MX2007000040A

MX2007000040A - N-arilsulfonilaminas heterociclicas sustituidas como inhibidores de gamma-secretasas.

Info

Publication number: MX2007000040A
Application number: MX2007000040A
Authority: MX
Inventors: Ruo Xu; John W Clader; Thomas A Bara; Hubert B Josien; Zhiqiang Zhao; Hongmei Li; Dmitri Pissarnitski
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2004-06-30
Filing date: 2005-06-28
Publication date: 2007-03-07
Also published as: HK1099300A1; JP2008505100A; US20060040936A1; EP1789404B1; CN101048393A; TW200612928A; DE602005020156D1; EP1789404A2; US7998958B2; ES2341560T3; WO2006004880A3; TWI297270B; WO2006004880A2; US20100087425A1; US7763613B2; ATE461926T1; PE20060481A1; AR050994A1; CA2570183A1; US20100093695A1

Abstract

La presente invencion describe nuevos inhibidores de gamma- secretasa de formula: en donde: L es -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)-, o -S(02)-; R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, -C(O)-Y, -X-C(O)-Y, -alquilen-X-C(O)-Y, -alquilen- O(O)-Y, -alquilen-cicloalquilen-X--C(O)-Y, -alquilen-cicloalquilen-C(O)-Y, -cicloalquilen-alquilen-X-C(O)-Y, -cicloalquilen-alquilen-C(O)-Y, -cicloalquilen-X-C(O)-Y, -cicloalquilen-O(O)-Y, -alquilen-cicloalquilen- alquilen-X-C(O)-Y, -alquilen-cicloalquilen-alquilen-C(O)-Y, arilo y heteroarilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilcicloIquilo, heteroarilalquilo, heteroarilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo y alcoxialquilo; cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; e Y se selecciona del grupo que consiste en -NR8R9, -N(R6)-(0H2)b-NR8R9, arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilcicloalquilo y arliheterocicloalquilo; o Y se selecciona del grupo que consiste en: heteroarilcicloalquilo y arliheterocicloalquilo; o Y se selecciona del grupo que consiste en: uno o mas compuestos de formula 1, o formulaciones que comprenden tales compuestos, pueden ser utiles, por ejemplo para tratar la enfermedad de Alzheimer.

Description

N-ARILSULFONILAMINAS HETEROC1CLICAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE GAMMA-SECRETASAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/584,010, presentada el 30 de junio de 2004.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN WO 00/50391 , publicada el 13 de agosto de 2000, describe compuestos con una porción sulfonamida de utilidad para el tratamiento y la prevención de enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la deposición de proteína amiloide. En vista del presente interés en el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, los compuestos para ser usados en dicho tratamiento o prevención representarían una contribución bienvenida al arte. La presente invención provee dicha contribución.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos que son inhibidores (p. ej., antagonistas) de gamma-secretasas (también denominadas "?-secretasas") y tienen la fórmula I: (i) o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, en donde: L es -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)- o -S(02)-; R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, -C(0)-Y, -X-C(0)-Y, -alquilen-X-C(0)-Y, -alquilen-C(O)-Y, -alquilen-cicloalquilen-X-C(0)-Y, -alquilen-cicloalquilen-C(0)-Y, cicloalquilen-alquilen-X-C(0)-Y, -cicloalquilen-alquilen-C(0)-Y, cicloalquilen-alquilen-C(O)-Y sustituido en la porción alquileno con uno o más grupos hidroxi, -cicloalquilen-X-C(O)-Y, -cicloalquilen-C(0)-Y, -alquilen-cicloalquilen-alquilen-X-C(O)-Y, -alquilen-cicloalquilen-alquilen-C(0)-Y, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser ¡guales o diferentes, alquilen— cicloalquilo, alquilen-cicloalquilo sustituido independientemente en la porción cicloalquilo con uno o más sustituyentes R7, arilalquilo no sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, arilcicloalquilo no sustituido, arilcicloalquilo sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser ¡guales o diferentes, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo sustituido independientemente en la porción heteroarilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilcicloalquilo no sustituido, heteroarilcicloalquilo sustituido independientemente en la porción heteroarilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, arilheterocicloalquilo no sustituido, arilheterocicloalquilo sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes y alcoxialquilo no sustituido; cada R y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo y alquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que aparecen unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, arilo no sustituido y arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; R7 se selecciona del grupo que consiste en halo, -CF3, -OH, alquilo, alquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, -O-alquilo, -OCF3, -CN, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -N(aríl2, -N(aril)(alquilo), -C(O)O-alquilo, -alquilen-NH(alquilo), -alquilen-N(alquilo)2, -alquilen-NH(arilo), -alquilen-N(arilo)2, -alquilen-N(aril)(alquilo), -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(0)-alquilo, -N(aril)C(0)-alquilo, -NHC(0)-arilo, -N(alquil)C(0)-aplo, -N(aril)C(O)-arilo, -NHC(0)-heteroarilo, -N(alqu¡l)C(0)-heteroarilo, -N(aril)C(0)-heteroarilo, -NHC(O)-NH2, -NHC(0)-NH(alquilo), -NHC(0)-N(alquilo)2, -NHC(O)-NH(arilo), -NHC(O)-N(arilo)2, -NHC(O)-N(alquil)(arilo), -N(alquil)C(O)-NH2, -N(alquil)C(O)-NH(alquilo), -N(alquil)C(O)-N(alquilo)2, -N(alquil)C(O)-NH(arilo), -N(alquil)C(0)-N(arilo)2, -N(alquil)C(0)-N(alquil)(arilo), N(aril)C(0)-NH2, -N(aril)C(0)-NH(alquilo), -N(aril)C(0)-N(alquilo)2, -N(aril)C(0)-NH(aplo), -N(aril)C(0)-N(arilo)2 y -N(aril)C(0)-N(alquil)(arilo); R8 y R9 se seleccionan cada uno del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, alquilo, alquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, -O-alquilo, -O-alquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, -C(O)O-alquilo, -alquilen-C(O)-OH, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos R7, -alquilen-C(O)-NH2, -alquilen-C(O)-NH(alquilo), -alquilen-C(O)-N(alquilo)2, -alquilen-C(O)-NH(arilo), -alquilen-C(O)-N(arilo)2, -alquilen-C(0)-N(alquil)(arilo), -C(0)-NH2, -C(0)-NH(alquilo), -C(O)-N(alquilo)2, -C(0)-NH(arilo), -C(O)-N(arilo)2, -C(0)-N(alquil)(arilo), -alquilen-C(0)-0-cicloalquilo, -O-cicloalquilo y -O-cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi; o dos grupos R10 junto con los átomos de carbono del anillo a los que se muestran unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; o dos grupos R10 junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman un grupo carbonilo; R11 es H, alquilo, alquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-alquilo en donde dicha porción alquilo es sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo), -C(O)-N(alquilo)2, -C(O)-NH(arilo), -C(O)-N(arilo)2, -C(O)-N(alquil)(arilo), -C(O)-alquilen-NH2, -C(0)-alquilen-NH(alquilo), -C(0)-alquilen-N(alquilo)2, -C(0)-alquilen-NH(arilo), -C(O)-alquilen-N(arilo)2, -C(O)-alquilen-N(alquil)(arilo), -S(02)-alquilo, -alquilen-C(O)-OH, alquilen-O-alquilen-OH, arilo no sustituido, arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7, heteroarilo no sustituido, heteroarilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 y -alquilen-C(O)O-alquilo; X se selecciona del grupo que consiste en -O-, -N(R6)-, -O-alquilen- y -alquilen-O-; Y se selecciona del grupo que consiste en -NR8R9, -N(R6)- (CH2)b-NR8R9 en donde b es un entero de 2 a 6, arilo no sustituido, arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilo no sustituido, heteroarilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, arilcicloalquilo no sustituido, arilcicloalquilo sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo sustituido independientemente en la porción heteroarilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilcicloalquilo no sustituido, heteroarilcicloalquilo sustituido independientemente en la porción heteroarilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, arilheterocicloalquilo no sustituido y arilheterocicloalquilo sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; o Y se selecciona del grupo que consiste en: Z se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, -O-alquilo, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, -NR8R9, -NR8R13, heterocicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo benzofusionado opcionalmente sustituido independientemente en la porción benzo o heterocicloalquilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes; cada R12 es independientemente H o alquilo; R13 se selecciona del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R 4 que pueden ser iguales o diferentes, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido independientemente en la porción heteroarilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser ¡guales o diferentes, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustítuyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, -alquilen-cicloalquilo no sustituido, —alquilen— cicloalquilo sustituido independientemente en la porción cicloalquilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, -alquilen— heterocicloalquilo no sustituido y -alquilen-heterocicloalquilo sustituido independientemente en la porción heterocicloalquilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes; R 4 se selecciona del grupo que consiste en halo, -CF3, -OH, - O-alquilo, -OCF3, -CN, -NR8R9, -C(0)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(0)-NR8R9, -C(0)0-alquilo, -alquilen-NR8R9, -alqu¡len-C(0)0-alquilo, -N(R8)C(0)-alquilo, -N(R8)C(0)-arilo, -N(R8)C(0)-heteroarilo, -N(R8)C(O)-NR8R9, piperidinilo, pirrolidinilo, arilo, heteroarilo y -0-CH2-CH2-O-, en donde ambos átomos de oxígeno de dicho -0-CH2-CH2-O- están unidos al mismo átomo de carbono y con la condición de que las porciones arilo y heteroarilo no estén sustituidas con dicho grupo -O-CH2-CH2-O-; m y n pueden ser iguales o diferentes y son enteros de valor 0 a 3; p es un entero de valor 1 a 4; r es un entero de valor 1 a 3; y t es un entero de valor 0 a 2. La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos de fórmula I y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. La presente invención también provee un método para inhibir gamma-secretasas que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de fórmula I a un paciente que necesite tratamiento. La presente invención también provee un método para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de fórmula I a un paciente que necesite tratamiento. La presente invención también provee un método para inhibir la deposición de proteína amiloide (p. ej., proteína beta amiloide) en, sobre o alrededor del tejido neurológico (p. ej., el cerebro) que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de fórmula I a un paciente que necesite tratamiento. La presente invención también provee un método para tratar la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de fórmula I a un paciente que necesite tratamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una primera modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, o sus sales y/o solvatos aceptables para uso farmacéutico, como se describió con anterioridad. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es arilo o heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes R7; R2 es -alquilen (C0-C6)-cicloalquilen (C3-C6)-alquilen (C0-C6)- X-C(O)-Y, -alquilen (C0-C6)-cicloalquilen (C3-C6)-alquilen (C0-C6)-C(O)-Y o -cicloalquilen (C3-C6)-alquilen (C-?-C6)-C(O)-Y sustituido en la porción alquileno con uno o más grupos hidroxi; R3 es arilalquilo, o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; L es -O- o -N(R6)-; X es -0- o -N(R6)-; y m y n son independientemente 0, 1 o 2, con la condición de que m+n sea 1 o 2. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, m y n son cada uno 1 ; cada R4 y R5 es H; y R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes R7. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es fenilo, piridilo o tiofenilo sustituido con uno o más sustituyentes R7; R2 es -alquilen (d-Ce^-C^-Y, -cicloalquilen (C3-C6)-X-C(0)-Y, -cicloalquilen (C3-C6)-alquilen (C1-C6)-C(O)-Y o -cicloalquilen (C3-C6)- alquilen (C?-C6)-C(0)-Y sustituido en la porción alquileno (C?-C6) con uno o más grupos hidroxi; R3 es fenilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo o -CH2-ciclopropilo, cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; L es -O- o -N(R6)-; X es -O- o -N(R6)-; y m y n son cada uno 1. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, L es -O-. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, L es -NH-. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, L es -N(alquilo (d-Ce)). En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, L es -S-.

En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, L es -S(O)-. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, L es -S(0)2- En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 se selecciona del grupo que consiste en -alquilen {Ct-Ce)-X-C{0)-Y , -alquilen (C0-C6)-cicloalquilen (C3-C6)-alquilen (C0-C6)-X-C(O)-Y y -alquilen (C0-C6)-cicloalquilen (C3-C6)-alquilen (C0-C6)-C(O)-Y. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -CH2-X-C(O)-Y. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -CH2-0-C(0)-Y. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -1 ,1-ciclopropilen-O-C(0)-Y. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -1 ,1-ciclopropilen-CH2-C(0)-Y o -1 ,1-ciclopropilen-CH(OH)-C(0)-Y. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes R7. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es cicloalquilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es ciclopropilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es alquilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es metilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es etilo.

En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es propilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es isopropilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es n-propilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es 3,5-difluorofenilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es ciclopropilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es -CH2-ciclopropilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es -CH2-(2,2-difluorociclopropilo). En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es 4-clorofenilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es p-tolilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula I y se selecciona del grupo que consiste en -NR8R9, en aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, cada R4 es independientemente H o metilo. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, cada R5 es independientemente H o metilo. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, cada R4 es metilo. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, cada R4 y cada R5 es H. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, cada R4 y cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y t-butilo.

