[go: up one dir, main page]

ME02212B - Nova jedinjenja kao ligandi histamin h3 receptora - Google Patents

Nova jedinjenja kao ligandi histamin h3 receptora

Info

Publication number
ME02212B
ME02212B MEP-2015-151A MEP15115A ME02212B ME 02212 B ME02212 B ME 02212B ME P15115 A MEP15115 A ME P15115A ME 02212 B ME02212 B ME 02212B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
yloxy
acetamide
piperidin
phenyl
morpholin
Prior art date
Application number
MEP-2015-151A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Pradeep Jayarajan
Ishtiyaque Ahmad
Mohmadsadik Abdulhamid Mulla
Venkateswarlu Jasti
Ramakrishna Nirogi
Anil Karbhari Shinde
Ramasastri Kambhampati
Amol Dinakar Deshpande
Adi Reddy Dwarampudi
Narasimhareddy Gangadasari
Sangram Keshari Saraf
Vishwottam Nagaraj Kandikere
Original Assignee
Suven Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suven Life Sciences Ltd filed Critical Suven Life Sciences Ltd
Publication of ME02212B publication Critical patent/ME02212B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  NOVA JEDINJENJA KAO LIGANDI HISTAMIN H3 RECEPTORA   Polje pronalaska [0001] Predstavljeni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše koje ih sadrže, za lečenje različitih poremećaja koji se odnose na histaminske H3 receptore.     Pozadina pronalaska [0002] Histaminski H3 receptor je G-protein vezani receptor (GPCR), te jedan od ukupno četiri receptora iz porodice histamina. Histaminski H3 receptor je identifikovan 1983. i njegovo kloniranje i karakterizacija su rađeni 1999. Histaminski H3 receptor se eksprimira u većoj meri u centralnom nervnom sistemu i u manjoj meri u perifernom nervnom sistemu.   [0003] Dokazi iz literature sugerišu da se histaminski H3 receptori koriste u tretmanu kognitivnih poremećaja (British Journal of Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181), dementia (Drug News Perspective, 2010, 23(2), 99-103), poremećaj deficita pažnje i hiperaktivnosti, epilepsija, poremećaji spavanja, apneja u snu, gojaznost (Indian Journal of Pharmacology, 2001,33, 17-28), shizofrenija (Biochemical Pharmacology, 2007, 73(8), 1215-1224), poremećaji ishrane (Investigational drugs for eating disorders, 1997, 6(4), 427-436) i bol (Pain, 2008, 138(1), 61-69).   [0004] Patentne objave US 2009/0170869, US 2010/0029608, US 2010/0048580, WO 2009/100120, WO 2009/121812 i WO 2009/135842 otkrivaju seriju jedinjenja kao ligande kod histaminskih H3 receptora.   [0005] Dokument WO 2010/045306 opisuje jedinjenja za upotrebu u tretmanu bolesti povezanih sa histaminskim H3 receptorima. Dok su neki ligandi histaminskih H3 receptora otkriveni, u ovoj oblasti istraživanja niti jedno jedinjenje do danas nije lansirano na tržište, te još uvek postoji potreba i prostor za otkrivanje novih lekova sa novim hemijskim strukturama za lečenje poremećaja pod uticajem histaminskih H3 receptora.   Rezime pronalaska [0006] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja liganada histaminskog H3 receptora sa formulom   pri čemu, kod svakog pojavljivanja, R1 je nezavisno izabran od vodonika, hidroksi, hidroksialkila, halogena, alkila, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, cijano ili -C(O)-NH2 L je alkil ili   X je C, O ili N-R2; Y je C ili N; A je -C(O)- ili -CH2; R2 je vodonik, alkil, -C(O)-alkil ili-S(O)2-alkil; "r" je ceo broj u opsegu od 0 do 1; "p" je ceo broj u opsegu od 0 do 3; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.   [0007] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), za proizvodnju leka za lečenje različitih poremećaja koji se odnose na histaminske H3 receptore.   [0008] Posebno, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za lečenje različitih poremećaja, kao što su kognitivni poremećaji, demencija, poremećaji pažnje i hiperaktivnosti, šizofrenija, epilepsija, poremećaji spavanja, apneja u snu, gojaznost, poremećaji u ishrani i bol.   [0009] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I), i njegove farmaceutski prihvatljive soli, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.   [0010] Primena uključuje postupke za korišćenje jedinjenja formule (I).   [0011] U još jednom aspektu, pronalazak se dalje odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.   [0012] Reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju dole navedena jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj pronalazak se ne treba tumačiti da je ograničen na njih. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid; 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro-fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi) benzil] morfolin-4-il amid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-3-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(3,3-difluoro pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-(4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi)-2-metil-fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-metil-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metoksi fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(4-isopropil[1,4]diazepan-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(2-hidroksimetil morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-3-(morfolin-4-il) propionamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid; [4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-(2-morfolin-4-il etil) amin; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid L(+) tartarat; N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid; N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid; N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid L(+) tartarat; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(1-acetil piperazin-4-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(3-hidroksi azetidin-1-il) acetamid; . N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(3-metoksi azetidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid; N-[2-hloro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[2-hloro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(tetrahidro piran-4-iloksi) acetamid; 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon; i N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid.   