.3.). En todos los casos se logra reunir los criterios de eficacia recomendada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una preparación farmacéutica líquida, caracterizada porque contiene un principio activo elegido entre cetirizina, levocetirizina y efletirizina, y al menos un conservante, donde la cantidad de conservante es en el caso de los esteres de parahidroxibenzoato superior a 0 e inferior a 1.5 mg/ml de la preparación, y en el caso de otros conservantes es tal que produce los mismos efectos conservantes que una concentración de esteres de parahidroxibenzoato superior a 0 e inferior a 1.5 mg/ml.

2. Una preparación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una preparación acuosa.

3. Una preparación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el conservante se selecciona entre el grupo constituido por parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, una mezcla de parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de etilo o parahidroxibenzoato de propilo, y una mezcla de parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo.

4. Una preparación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el conservante es una mezcla de parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo en una relación de 9/1 expresada en peso.

5. Una preparación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la preparación farmacéutica contiene una cantidad de esteres de parahidroxibenzoato (phidroxibenzoato de metilo/p-hidroxibenzoato de propilo en una relación de 9/1 expresada en peso) seleccionada en el intervalo de 0.0001 y 1.4 mg/ml de la preparación.

6. Una preparación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la preparación farmacéutica contiene una cantidad de timerosal seleccionada en el intervalo de 0.0001 y 0.05 mg/ml de la preparación.

7. Una preparación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la preparación farmacéutica contiene una cantidad de acetato de clorhexidina seleccionada en el intervalo de 0.0001 y 0.05 mg/ml de la preparación.

8. Una preparación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la preparación farmacéutica contiene una cantidad de alcohol bencílico seleccionada en el intervalo de 0.0001 y 10 mg/ml de la preparación.

9. Una preparación farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la preparación farmacéutica contiene una cantidad de cloruro de benzalconio seleccionada en el intervalo de 0.0001 y 0.05 mg/ml de la preparación.

10. Una preparación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el principio activo es cetirizina.

11. Una preparación farmacéutica líquida de conformidado con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el principio activo es levocetirizina.

12. Una preparación farmacéutica líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la preparación está en forma de soluciones orales, gotas nasales, gotas oculares o gotas para los oídos.