En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que aparecen unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R6 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, trifluorometilfenilo y bis(trifluorometil)fenilo. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R7 se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo, fluoro, -CF3, -OH, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoxi, propoxi, butoxi, -OCF3, -CN, -NH(metilo), -N(metilo)2, -NH(etilo), -N(etilo)2, -C(O)O-metilo, -C(O)0-etilo, -CH2-N(metilo)2, -CH2-N(etilo)2, -CH2-NH2, -N(metil)C(O)-metilo, -NHC(0)-metilo, -N(metil)C(0)-fenilo, -NHC(0)-fenilo, -N(metil)C(0)-piridilo, -NHC(0)-piridilo y -N(metil)C(0)-N(metilo)2, -N(metil)C(0)-NH2, -NHC(0)-N(metilo)2 y -NHC(0)-NH2. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, bencilo, En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, metilo, etilo, propilo, butilo, HO-CH2-, HO-CH2CH2-, -C(CH3)2CH2-OH, metoxi, etoxi, HO-CH2-CH2-O-, ciclopentilo, ciciohexilo, hidroxiciclopentilo, hidroxiciclohexilo, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, hidroxiciclopentiloxi, hidroxiciclohexiloxi, -C(0)-CH3, -C(0)-CH2CH3, -CH2-C(0)-OH, -CH2CH2-C(O)-OH, piperidinilo no sustituido, piperidinilo sustituido con uno o más grupos R7, piperazinilo, piperazinilo sustituido con uno o más grupos R7, diazepanilo, diazepanilo sustituido con uno o más grupos R7, -CH2-C(0)-NH2, -CH2-C(O)-NH(CH3), -CH2-C(O)-NH(CH2CH3), -CH2-C(O)-NH(CH(CH3)2), -CH2-C(O)-NH(fenilo), -CH2-C(O)-N(CH3)(fenilo), -CH2-C(O)-N(CH2CH3)(fenilo), -CH2-C(O)-N(fenilo)2, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -C(O)-NH(CH3), -C(O)-NH(CH2CH3), -C(0)-NH(CH(CH3)2), -C(O)-NH(fenilo), -C(0)-N(CH3)(fenilo), -C(0)-N(CH2CH3)(fenilo), -C(0)-N(fenilo)2 y -C(O)-N(CH3)2. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, dos R10 junto con los átomos de carbono del anillo a los que se muestran unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, dos R10 junto con los átomos de carbono del anillo a los que se muestran unidos forman un anillo lactámico espirofusionado.

En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, dos R10 junto con los átomos de carbono del anillo a los que se muestran unidos forman anillo lactámico espirofusionado de 4 miembros. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R11 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, butilo, HO-CH2-, HO-CH2CH2-, -C(CH3)2CH2-OH, ciclopentilo, ciciohexilo, hidroxiciclopentilo, hidroxiciclohexilo, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, hidroxiciclopentiloxi, ciclopropilo, -C(O)-ciclobutilo, -C(O)-ciclopentilo, -C(O)-ciclohexilo, -C(O)-NH2, -C(0)-NH(CH3), -C(O)-NH(CH2CH3), -C(O)-N(CH3)2, ~C(O)-N(CH2CH3)2, -C(0)-NH(fenilo), -C(O)-N(fenilo)2, -C(O)-N(CH3)(fenilo), -C(O)-CH2-NH2, -C(O)-CH2-NH(CH3), -C(O)-CH2-NH(CH2CH3), -C(O)-CH2-N(CH3)2, -C(0)-CH2-N(CH2CH3)2, -C(O)-CH2-NH(fenilo), -C(0)-CH2-N(fenilo)2, -C(O)-CH2-N(CH3)(fenilo), -S(O2)-metilo, -S(O2)-etilo, -CH2-C(O)-OH, -CH2CH2-C(O)-OH, -CH2-O-CH2-OH, -CH2CH2-0-CH2CH2-OH, fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, trifluorometilfenilo, bis(trifluorometil)fenilo, piridilo, trifluorometilpiridilo, -CH2-C(O)O-CH3, -CH2CH2-C(0)0-CH3, -CH2-C(0)0-CH2CH3 y -CH2CH2-C(0)0-CH2CH3. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo y butilo.

En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R13 se selecciona del grupo que consiste en H, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidrotiofenilo, bencilo, . ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, -CH2-ciclohexilo, -CH2CH2-ciclohexilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2CH2-ciclopentilo y —CH2— piperidinilo. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R 4 se selecciona del grupo que consiste en cloro, fluoro, bromo, -CF3, -OH, metoxi, etoxi, -OCF3, -CN, -NH(metilo), -N(metilo)2, -NH(etilo), -N(etilo)2, -C(O)-metilo, -C(O)-etilo, -C(O)-fenilo, -C(O)-N(metilo)2, -C(0)O-metilo, -C(0)O-etilo, -CH2-N(metilo)2, -CH2CH2-N(metilo)2, -CH2-C(O)O-metilo, -N(metil)C(O)-metilo, -NHC(O)-metilo, -N(metil)C(O)-fenilo, -NHC(0)-fenilo, -N(metil)C(O)-piridilo, -NHC(O)-piridilo y -N(metil)C(0)-N(metilo)2, -N(metil)C(O)-NH2, -NHC(O)-N(metilo)2, -NHC(O)-NH2, piperidinilo, pirrolidinilo, fenilo y piperidinilo; En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R15 se selecciona del grupo que consiste en cloro, fluoro, bromo, -CF3, -OH, metoxi, etoxi, -OCF3, -CN, metilo, etilo, propilo y butilo. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, X se selecciona del grupo que consiste en -O-, -NH-, -N(metilo)-, -N(etilo)-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -CH2-O- y -CH2CH2-0-. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, X es -O-. En aún otra modalidad de los compuestos de fórmula I, Y se selecciona del grupo que consiste en -NH(metilo), -NH(etilo), -N(metilo)2, N(etilo)2, en aún otra modalidad, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (II), en donde L, Q, Y y R3 son como se muestra en el cuadro 1 : CUADRO 1 En aún otra modalidad, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en: (ambos diastereoisómeros), ambos diastereoisómeros), y tal como se usó con anterioridad y en toda esta descripción, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados: "Paciente" ¡ncluye humanos y animales. "Mamífero" significa humanos y otros mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser lineal o ramificado y comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo de preferencia contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Con mayor preferencia, los grupos alquilo contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están adosados a una cadena lineal alquilo. "Alquilo inferior" significa un grupo con aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo (a menos que se defina otra cosa expresamente). Sin limitaciones, entre los ejemplos de grupos alquilo adecuados se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.

"Alquileno" significa un radical hidrocarburo alifático divalente derivado de un grupo alquilo, como ya se definió. Ambas valencias "abiertas" pueden estar en el mismo átomo de carbono, o en diferentes átomos de carbono. Sin limitaciones, entre los ejemplos de grupos alquileno se incluyen -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, etc. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y puede ser lineal o ramificado y comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. De preferencia, los grupos alquinilo tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están adosados a una cadena lineal alquinilo. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Sin limitaciones, entre los ejemplos de grupos alquinilo adecuados se incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono El grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define en la presente. Sin limitaciones, los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema aromático anular monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos de preferencia contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define en la presente. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heteroarilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo en el anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Sin limitaciones, los ejemplos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluso piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4— tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-bjtiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidílo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4— triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Arilalquilo" (o "aralquilo") significa un grupo aril-alquilo- en donde arilo y alquilo son como se describió antes. Los arilalquilos de preferencia comprenden un grupo alquilo inferior. Sin limitaciones, los ejemplos de grupos arilalquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con la porción progenitora es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil— arilo— en donde alquilo y arilo son como se describió antes. Los alquilarilos de preferencia comprenden un grupo alquilo inferior. Sin limitaciones, un ejemplo de grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace con la porción progenitora es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema no aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono De preferencia, los anillos cicloalquilo contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen en la presente. Sin limitaciones, los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos saturados adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares y sin limitaciones, los ejemplos de cicloalquilos no aromáticos monocíclicos ¡nsaturados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, etc. Sin limitaciones, los ejemplos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1— decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, además de especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares. "Cicloalquileno" significa un radical cicloalquilo divalente derivado de un grupo cicloalquilo, como se definió con anterioridad. Ambas valencias abiertas pueden estar en el mismo átomo de carbono del anillo, o en diferentes átomos de carbono del anillo. Sin limitaciones, los ejemplos de cicloalquilenos incluyen "Aril— cicloalquilo" significa un grupo aril— cicloalquilo— en el cual arilo y cicloalquilo son como se describió antes. Sin limitaciones, los ejemplos de grupos aril-cicloalquilo adecuados incluyen fenil-ciclopentilo e indanilo. "Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en donde heteroarilo y alquilo son como se describió antes. De preferencia, los heteroarilalquilos comprenden un grupo alquilo ¡nferior. El enlace con la porción progenitora es a través del grupo alquilo. "Heteroahlcicloalquilo" significa un grupo heteroaril-cicloalquilo-en el cual heteroarilo y cicloalquilo son como se describió antes. Sin limitaciones, los ejemplos de grupos heteroarilcicloalquilos adecuados incluyen el enlace con la porción progenitora es a través del grupo cicloalquilo. "Arilheterocicloalquilo" significa un grupo aril-heterocicloalquilo-en el cual arilo y heterocicloalquilo son como se describió antes. Sin limitaciones, los ejemplos de arilheterocicloalquilos adecuados incluyen el enlace con la porción progenitora es a través del grupo heterocicloalquilo. "Heterocicloalquilo benzofusionado" significa un grupo arilheterocicloalquilo como se definió antes, en donde el anillo bencénico del grupo arilo se fusiona (es decir, comparte dos átomos de carbono del anillo) con el grupo heterocicloalquilo. Los heterocicloalquilos benzofusionados adecuados incluyen "Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Sustituyente de sistema anular" significa un sustituyente adosado a un sistema anular aromático o no aromático, el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, arilalquiltio, heteroarilalquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y?Y2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y^N^O)-, Y^NSO?- y -S02NY1Y2, en donde Yi e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo (a menos que se defina expresamente de otro modo). El término "sustituyente de sistema anular" también puede significar una única porción en donde dos hidrógenos adecuados en dos átomos de carbono adyacentes se reemplazan simultáneamente (p. ej., un H en cada carbono) en un sistema anular. Son ejemplos de dichas porciones metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares, que forman porciones tales como, por ejemplo: "Heterocicloalquilo" significa un sistema no aromático anular monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en donde uno o más de los átomos del sistema anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. De preferencia, los heterocicloalquilos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heterocícloalquilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente esté presente como átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterocicloalquilo puede existir en forma protegida, por ejemplo, tal como los grupos -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas formas protegidas también se consideran parte de la presente invención. El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicloalquilo puede estar opcionalmente oxidado a los correspondientes N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Sin limitaciones, los ejemplos de anillos heterocicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. Sin limitaciones, los ejemplos de anillos heterocicloalquilos monocíclicos no aromáticos insaturados incluyen tiazolinilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrotiofenilo, etc. Cabe destacar que en los sistemas anulares que contienen heteroátomos de la presente invención no hay grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a N, O o S, así como no hay grupos N o S en los átomos de carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo: no hay -OH adosados directamente a los carbonos marcados 2 y 5. Cabe destacar también que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: 5 se consideran equivalentes en la presente invención. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el cual las porciones heteroarilo y alquilo son como se describió antes. De preferencia, los heteroaralquilos contienen un grupo alquilo inferior. Sin limitaciones, los ejemplos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin— 3— il— metilo. El enlace con la porción progenitora es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en donde alquilo es como ya se definió. De preferencia, hidroxialquilos contienen alquilos ¡nferiores. Sin limitaciones, los ejemplos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2— idroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil— C(O)-, en donde los diversos grupos son como se describió antes. El enlace con la porción progenitora es a través del carbonilo. De preferencia, acilos contienen un alquilo inferior. Sin limitaciones, los ejemplos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en donde el grupo arilo es como ya se describió. El enlace con la porción progenitora es a través del carbonilo. Sin limitaciones, los ejemplos de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil— O— en donde el grupo alquilo es como ya se describió. Sin limitaciones, los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con la porción progenitora es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-O-, en donde el grupo arilo es como ya se describió. Sin limitaciones, los ejemplos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con la porción progenitora es a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" significa un grupo alquil— S— en donde el grupo alquilo es como ya se definió. Sin limitaciones, los ejemplos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el residuo original es a través del azufre. "Ariltio" un grupo aril-S- en donde el grupo arilo es como ya se describió. Sin limitaciones, los ejemplos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con la porción progenitora es a través del azufre. "Arilalquiltio" significa un grupo aralquil-S- en donde el grupo arilalquilo es como ya se describió. Sin limitaciones, un ejemplo de un grupo arilalquiltio adecuado es benciltio. El enlace con la porción progenitora es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO- Sin limitaciones, los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con la porción progenitora es a través de carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Sin limitaciones, los ejemplos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con la porción progenitora es a través del carbonilo. "Arilalcoxicarbonilo" significa un grupo ahlalquil-O-C(O)-. Un ejemplo, sin limitaciones, de grupo arilalcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace con la porción progenitora es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. De preferencia, los grupos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es un alquilo inferior. El enlace con la porción progenitora es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-. El enlace con la porción progenitora es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado son reemplazados con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento hasta un grado de pureza útil proveniente de una mezcla de reacción y la formulación de un agente terapéutico eficaz. Cuando un grupo está sustituido con "uno o más" sustituyentes, el grupo indicado puede estar sustituido con un sustituyente, dos sustituyentes, etc., siempre que el grupo sustituido resultante forme una estructura estable, como ya se describió. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o residuos específicos. Por ejemplo, un arilo opcionalmente sustituido con un grupo de sustituyentes indicado incluye arilo no sustituido además de arilo sustituido con cualquiera de los sustituyentes indicados. El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de aislarlo de un proceso de síntesis o una fuente natural o su combinación. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto una vez obtenido a partir de un proceso o procesos de purificación descritos en la presente o bien conocidos por los expertos en la técnica, con pureza suficiente para poder ser caracterizado mediante las técnicas analíticas estándar descritas en la presente o bien conocidas por el experto. Cabe destacar además que se supone que cualquier átomo de carbono, al igual que cualquier heteroátomo con valencias no cubiertas en el texto, los esquemas, ejemplos, cuadros, etc., en la presente tienen cantidad suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está presente en forma modificada para impedir las reacciones secundarias indeseables en el sitio protegido cuando se somete el compuesto a una reacción. Los grupos protectores adecuados son reconocidos por los expertos en la técnica, además de por referencia a libros de texto estándar tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991 ), Wiley, Nueva York, incorporados en la presente en su totalidad como referencia. Cuando aparece cualquier variable (p. ej., arilo, heterocicloalquilo, R2, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en todas las demás apariciones (a menos que se indique otra cosa expresamente). Tal como se usa en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, además de cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades específicas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente. El término "profármaco", como se contempla en la presente, denota un compuesto precursor de fármacos que ante la administración a un sujeto, sufre conversión química por procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de fórmula I o su sal o solvato.

