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MX2007000116A - Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento de cancer. - Google Patents

Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento de cancer.

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Publication number
MX2007000116A
MX2007000116A MX2007000116A MX2007000116A MX2007000116A MX 2007000116 A MX2007000116 A MX 2007000116A MX 2007000116 A MX2007000116 A MX 2007000116A MX 2007000116 A MX2007000116 A MX 2007000116A MX 2007000116 A MX2007000116 A MX 2007000116A
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MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
group
formula
hydroxy
ylmethyl
Prior art date
Application number
MX2007000116A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Pass
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Abstract

La invencion se refiere a derivados de pirimidina de formula (I), (ver formula I) en donde cada uno de Qa, G1, G2, q, R3, r, R4, X1 y Qb tiene cualquiera de los significados definidos en la descripcion; a procesos para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso en la fabricacion de un medicamento para uso en la produccion de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un humano.

Description

PIRIMIDI NAS 2.4.6-TRISUSTITUIDAS COMO INHI BIDORES DE FOSFOTIDILI NOSITOL (Pl) 3-CINASA Y SU USO EN EL TRATAM IENTO DE CÁNCER Descripción de la Invención La invención se refiere a ciertos nuevos derivados de pirimidina, o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos, que poseen actividad antitumoral y son por consiguiente útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de los derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para enfermedades de proliferación celular tales como cáncer y psoriasis utilizan compuestos que inhiben la síntesis del ADN. Tales compuestos son tóxicos para las células generalmente, pero su efecto tóxico sobre células que se dividen rápidamente tales como células tumorales puede ser beneficioso. Los procesos alternativos para agentes antitumorales que actúan por mecanismos con excepción de la inhibición de la síntesis del ADN tienen el potencial para exhibir selectividad mejorada de la acción. En años recientes se ha descubierto que una célula puede llegar a ser cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncógeno, esto es un gen que, en activación, conduce a la formación de células tumorales malignas (Bradshaw, Mutagenesis. 1 986, 1, 91 ). Varios tales oncógenos dan lugar a la producción de péptidos que son receptores para los factores de crecimiento. La activación del complejo receptor del factor de crecimiento conduce posteriormente a un aumento en la proliferación celular. Se conoce, por ejemplo, que varios oncógenos codifican las enzimas de tirosina cinasa y que ciertos receptores del factor de crecimiento son también enzimas tirosina cinasa (Yarden y colaboradores, Ann. Rev. Biochemu 1 988, 57., 443; Larsen y colaboradores, Ann. Reports in Med. Chem .. 1 989, Capítulo 1 3). El primer grupo de tirosina cinasas a identificarse se presentó de tales oncógenos virales, por ejemplo tirosina cinasa pp60v"Src(Conocido de otra manera como v-Src), y las tirosina cinasas correspondientes en células normales, por ejemplo tirosina cinasa pp60c Src(Conocido de otra manera como c-Src). Las tirosina cinasas del receptor son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Estás son las enzimas grandes que abarcan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para los factores de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico (EGF por sus siglas en inglés) y una porción intracelular que funciona como un cinasa para aminoácidos de tirosina fosforilada en proteínas y por lo tanto para influenciar la proliferación celular. Varias clases de tirosina cinasas del receptor se conocen (Wilks, Advances in Cáncer Research, 1 993, 60, 43-73) basadas en las familias de los factores de crecimiento que unen a diferentes tirosina cinasas del receptor. La clasificación incluye tirosina cinasas del receptor de Clase I que comprenden la familia EGF de las tirosina cinasas del receptor tales como los receptores de EGF, TGFa, Neu y erbß. También se conoce que ciertas tirosina cinasas pertenecen a la clase de tirosina cinasas del no-receptor que se localizan intracelularmente y están involucradas en la transmisión de señales bioqu ímicas tales como aquéllas que influyen en la motilidad celular del tumor, diseminación e invasión y posteriormente crecimiento tumoral metastático. Varias clases de tirosina cinasas del no-receptor se conocen incluyendo la familia Src tal como las tirosina cinasas Src, Lyn, Fyn y Yes. También se conoce que ciertas cinasas pertenecen a la clase de serina/treonina cinasas que están localizadas intracelular y corriente abajo de la activación de la tirosina cinasa y están involucradas en la transmisión de señales bioquímicas tales como aquéllas que influyen en el crecimiento celular tumoral. Tales serina/treonina que señalan las trayectorias incluyen la cascada de Raf-MEK-ERK y aquéllas corriente abajo de PI3K tales como PDK-1 , AKT y mTOR (Blume- Jensen and Hunter. Nature. 1 5 2001 . 41 1 . 355). También se conoce que ciertas otras cinasas pertenecen a la clase de cinasas de lípidos que se localizan intracelularmente y también están involucradas en la transmisión de señales bioquímicas tales como aquéllas que influyen el crecimiento celular tumoral y invasivo. Varias clases de cinasas de lípidos se conocen incluyendo la familia fosfoinositida 3-cinasa (abreviada más adelante como PI3K) que es alternativamente conocida como la familia fosfatidilinositol-3-cinasa. Ahora está bien entendido que la desregulación de oncógenos y genes supresores de tumor contribuye a la formación de tumores malignos, por ejemplo por la proliferación celular creciente o supervivencia celular creciente. También ahora se conoce que la señalación de las trayectorias mediadas por la familia PI3K tiene un papel central en un número de procesos celulares incluyendo la proliferación y supervivencia, y desregulación de estas trayectorias es un factor causativo a un amplio intervalo de cánceres humanos y otras enfermedades (Katso y colaboradores, Annual Rev. Cell Dev. Biol.. 2001 , 17.: 61 5-617 y Foster y colaboradores, J . Cell Science. 2003, 1 16: 3037-3040). La familia PI3K de las cinasas de lípidos es un grupo de enzimas que fosforila la posición 3 del anillo de inositol de fosfatidilinositol (abreviado más adelante como Pl). Tres grupos importantes de enzimas PI3K se conocen que se clasifican de acuerdo a su especificidad del sustrato fisiológica (Vanhaesebroeck y colaboradores, Trends in Biol. Sci.. 1997, 22, 267). Las enzimas Clase PI3K Clase l l l fosforilan solamente Pl . En contraste, las enzimas PI3K Clase I I fosforilan Pl y Pl 4-fosfato [abreviado más adelante como PI(4)P]. Las enzimas P1 3K Clase l l l fosforilan Pl , PI(4)P y Pl 4,5-bisfosfato [abreviado más adelante como PI(4,5)P2], aunque solamente PI (4,5)P2 se desea para ser el sustrato celular fisiológico. La fosforilación de PI (4, 5)P2 produce el segundo lípido mensajero Pl 3,4,5-trifosfato [abreviado más adelante como PI (3,4, 5)P3]. Los miembros más distante relacionados de esta superfamilia son cinasas Clase IV tales como mTOR y cinasa dependiente de ADN que fosforilan los residuos de serina/treonina dentro de los sustratos de proteína. Las más estudias y entendidas de estas cinasas de lípidos son las enzimas Clase I PI3K. La Clase I PI3K es un heterodímero que consiste en una subunidad catalítica P1 10 y una subunidad reguladora, y la familia se divide adicionalmente en las enzimas Clase la y Clase Ib en base de los asociados reguladores y mecanismo de regulación. Las enzimas Clase la consisten de tres subunidades catalíticas distintas (p1 1 0a, p1 10ß y p1 1 0d) que se dimerisan con cinco subunidades reguladoras distintas (p85a, p55a, p50a, p85ß y p55?), con todas las subunidades catalíticas que son capaces de interactuar con todas las subunidades reguladoras para formar una variedad de heterodímeros. La clase l a PI3K es generalmente activada en respuesta al factor de estimulación de crecimiento de las tirosina cinasas del receptor, vía interacción de los dominios SH2 de la subunidad reguladora con residuos fosfo-tirosina específicos del receptor activado o proteínas adaptador tales como I RS-1 . p1 1 0a y p1 10ß son constitutivamente expresados en todos los tipos celulares, mientras que la expresión p1 10d se más restringida para las poblaciones de leucocitos y algunas células epiteliales. En contraste, la única enzima Clase Ib consiste de una subunidad catalítica p1 10? que interactúa con una subunidad reguladora p101 . Además, ia enzima Clase I b es activada en respuesta a sistemas del receptor acoplado de proteína G (GPCR por sus siglas en inglés) y su expresión parece ser limitada a ios leucocitos. Ahora existe evidencia considerable que indica que las enzimas Clase la PI3K contribuyen a la tumorogénesis en una amplia variedad de cánceres humanos, directa o indirectamente (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cáncer. 2002, 2, 489-501 ). Por ejemplo, la subunidad p1 1 0a se amplifica en algunos tumores tales como aquéllos del ovario (Shayesteh y colaboradores, Nature Genetics. 1999, 21_: 99-1 02) y cerviz (Ma y colaboradores, Oncoqene. 2000, 19: 2739-2744). Más recientemente, las mutaciones de activación dentro del sitio catalítico de P1 1 0a se han asociado con varios otros tumores tales como aquéllos de la región colorectal y del pecho y pulmón (Samuels y colaboradores, Science, 2004, 304, 554). La mutaciones relacionadas con el tumor en p85a también se ha identificado en cánceres tales como aquéllos del ovario y colon (Philp y colaboradores, Cáncer Research. 2001 , 6JL, 7426-7429). Además de efectos directos, se desea que la activación de la Clase la PI3K contribuye a acontecimientos tumorigénicos que ocurren corriente arriba en trayectorias de señalización, por ejemplo por la activación dependiente de ligando o independiente de ligando de tirosina cinasas del receptor, sistemas de GPCR o integrinas (Vara y colaboradores, Cáncer Treatment Reviews. 2004, 30, 1 93-204). Los ejemplos de tales trayectorias de señalización corriente arriba incluyen la sobre expresión de la tirosina cinasa del receptor Erb2 en una variedad de tumores que conducen a la activación de las trayectorias mediadas por PI3K (Harari y colaboradores, Oncogene, 2000, 19, 61 02-61 14) y sobre-expresión del oncógeno Ras (Kauffman?/-Zeh y colaboradores, Nature, 1 997, 385. 544-548). Además, la Clase la PDKs puede contribuir indirectamente al tumorogénesis causado por varios eventos de señalización corriente abajo. Por ejemplo, la pérdida del efecto de la fosfatasa supresora del tumor de PTEN que cataliza la conversión de PI (3,4, 5)P3 de nuevo a PI (4,5)P2 se asocia con un intervalo muy amplio de tumores vía la desregulación de la producción mediada por PI3K de PI(3,4,5)P3 (Simpson and Parsons, Exp. Cell Res.. 2001 , 264, 29-41 ). Además, el aumento de los efectos de otros eventos de señalización mediados por PI3K de desea para contribuir a una variedad de cánceres, por ejemplo por activación de Akt (Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 1_4, 381 -395). Además de un papel en medición proliferativa y supervivencia señalada en las células tumorales, es también buena evidencia que las enzimas Clase la PI 3K también contribuirán a la tumorogénesis vía su función en células estromales asociadas con el tumor. Por ejemplo, la señalización de PI3K se conoce por desempeñar un papel importante en mediar eventos angiogénicos en células endoteliales en respuesta a factores pro-angiogénicos tales como VEGF (Abid y colaboradores, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.. 2004, 24, 20 294-300). Como las enzimas Clase I PI3K también están involucradas en la motilidad y migración (Sawyer, Expert Opinión Investig. Drugs. 2004, 1_3, 1 -19), los inhibidores de PI3K deben proporcionar el beneficio terapéutico vía la inhibición de la invasión celular tumoral y metástasis. Además, las enzimas Clase I PI3K desempeñan un papel importante en la regulación de células inmunes con actividad de PI3K que contribuyen a los efectos pro-tumorigénicos de células ¡nflamatopas(Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867). Estos resultados sugieren que los inhibidores farmacológicos de las enzimas Clase I PI3K deben ser de valor terapéutico para el tratamiento de varias formas de la enfermedad del cáncer que comprende tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y leucemia y linfoides malignos. En particular, los inhibidores de las enzimas Clase I PI3K debe ser de valor terapéutico para tratamiento, por ejemplo, cáncer de mama, colorectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer broncoalveolar) y próstata, y del cáncer del conducto biliar, hueso, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cerviz y vulva y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas. Generalmente, los investigadores han explorado los papeles fisiológicos y patológicos de la familia de la enzima de PDK usando los inhibidores PI3K de LY294002 y wortmanina. Aunque el uso de aquéllos compuestos puede sugerir un papel para PDK en un evento celular, no siendo suficientemente selectiva dentro de la familia de PDK para permitir la disección de los papeles individuales de los miembros familiares. Por esta razón, los inhibidores PI3K más potentes y farmacéuticos selectivos serán útiles para permitir una comprensión más completa de la función de PI3K y para proporcionar agentes terapéuticos útiles. Además de la tumorogénesis, existe evidencia de que las enzimas Clase I PI3K desempeñan un papel en otras enfermedades (Wymann y colaboradores, Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376). Las enzimas Clase la PI3K y la única enzima Clase I b tienen papeles importantes en células del sistema inmune (Koyasu, Nature Immunoloqy. 2003, 4, 31 3-31 9) y son así blancos terapéuticos para indicaciones inflamatorias y alérgicas. La inhibición de PI3K es también útil para tratar enfermedad cardiovascular vía efectos antiinflamatorios o directamente afectando los miocitos cardiacos (Prasad y colaboradores, Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-21 2) . Así se espera que los inhibidores de las enzimas Clase I PI3K sean de valor en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de enfermedades además de cáncer. Se describe en la Solicitud de Patentes I nternacional WO 2004/048365 que ciertos derivados de pirimidina posee actividad inhibitoria de la enzima PI3K y son útiles en el tratamiento de cáncer. La descripción se centra en pirimidinas arilamino y heteroarilamino sustituidas. El alcance de la descripción no comprende pirimidinas 2-arilo sustituidas. Se describe en la Solicitud de Patentes Europea 1 277 738 que una variedad de estructuras posee actividad inhibitoria de la enzima PI3K y es útil en el tratamiento de cáncer. El descripción incluye la mención de compuestos heteroarilo bicíclícos 4-morfolino sustituidos tales como derivados de quinazolina y pirido[3,2-d]pirimidina y compuestos heteroarilo tricíclicos 4-morfolino sustituidos tales como los compuestos descritos como derivados pirido[3' ,2':4,5]furo[3,2- djpirimidina. El alcance de la descripción no comprende derivados de pirimidina monocíclicos. Ahora hemos encontrado asombrosamente que ciertos derivados de pirimidina poseen una actividad antitumoral potente, siendo útiles en la inhibición de la proliferación celular no controlada que se surge a partir de enfermedad maligna. Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto sobre un solo proceso biológico, se desea que los compuestos proporcionan un efecto antitumoral mediante la inhibición de enzimas Clase I PI3K, particularmente mediante la inhibición de enzimas Clase la PI 3K y/o la enzima Clase I b PI3K, más particularmente mediante la inhibición de las enzimas Clase la PI3K. Los compuestos de la presente invención son también útiles en la inhibición de la proliferación celular no controlada que surge de varias enfermedades no-malignas tales como enfermedades inflamatorias (por ejemplo artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino) , enfermedades fibróticas (por ejemplo cirrosis hepática y fibrosis del pulmón), glomerulonefritis, esclerosis múltiple, psoriasis, hipertrofia prostática benigna (BPH por sus siglas en inglés), reacciones de hipersensibilidad de la piel, enfermedades del vaso sanguíneo (por ejemplo aterosclerosis y restenosis), asma alérgica, diabetes dependiente de insulina, nefropatía diabética y retinopatía diabética. Generalmente, los compuestos de la presente invención poseen actividad inhibitoria potente contra enzimas Clase I PI3K, particularmente contra enzimas Clase la PI3K, mientras que poseen menor actividad inhibitoria potente contra enzimas de tirosina cinasa tales como las tirosina cinasas del receptor, por ejemplo la tirosina cinasa del receptor de EGF y/o tirosina cinasa del receptor de VEGF, o contra tirosina cinasas del no-receptor tal como Src. Además, ciertos compuestos de la presente invención, poseen una potencia sustancialmente mejor contra enzimas Clase I PI3K, particularmente contra enzimas Clase la PI3K, que contra tirosina cinasa del receptor de EGF o tirosina cinasa del receptor de VEGF o tirosina cinasa del no-receptor de Src. Tales compuestos poseen suficiente potencia contra las enzimas Clase I PI3K que pueden utilizarse en una cantidad suficiente para inhibir enzimas Clase I PI3K, particularmente para inhibir enzimas Clase la PI3K, mientras que muestran poca actividad contra la tirosina cinasa del receptor de EGF o tirosina cinasa del receptor de VEGF o tirosina cinasa del no-receptor de Src. De acuerdo a un aspecto de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I en donde Qa es un grupo heteroarilo que opcionalmente lleva 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi , mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(d.8), alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8) , alcox d.e), alqueniloxi(C2.6), alquiniloxi(C2.6), alquiltioíCi-ß), alquilsulfinilo(C?.6), alquilsulfoniloíd.e), alquilamino(C?.6), di-Ialquilíd.eJlamino, alcoxicarboniloíd.ß), /V-alquilcarbamoiloíCi-e), ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2-6)> alcanoilamino(C2.6), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2-6), alquenoilamino(C3.6), ?/-alquil(C1.6)-alquenoilam¡no(C3.6), alquinoilamino(C3.6), ?/-alquil(C1.6)-alquino¡lamino(C3.6), ?T-alquilureidoíC^e), ?/'. ?/'-di-talquilíd.eJlureido, ?/-alquilureido(C1.6), ?/, ?T-di-talqui d.eJlureido, ?/. ?/'. ?/'-tri-talquiUCLßJlureido, N-alquilsulfamoiloíd.ß), N, ?/-di-[alquil(C1.6)]sulfamoilo, alcansulfonilaminoíCLß) y ?/-alquil(C?.6)-alcansulfonilamino(C?.6), o a partir de un grupo de fórmula: Q2-X2-en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R5) , CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5) , N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 y N(R5)C(R5)2, en donde R5 es hidrógeno o alquilo(C1.8), y Q2 es arilo, aril-alquilo(C1.6), cicloalquilo(C3.8), cicloalquiloíCs.ßJ-alquiloíCi.ß), cicloalquenilo(C3.8), cicloalquenilo(C3.8)-alquilo(C?.6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C?.6), heterociclilo o heterociclil-alquiloíd.e) o Qa lleva un sustituyente alquilendioxiíCLs), y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro de un sustituyente Qa opcionalmente se lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 un o más halógenos o sustituyentes alquiloíd.ß) y/o un sustituyente seleccionaron de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(d .6) , alquilt¡o(d-6), alqu¡lsulfinjlo(C1.6), alquilsulfonilo (C,.6), alquilaminoíd-e), di-[alquil(C?.6)]amino, alcoxicarboniloíd-ß), N-alquilcarbamoilo(d-6), alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2-6)> alcanoilamino(C2.6), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2-ß), ?/-alquilureido(C1.6), ?/'-alquilureido(d-6), ?/'. ?/'-di-Ialqui d.eJlureido, ?/, ?/*-di-[alquil(d-6)]ureido, ?/. /v ?T-tri-lalqui d-e ureido, N-alquilsulfamoiloíd-e), ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(d .6) y ?/-alquilo(C1.6)-alcansulfonilamino(C?.6), o un grupo de fórmula: -X3-Q3 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R6), CO, CH(OR6), CON(R6), N(R6)CO, N(R6)CON(R6) , SO2N(R6) , N(R6)SO2, C(R6)2O, C(R6)2S y C(R6)2N(R6), en donde R6 es hidrógeno o alqu¡lo(d.8), y Q3 es arilo, aril-alquilo(C1.6), cicloalquilo(C3.8), cicloalquilo(C3.8)-alquilo(C1.6), cicloalq uenilo(C3.8), cicloalq uenilo(C3.8)-alquilo(d-6), heteroarilo, heteroaril-alquiloíd.e), heterociclilo o heterociclil-alquiloíd-ß), y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), cicloalquenilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente Qa opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionaron de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C 1 -8) , alquenilo (C2.8), alquinilo(C2.8), alcox¡(d.6), alqueniloxi(C2.6), alquiniloxi(C2-6), alqu¡lt¡o(d.6), alquilsulfinilo(C?.6), alquilsulfonilo(d.6), alquilamino(C?.6) , di-[alquil(C?_6)]am¡no, alcoxicarboniloíd.e), alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2.6), /V-alquilcarbamoiloíd-ß), ?/, ?/-di-[alquil (C?.6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2.6), ?/-alquilo(d.6)-alcanoilamino (C2.6), ?/-alquilureido(C?.6), ?/'-alquilureido(C?.6) di-[alquil(d-6)]ureido, ?/, ?/'-di-[alquil(d .6)]ureido, ?/. ?/'. ?/'-tri-Ialqui d.e^ureido, N-alquilsulfamoiloíd-e), ?/,?/-di-[alquil(C1.6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(d.6) y W-alquilíd-eJ-alcansulfonilaminoíd-e) , o un grupo de fórmula: -X -R7 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R8), en donde R8 es hidrógeno o alquilo(d.8), y R7 es halógeno-alqu¡lo(d.6), hidroxi-alquiloíd-e), mercapto-alqu¡lo(d-6)? alcox¡(C?.6)-alqu¡lo(d.6), alquiltioíC?.ßJ-alquiloíCLß), c¡ano-alqu¡lo(d-6), amino-alquilo(d-6), alquilam inoíCLeJ-alquiloíCi.ß), di-Ialqui d-e^amino-alquiloíd-e), alcanoilamino(C2.6)-alquilo(C?.6), alcoxicarbonilamino(d.6)-alquilo (C?-6), /V-alquilureidoíd.eJ-alquiloídie), ?/'-alquilureidoíd.eJ-alquilo (C?.ß), ?/', ?/'-di-[alquil(C1.6)]ureido-alquilo(C1.6), ?/-?/'-di-[alquil (d.ejjureido-alquiloíd.ß) o ?/. ?/^ ?/'-trHalquiKd-eJlureido-alquiloíCi-e), o un grupo de fórmula: -X5-Q4 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R9) , en donde R9 es hidrógeno o alqu¡lo(d.8), y Q4 es arilo, aril-alqu¡lo(d.6), heteroarilo, heteroapl-alquiloíd.ß) , heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1.6) que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo(d_8) y alcox¡(d.6), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Qa opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(C2.6) dentro de un sustituyente Qa son opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, O, S, SO, SO2, N(R10), CO, CH(OR10), CON(R10), N(R10)CO, N(R10)CON(R10), SO2N(R10), N(R10)SO2, CH=CH y C=C en donde R10 es hidrógeno o alquilo(C?.8); G1 es N o C(R1 ) en donde R1 es hidrógeno o alquilo(C 1 -8), y G2 es N o C(R2) en donde R2 es hidrógeno o alquilo(C1 -8), con la condición de que uno de G1 y G2 es N, y si G1 es N entonces G2 es C(R2), o si G2 es N entonces G1 es C(R1); q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada grupo R3, el cual puede ser igual o diferente, es alquilo(C?.8) o un grupo de fórmula: -X6-R1 1 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R12), en donde R1 2 es hidrógeno o alquilo(d.8), y R1 1 es halógeno-alquilo (C?.6), hidroxi-alquil ciano-alquilo(d.6), amino-alquilofd.e), i-[alquil(d.6)]amino-alquilo(C1.6) o alcano¡lamino(C2-6)-alqu¡lo(C?-6); r es 0, 1 ó 2; cada grupo R4, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C?.8), alquenilo(C2-8), alquinilo (C2.8), alcoxi(d.6) , alquiltioíd-e), alqui1sulfinilo(C1.ß), alquilsulfonilo (d.6), alquilamino(d.6), di-[alquil(d.6)]amino, alcoxicarbonilo(d.6), N-alquilcarbamo¡lo(d.6), ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]carbamoilo, alcanoiloíd-ß), alcanoiloxi(C2.6), alcanoilamino(C2-6), ?/-alquilo(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), ?/'-alquilureidoíd-e), ?/^ ?/'-di-Ialqui d-e ureido, ?/-alqu¡lure¡do(d-6). ?/. ?/'-di-IalquiKCi ^lureido, ?/, ?/', ?/'-tri-[alquil(C1.6)]ureido, N-alquilsulfamoiloíd-e), ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]sulfamoilo, alcansulfonilaminoíd-ß) y /V-alquiloíd-eJ-alcansulfonilaminoíd-e); X1 se selecciona de CO, N(R13)CO, CON(R1 3), N(R1 3)CON(R1 3), N(R13)COC(R1 3)2O, N(R1 3)COC(R13)2S, N(R1 3)COC(R1 3)2N(R13) y N(R 3)COC(R1 3)2N(R13)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo(d.8); y Qb es alquilo(d.8), alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8), halógeno-alquilo(d.6), hidroxi-alquiloíd-e), mercapto-alquilo(d.6), alcoxi(d-6)-alquilo(d-6) , ciano-alqu¡lo(d-6), amino-alquilo(d.6), alquilaminoíd-ß)-alquilo(C1.6) , di-[alquil(C1.6)]amino-alquilo(C1.6) , alquiltio(C1.6)-alquilo (C?.6), alquilsulf ini lo(C?.6)-alquilo(C?.6), alquilsulfonilo(C1.6)-alquilo(C1.6), alcanoilamino(C2-6)-alquilo(C1.6), ?/-alquilo(C1-6)-alcano¡lamino(C2.6)-alquilo(C?.6), alcoxicarbonilamino(C?.6)-alquilo(C1.6), ?/-alquilureido (d-ej-alquiloíd-e), ?/'-alquilureidoíd-eJ-alquiloíd-ß), N', N'-d ¡-[alquil (Ci -eJlureido-alquiloíd-e), ?/. ?/'-di-IalquiKd-e^ureido-alquilotd-e), N,N ', N'-lri-[a\qu \(C?.6)]ure\dio-a\qu \o(C?.6), alcansulfonilamino(C1.ß)-alquilo(d-6) o ?/-alquilo(C1.6)-alcansulfonilamino(C1.6)-alquilo(C1.6), o Qb es arilo, aril-alquiloíd.ß), cicloalquilo(C3.8), cicloalquilo(C3.8)-alquilo (C?.6), cicloalquenilo(C3-8), cicloalqueniloíd.ßj-alquiloíd.ß), heteroarilo, heteroaril-alquiloíd.e), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C,.ß), y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Qb opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 uno o más halógenos sustituyentes alquilo(C?.8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi , mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcox¡(d.6), alquiltio(C1 6), alqu¡lsulfinilo(d-6), alquilsulfonilo(C1.6), alquilamino(C1.6), di-[alquil(d -examino, alcoxicarbon¡lo(d-6), ?/-alquilcarbamoilo(d-6), ?/, ?/-d¡-[alqu¡l(C1.6)]carbamo¡lo, alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2.6), alcanoilamino(C2.6), ?/-alquilo(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), N'-alquilureido(C?.6), ?/'. ?/'-di-talquiKd-eJlureido, ?/-alquilure¡do(d-6), ?/, ?T-di-[alquil(d .6)]ureido, /v'. ?/'-tri-Ialqui d-e ureido, N-alquilsulfamo¡lo(d-6), ?/-alqu¡lsulfamo¡lo(d-6), ?/, ?/-d ¡-[alquil alcansulfonilaminoíd-e) y ?/-alquilo(d.6)-alcansulfonilaminoíC^ß), y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), cicloalquenilo (C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C1.8), alquenilo(C2.8), alquinilo (d-s), alcox¡(d.6), alqueniloxi(C2.6) , alquiniloxi(C2-6), alquiltio(C2.6)> alquilsulf¡nilo(C?.6), alquilsulfonilo(C1.6), alquilamino(d.6), di-[alquil (d.ejjamino, alcoxicarbonilo(d.6), alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2-6), N-alquilcarbamoiloíd-ß), ?^ /V-di-talqui d-e carbamoilo, alcanoilamino (C2.6), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), /'-alquilureido(d.6), N', N'-d'\- [alquil(C?.6)]ureido, ?/-alquilureido(d.6), ?^ ?/'-di-íalquiKd-ßJJureido, ?^ ?/'. ?/'-tri-Ialqui d-e ureido, ?/-alquilsulfamoilo(d.6), ?/, ?/-di-[alquil (d.6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(d.6) y ?/-alquilo(d.6)-alcansulfonilaminoíC^ß), o a partir de un grupo de fórmula: -X7-R14 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo(d.8), y R14 es halógeno-alquilo(d.6) , hidroxi-alqu¡lo(d.6), alcoxiíd-eí-alquiloíd-e), ciano-alquilo^-e). amino-alquilo(d.6), alqu¡lamino(C?.6)-alquilo(C1.6) o di-[alquil(d-6)]am¡no-alquilo(d-6), o a partir de un grupo de fórmula: -X8-Q5 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R17) , en donde R17 es hidrógeno o alqu¡lo(d.8), y Q5 es arilo, aril-alquiloíd-e), heteroarilo, heteroaril-alquilo(d-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (d-e) que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo(d_8) y alcoxi(C?.6), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(C2.6) dentro del grupo Q están separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R16), N(R16)CO, CON(R16), N(R16)CON(R16), CO, CH(OR16), N(R16)SO2, SO2N(R16), CH=CH y C=C donde R16 es hidrógeno o alquilo(d.8); o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En esta especificación el término genérico "alqu¡lo(d-8)" incluye los grupos alquilo de cadena lineal y cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y terc-butilo, y también grupos cicloalquilo(C3.8) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, y también grupos cicloalquilo(C3.6)-alquilo(C1.2) tales como ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentiletilo, ciciohexilmetilo y 2-ciclohexiletilo. Sin embargo las referencias a los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente, las referencias para los grupos alquilo de cadena ramificada individual tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente y las referencias para los grupos individuales cicloalquilo tales como "ciclopentilo" son específicas para el anillo de 5-miembros solamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi(d.6) incluye grupos cicloalquiloxi(C3.6) y grupos cicloalquiloíCs-sJ-alcoxiíd-?), por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, ciclopropilmetoxi, 2-ciclopropiletoxi, ciclobutilmetoxi , 2-ciclobutiletoxi y ciclopentilmetoxi; alqu¡lam¡no(d-6) incluye grupos cicloalquilamino(C3.6) y grupos cicloalquilo(C3.5)-alquilamino(d.2), por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclohexilamino, ciclopropilmetilamino, 2-ciclopropiletilamino, ciclobuti lmetilam ino, 2-ciclobutiletilami no y ciclopentilmetilam ino; y di- [(alqui d.f Jamino incluye grupos di-[cicloalquil(C3.6)]amino y grupos di-[cicloalqui Cs.sJ-alqui Cí^JJamino, por ejemplo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, ?/-ciclopropil-?/-metilamino, ?/-ciclobutil-?/-metilamino, ?/-ciclohexil-?/-etilamino, ?/-ciclopropilmetil-?/-metilamino, N-(2-cicloprop¡letil)-?/-metilamino y ?/-ciclopentilmetil-?/-metilamino. Debe entenderse que, en la medida en que ciertos de los compuestos de fórmula I definidos anteriormente puede existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica que posea la actividad anteriormente mencionada. La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándares de la química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis de los materiales de inicio ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Similarmente, la actividad anteriormente mencionada se puede evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares referida más adelante. Debe entenderse que ciertos compuestos de fórmula I definidos anteriormente pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. En particular, el tautomerismo puede afectar grupos heterocíclicos dentro de los grupos Qa y Qb que llevan 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo. Debe entenderse que la presente invención incluye en su definición cualquier forma tautomérica, o una mezcla de la misma, que posee la actividad anteriormente mencionada y no debe limitarse simplemente a ninguna forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos formulados o nombrados en los Ejemplos. Debe entenderse que el grupo -X1-Qb puede localizarse en cualquier posición disponible en el grupo fenilo que, cuando G2 es N, está localizado en la posición 2 en el anillo pirimidina. Convenientemente, el grupo -X1-Qb está localizado en las posiciones 3 ó 4 en el grupo fenilo. Más convenientemente, el grupo -X -Qb está localizado en la posición 3 en el grupo fenilo. Debe entenderse adícionalmente que cualquier sustituyente que esté presente en el grupo Qa puede localizarse en cualquier posición disponible en el grupo Qa. Cuando los sustituyentes múltiples en el grupo Qa están presentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Convenientemente, existe un solo sustituyente en el grupo Qa.