Detaljan opis pronalaska [0013] Ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći termini korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima imaju značenja data u daljem tekstu: Termin "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod. Termin "alkil" označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični radikal koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenje, koji ima od jedan do osam atoma ugljenika, i koji je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Primeri "alkil" grupa uključuju metil, etil, n-propil, izo-propil i slično. Termin "alkoksi" označava alkil grupu pripojenu preko veze sa kiseonikom na ostatak molekula. Primeri "alkoksi" grupa obuhvataju metoksi, etoksi, propiloksi, izo-propiloksi i slično. Termin "haloalkil" označava alkil radikale ravnolančanog ili razgranatog lanca koji sadrže jedan do tri atoma ugljenika. Primeri "haloalkil" grupa obuhvataju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, fluoroetil, difluoroetil i slično. Termin "haloalkoksi" označava ravnolančani ili razgranat lanac alkoksi radikala koji sadrži jedan do tri atoma ugljenika. Primeri "haloalkoksi" grupa obuhvataju fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, fluoroetoksi, difluoroetoksi i slično. Termin "hidroksialkil" označava da je hidroksi grupa direktno vezana na alkil lanac. Primeri "hidroksialkil" grupa obuhvataju hidroksimetil, hidroksietil i slično. Termini "lečenje", "tretiranje" ili "tretman" obuhvataju sva značenja kao što su preventivno, profilaktičko i palijativno. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" označava da supstanca ili kompozicija mora biti kompatibilna hemijski i/ili toksikološki, sa drugim sastojcima obuhvaćenim formulom, za sisara koji se njome tretira. Termin "terapeutski efikasna količina" je definisan kao 'količina jedinjenja iz ovog pronalaska koja (i) tretira ili sprečava određene bolesti, stanja ili poremećaje (ii) smanjuje, ublažava ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja (iii) sprečava ili odlaže početak jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja kako je ovde opisano.   [0014] Komercijalni reagensi su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Sobna temperatura se odnosi na temperaturu 25 - 40 °C. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi maseni spektri su izvedeni primenom ESI uslova. 1H-NMR spektri su zabeleženi na 400 MHz na Bruker instrumentu. Kao rastvarač je korišćen deuterisani hloroform, metanol ili dimetilsulfoksid. TMS je korišćen kao interni referentni standard. Vrednosti hemijskog pomeranja su izražene kao vrednosti u delovima na milion (δ). Sledeće skraćenice se koriste za multiplicitet kod NMR signala: s=singlet, bs=široki singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dupli dublet, dt=dupli triplet, tt=triplet tripleta, m=multiplet. Hromatografija se odnosi na kolonsku hromatografiju na koloni izvršenu upotrebom 100 - 200 mesh silika gela i izvedenom u uslovima pod pritiskom azota (fleš hromatografija).   Farmaceutske kompozicije [0015] Da bi koristili jedinjenja formule (I) u terapiji, ona će obično biti formulisana u farmaceutsku kompoziciju u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.   [0016] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se mogu formulisati na konvencionalan način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekcipijenta. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent je nosač ili razblaživač. Tako, aktivna jedinjenja iz pronalaska mogu biti formulisana za oralno, intranazalno ili parenteralno (npr. intravensko, intramuskularno ili subkutano) davanje. Takve farmaceutske kompozicije i procesi za njihovo dobijanje su dobro poznati u tehnici (The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 21st Edition, Williams & Wilkins, 2006).   [0017] Doza aktivnih jedinjenja može varirati u zavisnosti od faktora kao što su način davanja, starost i težina pacijenta, priroda i ozbiljnost bolesti koja se leči i sličnih faktora. Prema tome, svako pozivanje na farmakološki efektivnu količinu jedinjenja opšte formule (I) odnosi se na gore pomenute faktore. Na predloženu dozu aktivnih jedinjenja iz ovog pronalaska, za oralnu ili parenteralnu administraciju, prosečnom odraslom čoveku, za lečenje gore navedenih stanja.   Metode pripreme [0018] Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena prema Šemi I kao što je prikazano ispod. Šema I     [0019] U gornjoj Šemi I, B je OH, Cl ili Br; a svi ostali simboli su kao što su definisani gore.   [0020] Jedinjenje formule (1) je kupluje sa jedinjenjem formule (2) da bi se formiralo jedinjenje sa formulom (I). Ova reakcija se preferirano odvija u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, i slično ili u njihovoj smeši, a poželjno primenom dihlorometana i dimetilformamida. Reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, diizopropiletilamin, natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid ili u njihovoj smeši i poželjno uz korišćenje kalijum karbonata i diizopropiletilamina. Ne reakcija može da se utiče u prisustvu vezivnog agensa kao što je O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat. Reakcija se izvodi na temperaturi od 25 °C do 85 °C u zavisnosti o izboru rastvarača i baze. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 4 do 18 časova, poželjno u trajanju od 10 do 14 časova.   [0021] Jedinjenja formule (1) i formule (2) mogu da budu komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena konvencionalnim postupcima ili modifikacijom, korišćenjem poznatih procesa.   [0022] Jedinjenja formule (I) mogu takođe da se pripreme korišćenjem Šeme II kako je prikazano dole Šema II     [0023] U gornjoj Šemi II, svi simboli su definisani kao gore.   [0024] Jedinjenje formule (1) je konvertovano u jedinjenje formule (3). Jedinjenje formule (3) se kupluje sa jedinjenjem formule (4) da se formira jedinjenje sa formulom (I).   [0025] U prvom koraku gornjeg pripremanja, jedinjenje formule (1) se konvertuje u jedinjenje formule (3). Ova reakcija se preferirano odvija u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, i slično ili u njihovoj smeši, a poželjno korišćenjem dihlorometana. Na reakciju može da se utiče u prisustvu baze kao što je trietilamin, kalijum karbonat, diizopropiletilamin, piridin i slično ili u njihovoj smeši i poželjno korišćenjem trietilamina. Reakcija se izvodi na temperaturi od -10 °C do 10 °C u zavisnosti od izbora rastvarača i baze. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 0.5 do 2 časa, poželjno u trajanju od 45 minuta do 1.5 časa.   [0026] U drugom koraku gornjeg pripremanja, jedinjenje formule (3) se kupluje sa jedinjenjem formule (4) da se formira jedinjenje sa formulom (I). Ova reakcija se preferirano odvija u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, acetonitril , toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, i slično ili u njihovoj smeši, a poželjno korišćenjem acetonitrila. Na reakciju može da se utiče u prisustvu baze kao što je trietilamin, kalijum karbonat, diizopropiletilamin, piridin i slično ili u njihovoj smeši, te poželjnije korišćenjem kalijum karbonata. Reakcija se izvodi na temperaturi od 25 °C do 85 °C u zavisnosti od izbora rastvarača i baze. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 3 do 7 časova, poželjno u trajanju od 4 do 6 časova.   [0027] Jedinjenja formule (1) i formule (4) mogu biti komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena konvencionalnim postupcima ili modifikacijom, korišćenjem poznatih procesa.   [0028] Jedinjenja formule (I) mogu takođe da se pripreme korišćenjem Šeme III kako je prikazano dole Šema III     [0029] U gornjoj Šemi III, svi simboli su kako je definisano gore.   [0030] Jedinjenje formule (5) se kupluje sa jedinjenjem formule (4) bi se formiralo jedinjenje formule (6). Jedinjenje formule (6) je konvertovano u jedinjenje formule (I).   [0031] U prvom koraku gornjeg pripremanja, jedinjenje formule (5) se kupluje sa jedinjenjem formule (4) da bi se formiralo jedinjenje formule (6). Ova reakcija se preferirano odvija u rastvaraču kao što je acetonitril, tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, i slično ili u njihovoj smeši, te poželjno korišćenjem acetonitrila. Na reakciju može da se utiče u prisustvu baze kao što je trietilamin, kalijum karbonat, diizopropiletilamin, piridin i slično ili njihovoj smeši i poželjno korišćenjem kalijum karbonata. Reakcija se izvodi na temperaturi od 25 °C do 70 °C u zavisnosti od izbora rastvarača i baze. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 3 do 7 časova, poželjno u trajanju od 4 do 6 časova.   [0032] U drugom koraku gornjeg pripremanja, jedinjenje formule (6) se podvrgava reakciji deprotekcije praćeno reduktivnom cikloalkilaciji da se formira jedinjenje formule (I). Reakcija deprotekcije se poželjno odvija u rastvaraču kao što su acetonitril, tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, metanol, etanol, izopropanol i slično ili u njihovoj smeši, a poželjno korišćenjem alkoholnog rastvarača ili dihlorometana. Na reakciju može da se utiče u prisustvu kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, perhlorna kiselina, hlorovodonična kiselina, i slično ili u njihovoj smeši i poželjno korišćenjem trifluorosirćetne kiseline. Reakcija se izvodi na 25 °C do 60 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 4 do 10 časova, poželjno u trajanju od 4 do 8 časova. Nakon deprotekcije izolovana baza se tretira sa karbonilnim jedinjenjem kao što je aceton, ciklobutanon ili ciklopentanon u prisustvu rastvarača kao što je tetrahidrofuran, sirćetna kiselina, dihlorometan, dihloroetan i slično ili u njihovoj smeši, te poželjno korišćenjem dihloroetana u prisustvu sirćetne kiseline. Reakcija se odvija u prisustvu redukcionog agensa kao što je natrijum triacetoksi borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, litijum aluminijum hidrid, natrijum borohidrid i slično ili u njihovoj smeši, te poželjno korišćenjem natrijum-triacetoksiborohidrida. Reakcija se izvodi na temperaturi od 10 °C do 40 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 4 do 16 časova.   [0033] Jedinjenja formule (4) i formule (5) mogu biti komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena konvencionalnim postupcima ili modifikacijom, korišćenjem poznatih procesa.   [0034] Ako je potrebno, mogu se izvesti bilo koji ili više od jednog od sledećih koraka, i) konvertovanje jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) ili ii) formiranje farmaceutski prihvatljive soli.   [0035] Proces (i) se može provesti daljim hemijskim modifikacijama korišćenjem dobro poznatih reakcija kao što su oksidacija, redukcija, zaštita, deprotekcija, preuređenje, halogenacija, hidroksilacija, alkilacija, alkiltiolacija, demetilacija, O-alkilacija, O-acilacija, N-alkilacija, N-alkenilacija, N-acilacija, N-cijanacija, N-sulfonilovanje, kuplovanje i slično.   [0036] U procesu (ii) farmaceutski prihvatljive soli mogu se pripremiti konvencionalno reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili derivatom kiseline.   [0037] Pogodne farmaceutski prihvatljive soli će biti očigledne stručnjacima u ovoj oblasti i uključuju one opisane u J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, kao što su kiseline adicione soli formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, azotna ili fosforna kiselina i organskih kiselina kao što ćilibarna, maleinska, sirćetna, fumarna, limunska, jabučna, vinska, benzojeva, p-toluilna, p-toluensulfonska, metansulfonska ili benzensulfonska kiselina.   Primeri [0038] Nova jedinjenja iz ovog pronalaska su pripremljena prema sledećim eksperimentalnim procedurama, korišćenjem odgovarajućih materijala i odgovarajućih uslova.   Pripremanje 1: Pripremanje 4-[(1-ciklobutil-4-piperidinil)oksi]anilina Korak (i): Pripremanje 1-ciklobutil-4-piperidinola [0039] Rastvor 4-piperidinola (80 g, 0.792 mola) i ciklobutanona (67.2 g, 0.96 mola) u etilen dihloridu (1 L) se tretira sa natrijum triacetoksiborohidridom (251.1 g, 1.184 mola) deo po deo i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša je ugašena u hladnoj vodi (1 L) i rezultujuća masa je alkalizovana sa rastvorom lužine. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova 100 g (Prinos: 81.46 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.55 - 2.02 (13H, m), 2.64 - 2.74 (2H, m), 3.68 - 3.70 (1H, m); Masa (m/z): 155.9 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje 1-ciklobutil-4-(4-nitrofenoksi) piperidina [0040] U mešani rastvor natrijum hidrida (24.76 g, 60 % u mineralnom ulju, 0.619 mola) u dimetilformamidu (100 mL) je dodat 1-ciklobutil-4-piperidinol (80 g, 0.516 mola, dobijen u prethodnom koraku) u dimetilformamidu (300 mL) na 10 °C pod atmosferom azota. Masa je mešana kroz 1 čas. Rastvor 4-fluoronitrobenzena (87.3 g, 0.619 mola) u dimetilformamidu (300 mL) je dodat kap po kap u gornju reakcionu masu na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, masa je ugašena u hladnoj vodi (2 L) i mešana kroz 1 čas. Dobijene čvrste materije su odvojene i rastvorene u etil acetatu (1 L). Dobijeni sloj etil acetata je ispran sa vodom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 99.7 g (Prinos: 70 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.71 (2H, m), 1.83 - 1.91 (4H, m), 2.00 - 2.08 (4H, m), 2.11 - 2.19 (2H, m), 2.51 - 2.60 (2H, m), 2.71 - 2.78 (1H, m), 4.44 - 4.46 (1H, m), 6.93 - 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 - 8.20 (2H, d, J = 9.2 Hz); Masa (m/z): 277.3 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje 4-[(1-ciklobutil-4-piperidinil)oksi]anilina [0041] Gasoviti vodonik je propuštan kroz rastvor 1-ciklobutil-4-(4-nitrofenoksi) piperidina (94.9 g, 0.344 mola, dobijen u prethodnom koraku) preko 10 % Pd/C (95 g) u metanolu (2 L) na sobnoj temperaturi, tokom 5 časova. Smeša je filtrirana kroz podlogu od celita, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova 81 g (Prinos: 95.7 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.62 - 2.07 (12H, m), 2.62 - 2.76 (3H, m), 3.43 - 3.47 (2H, m), 4.13 - 4.17 (1H, m), 6.61 - 6.