Se provee un análisis de profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A. C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, ambos incorporados a la presente como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física incluye grados variables de enlaces iónicos y covalentes, incluso enlaces puente de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato podrá ser aislado, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el enrejado de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos de fase de solución y solvatos aislables. Sin limitaciones, los ejemplos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. Un "hidrato" es un solvato en donde la(s) molécula(s) de solvente es o son H20. Por "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se pretende describir una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención efectiva para prevenir la formación y/o la deposición de proteína amiloide y en consecuencia producir el efecto terapéutico, de alivio, inhibidor o preventivo buscado. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales, que también están dentro del alcance de la presente invención. En referencia a un compuesto de fórmula I de la presente, se entiende que se incluyen referencias a las sales, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se contempla en la presente, denota sales de ácidos formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, además de sales de bases formadas por bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un residuo básico tal como, sin limitaciones, una piridina o ¡midazol y un residuo ácido tal como, sin limitaciones, un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y se incluyen en el término "sal(es)" tal como se usa en la presente. Se prefieren sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula I se pueden formar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de un ácido o una base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal que la sal precipite o en un medio acuoso, seguido de liofilización. Entre los ejemplos de sales acidas de adición se incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también denominados tosilatos) y similares. Además, los ácidos generalmente considerados adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, en P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio de red). Estas descripciones se incorporan a la presente como referencias. Entre los ejemplos de sales de bases se incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferiores (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej. sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej. bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas estas sales de ácidos y sales de bases deben ser sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos, a los fines de invención. Los compuestos de fórmula I y sus sales, solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como amida o iminoéter). Todas las formas tautoméricas se consideran en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluso los de las sales, los solvatos y los profármacos de los compuestos, además de las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluso formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de la presente invención, al igual que los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4— piridilo y 3-piridilo). Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definen las Recomendaciones de IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, pretende aplicarse igualmente a las sales, solvatos y profármacos de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.

Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula I, están incluidas en la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la invención tiene propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de fórmula I pueden inhibir la gamma-secretasa y en consecuencia son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, p. ej., enfermedad de Alzheimer. Los compuestos representativos de la invención incluyen, sin limitaciones, los compuestos de los Ejemplos 1-35. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender uno o más de los compuestos de fórmula I. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por la presente invención, los vehículos inertes, aceptables para uso farmacéutico pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, cápsulas, cápsulas en forma de sello y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de compuesto activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, p. ej. carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, grageas y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Los ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico y los métodos de fabricación de las diversas composiciones se pueden hallar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania, incorporados en su totalidad a la presente como referencia. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones en agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacantes son ejemplos para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas comprimido inerte, p. ej. nitrógeno. También se incluyen preparaciones en forma sólida con la intención de convertirlas, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida para la administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden aplicar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservorio como es convencional en la técnica con este fin.

De preferencia, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades adecuadas del compuesto activo, p. ej., una cantidad efectiva para lograr el objeto buscado. La cantidad de compuesto activo en una dosificación unitaria de la preparación puede ser variada o ajustada de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1.000 mg, de preferencia de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 750 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg y con mayor preferencia de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real utilizada se puede variar según los requerimientos del paciente y de la severidad de la condición tratada. La determinación del régimen de dosificación adecuada para una situación particular está dentro de la pericia de la técnica. Por conveniencia, se puede dividir la dosis diaria y administrarla en porciones durante el día, según se requiera. Se regula la cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales aceptables para uso farmacéutico, de acuerdo con el criterio del médico a cargo, si se consideran factores tales como edad, condición y tamaña del paciente, además de la severidad de los síntomas tratados. Un régimen de dosificación diaria recomendado para la administración oral puede variar de aproximadamente 0.04 mg/día a aproximadamente 4.000 mg/día, en una a cuatros dosis divididas.

EJEMPLOS La invención descrita en la presente se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos, que no se deben interpretar como limitantes del alcance de la descripción. Las rutas mecanísticas alternativas y las estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la técnica. Cuando se presentan datos de RMN, los espectros de 1H se obtuvieron en un Varian Gemini-300 (300 MHz) o un XL-400 (400 MHz) y se informan como ppm a campos más bajos que el Me4S¡ con cantidades de protones, multiplicidades, y constantes de acoplamiento en Hertz indicados entre paréntesis. Cuando se presentan datos LC/MS, los análisis se efectuaron mediante un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: Alltech platino C18, 3 micrones, 33 mm x 7 mm DI; flujo de gradiente: 0 min - 10% CH3CN en agua, 5 min - 95% CH3CN en agua, 7 min - 95% CH3CN en agua, 7.5 min - 10% CH3CN en agua, 9 min. Se dan el tiempo de retención y el ion original observado. Los siguientes solventes y reactivos se pueden referir por sus abreviaturas entre paréntesis: "AcOH" significa ácido acético. "Boc" significa ter-butoxicarbonilo. "reactivo BOP" significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfoni0- "CBz" significa grupo protector carbobenciloxi.

"DCM" significa diclorometano. "DCE" significa 1 ,2-dicloroetileno. "DDQ" significa 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona. "DIBAH" significa hidruro de diisobutilaluminio. "DEAD" significa dietilazodicarboxilato. "DMF" significa dimetilformamida. "EDCI" significa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. "Et2O" significa éter dietílico. "EtOAc" significa acetato de etilo. "EtOH" significa alcohol etílico. "HOBT" significa 1 -hidroxibenzotriazol. "LAH" o "LiAIH " significa hidruro de litio y aluminio. "LCMS" significa cromatografía líquida con espectrometría de masa de baja resolución. "mCPBA" significa ácido meta-cloroperbenzoico. "Me" significa metilo. "MeOH" significa metanol. "MS" significa espectrometría de masa. "NaOH" significa hidr?xido de sodio. "RMN" significa resonancia magnética nuclear. "HRMS" significa espectrometría de masa de alta resolución. "OTBDMS" significa t-butildimetilosililoxi (o t-butildimetilsilil éter). OTBDPS" significa t-butildifenilosililoxi (o t-butildifenilsilil éter).

"P" significa grupo protector (excepto cuando se expresa otra cosa, p. ej., cuando P se refiere a un átomo de fósforo, como en PPh3). "Ph" significa fenilo. "PMBCI" significa cloruro de 4-metoxibencilo, "PPh3" significa trifenilfosfina. "TA" significa temperatura ambiente. "TBAF" significa fluoruro de tetrabutilamonio. "TBDMS" significa t-butildimetilsililo. "TBDMSCI" significa cloruro de t-butildimetilsililo. "TBDMSOTf" significa triflato de t-butildimetilsililo. "TBDPSCI" significa cloruro de t-butildifenilsililo. "TBDMS" o "TBS" significa t-butildimetilsililo. "TFA" significa ácido trifluoroacético. "THF" significa tetrahidrofurano. "TMS" significa trimetilsilano. "TMSCI" significa cloruro de trimetilsililo. "Tos" o "tosilo" significa toluensulfonilo. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por varios métodos bien conocidos por los expertos en la técnica y por los métodos descritos a continuación. Los siguientes métodos son típicos: Método 1 En el método 1 se preparan los compuestos de fórmula I con la estructura A.

Un aminoalcohol 1 es convertido a sulfonamida 2 por reacción con un haluro de sulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio. Luego se hace reaccionar la sulfonamida 2 con una diazocetona 3 en presencia de un catalizador tal como triflato de indio (lll). La cetona obtenida 4 luego se reduce mediante un agente reductor tal como borohidruro de sodio y se cicla el intermediario sulfonamidalcohol 5 hasta obtener el compuesto final de la estructura A mediante una fosfina tal como trifenilfosfina y un diazoéster tal como DEAD o una diazoamida.

Método 2 En el método 2, se preparan los compuestos de fórmula I con una estructura B. ig Un éster de serina tal como el metil éster de serina 6 se convierte en sulfonamida por reacción con un haluro de sulfonilo, seguido de protección del alcohol mediante un grupo protector típico tal como t-butildifenilsilil éter (TBDPS). El éster obtenido 7 luego se reduce mediante un agente reductor típico tal como hidruro de litio y aluminio y el intermediario 8 se somete a las secuencias de pasos descritos en el Método 1 para dar una morfolinsulfonamida cíclica 9. Luego se elimina el grupo protector del alcohol en condiciones estándar tales como el tratamiento con TBAF. El alcohol obtenido 10 se puede convertir en una variedad de compuestos de tipo B mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar carbamatos por reacción de 10 con 4-nitrofenilcloroformiato seguido de reacción del carbonato obtenido con una amina primara o secundaria.

Método 3 El método 3 ilustra otro método para preparar compuestos de fórmula I con la estructura B.

Una serina protegida en su nitrógeno con un grupo protector tal como Boc se protege en el alcohol con un grupo protector típico tal como t-butildifenilsilil éter y el ácido obtenido se hace reaccionar con una haloalquilcetona (tal como 12-a) en presencia de una base tal como hidróxido de potasio, o alternativamente con una hidroxialquilcetona (tal como 12-b) en presencia de agentes activadores tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 4-dimetilamínopiridina, para dar el cetoéster 13. El grupo N-protector de la serina luego se elimina en condiciones estándar tales como TFA, en caso de un grupo protector de Boc, seguido opcionalmente de neutralización con una base tal como carbonato de potasio y se reduce el intermediario 14 con un típico agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, junto con un agente de activación, o no, tal como TMSCI, a fin de proporcionar una amina 15. La amina 15 luego se convierte en la sulfonamida 16 por reacción con un haluro de sulfonilo, o alternativamente por reacción con un haluro de sulfinilo, seguido de oxidación con un agente oxidante tal como mCPBA. La parte éster de la sulfonamida 16 luego se abre y se reduce con un agente reductor típico tal como borohidruro de sodio con cloruro de calcio y el diol resultante se vuelve a ciclar a una morfolina 17 por diversos métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante trifenilfosfina y DEAD (procedimiento de tipo Mitsunobu), o cloruro de tosilo y piridina. Luego se puede convertir la morfolina 9 en compuestos de la estructura B mediante los procedimientos descritos en el método 2.

Método 4 En el método 4 se preparan los compuestos de fórmula I con la estructura C.

El alcohol intermediario protegido 17 se desprotege mediante un agente de desprotección típico tal como TBAF, luego se oxida a un ácido 18 por un procedimiento estándar tal como peryodato de sodio y cloruro de rutenio. Luego se convierte el ácido en un éster tal como el éster metílico 19 por un procedimiento de esterificación estándar tal como cloruro de tionilo y metanol. Luego se convierte el éster 19 a un ciclopropanol 20 por procedimientos estándar tales como la reacción de Kulinkovich, con condiciones tales como bromuro de etilmagnesio e isopropóxido de titanio IV. Por último, este alcohol 20 se convierte a compuestos de la estructura C por procedimientos descritos en el método 2.

Método 5 En el método 5 se preparan compuestos de fórmula I con la estructura D. 24 Se hace reaccionar un éster de cisteína tal como el metil éster de cisteína 21 con una halometilcetona tal como la bromocetona 12 en presencia de una base tal como hidróxido de potasio y se reduce la imina intermediaria con un agente reductor típico tal como triacetoxiborohidruro de sodio para obtener la tiomorfolina 22. Esta tiomorfolina 22 luego se convierte en sulfonamida 23 por reacción con un haluro de sulfonilo y luego se convierte la parte éster de la molécula en un ciclopropanalcohol 24 mediante una reacción de Kulinkovich (Kulinkovich, O.G. Chem Review 100 (2000), 2789; incorporado en su totalidad en la presente como referencia). Por último, el alcohol 24 se convierte en compuestos de la estructura D mediante los procedimientos descritos en el método 2.

Los compuestos quirales de la presente invención se pueden resolver mediante los métodos conocidos, por ejemplo por cromatografía en fase estacionaria quiral. La invención descrita en la presente se ejemplifica además mediante los siguientes ejemplos, los cuales no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención. Las rutas de los mecanismos alternativos y las estructuras análogas dentro del alcance de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica.

EJEMPLO 1 Ester 4-(4-cloro-bencensulfonil)-5-(3,5-difluoro-fenil)-morfolin-3-il- metílico del ácido 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carboxílico Etapa 1 A una solución del clorhidrato del metil éster de la DL-serina (30 g, 0.19 mol) en agua (150 ml) a 0°C se agrega carbonato de potasio (79 g, 0.57 mol) luego cloruro de 4-clorobencensulfonilo (44 g, 0.21 mol) en THF (150 ml) y se deja entibiar la reacción a TA durante 3 h. Luego se diluye la mezcla con agua y se extrae con Et2O y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución al 5% de ácido cítrico, salmuera, luego se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para obtener 48.5 g (88%) de sulfonamida.

Etapa 2 Una solución de la sulfonamida producto de la Etapa 1 (10 g, 34.0 mmol), TBDPSCI (10.3 g, 37.4 mmol) e imidazol (2.8 g, 41 mmol) en DMF (50 ml) se agita a TA durante la noche. La mezcla se vierte en una mezcla de agua y salmuera (1 :1 ), se extrae con Et2O, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluido con hexanos/DCM 1 :1 a DCM) para obtener 16.0 g (89%) de sulfonamida O-protegida.