Debe entenderse adicionalmente que cualquier grupo R3 que pueda estar presente en el grupo morfolinilo que está localizado en la posición 6 en el anillo pirimidina puede localizarse en cualquier posición disponible en el grupo morfolinilo. Convenientemente, existe un solo grupo R3. Más convenientemente, ningún grupo R3 está presente (q=0).
Debe entenderse adicionalmente que cualquier grupo R4 que pueda estar presente en el grupo fenilo que, cuando G2 es N , éste se localiza en la posición 2 en el anillo pirimidina puede localizarse en cualquier posición disponible en el grupo fenilo. Convenientemente, existe un solo grupo R4. Más convenientemente, ningún grupo R4 está presente (r=0). Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos anteriormente incluyen éstos indicados más adelante.
Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q2 a Q5 y Q ) cuando éste es arilo o para el grupo arilo dentro de un grupo 'Q' es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q2, Q3 y Q ) cuando éste es cicloalquilo(C3.8) o para el grupo cicloalquilo(C3.8) dentro de un grupo 'Q' es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, biciclo[2.2.1 ]heptilo o ciclooctilo y un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q2, Q3 y Qb) cuando éste es cicloalquenilo(C3.8) o para el grupo cicloalquenilo(C3.8) dentro de un grupo 'Q' es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo o ciclooctenilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Qa, Q2 a Q5 y Q ) cuando estos son heteroarilo o para el grupo heteroarilo dentro de un grupo 'Q' es, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5- ó 6-miembros aromático o un anillo bicíclico de 9- ó 10-miembros con hasta cinco heteroátomos del anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 , 3, 5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q2 a Q5 y Qb) cuando éste es heterociclilo o para el grupo heterociclilo dentro de un grupo 'Q' es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 1 0 m i iembros saturado o parcialmente saturado no aromático con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, tetrahidrotienilo, 1 , 1 -dioxotetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 , 1 -dioxotetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tetra h id ro-1 ,4-tiazinilo, 1 , 1 -dioxotetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-azabiciclo[2.2. 1 ]heptilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo. Un valor adecuado para tal grupo que lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidropiridinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2, 5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Un valor adecuado para un grupo 'Q' cuando éste es heteroaril-alqu¡lo(d_6) es, por ejemplo, heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo y 3-heteroarilpropilo. La invención comprende valores adecuados correspondientes para los grupos 'Q' cuando, por ejemplo, en lugar de un grupo heteroaril-alquiloíd-ß), un grupo ar¡l-alqu¡lo(C?_6), cicloalquiloíd.ßj-alquiloíd.e), cicloalquenilo(C3.8)-alqu¡lo(d-6) o heterociclil-alquilo(C?.6) está presente. Los valores adecuados para cualquiera de los grupos 'R' (R1 a R17), o para varios grupos dentro de un sustituyente Qa o dentro de un sustituyente R3 a R4, o para Qb, o para varios grupos dentro de Qb incluyen:- para halógeno fluoro, cloro, bromo e yodo; para alquilo(C1.8): metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc- butilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciciohexilmetilo y 2-ciclopropiletilo; para alquenilo(C2.8): vinilo, isopropenilo, alilo y but-2-enilo; para alquinilo(C2.8): etinilo, 2-propinilo y but-2-inilo; para alcoxi(d-ß): metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; para alqueniloxi(C2.6): viniloxi y aliloxi; para alquiniloxi(C2.6): etiniloxi y 2-propiniloxi; para alquiltio(C1.6): metiltio, etiltio y propiltio; para alqu¡lsulfin¡lo(C1.6): metiisulfinilo y etilsulf inilo; para alquilsulfonilo(C1.6): metilsulfonilo y etilsulfonilo; para alquilamino(C1.6): metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y butilamino; para di-[alquil(C1.6)]amino: dimetilamino, dietilamino, ?/-etil-?/- metilamino y diisopropilamino; para alcoxicarbonilo(d.6): metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo; para ?/-alquilcarbamoilo ?/-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N- (C,.ß): propilcarbamoilo; para ?/, ?/-di-[alquil ?/, ?/-dimetilcarbamoilo, N-etil-?/- (d-6)]carbámoilo: metilcarbamoilo y ?/, ?/-dietilcarbamoilo; para alcanoilo(C2.6): acetilo, propionilo e isobutirilo; para alcanoiloxi(C2.6): acetoxi y propioniloxi; para alcanoilamino(C2.6): acetamido y propionamido; para N-alquilo(d.6)- ?/-metilacetamido y N-alcanoilamino(C2.6): metilpropionamido; para alquenoilamino acrilamído, metacrilamido y crotonamido; para ?/-alquilo(d-6)- ?/-metilacrilamido y ?/-metilcrotonamido; alquenoilamino(C3.6): para alquinoilamino(C3.6): propiolamido; para ?/-alquilo(d-6)- ?/-metilpropiolamido; alqu¡noilam¡no(C3_6): para N-alquilureido(d.6): ?/'-metilureido y ?/'-etilureido; para N' , N'-di-[alquil ?/',?/'-dimetilureido y ?/'-metil-?/'- (d_6)]ureido: etilureido; para ?/-alquilureido(C?.e): ?/-metilureido y ?/-etilureido; para ?/, ?/'-di-[alquil ?/, ?/'-dimetilureido, ?/-metil-?/'-etílureido (d.6)]ureido: y ?/-etil-?/'-metilureido; para ?/, ?/', N'-di-[alquil ?/,?/', ?/'-trimetilureido, N-et\\-N', N'- (d.6)]ureido: dimetilureido y ?/-metil-?/', ?/'-dietilureido; para ?/-alquilsulfamoilo ?/-metilsulfamoilo y ?/-etilsulfamoilo; (C,.ß): para ?/, ?/-di-[alquil ?/, /-dimetilsulfamoilo; (d-6)]sulfamo¡lo: para alcansulfonilamino metansulfonilamino y etansulfonilamino; (C? ..): para ?/-alquilo(d.6)- ?/-metilmetansulfonilamino y N-alcansulfonilamino(C?.6): metiletansulfonilamino; para halógeno-alquilo clorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 1 - (C?..): cloroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3- cloropropilo, 3,3-difluoropropilo y 3, 3, 3- trifluoropropilo; para hidroxi-alqu¡lo(d-6): hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 - hidroxíetilo y 3-hidroxipropilo; para mercapto-alquilo(d.6): mercaptometilo, 2-mercaptoetilo, 1 - mercaptoetilo y 3-mercaptopropilo; para alcoxi(d.6)-alquilo metoximetilo, etoximetílo, 1 -metoxietilo, (d.6): 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3- metoxipropilo; para alquiltioíd-e)- metiltiometilo, etiltiometilo, 2-alquilo(d-6): metiltioetilo, 1 -metiltioetilo y 3- metiltiopropilo; para alquilsulfinilo(d.6)- metilsulfinilmetilo, etilsulfini Imeti lo, 2-alquilo(d.6): metilsulfiniletilo, 1 -metilsulfiniletilo y 3- metilsulfinilpropilo; para alquilsulfonilo(C?.6)- metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, 2-alquilo(C?.6): metiisulfoniletilo, 1 -metilsulfoniletilo y 3- metilsulfonilpropilo; para ciano-alquilo(d.6): cianometilo, 2-cianoetilo, 1 -cianoetilo y 3-cianopropilo; para amino-alquilo(d.6): aminometilo, 2-aminoetilo, 1 -aminoetilo, 3-aminopropilo, 1 -aminopropilo y 5- aminopropilo; para alquilamino(C1.6)- metilaminometilo, etilaminometilo, 1 -alquilo(d.6): metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2- etilaminoetilo y 3-metilaminopropilo; para di-[alquil(C1.6)]amino- dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1 -alquilo(C1.6): dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y 3-d i meti I aminopropilo; para alcanoilamino(C2-6)- acetamidometilo, propionamidometilo, 2-alquilo(d.6): acetamidoetilo y 1 -acetamidoetilo; para ?/-alquilo(d.6)- ?/-metilacetamidometilo, N-alcanoilamino(C2.6)- metilpropionamidometilo, 2-(?/-alquilo(C?.6): metilacetamido)etilo y 1 -(?/- metilacetamido)etilo; para metoxicarbonilaminometilo, alcoxicarbo ni lam ino(d-6)- etoxicarbonilaminometilo, terc-alquilo(C?.6): butoxicarbonilaminometilo y 2- metoxicarbonilaminoetilo; para ?/'-alquilureido(d.6)- N '-metilureidometilo, 2-(?/'-alquilo(d.6): metilureido)etilo y 1 -(?T- metilureido)etilo; para ?/', ?/'-di-[alquil(C?. ?/', ?/'-dimetilureidometilo, 2-(N',N'-6)]ure¡do-alqu¡lo(d.6): dimetilureido)etilo y 1 -(?/', ?/'- dimetilureido)etilo; para ?/-alquilureido(d.6)- ?/-metilureidometilo, 2-(?/-alquilo(C?.6): metilureido)etilo y 1 -(?/-metilureido)etilo; para ?/, ?/'-di-[alquil ?/, ?/'-dimetilureidometilo, 2-(N, N- (C?.6)]ureido-alquilo(d.6): dimetilureido)etilo y 1 -(?/, ?/'- dimetilureido)etilo; para ?/, ?/', / '-di-[alqu¡l(d- ?/, ?/', ?/'-trimetilureidometilo, 2-(?/, ?/', ?/'- 6)]ureido-alquilo(d.6): trimetilureido)etilo y 1 -(?/, ?/',?/'- trimetilureido)etilo; para alcansulfonilamino(C1. metansulfonilaminometilo, 2- (metansulfonilamino)etilo y 1 - (metansulfonilamino)etilo; y para ?/-alquilo(d-6)- ?/-meti I metansulfonilaminometilo, 2-(?/- alcansulfonilam¡no(d.6)- metilmetansulfonilamino)etilo y 1 -(/V- alquilo(C1.6): metilmetansulfonilamino)etilo.
Un valor adecuado para un sustituyente alquilendioxi(d.3) en Qa es, por ejemplo, metilendioxi, etilidendioxi, isopropilidendioxi o etilendioxi y los átomos de oxígeno de los mismos ocupan las posiciones adyacentes del anillo. Cuando, según lo definido anteriormente, un sustituyente Qa forma un grupo de fórmula Q2-X2- y, por ejemplo, X2 es un grupo de enlace OC(R5)2, éste es el átomo de carbono, no el átomo de oxígeno, del grupo enlazador de OC(R5)2 el cual se une al anillo fenilo y el átomo de oxígeno se une al grupo Q2. Similarmente, cuando, por ejemplo un grupo CH3 dentro de un sustituyente Qa lleva un grupo de fórmula -X3-Q3 y, por ejemplo, X3 es un grupo enlazador de C(R6)2O, éste es el átomo de carbono, no el átomo de oxígeno, del grupo enlazador de C(R6)2O el cual se une al grupo CH3 y el átomo de oxígeno se enlaza al grupo Q3. Según lo definido anteriormente, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(C2.6) dentro de un sustituyente Qa puede separarse opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo tal como O, CON(R10) o C=C. Por ejemplo, la inserción de un átomo de O en la cadena alquileno dentro de un grupo 4-metoxibutoxi da lugar a, por ejemplo, un grupo 2-(2-metoxietoxi)etoxi, por ejemplo, la inserción de un grupo C=C en la cadena etileno dentro de un grupo 2-hidroxietoxi da lugar a un grupo 4-hidroxibut-2-iníloxi y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena etileno dentro de un grupo 3-metoxipropoxi da lugar a, por ejemplo, un grupo 2-(2-metoxiacetamido)etoxi. Cuando, según lo definido anteriormente, cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro de un sustituyente Qa opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 uno o más halógenos o sustituyentes de alqu¡lo(d.8), está adecuadamente 1 halógeno o sustituyente alquilo(d.8) presente en cada grupo CH, están adecuadamente 1 ó 2 tales sustituyentes presentes en cada grupo CH2 y están adecuadamente 1 , 2 ó 3 tales sustituyentes presentes en cada grupo CH3. Cuando, según lo definido anteriormente, cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro de un sustituyente Qa opcionalmente lleva en cada grupo CH , CH2 o CH3 un sustituyente según lo definido anteriormente, los sustituyentes Qa adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos alquilo(d.8) sustituido con hidroxi tales como hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 2-hidroxietilo, grupos alcoxi(d.6) sustituido con hidroxi tales como 2-hidroxipropoxi y 3-hidroxipropoxi, grupos alcoxi(d.6) sustituidos con alcoxi(d.6) tales como 2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi, grupos amino-alcoxi(C2.6) sustituidos con hidroxi tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquilamino(C1.e)-alcoxi(C2.6) sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di-[alquil(d. 6)]amino-alcoxi(C2.6) sustituidos con hidroxi tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, grupos amino-alquilamino(C2.6) sustituidos con hidroxi tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos alquilam¡no(d-6)-alquilamino(C2.6) sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino y grupos di-[alquil(C1.6)]am¡no-alquilamino(C2.6) sustituidos con hidroxi tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino. Debe entenderse adicionalmente que cuando, según lo definido anteriormente, cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro de un sustituyente Qa opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 un sustituyente según lo definido anteriormente, tal sustituyente opcional puede estar presente en un grupo CH , CH2 o CH3 dentro de los sustituyentes anteriormente definidos que pueden estar presentes en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente Qa. Por ejemplo, si un sustituyente Qa incluye un grupo arilo o heteroarilo que sea sustituido por un grupo alquilo(d.8), el grupo alquilo(d.8) puede ser sustituido opcionalmente en un grupo CH, CH2 o CH3 en el mismo por uno de los sustituyentes definidos anteriormente por consiguiente. Por ejemplo, si el sustituyente Qa incluye un grupo heteroarilo que es sustituido con, por ejemplo, un grupo alquilamino(C?.6)-alquilo(C? .6), el grupo terminal CH3 del grupo alqu¡lamino(d.6) puede ser sustituido adicionalmente con, por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo(d.6) o un grupo alcanoilo(C .6). Por ejemplo, el sustituyente Qa puede ser un grupo heteroarilo tal como un grupo tienilo que es sustituido por un grupo ?/-(2-metilsulfoniletil)aminometilo tal que el sustituyente Qa es, por ejemplo, un grupo 5-[?/-(2-metilsulfoniletil)aminometil]tien-2-ilo. Además, por ejemplo, si un sustituyente Qa incluye un grupo heterociclilo tal como un grupo piperidinilo o piperazinilo que es sustituido en un átomo de nitrógeno de los mismos con, por ejemplo, un grupo alcanoilo(C2-6)> el grupo terminal CH3 del grupo alcanoilo(C2.6) puede sustituirse adicionalmente con, por ejemplo, un grupo di-[alqu¡l(d .6)]amino. Por ejemplo, el sustituyente Qa puede ser un grupo ?/-(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-ilo o un grupo 4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1 -ilo. Las consideraciones similares se aplican a las uniones y sustituciones dentro del grupo -X1-Q . Por ejemplo, cuando, según lo definido anteriormente, cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro de un grupo Qb opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 un sustituyente según lo definido anteriormente, los grupos adecuados Qb así formado incluyen , por ejemplo, grupos amino-alqu¡lo(d.6) sustituidos con hidroxi tales como 1 -amino-2-hidroxietilo o 1 -amino-2-hidroxipropilo, grupos am¡no-alqu¡lo(d.6) sustituidos con alcoxi(d.6) tales como 1 -amino-2-metoxietilo, un grupo heteroarilo sustituido con alquilamino(d. 6)-alqu¡lo(d-6) tal como un grupo 5-[?/-(2-metilsulfoniletil)aminometil]tien-2-ilo, y un grupo heterocíclico sustituido con alcanoilo(C2-6) tal como un grupo ?/-(2-dimetilaminoacetil)pipnerazin- 4-ilo o un grupo 4-(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-ilo. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula I , por ejemplo una sal de la adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido hidroclórico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de fórmula I el cual es suficientemente ácido, por ejemplo una sal metálica álcali o alcalinotérrea tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada adicional de un compuesto de fórmula I es, por ejemplo, una sal formada dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula I . Un solvato farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I es, por ejemplo, un hidrato tal como un hemihidrato, un monohidrato, un dihidrato o un trihidrato o una cantidad alternativa de los mismos. Los compuestos de la invención pueden administrarse en la forma de un profármaco, que es un compuesto que se fractura en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Un profármaco puede utilizarse para alterar las propiedades físicas y/o propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Un profármaco puede formarse cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al cual un grupo modificador de característica puede unirse. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados éster dividibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo hidroxi en un compuesto de fórmula I y derivados amida dividibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo amino en un compuesto de fórmula I . Por lo tanto, la presente invención incluye aquéllos compuestos de fórmula I según lo definido anteriormente cuando se hacen disponibles por síntesis orgánica y cuando se hacen disponibles dentro del cuerpo humano o animal mediante la división de un profármaco de los mismos. Por lo tanto, la presente invención incluye aquéllos compuestos de fórmula I que son producidos por un medio sintético orgánico y también tales compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal por metabolismo de un compuesto precursor, el cual es un compuesto de fórmula I que puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente. Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I es uno que se basa en el juicio médico razonable según sea adecuado para la administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida. Varias formas de profármacos se han descrito, por ejemplo en los siguientes documentos:- a) Metods in Enzvmology. Vol. 42., páginas 309-396, editado por K. Widder, y colaboradores (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design y Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Chapter 5 "Design y Application of Pro-drugs", por H . Bundgaard páginas 1 1 3-191 (1 991 ); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews. 8, 1 -38 (1992); e) H . Bundgaard, y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences. 77, 285 ( 1 988); f) N . Kakeya, y colaboradores. Chem. Pharm . Bull.. 32. 692 (1984); T. g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; y h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987. Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster dividible in vivo del mismo. Un éster dividible in vivo de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se divide en el cuerpo humano o animal para producir el ácido madre. Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen esteres de alqu¡lo(d.6) tales como metilo, etilo y terc-butilo, esteres de alcoximetiloíd.ß) tales como esteres de metoximetilo, esteres de alcanoiloximetilo(d.6) tales como esteres de pivaloiloximetilo, esteres de 3-fta I id i I o , esteres de cicloalquilcarbonilox¡(C3.8)-alq uilo(C1.6) tales como esteres de ciclopentilcarboniloximetilo y 1 -ciclohexilcarboniloxietilo, esteres de 2-oxo-1 ,3-dioxolenilmetilo tales como esteres 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmetilo y esteres de alcoxicarboniloxiíd .eJ-alquiloíCi.e) tales como esteres de etoxicarboniloximetilo y 1 -metoxicarboniloxietilo. Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter dividible in vivo del mismo. Un éster o éter dividible in vivo de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable el cual se divide en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi madre. El éster farmacéuticamente aceptable adecuado que forma grupos par un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato (incluyendo esteres cíclicos fosforamídicos). El éster farmacéuticamente aceptable adecuado adicional que forma grupos para un grupo hidroxi incluye grupos alcanoilo(C?.?o) tales como acetilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituidos y grupos fenilacetilo, grupos alcoxicarbon¡lo(d.? o) tales como etoxicarbonilo, ?/, ?/-[di-(alquil(d. 4)]carbamoilo, 2-dialquilaminoacetilo y grupos 2-carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes del anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, ?/-alquilaminometilo, ?/, ?/-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1 -ilmetilo y 4-alquilpiperazin(C1.4)-1 -ilmetilo. El éter farmacéuticamente aceptable adecuado que forma grupos para un grupo hidroxi incluye grupos a-aciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida dividible in vivo del mismo, por ejemplo una amida formada con una amina tal como amoníaco, una alquilamina(d.4) tal como metilamina, una di-alqu¡lam¡na(d.4) tal como dimetilamina, N-e\ \-N-metilamina o dietilamina, una tal como 2-metoxietilamina, una fenil-alquilamina(C1.4) tal como bencilamina y aminoácidos tales como glicina o un éster de los mismos. Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo amino es, por ejemplo, un derivado amida dividible in vivo del mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen , por ejemplo una amida formada con grupos alcanoilo(d.?o) tales como un acetilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituidos y grupos fenilacetilo. Los ejemplos de los sustituyentes del anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, ?/-alquilaminometilo, N, N-dialquilam inometilo, morfolinometilo, piperazin-1 -ilmetilo y 4-(d. )alquilpiperazin-1 -ilmetilo. Los efectos in vivo de un compuesto de fórmula I pueden ejercerse en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula I . Como se indicado anteriormente, los efectos in vivo de un compuesto de fórmula I también pueden ejercerse por el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco). De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I según lo definido anteriormente en donde:- Qa es un grupo que lleva opcionalmente 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(d.8), alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8), alcox¡(d.6), alquenilox d.ß), alquiniloxi(C2.6), alqu¡lt¡o(d-6), alquilsulfinilo(C1.6), alquilsulfonilo(C1.6), alquilamino(C1.6), di-[alquil(d. 6)]amino, alcoxicarbonilo(d-6), ?/-alquilcarbamoilo(d.6), ?/, ?/-di-[alqui Ci.eJjcarbamoilo, alcanoilo(C2-6)> alcanoiloxi(C2.6) , alcanoilamino(C2-6), ?/-alquilo(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), alquenoilamino(C3.6), ?/-alquilo(C?.6)-alquenoilamino(C3.6), alquinoilamino(C3.6), ?/-alquilo(d.6)-alquinoilamino(C3.6), ?/'-alquilureido(d-6), ?/',?/'-di-[alquil(d.6)]ureido, ?/-alquilureido(d.6), N, N'-di-[alquil(d .6)]ureido, ?/. ?/^ ?/'-tri-IalquiKd.ßJjureido, N-alquilsulfamoilo(d.6), ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]sulfamoilo, alcansulfonilaminoíd-e) y ?/-alquil(C1.6)-alcansulfonilamino(C1.6), o a partir de un grupo de fórmula: Q2-X2-en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5) , CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5) , SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 y N(R5)C(R5)2, en donde R5 es hidrógeno o alquilo(d.8) , y Q2 es arilo, aril-alquiloíd.e), cicloalquilo(C3.8), cicloalquilo(C3.8)-alquilo(d.6), cicloalq uenilo(C3.8), cicloalq uen ilo (C3.8)-alqu¡lo(d-6). heteroarilo, heteroaril-alquilo(d.6) , heterociclilo o heterociclil-alquiloíd-e) o (R1 )p es alquilend¡ox¡(d.3), y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro de un sustituyente Qa opcionalmente lleva en cada grupo CH , CH2 o CH3 un o más halógenos o sustituyentes alquilo(C?„8) y/o un sustituyente seleccionaron de hídroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(C1.6), alquiltio(C1.6), alquilsulfinilo(C1.6), alquilsulfon¡lo(d-6), alquilaminoíCi.e), alcoxicarbonilo(d.6), N-alquilcarbamoilo(C?.6), ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]carbamoilo, alcanoilo(C2.6), alcano i loxi (C2.6), alcanoilaminoíC?.ß), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), /V-alquilureidoíd-e), N'-alquilureido(C?.6), ?/^ ?/'-di-falqui d-e ureido, ^ ?/'-di-talqui d.eJjureido, ?/, ?/', ?/'-tri-[alquil(d .6)]ureido, N-a Iq u ilsulf amoi lo(d-6), ?/, ?/-di-[alquil(d.e)]sulfamoilo, alcansulfonilaminoíd-e) y /V-alquiloíd-e^alcansulfonilaminoíd-ß), o un grupo de fórmula: -X3-Q3 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R6), CO, CH(OR6), CON(R6), N(R6)CO, N(R6)CON(R6), SO2N(R6), N(R6)SO2, C(R6)2O, C(R6)2S y C(Rß)2N(R6), en donde R6 es hidrógeno o alquilo(d.8), y Q3 es arilo, aril-alquiloíCi.e) , cicloalquilo(C3.8), cicloalquilo(C3.8)-alquilo(C?-6), cicloalquenilo(C3.8) , cicloalquenilo(C3.8)-alquilo(d.6), heteroarilo, heteroaril-alquiloíd.e), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1.6), y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), cicloalquenilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionaron de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(d.8), alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8), alcoxi(d.6), alqueniloxi(C2-6), alquiniloxi(C2.6), alquiltiotd-e), alqu¡lsulfinilo(d.6), alquilsulfonilo(d.6), alquilamino(C?.6), di-[alquil(d -6)]am¡no, alcoxicarboniloíd-ß), alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2.6), ?/-alquilcarbamoilo(d-6), N, ?/-di-[alquil(d. 6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2-6), ?