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 - 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 247.5 (M+H)+.   Pripremanje 2: Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzilamina Korak (i): Pripremanje tert-butil estra 4-(4-Cijano fenoksi) piperidin-1-karboksilne kiseline [0042] Rastvor 4-hidroksi benzonitrila (15 g, 0.126 mola), kalijum karbonata (28.89 g, 0.208 mola) i tert-butil estra 4-(toluen-4-sulfoniloksi) piperidin-1-karboksilne kiseline (57.62 g, 0.162 mola) u dimetilformamidu (150 mL) mešan je na 100 °C dok je napredovanje reakcije praćeno korišćenjem tankoslojne hromatografije. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ugašena sa vodom (400 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 300 mL). Dobijeni sloj etil acetata je ispran se slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen sa fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan,1:9) da se dobije jedinjenje iz naslova 21.25 g (Prinos: 55.8 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.74 - 1.80 (2H, m), 1.91 - 1.96 (2H, m) 3.33 - 3.40 (2H, m), 3.66 - 3.72 (2H, m), 4.53 - 4.57 (1H, m), 6.94 - 6.96 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.57 - 7.59 (2H, d, J = 8.76 Hz); Masa (m/z): 303.4 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzonitrila [0043] U mešani rastvor tert-butil estra 4-(4-Cijano fenoksi) piperidin-1-karboksilne kiseline (21.25 g, 0.0704 mola) u dihlorometanu (300 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (81.4 g, 0.714 mola) i reakciona masa je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, rastvarač je uparen pod vakuumom i tako dobijeni ostatak, se alkalizuje sa 10 % kaustičnim rastvorom lužine. Reakciona masa je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, a kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt, koji je tako dobijen, tretiran je sa ciklobutanonom (5.18 g, 0.074 mola), sirćetnom kiselinom (4.89 g, 0.0815 mola) u etilen dihloridu (100 mL), te je mešan tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. U reakcionu masu je odjednom dodat natrijum triacetoksiborohidrid (35.06 g, 0.165 mola) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i alkalizovana sa rastvorom lužine. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i preostala masa se dalje prečišćava sa fleš hromatografijom (dihlorometan: trietilamin, 9.5: 0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 10.92 g (Prinos: 60.5 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.76 (2H, m), 1.88 - 1.97 (2H, m), 2.04 - 2.14 (6H, m) 2.49 (2H, bs), 2.64 - 2.68 (2H, m), 2.85 - 2.91 (1H, m), 4.47 - 4.49 (1H, m), 6.92 - 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 -7.58(2H, d, J = 8.8 Hz); Masa (m/z): 257.4 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzilamina [0044] Rastvor 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzonitrila (8.22 g, 0.032 mola) u suvom tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat u mešani rastvor litijum aluminijum hidrida (3.74 g, 0.098 mola) u suvom tetrahidrofuranu (30 mL), na 10 do 15 °C pod atmosferom azota. Nastala masa se dalje meša tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi i zatim se refluksuje kroz 4 časa. Nakon završetka reakcije, masa se hladi na 10 - 15 °C, gasi se sa vodom i alkalizuje sa 4N rastvorom natrijum hidroksida. Reakciona masa je filtrirana kroz celit i kolač je ispran sa etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 7.17 g (Prinos: 86.2 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.72 (2H, m), 1.82 - 1.88 (4H, m), 1.96 - 2.05 (4H, m), 2.14 (2H, bs), 2.62 (2H, bs), 2.66 - 2.75 (1H, m), 3.79 (2H, m), 4.29 - 4.31 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 - 7.21 (2H, d, J= 8.5 Hz); Masa (m/z): 261.4 (M+H)+.   Pripremanje 3: Pripremanje tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata Korak (i): Pripremanje tert-Butil 4-(3-fluoro-4-nitro fenoksi) piperidin-1-karboksilata [0045] 3-Fluoro-4-nitro fenol (5 g, 0.032 mola), kalijum karbonat (6.34 g, 0.047 mola) i tert-Butil 4-(toluen-4-sulfoniloksi) piperidin-1-karboksilat (14 g, 0.04 mola) u dimetilformamidu (50 mL) mešani su na 100 °C. Nakon završetka reakcije, masa je ugašena sa vodom (100 mL) i ekstrahuje se sa etil acetatom (2 x 100 mL). Dobijeni organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan, 0.5:9.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 9.23 g (Prinos: 85 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3.35 - 3.41(2H, m), 3.67 - 3.73 (2H, m), 4.54 - 4.59(1H, m), 6.72 - 6.77(2H, m), 8.07 - 8.11 (1H, m); Masa (m/z): 341.3 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje tert-Butil 4-(4-amino-3-fluoro fenoksi) piperidin-1-karboksilata [0046] tert-Butil 4-(3-fluoro-4-nitro fenoksi) piperidin-1-karboksilat (9.22 g, 0.027 mola) je hidrogenizovan preko 10 % Pd/C (9.22 g) u metanolu (92.2 mL) barbotiranjem gasovitog vodonika tokom 5 časova na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz podlogu od celita, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova 7.54 g (Prinos: 90 %). Produkt je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3.35 - 3.41 (2H, m), 3.67 - 3.73 (2H, m), 4.54 - 4.59 (1H, m), 6.23 - 6.35 (3H, m); Masa (m/z): 311.6 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata [0047] tert-Butil 4-(4-amino-3-fluoro fenoksi) piperidin-1-karboksilat (7.54 g, 0.024 mola) rastvoren je u dihlorometanu (100 mL) i dodat je trietilamin (3.6 g, 0.036 mola) na sobnoj temperaturi. Dobijena masa, dodata je kap po kap u rastvor hloro acetil hlorida (2.9 g, 0.026 mola) u dihlorometanu (15 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, organska masa je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan, 1: 5) da se dobije jedinjenje iz naslova 5.94 g (Prinos: 64 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.89 - 1.94 (2H, m), 3.31 - 3.37 (2H, m), 3.65 - 3.71 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.40 - 4.44 (1H, m), 6.70 - 6.74 (2H, m), 8.03 - 8.07 (1H, t, J = 8 Hz), 8.32 (1H, s); Masa (m/z): 387.2 (M+H)+, 389.1 (M+H)+.   