Etapa 3 A una solución de la sulfonamida O-protegida producto de la Etapa 2 (55.8 g, 0.10 mol) en THF (600 ml) se agrega LAH 1 N en DCM (100 ml, 0.10 mol) a 0°C y se deja entibiar la solución hasta TA durante 1 h. La mezcla se atempera con exceso de EtOAc y NaOH 0.5 N, se diluye con EtOAc, se filtra sobre Celite, luego se extrae con EtOAc y DCM, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluido con DCM/EtOAc 100:0 a 70:30) para obtener 39.5 g (75%) de alcohol.

Etapa 4 A una solución del alcohol producto de la Etapa 3 (28.8 g, 0.057 mol) en DCM (200 ml), se agrega 2-diazo-1-(3,5-difluorofenil)-etanona (9.6 g, 0.052 mol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 15 minutos. Luego se agrega triflato de indio (lll) (5.7 g, 0.012 mol) en cuatro porciones iguales cada hora durante 4 h y la mezcla se agita a TA durante la noche. Se vuelve a agregar triflato de indio adicional (lll) (1.4 g, 0.0028 mol) a la mezcla de reacción en cuatro porciones, como antes y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrar el solvente, el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 100:0 a 1 :1 ) para proporcionar 4.0 g de cetona producto, además de 23.5 g del alcohol material de partida recuperado (de la Etapa 3).

Este alcohol (23.5 g) luego se somete a las mismas condiciones antes descritas, para proveer otros 3.30 g de cetona producto, además de 18.5 g del alcohol material de partida recuperado de la Etapa 3. Este alcohol (18,5 g) se somete por último a las mismas condiciones antes descritas para proporcionar otros 2.60 g de la cetona producto, además de 14.8 g del alcohol material de partida recuperado de la Etapa 3 (51 % de recuperación). Se obtuvieron 9.90 g (26%) de la cetona producto combinado.

Etapa 5 A una solución de la cetona producto de la Etapa 4 (12.2 g, 18.5 mmol) en MeOH (150 ml) a 0°C se agrega borohidruro de sodio (700 mg, 18.5 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 1 h. Luego se diluye la mezcla con salmuera diluida al medio, se extrae con DCM y EtOAc, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con DCM/EtOAc 100:0 a 40:60) para dar 8.0 g (67%) de alcohol.

Etapa 6 A una solución del alcohol producto de la Etapa 5 (9.5 g, 14.4 mmol) y trifenilfosfina (5.7 g, 21.7 mmol) en THF (90 ml) se agrega DEAD (3.4 ml, 21.7 mmol) y la mezcla se agita a TA durante la noche y luego se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido por un gradiente de hexanos/EtOAc) para obtener 6.0 g (65%) de morfolina O-protegida.

Etapa 7 A una solución de la morfolina O-protegida producto de la Etapa 6 (9.5 g, 14.4 mmol) en THF (100 ml) se agrega TBAF 1 N en THF (9.3 ml, 9.3 mmol) y la mezcla de reacción se agita 1 h a TA. Luego se concentra, se diluye con DCM y NaHC03 50%, luego se extrae con DCM y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido por un gradiente de DCM/EtOAc) para obtener, en orden de elución, 1.5 g (41 %) de cis-alcohol morfolínico, seguido de 1.5 g (41 %) de trans-alcohol morfolínico.

Etapa 8 A una solución del cis-alcohol morfolínico producto de la Etapa 7 (52 mg, 0.13 mmol) en acetonitrilo/THF (1/1 ml) se agrega piridina (50 µl), luego cloroformiato de 4-nitrofenilo (40 mg, 0.2 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 65°C durante la noche. La mezcla se concentra y luego se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido por un gradiente de hexanos/DCM) para proporcionar 61 mg de nitrofenilcarbonato.

Etapa 9 A una solución del nitrofenilcarbonato producto de la Etapa 8 (19 mg, 0.033 mmol) en DCE (1 ml) se agrega N-(2-hidroxietil)piperazina (100 mg) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. La mezcla final se diluye con DCM y NaOH 0.5 N, se extrae con EtOAc y DCM, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra y el residuo se purifica en gel de sílice de preparación (eluido con DCM/MeOH 9:1 ) seguido de tratamiento con 1 N de HCl en Et20 para obtener 20.2 mg de producto, es decir el Ejemplo 1 , como clorhidrato. 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.77 (m,1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.40-3.75 (m, 10H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.40-2.65 (m, 5H); HRMS (MH+) = 560.1434. Se preparan los compuestos del cuadro 2 según procedimientos similares a los del Ejemplo 1 y con cis-alcohol morfolínico o trans-alcohol morfolínico; es decir, los productos de la Etapa 7: CUADRO 2 EJEMPLO 6 Ester 1-[4-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-propil-morfolin-3-ill- ciclopropílico de ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico Se prepara éster 4— ter— butílico, éster 3-metílico del ácido 5-metoximorfolin-3,4-dicarboxílico (producto de la Etapa 1 ) de acuerdo con los procedimientos descritos en la Publicación de la patente de los Estados Unidos N.° 2003236296 y 2004014753, incorporada a la presente como referencia.

Etapa 1 Una solución de éster metílico de N-(ter-butoxicarbonil)-O-alil-D-serina (9.55 g, 36.8 mmol) en DCM (100 ml) y MeOH (50 ml) se enfría a -78°C y se trata con ozono hasta que persista el color verdoso. Luego se purga la solución con gas nitrógeno, se trata con sulfuro de dimetilo (1 1.2 ml) y se deja entibiar a TA durante la noche. Después de concentrar, se recupera el producto bruto en MeOH (120 ml) y se trata con ácido p-toluensulfónico (150 mg) durante 4 h, luego se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 90:10 a 50:50) para obtener 5.02 g (50%) de animal.

Etapa 2 A una solución del animal producto de la Etapa 1 (5.02 g, 18.2 mmol) en DCM (80 ml) a -78°C se agrega sucesivamente aliltrimetilsilano (6.00 ml, 37.8 mmol) luego trifuoruro de boro dietileterato (560 µl) y se agita la reacción 1 h a -78°C. La solución luego se atempera en agua, se extrae dos veces con DCM, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 90:10 a 60:40) para obtener 3.16 g (61 %) de producto con grupo alilo.

Etapa 3 Una solución del producto alilo de la Etapa 2 (3.00 g, 10.5 mmol) y paladio 10% sobre carbón (300 mg) en EtOAc (10 ml) y MeOH (10 ml) se hidrogena a 101300 Pa (1 atm) durante 6 h, se filtra sobre Celite y se concentra para dar 3.02 g (100%) de producto con grupo n-propilo.

Etapa 4 Una solución del producto con grupo n-propilo de la Etapa 3 (1.96 g, 6.82 mmol) en DCM (15 ml) y TFA (5 ml) se agita a TA durante 2 h y luego se concentra. El residuo se toma en DCM y se enfría con NaOH 1 N helado, se extrae con DCM y EtOAc, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se toma en DCM (20 ml), se trata con trietilamina (2.00 ml, 14.3 mmol) y cloruro de 4-clorobencensulfonilo (2.07 g, 10.6 mmol) y se agita durante la noche a TA. Luego se diluye con agua y se extrae con DCM, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 95:5 a 40:60) para dar 712 mg del isómero A y 434 mg del isómero B de la sulfonamida (rendimiento total 49%).

Etapa 5 Una solución de los isómeros A y B de la sulfonamida de la Etapa 4 (1.15 g, 3.33 mmol) en DCM (20 ml) se trata con mCPBA (1.20 g, 6.96 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. Luego se vierte la solución en carbonato de sodio 5% y se extrae con DCM, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 90:10 a 50:50) para obtener 1.08 g (89%) de sulfonamida éster.

Etapa 6 A una solución de la sulfonamida éster producto de la Etapa 5 (653 mg, 1.80 mmol) en THF (22 ml) a 0°C se agrega lentamente una solución 1 N en tolueno de reactivo de Tebbe (Aldrich) (14.5 ml) seguido 10 min después por piridina (1.20 ml, 14.5 mmol) y la mezcla de reacción se deja entibiar a TA durante 4 h. La mezcla de reacción luego se atempera con EtOAc y se vuelca lentamente sobre hielo. Luego se agrega Celite y salmuera y la suspensión obtenida se agita 30 min a TA. Luego se filtra la suspensión sobre Celite, se enjuaga con EtOAc/MeOH (9:1 ) y salmuera, luego se extrae con EtOAc, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/DCM 75:25 a 0:100) para obtener 352 mg de un enoléter intermediario. Este enoléter (352 mg) se recupera en THF (10 ml) y se trata con HCl 1 N (10 ml) a TA durante 2 h. El producto bruto luego se diluye con agua, se extrae con DCM y EtOAc, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para obtener 335 mg (54%) de cetona.

Etapa 7 A una solución del producto cetona de la Etapa 6 (345 mg, 1.00 mmol) y trietilamina (310 µl, 0.22 mmol) en DCM (4 ml) a 0°C se agrega lentamente triflato de t-butildimetilsililo (250 µl, 1.10 mmol) y la mezcla de reacción se deja entibiar a TA durante la noche. La mezcla final se concentra y se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/DCM 7:3 a DCM) para proporcionar 417 mg (91 %) de enol sililéter.

Etapa 8 A una solución de dietilzinc 1 N en hexanos (6.4 ml, 6.4 mmol) en DCM (12 ml) a 0°C se agrega lentamente cloroyodometano (465 µl, 6.4 mmol) seguido 10 min más tarde, del enol silil éter producto de la Etapa 7 (417 mg, 0.91 mmol) en DCM (12 ml). La solución se deja entibiar lentamente a TA y se agita 3 h. Luego se vierte en solución 20% de cloruro de amonio, se extrae con DCM, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para obtener 417 mg (97%) de ciclopropanol O-protegido.

Etapa 9 Una solución del ciclopropanol O-protegido producto de la Etapa 8 (417 mg, 0.88 mmoles) y TBAF 1 N (2.0 ml, 2.0 mmoles) en THF (4 ml) se agita a TA durante la noche, luego se concentra. El residuo se purifica directamente por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 85:15 a 0:100) para obtener 257 mg (81 %) de ciclopropanol.

Etapa 10 El ciclopropanol producto de la Etapa 9 se somete a condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 1 , Etapas 8 y 9, con 4-hidroxipiperidina en lugar de N-(2-hidroxietil)piperazina en la última Etapa, para obtener el producto deseado, es decir, Ejemplo 6. 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55 (m, 1 H), 3.65-4.10 (m, 3H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.38 (d, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.80-3.00 (m, 3H), 1.40-2.20 (m, 9H), 1.20-1.40 (m, 2H), 1.05-1 .15 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRMS (MH+) = 487,1658. Los compuestos del cuadro 3 se preparan según procedimientos similares a los del Ejemplo 6: CUADRO 3 EJEMPLO 16 Éster 1-f4-(4-cloro-bencensulfonil)-5-(3,5-difluoro-fenil)-morfolin-3- il]-ciclopropílico del ácido 4-(2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-piperazin-1- carboxílico Etapa 1 A una solución del alcohol cis-morfolínico producto del Ejemplo 1 , Etapa 7 (520 mg, 1 .3 mmoles) en EtOAc (4 ml), acetonitrilo (4 ml) y agua (8 ml), se agrega peryodato de sodio (770 mg, 3.6 mmoles), luego cloruro de rutenio (lll) hidratado (50 mg) y la mezcla se agita a TA durante la noche. La mezcla de reacción se filtra sobre Celite, el filtrado se extrae con EtOAc, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para proporcionar 580 mg de ácido bruto.

Etapa 2 A una solución del ácido bruto de la Etapa 1 (477 mg, 1.15 mmoles) en MeOH (10 ml) se agrega cloruro de tionilo (0.25 ml, 3.5 mmoles) y luego se calienta la mezcla de reacción a 60°C durante 2 h. La mezcla luego se concentra, se neutraliza con bicarbonato de sodio saturado, se extrae con DCM y EtOAc, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para obtener 453 mg (92%) de éster.

Etapa 3 El éster producto de la Etapa 2 se somete a condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 6, las Etapas 6 a 10, mediante 2-metil-2-piperazin-1-il-propan-1-ol en lugar de N-(2-hidroxietil)piperazina en la última Etapa, para obtener el producto deseado, es decir el Ejemplo 16. 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.90 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 3.20-3.70 (m, 4H), 2.95-3.15 (m, 2H), 2.40-2.80 (m, 2H), 1.40-1.80 (m, 6H), 1.08 (s, 6H), 0.70-0.90 (m, 2H), 0.84 (m, 1 H), -0.10 (m, 1 H); HRMS (MH+) = 614.1892. Se preparan los compuestos del cuadro 4 según procedimientos similares a los del Ejemplo 16: CUADRO 4 EJEMPLO 29 Éster 4-(4-cloro-bencensulfonil)-5-ciclopropil-morfolin-3-il-metílico del ácido 3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico Etapa 1 A una solución de Boc-L-serina (12.95 g, 63.1 mmoles) en DCM (150 ml) se agrega trietilamina (19.7 ml, 140 mmoles) seguido de TBDPSCI (16.7 ml, 65 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 2 días. La mezcla luego se trata con ácido cítrico 5% helado, se extrae con DCM, EtOAc, se seca sobre sulfato de sodio y de concentra para dar 28.0 g (100%) de serina O-protegida.