/-alquilo(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), N-alquilureido(d.6), ?/'-alquilureido(d-6), ?/'. /v'-di-lalqui d-eJIureido, N, N'-di-[alquil(d.6)]ureido, ?/^ ?/'-trHalqui d-eí.ureido, N-alquilsulfamo¡lo(d-6), ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]sulfamoilo, alcansulfonilaminoíd.e) y ?/-alquil(d.6)-alcansulfonilamino(C1.6) , o un grupo de fórmula: -X4-R7 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R8) , en donde R8 es hidrógeno o alquilo(d.8), y R7 es halógeno-alquilo(d.6), hidroxi-alquiloíd-ß) , mercapto-alquiloíd-ß), alcoxi(d.6)-alquilo(C?.6), alquiltio(C2.6)-alquilo(d.6), ciano-alquilo(d.6), amino-alquilo(C?.6), alquilaminoíCi.eJ-alquiloíd.e), di-[alquíl(d.6)]amino-alquilo(C?.6) , alcanoilamino(C2.6)-alqu¡lo(C?.6), alcoxicarbonilamino(C1.6)-alquilo (C?_6), ?/-alqu¡lureido(C1.6)-alqu¡lo(C1.6), N'-alquilureidoíd.ßJ-alquiloíd-ß), ?/'. ?/'-di-Ialqui d.eJjureido-alquiloíd.e), ?/-N'-di-[alquil(C1.6)]ureido-alquilo(d.6) o /v^ ?/^ ?/'-tri-lalqui d-ß ureido-alquiloíd-e). o un grupo de fórmula: -X5-Q4 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R9), en donde R9 es hidrógeno o alquilo(d.8), y Q4 es arilo, aril-alquilo(d-6), heteroarilo, heteroaril-alquiloíd-e), heterociclilo o heterociclil-alquiloíd.e) que opcionalmente lleva 1 o 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo(d.8) y alcoxi(d.6), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Qa opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(C2.6) dentro de un sustituyente Qa son opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, O, S, SO, SO2, N(R10), CO, CH(OR10), CON(R1 0) , N(R10)CO, N(R10)CON(R1 0), SO2N(R10), N(R10)SO2, CH=CH y C=C en donde R10 es hidrógeno o alquilo(d.8); G1 es N o C(R1) en donde R1 es hidrógeno o alquilo (d.8), y G2 es N o C(R2) en donde R2 es hidrógeno o alquilo (d.8), con la condición de que uno de G1 y G2 es N, y si G1 es N entonces G2 es C(R2), o si G2 es N entonces G1 es C(R1 ); q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada grupo R3, el cual puede ser igual o diferente, es alqu¡lo(d.8) o un grupo de fórmula: -X6-R1 1 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R12), en donde R12 es hidrógeno o alqu¡lo(d-8), y R1 1 es halógeno-alquilo(C1. 6), hidroxi-alquiloíd-e), alcoxi(d-6)-alquilo(C?.6), ciano-alquilo(C?.6) , amino-alquiloíd-e), di-talqui d.eJJamino- alquilo(d.6) o alcanoilaminoíd.ej-alquiloíd-e); r es 0, 1 ó 2; cada grupo R4, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(d.8), alquenilo(C2.8), alquinilo (C2.8), alcoxi(d.6), alquilsulfinilo(C1.6), alquilsulfonilo?C!. 6), alquilamino(d-6), d¡-[alquil(d-6)]am¡no, alcoxicarbonilo(d.6), N-alquilcarbamoilo(C?.6), alcanoilo(C2.6) , alcanoiloxi(C2.6), alcanoilamino(C2-6), ?/-alquilo(C1.6)-alcanoilamino(C2.6) , ?/'-alquilureido(d.6), ?/', ?/'-d¡-[alqu¡l(d.6)]ure¡do, ?/-alqu¡lureido(d.6), ?/. ?/'-di-Ialqui d .eJJureido, ?/. ?/'. ?/'-trHalqui d-eJJureido, N-alqu ilsulf amoi lo(d.6), ?/, ?/-di-[alquil(C?.6)]sulfamoilo, alcansulfonilam¡no(d-6) y /V-alquiloíd-eJ-alcansulfonilaminoíd-e); X1 se selecciona de CO, N(R13)CO, CON(R13), N(R 3)CON(R13), N(R1 3)COC(R1 3)2O, N(R1 3)COC(R13)2S, N(R1 3)COC(R1 3)2N(R13) y N(R13)COC(R1 3)2N(R13)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo(d.8); y Qb es alquilo(C?.8), alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8), halógeno-alqu¡lo(d-6), hidrox¡-alqu¡lo(d-6), mercapto-alquiloíd -e) , alcoxi(d.6)-alquilo(C1.6), ciano-alquilo(C1.6), amino-alquilo(C1.6), alqu¡lam¡no(C?-6)-alqu¡lo(d.6), di-Ialquilíd-e^amino-alquiloíd-e), alquiltioíd.eJ-alquíloíCi- 6), alquilsulfinilo(C1.6)-alquilo(C1.6), alquilsulfonilo(C1.6)-alquilo(C1.6), alcanoilaminoíd.ßj-alquiloíd.e), ?/-alquilo(d.6)-alcanoilamino(C2.6)-alquilo(C1.6), alcoxicarbo ni lam i no(d_6)-a Iquilo (d.6), ?/-alquilureido(C?.6)-alquilo(C1.6), ?/'-alquilure¡do(d-6)-alquilo(C?-ß), ?/'. ?/'-di-falqui d.eJlureido-alquiloíd.e), /, ?/'-di-[alquil(d.6)]ureido- alquilo(d.6), ?/. ?/^ ?/'-tri-IalquiKd-e ureido-alquiloíd-e), alcansulfonilaminoíd.e alquiloíd.e) o ?/-alquilo(d.6)-alcansulfonilaminoíd-e alquiloíd.ß), o Q es arilo, aril-alquiloíd-ß), cicloalquilo(C3.8), cicloalquilo(C3.8)-alqu¡lo(d.6), cicloalquenilo(C3.8) , cicloalqueniloíd^-alquiloíd-e), heteroarilo, heteroaril-alquiloíd-ß), heterociclilo o heterociclil-alquilo (d-e), y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Qb opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 uno o más halógenos sustituyentes alquilo(d.8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(d.6), alquiltio(C?.6), alqu¡lsulfinilo(d.6), alquilsulfoniloíd.e), alquilaminoíd-ß), di-[alquil(C? .6)]amino, alcoxicarbon¡lo(d.6), /V-alquilcarbamoiloíd-ß), ?/, ?/-di-[alqu¡l(d.6)]carbamo¡lo, alcanoilo(C2-e), alcanoiloxi(C2-6), alcanoilamino(C2.6), ?/-alquilo(C?.e)-alcanoilamino(C2.6), N'-alquilureido(d.6), ?/'. /V-alquilureidoíd-e), ?/, ?T-di-[alquil(d.6)]ureido, ?/'. ?T-tri-lalqui d.eJjureido, N-alquilsulfamoiloíd.e), /V-alquilsulfamoiloíd.e), ?/, ?/-di-[alquil(C?. 6)]sulfamoilo, alcansulfonilaminoíd.e) y ?/-alquilo(d.6)-alcansulfonilaminoíd.e), y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), cicloalquenilo(C3. 8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C .8), alquenilo(C2.8), alquinilo (d-ß), alcox¡(d.6), alqueniloxi(C2-6), alquiniloxi(C2-e), alquiltio(C2.e), alquilsulfinilo(d-6). alqu¡lsulfonilo(d-e). alquilamino(d.6), di-[alquil(d. 6)]amino, alcoxicarbonilo(d.6), alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2-6), N-alqu¡lcarbamo¡lo(d.6), ?/, ?/-di-[alquil(C?.6)]carbamoilo, alcanoilamíno(C2. 6), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2-6), ?/'-alquilureido(d.6), ?T, ?/'-d¡-[alquil(d-6)]ureido, ?/-alqu¡lureido(d.6), ?/.?/'-di-talqui d-eJlureido, ?/, ?/', ?/'-tri-[alquil(d.6)]ureido, /V-alquilsulfamoiloíd-e), ?/, /V-di-[alquil(d. 6)]sulfamoilo, alcansulfon¡lamino(d.6) y ?/-alquilo(C?.6)-alcansulfonilam¡no(d-6), o a partir de un grupo de fórmula: -X7-R14 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R15), en donde R15 es hidrógeno o alqu¡lo(d.8), y R14 es halógeno-alquilo(d.6), hidroxi-alquiloíd.ß), ß), ciano-alquilo(C?.6), amino-alquilo(d-6). alquilaminoíd.ej-alquiloíd-ß) o di-Ialqui d-eJ.amino-alqu¡lo(d_6), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(C2.6) dentro del grupo Qb están separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R16), N(R16)CO, CON(R16), N(R16)CON(R16), CO, CH(OR16), N(R 6)SO2, SO2N(R16), CH=CH y C=C donde R16 es hidrógeno o alquilo(C1.8); o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los nuevos compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de pirimidina de fórmula I , o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se indique lo contrario, cada uno de Qa, G1 , G2, q, R3, r, R4, X1 y Qb, tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente o en los párrafos (a) a (rr) más adelante:- (a) Qa es un grupo del heteroarilo que opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes y Qa es un anillo monocíclico de 5 ó 6-miembros aromático o un anillo de 9 ó 1 0- miembros bicíclico con hasta cinco heteroátomos del anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; (b) Qa es un grupo heteroarilo que lleva opcionalmente 1 , 2 ó 3 sustituyentes y Qa es un anillo monocíclico de 5 ó 6-miembros aromático con hasta cinco heteroátomos del anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; (c) Qa es un grupo heteroarilo que opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes y Qa es un anillo monocíclico de 5 ó 6-miembros aromático con hasta cinco heteroátomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo o quinoxalinilo; (d) Qa es un grupo heteroarilo que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes y Qa es furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; (e) Qa es un grupo heteroarilo que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C1.8), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2.8), alcoxi(C1.6), alqueniloxi(C2.6), alquin¡loxi(C2.6), alquilamino(C1.6), di- alcoxicarbonilo(C1.6), ?/-alquilcarbamoilo(d.6), N, N-di-lalquiKCi-ßJlcarbamoilo, alcanoiloxi(C2.6), alcanoilamino(C2.6), N-alquilo(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), alquenoilamino(C3.6), /V-alquiloíd-ß)-alquenoilamino(C3.6) , alquinoilamino(C3.6), ?/-alquilo(d-6)-alquinoilamino(C3.6), ?/-a Iq u ilsulf amoi lo(d.6), ?/, ?/-di-[alquil(d. 6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(C?.ß) y ?/-alquilo(d-6)-alcansulfonilam¡no(d .6), o a partir de un grupo de fórmula: Q2-X2-en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, N(R5), CO, en donde R5 es hidrógeno o alqu¡lo(d.8), y Q2 es arilo, ar¡l-alquilo(d.6), cicloalquilo(C3.8), cicloalquiloíCs-i -alquiloíd.e), heteroarilo, heteroaril-alquilo(d.6), heterociclilo o heterociclil-alqu¡lo(d.6), o (R1 )p es alquilend¡oxi(d-3) , y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro de un sustituyente Qa opcionalmente lleva en cada grupo CH , CH2 o CH3 un o más halógenos o sustituyentes alquilo(C1.8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(d.6), alquiltio(C2.6), alquilsulfiniloíd.e), alqu¡lsulfonilo(d-6), alquilaminoíC^e), di-[alquil(C?.6)]amino, alcoxicarbon¡lo(d-6), N- alquilcarbamoiloíd.e), ?/, ?/-di-[alquil(d-ß)]carbamoilo, alcanoiloxi(C2.6), alcanoilamino(C2.6), ?/-alquilo(d-6)-alcanoilamino(C2-6), N-alquilsulfamoiloíd-e), ?/; ?/-di-[alquil(C?.6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(d.6) y ?/-alquN(C1.6)-alcansulfon¡lamino(C1.6), y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente Qa opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, alqu¡lo(d.8) , alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8), alcoxi(C?.6), alquilamino(C1.6) y di-[alquil(C1.6)]amino, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Qa opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; (f) Qa es un grupo heteroarilo que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi , amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(d.8), alquen¡lo(C -8), alquinilo(C2-8) , alcoxi(d-6), alquilamino(C?.6), d¡-[alquil(d.6)]amino, alcoxicarbonilo(C?.6) , alcanoilamino(C2-6) y ?/-alquilo(C1.6)-alcanoilamino(C2-6), y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro de un sustituyente Qa opcionalmente lleva cada uno del grupo CH, CH2 o CH3 1 , 2 ó 3 halógenos o sustituyentes alquilo(d.8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcox d.e), alquilamino(d.e), di-[alqu¡l(d.6)]amino, alcox¡carbon¡lo(d. 6), ? -alquilcarbamoilo(C?-6), ?/, ?/-di-[alquil(d.6)]carbamo¡lo, alcanoilamino(C2-6) y ?/-alquilo(C1.ß)-alcanoilamino(C2-6)- (g) Qa es un grupo heteroarilo que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo, etinilo, 2-propinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetamido, propionamido, ?/-metilacetamido, ?/-metilpropionamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 1 -hidroxi-1 -metiletilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1 -metiletilo, 2-hidroxipropilo, 1 , 1 -dimetilo-2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, aminometilo, 1 -aminoetilo, 1 -amino-1 -metiletilo, 2-aminoetilo, 2-amino-1 -metiletilo, 2-aminopropilo, 2-amino-1 , 1 -dimetiletilo, 2-amino-2-metilpropilo, metilaminometilo, 1 -metilaminoetilo, 1 -metilamino-1 -metiletilo, 2-metilaminoetilo, 2-metilamino-1 -metiletilo, 2-metilaminopropilo, 2-meti lam i no- 1 , 1 -di met i leti lo, 2-metilamino-2-metilpropilo, acetamidometilo, 1 -acetamidoetilo, 1 -acetamido-1 -metiletilo, 2-acetamidoetilo, 2-acetamido-1 -metiletilo, 2-acetamidopropilo, 2-acetamido-1 , 1 -dimetiletilo y 2-acetamido-2-metilpropilo; (h) Qa es un grupo heteroarilo que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes que comprende un primer sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, metoxi, etoxi , metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetamido, propionamido, ?/-metilacetamido, ?/-metilpropionamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 1 -hidroxi-1 -metiletilo, aminometilo, 1 -aminoetilo, 1 -amino-1 -metiletilo, metilaminometilo, 1 -metilaminoetilo, 1 -metilamino-1 -metiletilo, acetamidometilo, 1 -acetamidoetilo y 1 -acetamido-1 -metiletilo y un segundo sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo, etinilo, 2-propinilo, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi; (i) Qa es un grupo heteroarilo que lleva 1 ó 2 sustituyentes que comprenden un primer sustituyente seleccionado de hidroxi, carbamoilo, metoxi, etoxi, acetamido, propionamido, ?/-metilacetamido, N-metilpropionamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietil y 1 -hidroxi-1 -metiletilo y un segundo sustituyente opcionalmente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; (j) Qa es un grupo del heteroarilo que lleva un solo sustituyente seleccionado de hidroxi, de carbamoilo, acetamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi-1 -metiletilo; (k) Qa es un grupo del heteroarilo que lleva un solo sustituyente seleccionado de hidroxi y hidroximetilo; (I) G1 es C(R1 ) en donde R1 es hidrógeno o alquilo (d.8) , y G2 es N ; (m) G1 es CH y G2 es N ; (n) G es N y G2 es C(R2) en donde R2 es hidrógeno o alquilo (o) G1 es N y G2 es CH; (P) q es 0; (q) q es 1 , 2 ó 3 y cada grupo R3, el cual puede ser igual o diferente, es metilo, etilo o propilo; (r) q es 1 y el grupo R3 es metilo; (s) r es 0 ; (t) r es 1 ó 2 y cada grupo R4, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, alquilo(d.8), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2.8), alcoxi(d.6), alquilaminoíd- 6), alcanoilamino(C2-6) y ?/-alquilo(d_6)-alcanoilamino(C2.6); (u) r es 0 ó r es 1 ó 2 y cada grupo R4, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; (v) r es 0 ó r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; (w) r es 0 ó r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro y metilo; (x) el grupo X1-Qb está localizado en la posición 3 o 4; (y) el grupo X1-Qb está localizado en la posición 3; (z) el grupo X1-Q está localizado en la posición 4; (aa) X1 se selecciona de N(R1 3)CO, CON(R1 3), N(R1 3)CON(R13), N(R 3)COC(R1 3)2O, N(R13)COC(R13)2N(R13) y N(R1 3)COC(R13)2N(R13)CO, en donde R1 3 es hidrógeno o alquilo(C?.8); (bb) X1 se selecciona de CO, N(R1 3)CO, CON(R1 3), N(R13)CON(R1 3), N(R 3)COC(R13)2O, N(R13)COC(R13)2N(R13) y N(R13)COC(R1 3)2N(R13)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo(d.8); (ce) X1 se selecciona de NHCO, NHCONH, NHCOCH2O, NHCOCH2NH y NHCOCH2NHCO; (dd) X1 se selecciona de CO, NHCO, N(Me)CO, CONH, CON(Me), N HCON H , N H COCH2O, N HCOCH2N H y N HCOCH2N HCO; (ee) X1 se selecciona de NHCO, NHCONH y N HCOCH2O; (ff) X1 se selecciona de N HCO, N(Me)CO, CONH, CON(Me), NHCONH y NHCOCH2O; (gg) X1 es NHCO; (hh) X1 es N HCO o N(Me)CO; (ii) X1 es CON H; (jj) X1 es CONH o CON(Me); (kk) X1 es CO; (II) Qb es alquilo(d.8), alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8) , halógeno-alquilo(d.6), hidrox¡-alquilo(d-6), mercapto-alquiloíd-ß), alcoxi(d-6)-alquilo(d-6), ciano-alquiloíd-ß), amino-alquilo(C?.6), alqu¡lamino(d-6)-alquilo(d-6) , di-talqui d-eJ.amino-alquiloíd-e). alquiltio(C2.6)-alqu¡lo(d. e), alquilsulfinilo(C1.6)-alquilo(C1.6), alquilsulfonilo(C1.6)-alquilo(C1.6) o alcanoilaminoíC?.ßJ-alquiloíd.ß), o Q1 es arilo, aril-alquiloíd-ß) , cicloalquilo(C3.8), cicloalquiloíd.^-alquiloíd.e), heteroarilo, heteroaril-alquilo(d-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(d-6), y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Qb opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 uno o más halógenos o sustituyentes alquilo(d.8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcox¡(d.6), alquiltio(d.6) , alquilsulfinilo(C1.6), alquilsulfonilo(C1.6), alquilamino(C1.6), di-[alquil(d -6)]amino, alcoxicarboniloíd.ß), ?/-alqu¡lcarbamo¡lo(d.6), ?/, ?/-di-[alquil(d.6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2.6) y N-alquil(d-6)-alcanoilamino(C2.6), y donde cualq u ier grupo arilo , cicloalq uilo(C3.8) , heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxí, amino, alquilo(d.8), alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8), alcoxi(d-6). alquilamino(d.6) y di-[alquil(C1.6)]amino, o a partir de un grupo de fórmula: -X7-R14 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo(d.8), y R14 es halógeno-alquilo(d.6), hidroxi-alquilo(d.6), alcoxi(C?-6)-alquilo(d.6), ciano-alquiloíd.e), amino-alquilo(d-6), alquilaminoíd-ß alquiloíd.ß) o di-[alquil(d.6)]amino- y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; (mm) Q es alquiloíd.ß), alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8) , halógeno-alquilo(d-6) , hidrox¡-alqu¡lo(d.6), mercapto-alquilo(d-6), alcoxi(d.6)-alquiloíd-e), ciano-alquilo(d.6), amino-alquilo(d.6), alquilaminoíd-ß)-alqu¡lo(d.6), di-Ialqui d.ß amino-alquiloíd.e), alquiltio(C2.6)-alquilo(C1. 6), alquilsulfinilo(C1.6)-alquilo(C?.6), alquilsulfonilo(C1.6)-alquilo(C1.6) o alcanoilamino(C2-6)-alquilo(C1.6), o Q1 es arilo, aril-alquiloíd.e), cicloalquilo(C3.8), cicloalquilo(C3.8)-alquilo(C1.6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C?.6) , heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1.6), y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro del grupo Qb opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 uno o más halógenos o sustituyentes alquilo(d.8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(d.6), alquiltio(C2.ß), alquilsulfiniloíd.e), alqu¡lsulfonilo(d.6), alquilam¡no(d -6), di-[alqu¡l(d-6)]amino, alcox¡carbon¡lo(d-6), ?/-alqu¡lcarbamo¡lo(d-6), ?/, ?/-di-[alquilíd-ßJlcarbamoilo, alcanoilamino(C2-6) y ?/-alquilo(d-6)-alcanoilamino(C2-6)> y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo(d.8) , alquenilo(C2.8) , alquinilo(C .8), alcox¡(d.6), alquilaminoíd-ß) y di-[alqu¡l(d-6)]am¡no, o a partir de un grupo de fórmula: -X7-R14 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo(d.8), y R14 es halógeno-alquilo(d.6), hidroxi-alqu¡lo(d_6), alcoxi(C?-6)-alquilo(d-6). ciano-alquilo(d.6), amino-alquiloíd-e), alquilaminoíd.ej-alqui^d.e) o di-[alquil(d.ß)]am¡no-alquilo(C1.6), o a partir de un grupo de fórmula: -X8-Q5 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R17), en donde R17 es hidrógeno o alquilo(d.8), y Q5 es arilo, aril-alquilo(d.6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(d.6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (d.6) que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, hidroxi, alqu¡lo(d.8) y alcoxi(d.6), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; (nn) Qb es alquilo(C?.8), hidroxi-alquilo(C?.6), alcoxi(d-6)-alqu¡lo(d.6), ciano-alquilo(d.6), amino-alquilo(C?.6), alquilaminoíd-e)-alquilo(d-6), di-IalquiKd-e^amino-alquiloíd.e), alquiltio(C2-6)-alquilo(C1. 6) o alcanoilamino(C2-6)-alquilo(C1.6), o Q1 es arilo, aril-alquilo(d-6) , cicloalquilo(C3.8), cicloalquilo(C3.8)-alquilo(d.6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(d-6), heterociclilo o heterociclil-alquiloíd-ß), y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro del grupo Qb opcionalmente lleva cada grupo CH, CH2 o CH3 1 , 2 ó 3 halógenos o sustituyentes alquilo(C1.8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcox¡(d.6), alquiltio(C2.6), alquilaminoíd-e), d¡-[alquil(d-6)]amino, alcoxicarbonilo(d.6), N-alquilcarbamoiloíd-e), A^ /V-di-IalquiUd-eJlcarbamoilo, alcanoilamino(C2. 6) y ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, alquilo(C1.8), alcox¡(d-6), alquilamino(C1.ß) y di-[alquil(d.6)]amino, o a partir de un grupo de fórmula: -X7-R14 en donde X7 es un enlace directo y R14 es h¡droxi-alquilo(d.6), alcoxi(d. ej-alquiloíd.e), ciano-alquiloíd-ß), amino-alquilo(d-6). alquilaminoíd-ß)-alqu¡lo(d.6) o di-Ialqui d-e amino-alquiloíCi-e); (oo) Qb es alquilo(d.8), h¡drox¡-alquilo(d-6), alcoxi(C?.ß)-alquilo(d.6) , amino-alquiloíd-e), alquilaminoíd-e^alquiloíd-e), di- [alquil(C .6)]amino-alquilo(C1.ß) o alquiltio(C2-6)-alquilo(C1.6), o Q1 es arilo, cicloalquilo(C3.8), cicloalquiloíd.ßj-alquiloíd-ß), heteroarilo, heteroaril-alquiloíd-e), heterociclilo o heterociclil-alquilo (d-e), y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o del heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilo(C?.8), alcoxi(d.6), alqu¡lam¡no(d-6) y di-lalquiKd-eJjamino, hidrox¡-alquilo(d.6), amino-alquilo(d.6) , alquilaminoíd-ej-alquiloíd-ß) y alquiloíC e); (pp) Qb es alquilo(d.8), hidrox¡-alqu¡lo(d-6), alcox¡(d-e)-alquilo(d-e), ciano-alqu¡lo(d.6), amino-alquilo(C?.6), alquilamino(C?.6)-alquilo(d-e) , di-talqui d-eJlamino-alquiloíd-e), a Iqu ilsulf oni lo(d-e)-alquilo(d.6) o alcanoilamino(C2-6)-alquilo(C1.6), o Q1 es arilo, aril-alquilo(d-6), cicloalq uilo(C3.8), cicloalquiloíd.ßj-alquiloíd-ß), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1.6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (CL,) , y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Qb opcionalmente lleva en cada grupo CH , CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoilo, alcoxi(d-6), alqu¡lsulfon¡lo(d.6), alquilamino(C?.6), di-[alquil(C?.6)]amino, alcoxi carbón i lo(d.6), ?/-alquilcarbamoi lo(d-6), ?/, V-di-IalquilíCt. 6)]carbamoilo, alcanoilo(C2.6), alcanoilam¡no(C2-6) y ?/-alquil(d.ß)-alcanoilamino(C2-6) , y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo, dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo(C?.8), alcoxi(d.6), alquilamino(d-6), di-[alquil(C?.6)]amino, h¡droxi-(d .6)alquilo, ciano-(d.6)alqu¡lo, amino-íd^alquilo, alquilamino (C2.6)-alquilo(C1.6), di-talquiloíd-ejalquilj-amino-alquiloíd.e) y heterociclil-alquiloíd -e); (qq) Qb es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, 4-etilaminobutilo, 5-etilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo, 5-dimetilaminopentilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4-dietilam inobutilo o 5-dietilaminopentilo, o Q1 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fuplo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, furilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, imidazolilmetilo, tiazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, piridilmetilo, pirimidinilmetilo, tetrahidrofuranilo tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2- azabiciclo[2.2. 1 ]heptilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidropiridinilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, imidazolidinilmetilo, pirazolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilmetilo, 2-(tetrahidro- 1 ,4-tiazinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, homopiperazinilmetilo o 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptilmetilo, y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo y 2-dimetilaminoetilo; (rr) Qb es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, alilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 1 -ciano-1 -metiletilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, 4-etilaminobutilo, 5-etilaminopentilo, 1 -isopropi 1-1 -metilaminometilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo, 5-dimetilaminopentilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4-dietilaminobutilo, 5- dietilaminopentilo, 2-metilsulfon Metilo, 3-metilsulfonílpropilo, acetamidometilo o 1 -acetamidoetilo, o Q1 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, cicloheptilmetilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furilmetilo, 2-f urileti lo, tienilmetilo, 2-tieniletilo, oxazolilmetilo, 2-oxazoliletilo, isoxazolilmetilo, 2-isoxazoliletilo, imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, pirazolilmetilo, 2-pirazoliletilo, tiazolilmetilo, 2-tiazoliletilo, triazolilmetilo, 2-triazoliletilo, oxadiazolilmetilo, 2-oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, 2-tiadiazoliletilo, tetrazolilmetilo, 2-tetrazoliletilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirazinilmetilo, 2-piraziniletilo, piridazinilmetilo, 2-piridaziniletilo, pirimidinilmetilo, 2-pirimidiniletilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidropiridinilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, 1 ,3-dioxolanilmetilo, 1 ,4-dioxanilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, imidazolidinilmetilo, pirazolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2- (morfolinil)etilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilmetilo, 2-(tetrahidro-1 ,4-tiazinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, homopiperazinilmetilo o 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptilmetilo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Q opcionalmente lleva cada grupo CH, CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoilo, metoxi, etoxi , metilsulfonilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilcarbamoilo, ?/-etilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, ?/,?/-dimetilcarbamoilo, N, ?