Primer 1: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il)-acetamid dihidrohlorida Korak (i): Pripremanje 2-hloro-N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil] acetamida [0048] Trietilamin (66.5 g, 0.658 mola) je dodat u rastvor 4-[(1-ciklobutil-4-piperidinil)oksi]anilina (81 g, 0.329 mola, dobijenog u pripremanju 1) u dihlorometanu (1 L), na 0 °C pod atmosferom azota. Zatim je dobijena masa tretirana sa rastvorom hloro acetil hlorida (44.6 g, 0.395 mola) u dihlorometanu (1 L) kap po kap na 0 °C i mešana na 0 °C tokom 1 čas. Reakciona smeša je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom i tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 76.1 g (Prinos: 72 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.55 - 1.99 (12H, m), 2.49 - 2.67 (3H, m), 4.19 (2H, s), 4.26 - 4.28 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s); Masa (m/z): 323.2 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida [0049] Smeša 2-hloro-N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil] acetamida (76.0 g, 0.236, dobijenog u prethodnom koraku), morfolina (30.8 g, 0.353 mola) i kalijum karbonata (98 g, 0.71 mola) u acetonitrilu (1.5 L) mešana je tokom 5 časova na temperaturi refluksa. Smeša je razdeljena između etil acetata (1 L) i vode (1 L). Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani dva puta sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom korišćenjem (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 71 g (Prinos: 80%). 1H - NMR (δ ppm): 1.53 - 1.99 (12H, m), 2.46 - 2.68 (7H, m), 3.06 (2H, s), 3.60 - 3.63 (4H, m), 4.24 - 4.28 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 - 7.50 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.5 (1H, s); Masa (m/z): 374.2 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida [0050] Mešani rastvor N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida (70 g, 0.187 mola) u dietil etru (2.3 L) i metanolu (350 mL) se tretira sa 31.5 % w/v hlorovodoničnom kiselinom u metanolu (54.36 mL, 0.469 mola ). Reakciona masa se dalje meša 2-3 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije i dobijena čvrsta masa je isprana sa etrom (3 x 250 mL) i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 70 g (Prinos: 83.9 %). IR (cm-1): 2983, 2934, 2499, 1688, 1604, 1553, 1509, 1243, 1234, 1120, 830; 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 2.01 (2H, m), 2.11 - 2.15 (4H, m), 2.34 - 2.39 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 3.17 - 3.20 (2H, s), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.43 - 3.57 (2H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.90 - 3.92 (2H, m), 4.15 - 4.16 (2H, m), 4.20 - 4.22 (2H, m), 4.48 - 4.50 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 10.57 (1H, bs), 10.78 (1H, bs), 11.11 (1H, bs); Masa (m/z): 374.2 (M+H)+ ; HPLC: 99.54 %; M.P: 249.2 - 251.5 °C; Sadržaj soli: 16.09 % (kao dihidrohlorid).   Primer 2: Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorida Korak (i): Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanona [0051] Smeša 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) anilina (0.5 g, 0.002 mola), 2-hloro-1-(morfolin-4-il) etanona (0.5 g, 0.003) i kalijum karbonata (0.56 g, 0.004 mola) u dimetilformamidu (25 ml) mešana je na temperaturi refluksa. Nakon završetka reakcije, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (250 mL) i vode (250 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (hloroform: trietilamin, 9.5:0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 0.3 g (Prinos: 40 %).   Korak (ii): Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorida [0052] U mešani rastvor 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil amino]-1-(morfolin-4-il) etanon (0.3 g, 0.804 mmola) u dietil etru (20 mL) je tretiran sa 15 % metanol hidrohloridom (0.23 mL, 0.965 mmola). Reakciona masa je dalje mešana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije, a dobijene čvrste supstance su isprane sa etrom (2 x 10 mL) i osušene pod sniženim pritiskom da se dobije traženo jedinjenje 0.28 g (Prinos: 85 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.75 (2H, m), 1.96 - 2.01 (2H, m), 2.08 - 2.17 (4H, m), 2.36 - 2.37 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 3.15 - 3.19 (1H, m), 3.34 - 3.48 (5H, m), 3.55 - 3.67 (4H, m), 4.22-4.26 (3H, m), 4.45 - 4.48 (1H, m), 4.64 - 4.68 (1H, m), 6.99 - 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 - 7.21 (2H, m), 11.15 (1H, bs); Masa (m/z): 374.4 (M+H)+.   Primer 3: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida Korak (i): Pripremanje tert-Butil 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4-il) acetilamino) fenoksi] piperidin-1-karboksilata [0053] Smeša tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata (3.31 g, 0.0085 mola, dobijena u pripremanju 3), morfolina (0.89 g, 0.01 mola) i kalijum karbonata (1.75 g, 0.012 mola) u acetonitrilu (30 mL) je mešana tokom 5 časova na temperaturi refluksa. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak, se podeli između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Dobijena vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (etil acetat: heksan, 3:7) da se dobije jedinjenje iz naslova 3.1 g (Prinos: 83.5 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, t, J = 4 Hz), 3.16 (2H, s), 3.30 - 3.36 (2H, m), 3.65 - 3.71 (2H, m), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4 Hz), 4.39-4.42 (1H, m), 6.69 - 6.71 (2H, d, J = 8 Hz), 8.14 - 8.18 (1H, t, J = 8 Hz), 9.27 (1H, s); Masa (m/z): 438.2 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida [0054] U mešani rastvor tert-Butil 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4-il) acetilamino) fenoksi] piperidin-1-karboksilata (3.1 g, 0.007 mola, dobijen u prethodnom koraku) u dihlorometanu (25 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (8.1 g, 0.071 mola) i reakciona masa je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, so rastvarač je uparen pod vakuumom i tako dobijeni ostatak, je alkalizovan sa 10 % kaustičnim rastvorom lužine. Reakciona masa je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni sirovi produkt, je tretiran sa ciklobutanonom (0.6 g, 0.008 mola), u etilen dihloridu (30 mL), i mešan tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (3 g, 0.014 mola) je odjednom dodat u reakcionu masu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i alkalizovana sa rastvorom lužine. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i preostala masa se dalje prečišćava fleš hromatografijom (dihlorometan: trietilamin, 9.5: 0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 1.52 g (Prinos: 55 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.68 (3H, m), 1.70 - 1.73 (2H, m), 1.82 - 1.91 (4H, m), 1.96 - 2.05 (4H, m), 2.14 - 2.15 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, m), 3.16 (2H, s), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4.0 Hz), 4.25 - 4.26 (1H, m), 6.68 - 6.70 (2H, m), 8.12 - 8.