Etapa 2 A una solución de la serina O-protegida producto de la Etapa 1 (18.71 g, 42.2 mmoles) en MeOH (100 ml) y DCM (30 ml) se agrega lentamente hidróxido de potasio (2.37 g, 42.2 mmoles) en MeOH (100 ml), luego se concentra la mezcla de reacción. El sólido obtenido y yoduro de potasio (700 mg, 4.2 mmoles) se recupera en DMF (70 ml) y se agrega lentamente una solución de 2-bromo-1-ciclopropil-etanona (6.88 g, 42.2 mmoles) en DMF (30 ml). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 días. Luego se concentra, se diluye con DCM y se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 85:15 a 50:50) para dar 22,3 g (100%) de cetona.

Etapa 3 Una solución de la cetona producto de la Etapa 2 (22.3 g, 42.2 mmoles) se agita en TFA (30 ml) y DCM (100 ml) durante 2 h y luego se concentra. El residuo obtenido se recupera en DCM (250 ml), se agrega exceso de carbonato de potasio y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. Luego la mezcla se filtra sobre Celite y se concentra para dar 16.7 g (97%) de imina.

Etapa 4 A una mezcla de la ¡mina producto de la Etapa 3 (16.7 g, 41.0 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (12.2 g, 57.5 mmoles) en acetonitrilo (200 ml) a 0°C se agrega lentamente TMSCI (5.6 ml, 44.0 mmoles), luego se deja entibiar la mezcla de reacción a TA y se agita durante 3 h. La mezcla de reacción luego se filtra sobre Celite, se concentra y el residuo se recupera en solución saturada de bicarbonato de socio, se extrae con EtOAc y DCM, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para dar 16.3 g (97%) de amina.

Etapa 5 A una mezcla de la amina producto de la Etapa 4 (18.07 g, 44.1 mmoles) en piridina (100 ml) se agrega cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (11.60 g, 55 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 6 h y luego se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 90:10 a 70:30) para dar 19.50 g (76%) de sulfonamida.

Etapa 6 A una solución de la sulfonamida producto de la Etapa 5 (4.50 g, 7.7 mmoles) y cloruro de calcio (5.10 g, 46.2 mmoles) en THF (45 ml) y EtOH (65 ml) se agrega borohidruro de sodio (0.87 g, 23.1 mmoles) en una porción.

La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 20 min luego se calienta a 60°C durante 1 h. La mezcla final se diluye con EtOAc, se trata con solución acuosa 5% de ácido cítrico helada, se extrae con EtOAc y DCM, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 98 2 a AcOEt) para obtener 3 21 g (71 %) de diol Etapa 7 A una solución del diol producto de la Etapa 6 (1 68 g, 2 86 mmoles) y trifenilfosfina (1 57 g, 6 00 mmoles) en tolueno (20 ml) se agrega DEAD (1 05 g, 6 00 mmoles) y la solución se agita durante la noche a TA La mezcla de reacción luego se concentra y se somete a cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/DCM 75 25 a 0 100) para dar 1 ,03 g (63%) de alcohol protegido con morfolina Etapa 8 El alcohol protegido con morfolina producto de la Etapa 7 se somete a condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 1 , Etapa 7 a Etapa 9, con (R)-3-h?drox?p?rrol?d?na en lugar de N-(2-h?drox?et?l)p?peraz?na en la ultima etapa, para dar el producto deseado, es decir el Ejemplo 28 1H RMN (CDCI3 400 Hz d 7 72 (d, J = 8 8 Hz, 2H), 7 47 (d, J = 8 8 Hz, 2H), 4 40-4 55 (m, 2H), 4 31 (m, 1 H), 3 97 (m, 1 H), 3 70-3 85 (m, 2H), 3 40-3 70 (m, 4H), 3 05-3 20 (m, 2H), 2 99 (m, 1 H), 1 90-2 05 (m, 2H), 1 68 (m, 1 H), 1 39 (m, 1 H), 0 60-0 75 (m, 3H), 0 36 (m, 1 H) LCMS (MH+) = 445 2, pureza >99% Los compuestos del cuadro 5 se preparan según procedimientos similares a los del Ejemplo 29: CUADRO 5 EJEMPLO 35 Ester 1-f4-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-ciclopropil-morfolin-3-¡p-ciclopropílico del ácido 4-(2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-piperazin-1- carboxílico Etapa 1 El alcohol protegido con morfolina producto del Ejemplo 29, Etapa 7, se desprotege en condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 1 , Etapa 7 y el alcohol obtenido se somete a condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 16, Etapas 1 a 2, para obtener un éster.

Etapa 2 A una solución del éster producto de la Etapa 1 (1.90 g, 5.3 mmoles) en THF (100 ml) se agrega isopropóxido de titanio (IV) (1.50 g, 5.3 mmoles) y se enfría la solución a 0°C. Luego se agrega bromuro de etilmagnesio 3N en éter (9.0 ml, 26.5 mmoles) mediante una bomba con jeringa durante 1 h y la mezcla de reacción se agita durante otros 30 min a esta temperatura. La mezcla final se diluye con EtOAc, se trata con solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrae con EtOAc y DCM, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 95:5 a AcOEt) para obtener 1.16 g (61 %) de morfolinciclopropanol.

Etapa 3 El morfolinciclopropanol producto de la Etapa 2 se somete a condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 1 , Etapas 8 y 9, con 2-metil-2-piperazin-1-il-propan-1-ol en lugar de N-(2-hidroxietil)piperazina en la última Etapa, para obtener el producto deseado, es decir el Ejemplo 35. 10 1H RMN (CDCI3 400 MHz d 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.56 (m, 1 H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.30-3.50 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 2H), 2.45-2.85 (m, 5H), 1.60-1.85 (m, 3H), 1.38 (m, 1 H), 0.90-1.25 (m, 3H), 1.05 (s, 6H), 0.88 (m, 1 H), 0.55-0.70 (m, 2H), 0.30 (m, 1 H); HRMS (MH+) = 542.2079. Los compuestos del cuadro 6 se preparan según procedimientos similares a los del Ejemplo 35: CUADRO 6 EJEMPLO 81 Éster 1-r4-(4-cloro-bencensulfonil)-5l616-trimetil-morfolin-3-in- ciclopropílico del ácido 3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico Etapa 1 Una solución de la L-serina O-protegida producto del Ejemplo 29, Etapa 1 (37.8 g, 85.2 mmoles), 3-hidroxi-3-metil-2-butanona (9.05 ml, 86 mmoles), DCC (17.8 g, 86 mmoles) y DMAP (10.5 g, 86 mmoles) en DCM (200 ml) se agita a TA durante la noche. La mezcla de reacción luego se diluye en agua, se extrae con DCM, se seca y se concentra. El residuo se filtra con un disco fritado y se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con Hexanos/EtOAc 95:5 a 80:20) para obtener 29.95 g (67%) de cetona.

Etapa 2 La cetona producto de la Etapa 1 se somete a condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 29, Etapas 3 a 7 y el alcohol morfolínico protegido resultante se somete a condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 35, Etapas 1 a 3, con (R)-3— hidroxipirrolidina en la última Etapa, para obtener el producto deseado, es decir el Ejemplo 81. 1H RMN (CDCI3 400 MHz.d 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55-4.70 (m, 1 H), 4.20-4.50 (m, 1 H), 3.20-3.90 (m, 6H), 3.05-3.20 (m, 1 H), 1.80-2.10 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80-1.65 (m, 5H), 1.06 (br s, 3H), 0.56 (m, 3H); LCMS (MH+) = 473.3, pureza >99%. Los compuestos del cuadro 7 se preparan según procedimientos similares a los del Ejemplo 81 : CUADRO 7 EJEMPLO 89 Éster 1-f4-(4-cloro-bencensulfon?l)-5-etil-tiomorfolin-3-¡n- ciclopropílico del ácido 3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico y EJEMPLO 90 Éster 1-f4-(4-cloro-bencensulfonil)-5-€til-1-oxo-1,4-tiomorfolin-3-¡n- ciclopropílico del ácido 3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico Ejemplo 89 Ejemplo 90 El éster metílico del ácido 5(R)— etil— 1 ,4— tiomorfolinil— 3(S)— carboxílico se sintetiza de acuerdo con el método de Sakai (Kazuo Sakai y Naoto Yoneda, Chem. Pharm. Bull. 29 (1981 ), 1554; incorporado en su totalidad a la presente como referencia). 11 Etapa 1 Se calienta el éster metílico del ácido 5(R)— etil— 1 ,4— tiomorfolinil— 3(S)-carboxílico (2.6g, 13.7 mmoles), cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (3.5g, 16.5 mmoles) y piridina (100 ml) a 80°C durante la noche. Se elimina la piridina y se agrega EtOAc (100 ml). Se lava la capa orgánica con solución saturada de carbonato de sodio (100 ml), solución 1 N de HCl (100 ml), salmuera (100 ml) y luego se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente se purifica el residuo obtenido por cromatografía instantánea (eluido con hexanos/EtOAc 100:0 a 75:25). Luego se purifica el producto por recristalización de la mezcla de hexanos/EtOAc para obtener 1.75 g (35%) de sulfonamida.

Etapa 2 La sulfonamida producto de la Etapa 1 (1.0g, 2.75 mmoles) e isopropóxido de titanio (IV) (234 mg, 0.8 mmoles) se disuelven en THF (30 ml) y la solución se enfría a 0°C. Luego se agrega bromuro de etilmagnesio (3.0 M en éter, 2.8 ml, 8.3 mmoles) mediante una bomba con jeringa durante 30 minutos. Después de agitar durante otros 30 minutos se atempera la mezcla de reacción por el agregado de EtOAc (50 ml) y luego se vuelca la mezcla en una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). El precipitado se filtra por un lecho de Celite. La capa orgánica se lava con salmuera (50 ml) y se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente se purifica el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 100:0 a 75:25) para obtener 0.60 g (60%) de ciclopropanol.

Etapa 3 El ciclopropanol producto de la Etapa 2 (1.0 g, 2.75 mmoles) y titanio (IV) (450 mg, 1.25 mmoles) se disuelven en DCM (10 ml). Se agregan piridina (4 ml) y fosgeno 20% en tolueno (3 ml) y la mezcla de reacción se agita durante otras 3 h. Se agrega DCM (50 ml) y la capa orgánica se lava con solución 1 N de cloruro de hidrógeno (50 ml) y se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente, el residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 100:0 a 75:25) para obtener 0.20 g del cloruro de carbonilo producto y 70 mg de material de partida sin reaccionar (ciclopropanol producto de la Etapa 2).

Etapa 4 El cloruro de carbonilo producto de la Etapa 3 (70 mg, 0.16 mmoles) se disuelve en DCM (5 ml) y luego se agrega 3(S)-hidroxipirrolidina (28 mg, 0.32 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante diez minutos, se agrega DCM (50 ml) y las capas orgánicas se lavan con salmuera (25 ml), se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto, es decir el Ejemplo 89, se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 100:0 a 50:50). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.8-4.9 (m, 1 H), 4.3-4.5 (m, 1 H), 3.9-4.05 (m, 1 H), 3.2-3.8 (m, 4H), 1.7-2.5 (m, 8H), 1.0-1.2 (m, 7H). HRMS (MH+) = 475.1128.

Etapa 5 El producto de la Etapa 4 (34 mg, 0.072 mmoles) se disuelve en DCM (5 ml) y se agrega mCPBA (77%, 16.1 mg, 0.72 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se agrega DCM (40 ml) y solución 1 N de hidróxido de sodio (40 ml). Se separan las capas orgánica y acuosa y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto, es decir, el Ejemplo 90, se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con EtOAc). 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.76 (dd, J = 8.8 Hz y 2 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.8 Hz y 2 Hz, 2H), 4.86 (dd, J = 6.4 Hz y 5.2 Hz, 1 H), 4.3-4.5 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 6H), 1.75-2.1 (m, 6H), 1.05-1.3 (m, 7H). LCMS (MH+) = 491.3, pureza = 99%. Los compuestos del cuadro 8 se preparan según procedimientos similares a los de los Ejemplos 89 y 90: CUADRO 8 EJEMPLO 94 Éster 1-f4-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-ciclopropilmetil-morfolin-3-¡p- ciclopropílico de ácido 4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-piperazin-1- carboxílico COCÍ? Etapa 1 El producto del ejemplo 6, etapa 2 (6.9 g, 24.2 mmol) y HCl 4 N en dioxano (50 ml) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el solvente y el residuo se divide entre EtOAc (200 ml) y solución saturada de carbonato de sodio (200 ml). La capa orgánica se lava con agua (100 ml) y se seca sobre sulfato de sodio. Se elimina el solvente y el residuo se seca al vacío durante 2 horas. Se agrega cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (7.6 g, 36.3mmol) y piridina (100 ml) y la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante la noche. Se elimina el solvente y el residuo se divide entre EtOAc (100 ml) y solución acuosa 1 N de HCl (100 ml). La capa orgánica se lava con salmuera (100 ml), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con un gradiente de EtOAc/hexanos 0:100 a 25:75) para obtener 5.3 g (61%) de sulfonamida.

Etapa 2 Se agrega dietilzinc 1 N en hexanos (44.2 ml, 44.2 mmol) a DCM (200 ml) a 0°C. Se agrega lentamente TFA (5.0 g, 44.2 mmol) en DCM (20 ml) en un minuto y la mezcla de reacción se agita durante 5 minutos. Luego se agrega diyodometano (11.8 g, 44.2 mmol) en DCM (20 ml) y la mezcla de reacción se agita durante otros 5 minutos. Luego se agrega el producto sulfonamida de la etapa 1 (5.3 g, 14.8 mmol) en DCM (50 ml) y se deja entibiar lentamente la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se agrega solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) para atemperar la reacción y la capa orgánica se lava con salmuera (100 ml), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con un gradiente de EtOAc/hexanos de 0:100 a 25:75) para obtener 5.2 g (94%) de producto con grupo ciclopropilmetilo.