/-d ¡etilcarbamoilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo, acetamido, propionamida y N-metilacetamido, y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, cianometilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo y homopiperazinilmetilo; (ss) Qb es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo o 5-dimetilaminopentilo, o Qb es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilmetilo, imidazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, homopiperazinilmetilo o 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptilmetilo, y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8) , heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q opcionalmente lleva un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometílo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino y cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva un sustituyente adicional seleccionado de aminometilo, metilaminometilo y dimetilaminometilo; (tt) Qb es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, alilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 1 -ciano-1 -metiletilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metílaminobutilo, 5-metilaminopentilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, 4-etilaminobutilo, 5-etilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetílo, 3-d i met i I aminopropilo, 4-dimetilaminobutilo, 5-dimetilaminopentilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4-dietilaminobutilo, 5-dietilaminopentilo, 2-metilsulfoniletilo o acetamidometilo, o Qb es fenilo, bencilo, 2-fenilletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, triazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, tetrazolilmetilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirazinilmetilo, 2-piraziniletilo, piridazinilmetilo, 2-piridaziniletilo, pirimidiniímetilo, 2-pirimidiniletílo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, 1 ,3-dioxolanilmetilo, 1 ,4-dioxanilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo u homopiperazinilmetilo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Qb opcionalmente lleva cada grupo CH, CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoílo, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilcarbamoilo, ?/-etilcarbamoilo, ?/-ísopropilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, acetamido y N-metilacetamido, y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino y cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva un sustituyente seleccionado de hidroximetilo, metoximetilo, cianometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometílo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo y piperazinilmetilo; (uu) el grupo X1-Qb es un grupo a-amino carboxamida; (vv) el grupo X1-Qb es un grupo a-amino carboxamida que ocurre naturalmente; y (ww) el grupo X1-Qb se selecciona de glicilamino, sarcosilamino, (?/, ?/-dimetilglicil)amino, glicilglicilamino, L-alanilamino, 2-metilalanilamino, (?/-metilalanil)amino, (2S)-2-aminobutanoilamino, L-valilamino, (?/-metil-L-valil)amino, 2-aminopent-4-inoilamino, 2-aminopentanoilamino, L-isoleucilamino, L-leucilamino, 2-metil-L-leucilamino, (?/-metil-L-leucil)amino, serilamino, (O-metil-L-seril)amino, (?/-metil-L-seril)amino, (O-metil-L-homoseril)amino, L-treonilamino, (S-metil-L-cisteinil)amino, (S-metil-L-homocisteinil)amino, L-mem ionilamino, (?/-metil-L-lisil)amino, (?/-metil-L-ornitil)amino, D-asparaginilamino, D-glutaminilamino, L-tirosilamino, prolilamino e histidilamino. Un compuesto particular de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- Qa es furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo o benzotiazolilo, y Qa lleva los sustituyentes 1 ó 2 que comprenden un primer sustituyente seleccionado de hidroxi, carbamoílo, metoxi, etoxi, acetamido, propionamido, ?/-metilacetamido, N-metilpropionamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietil y 1 -hidroxi-1 -metiletilo, y un segundo sustituyente opcional seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; G1 es CH y G2 es N, o G1 es N y G2 es CH ; q es 0 ó q es 1 y el grupo R3 es metilo; r es 0 ó r es 1 y el grupo R4 se selecciona de r es 0 ó r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; el grupo X1-Qb está localizado en la posición 3 ó 4; X1 se selecciona de NHCO, NHCONH, NHCOCH2O, NHCOCH2NH y NHCOCH2NHCO; y Qb es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, alilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 1 -ciano-1 -metiletilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, 4-etilaminobutilo, 5-etilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetílo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo, 5-dimetilaminopentilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4- dietilaminobutilo, 5-dietilaminopentilo, 2-metilsulfoniletilo o acetamidometilo, o Qb es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, triazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, tetrazolilmetilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirazinilmetilo, 2-piraziniletilo, piridazinilmetilo, 2-piridaziniletilo, pirimidi ni Imetilo, 2-pirimidi nileti lo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, 1 ,3-dioxolanilmetilo, 1 ,4-dioxanilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo o homopiperazinilmetilo, y en donde el cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Qb opcionalmente lleva cada uno del grupo CH , CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoilo, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilcarbamoilo, ?/-etilcarbamoilo, ?/-isopropilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, acetamido y N-metilacetamido, y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamina y cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q opcionalmente lleva un sustituyente adicional seleccionado de aminometilo, metilaminometilo y dimetilaminometilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto particular adicional de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- Qa es furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinil o pirazinilo y Qa lleva 1 a 2 sustituyentes que comprenden un sustituyente seleccionado de hidroxi , carbamoilo, metoxi, etoxi, acetamido, propionamido, ?/-metilacetamido, N-metilpropionamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi-1 -metiletilo, y un segundo sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; G1 es CH y G2 es N, o G1 es N y G2 es CH; q es 0 ó q es 1 y el grupo R3 es metilo; r es 0 ó r es 1 y el grupo R4 ss selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; el grupo X1-Q está localizado en la posición 3; X1 se selecciona de NHCO, NHCONH , N HCOCH2O, NHCOCH2NH y NHCOCH2NHCO; y Qb es es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 2-amino-2-metilpropilo, 3-aminopropílo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo o 5-dimetilaminopentilo, o Qb es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilmetilo, imidazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, piperidiniloximetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, homopiperazinilmetilo o 2-azabiciclo[2.2. IJheptilmetilo, y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo (C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamina y cualquier grupo arilo, cicloalquilo (C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de aminometilo, metilaminometilo y dimetilaminometilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto particular adicional de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- Qa es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y Qa lleva 1 ó 2 sustituyentes que comprenden un primer sustituyente seleccionado de hidroxi, carbamoilo, metoxi, acetamido, N-metilacetamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi-1 -metiletilo, y un segundo sustituyente opcional seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi; G1 es CH y G2 es N, o G1 es N y G2 es CH ; q es 0; r es 0; el grupo X1-Qb está localizado en la posición 3; X1 es NHCO, y Qb es metilo, aminometilo, 2-aminopropilo, 2-amino-2-metilpropilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo o dimetilaminometilo, o Q es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciciohexilmetilo, tiazol-5-ilo, tien-3-ilmetilo, imidazol-1 -ilmetilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, isoindolin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, piperidin-4-iloximetilo, piperazin-1 -ilmetilo o 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilmetilo, y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo (C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q° lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de amino, metilo, metilamino y aminometilo; o una sal , solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto particular adicional de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- Qa es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo o benzotiazolilo, y Qa lleva 1 ó 2 sustituyentes que comprenden un primer sustituyente seleccionado de hidroxi, carbamoilo, metoxi, acetamido, ?/-metilacetamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi-1 -metiletilo, y un segundo sustituyente opcional seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi; G1 es CH y G2 es N, o G1 es N y G2 es CH ; q es 0; r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro y metilo; el grupo de X1-Qb está localizado en la posición 3 ó 4; X1 es NHCO, N(Me)CO, CONH o CON(Me); y Qb es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 4-dimetilaminobutilo, 2-metilsulfoniletilo o acetamidometilo, o Qb metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 4-dimetilaminobutilo, 2- metiisulfoniletilo o acetamidometilo, o Q es fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetílo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, tiazol-5-ilo, 1 ,2,3-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, piridín-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, tien-3-ilmetilo, oxazol-4-ilmetilo, isoxazol-3-ilmetilo, isoxazol-4-ilmetilo, imidazol-1 -ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, 2-imidazol-1 -iletilo, 2-imidazol-2-iletilo, 2-imidazol-4-iletilo, pirazol-1 -ilmetilo, pirazol-3-ilmetilo, 1 ,2,3-triazol-1 -ilmetilo, 1 ,2, 3-triazol-4-ilmetilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilmetilo, 1 ,2, 3-tiadiazol-3-ilmetilo, tetrazol-1 -ilmetilo, tetrazol-5-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-piridin-3-iletilo, 2-piridin-4-iletilo, pirazin-2-ilmetilo, 2-pirazin-2-iletilo, piridazin-4-ilmetilo, 2-piridazin-4-iletilo, pirimidin-2-ilmetilo, pirimidin-4-ilmetilo, 2-pirimidin-2-iletilo, 2-pirimidin-4-iletilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, azetidin-2-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, isoindolin-1 -ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 1 , 3-dioxolan-2-ilmetilo, 1 ,4-dioxan-2-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, piperidin-4-iloximetilo, piperazin-1 -ílmetilo o 2-(piperazin-1 -il)etilo, y en donde cualq uier grupo CH , CH2 o CH3 dentro del g rupo Q lleva opcionalmente en cada grupo CH , C H2 o CH3, un sustituyente seleccionado de hid roxi , carbamoilo, metoxicarboni lo , etoxicarbonilo, ?/-metilcarbamoilo, ?/-etilcarbamoilo, ?/-isopropilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, acetamido y N-metilacetamido, y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que puede ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, metilamino, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, cianometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetílaminometílo y l-metilpiperidin-4-ilmetilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto particular de la ¡nvención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- Qa 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-pirimidinilo o 5-pirimidinilo, y Qa lleva 1 ó 2 sustituyentes que comprenden un primer sustituyente seleccionado de hidroxi, metoxi, de hidroximetilo y 1 -hidroxietilo, y un segundo sustituyente opcional seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi; G1 es CH y G2 es N, o G1 es N y G2 es CH; q es 0; r es 0; el grupo X1-Qb está localizado en la posición 3; X1 es NHCO; y Qb es metilo, aminometilo, 2-aminociclopent-1 -ilo, 4-aminociclohex-1 -ilo, 3-am i nociclohex-1 -ilmetilo, 4-aminometilciclohex-1 -ilo, imidazol-1 -ilmetilo, 5-amino-1 ,2,4-tiadiazol-3-ilmetilo, pirrolidin-3-ilo, ?/-metilpirrolidin-2-ilo, piperídin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilmetilo, piperidin-4-ilmetílo, 2-(piperidin- 4-il)etilo, piperidin-4-iloximetilo o 4-metilpiperazin-1 -ilmetilo, o una sal, solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de los m ismos. Otro compuesto particu lar de la invención es u n derivado de pi ri m idi na de fórmula I en donde:- Qa es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 4-benzimidazolil or 5-benzimidazolilo, y Qa lleva 1 ó 2 sustituyentes que comprenden un primer sustituyente seleccionado de hidroxi, metoxi, hidroximetilo y 1 -hidroxietilo, y un segundo sustituyente opcional seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metil y metoxi; G1 es CH y G2 es N, o G1 es N y G2 es CH; q es 0; r es 0; el grupo X1 -Qb está localizado en la posición 3 ó 4; X1 es NHCO o N(Me)CO; y Q es aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, acetamidometilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1 -metilpirazol-3-ilo, 1 H-1 ,2, 3-triazol-5-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 2-imidazol-1 -iletilo, 2-¡midazol-2- Metilo, 3, 5-dimetil-1 H-pírazol-1 -ilmetilo, 1 H-tetrazol-5-ilmetilo, 2-piridin-3-iletilo, 2-piridazin-4-iletilo, azetidin-2-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, N-metirpirrolidin-2-ilo, 4-hidroxipirrolidín-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, ?/-metilpiperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, piperídin-3-ilmetilo, piperidin-4-iloximetilo o piperazin-1 -ilmetilo; o una sal, solvente o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto particular de la invención es una pirimidina derivada de la Fórmula I en donde:- Qa es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienílo, 3-tienílo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 4-benzimidazolil o 5-bencimidazolilo, y Qa lleva 1 ó 2 sustituyentes que comprenden un primer sustituyente seleccionado de hidroxi, metoxi, hidroximetilo y 1 -hidroxietilo, y an segundo sustituyente opcional seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi; G1 es CH y G2 es N, o G1 es N y G2 es CH ; q es 0; r es 0; el grupo X1 -Qb está localizado en la posición 3 ó 4; Qb es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 1 -ciano-1 -metiletilo, 2-cianoetilo, 5-cianopentilo, 2-aminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 4-dimetilaminobutilo, 2-metilsulfoniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, carbamoilmetilo, 1 -carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo, ?/-metilcarbamoilmetilo, N-isopropilcarbamoilmetilo, ?/, ?/-dimetilcarbamoilmetilo, pivaloilmetilo, 4- aminometilfenilo, 4-aminobencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, tien-3-ilmetilo, oxazol-4-ilmetilo, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, isoxazol-4-ilmetilo, 1H-imidazol-1-ilmetilo, 1H-imidazol-2-ilmetilo, 2-(1H-imidazol-1-M)etilo, 2-(1H-imidazol-2-il)etilo, 2-(1H-imidazol-4-M)etilo, piridin-2-ilmetilo, piridin- 3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-piridin-3-iletilo, 2-piridin-4-iletilo, pirazin-2-ilmetilo, 5-metilpirazin-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetra hidrotiopiran-4-i lo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-Mmetilo, 1,3-dioxolan-2-ilmetil o 1,4-dioxan-2-ilmetilo; o una sal, solvente o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto particular de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- Qa es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinílo, 4-benzimidazolil o 5-bencimidazolilo, y Qa lleva 1 ó 2 sustituyentes que comprenden a primer sustituyente seleccionado de hidroxi, metoxi, hidroximetilo y 1-hidroxietilo, y un segundo sustituyente opcional seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi; G1 es CH y G2 es N, o G1 es N y G2 es CH; q es 0; q es 0; el grupo X1-Q está localizado en la posición 3 ó 4; X1 es CO; y Q es 2-carbamoilpirrolidin-1-ilo, 2-metoximetilpirrolidin-1-ilo, 4- aminopiperidin-1 -ilo, 4-am i nometil piperidin- 1 -i lo, 3-cianometilpiperidin-1 -ilo, 3-oxopiperazin-1 -ilo, 4-(1 -metilpiperidin-4-¡lmetil)piperazin-1 -ilo o 5-oxo-1 ,4-diazepan-1 -ilo; o una sal, solvente o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro com puesto particular de la invención es un derivado de piri m idi na de fórmu la I en donde:- Qa es 5-hidroximetiltien-2-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo o 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilo; G1 es CH y G2 es N; q es 0; r es 0; el grupo te X -Qb está localizado en la posición 3; X1 es NHCO; y Q es metilo o piperidin-4-ilo; o una sal, solvente o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto particular de la invención es una pirimidina derivada de la Fórmula I en donde:- Qa es 5-hidroximetilfuran-2-ilo, 5-hidroximetiltien-2-ilo o benzimidazol-4-ilo; G1 es CH y G2 es N, o G1 es N y G2 es CH; q es 0; r es 0; el grupo X1-Qb está localizado en la posición 3; X1 es NHCO; y Qb es piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo; o una sal, solvente o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos particulares de la invención son , por ejemplo, derivados de pirim idina de fórm ula I que se describen dentro de los Ejem plos 1 a 6 q ue se precisan más abajo. Un com puesto particular de la invención es, por ejemplo , un derivado de pirim idi na de fórmula que selecciona de:- 4-(5-hidroximetiltien-2-il)-6-morfolino-2-(3-piperidin-4-ilcarbonilaminofenil)-pirim idina, 2-(3-acetamidofenil)-4-(2-metoxipirimidin-5-il)-6-morfolinopirimidina, 2-(5-h id roxi meti lfuran-2-M)-6-m orf olin o-4-(3-p¡ pendí n-3-ilcarbonilaminofenil)-pirimidina o 4-(5-hidroximetilfuran-2-il)-6-morfolino-2-(3-piperidin-4-Mcarbonilaminofenil)-pirimidina; o una sal, solvente o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. U n derivado de pirim idina de fórm ula I , o una sa l , solvato o un profármaco farmacéuticamente acepta ble del m ismo, se puede preparar por cua lq uier proceso conocido para ser aplicable a la preparación de com puestos q uímico-relacionados. Tales procesos, cuando se utilizan para preparar un derivado de pirimidina de fórm u la I , se proporcionan como otra característica de la invención y son ilustrados por las variantes de proceso representativas siguientes en donde, a menos que se indique de otra manera, Qa, G1, G2, q, R3, r, R4, X1 y Q tienen cualquiera de los significados definidos arriba. Los materiales de inicio necesarios se pueden obtener por procedimientos estándares de la química orgánica. La preparación de tales materiales de inicio se describe conjuntamente con las variantes de proceso representativas siguientes y dentro de los ejemplos anexos. Los materiales de inicio alternativamente necesarios son obtenibles por procedimientos análogos a los ilustrados los cuales están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico. (a) La reacción, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, de una pirimidina de fórmula II en donde L es un grupo desplazable y G1 y G2, q, R3, r, R4, X1 y Qb tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que se proteja cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, con un reactivo de organoboro de fórmula lll Ü m en donde cada uno de L1 y L2, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando conveniente y Qa tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, donde después cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. Un grupo desplazable conveniente L es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metansulfoniloxi o un grupo tolueno-4-sulfoniloxi. Un valor conveniente para los ligandos L1 y L2 que están presentes en el átomo de boro del reactivo de aril-boro incluye, por ejemplo, un ligando de hidroxi, alcoxi(C?. ) o alquilo(d.6), por ejemplo un ligando de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilo, etilo, propilo, isopropil o butilo. Alternativamente, los ligandos L1 y L2 pueden ser ligados tal que, junto con el átomo de boro al cual se unen, forman un anillo. Por ejemplo, L1 y L2 juntos pueden definir un grupo oxi-(C2.4)alquileno-oxi, por ejemplo un grupo oxietilenoxi o oxitrimetilenoxi tal que, junto con el átomo de boro al cual se unen, forman un grupo éster del ácido borónico cíclico. Particularmente, los reactivos de organoboro convenientes incluyen, por ejemplo, compuestos en donde cada uno de L1 y L2 es un grupo hidroxi, isopropoxi o etilo. Un catalizador adecuado para la reacción incluye, por ejemplo, un catalizador metálico tal como un catalizador de paladio (O), paladio (II), níquel(O) o níquel(ll), por ejemplo tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0), cloruro de paladio(ll), bromuro de paladio(ll), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(ll), tetrakis(trifenilfosfino)níquel(O), cloruro de níquel(ll), bromuro de níquel(ll) o cloruro de bis(trifenilfosfino)níquel(ll) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll). Además, un iniciador de radical libre se puede agregar convenientemente, por ejemplo un compuesto azo tal como azo(bisisobutironitrilo). Convenientemente, la reacción se puede realizar en presencia de una base adecuada tal como un carbonato álcali o de metal alcalinotérreo o hidróxido, por ejemplo bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un alcóxido alcalino-metálico, por ejemplo terc-butóxido de sodio, o, por ejemplo, una amida alcalina-metálica, por ejemplo hexametildisilazano de sodio, o, por ejemplo, un hídruro alcalino-metálico, por ejemplo hidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte conveniente, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1 ,2-dimetoxietano, un solvente aromático tal como benceno, tolueno o xileno, o un alcohol tal como metanol o etanol, y la reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo 10 a 250°C, en el intervalo de 40 a 120°C. Los reactivos de heteroaril-boro de fórmula lll se pueden obtener preferiblemente por procedimientos estándares de la química orgánica que están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico, por ejemplo por la reacción de un reactivo de arilo-metal donde el metal es, por ejemplo, litio o la porción de magnesio-haluro de un reactivo de Grignard, con un compuesto de organoboro de la fórmula L-B(L1)(L2) en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente. Preferiblemente, el compuesto de fórmula L-B(L1)(L2) es por ejemplo, ácido bórico o un borato de tri-(C?. 4)alqu ilo tal como borato de tri-isopropilo. En un procedimiento alternativo, el reactivo de arilo-boro de la fórmula lll se puede sustituir por un compuesto organometálico de la fórmula aril-M en donde M es un átomo de metal o un grupo metálico (que es un átomo de metal que lleva ligandos convenientes). Los valores convenientes para el átomo de metal incluyen, por ejemplo, litio y cobre. Los valores convenientes para el grupo metálico incluyen, por ejemplo, los grupos que contienen un átomo de estaño, silicio, circonio, aluminio, magnesio, mercurio o zinc. Los ligandos convenientes dentro de un grupo metálico incluyen, por ejemplo, grupos hidroxi, grupos alquilo(d.6) tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y grupos butilo, grupos halógeno tales como grupos cloro, bromo y yodo, y grupos alcoxi(d.6) tales como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. Un compuesto organometálico particular de la fórmula aril-M es, por ejemplo, un compuesto organoestaño tal como un compuesto de fórmula aril-SnBu3, un compuesto de organosilicio tal como un compuesto de la fórmula aril-Si(Me)F2, un compuesto de organozirconio tal como un compuesto de fórmula aril-ZrCI3, un compuesto de organoaluminio tal como un compuesto de la fórmula aril-AIEt2, un compuesto de organomagnesio tal como un compuesto de la fórmula aril-MgBr, un compuesto organomercurio tal como un compuesto de la fórmula aril-HgBr, o un compuesto de organozinc tal como un compuesto de la fórmula aril-ZnBr. Los grupos de protección pueden en general ser elegidos de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos al químico experto como apropiados para la protección del grupo en cuestión y que pueden introducirse por métodos convencionales.