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.20 (1H,bs); Masa (m/z): 392.2 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida [0055] Metanolski hidrohlorid (2.08 ml, 0.009 mola, 15 % w/v) dodat je u mešani rastvor N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida (1.52 g, 0.004 mola) u dietil etru (5 zapremina) i reakciona masa se dalje meša 2-3 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije; dobijene čvrste supstance su isprane sa etrom (2 x 10 mL) i osušene pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 1.6 g (Prinos: 86.2 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.92 - 2.02 (2H, m), 2.13 - 2.21 (4H, m), 2.35 - 2.36 (3H, m), 2.80 - 2.89 (2H, m), 3.15 - 3.26 (4H, m), 3.56 - 3.70 (2H, m), 3.77 - 3.80 (2H, m), 3.90 - 3.91 (2H, m), 3.93 - 4.21 (2H, m), 4.55 - 4.76 (1H, m), 6.83 - 6.89 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.58 - 7.60 (1H, m), 10.39 (1H, bs), 10.55 (1H, bs), 11.05 (1H, bs); Masa (m/z): 392.2 (M+H)+.   Primer 4: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi) benzil] morfolin-4-il amida [0056] Rastvor morfolin-4-karbonil hlorida (0.45 g, 0.003 mola), 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil amina (0.5 g, 0.002 mola, dobijen u pripremanju 2) i trietilamina (0.4 g, 0.004 mola) u dihlorometanu (20 mL) mešan je na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje, koje se dalje prečišćava fleš hromatografijom (etil acetat: metanol, 98:2) da se dobije jedinjenje iz naslova 0.45 g (Prinos: 60 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.78 (2H, m), 1.75 - 1.78 (2H, m), 2.07 - 2.19 (6H, m), 2.59 (2H, bs), 2.67 - 2.69 (2H, m), 2.93 - 2.97 (1H, m), 3.34 - 3.36 (4H, t, J = 4.8), 3.67 - 3.69 (4H, t, J = 4.5) 4.35 - 4.36 (2H, d, J = 5.14), 4.41(1H, bs) 4.66 (1H, bs), 6.84 - 6.86 (2H, d, J = 8.4) 7.21 - 7.23 (2H, d, J = 8.4); Masa (m/z): 374.3 (M+H)+.   Primeri 5 - 39: [0057] Jedinjenja iz Primera 5 - 39 su pripremljena prema procedurama kako je opisano u Primerima 1 do 4, uz neke ne-kritične varijacije.   5. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-3-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.42 - 1.87 (6H, m), 1.97 - 2.05 (8H, m), 2.61 - 2.63 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.78 - 2.8 (1H, m), 3.13 (2H, s), 3.76 - 3.79 (4H, t, J = 4.4 Hz), 4.02 (1H, m), 6.93 - 6.98 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.11 - 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 - 7.52 (1H, dd, J = 14.9, 2.4 Hz), 8.99 (1H, bs); Masa (m/z): 392 (M+H)+. 6. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(3,3-difluoro pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.82 (6H, m), 2.01 -2.05 (4H, m), 2.0 - 2.1 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.34 - 2.4 (2H, m), 2.5 - 2.61 (2H, m), 2.71 - 2.73 (1H, m), 2.97 - 3.01 (2H, t), 3.07 - 3.13 (2H, t, J = 4.0 Hz), 3.33 (2H, s), 4.28 (1H, m), 6.76 - 6.77 (2H, m), 7.77- 7.79 (1H, m), 8.75 (1H, bs); Masa (m/z): 408 (M+H)+. 7. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.42 - 1.47 (2H, m), 1.62 - 1.67 (4H, m), 1.72 - 1.79 (2H, m), 1.78 - 1.8 (2H, m), 2.0 - 2.05 (6H, m), 2.25 - 2.35 (2H, m), 2.37 - 2.55 (4H, m), 2.6 - 2.64 (2H, m), 2.83 - 2.86 (1H, m), 3.08 (2H, s), 4.36 - 4.38 (1H, m), 7.05 - 7.08 (1H, dd, J = 9, 2.6 Hz), 7.13 - 7.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 - 8.24 (1H, d, J = 9 Hz), 9.85 (1H, bs); Masa (m/z): 440 (M+H)+. 8. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.45 - 1.56 (4H, m), 1.69 -1.71 (2H, m), 1.86 - 1.90 (4H, m), 2.03 - 2.08 (2H, m), 2.41 - 2.45 (2H, m), 2.61 - 2.63 (4H, t, J = 4.46 Hz), 2.80 - 2.83 (2H, m), 3.13 (2H, s), 3.58 - 3.61 (1H, m), 3.76 - 3.78 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.13 - 4.31 (1H, m), 6.87 - 6.9 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, bs); Masa (m/z): 388 (M+H)+. 9. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (2H, m), 1.80 - 1.90 (4H, m), 1.97 - 2.06 (4H, m), 2.14 - 2.18 (2H, m), 2.63 - 2.65 (6H, m), 2.73 - 2.75 (1H, m), 3.15 (2H, s), 3.76 - 3.78 (4H, m), 4.32 (1H, m), 7.06 - 7.09 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 2.59 Hz), 8.19 - 8.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.65 (1H, bs); Masa (m/z): 442 (M+H)+. 10. N-[4-(1-izopropil-piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.26 - 1.28 (6H, d), 1.84 - 1.87 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.70 - 2.73 (4H, m), 2.39 (2H, m), 2.87 - 2.89 (2H, m), 2.94 - 3.01 (5H, m), 3.49 (2H, s), 4.42 - 4.45 (1H, m), 6.47 - 6.77 (2H, m), 7.81 - 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.08 (1H, bs); Masa (m/z): 360.3 (M+H)+. 11. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.74 (5H, m), 1.85 - 1.86 (2H, m), 1.87 -1.90 (3H, m), 2.06 - 2.22 (4H, m), 2.22 - 2.27 (5H, m), 2.60 - 2.62 (2H, m), 2.72 - 2.77 (5H, m), 3.31 (2H, s), 4.25 - 4.29 (1H, m), 6.75 - 6.77 (2H, m), 7.79 - 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.05 (1H, bs); Masa (m/z): 372 (M+H)+. 12. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 0.86 - 0.9 (2H, m), 1.54 - 1.72 (8H, m), 1.85 -1.87 (4H, m), 2.0 - 2.03 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.24 - 2.26 (2H, m), 2.35 - 2.65 (6H, m), 2.78 - 2.80 (2H, m), 3.10 (2H, s), 4.12 - 4.28 (1H, m), 6.76 - 6.78 (2H, m), 7.9 - 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.23 (1H, bs); Masa (m/z): 400 (M+H)+. 13. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 0.86 - 0.9 (2H, m), 1.49 -1.50 (2H, m), 1.61 - 2.01 (12H, m), 2.15 - 2.17 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.55 - 2.57 (6H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 3.10 (2H, s), 4.10 - 4.28 (1H, m), 6.75 - 6.78 (2H, m), 7.89 - 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.23 (1H, bs); Masa (m/z): 386 (M+H)+. 14. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-metil-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.74 (3H, m), 2.02 - 2.05 (7H, m), 2.19 - 2.21 (2H, m), 2.38 - 2.4 (3H, m), 2.63 - 2.65 (2H, m), 2.75 - 2.84 (2H, m), 2.90 (2H, s), 3.22 (3H, s), 3.68 - 3.70 (4H, m), 4.30 - 4.34 (1H, m), 6.90 - 6.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.08 - 7.10 (2H, m); Masa (m/z): 388 (M+H)+. 15. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.13 - 1.15 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.42 - 1.46 (2H, m), 1.54 - 1.57 (4H, m), 1.69 - 1.69 (2H, m), 1.78 - 1.86 (6H, m), 1.97 - 2.02 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.31 - 2.34 (2H, m), 2.39 - 2.44 (1H, m), 2.52 - 2.67 (2H, m), 2.7 - 2.79 (2H, m), 3.06 - 3.1 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.49 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.23 - 4.27 (1H, m), 6.76 - 6.88 (2H, m), 7.84 - 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.21 (1H, bs); Masa (m/z): 400 (M+H)+. 16. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.13 - 1.14 (4H, d, J = 6.0 Hz), 1.67 - 1.82 (6H, m), 1.89 - 2.06 (10H, m), 2.1 - 2.15 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.43 - 2.63 (2H, m), 3.06 - 3.1 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.20 - 3.23 (1H, m), 3.44 - 3.49 (1H; d, J = 16.9 Hz), 4.22 - 4.27 (1H, m), 6.75 - 6.78 (2H, m), 7.83 - 6.86 (1H, d, J = 8.7. Hz), 9.21 (1H, bs); Masa (m/z): 386 (M+H)+. 17. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metoksi fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.78 (2H, m), 1.91 - 1.94 (2H, m), 2.08 - 2.17 (6H, m), 2.51 - 2.54 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, t), 2.70 - 2.72 (2H, m), 2.92 - 2.96 (1H, m), 3.14 (2H, s), 3.77 - 3.85 (4H, t), 3.88 (3H, s), 4.3 - 4.39 (1H, m), 6.46 - 6.49 (2H, m), 8.20 - 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.54 (1H, bs); Masa (m/z): 404 (M+H)+. 18. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.6 - 1.73 (9H, m), 2.02 - 2.06 (6H, m), 2.17 - 2.19 (2H, m), 2.42 - 2.46 (2H, m), 2.58 - 2.61 (2H, m), 2.74 - 2.77 (1H, m), 2.84 - 2.87 (2H, m), 3.14 (2H, s), 3.79 (1H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 7.06 - 7.09 (1H, dd, J = 12.0, 2.4 Hz), 7.14 - 7.15 (1H,d, J = 2.8 Hz), 8.22 - 8.23 (1H, d, J = 12 Hz), 9.74 (1H, bs); Masa (m/z): 456 (M+H)+. 19. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi). fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.76 (4H, m), 1.87 - 1.97 (4H, m), 2.03 - 2.05 (6H, m), 2.38 - 2.43 (4H, m), 2.64 - 2.65 (2H, m), 2.86 - 2.95 (4H, m), 3.11 (2H, s), 3.77 - 3.80 (1H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 6.86 - 6.89 (2H, dd), 7.44 - 7.46 (2H, dd), 9.04 (1H, bs); Masa (m/z): 388 (M+H)+ 20. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.53 -1.55 (2H, m), 1.73 - 1.79 (4H, m), 2.01 - 2.04 (5H, m), 2.09 - 2.21 (2H, m), 3.04 - 3.07 (2H, m), 3.20 - 3.37 (4H, m), 3.52 - 3.55 (2H, m), 3.80 - 3.97 (4H, m), 4.23 (2H, m), 4.58 - 4.60 (1H, m), 6.85 - 6.94 (1H, m), 7.05 - 7.11 (1H, m), 7.59 - 7.63 (1H, m), 10.4 (1H, bs), 10.5 (1H, bs), 10.67 (1H, bs); Masa (m/z): 406.2 (M+H)+. 21. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.72 (4H, m), 1.72 - 1.87 (8H, m), 2.03 - 2.14 (2H, m), 2.62 - 2.65 (2H, m), 2.69 - 2.75 (7H, m), 3.26 (2H, s), 4.25 - 4.27 (1H, m), 6.87 - 6.89 (2H, dd), 7.45 - 7.47 (2H, dd), 8.97 (1H, bs); Masa (m/z): 358 (M+H)+. 22. N-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi)-fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.06 - 1.08 (6H, d, J = 6.48 Hz), 1.63 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 2.01 - 2.02 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.61 - 2.64 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.13 (2H, s), 4.35 (1H, m), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.26-4.27 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.92 (1H, bs); Masa (m/z): 362.3 (M+H)+. 23. N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 0.76 - 0.78 (2H, m), 1.13 (2H, m), 1.93 - 1.99 (2H, m), 2.16 - 2.19 (2H, m), 3.33 - 3.39 (6H, m), 3.42 - 3.44 (3H, m), 3.76 - 3.77 (2H, m), 3.80 - 3.83 (2H, m), 4.18 (2H, m), 4.51 (1H, m), 6.97 - 6.05 (2H, dd), 7.52 - 7.56 (2H, dd), 8.92 (1H, bs); Masa (m/z): 360.3 (M+H)+. 24. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(4-isopropil[1,4]diazepan-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.17 - 1.19 (6H, d, J = 6.54 Hz), 1.61 - 1.63 (3H, m), 1.90 - 1.98 (8H, m), 2.30 - 2.35 (2H, m), 2.49 - 2.55 (2H, m), 2.70 - 2.72 (2H, m), 2.91 - 2.94 (2H, m), 3.01 - 3.07 (4H, m), 3.15 - 3.19 (5H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 6.88 - 6.99 (2H, dd, J = 8.9 Hz), 7.49 - 7.51 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 8.95 (1H, bs); Masa (m/z): 429.1 (M+H)+. 25. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(2-hidroksimetil morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.72 (3H, m), 1.89 - 1.97 (3H, m), 2.13 - 2.19 (5H, m), 2.33 - 2.36 (2H, m), 2.80 - 2.86 (3H, m), 3.07 - 3.10 (1H, m), 3.17 - 3.20 (3H, m), 3.69 - 3.72 (1H, m), 3.82 - 3.85 (2H, m), 3.99 - 4.01 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.48 - 4.51 (1H, m), 4.70 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, dd), 7.51 - 7.54 (2H, dd), 8.83 (1H, bs); Masa (m/z): 404.5 (M+H)+. 26. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-3-(morfolin-4-il) propionamid 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.68 (3H, m), 1.83 - 1.87 (1H, m), 1.97 - 2.02 (3H, m), 2.13 - 2.16 (3H, m), 2.30 - 2.35 (3H, m), 2.78 - 2.89 (4H, m), 3.06 - 3.09 (3H, m), 3.17 - 3.20 (2H, m), 3.58 - 3.61 (3H, m), 3.94 - 3.97 (2H, m), 4.67 (1H, m), 6.92 - 6.99 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 7.49 - 7.51 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, bs); Masa (m/z): 388.2 (M+H)+. 27. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.17 - 1.23 (2H, m), 1.31 - 1.32 (2H, m), 1.71 - 1.72 (9H, m), 1.74 - 1.77 (4H, m), 1.98 - 2.01 (2H, m), 3.01 - 3.06 (4H, m), 3.38 - 3.40 (4H, m), 4.06 - 4.07 (2H, m), 4.50 - 4.52 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.50 - 7.54 (2H, m), 9.7 (1H, bs), 10.48 (1H, bs), 10.48 (1H, bs); Masa (m/z): 386.5 (M+H)+. 28. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.52 - 1.60 (3H, m), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.80 - 1.81 (3H, m), 1.98 - 2.00 (8H, m), 2.97 - 3.11 (6H, m), 3.58- 3.60 (3H, m), 4.21 (2H, s), 4.49 - 4.54 (1H, m), 6.96 - 7.03 (2H, dd, J = 8.0 Hz), 7.52-7.52 (2H, dd, J = 8 Hz), 8.86 (1H, bs), 10.31 (1H, bs), 10.77 (1H, bs), 10.99 (1H, bs); Masa (m/z): 372.1 (M+H)+. 29. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H-NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (2H, m), 1.77 - 1.90 (4H, m), 2.01 - 2.13 (2H, m), 2.15 - 2.19 (4H, m), 2.33 - 2.37 (2H, m), 2.83 - 2.90 (2H, m), 3.01- 3.03 (2H, m), 3.04 - 3.06 (2H, m), 3.17- 3.20 (2H, m), 3.34 - 3.39 (2H, m), 3.57- 3.70 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.48 - 4.50 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, dd, J = 12.0 Hz), 7.51 - 7.54 (2H, dd, J = 12.0 Hz), 8.93 (1H, bs); Masa (m/z): 372.4 (M+H)+. 30. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (3H, m), 1.88 - 1.90 (3H, m), 2.02 - 2.03 (5H, m), 2.39 - 2.40 (2H, m), 2.91 - 2.99 (2H, m), 3.06 - 3.10 (2H, m), 3.15 - 3.38 (2H, m), 3.55 - 3.58 (2H, m), 3.74 - 3.85 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.70 - 4.71 (1H, m), 7.31 - 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.42 (2H, m), 9.51 (1H, bs), 10.29 (1H, bs), 10.36 (1H, bs), 11.35 (1H, bs); Masa (m/z): 426.1 (M+H)+. 31. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.75 (7H, m), 1.87 - 1.88 (2H, m), 2.05 - 2.09 (6H, m), 2.43 - 2.48 (7H, m), 2.67 (2H, bs), 3.65 - 3.67 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 - 3.81 (2H, t), 4.4 (1H, m), 6.89 - 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 - 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 402.4 (M+H)+. 