Etapa 3 El producto con grupo ciclopropilmetilo de la etapa 2 (4.5 g, 12 mmol) se somete a condiciones similares a las descritas en el ejemplo 35. etapa 2 para obtener 2.7 g (60%) de ciclopropanol.

Etapa 4 El ciclopropanol producto de la etapa 3 (2.7 g, 7.3 mmol) se disuelve en DCM (30 ml) y se agrega piridina (2 ml) y fosgeno (20% en tolueno) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agrega DCM (20 ml) y la mezcla de reacción se atempera por el lento agregado de agua (10 ml). Luego se diluye la mezcla de reacción con DCM (50 ml) y la capa orgánica se lava con solución acuosa 1 N de HCl (50 ml) y se seca sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con un gradiente EtOAc/hexanos de 0:100 a 25:75) para obtener 2.4 g (76%) de cloruro de carbonilo.

Etapa 5 El cloruro de carbonilo producto de la etapa 4 (40 mg, 0.092 mmoles) se disuelve en DCM (5 ml) y se agrega diclorhidrato de 4-(2-hidroxi- 1 , —dimetiletil)— 1 -piperazina (23 mg, 0.1 mmol) y unas pocas gotas de diisopropiletilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se diluye con DCM (40 ml) y solución saturada de carbonato de sodio (40 ml). Se separa la capa orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluido con un gradiente de EtOAc/hexanos de 50:50 a 100:0) para proveer el producto deseado, p. ej. ejemplo 94. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.77 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 4.39 Hz, 1 H), 3.76(d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.50 (m, 2H ), 3.41 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.40(m, 2H), 3.30 (s, 2H ), 2.99 (dd, J = 12.4. 4.4 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1 H), 2.63 (m, 2H ), 2.42 (m, 2H), 1.88 (m, 2H ), 1.23 (m, 2H ), 1.10 (m, 2H), 1.00 (s, 6H), 0.99 (m, 2H), 0.72 (m, 1 H), 0.50 (m, 2H), 0.15 (m, 2H). HRMS (MH+) = 556.2250. Los compuestos del cuadro 9 se preparan según procedimientos similares a los del ejemplo 94: CUADRO 9 Etapa 2 A una suspensión del clorhidrato de nitroamina producto de la etapa 1(16.02 g, 61 mmol) en EtOH (120 ml) y HCl concentrado HCl (120 ml) a 0°C se agrega lentamente zinc (20.0 g) y la mezcla de reacción se agita 5 min a 0°C, luego 2 h a TA. La mezcla de reacción luego se filtra por Celite y se concentra. El residuo se diluye con agua, se trata con un exceso de hidróxido de amonio concentrado, se extrae con DCM, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para obtener 11.08 g (86%) de diamina.

Etapa 3 A una solución de la diamina producto de la etapa 2 (10.31 g, 48.6 mmol) en DCM (100 ml) se agrega di-ter-butildicarbonato (11 , g, 51 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 90 min y luego se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 85:15 a 60:40) para dar 9.12 g (60%) de alildiamina mono-protegida.

Etapa 4 A una suspensión de NaH (60% en hexanos, 1.28 g, 32 mmol) en DMF (30 ml) se agrega la alildiamina mono-protegida producto de la etapa 3 (9.10 g, 29.1 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se agita 30 min a TA. Luego se agrega (2.45 ml, 33 mmol) y la mezcla se agita 30 min a TA y 2 h a 70°C. La mezcla final se vierte en EtOAc y agua, se extrae con EtOAc, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 90:10 a 70:30) para dar 7.31 g (74%) de aliletildiamina mono-protegida.

Etapa 5 Una solución de la aliletildiamina mono-protegida producto de la etapa 4 (7.31 g, 21.44 mmol) en DCM (20 ml) y TFA (10 ml) se agita a TA durante 2 h y luego se concentra. El residuo bruto obtenido se trata con NaOH diluido, se extrae con EtOAc, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para obtener 5.35 g (100%) de aliletildiamina.

Etapa 6 A una solución de la aliletildiamina producto de la etapa 5 (5.35 g, 21.44 mmol) y diisopropiletilamina (9.75 ml, 54 mmol) en DCE (25 ml) a 0°C se agrega lentamente 2,3-dibromopropionato de etilo (3.44 ml, 23.6 mmol) en DCE (25 ml) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. Después del proceso, el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/éter 90:10 a 10:90) para obtener, en orden de elución, 2.68 g (37%) de trans-alilpiperazin éster y 1.69 g (23%) de cis-alilpiperazin éster.

Etapa 7 Una solución del cis— alilpiperazin éster producto de la etapa 6 (1.80 g, 5.32 mmol) y clorotris(trifenilfosfina)rodio (I) (700 mg) en EtOH (20 ml) y agua (2 ml) se agita a 100°C durante 3 días. Después de filtrar y concentrar, el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con hexanos/EtOAc 85:15 a 40:60) para dar 1.29 g (75%) de cis-piperazin éster.

Etapa 8 Una solución del cis-piperazin éster producto de la etapa 7 (1.28 g, 4.29 mmol), cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (1.10 g, 5.2 mmol) y pirídina (865 µL, 10.7 mmol) en DCE (15 ml) se calienta a 40°C durante 6 h y luego se enfría. La mezcla se vierte en solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrae con DCM y EtOAc, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con DCM/hexanos 50:50 a DCM) para obtener 674 mg (33%) del cis-piperazinsulfonamida éster.

Etapa 9 Una solución del cis-piperazinsulfonamida éster producto de la etapa 8 (307 mg, 0.65 mmol) en THF (3 ml) a 0°C se trata con LAH (1 N en THF, 0.65 ml, 0.65 mmol) y la mezcla de reacción se deja entibiar a TA durante 30 min. Luego se atempera con EtOAc, se diluye con agua, se filtra sobre Celite y se extrae con EtOAc, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con DCM a DCM/EtOAc 1 :1 ) para dar 257.7 mg (92%) de cis-piperazinsulfonamida alcohol.

Etapa 10 El cis-piperazinsulfonamida alcohol producto de la etapa 9 se somete a condiciones similares a las descritas en el ejemplo 1 , etapa 8 y etapa 9, con 4-(N-piperidin)piperidina en lugar de N-(2-hidroxietil)piperazina en la última etapa, para dar el producto deseado, p. ej. ejemplo 138. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.72 (m, 1 H), 4.99 (br s, 1 H), 4.10-4.35 (m, 3H), 3.88 (m, 1 H), 3.57 (t, 1 H), 3.30 (d, 1 H), 2.40-2.90 (m, 8H), 2.20-2.35 (m, 2H), 1.40-1.95 (m, 10H) 1.20-1.35 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (MH+) = 625.1 , pureza >99%.

EJEMPLO 139 4-rri-rcis-4^-f(4-clorofenil)sulfonin-5-ciclopropil-3- morfolinillciclopropinacetin-beta.beta-dimetil-l-piperazinetanoj (CO Clp O FJMBCI O-^^OH _ DDMMSSOO_ HO ,??o? Et ÑH P BO AT H M?>0' Etapa 1 A 14.7 g (0.368 mol) de dispersión al 60% de NaH en aceite mineral se agrega rápidamente DMF (300 ml). A la suspensión obtenida se agrega gota a gota con agitación, una solución de (1-hidroximetíl-ciclopropil)-metanol (35.8 g, 0.350 mol) en DMF (400 ml). La mezcla se agita durante otros 20 min hasta que cese la formación de hidrógeno y se enfría en baño de hielo. Se agrega gota a gota una solución de PMBCI en DMF (300 ml). La mezcla se agita durante 2 h a 0°C, luego a TA durante la noche. Luego se filtra sobre Celite y se concentra. El residuo se disuelve en DCM (1000 ml) y se lava dos veces con agua (300 ml) y salmuera (300 ml). Luego se extraen dos veces los lavados acuosos con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto se aisla por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluido con 10-30%EtOAc/hexanos primero para eluir el subproducto bis-alquilado de la reacción y luego 43.96 g del alcohol mono-protegido deseado.

Etapa 2 A una solución de 23.3 ml de cloruro de oxalilo en DCM (750 ml) enfriado a -65°C a -70°C se agrega una solución de DMSO (23.6 ml) en DCM (106 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agita durante otra hora antes de agregar una solución del alcohol mono-protegido producto de la etapa 1 (29.6 g) en DCM (372 ml), mientras se mantiene la temperatura interna por debajo de -60°C. La mezcla se agita otros 20 min seguido de la rápida adición de trietilamina (186 ml) mientras se mantiene la temperatura interna entre -55 y -60°C. La mezcla de reacción se deja entibiar a 0°C durante 1 h y luego se procesa y purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluido con una mezcla de 20% de EtOAc en hexanos para obtener 23.65 g de aldehido.

Etapa 3 Una mezcla del aldehido producto de la etapa 2 (18.2 g, 0.083 mol), cianuro de potasio (8.1 g, 0.124 mol), carbonato de amonio (23.9 g, 0.249 mol), trietilamina (50 ml) y de etanol acuoso 50% (100 ml) se coloca en un vaso de vidrio bajo presión de 350 ml. Tras 2 min de ultrasonicación, la mezcla se agita a 60°C durante la noche, seguido de enfriado y procesamiento con DCM/agua. Un segundo lote de reacción iniciado con el aldehido recién preparado producto de la etapa 2 se procesa de modo similar. El producto bruto de los dos lotes combinados se recristaliza del solvente que contiene MeOH, DCM y hexanos para obtener 32.99 g de hidantoína.

Etapa 4 Una mezcla de la hidantoína producto de la etapa 3 (21.4 g, 73.7 mmol), hidróxido de bario (20.82 g, 147.4 mmol) y 275 ml de agua se somete a reflujo durante la noche. El precipitado obtenido se filtra por filtro de vidrio mientras la mezcla está caliente. Se deja enfriar el filtrado a 60°C y se trata con carbonato de amonio (16.4 g, 171 mmol). La mezcla se hierve durante 1 h y el precipitado de hidróxido de bario formado se elimina por filtración por filtro de vidrio mientras la mezcla está caliente. El filtrado se hierve durante 1 h en un frasco abierto bajo campana, para destruir el exceso de carbonato de amonio, mientras se mantiene el volumen de solución en 300 ml por agregado de agua, para compensar la evaporación. El producto deseado que precipita al enfriar la mezcla a 5°C se obtiene por filtración para dar 11.6 g de aminoácido.

Etapa 5 A una suspensión del aminoácido de la etapa 4 (26.3 g, 99.2 mmol) en una mezcla de dioxano (80 ml) y agua (80 ml) se agrega Boc2O (38.98 g, 179 mmol) y trietilamina (27.9 ml). Después de agitar durante la noche, se evaporan los elementos volátiles, el residuo obtenido se disuelve en DCM, se lava con 20% de ácido cítrico y la fase acuosa se vuelve a extraer con DCM. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluido con hexanos a 20% EtOAc/hexanos para eluir las mezclas no polares y luego 5-10% de MeOH/DCM para eluir el aminoácido Boc protegido deseado.

Etapa 6 A una mezcla del aminoácido Boc protegido de la etapa 5 (113.5 g, 0.391 mol) en DCM (250 ml) y MeOH (750 ml) a 0°C se agrega una solución de KOH (22.0 g, 0.39 mol) en MeOH (500 ml). Después de concentrar los solventes se disuelve el residuo en DMF (250 ml) y se agrega en baño de hielo una mezcla de 2-bromo-1-ciclopropil-etanona (63.8 g, 0.391 mol) en DMF (150 ml). La mezcla se agita a TA durante la noche. Después del procesamiento acuoso estándar (DCM/agua) se aisla el producto por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluido con 30% de acetato de etilo/hexanos, para dar 114.7 g de éster.

Etapa 7 A una mezcla del éster producto de la etapa 6 (15.2 g, 33.96 mmol) en DCM (240 ml) y agua (4.8 ml) se agrega DDQ (8.4 g, 37.0 mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche, se filtran los sólidos y se concentra la solución. Se preparan otros dos lotes de manera similar, cada uno de 50 g del éster producto de la etapa 6. Los productos brutos se combinan y purifican por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluido con 0-30% de gradiente de EtOAc/hexanos, seguido de 40% EtOAc/hexanos y el producto final se recristaliza en DCM, EtOAc y hexanos para obtener 61.88 g de alcohol.

Etapa 8 A una solución del alcohol producto de la etapa 7 (61.88 g, 189 mmol) en THF (500 ml) se agrega ¡midazol (25.75 g, 378 mmol) seguido de TBDPSCI (62.38 g, 227 mmol) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche, se filtran los sólidos con Celite y se concentra el filtrado. El residuo se divide entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se recristaliza de EtOAc y hexanos para dar 83 g de alcohol protegido. Se aislan otros 12.5 g de alcohol protegido a partir de las aguas madres por cromatografía instantánea en gel de sílice.

Etapa 9 A una mezcla del alcohol protegido de la etapa 8 (30 g, 53 mmol) en 300 ml de DCM se agrega TFA (90 ml). Después de 1 h de agitación se evaporan los elementos volátiles. El producto se redisuelve en 300 ml de DCM, se agita con 250 ml de bicarbonato de sodio saturado y luego se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente, el residuo obtenido se vuelve a evaporar dos veces con EtOAc y se mantiene en rotavapor en un baño caliente (60°C) durante 20 min. El producto se recristaliza de EtOAc/hexanos para dar 17.0 g de imina. Además, se aislan 4.41 g de ¡mina de las aguas madres por cromatografía instantánea en gel de sílice.

Etapa 10 A una mezcla de la imina producto de la etapa 9 (4.41 g, 9.86 mmol) y NaHB(OAc)3 (2.19 g, 10.35 mmol) en 50 ml de DCM a 0°C se agrega lentamente TMSCI (1.37 ml, 10.84 mmol). La mezcla se agita durante la noche, se procesa con bicarbonato de sodio saturado y DCM y la amina obtenida (2.90 g) se aisla por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con 20% EtOAc/hexanos).