Los grupos de protección pueden ser eliminados por cualquier método conveniente según lo descrito en la literatura o conocidos al quimico experto como apropiados para el retiro del grupo de protección en cuestión, tales métodos son elegidos para efectuar el retiro del grupo de protección con el disturbio mínimo de grupos en otra parte en la molécula. Ejemplos específicos de grupos de protección se dan abajo para motivo de conveniencia, en donde "inferior", tal como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al cual se aplica preferiblemente tiene 1-4 átomos de carbono. Será entendido que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde los ejemplos específicos de métodos para el retiro de grupos de protección se dan después de éstos, son similarmente exhaustivos. El uso de grupos de protección y métodos de desprotección mencionados no específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.
Un grupo de protección carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático de formación de éster o arilalif ático o de un silanol de formación de éster (el alcohol o silanol contiene preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos de protección carboxi incluyen grupos alquilo(d.?2) de cadena ramificada o lineal (por ejemplo isopropilo, y terc-butilo); grupos alquilo inferior-alcoxi inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos alquilo inferior-aciloxi inferior, (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alquilo inferior-alcoxicarboniloxi-inferior (por ejemplo 1-metoxicarbonil-oxietilo y 1 -etoxicarboniloxietilo); grupos alquilo inferior-arilo (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimeti I sil i lo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alq uilo inferió r)sil il-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos alquenilo(C2.6) (por ejemplo alilo). Los métodos particularmente apropiados para el retiro de grupos de protección carboxilo incluyen por ejemplo la división del ácido-, base-, metal- o enzimáticamente-catalizada. Los ejemplos de grupos de protección hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos alcoxicarbonilo inferior-arilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4- nitrobenciloxicarbonilo); y tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimeti I sil i lo y terc-butildimetilsililo) y grupos arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo). Los ejemplos de grupos de protección amino incluyen grupos formilo, arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); trialquilsililo (por ejemplo trim eti Isi I ilo y terc-butildimetilsililo); alquilideno (por ejemplo metilideno) y bencilideno y grupos bencilideno sustituido. Los métodos apropiados para el retiro de grupos de protección hidroxi y amino incluyen por ejemplo, la hidrólisis del ácido-, base-, metal- o enzimáticamente-catalizada para los grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y de manera fotolítica para grupos tales como 2-n i tro benci loxi carbón i lo. El lector es referido a Advanced Organic Chemistry, 4a Edición, por J. March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para la guía general en condiciones de reacción y reactivos y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Edición, by T. Green y colaboradores, también publicado por John Wiley & Son, para la guía general en grupos de protección.
Además, un compuesto de fórmula I que lleva la sustitución del grupo funcional, por ejemplo dentro de los grupos Qa, R3 o Qb, puede convertirse en un compuesto de la invención de fórmula I según lo definido anteriormente por química orgánica convencional. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en donde un grupo Qa lleva un sustituyente hidroxi-alquilo(C?.8) puede obtenerse por la reducción del medio convencional del compuesto correspondiente en donde el grupo Qa lleva un sustituyente OHC-alquilo(C0. ); por ejemplo, un compuesto de fórmula I en donde un grupo Qa lleva un sustituyente hidroximetilo puede obtenerse por la reducción del medio convencional del compuesto correspondiente en donde el grupo Qa lleva un sustituyente formilo. Un agente reductor conveniente es, por ejemplo, un agente reductor de hidruro, por ejemplo un hidruro de aluminio alcalinometálico tal como hidruro de litio y aluminio, preferiblemente, un borohidruro alcalinometálico tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en un solvente o diluyente inerte conveniente, por ejemplo tetrahidrofuran y dietiléter para los agentes de reducción más poderosos tales como hidruro de aluminio y litio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un solvente aprótico tal como metanol y etanol para los agentes de reducción menos poderosos tales como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La reacción se realiza a temperaturas en el intervalo, por ejemplo, 10 a 80°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en donde un grupo Qa lleva un sustituyente de halógeno se puede hacer reaccionar con un cianuro metálico para formar un compuesto de fórmula I en donde el grupo Qa lleva a un grupo ciano. Convenientemente, la reacción se puede realizar en presencia de un catalizador conveniente. Un cianuro metálico conveniente es, por ejemplo, un cianuro metálico pesado tal como cianuro de zinc. Un catalizador conveniente es, por ejemplo, un reactivo organometálico, por ejemplo un compuesto de organohierro tal como difenilfosfinoferroceno. La reacción de conversión se realiza convenientemente en presencia de un diluyente o portador inerte conveniente según lo definido anteriormente y a una temperatura en el intervalo de 10 a 1 50°C, preferiblemente en o cerca de 1 00°C. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en donde un grupo Qa lleva un sustituyente de halógeno que puede hacerse reaccionar con un alquinio (C2.8) para formar un compuesto de fórmula I en donde el grupo Qa lleva un grupo alquinilo (C2.8) tal como un grupo etinilo. La reacción puede realizarse convenientemente en presencia de una base conveniente según lo definido anteriormente y en presencia de un catalizador conveniente. Para esta conversión, un catalizador conveniente es, por ejemplo, un reactivo organometálico, por ejemplo un compuesto de organopaladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(O). La reacción de conversión se realiza convenientemente en presencia de un diluyente o portador inerte conveniente según lo definido anteriormente y a una temperatura en el intervalo de 10 a 150°C, preferiblemente a o cerca de 60°C.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en donde el grupo Qa es un anillo fenilo que lleva dos sustituyentes amino en posiciones adyacentes del anillo pueden convertirse en el compuesto correspondiente en donde el grupo Qa es un grupo bencimidazolilo. Tal conversión puede realizarse por medios convencionales, por ejemplo, por la reacción con ácido fórmico o un equivalente de los mismos tal como formiato de etilo u ortoformiate de trietilo. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un catalizador ácido conveniente tal como ácido 4-toluensulfónic usando un solvente o diluyente inerte conveniente, por ejemplo un exceso de ortoformiato de tietilo, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 20 a 140°C, convenientemente a o cerca de 80°C. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en donde un grupo Qa lleva un grupo alquilamíno (d.6), la alquilación, convenientemente en presencia de una base conveniente según lo definido anteriormente, de un compuesto de fórmula I en donde el grupo Qa lleva a un grupo amino primario o secundario. Un agente alquilante conveniente es, por ejemplo, un alquilhaluro, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (d.6) , convenientemente en presencia de una base conveniente según lo definido anteriormente, en un solvente o diluyente inerte conveniente según lo definido anteriormente y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 1 0 a 140°C, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente. Convenientemente, puede utilizarse una reacción de animación reductora. Por ejemplo, para la producción de aquéllos compuestos de fórmula I en donde el grupo Qa lleva a un grupo metilamino, el compuesto correspondiente en donde el grupo Qa lleva un grupo amino puede hacerse reaccionar con formaldehído en presencia de un agente reductor conveniente. Un agente reductor conveniente es, por ejemplo, un borohidruro alcalinometálico tal como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en un solvente o diluyente inerte conveniente, por ejemplo cloruro de metileno o un solvente prótico tal como metanol y etanol. La reacción se realiza a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 80°C, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente. Los materiales de inicio de pirimidina de fórmula II se pueden obtener por procedimientos convencionales tales como los descritos en los ejemplos que se precisan más abajo. Por ejemplo, para la producción de los mismos compuestos de fórmula II en donde X1 es N(R13)CO, una amina de la fórmula X en donde L, G1, G2, q, R3, r, R4 y R13 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, pueden ser acilados, convenientemente en presencia de una base adecuada según lo definido anteriormente, con un ácido carboxílico de fórmula V HO2C - Qfc V o un derivado reactivo de los mismos según lo definido más abajo, en donde Qb tiene cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. (b) Para la producción de estos compuestos de fórmula I en donde X1 es N(R13)CO, la acilación, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una amina de fórmula IV en donde Qa, G1, G2, q, R3, r, R4 y R13 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, con un ácido carboxílico de fórmula V HO2C - Q' V o un derivado reactivo de los mismos, en donde Q tiene cualquiera de los significados definidos arriba a menos que proteja a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. Una base adecuada es, por ejemplo, una base amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, ?/-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un álcali o carbonato de metal alcalinotérreo o un hidróxido, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, una amida alcalina-metálica, por ejemplo hexametildisilazano de sodio, o, por ejemplo, un hidruro alcalino-metálico, por ejemplo hidruro de sodio. Un derivado reactivo conveniente de un ácido carboxílico de fórmula V es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido con un cloruro ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido con un cloroformiato tal como cloroformiato isobutílico; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido con un fenol tal como pentafluorofenol, con un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o con un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol o N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido con un azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido con un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido con una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida o con un compuesto de uronio tal como 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (V). La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, tetracloruro de cloroformo o de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno. Convenientemente, la reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente aprótico dipolar tal como ?/,?/-dimetilformamida, ?/,?/-dimetilacetamido, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 0 a 120°C, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente. Los materiales de inicio de pirimidina de fórmula IV se pueden obtener por procedimientos convencionales tales como los descritos en los ejemplos que se precisan más abajo. Por ejemplo, una pirimidina de fórmula XI XI en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente y Qa, G1, G2, r, R4 y R13 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de necesario, se pueden hacer reaccionar con una morfolina de fórmula Vil en donde q y R3 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. Alternativamente, una pirimidina de fórmula Xll en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente y G1, G2, r, R4 y R13 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, se pueden hacer reaccionar, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado según lo definido anteriormente, con un reactivo de organoboro de fórmula lll en donde cada uno de L y L2, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando adecuado según lo definido anteriormente y Qa tiene cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales, (c) La reacción de una pirimidina de fórmula VI en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente y Qa, G1, G2, r, R4, X1 y Qb tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, con una morfolina de fórmula Vil en donde q y R3 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. La reacción se puede realizar convenientemente en presencia de un ácido conveniente o en presencia de una base adecuada. Un ácido conveniente es, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, ?/-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un álcali o un carbonato de metal alcalinotérreo o un hidróxido, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, una amida alcalina-metálica, por ejemplo hexametildisilazano de sodio, o, por ejemplo, un hidruro alcalino-metálico, por ejemplo hidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o un diluyente inerte conveniente, por ejemplo un alcohol o un éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, tetracloruro de cloroformo o carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como ?/,?/-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamido, ?/-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 0 a 250°C, preferiblemente en el intervalo de 25 a 150°C. Generalmente, la pirimidina de fórmula VI se puede hacer reaccionar con una morfolina de fórmula Vil en presencia de un solvente aprótico tal como ?/,?/-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamido, convenientemente en presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato de potasio o hexametildisilazano de sodio, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 200°C, preferiblemente en el intervalo, por ejemplo, de 25 a 150°C. Los materiales de inicio de pirimidina de fórmula VI se pueden obtener por procedimientos convencionales tales como los descritos en los ejemplos que se indican posteriormente.
Por ejemplo, una pirimidina de fórmula Xlll en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente y G1, G2, r, R4, X1 y Qb tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, se pueden hacer reaccionar, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado según lo definido anteriormente, con un reactivo de organoboro de fórmula lll B. / L2 O* ip en donde cada uno de L1 y L2, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando adecuado según lo definido anteriormente y Qa tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. (d) Para la producción de los estos compuestos de fórmula I en donde X1 es N(R13)CON(R13), el acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada según lo definido anteriormente, del fosgeno, o de un equivalente químico de los mismos, con una amina de fórmula IV y una amina de fórmula VIII R 3NH - Qb VIII en donde Qa, G1, G2, q, R3, r, R4, R 3 y Qb tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. Un equivalente químico conveniente del fosgeno es, por ejemplo, un compuesto de fórmula IX L - CO - L IX en donde L es un grupo desplazable adecuada según lo definido anteriormente. Por ejemplo, un grupo desplazable conveniente L es, por ejemplo, un grupo alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo metoxi, fenoxi, metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. Alternativamente, un equivalente químico conveniente de fosgeno es un derivado de carbonato tal como disuccinimido carbonato. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuada según lo definido anteriormente y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 120°C, preferiblemente a o cerca de temperatura ambiente, (e) La reacción, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado según lo definido anteriormente, de una pirimidina de fórmula XIV XIV en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente y Qa, G1, G2, q y R3 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, con un reactivo organoboro de fórmula XV ? en donde cada uno de L1 y L2, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando adecuado para el átomo de boro según lo definido anteriormente y r, R4, X1 y Qb tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente sea eliminado por medios convencionales. Convenientemente, la reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada tal como un carbonato o hidróxido de metal álcali o alcalinotérreo, por ejemplo bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un alcóxido alcalino metálico, por ejemplo terc-butóxido de sodio, o, por ejemplo, una amida alcalina metálica, por ejemplo hexametildisilazano de sodio, o, por ejemplo, un hidruro alcalino metálico, por ejemplo hidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofuran, 1,4-dioxan o 1 ,2-dimetoxietano, un solvente aromático tal como benceno, tolueno o xileno, o un alcohol tal como metanol o etanol, y la reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de 10 a 250°C, preferiblemente en el intervalo de 40 a 150°C. Los reactivos de aril-boro de fórmula XV se pueden obtener por procedimientos estándares de la química orgánica que están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico, por ejemplo por la reacción de un reactivo de aril-metal donde el metal es, por ejemplo, litio o la porción de haluro de magnesio de un reactivo Grignard, con un compuesto organoboro de fórmula L-B(L1)(L2) en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente. Preferiblemente el compuesto de fórmula L-B(L1)(L2) es, por ejemplo, ácido bórico o un borato de tri-(C1.4)alquilo tal como borato de tri-isopropilo. En un procedimiento alternativo, el reactivo de aril-boro de fórmula XV se puede sustituir por un compuesto organometálico de fórmula aril-M en donde M es un átomo de metal o un grupo metálico (que es un átomo de metal que lleva ligandos adecuados). Los valores adecuados para el átomo de metal incluyen, por ejemplo, litio y cobre. Los valores adecuados para el grupo metálico incluyen, por ejemplo, grupos que contienen un átomo de estaño, silicio, circonio, aluminio, magnesio, mercurio o zinc. Los ligandos adecuados dentro de tal grupo metálico incluyen, por ejemplo, grupos hidroxi, grupos alquiloíd.ß) tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y grupos butilo, grupos halógeno tales como grupos cloro, bromo e yodo, y grupos alcox¡(d.6) tales como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. Un compuesto organometálico particular de fórmula aril-M es, por ejemplo, un compuesto organoestaño tal como un compuesto de fórmula aril-SnBu3, un compuesto organosilicio tal como un compuesto de fórmula aril-Si(Me)F2, un compuesto organozirconio tal como un compuesto de fórmula aril-ZrCI3, un compuesto organoaluminio tal como un compuesto de formula aril-AIEt2, un compuesto organomagnesio tal como un compuesto de fórmula aril-MgBr, un compuesto organomercurio tal como un compuesto de fórmula aril-HgBr, o un compuesto organozinc tal como un compuesto de fórmula aril-ZnBr. Los materiales de inicio de pirimidina de fórmula XIV se pueden obtener por procedimientos convencionales que son análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos que se indican más adelante, (f) Para la producción de estos compuestos de fórmula I en donde X1 es CON(R13), la acilación, adecuadamente en presencia de una base adecuada según lo definido anteriormente, de una amina de fórmula VIII R13NH-Qb VIII en donde R13 y Qb tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, con un ácido carboxílico, o un derivado reactivo de los mismos según lo definido anteriormente, de fórmula XVI en donde Qa, G1, G2, q, R3, r y R4 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofuran o 1,4-dioxan, un solvente aromático tal como tolueno. Adecuadamente, la reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente aprótico dipolar tal como ?/,?/-dimetilformamida, ?/,?/-dimetilacetamido, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 0 a 120°C, preferiblemente en o aproximadamente la temperatura ambiente. Los materiales de inicio de pirimidina de fórmula XVI se pueden obtener por procedimientos convencionales que son análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos que se indican más adelante, (g) Para la producción de estos compuestos de fórmula I en donde X1 es CO y Qb es un grupo heterociclilo N-enlazado, la acilación, adecuadamente en presencia de una base adecuada según lo definido anteriormente, de un compuesto heterocíclico que contiene N en donde protegen a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, con un ácido carboxílico, o un derivado reactivo de los mismos según lo definido anteriormente, de fórmula XVI en donde Qa, G1, G2, q, R3, r y R4 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofuran o 1,4-dioxan, un solvente aromático tal como tolueno. Adecuadamente, la reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente aprótico dipolar tal como ?/,?/-dimetilformamida, ?/,?/-dimetilacetamido, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 0 a 120°C, preferiblemente en o aproximadamente la temperatura ambiente. El derivado de pirimidina de fórmula I puede obtenerse de las variantes del proceso descritas anteriormente en la forma de la base libre o puede obtenerse alternativamente en la forma de una sal con el ácido de fórmula H-L en donde L tiene el significado definido anteriormente. Cuando se desea obtener la base libre de la sal, la sal se puede tratar con una base adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal álcali o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de pirimidina de fórmula I se requiere, por ejemplo una sal de adición de ácido, puede obtenerse con, por ejemplo, la reacción del derivado de pirimidina con un ácido adecuado usando un procedimiento convencional. Cuando un profármaco farmacéuticamente aceptable de un derivado de pirimidina de fórmula I se requiere, puede obtenerse usando un procedimiento convencional. Por ejemplo, un éster dividible in vivo de un derivado de pirimidina de fórmula I puede obtenerse con, por ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo carboxi con un alcohol farmacéuticamente aceptable o por la reacción de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo hidroxi con un ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, una amida dividible in vivo de un derivado de pirimidina de fórmula I puede obtenerse con, por ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo carboxi con una amina farmacéuticamente aceptable o por la reacción de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo amino con un ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable. Muchos de los intermediarios definidos en la presente son de novedad y éstos se proporcionan como una característica adicional de la invención. Por ejemplo, muchos compuestos de fórmulas II, IV, VI, XIV y XVI y son los nuevos compuestos. Ensayos Biológicos Los siguientes ensayos pueden utilizarse para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de cinasa PI3, como inhibidores in vitro de la activación de las trayectorias de señalización de la cinasa PI3, como inhibidores in vitro de la proliferación de células de adenocarcinoma humanas de mama MDA-MB-468, y como inhibidores in vivo del crecimiento en ratones desnudos de xenoinjertos del tejido de carcinoma MDA-MB-468. (a) Ensayo de Enzima in vitro El ensayo utilizó la tecnología de AlfaScreen (Gray y coloaboradores, Analytical Biochemistry. 2003, 313: 234-245) para determinar la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación mediante enzimas Tipo I P13K recombinantes del lípido PI(4,5)P2. Los fragmentos de ADN que codifican subunidades catalíticas y reguladoras de PDK humanas se aislaron de bancos de cADN usando técnicas clonación de PCR y biología molecular estándares. Los fragmentos de ADN seleccionados se utilizaron para generar vectores de expresión de baculovirus. En particular, el ADN de longitud completa de cada una de las isoformas PI3K p110 humanas Tipo la p110a, p110ß y p110d (EMBL Accesos Nos. HSU79143, S67334, Y10055 para p110a, p110ß y p110d respectivamente) es sub-clonado en un vector de pDESTIO (Invitrogen Limited, Fountain drive, Paisley, UK). El vector es una versión Gateway-adaptada de Fastbad que contiene un marcado de epítope 6-His. Una forma truncada de isoforma PDK p110? humana Tipo Ib que corresponde a los residuos aminoácidos 144-1102 (EMBL Acceso No. X8336A) y la subunidad reguladora p85a humana de longitud completa (EMBL Acceso No. HSP13KIN) también se sub-clonaron en el vector pFastBad que contiene un marcado de epítope 6-His. Los constructos Tipo la p110 co-expresados con la subunidad reguladora de p85a. Después de la expresión en el sistema de baculovirus usando técnicas de expresión de baculovirus estándares, proteínas expresadas se purificaron usando el marcado de epítope His utilizando técnicas de purificación estándares. El ADN correspondiente de 263 a 380 aminoácidos del dominio Grp1 pH humano fue aislado de un banco de cADN usando técnicas de clonación de PCR y biología molecular estándares. El fragmento de ADN resultante fue sub-clonado en un vector de expresión pGEX 4T1 E. coli que contiene un marcado de epítope de GST (Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK) como se describe por Gray y colaboradores, Analvtical Biochemistrv.2003, 313: 234-245). El dominio GST-marcado Grp1 PH fue expresado y purificado usando técnicas estándares. Los compuestos de prueba fueron preparados como soluciones base 10 mM en DMSO y diluidos en agua como se requiere para dar un intervalo de concentraciones de ensayo finales. Las alícuotas (2 µl) de cada dilusión compuesta se colocaron en un pozo de una placa de poliestireno blanca Greiner de 384 pozos de bajo volumen (LV) (Greiner Bio-one, Brunei Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK Catálogo No. 784075). Una mezcla de cada enzima PI3K purificada recombinante seleccionada (15 ng), sustrato DiC8-PI(4,5)P2 (40 µM; Cell Signáis Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catálogo No. 901), trifosfato de adenosina (ATP; 4 µM) y una solución amortiguadora [que comprende el amortiguador Tris-HCl pH7.6 (40 mM, 10 µl), 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propansulfonato(CHAPS; 0.04%), ditiotreitol (DTT; 2 mM) y cloruro de magnesio (10 mM)] se agitaron a temperatura ambiente durante 20 minutos.