Etapa 11 Un mezcla de la amina producto de la etapa 10 (12.3 g, 27.4 mmol) y cloruro de 4-clorobencensulfonilo (28.9 g, 137 mmol) en 230 ml de piridina se calienta a 85°C durante la noche en un recipiente a presión. Por concentración de los solventes seguido de cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con un gradiente de 0 a 30% EtOAc en hexanos) se obtienen 9.01 g de sulfonamida.

Etapa 12 A una mezcla de la sulfonamida producto de la etapa 11 (8.82 g, 14.15 mmol), cloruro de calcio (9.4 g, 84.9 mmol), 70 ml de THF y 105 ml de etanol se agrega por porciones borohidruro de sodio (2.67 g, 70.76 mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche, se atempera con 20% de ácido cítrico acuoso, se extrae DCM, se seca (MgSO4) y se concentra. El producto se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con un gradiente 0 a 30% de EtOAc en hexanos) para dar 8.2 g de diol.

Etapa 13 Una mezcla del diol producto de la etapa 12 (8.2 g, 13.1 mmol), trifenilfosfino (10.3 g, 39.3 mmol) y 1.5 g se tamices moleculares (4A) en tolueno (120ml) se agita durante algunos minutos antes del lento agregado dé DEAD. La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. Se aisla el producto con grupo morfolino deseado (5.44 g) por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con un gradiente 0-20% EtOAc/Hexanos).

Etapa 14 A una mezcla del producto con grupo morfolino de la etapa 13 (5.44 g, 8.93 mmol) en 75 ml de THF se agrega solución 1 N de TBAF en THF (17.86 ml, 17.86 mmol). La mezcla se agita durante la noche, se atempera con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO y se concentra. Se aisla el morfolinalcohol deseado (3.4 g) por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con un gradiente 0-30% EtOAc/hexanos).

Etapa 15 A una mezcla del morfolinalcohol producto de la etapa 14 (478 mg, 1.29 mmol) en 4.0 ml acetonitrilo y 8.0 ml de tolueno se agrega trifenilfosfino (406 mg, 1.55 mmol), yodo (393 mg, 1.55 mmol) e imidazol (263.5. 3.87 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 1 h, se atempera con 20% de cloruro de amonio acuoso, se extrae dos veces con éter dietílico. La fase orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con un gradiente 0 a 80% de DCM/hexanos) para dar 550 mg de yoduro.

Etapa 16 Una suspensión del yoduro producto de la etapa 15 (550 mg, 1.14 mmol) y cianuro de tetrabutilamonio (371 mg, 1.38 mmol) en 10 ml de acetonitrilo se agita durante 1.5 h. Se agrega agua se agrega a la mezcla de reacción y se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con un gradiente de 0 a 30% de EtOAc/hexanos) para dar 393 mg de nitrilo.

Etapa 17 Una solución del nitrilo producto de la etapa 16 (393 mg, 1.03 mmol) en DCM (7.0 ml) se trata a -78°C con una solución 1 M de DIBAL en DCM (1.55 ml). La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 4 h, se atempera con metanol (2.0 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se agrega ácido sulfúrico 1 M (2.0 ml) y se continúa la agitación durante 45 min. El producto se extrae dos veces con DCM, se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con un gradiente de 0 a 30% de acetato de etilo/hexanos) para dar 393 mg de aldehido.

Etapa 18 A una mezcla del aldehido producto de la etapa 17 (325 mg, 0.85 mmol) en ter-butanol (12.0 ml) y agua (3.0 ml), se agrega 2-metil-2-buteno (0.361 ml, 3.4 mmol) y clorito de sodio (246 mg, 2.72 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h, luego se atempera con cloruro de amonio saturado y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar 390 mg de ácido carboxílico bruto, que se usa en la siguiente etapa sin más purificación.

Etapa 19 Al ácido carboxílico producto de la etapa 18 (60 mg, 0.15 mmol) en 2.0 ml de DCM se agrega cloruro de oxalilo (0.105 ml, 1.2 mmol). La mezcla se agita durante 20 min. Se elimina el solvente al vacío. El residuo se transfiere a un vial que contiene 70 mg (0.30 mmol) de sal clorhidrato de 2-metil-2-piperazin-1-il-propan-1-ol y trietilamina (0.126 ml) en 1.0 ml de DCM. La mezcla se agita durante la noche, se diluye con DCM, se lava con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y el producto se purifica por placa TLC de prep. gel de sílice con 7% de MeOH/DCM como solvente para dar 62 mg del ejemplo 139, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.31 (m, 1 H), 3.74-3.30 (ser m, 9H), 2.91 (m, 1 H), 2.81-2.45 (ser m, 6H), 2.20 (br, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.85-0.61 (ser m, 5H), 0.48 (m, 1 H), 0.28 (m, 1H); LCMS (M+H+) m/z=540.3, tiempo de retención 2.91 min. Los compuestos del cuadro 10 se preparan según procedimientos similares a los usados para preparar el ejemplo 139: CUADRO 10 EJEMPLO 146 alfa-f1-f4-[(4-clorofen¡l)sulfon¡p-5(r)-ciclopropil-3(s)- morfolininciclopropin-beta-oxo-3,8-diazabiciclof3.2.noctan-3-etanol Etapa 1 A una solución del morfolinalcohol producto del ejemplo 139, etapa 14 en DCM (12 ml) se agrega periodinano de Dess-Martin (633 mg, 1.49 mmol) sólido. Después de 1 h de agitación se atempera la mezcla con 15 ml de bicarbonato de sodio saturado y 600 mg de Na2S2O3 sólido. La mezcla se agita hasta obtener una mezcla bifásica líquido-líquido límpida (1 h). La capa orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para dar 435 mg de aldehido bruto, que se usa en la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 2 Una mezcla del aldehido producto de la etapa 1 (800 mg, 2.16 mmol), cianuro de potasio (843 mg, 12.98 mmol), TBSCI (488 mg, 3.24 mmol) y yoduro de zinc (34.5 mg, 0.108 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se calienta a 55°C durante la noche. Se agrega otra porción de las cantidades antes mencionadas de cianuro de potasio, TBSCI y 200 mg (0.627 mmol) de yoduro de zinc y la mezcla de reacción se calienta a 55°C durante otras 48 h. Después del procesamiento acuoso estándar (DCM/agua), el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con un gradiente 0-30% de acetato de etilo en hexanos) para obtener 393 mg de cianhidrina protegida.

Etapa 3 Una solución de la cianhidrina producto de la etapa 2 (393 mg, 0.76 mmol) en DCM (10 ml) a -78°C se trata con una solución 1 N de DIBAL en hexanos (1.38 ml, 1.38 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante 4 h, se atempera la mezcla de reacción con 40 ml de buffer de tartrato. La mezcla se diluye con 50 ml de DCM y se agita a TA durante 1 h para hidrolizar la imina intermediaria. Se aisla el aldehido (140 mg) por extracción con DCM y cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con un gradiente 0-30% de EtOAc/hexanos).

Etapa 4 A una mezcla del aldehido producto de la etapa 3 (140 mg, 0.272 mmol ) en ter-butanol (2.0 ml) y agua (0.4 ml) se agrega una solución 2 N de 2-metil-2-buteno en THF (0.87 ml, 1.74 mmol), NaH2PO4 H2O (75 mg, 0.544 mol) y NaCI02 (78.7 mg, 0.87 mmol). La mezcla se agita durante la noche y se reparte entre DCM y 20% de ácido cítrico. La fase acuosa se vuelve a extraer con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan para dar 125 mg de ácido carboxílico.

Etapa 5 A una solución del ácido carboxílico producto de la etapa 4 (125 mg, 0.236 mmol) en THF (3 ml) se agrega 1 N de solución TBAF en THF (0.54 ml, 0.54 mmol). El mezcla se agita a TA durante la noche, se diluye con ácido cítrico 20% y se extrae con acetato de etilo para dar 125 mg de ácido hidroxicarboxílico bruto.

Etapa 6 A una mezcla del de ácido hidroxicarboxílico producto de la etapa 5 (60 mg, 0.144 mmol) y éster ter-butílico del ácido 3,8-diaza- biciclo[3.2.1]octan-8-carboxílico (61 mg, 0.29 mmol) en DCM (1.0 ml) se agrega reactivo BOP (65 mg, 0.144 mmol) seguido de N-metilmorfolina (47 µl, 0.43 mmol). La mezcla se agita a TA durante 5 h. La mezcla se atempera con salmuera, se extrae con EtOAc y DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con 4% de MeOH en DCM) para obtener 60 mg de hidroxiamida.

Etapa 7 A una mezcla de la hidroxiamida producto de la etapa 6 (60 mg, 0.0984 mmol) en DCM (5 ml) se agrega 0.5 ml de TFA. La mezcla se agita durante 50 minutos y se elimina el solvente. El residuo se redisuelve en DCM y se lava con NaOH 2 N, agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y se purifica por TLC prep. en gel de sílice (eluyendo con 10% de MeOH en DCM) para dar 37.9 mg de ejemplo 146, como mezcla 2:3 de diastereómeros. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) d 7.73 (d, J=8.8 Hz, 0.8H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1.2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz,2H), 5.29 (br d, 7.3 Hz, 0.4H), 5.14 (br d, 7.3 Hz, 0.6H), 4.18 (d, 11.7 Hz, 0.6H), 4.06-3.88 (ser m, 1.7H), 3.77-3.45(ser m, 5.8H), 3.40-3.30 (ser m, 2.9H), 3.15 (dd, J=6.6, 11.0 Hz, 0.6H), 2.96 (m, 1 H), 2.86 (m, 0.4H), 2.75(dd, J=5.1 , 10.2 Hz, 0.7H), 2.06 (m, 0.4H), 1.87-1.51 (ser m, 8H), 1.14-1.03 (ser m, 1 H), 0.84-0.65 (ser m, 5.4H), 0.56 (m, 0.4H), 0.47 (m, 0.6H), 0.26 (m, 1 H); LCMS (M+H+) m/z=510.3. tiempo de retención 2.65 min (pico único).

EJEMPLO 147 exo-alfa-[1-f4-f(4-clorofenil)sulfonill-5(r)-ciclopropil-3(s)- morfolinipciclopropin-beta-oxo-3-(1-piperidinil)-8- azabiciclor3.2.11octan-8-e tanol El compuesto del ejemplo 147 se prepara según procedimientos similares a los del ejemplo 146. LCMS (M+H+) m/z=592.3, tiempo de retención 3.11 min.

Ensayo: Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se pueden evaluar mediante diversos ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados, que se describen más adelante, se llevaron a cabo con los compuestos de acuerdo con la presente invención, además de con sus sales. La actividad de gamma-secretasa se determinó como describe Zhang et al. {Biochemistry, 40 (16), 5049 -5055. 2001 ), que se incorpora a la presente como referencia. La actividad se expresa como porcentaje de inhibición o como la concentración de compuesto que produce el 50% de inhibición de la actividad enzimática. Reactivos. Se obtuvieron los anticuerpos W02, G2-10 y G2-11 del Dr. Konrad Beyreuther (Universidad de Heidelberg, Heidelberg, Alemania). W02 reconoce los residuos 5-8 del péptido Aß, mientras que G2-10 y G2-11 reconoce la estructura C-terminal específica de Aß 40 y Aß 42, respectivamente. Se adquirió biotina-4G8 de Senetec (St. Louis, MO). Todos los reactivos de cultivo de tejidos utilizados en este trabajo son de Life Technologies, Inc., a menos que se especifique lo contrario. Se adquirió pepestatina A de Roche Molecular Biochemicals; DFK167 es de Enzyme Systems Products (Livermore, CA). Construcciones de cADN, cultivos de tejido y Construcción de Linea Celular. Se ha descrito la construcción SPC99-lon, que contiene los primeros 18 residuos y los 99 aminoácidos C-termínales de APP portadores de la mutación London (Zhang, L., Song, L. y Parker, E. (1999) J. Biol. Chem. 274. 8966-8972). Tras la inserción en la membrana, se procesa el péptido señal de 17 aminoácidos y queda otra leucina en el extremo N-terminal de Aß. Se clonó SPC99-lon en el vector pcDNA4/TO (Invitrogen) y se transfectó en células 293 transfectadas en forma estable con pcDNA6/TR, provisto por el sistema T-REx (Invitrogen). Las células transfectadas se seleccionaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero fetal bovino10%, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, 250 mg/ml de zeocina y 5 mg/ml de blasticidina (Invitrogen). Se analizó en las colonias la producción de Aß al inducir la expresión de C99 con 0.1 g/ml de tetraciclina durante 16-20 h y analizar el medio acondicionado con un inmunoensayo en emparedado (ver más adelante). En estos estudios se usó uno de los clones, denominado pTRE.15. Preparación de la membrana. Se indujo la expresión de C99 en las células con 0.1 g/ml de tetraciclina durante 20 h. Las células se pretrataron con 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) 1 M y de brefeldin A (BFA) 1 M durante 5-6 h a 37°C antes de cosechar. Las células se lavaron 3 veces con solución fisiológica bufferizada fría (PBS) y se cosecharon en buffer A que contenía Hepes 20 mM (pH 7.5), sacarosa 250 mM, KCl 50 mM, EDTA 2 mM, EGTA 2 mM y comprimidos de inhibidor completo de proteasas (Roche Molecular Biochemicals). Los sedimentos celulares se congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -70°C antes de su uso. Para preparar las membranas se resuspendieron las células en buffer A y se usaron en una bomba de nitrógeno a 4.14 x 106 Pa (600 psi). El lisado celular se centrifugó a 1500c durante 10 mín para eliminar los núcleos y los restos celulares grandes. El sobrenadante se centrifugó a 100.000 g durante 1 h. El sedimento de membrana se resuspendió en buffer A más NaCI 0.5 M y las membranas se recolectaron por centrifugación a 200.000 g durante 1 h. El sedimento de membranas lavado en solución fisiológica se volvió a lavar en buffer A y se centrifugó a 100.000 g durante 1 h. El sedimento final de membrana se resuspendió en un pequeño volumen de buffer A con homogeneizador de vidrio Teflon. Se determinó la concentración de proteínas, se congelaron instanténamente las alícuotas de membrana en nitrógeno líquido y se guardaron a -70°C. Reacción de ?-Secretasa y análisis de Aß. A fin de medir la actividad de ^secretasa, se incubaron las membranas a 37°C durante 1 h en 50 µl de buffer que contenía Hepes 20 mM (pH 7.0) EDTA 2 mM. Al final de la incubación, se midieron Aß 40 y Aß 42 mediante inmunoensayo basado en electroquimioluminiscencia (ECL). Se identificó Aß 40 con los pares de anticuerpos TAG-G2-10 y biotina-W02, mientras que Aß 42 se identificó con TAG-G2-11 y biotina-4G8. Se midió la señal de ECL mediante un instrumento ECL-M8 (IGEN International, Inc.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los datos presentados fueron las medias de las mediciones por duplicado o triplicado en cada experimento. Se confirmaron las características de la actividad de ^-secretasa con más de cinco preparaciones de membrana diferentes. Los compuestos de los ejemplos 4, 34, 90 y 91 tuvieron una IC50 superior a aproximadamente 1 µM. Todos los demás compuestos de los demás ejemplos tenían una IC50 dentro del rango de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1 µM. Los compuestos de los ejemplos 2, 15. 16, 30, 35. 36, 43, 47, 51 , 59, 69, 75. 78, 88, 94, 98, 99, 110, 122, 135. 142, 146 tuvieron una IC50 dentro del rango de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 25 nM, es decir, 6.8, 3.6, 1.4, 11.1 , 9.5. 13.3, 7.9, 24,5. 6.2, 8.9, 5.2, 0.9, 3.9, 6.7, 2.1 , 3.6, 0.9, 5.7, 4.2, 4.2, 12.4 y 10.1 , respectivamente. Si bien la presente invención se describió en conjunción con las modalidades específicas antes establecidas, muchas de sus alternativas, modificaciones y variaciones serán evidentes para los expertos en el arte.

Todas las mencionadas alternativas, modificaciones y variaciones deberán estar abarcadas dentro del espíritu y el alcance de la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.-Un compuesto de fórmula (I) o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque: L es -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)-, o -S(02)-; R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, -C(0)-Y, -X-C(0>-Y, -alquilen-X-C(0)-Y, -alquilen-C(0)-Y, -alquilen-cicloalquilen-X-C(0)-Y, -alquilen-cicloalquilen-C(0)-Y, -cicloalquilen-alquilen-X-C(0)-Y, -cicloalquilen-alquilen-C(0)-Y, -cicloalquilen-alquilen-C(O)-Y sustituido en la porción alquileno con uno o más grupos hidroxi, -cicloalquilen-X-C(0)-Y, -cicloalquilen-C(O)-Y, -alquilen-cicloalquilen-alquilen-X-C(O)-Y, -alquilen- cicloalquifen— alquilen— C(0)— Y, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, alquilo no sustituido, alquilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, alquilencicloalquilo, alquilencicloalquilo sustituido independientemente en la porción cicloalquilo con uno o más sustituyentes R7, arilalquilo no sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, arilcicloalquilo no sustituido, arilcicloalquilo sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo sustituido independientemente en la porción heteroarílo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilcicloalquilo no sustituido, heteroarilcicloalquilo sustituido independientemente en la porción heteroarilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, arilheterocicloalquilo no sustituido, arilheterocicloalquilo sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes y alcoxialquilo no sustituido; cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo y alquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que aparecen unidos pueden unirse para formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, arilo no sustituido y arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; R7 se selecciona del grupo que consiste en halo, -CF3, -OH, alquilo, alquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, -O-alquilo, -OCF3, -CN, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -N(aril)(alquilo), -C(O)O-alquilo, -alquilen-NH(alquilo), -alquilen-N(alquilo)2, -alquilen-NH(arilo), -alquilen-N(arilo)2, -alquilen-N(aril)(alquilo), -NHC(O)-alquilo, -N(alqu¡l)C(0)-alquilo, -N(ar¡l)C(0)-alquilo, -NHC(0)-arilo, -N(alquil)C(O)-arilo, -N(ar¡l)C(0)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -N(alquil)C(O)-heteroarilo, -N(aril)C(0)-heteroarilo, -NHC(0)-NH2, -NHC(O)-NH(alquilo), -NHC(0)-N(alquilo)2, -NHC(O)-NH(arilo), -NHC(O)-N(arilo)2, -NHC(0)-N(alquil)(arilo), -N(alquil)C(O)-NH2l -N(alquil)C(0)-NH(alquilo), -N(alquil)C(O)-N(alquilo)2, -N(alquil)C(0)-NH(arilo), -N(alquil)C(O)-N(arilo)2, -N(alquil)C(0)-N(alquil)(arilo), -N(aril)C(0)-NH2, -N(aril)C(O)-NH(alqu¡lo), -N(aril)C(O)-N(alquilo)2, -N(aril)C(O)-NH(arilo), -N(aril)C(O)-N(arilo)2 y -N(aril)C(O)-N(alquil)(arilo); R8 y R9 se seleccionan cada uno del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ¡ cacla R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, alquilo, alquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, -O-alquilo, -O-alquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, -C(O)0-alquilo, -alquilen-C(0)-OH, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos R7, -alquilen-C(0)-NH2, -alquilen-C(O)-NH(alquilo), -alquilen-C(0)-N(alquilo)2, -alquilen-C(O)-NH(arilo), -alquilen-C(O)-N(arilo)2, -alquilen-C(0)-N(alquil)(ar¡lo), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo), -C(O)-N(alquilo)2, -C(O)-NH(arilo), -C(0)-N(arilo)2, -C(O)-N(alquil)(arilo), -O-cicloalquilo y -O-cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi; o dos grupos R10 junto con los átomos de carbono del anillo a los que se muestran unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; o dos grupos R10 junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman un grupo carbonilo; R11 es H, alquilo, alquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-alquilo en donde dicha porción alquilo es sustituida con uno o más grupos hidroxilo, -C(0)-cicloalquilo, -C(0)-NH2, -C(0)-NH(alquilo), -C(O)-N(alquilo)2, -C(O)-NH(arilo), -C(O)-N(arilo)2, -C(0)-N(alquil)(arilo), -C(O)-alquilen-NH2, -C(O)-alquilen-NH(alquilo), -C(O)-alquilen-N(alquilo)2, -C(O)-alquilen-NH(arilo), -C(O)-alquilen-N(arilo)2, -C(O)-alquilen- N(alquil)(arilo), -S(02)-alquilo, -alquilen-C(0)-OH, alquilen-O-alquilen-OH, arilo no sustituido, arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7, heteroarilo no sustituido, heteroarilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 y -alquilen-C(0)0-alquilo; X se selecciona del grupo que consiste en -O-, -N(R6)-, -O-alquileno- y -alquilen-O-; Y se selecciona del grupo que consiste en -NR8R9, -N(R6)-(CH2)b-NR8R9 en donde b es un entero de valor 2 a 6, arilo no sustituido, arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilo no sustituido, heteroarilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, arilcicloalquilo no sustituido, arilcicloalquilo sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo sustituido independientemente en la porción heteroarilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilcicloalquilo no sustituido, heteroarilcicloalquilo sustituido independientemente en la porción heteroarilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, arilheterocicloalquilo no sustituido y arilheterocicloalquilo sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; o Y se selecciona del grupo que consiste en: Z se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, -O-alquilo, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, -NR8R9, -NR8R13, heterocicloalquilo benzofusionado no sustituido y heterocicloalquilo benzofusionado opcionalmente sustituido independientemente en las porciones benzo o heterocicloalquilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes; cada R12 es independientemente H o alquilo; R13 se selecciona del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido independientemente en la porción arilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido independientemente en la porción heteroarilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, -alquilencicloalquilo no sustituido, -alquilen-cicloalquilo sustituido independientemente en la porción cicloalquilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, -alquilen-heterocicloalquilo no sustituido y -alquilen-heterocicloalquilo sustituido independientemente en la porción heterocicloalquilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes; R14 se selecciona del grupo que consiste en halo, -CF3, -OH, -O-alquilo, -OCF3, -CN, -NR8R9, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-NR8R9, -C(O)O-alquilo, -alquilen-NR8R9, -alquilen-C(0)0-alquilo, -N(R8)C(0)-alquilo, -N(R8)C(0)-arilo, -N(R8)C(0)-heteroarilo, -N(R8)C(0)-NR8R9, piperidinilo, pirrolidinilo, arilo, heteroarilo y -O-CH2-CH2-0-, en donde ambos átomos de oxígeno de dicho -O-CH2-CH2-O- están unidos al mismo átomo de carbono y con la condición de que las porciones arilo y heteroarilo no estén sustituidas con dicho grupo -O-CH2-CH2-O-; m y n pueden ser iguales o diferentes y son enteros de valor 0 a 3; p es un entero de valor 1 a 4; r es un entero de valor 1 a 3; y t es un entero de valor 0 a 2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: R1 es arilo o heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes R7; R2 es -alquilen(C0-C6)-cicloalquilen(C3-C6)-alquilen(Co-C6)-X-C(0)-Y, -alquilen(C0-C6)-cicloalquilen(C3-C6)-alquilen(Co-C6)-C(O)-Y o -cicloalquilen(C3-C6)-alquilen(C?-C6)-C(0)-Y sustituido en la porción alquileno con uno o más grupos hidroxi; R3 es arilo, alquilo, o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; L es -O- o -N(R6)-; X es -O- o -N(R6)-; y m y n son independientemente 0, 1 ó 2, con la condición de que m+n sea 1 ó

2.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque: R1 es fenilo, piridilo o tiofenilo sustituido con uno o más sustituyentes R7; R2 es -alquileníCi-CßJ-X-CíOJ-Y, -cicloalquilen(C3-C6)-X-C(0)-Y, -cicloalquilen(C3-C6)-alquilen(C?-C6)-C(0)-Y o -cicloalquilen(C3-C6)-alquilen(C?-C6)-C(O)-Y sustituido en la porción alquileno(C?-C6) con uno o más grupos hidroxi; R3 es fenilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, o -CH2-ciclopropilo, cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; y m y n son cada uno 1.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque L es -O-.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque L es -N(alquilo(C?-C6)).

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque L es -S-.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque L es -S(O)-.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilen^-CdJ-X-C^-Y, -alquilen(C0-C6)-cicloalquilen(C3-C6)-alquilen(Co-C6)-X-C(O)-Y y -alquilen(C0-C6)-cicloalquilen(C3-C6)- alquilen(Co-C6)-C(0)-Y.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque R2 es -CH2-X-C(0)-Y.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque R2 es -CH2-O-C(O)-Y.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque R2 es -1 ,1-ciclopropilen-O-C(0)-Y.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque R2 es -1 ,1-ciclopropilen-CH2-C(O)-Y o -1 ,1-ciclopropilen-CH(OH)-C(0)-Y. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque

R3 se selecciona del grupo que consiste en 3,5-difluorofenilo, ciclopropilo, metilo, etilo, iso-propilo, n-propilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-(2,2-difluorociclopropilo).

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque R1 es 4-clorofenilo.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste en -NR8R9,

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 175 176 178 diastereoisómeros),

17.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

18.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura: OH

19.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

20.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

21.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

22.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

23.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

24.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

25.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

26.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

27.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura: YOH

28.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caractepzado porque tiene la siguiente estructura:

29.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

30.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

31.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

32.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

33.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

34.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

35.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura: H,

36.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

37.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

38.- Un compuesto, o su sal y/o solvato aceptable para uso farmacéutico, caracterizado porque tiene la siguiente estructura:

39.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

40.- El uso de uno o más compuestos como los que se reclaman en la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento útil para inhibir la gamma-secretasa en un paciente.

41.- El uso de uno o más compuestos como los que se reclaman en la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento útil para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas en un paciente.

42.- El uso de uno o más compuestos como los que se reclaman en la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento útil para inhibir la deposición de proteína beta-amiloide en un paciente.

43.- El uso de uno o más compuestos como los que se reclaman en la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento útil para tratar la enfermedad de Alzheimer en un paciente.

44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma purificada. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe nuevos inhibidores de gamma-secretasa de fórmula: (i) en donde: L es -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O)-, o -S(O2)-; R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, -C(??Y, -X-C(O)-Y, -alquilen-X-C(O)-Y, -alquilen-C(??Y, -alquilen-cicloalquilen-X-C(??Y, -alquilen-cicloalquilen-C(0)-Y, -cicloalquilen-alquilen-X-C(0)-Y, -c¡cloalquilen-alquilen-C(0)-Y, -cicloalquilen-X-C(0)-Y, -cicloalquilen-C(0)-Y, -alquilen-cicloalquilen-alquilen-X-C(O)-Y, -alquilen-cicloalquilen-alquilen-C(0)-Y, arilo y heteroarilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo y alcoxialquilo; cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; e Y se selecciona del grupo que consiste en -NR8R9, -N(R6)-(CH2)b-NR8R9, arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilcicloalquilo y arilheterocicloalquilo; o Y se selecciona del grupo que consiste en: uno o más compuestos de fórmula I, o formulaciones que comprenden tales compuestos, pueden ser útiles, por ejemplo para tratar la enfermedad de Alzheimer. SCHERING P06/2359f