Los pozos control que produjeron una señal mínima que correspondía a la actividad enzimática máxima se crearon usando 5% de DMSO en vez de los compuesto de prueba. Los pozos control que produjeron una señal máxima que corresponde a la enzima completamente inhibida fueron creados agregando wortmanina (6 µM; Calbiochem / Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, Catálogo No. 681675) en vez del compuesto de prueba. Estas soluciones de ensayo también se agitaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. Cada reacción fue detenida por la adición de 10 µl de una mezcla de EDTA (100 mM), albúmina de suero bovino (BSA, 0.045%) y amortiguador Tris-HCl pH7.6 (40 mM). Se agregaron Biotinilado-DiC8-PI(3,4,5)P3 (50 nM; Cell Signáis Inc., Catálogo No. 107), proteína GST-Grpl pH purificada recombinante (2.5 nM) y perlas donantes y aceptoras AlphaScreen Anti-GST (100 ng; Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catálogo No. 6760603M) y las placas de ensayo se dejaron por aproximadamente 5 a 20 horas a temperatura ambiente en la oscuridad. Las señales resultantes que surgen de la excitación de luz láser a 680 nm son leídas usando un instrumento Packard AlfaQuest. PI(3,4,5)P3 se forma in situ como resultado de la fosforilación mediada por PI3K de PI(4,5)P2. La proteína del dominio GST-Grpl pH que se asocia con las perlas donantes AlfaScreen Anti-GST forma un complejo con el biotinilado PI(3,4,5)P3 que es asociado con las perlas aceptor Alfascreen Streptavidn. El PI(3,4,5)P3 enzimáticamente producido compite con el PI(3,4,5)P3 biotinilado para enlazar a la proteína dominante de PH. Con respecto a la excitación de luz láser a 680 nm, la perla donante: el complejo de perla aceptor produce una señal que puede ser medida. Por consiguiente, la actividad enzimática de PI3K para formar PI(3,4,5)P3 y la competición subsiguiente con el PI(3,4,5)P3 biotinilado resulta en una señal reducida. En presencia de un inhibidor enzimático de PI3K, se recupera la fuerza de la señal. La inhibición enzimática de PI3K para un compuesto dado se expresa como un valor Cl50, (b) Ensayo de fosfo-Ser473 Akt in vitro Este ensayo determina la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación de la Serina 473 en Akt como se avalúa utilizando tecnología Acumen Explorer (Acumen Bioscience Limited), un lector de placa que puede utilizarse para cuantificar rápidamente las características de las imágenes generadas por la exploración de láser. Una línea celular de adenocarcinoma de mama humana MDA-MB-468 (LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catálogo No.
HTB-132) es mantenida rutinariamente a 37°C con 5% de CO2 hasta una confluencia de 70-90% en el medio de crecimiento de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK Catálogo No. 41966-029) que contiene 10% de suero fetal bovino inactivado por calor (FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, Catálogo No.
F0392) y 1% de L-1 -glutamina (Gibco, Catálogo No.25030-024). Para el ensayo, las células se aislaron del frasco de cultivo usando 'Accutase' (Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catálogo No. AT104), utilizando métodos de cultivo de tejido estándares y resuspendieron en un medio para dar 1.7x105 células por ml. Las alícuotas (90 µl) se sembraron en cada uno de los 60 pozos internos de una placa de 96 pozos Packard negra (PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catálogo No. 6005182) para dar una densidad de -15000 células por pozo. Las alícuotas (90 µl) del medio de cultivo se colocaron en los pozos externos para prevenir efectos de borde. Las células se incubaron durante la noche a 37°C con 5% de CO2 para permitir que se adhiera. El día 2, las células se trataron con compuestos de prueba e incubadas durante 2 horas a 37°C con 5% de CO2. Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones base 10 mM en DMSO y serialmente diluidas como se requiere con el medio de crecimiento para dar un intervalo de concentraciones que son 10 veces las concentraciones de prueba finales requeridas. Las alícuotas (10 µl) de cada dilusión compuesta se colocaron en un pozo (en triplicado) para dar las concentraciones requeridas finales. Como un control de respuesta mínimo, cada placa contuvo pozos que tienen una concentración final de 100 µM LY294002(Calbiochem, Beesto/V, UK, Catálogo No. 440202). Como control de respuesta máximo, los pozos contuvieron 1% de DMSO en vez de compuesto de prueba. Después de la incubación, el contenido de las placas se fijado por el tratamiento con 1.6% de una solución acuosa de formaldehído (Sigma, Poole, Dorset, UK, Catálogo No. F1635) a temperatura ambiente durante 1 hora. Todas las etapas de aspiración y lavado subsecuentes se realizaron usando una lavadora de placa de 96 pozos Tucán (velocidad aspiración 10 mm/sec). La solución de fijación fue eliminada y el contenido de las placas se lavó con solución salina de fosfato amortiguado (PBS; 50 µl; Gibco, Catálogo No. 10010015). El contenido de las placas fue tratado durante 10 minutos a temperatura ambiente con una alícuota (50 µl) de un amortiguador de permeabilización celular que consiste en una mezcla de PBS y 0.5% de Tween-20. El amortiguador de 'permeabilización' fue eliminado y los sitios de unión no específicos se bloquearon por tratamiento durante 1 hora a temperatura ambiente de una alícuota (50 µl) de un amortiguador de bloqueo que consiste de 5% de leche descremada seca ['Marvel' (marca registrada); Premier Beverages, Stafford, GB] en una mezcla de PBS y 0.05% de Tween-20. El amortiguador 'de bloqueo' se eliminó y las células se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con solución de anticuerpo fosfo-Akt (Ser473) anti conejo (50 µl por pozo; Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., Catálogo No 9277) que se había diluido 1:500 en amortiguador 'de bloqueo'. Las células se lavaron tres veces en una mezcla de PBS y 0.05% de Tween-20. Posteriormente, las células se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con IgG anti-conejo de cabra marcado Alexafluor488 (50 µl por pozo; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catálogo No. A11008) que se había diluido 1:500 en amortiguador 'de bloqueo'. Las células se lavaron 3 veces con una mezcla de PBS y 0.05% de Tween-20. Una alícuota de PBS (50 µl) se agregó a cada pozo y las placas se sellaron con selladores de placa negra y la señal de fluorescencia fue detectada y analizada. Los datos de respuesta de la dosis de fluorescencia obtenidos con cada compuesto se analizaron y el grado de inhibición de Serina 473 en Akt se expresó como un valor Cl50. (c) Ensayo de Proliferación de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468 in vitro Este ensayo determina la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la proliferación celular como se evaluó utilizando la tecnología Cellomics Arrayscan. Una línea celular de adenocarcinoma de mama humana MDA-MB-468 (LGC Promochem, Catálogo No. HTB-132) se mantuvo rutinariamente como se describe en Ensayo Biológico (b) anterior. Para el ensayo de proliferación, las células se aislaron del frasco de cultivo usando Accutase y sembradas en 60 pozos internos de una placa de 96 pozos Packard negra a una densidad de 8000 células por pozo en 100 µl del medio de crecimiento completo. Los pozos externos contenían 100 µl de PBS estéril. Las células se incubaron durante la noche a 37°C con 5% de CO2 para permitir que se adhiera. El día 2, las células se trataron con ios compuestos de prueba e incubaron durante 48 horas a 37°C con 5% de CO2. Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones base 10 mM en DMSO y serialmente diluidos como se requiere con el medio de crecimiento para dar un intervalo de las concentraciones de prueba. Las alícuotas (50 µl) de cada dilusión compuesta se colocaron en un pozo y las células se incubaron durante 2 días a 37°C con 5% de CO2. Cada placa contiene los pozos control sin el compuesto de prueba. El día 4, se agregó el reactivo marcado BrdU (Sigma, Catálogo No. B9285) en una dilusión final de 1:1000 y las células se incubaron durante 2 horas a 37°C. El medio fue eliminado y las células en cada pozo se fijaron por tratamiento con 100 µl de una mezcla de etanol y ácido acético glacial (90% de etanol, 5% de ácido acético glacial y 5% de agua) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las células en cada pozo se lavaron dos veces con PBS (100 µl). Se agregó ácido hidroclórico acuoso (2M, 100 µl) a cada pozo. Después de 20 minutos a temperatura ambiente, las células se lavaron dos veces con PBS. Se agregó peróxido de hidrógeno (3%, 50 µl; Sigma, Catálogo No. H1009) a cada pozo. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, los pozos se lavados otra vez con PBS. La incorporación de BrdU se detectó por incubación durante 1 hora a temperatura ambiente con anticuerpo anti-BrdU de ratón (50 µl; Caltag, Burlingame, CA, US; Catálogo No. MD5200) que se diluyó 1:40 en PBS que contiene 1% de BSA y 0.05% de Tween-20. El anticuerpo desunido fue eliminado con dos lavados de PBS. Para la visualización del BrdU incorporado, las células se trataron durante 1 hora a temperatura ambiente con PBS (50 µl) y 0.05% de amortiguador Tween-20 que contiene una dilusión de 1:1000 del IgG anti-ratón de cabra Alexa-fluor 488-marcado. Para la visualización del núcleo de la célula, se agregó una dilusión 1:1000 de color Hoechst (Molecular Probes, Catálogo No. H3570). Cada placa se lavó alternadamente con PBS. Posteriormente, se agregó PBS (100 µl) a cada uno pozo y las placas se analizaron usando un escáner en serie Cellomics para determinar el número total de células y número de células positivas de BrdU. Los datos de respuesta de la dosis de fluorescencia obtenidos con cada compuesto se analizaron y el grado de inhibición del crecimiento celular de MDA-MB-468 fue expresado como un valor Clso- (d) Ensayo de Crecimiento del Xenoinjerto MDA-MB-468 in vivo Esta prueba mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de las células de adenocarcinoma de mama humanas MDA-MB-468 que crecen como tumor en ratones desnudos atímicos(Cepa Alderley Park nu/nu). Un total de aproximadamente 5 x 106 células MDA-MB-468 en el matrigel (Beckton Dickinson Catálogo No. 40234) se inyecta subcutáneamente en el flanco izquierdo de cada ratón de prueba y los tumores resultantes se dejan crecer por aproximadamente 14 días. Se mide el tamaño del tumor dos veces por semana usando callipers y se calcula un volumen teórico. Los animales se seleccionan par proporcionar los grupos control y de tratamiento de volumen de tumor promedio aproximadamente igual.
Los compuestos de prueba se preparan como una suspensión de bola-molida en 1% de vehículo de polisorbato y dosificados oralmente una vez diariamente por un período de aproximadamente 28 días. Se determina el efecto sobre el crecimiento del tumor. Aunque las características farmacológicas de los compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural como se espera, en la actividad general poseída por los compuestos de fórmula I, puede demostrase en las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a), (b), (c) y (d):- Prueba (a):- Cl50 contra PI3K humano Tipo la p110a en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 - 50 µM; Prueba (b):- Cl50 en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 - 50 µM; Prueba(c):- Cl50 en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 - 50 µM; Prueba (d):- actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día. Por ejemplo, el compuesto de pirimidina descrito dentro del ejemplo 1 posee actividad en la Prueba (a) con un Cl50 contra PI3K humano Tipo la p110a de aproximadamente 10 µM, y en la Prueba (b) con un Cl50 de aproximadamente 50 µM; el compuesto de pirimidina descrito dentro del ejemplo 2 posee actividad en la Prueba (a) con un Cl50 de aproximadamente 12 µM, y en la Prueba (b) con un Cl50 de aproximadamente 28 µM; el compuesto de pirimidina descrito dentro del ejemplo 4 posee actividad en la Prueba (a) con un Cl50 de aproximadamente 0.6 µM; y el compuesto de pirimidina descrito dentro del ejemplo 5 posee actividad en la Prueba (a) con un Cl50 de aproximadamente 0.5 µM, y en la Prueba (b) con un Cl50 de aproximadamente 1 µM. Ningún efecto toxicológico inconveniente se espera cuando un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente, se administra en los intervalos de dosificación definidos más abajo. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en asociación de un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma conveniente para el uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas suaves o duras, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersibles, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finalmente dividido o aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo como polvo finalmente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo como solución acuosa o aceitosa estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para la dosificación rectal. Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones previstas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, de dulcificación, saborizantes y/o conservadores. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y la ruta de la administración particular. Por ejemplo, una formulación prevista para la administración oral a humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 1 mg a 1 g de agente activo (más convenientemente de 1 a 250 mg, por ejemplo de 1 a 100 mg) compuestos con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puedan variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. El tamaño de la dosis para los propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula I que variará naturalmente según la naturaleza y severidad del estado de la enfermedad, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, según a los principios bien conocidos de la medicina. Al usar un compuesto de fórmula I para los propósitos terapéuticos o profilácticos, será administrado generalmente para recibir una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, dado si es requerido en dosis divididas. En general, dosis más bajas serán administradas cuando se usa una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal será utilizada generalmente. Similarmente, para la administración por inhalación, una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal será utilizada. La administración oral sin embargo se prefiere, particularmente en forma de tableta. Generalmente, las formas de dosificación unitarias contendrán aproximadamente 10 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención. Como se declaró anteriormente, se sabe que las enzimas de PI3K contribuyen a IA tumourigénesis por uno o más de los efectos de mediar la proliferación del cáncer y de otras células, mediar eventos angiogénicos y mediar la motilidad, migración e invasión de las células cancerosas. Hemos encontrado que los derivados de pirimidina de la presente invención poseen actividad anti-tumor potente que se cree se obtiene por la inhibición de una o más de las enzimas Clase I PI3K (tales como las enzimas Clase la PI3K y/o la enzima Clase Ib PI3K) que están implicadas en las etapas de transducción de señal que conducen a la proliferación y supervivencia de las células tumorales y de la capacidad de invasión y migratoria de la metástasis de células tumorales. Por consiguiente, los derivados de la presente invención tienen un valor como agentes anti-tumor, en particular como inhibidores selectivos de la proliferación, supervivencia, motilidad, diseminación e invasión de las células del cáncer mamíferas que conducen a la inhibición del crecimiento y supervivencia del tumor y a la inhibición del crecimiento metastásico del tumor. Particularmente, los derivados de pirimidina de la presente invención tienen un valor como agentes antiproliferativos y anti-invasivoes en la contención y/o tratamiento de la enfermedad de tumor sólido. Particularmente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de una o más enzimas PI3K múltiples tales como las enzimas Clase la PI3K y la enzima Clase Ib PI3K que están implicadas en los pasos de transducción de la señal que conducen a la proliferación y supervivencia de las células tumorales y la capacidad migratoria e invasión de las células tumorales en metástasis. Además, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de los tumores que son mediados solamente o en parte por la inhibición de las enzimas de PI3K tales como las enzimas de Clase la PI3K y la enzima Clase Ib PI3K, es decir, los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibitorio de la enzima PI3K en un animal de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento. Según lo indicado arriba, los inhibidores de las enzimas PI3K deben ser de valor terapéutico para el tratamiento, por ejemplo, cáncer del pecho, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no-pequeña y cáncer bronquioalveolar) y próstata, y de cáncer del conducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cerviz y vulva, y de leucemias [incluyendo leucemia limfóctica aguda (ALL) y leucemia mielogena crónica(CML)], mieloma múltiple y linfomas. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso como un medicamento en un animal de sangre caliente tal como un hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
De acuerdo con otra característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso en un animal de sangre caliente tal como un hombre, como un agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de la enfermedad de tumor sólido. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, según lo definido anteriormente para la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como un hombre.
De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o un profármaco, sal, solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como es definido arriba en la fabricación de un medicamento para uso en un animal de sangre caliente tal como el hombre, como un agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de la enfermedad de tumor sólido. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto antiinvasivo por la contención y/o tratamiento de la enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad sólida del tumor en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para la prevención o tratamiento de la enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de las enzimas PI3K (tales como las enzimas Clase la y/o la enzima Clase Ib PI3K) que están implicadas en los pasos de transducción de señal que conducen a la proliferación, supervivencia, invasión y la capacidad migratoria de las células tumorales. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de tumores que son sensibles a la inhibición de las enzimas PI3K (tales como las enzimas Clase la y/o la enzima Clase Ib PI3K) que están implicadas en los pasos de transducción de señal que conducen a la proliferación, supervivencia, invasión y capacidad migratoria de células tumorales. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para la prevención o tratamiento de tumores que son sensibles a la inhibición de las enzimas PI3K (tales como las enzimas Clase la y/o la enzima Clase Ib PI3K) que están implicadas en los pasos de transducción de señal que conducen a la proliferación, supervivencia, invasión y capacidad migratoria de las células tumorales, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso en proporcionar un efecto inhibitorio de la enzima PI3K (tal como un efecto inhibitorio de la enzima Clase la PI3K o enzima Clase Ib PI3K). De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en proporcionar un efecto inhibitorio de la enzima PI3K (tal como un efecto inhibitorio de la enzima Clase la PI3K o enzima Clase Ib PI3K). De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio de la enzima PI3K (tal como un efecto inhibitorio de enzima Clase la PI3K o enzima Clase Ib PI3K) que comprende administrar una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo con lo indicado arriba, ciertos compuestos de la presente invención, poseen una potencia substancialmente mejor contra las enzimas Clase la PI3K que contra la enzima Clase Ib PI3K o contra tirosina cinasa del receptor de EGF, tirosina cinasa del receptor de VEGF o las enzimas de la tirosina cinasa no-receptor de Src. Tales compuestos poseen suficiente potencia contra las enzimas Clase la PI3K que puede ser utilizada en una cantidad suficiente para inhibir las enzimas Clase la PI3K mientras que muestran poca actividad contra la enzima Clase Ib PI3K o contra la tirosina cinasa del receptor de EGF, tirosina cinasa del receptor de VEGF o las enzimas de tirosina cinasa no-receptor de Src. Tales compuestos es probable que sean útiles para la inhibición selectiva de las enzimas Clase la PI3K y son probables que sean útiles para el tratamiento eficaz de, por ejemplo tumores conducidos por la enzima Clase la PI3K. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso en proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de la enzima Clase la PI3K. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de la enzima Clase la PI3K. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de la enzima Clase la PI3K que comprende administrar una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. Por "un efecto inhibitorio de la enzima Clase la PI3K" se entiende que los derivados de pirimidina de fórmula I son más potentes contra las enzimas Clase la PI3K que contra otras enzimas de la cinasa. En particular, algunos de los compuestos de acuerdo con la invención son más potentes contra las enzimas Clase la PI3K que contra otras cinasas tales como las tirosina cinasas o serina/treonina cinasas de receptor o no-receptor. Por ejemplo un inhibidor selectivo de la enzima Clase la PI3K de acuerdo con la invención es por lo menos 5 veces más potente, preferiblemente por lo menos 10 veces más potente, preferiblemente por lo menos 100 veces más potente, contra las enzimas Clase la PI3K que contra otras cinasas. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, según lo definido anteriormente para el uso en el tratamiento del cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no-pequeña y cáncer bronquioalveolar) y próstata. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso en el tratamiento de cáncer del conducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cerviz y vulva, y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no-pequeña y cáncer bronquioalveolar) y próstata. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de cáncer del conducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cerviz y vulva, y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para tratar el cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no-pequeña y cáncer bronquioalveolar) y próstata en un animal de sangre caliente tal como el hombre que está en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para tratar el cáncer del conducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cerviz y vulva, y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas en un animal de sangre caliente tal como el hombre que está en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo con lo indicado arriba, los efectos in vivo de un compuesto de fórmula I pueden ejercerse en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula I. El tratamiento anti-cáncer definido arriba se puede aplicar como terapia única o puede implicar, además del derivado de pirimidina de la invención, cirugía o radioterapia convencional o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las categorías siguientes de agentes anti-tumor:- (i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, de acuerdo con lo utilizado en oncología médica, tal como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platin, carboplatin, ciclofosfamida, mostazas de nitrógeno, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas tipo 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiurea; antibióticos antitumores (por ejemplo antraciclinas tipo adriamicina, bleomicina, doxorubicin, daunomicina, epirubicin, idarubicin, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitoticos (por ejemplo vinca alcaloides tipo vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoidos tipo taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tipo etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan y camptotecina); (ii) agentes citoestáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelin, leuprorelin y buserelin), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa tal como finasteride; (iii) agentes anti-invasión (por ejemplo los inhibidores de la familia de la cinasa c-Src tipo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetra hid ropiran-4-iloxiqyuinazo lina (AZDO53O; Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341) y N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib; BMS-354825; J. Med. Chem.. 2004, 47, 6658- 6661), e inhibidores de la metaloproteinasa tipo marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa); (iv) los inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor del crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [C225]); tales inhibidores también incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la tirosina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de la tirosina cinasa de la familia de EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metox¡-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD 1839), ?/-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina(CI 1033) y los inhibidores de la tirosina cinasa erbB2 tales como lapatinib), inhibidores de la familia del factor de crecimiento del hepatocito, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de placas tales como imatinib, inhibidores de las serina/treonina cinasas (por ejemplo Ras/Raf que señalan los inhibidores tales como los inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)) e inhibidores del señalamiento de la célula a través de Is cinasas MEK, AKT y/o PI3K; (v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial anti-vascular bevacizumab (Avastin™) e inhibidores de la tirosina cinasa del receptor de VEGF tal como 4-(4-bromo-2-fluoroanil¡no)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 dentro de WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 dentro de WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), y compuestos que trabajan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la 4a integrina avß3 y angiostatina)]; (vi) los agentes perjudiciales vasculares tales como Combretastatin A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo los que se dirigen a las blancos listados anteriormente, por ejemplo ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) procesos de terapia del gen, incluyendo por ejemplo procesos para sustituir genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia con profármaco de la enzima dirigida al gen) procesos tal como los que usan la citosina deaminasa, timidina cinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y procesos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tal como terapia del gen de resistencia a fármacos múltiples; y (ix) procesos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo procesos ex-vivo y in-vivo para aumentar la inmunogeneticidad de las células tumorales en pacientes, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor que estimula la colonia de granulocito-macrófago, procesos para disminuir el anergia de la célula-T, procesos que usan células inmunes transfectadas tal como células dendríticas transfectadas-citocina, procesos que usan líneas celulares tumorales transfectadas-citocina y procesos que usan anticuerpos anti-idiotípicos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de la combinación usan los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito arriba y del otro agente farmacéuticamente-activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de pirimidina de fórmula I según lo definido anteriormente y un agente anti-tumor adicional según lo definido anteriormente para el tratamiento conjunto del cáncer. Aunque los compuestos de fórmula I principalmente tienen un valor como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), son también útiles siempre que se requieran para inhibir los efectos de las enzimas PI3K. Así, son útiles como estándares farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. La invención ahora será ilustrada en los ejemplos siguientes en los cuales, generalmente: (i) las operaciones fueron realizadas a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 a 25°C y bajo atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno o argón a menos que se indique lo contrario; (ii) las reacciones conducidas bajo radiación de microondas fueron realizadas usando un Synthesiser (300 KWatts) en tanto una configuración normal como alta, cuyo intrumento hace uso de una sondan de temperatura para ajustar la salida de energía de microondas automáticamente para mantener la temperatura requerida; (iii) en general, el curso de reacciones fue seguido por cromatografía de capa delgada (TLC, por sus siglas en inglés) y/o la cromatografía líquida de alta presión analítica (CLAR, por sus siglas en inglés); los tiempos de reacción dados no son necesariamente el mínimo alcanzable; (iv) cuando es necesario, las soluciones orgánicas fueron secadas sobre sulfato magnesio anhidro, los procedimientos de trabajo fueron realizados después del retiro de sólidos residuales por filtración, las evaporaciones fueron realizadas por evaporación giratoria in vacuo; (v) los rendimientos, donde estén presentes, no son necesariamente los alcanzables máximos, y, cuando es necesario, las reacciones fueron repetidas si una cantidad más grande del producto de reacción fue requerida; (vi) en general, las estructuras de los productos finales de la fórmula I fueron confirmadas por técnicas espectrales de masa y/o la resonancia magnética nuclear (RMN); los datos de espectrometría de masas por electroasperción fueron obtenidos usando un espectrómetro de LC/masas Waters ZMD o Waters ZQ que adquirió datos positivos y negativos del ion, generalmente, sólo iones relacionados a la estructura original se reportaron; los valores de cambios químicos de la RMN del protón fueron medidos en la escala delta usando un espectrómetro Bruker Spectrospin DPX300 que funcionaba con una fuerza de campo de 300 MHz; se han utilizado las abreviaturas siguientes: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, amplio; (vii) a menos que esté indicado de otra manera, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o azufre asimétrico no fueron resueltos; (viii) los intermediarios necesariamente no fueron purificados completamente pero sus estructuras y pureza fueron determinados por TLC, CLAR analítica, análisis infrarrojo (IR) y/o RMN; (ix) a menos que se indique lo contrario, la cromatografía de columna (por el procedimiento de destello) y la cromatografía líquida de presión media (MPLC, por sus siglas en inglés) fueron realizadas en sílice de Merck Kieselgel (Art. 9385); (x) CLAR preparativa fue realizada en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa Waters "Xterra" (5 micrones de sílice, 19 milímetros de diámetro, 100 milímetros de longitud) usando las mezclas polares decrecientes como eluyente, por ejemplo mezclas polares decrecientes de agua(Conteniendo 1% de ácido acético o 1% de hidróxido de amonio acuoso (d = 0.88) y acetonitrilo; (xi) cuando ciertos compuestos fueron obtenidos como sal de adición de ácido, por ejemplo una sal de mono-clorhidrato o una sal de di-clorhidrato, la estoiquiometría de la sal fue basada en el número y naturaleza de los grupos básicos en el compuesto, la estoiquiometría exacta de la sal no fue determinada generalmente, por ejemplo por medio de datos de análisis elementales; (xii) Se han utilizado las siguientes abreviaturas:- DMSO dimetiisulfóxido DMA ?/,?/-dimetilacetamido Eiemplo 1 4-(5-hidroximetiltien-2-il)-6-morfolino-2-(3-piperidin-4-ilcarbonilaminofeniDpirimidina Una mezcla de 2-[3-(1-rerc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonilamino)fenil]-4-cloro-6-morfolinpirimidina (0.054 g), ácido 5-hidroximetiltien-2-ilborónico (0.021 g), fluoruro de cesio (0.046 g), complejo 1:1 de [1 ,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) con cloruro de metileno (3 mg), y metanol (2 ml), se agitó y calentó a 120°C usando radiación de microondas durante 20 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno en un tubo de cristal sellado. La mezcla de reacción resultante se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente cada vez más polar de 0% a 5% metanol en cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 2-[3-(N-rerc-butoxicarbonilpiperidin-4-Mcarbonilamino)fenil]-4-(5-hídroximetiltien-2-il)-6-morfolinpirimidina como una goma. Ácido trifluoroacético (2 ml) se agregó al material así obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por CLAR usando una columna de fase inversa preparativa Waters 'Xterra' (5 micrones de sílice, diámetro de 1 9 mm , longitud de 1 00 mm) usando mezclas cada vez menos polares de agua (que contienen 1 % de una solución de hidróxido de amonio acuosa concentrada (d=0.88)) y acetonitrilo como eluyente. Así se obtuvo el compuesto de título como un sólido (0.01 5 g) ; Espectro RMN : (DMSOde) 1 .55-1 .66 (m , 2H), 3.04 (d, 2H), 3.77 (d, 8H) , 4.69 (d, 2H), 5.57 (t, 1 H) , 7.05 (d, 1 H), 7.1 9 (s, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.9-7.95 (m , 2H), 8.07 (d, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 1 0.01 (s, 1 H); Espectro de Masa: M + H+ 480. 2-[3-(1 -ferc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonilamino)fenil]-4-cloro-6-morfolinpirimidina usado como material de inicio se preparó como sigue: Se agregó clorhidrato de 3-nitrobenzamidina (20 g) a una solución agitada de metóxido de sodio (20.5 g) en metanol (200 ml) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Malonato de dietilo (22,6 ml) se agregó gota a gota durante 3 minutos y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 8 horas. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se trató con agua caliente (400 ml) y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se acidificó a pH5 con ácido acético. El sólido precipitado se recolectó y lavó con agua. El sólido resultante se trituró bajo etanol caliente. El material insolu ble se recolectó por filtración, lavó con etanol y secó al vacío. De está manera se obtuvo 6-hidroxi-2-(3-nitrofenil)pirimidin-4(3H)-ona (9.4 g) ; Espectro RMN: (DMSOd6) 5.58 (s, 1 H), 7.83 (t, 1 H) , 8.38-8.42 (m , 1 H) , 8.58 (d, 1 H), 8.99 (s, 1 H). Una mezcla de 6-hidroxi-2-(3-nitrofenil)pirimidín-4(3H)-ona (5 g) y oxicloruro de fósforo (100 ml) se agitó y calentó a 105°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción resultante se evaporó, se agregó tolueno (50 ml) y la mezcla se evaporó nuevamente. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (200 ml), un exceso de carbonato de potasio sólido se agregó en porciones hasta que la efervescencia se detuvo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla 1 : 1 de cloruro de isohexano y metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 4,6-dicloro-2-(3-nitrofenil)pirimidina (4.38 g) como un sólido de color blanco; Espectro RMN : (DMSOd6) 7.89 (t, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.71 (d , 1 H), 9.0 (s, 1 H).
Una mezcla de 4,6-dicloro-2-(3-nitrofenil)pirimidina (8.1 g), dihidrato de cloruro estannoso (27.1 g) y acetato de etilo (1 litro) se agitó y calentó a reflujo durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución de hidróxido de amonio acuosa (d=0.88) se agregó con agitación vigorosa para producir una suspensión en sales de estaño. La mezcla se filtró y la capa de acetato de etilo se decantó. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando un g radiente de solvente cada vez más polar de 0% a 100% de acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 2-(3-aminofenil)-4,6-dicloropirimidina (5.4 g); Espectro RMN : (DMSOd6) 5.4 (s, 2H) , 6.76-6.81 (m, 1 H) , 7.1 9 (t, 1 H), 7.48 (m , 1 H), 7.53 (t, 1 H) , 7.88 (s, 1 H) . Hexafluorofosfato (V) de 2-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (5.36 g) se agregó a una mezcla de ácido 1 -(ferc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxilico (3.23 g), diisopropiletilamina (2.4 ml) y DMA (80 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. 2-(3-aminofenil)-4,6-dicloropirimidina (5 g) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se agitó y calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatog rafía en columna sobre sílice usando un gradiente cada vez más polar de 0% a 30% de acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 2-[3-(1-rerc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonilamino)fenil]-4,6-dicloropirimidina como un sólido (3.6 g); Espectro RMN: (CDCI3) 1.41 (s, 9H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.68-2.8 (m, 2H), 4.14 (d, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.21 (t, 1H). Se agregó morfolina (0.65 g) a una mezcla de 2-[3-(1-rerc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonilamino)fenil]-4,6-dicloropirimidina (3 g) y trietilamina (1.36 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de hidróxido de amonio acuosa (d=0.88). La capa orgánica se separó, secó sobre sulfato de magnesio y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente solvente cada vez más polar de 0% a 20% acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 2-[3-(1-íerc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonilamino)fenil]-4-cloro-6-morfolinpirimidina como un aceite (3.8 g); Espectro RMN: (DMSOd6) 1.43 (s, 10H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.8 (d, 2H), 2.71-2.84 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 8H), 4.01 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.44 (t, 1H), 10.07 (s, 1H). Eiemplo 2 2-(3-acetamidofenil)-4-(2-metoxipirim id in-5-¡ I )-6-morfol i n pirimidina Una mezcla de 2-(3-acetamidofenil)-4-(2-metoxipirimidin-5-il)-6-morfolinpirimidina (0.037 g), ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborónico (0.019 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (3 mg), una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (0.2 ml) y 1 ,2-dimetoxietano (2 ml), se agitó y calentó a 60°C durante 1 8 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Una segunda porción de cada uno de ácido 2-metoxipirirnidin-5-ilborónico (0.019 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 mg) , una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (0.2 ml) y 1 ,2-d imetoxietano ( 1 ml), se agregó y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 1 8 horas más. La mezcla de reacción resultante se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla 5: 1 (1 ml) de cloruro de metileno y metanol. El material soluble se purificó por cromatografía en colum na sobre sílice de fase inversa usando una columna 'Isolute SCX' ( 1 g ; International Sorbent Technology Limited, Mid Glamorgan , Reino U nido) lavando inicialmente la columna con metanol (5 ml) seguido por elusión con una mezcla 5:3:2 de metanol, cloruro de metileno y una solución 7M de amon íaco metanólica. El material así obtenido se secó al vacío. Así se obtuvo el compuesto de título como un sólido (0.034 g); Espectro RMN: (DMSOd6) 2.05 (s, 3H), 3.66-3.8 (m , 8H) , 3.97 (s, 3H) , 7.3-7.37 (m, 2H), 7.82 (d, 1 H) , 8.03-8.09 (m , 1 H), 8.52 (s, 1 H) , 9.38 (s, 2H) , 9.98 (s, 1 H); Espectro de Masa: M + H+ 407. 2-(3-acetamidofenil)-4-bromo-6-morfolinpirimidina usada como material de inicio se preparó como sigue: Oxibromuro de fósforo (49.1 g) se agregó en porciones a una mezcla agitada de 6-hidroxi-2-(3-nitrofenil)pirim idin-4(3H)-ona (5 g), trietilamina (1 1 .9 ml) y acetonitrilo (200 ml) que había sido enfriada a 5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó a 65°C durante 2 horas.
Después del enfriamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. Tolueno se agregó y el residuo filtrado se re-evaporó. El residuo resultante se suspendió en cloruro de metileno y lavó con una mezcla 1 : 1 de solución de hidróxido de amonio acuosa (d=0.88) y ag ua. La capa orgánica se separó, secó sobre sulfato de magnesio y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando el cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 4,6-dibromo-2-(3-nitrofeníl)pirimidina ( 1 .45 g); Espectro RM N : (CDCI3) 7.58-7.66 (m, 2H), 8.32 (d , 1 H), 8.70 (d, 1 H) , 9.22 (s, 1 H) . Morfolina (2.0 g) se agregó gota a gota durante 5 minutos a una solución de 4,6-dibromo-2-(3-nitrofenM)pirimid ina (7.5 g) en DMA (75 ml) que había sido enfriada a 5°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Otras porciones de morfolina (0.6 ml , 0.5 ml y 0.3 ml) se agregaron a su vez hasta que todo el material de inicio se consumió. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró bajo una solución de hidróxido de amonio acuosa fría. El sólido resultante se aisló, lavó con agua y secó al vacío. De está manera se obtuvo 4-bromo-6-morfolino-2-(3-nitrofenil)pirimidina como un sólido de color amarillo pálido (8.4 g) ; Espectro RMN: (DMSOd6) 3.66-3.81 (m , 8H) , 7. 1 5 (s, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 8.37 (d , 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.99 (s, 1 H) . Una mezcla de 4-bromo-6-morfolino-2-(3-nitrofenil)pirimidina (8.2 g), dihidrato de cloruro estannoso ( 1 7.7 g) y acetato de etilo (500 ml) se agitó y calentó a reflujo durante 8 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución acuosa de hidróxido de amonio (d=0.88) se agregó durante 5 minutos con agitación vigorosa para producir una suspensión de color blanco de residuos de estaño. La capa de acetato de etilo se decantó y la suspensión acuosa se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente de solvente cada vez más polar de 0% a 20% de acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 2-(3-aminofenil)-4-bromo-6-morfolinpirimidina (5.49 g) ; Espectro RMN: (DMSOde) 3.7 (s, 8H), 5.24 (s, 2H), 6.66-6.72 (m , 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.1 1 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H). Anhídrido acético (30 ml) se agregó a una solución agitada de 2-(3-aminofenil)-4-bromo-6-morfolinpirimidina (2.5 g) en DMA (50 ml) y la mezcla resultante se calentó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después de enfriamiento, la mezcla se evaporó y el residuo se secó al vacío. De está manera se obtuvo 2-(3-acetamidofenil)-4-bromo-6-morfolinpirimidina (2.54 g); Espectro RMN: (DMSOd6) 2.06 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 7.04 (s, 1 H) , 7.4 (t, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 1 0.08 (s, 1 H). Eiemplo 3 4-(2.4-dimetoxipirimidin-5-il)-6-morfolino-2-(3-piperidin-4-ilcarbonilaminofeniDpirimidina Una mezcla de 2-[3-(1 -re?C-butoxicarbonilpiperidin-4-il carbón i lam ino)fenil]-6-cloro-4-(2,4-dimetoxipirim id i n-5-i I) pirimidina (0.072 g), morfolina (0.056 g) y acetonitrilo (2.5 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno y calentó a 1 00°C durante 5 minutos usando radiación de microondas. La mezcla de reacción se evaporó. Tolueno se agregó y la mezcla se re-evaporó. Ácido de trifluoroacético (3 ml) se agregó al material así obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó. Se agregó tolueno y la mezcla se re-evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre una columna 'Isolute SCX' (1 g) lavando inicialmente la columna con cloruro de metileno y entonces con metanol (5 ml) seguido por la elusión con una solución 7M de amoníaco metanólica. El material así obtenido se secó al vacío. Así se obtuvo el compuesto de título como un sólido (0.019 g); Espectro RMN: (CDCI3) 1.68-1.84 (m, 2H), 1.91-2.0 (m, 2H), 2.37-2.5 (m, 1H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.14-3.27 (m, 2H), 3.74-3.91 (m, 8H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.37 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 506. 2-[3-(1-rerc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonilamino)fenil]-6-cloro-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)pirimidina usada como material de inicio, se preparó como sigue: Una mezcla de 2-[3-(1-rerc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonilamino)fenil]-4,6-dicloropirimidina (0.19 g), ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborónico (0.085 g), fluoruro de cesio (0.064 g), un complejo 1:1 [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) con cloruro de metileno (0.01 g) y metanol (20 ml), se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno y calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción resultante se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La solución orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 1:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente. De está manera se obtuvo 2-[3-(1-rerc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonilamino)fenil]-6-cloro-4-(2,4-dimetoxipi rim id in-5-il) pirimidina como un sólido (0.067 g); Espectro RMN: (CDCI3) 1.48 (s, 9H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H), 2.43 (t, 1H), 2.74-2.87 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H). Eiemplo 4 2-(5-h¡droximetilfuran-2-il)-6-morfol¡no-4-(3-piperidin-3-ilcarbonilaminofeniPpirimidina Borohidruro de sodio (0.076 g) se agregó en porciones a una mezcla de 4-[3-(1-rerc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilcarbonilamino)fenil]-2-(5-formilfuran-2-il)-6-morfolinpirimidina (0.112 g) y etanol (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó para dar 4-[3-(1-re?C-butoxicarbonilpiperidin-3-ilcarbonilamino)fenil]-2-(5-hidroximetilfuran-2-il)-6-morfolinpirimidina que fue utilizada sin purificación adicional. Una mezcla del material así obtenido, ácido trifluoroacético (1.5 ml) y cloruro de metileno (2.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó a 40°C durante 10 minutos. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa acuosa se separó, basificada por la adición de hidróxido de amonio acuoso (d=0.88) y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio y evaporaron. El residuo se purificó por CLAR usando una columna de fase inversa preparativa Waters 'Xterra' (5 micrones de sílice, diámetro de 19 mm, longitud de 100 mm) usando mezclas cada vez menos polares de agua [que contienen 1% de hidróxido de amonio acuoso (d=0.88)] y acetonitrilo como eluyente. Así se obtuvo el compuesto de título como un sólido (4.4 mg); Espectro RMN: (CD3OD) 1.47-1.58 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.5-2.65 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.9-2.94 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 8H), 4.53 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.16 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 464. 4-[-3-(1-rerc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilcarbonilamino)fenil]-2-(5-formilfuran-2-il)-6-morfolinpirimidina usada como material de inicio se preparó como sigue: Una mezcla de 2,4,6-tricloropirimidina (3.66 g), ácido 3-nitrofenilborónico (3.34 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.02 g), una solución de carbonato de sodio acuosa saturada (6.36 g) y 1,2-dimetoxietano (60 ml), se agitó y calentó a 90°C durante 30 minutos y a 85°C durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y lavó con cloruro de metileno (20 ml).
De está manera se obtuvo 2,6-dicloro-4-(3-nitrofenil)pirimidina (1.1 g), que fue utilizada sin caracterización adicional. Una mezcla de 2,6-dicloro-4-(3-nitrofenil)pirimidina (1.1 g), morfolina (0.177 g) y DMA (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se suspendió nuevamente en cloruro de metileno. El sólido resultante se recolectó por filtración y lavó con una cantidad pequeña de cloruro de metileno. De está manera se obtuvo 2-cloro-6-morfolino-4-(3-nitrofenil)pirimidina (0.262 g) que fue utilizada sin purificación adicional. U na muestra (0.02 g) del material se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente de solvente cada vez más polar de 0% a 3% de acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente para dar 2-cloro-6-morfolino-4-(3-nitrofenil)pirimidina purificada como un sólido (0.014 g); Espectro RMN: (DMSOd6) 3.74 (d, 8H) , 7.55 (s, 1 H), 7.83 (t, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.92 (t, 1 H). Las etapas de reacción anteriores fueron repetidas para obtener cantidades adicionales de 2-cloro-6-morfolino-4-(3-nitrofenil)pirim idina. Dihidrato de cloruro estannoso ( 1 2 g) se agregó a una suspensión agitada de 2-cloro-6-morfolino-4-(3-nitrofenil)pirim idina (4.27 g) en acetato de etilo (220 ml) y la mezcla resultante se agitó y calentó a 60°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar e hidróxido de amonio acuoso (d=0.88; 60 ml) se agregó. La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos después de lo cual la capa de acetato de etilo se decantó. El solvente orgánico se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente cada vez más polar de 0% a 30% de acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 4-(3-aminofenil)-2-cloro-6-morfolinpirimidina como un sólido ( 1 .29 g) ; Espectro RMN: (DMSOd6) 3.69 (s, 8H), 5.26 (s, 2H), 6.7 (m , 1 H), 7. 1 3 (t, 1 H) , 7.16 (s, 1 H) , 7.24 (m , 1 H) , 7.34 (t, 1 H) ; Espectro de Masa : M + H+ 291 .
Diisopropiletilamina (1.07 g) se agregó a una solución agitada de ácido N-(ferc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (1.23 g), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (2.04 g) y DMA (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. 4-(3-aminofenil)-2-cloro-6-morfolinpirimidina (1.2 g) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se evaporó y el residuo se adsorbió sobre sílice de fase inversa usando una columna 'Isolute SCX-3' (50 g) y se dejó reposar durante 5 minutos. La columna inicialmente se eluyó con una mezcla 10:1 de cloruro de metileno y metanol. Así se obtuvo 4-{3- [N-(rerc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilcarbonilamino]fenil}-2-cloro-6-morfolinpirimidina (0.52 g); Espectro RMN: (CDCI3) 1.41 (s, 9H),1.43-1.51 (m, 2H), 1.81-1.9 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.11-3.26 (m, 1H), 3.43-3.84 (m, 11H), 6.7 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.11 (s, 1H). La columna se eluyó posteriormente con una solución 7M de amoníaco metanólica. De está manera se obtuvo 2-cloro-6-morfolino-4-(3-piperidin-3-ilcarbonilaminofenil)pirimidina como un sólido (0.52 g); Espectro RMN: (CDCI3) 1.69-1.82 (m, 3H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.62-3.82 (m, 11H), 6.75 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.04 (s, 1H). Una mezcla de 4-{3-[N-(rerc-butoxicarbonil)piperidin-3- Mcarbonilamino]fenil}-2-cloro-6-morfolinpir¡mid¡na (0.5 g), ácido 5-formilfuran-2-ilborónico (0.28 g), fluoruro de cesio (0.304 g), complejo 1:1 de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) con cloruro de metileno (0.041 g) , y metanol (5 ml), se colocó en un tubo de cristal sellado bajo una atmósfera de nitrógeno y calentó a 1 20°C durante 1 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De está manera se obtuvo 4-[3-(1 -ferc-butoxicarbonilpiperidin-3-ilcarbonilamino)f eni l]-2-(5-f ormilf uran-2-il)-6-morfolinpirimidina que fue utilizada sin caracterización adicional. Eiemplo 5 4-(5-hidroximetilfuran-2-il)-6-morfolino-2-(3-piperidi n-4-ilcarbonilaminofeniDpirimidina Usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 4, la 2-[3-(1 -ferc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonilamino)fenil]-4-(5-formilfuran-2-il)-6-morfolinpirimidina se convirtió en el compuesto de título con un rendimiento del 26%; Espectro RMN: (DMSOd6 y CD3CO2D) 1 .95-2.06 (m, 2H), 2.61 -2.75 (m, 1 H) , 2.88-3.0 (m , 2H) , 3.37 (d, 2H), 3.75 (s, 8H), 4.51 (s, 2H), 6.51 (d, 1 H) , 6.92 (s, 1 H) , 7.25 (d , 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.87-7.92 (m, 1 H), 8.08-8.1 3 (m, 1 H), 8.49-8.51 (m, 1 H); Espectro de Masa: M + H+ 464. 2-[3-(1 -rerc-butoxicarbonilpiperidin-4-i lea rbonil amino)fenil]-4-(5-formilfuran-2-il)-6-morfolinpirimidina usada como material de inicio se preparó como sigue: Usando procedimientos análogos a los descritos en el último párrafo de la porción del ejemplo 4 que se refiere a la preparación de materiales de inicio, 2 6-morfolinpirimidina se hizo reaccionar con ácido 5-formilfuran-2-ilborónico. De está manera se obtuvo 2-[3-(1 -rerc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarboni lam ino)fenil]-4-(5-f ormilf uran-2-il)-6-morfolinpirimidina como un aceite que se utilizó sin caracterización adicional. Ejemplo 6 2-( 1 H -benzimidazol -4-il )-6-morfol i no-4-(3-pi per idin -3 -ilcarbonilaminofeniDpirimidina Una mezcla 4-{3-[N-(rerc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilcarbonilamino]fenil}-2-cloro-6-morfolinpirimidina (0. 1 5 g), 3-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencen-1 ,2-diamina (0.072 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (6 mg), una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (0.127 g) y 1 ,4-dioxano ( 1 8 ml) se colocó en un tubo de cristal sellado bajo una atmósfera de nitrógeno y calentó a 140°C usando radiación de microondas durante 1 0 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se suspendió en una mezcla 1 0: 1 de cloruro de metileno y metanol. La solución supernadante se decantó del material inorgánico y evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente cada vez más polar de 0% a 5% de metanol en cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 2-(2,3-diaminofenil)-4-{3-[N-(rerc-butoxi carboni l)piperidin-3-ilcarbonilamino]fenil}-6-morfolinpirimidina como una goma (0.1 71 g); Espectro de Masa: M + H+ 574. Una mezcla de una porción (0.143 g) del material as í obtenido ortoformato de trietilo (0.7 m l) y ácido 4-tol uensu lfonico (0.005 g) se agitó y calentó a 80°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Ácido trifluoroacético (5 ml) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó. Tolueno se agregó al residuo y esta mezcla se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando inicialmente una mezcla 10:1 de cloruro de metileno y metanol y posteriormente un gradiente cada vez más polar de 1% a 10% de amoníaco metanólico (7M) en cloruro de metileno. Así se obtuvo el compuesto de título como una espuma (0.077 g); Espectro RMN; (DMSOd6) 1.42-1.56 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.55- 2.65 (m, 2H), 2.8 (t, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.75-3.88 (m, 8H), 7.25 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.32-8.38 (m, 2H), 8.7 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 11.88 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 484. 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencen-1 , 2-d ¡amina usada como material de inicio se preparó como sigue: Una mezcla de ácido 3-acetamido-2-nitrofenilborónico (Bioconjugate Chem. 1991, 2, 317-322; 1,55 g) y ácido hidroclórico 2N acuoso (20 ml), se agitó y calentó a 90°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se suspendió en 1,4-dioxano y evaporado nuevamente. El residuo resultante se suspendió en 1,4-dioxano y pinacol (1.58 g) se agregó. La mezcla de reacción se agitó y calentó a 80°C durante 20 minutos. La mezcla se evaporó. De está manera se obtuvo 2-nitro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina; Espectro RMN: (DMSOd6) 1.3 (s, 12H), 6.54 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.47 (s, 2H). Una solución de una porción (1,4 g) del material así obtenido, 10% de paladio en catalizador de carbón (0.5 g) y ácido acético glacial (10 ml) se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno y calentó a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente cada vez más polar de 0% a 10% metanol en cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencen-1 ,2-diamina como un sólido (0.42 g); Espectro RMN: 1.31 (s, 12H), 6.37 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.79 (d, 1H).

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1 . Un derivado de pirimidina de fórmula I en donde: Qa es un grupo heteroarilo que lleva opcionalmente 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi , mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(d _8) , alquenilo(C2.8), alquinilo(C2-8) , alcox¡(d.6), alquenMoxi(C2.e) , alquiniloxi(C2.6), alqu¡ltio(d.6), alqu¡lsulfinilo(d_6), alquilsulfoniloíd.e) , alquilamino(d.6), di-[alquilo(d_6)]amino, alcoxicarboniloíd .e), ?/-alquilcarbamoilo(d.6), ?/, ?/-d¡-[alqu¡lo(C1.6)]carbamoilo, alcanoilo(C2.6) , alcanoiloxi(C2.6), alcanoilamino(C2.6), ?/-alquilo(C1.6)-alcanoilamino(C2-6), alquenoilamino(C3.6), ?/-alquil(C1.6)-alquenoilam¡no(C3.6)> alquinoilamino(C3.6), ?/-alquil(C1.e)-alquinoilam¡no(C3.6), N-alquilureidoíd .e), ?/'. ?/'-di-talqu iloíd .eJIureido, ?/-alq uilureido(d.6), ?/, ?/*-di-[alquilo(d.6)]ureido, /, ?/', ?/'-tri-[alquilo(d .6)]ureido, ?/-(d. 6)alqu ilsulf amoil o, N, ?/-di-[alquilo(C?.6)]sulfamoilo, alcansulfonilaminoíd. 6) y N-alquiKd.eJ-alcansulfonilaminoíd .d) , o de un grupo de la fórmula: Q2-X2-en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5) , SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 y N(R5)C(R5)2, en donde R5 es hidrógeno o alquilo(d.8), y Q2 es arilo, aril-alquiloíd.e) , cicloalquilo(C3.8), , cicloalquenMo(C3.8) , cicloalquenil(C3.8)-alqu¡lo(d.6), heteroarilo, heteroaril-alquiloíd.e) , heterociclilo o heterocicIM-alquiloíd.ß), o Qa lleva un sustituyente alquilendioxi(d.3) , y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro de un sustituyente en Q1 opcionalmente lleva en cada grupo CH , CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(d.8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi , carbamoilo, ureido, alcox¡(d.6), alquiltioíd.e), alquilsulfinilo(C?.6), alquilsulfonilo(C?. 6), alquilam¡no(d.6), di-Ialquilíd.ßJJamino, alcoxicarbonilo(C?.6), N-alquilcarbamoiloíCLß), ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]carbamoilo, (C2.6)alcanoilo, (C2.6)a Ica noi loxi, alcanoilamino(C2.6), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), ?/-alquilureido(C?.6), ?/'-alquilureidoíd.e), ?/*, ?/*-di-[alqu¡l(d .6)]ure¡do, ^ ?/'-di-lalquiHd.ßJlureido, ?/. ? '. ?/'-tri-Ialquilíd.ßJlureido, N-alqu ilsulf amoi lo(d.6), ?/, ?/-d¡-[alq uil(d.6)]sulfamoilo, alcansulfonilaminoíd.ß) y N-alquM(d.6)-alcansulfonilam¡no(C?_6) , o de un grupo de la fórmula: -X3-Q3 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R6) , CO, CH(OR6) , CON(R6), N(R6)CO, N(R6)CON (R6) , SO2N(R6), N ( R6)SO2, C( R6)2O, C(R6)2S y C( R6)2N (R6) , en donde R6 es hid rógeno o alquilo(C?.8) , y Q3 es arilo, aril-alquilo(C?.6) , cicloalquMo(C3.8), cicloalqui d.ßJ-alquiloíd.e), cicloalq uenilo(C3.8), cicloalq uenil(C3.8)-alquilo(d.6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C?.6), heterociclilo o heterociclil-alquiloíd.ß) , y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), cicloalquenilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en Qa opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(d.8) , alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8), alcoxi(d.6) , alquenilox¡(C2.6) , alquiniloxi(C2.6), alquiltioíd.ß), alquilsulfiniloíd.ß), alquilsulfoniloíd.e) , alquilaminoíd.ß), d¡-[alqu¡l(d.6)]am¡no, alcoxocarbon¡lo(d .6) , alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2.6), /V-alquilcarbamoiloíd -e), /, ?/-di-[alquil(C?. 6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2.6), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), N-alqu¡lureido(d.6), ?/'-alqu¡lure¡do(d_6), ?/', ?/'-di-[alqu il(C?_6)]ureido, N, N'-di-[alquil(d.6)]ureido, ? '. ?T. ? '-tri-Ialqui d.ßHureido, N-alquilsulfamoiloíCi.e), ?/, ?/-d¡-[alq u¡l(C1.6)]sulfamoMo, alcansulfonilamino(C?.6) y N-alquilíd , o de un grupo de la fórmula: -X -R7 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R8), en donde R8 es hidrógeno o alquilo(d.8), y R7 es halógeno-alqu¡lo(d.6), hidroxi-alquiloíd-e), mercapto-alquilo(d.6) , alcox Ci .eJ-alquiloíd.e), alquiltio(d-ß)-alquilo(C?-6) ? ciano-alqu¡lo(d .6) , am ino-alquilo(C?.6), alquilaminoíd-ej-alquiloíd-e), di-[alquil(C1.6)]amino-alquilo(C1.6), alcanoilamino(C2.6)-alquilo(C1.6) , alcoxicarbonilamino(C1.6)-alquilo(C1.6), /V-alquilureidoíCi.eJ-alquMoíCLe), ?/'-alquilureidoíd.e^alquiloíd.e), ?/'. ?/'-di-talquiKd.e^ureido-alquiloíd.ß), N, ?/'-d ¡-[alquil (d.6)]ureido-alquilo(C?.e) o N . N'. N'-tri-talquiKd.e^ureido-alquiloíd .e), o de un grupo de la fórmula: -X5-Q4 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R9) , en donde R9 es hidrógeno o alquilo(d.8), y Q4 es arilo, aril-alquilo(d.6) , heteroarilo, heteroar¡l-alqu¡lo-(d_6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C?.ß) que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo(d. 8) y alcoxi(d -ß). y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en Qa opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2.6) dentro de un sustituyente en Qa se separan opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R1 0) , CO, CH(OR10) , CON (R10), N(R 0)CO, N(R10)CON(R1 0), SO2N(R1 0) , N(R1 0)SO2, CH = CH y C=C en donde R10 es hidrógeno o alquiloíd-ß); G1 es N o C(R1) en donde R1 es hidrógeno o alqu¡lo(d.8), y G2 es N o C(R2) en donde R2 es hidrógeno o alquilo(d.8); con la condición que uno de G1 y G2 es N , y sí G1 es N , entonces es C(R2) , o sí G2 es N , entonces G1 es C(R1 ) q es O, 1, 2, 3 ó 4; cada grupo R3, que puede ser igual o diferente, es alquilo(d.8) o un grupo de la fórmula: -X6-R11 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R12), en donde R12 es hidrógeno o alqu¡lo(d.8), y R 1 es halógeno-alquiloíd.e), hidroxi-alquilo(d.6), alcoxi(C1.6)-alquilo(C1.6), c¡ano-alquilo(d.6), amino-alquilo(d.6), alquilaminoíd.ej-alquiloíd.ß), d ¡-[alquil (d.6)]amino-alquilo(d.6) o alcano¡lamino(C2.6)-alqu¡lo(d.6); r es 0. 1 ó 2; cada grupo R4, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(d_8), alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8), alcoxi(C?.6), alquilt¡o(d_6), alquilsulfinilo(C?.6), alquilsulfonilo^.e), alquilaminoíCLß), d¡-[alqu¡l(d_6)]am¡no, alcox¡carbon¡lo(d_6), N-alquilcarbamoiloíd.e), N, ?/-di-[alquil(C1.6)]carbamoilo, alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2.6), alcanoilamino(C2.6), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), ?/'-alquilureido(C?.6), ?/'.?/'-di-talqui d.e^ureido, ?/-alqu¡lureido(d.6), ?/.?/'-di-Ialqui d.eJJureido, ?/.?/'.?/'-tri-IalquiKd.ßJlureido, N-alqu¡lsulfamo¡lo(d.6), A/./V-di-lalquilíd-ß^sulfamoilo, alcansulfonilaminoíCi-s) y N-alquiKd-eJ-alcansulfonilaminoíd.e); X1 se selecciona de CO, N(R13)CO, CON(R13), N(R13)CON(R13), N(R13)COC(R13)2O, N(R13)COC(R13)2S, N(R13)COC(R13)2N(R13) y N(R13)COC(R13)2N(R13)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo(d.8); y Qb es alquilo(d.8), alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8), halógeno- alquMo(d.6), hidroxi-alquiloíd.e) , mercapto-alquilo(C?.6), alcoxi(d.6)-alquiloíCi.e) , ciano-alquiloíd.d), amino-alquilo(d_6) , alqu¡lamino(d.6)-alquilo(d-6). d ¡-[alquil (d.e^am ino-alquiloíd .e) , alquiltioíd.ej-alquiloíd. 6), alquilsulfini d.dJ-alquiloíCi.e), alq ui Isulf oni I (C?.6)-alqui lo(d.6), alcanoilamino(C2.6)-alquilo(C1.6), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2.6)-alquilo(d.6), alcoxicarbonilaminoíd .ej-alquiloíd.e), ?/-alquilureido(d.6)-alquilo(d.e), ?/'-alquilureidoíd.eJ-alquiloíd.e), ?/'. ?/'-di-falqui d. eílureido-alquiloíd.e), ?/. ?/'-di-talqui d.eJlureido-alquiloíd.e), N, N', N'-tr¡-[alquil(d.6)]ureido-alquilo(d-6), alcansulfonilaminoíd.ej-alquiloíd-e) o N-alquiKd.^-alcansulfonilamino d.e -alquiloíd.e) , o Qb es arilo, aril-alqu¡lo(d.6), cicloalquilo(C3.8), cicloalq uM(C3.8)-alquilo(C?.6), cicloalq uen i lo(C3.8), cicloalqueniKd.ßJ-alquiloíd .e) , heteroarilo, heteroaril-alquiloíd.e), heterociclilo o heterociclil-alquiloíd .e) , y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro del grupo Q lleva opcionalmente en cada grupo CH , CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alqu¡lo(d.8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(d_6), alqu¡lt¡o(C? _6) , alquilsulfiniloíd-e) , alquilsulfonilo(d.6) , alquilam inoíd.e) , di-[alquil(d.6)]amino, alcoxicarbonilo(d _6), N-alquilcarbamoiloíd.ß), N, ?/-di-[alquil(d.6)]carbamoilo, alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2.6), alcanoilamino(C2.6), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), ?/'-alquilureidoíCi.e), ?/', ?/'-di-[alquil(C?.6)]ureido, / -alquilureidoíCLe), ?^ ?/'-dHalquiKd.e^ureido, ?/, ?/', ?/'-tri-[alquil(d.6)]ure¡do, N-alquilsulfamoilo(C?.ß), ?/-alquilsulfamoilo(C1.6), ?/( ?/-di-[alqu¡l(d. 6)]sulfamoilo, alcansulfonilam¡no(d-6) y N-alquil(d.6)- alcansulfonilaminoíd.e), y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquMo(C3.8), cicloalquenilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alqu¡lo(d_8), alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8), alcox¡(d_6), alqueniloxi(C2.6), alquiniloxi(C2.6), alquiltio(d.6), alquilsulfoniloíd.e), alquilamino(d.6), di-talqui d.eJIamino, alcoxicarbonilo(d.6), alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2.6), ?/-alquilcarbamoilo(C?.6), ?/,?/-di-[alquil(d. 6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2-6), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), N'-alquilureido(d.6), /^?/'-dHalquilíd.e^ureido, ?/-alquilureido(C1.6), N,N'-di-[alquil(d.6)]ureido, ?/,?/',?/*-tr¡-[alqu¡l(d_6)]ure¡do, N-alquilsulfamoilo(C?.6), N.N-di-[alquil(C1.6)]sulfamoilo, alcansulfon¡lam¡no(d.6) y N-alquiKd.eJ-alcansulfonilaminoíd.d), o de un grupo de la fórmula: -X7-R14 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo(d.8), y R 4 es halógeno-alquiloíd.ß), hidroxi-alquiloíd.e), alcoxi(C?.6)-alquilo(C?.6), c¡ano-alquilo(d.6), amino-alquilo(C?.6), alquilamino(C1.6)-alquilo(C1.6) o di-[alquil(d-e)]amino-alqu¡lo(d.6), o de un grupo de la fórmula: -X8-Q5 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R17), en donde R17 es hidrógeno o alqu¡lo(d_8), y Q5 es arilo, aril-alquiloíd.ß), heteroarilo, heteroaril-alquiloíd.e), heterociclilo o heterociclil-alqui d. 6) que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi , alquilo(d.8) y alcoxi(d. e) , y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(C2.6) dentro del grupo Qb son opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S , SO, SO2, N(R16), N(R16)CO, CON(R1 6), N(R1 6)CON(R1 6) , CO, CH(OR16), N(R16)SO2, SO2N(R16), CH=CH y C=C en donde R1 6 es hidrógeno o alquilo(d.8); o una sal , solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. OUn derivado del pirimidina de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: Qa es furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imídazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzoxazolil o benzotiazolilo, y Qa lleva 1 ó 2 sustituyentes, que comprende un primer sustituyente seleccionado de hidroxi , carbamoilo, metoxi , etoxi, acetamido, propionamido, ?/-met¡lacetam ido, ?/-metilpropionamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi-1 -metiletilo, y un segundo sustituyente opcional seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi ; G1 es C H y G2 es N , o G 1 es N y G2 es C H ; q es O o q es 1 y el grupo R3 es metilo; r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; el grupo X1-Q1 está localizado en la posición 3 ó 4; X1 se selecciona de CO, N HCO, N(Me)CO, CON H , CON(Me), NHCONH , NHCOCH2O, NHCOCH2NH y N HCOCH2N HCO; y Qb es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, alilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 1 -ciano-1 -metiletilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropMo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, 4-etilaminobutilo, 5-etilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo, 5-d imetilaminopentilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4-dietilaminobutilo, 5-dietilam inopentilo, 2-metilsulfoniletilo o acetamidometilo, o Qb es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, furilo, tien ilo, oxazoli lo , isoxazolilo, imidazol ilo, pirazoli lo, tiazoli lo, triazolilo, oxad iazol i lo , tiad iazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, triazolilmetilo, oxadiazol ilmeti lo, tiadiazoli lmeti lo, tetrazol i l metilo , pi rid il metilo, 2- piridiletilo, pirazinilmetilo, 2-piraziniletilo, piridazinilmetilo, 2-piridaziniletilo, pirimidinilmetilo, 2-pirimidiniletilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, indol inilo, isoindolinilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, 1 , 3-dioxolanilmetilo, 1 ,4-dioxanilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etil u homopiperazinilmetilo, y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro del grupo Qb lleva opcionalmente en cada grupo CH , C H2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoilo, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilcarbamoilo, ?/-etilcarbamoilo, ?/-isopropilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, acetamido y N-metilacetamido, y en donde cualquier grupo arilo, cicloalq uilo(C3.8) , heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino y cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb lleva optionalmente un sustituyente seleccionado de hidroximetilo, metoximetilo, cíanometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, pirrolidinilmetilo, morfolini lmetilo, piperidin ilmeti lo y piperazin ilmeti lo; o una sal , solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un derivado de pirimidina de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: Qa es furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinil o pirazinilo, y Qa lleva 1 ó 2 sustituyentes que comprenden un primer sustituyente seleccionado de hidroxi, carbamoilo, metoxi, etoxi , acetamido, propionam ído, ?/-met¡lacetamido, ?/-metilpropionamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi- 1 -metiletilo, y un segundo sustituyente opcional seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi ; G1 es CH y G2 es N , o G1 es N y G2 es CH ; q es 0 o q es 1 y el grupo R3 es metilo; r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilam ino y dimetilamino; el grupo X1-Qb está ubicado en la posición 3; X1 se selecciona de NHCO, N HCON H , N HCOCH2O, NHCOCH2N H y NHCOCH2NHCO; y Qb es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 2-amino-2-metilprop¡lo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutil o 5-dimetilaminopentilo, o Q es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilmetilo, imidazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, indolionilo, isoindolinilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2- (morfolinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, piperidiniloximetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, ho opiperazinilmetilo o 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptilmetilo, y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro de grupo Qb opcionalmente lleva a sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi , am ino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamina y cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb opcionalmente lleva otro sustituyente seleccionado de aminometilo, metilaminometilo y dimetilaminometilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un derivado de pirimidina de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: Qa es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidin ilo o pirazinilo, y Qa lleva 1 ó 2 sustituyentes que comprenden un primer sustituyente seleccionado de hidroxi, carbamoilo, metoxi, acetamido, N-metilacetamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi-1 -metiletilo, y un segundo sustituyente opcional seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, cíano, hidroxi, metilo y metoxi; G1 es CH y G2 es N, o G1 es N y G2 es CH; q es 0; r es 0; el grupo X1-Qb se ubica en la posición 3; X1 es NHCO; y Q es metilo, aminometilo, 2-aminopropilo, 2-amino-2-met¡lpropilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo o dimetilaminometilo, o Qb es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciciohexilmetilo, tiazol-5-ilo, tien-3-ilmetilo, imidazol-1 -ilmetilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-2-ilo, piperidi n-2-i lo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, isoindolin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, piperidin-4-iloximetilo, piperazin-1 -ilmetil o 2-azabiciclo[2.2. 1 ]hept-2-ilmetilo, y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de amino, metilo, metilamino y aminometil; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un derivado de pirimidina de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: Qa es furilo, tieni lo, oxazoli lo, isoxazoli lo, im idazoli lo, pirazol ilo, tiazol ilo, isotiazolilo, pirid i lo, piridazin ilo, pirim id i n ilo, pirazin ilo, bencimidazolilo, benzoxazoli lo o benzotiazol i lo , y Qa l leva 1 ó 2 sustituyentes que comprenden un primer sustituyente seleccionado de hidroxi, carbamoilo, metoxi, acetamido, /-metilacetamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi- 1 -metileti lo , y u n seg undo sustituyente opcional seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi; G1 es CH y G2 es N , o G1 es N y G2 es CH; q es 0; r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro y metilo; el grupo X1-Q1 está ubicado en la posición 3 ó 4; X1 es NHCO, N(Me)CO, CONH o CON(Me); y Qb es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 4-dimetilaminobutilo, 2-metilsulfoniletilo o acetamidometilo, o Qb es fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, tiazol-5-ilo, 1 ,2,3-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-Mo, pirimidin-4-ilo, tien-3-ilmetilo, oxazol-4-il metilo, isoxazol-3-ilmetilo, isoxazol-4-ilmetilo, imidazol-1 -ilmetilo, imidazol-2-ilmeti lo, 2-¡m idazol- 1 -i leti lo, 2-im idazol-2-Meti lo, 2-im idazol-4-iletilo, pirazol- 1 -i lmetilo, pi razol-3-i l meti lo , 1 , 2 , 3-triazol- 1 -ilmeti lo , 1 , 2 , 3-triazol-4-ilmetilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilmetilo, 1 ,2,3-tiadiazol-3-ilmetilo, tetrazol-1 -ilmetilo, tetrazol-5-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-piridin-3-iletilo, 2-piridin-4-iletilo, pirazin-2-ilmetilo, 2-pirazi n-2-iletilo, piridazin-4-i lmeti lo , 2-piridazin-4- Metilo, pirimidin-2-ilmetilo, pirimidin-4-ilmetilo, 2-pirimidin-2-iletilo, 2-pirimidin-4-iletilo, tetrahidrofuran-2-Mo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, azetidin-2-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, pi rrol idin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, isoindolin- 1 -ilo , tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 1 , 3-dioxolan-2-ilmetilo, 1 ,4-dioxan-2-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, piperidin-4-iloximetilo, piperazin-1 -ilmetilo o 2-(piperazin-1 -il)etilo, y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro del grupo Qb lleva opcionalmente en cada grpo CH , CH2 o CH3 un sustituyente seleccionó de hidroxi, carbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilcarbamoilo, ?/-etilcarbamoilo, ?/-isopropilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, acetamido y N-metilacetamido, y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Qb lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, am ino, carbamoilo, metilo, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, metoximetilo, cianometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometil y 1 -metilpiperidin-4-ilmetilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del m ismo.
6. Un derivado de pirimidina de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: Qa es 2-furilo , 3-furilo, 2-tien i lo , 3-tien i lo , 3-pirid i lo , 4-pi rid i lo , 4- pirimidinil o 5-pirimidinilo, y Qa lleva 1 ó 2 sustituyentes que comprenden un primer sustituyente seleccionado de hidroxi, metoxi, hidroximetilo y 1 -hidroxietilo, y un segundo sustituyente opcional seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi; G1 es CH y G2 es N , o G1 es N y G2 es CH ; q es 0; r es 0; el grupo X1-Qb está ubicado en la posición 3; X1 es NHCO; y Qb es metilo, aminometilo, 2-aminociclopent-1 -ílo, 4-aminociclohex-1 -ilo, 3-aminociclohex-1 -ilmetilo, 4-am inometilciclohex- 1 -ilo, imidazol-1 -ilmetilo, 5-amino-1 ,2,4-tiadiazol-3-ilmetilo, pirrolidin-3-ilo, ?/-metilpirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin- 4-il)etilo, piperidin-4-iloximetil o 4-metilpiperazin-1 -ilmetilo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un derivado de pirimidina de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: Qa es 2-furilo, 3-furílo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 4-bencimidazolil o 5-bencimidazolilo, y Qa lleva 1 ó 2 sustituyentes que comprenden un primer sustituyente seleccionado de hidroxi, metoxi, hidroximetilo y 1 -hidroxietilo, y un segundo sustituyente opcional seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi ; G1 es CH y G2 es N, o G1 es N y G2 es CH; q es 0; r es 0; el grupo X1-Q está ubicado en la posición 3 ó 4; X1 es NHCO o N(Me)CO; y Q es aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, acetamidometilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1 -metilpirazol-3-ilo, 1 H-1 ,2,3-triazol-5-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 2-imidazol-1 -iletilo, 2-imidazol-2-Metilo, 3, 5-dimetil-1 H-pirazol-1 -ilmetílo, 1 H-tetrazol-5-ilmetilo, 2-piridin- 3-iletilo, 2-piridazin-4-iletilo, azetidin-2-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, N-metilpirrolidin-2-il, 4-hidroxipirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, ?/-metilpiipieridin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-iloximetilo o piperazin-1 -ilmetil; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un derivado de pirimidina de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: Qa es 5-hidroximetilfuran-2-ilo, 5-hidroximetiltien-2-ilo o bencimidazol-4-Mo; G 1 es CH y G2 es N , o G1 es N y G2 es C H ; q es 0; r es 0; el g rupo X1 -Qb está situado en la posició n 3; X1 es N HCO; y Q es piperidi n-3-ilo o piperid i n-4-i lo ; o u na sal , solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un proceso para la preparación de un derivado de pirimidina de fórmula I , o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo a la reivindicación 1 que comprende: (a) la reacción de un pirimidina de fórm ula I I en donde L es un grupo desplazable y G1 , G2, q , R3, r, R4, X1 y Qb tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se proteja sí es necesario, con un reactivo de organoboro de la fórmula l l l L en donde cada uno de L1 y L2, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando adecuado, y Qa tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual se elimina cualquier grupo protector que esté presente; (b) para la producción de los compuestos de la fórmula I , en donde X1 es N(R1 3)CO, la acilación de una amina de la fórmula IV en donde G1 , G2, q, R3, r, R4, X1 y R13 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, con un ácido carboxílico de la fórmula V HOzC-Q' V o un derivado reactivo del mismo, en donde Qb tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se elimina; (c) la reacción de una pirimidina de fórmula VI en donde L es un grupo desplazable y Q , G , G , r, R , X y Q tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, con una morfolina de la fórmula Vi l en donde q y R tienen cualquiera de los sign ificados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual se elimina cualquier grupo protector que esté presente; (d) para la producción de los compuestos de ia fórmula I , en donde X1 es N(R13)CON(R13), el acoplamiento de fosgeno, o un equivalente químico del mismo, con una amina de la fórmula IV y una amina de la fórmula VI I I R13NH-Qb VI I I en donde Qa, G1 , G2, q , R3, r, R4, X1 y Qb tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se elimina; (e) la reacción de una pirimidina de fórmula XIV en donde L es un grupo desplazable y p, R1 , R2, q y R3 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, con un reactivo de organoboro de la fórmula XV V en donde cada uno de L y L2, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando adecuado y r, R4, X1 y Qb tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se elim ina; (f) para la producción de los compuestos de la fórmula I , en donde X1 es CON(R1 3), la acilación de una amina de la fórmula VI I I R13NH-Q VI I I en donde R1 3 y Qb tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, con un ácido carboxílico, o un derivado reactivo del mismo, de la fórmula XVI en donde Qa, G1 , G2, q , R3, r, y R4 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se elimina; o (g) para la producción de los compuestos de la fórmula I , en donde X1 es CO y Qb es un grupo heterociclilo N-ligado, la acilación de un compuesto heterocíclico que contienen N , en donde cualquier grupo funcional se protege sí es necesario, con un ácido carboxílico, o un derivado reactivo del mismo, de la fórmula XVI en donde Qa, G1 , G2, q, R3, r, y R4 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente, se elimina; y cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de pirimidína de fórmula I se requiera, se puede obtener por la reacción del derivado de pirimidina con un ácido adecuado; y cuando un profármaco farmacéuticamente aceptable de un derivado de pirimidina de fórmula I se requiere, se puede obtener usando un procedimiento convencional.
10. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de fórmula I , o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo a la reivindicación 1 , en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 1 1 . El uso de un derivado de pirimidina de fórmula I , o sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo a la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un humano. 12. Un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un humano, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un derivado de pirimidina de fórm ula I , o una sal , solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo a la reivindicación 1 . RES U M EN La invención se refiere a derivados de pirimidina de fórmula (I) , en donde cada uno de Qa, G1 , G2, q , R3, r, R4, X1 y Q tiene cualquiera de los significados definidos en la descripción; a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sang re caliente tal como un humano.
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