32. [4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-(2-morfolin-4-il etil) amin 1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.72 (2H, m), 1.77 - 1.93 (6H, m), 2.02 - 2.05 (2H, m), 2.07 - 2.08 (2H, m), 2.47 - 2.5 (4H, m), 2.61 - 2.63 (4H, m), 2.70 - 2.74 (1H, m), 3.11 - 3.13 (2H, t), 3.71 - 3.73 (4H, t), 4.10 (1H, m), 6.57 - 6.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.79 - 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 360.4 (M+H)+. 33. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid L (+) tartarat 1H - NMR (δ ppm): 1.81 - 1.91 (5H, m), 2.05 - 2.16 (5H, m), 2.30 - 2.35 (4H, m), 2.72 - 2.74 (1H, m), 3.05 - 3.17 (4H, m), 3.31 - 3.35 (2H, m), 3.43 - 3.47 (1H, m), 3.62 - 3.71 (3H, m), 3.83 - 3.87 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.63 - 4.66 (1H, m), 6.97 - 6.99 (2H, dd, J = 8.2, 2.04 Hz), 7.51 - 7.53 (2H, dd, J = 8.2,2.00 Hz); Masa (m/z): 388.3 (M+H)+. 34. N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.73 (6H, m), 1.89 (2H, m), 1.97 - 2.18 (6H, m), 2.42 - 2.48 (6H, m), 2.76 (2H, bs), 2.98 - 3.03 (2H, m), 3.60 - 3.66 (4H, m), 3.77 - 3.80 (2H, t), 4.55 (1H, m), 6.74 - 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 - 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.01 - 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz); Masa (m/z): 403.3 (M+H)+. 35. N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.63 -1.66 (8H, m), 1.81 - 1.83 (3H, m), 2.03 - 2.06 (6H, m), 2.18 - 2.13 (4H, m), 2.54 - 2.55 (4H, m), 3.08 (2H, s), 5.03 (1H, m), 6.70 - 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 - 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.18 - 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.15 (1H, bs); Masa (m/z): 373.3 (M+H)+. 36. N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.51 - 1.95 (12H, m), 2.43 - 2.65 (7H, m), 3.06 (2H, s), 3.60 - 3.79 (4H, m), 5.22 (1H, m), 6.70 - 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 - 8.00 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 8.16 - 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.97 (1H, bs); Masa (m/z): 375.4 (M+H)+. 37. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-[2-(morfolin-4-il)-etil] acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.76 (7H, m), 1.85 - 1.89 (2H, m), 2.05 - 2.09 (6H, m), 2.43 - 2.48 (7H, m), 2.67 (2H, bs), 3.65 - 3.67 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 - 3.81 (2H, t), 4.4 (1H, m), 6.89 - 6.91 (2H, m), 7.10 - 7.8 (1H, m); Masa (m/z): 420.4 (M+H)+. 38. N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid L(+) tartarat 1H - NMR (δ ppm): 0.81- 0.85 (4H, m), 1.83 (3H, s), 1.90 - 2.02 (2H, m), 2.10 - 2.2 (2H, m), 2.40 - 2.50 (1H, m), 2.66 - 2.69 (6H, m), 3.18 - 3.22 (2H, m), 3.36 - 3.39 (2H, m), 3.70 - 3.73 (4H, m), 3.86 - 3.90 (2H, m), 4.60 - 4.70 (1H, m) 7.07 - 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 - 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 388.4 (M+H)+. 39. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(1-acetil piperazin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.69 - 1.74 (3H, m), 1.76 - 1.80 (3H, m), 2.01 - 2.10 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.59 - 2.64 (8H, m), 2.75 - 2.80 (1H, m), 3.17 (2H, s), 3.53 - 3.56 (2H, m), 3.6 - 3.65 (2H, m), 4.3 - 4.4 (1H, m), 6.88 - 6.9 (2H, d, J = 8.88 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.84 Hz), 8.8 (1H, bs); Masa (m/z): 415.2 (M+H)+.   Primeri 40 - 51: [0058] Stručnjak u ovoj oblasti može pripremiti jedinjenja iz Primera 40 - 51 sledeći gore navedene postupke.   40. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid 41. N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid 42. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 43. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 44. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(3-hidroksi azetidin-1-il) acetamid 45. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(3-metoksi azetidin-1-il) acetamid 46. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid 47. N-[2-hloro-4-(l-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 48. N-[2-hloro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 49. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(tetrahidro piran-4-iloksi) acetamid 50. 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon 51. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid   Biološki testovi Primer 52: Vezivanje i funkcionalni testovi za histaminski H3 receptor kod čoveka ili pacova [0059] Jedinjenja se mogu proceniti prema sledećim procedurama. Materijali i postupci: Izvor receptora: frontalni korteks mozga pacova ili rekombinantni humani cDNA eksprimiran u CHO ćelijama Radioligand:[3H] R-α-metilhistamin Krajnja koncentracija liganda -[3.0 nM] Nespecifična determinanta: R-α-metilhistamin (100 uM) Referentno jedinjenje: R-α-metilhistamin Pozitivna kontrola: R-α-metilhistamin   Uslovi inkubacije: [0060] Rastuće koncentracije testnih jedinjenja ili standarda su inkubirane sa membranskim receptorima i radioligandom u 5 mM MgCl2 i 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta brzom vakuumskom filtracijom on na filterima od staklenih vlakana. Radioaktivnost koja je uhvaćena na filtere je određena i poređena sa kontrolnim vrednostima kako bi se utvrdile bilo kakve interakcije testiranog ili testiranih jedinjenja bilo sa kloniranim mestom vezanja ljudskog receptora ili receptora pacova.   Primer broj Ki(nM) 1. 8.7 2. 6.4 3. 14.9 7. 14.8 10. 8.4 11. 1.9 12. 7.5 13. 3.3 14. 4.9 15. 4 16. 2.4 19. 6.4 21. 1.1 22. 8.3 24. 1.0 25. 4.05 26. 6.7 27. 4.1 28. 3.8 29. 1.6 37. 9.73 38. 6.6 39 5.39   [0061] Referenca iz literature: Milipore lista sa podacima.   Primer 53: Farmakokinetička studija na glodarima [0062] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) su korišćeni kao eksperimentalne životinje. Tri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su držane bez hrane preko noći i održavane na ciklusu svetlo/tama od 12 sati. Tri pacova su dobivali Novi hemijski entitet (NCE) oralno (3 ili 10 mg/kg) i intravenozno (1 ili 5 mg/kg) na dan 0 i dan 2.   [0063] U svakoj od vremenskih tačaka sakupljena je krv iz jugularne vene. Krv je čuvana na 2 - 8 °C do analize. Koncentracije NCE jedinjenja u krvi su određene primenom LC-MS/MS postupka. Raspored vremenskih tačaka: Pre doziranja 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 časa posle doziranja (n=3). NCE jedinjenja su kvantifikovana u krvi delimično validiranim LC-MS/MS postupkom upotrebom tehnike taloženja acetonitrila. NCE jedinjenja su kvantifikovana u opsegu kalibracije od 1-2000 ng/mL u krvi. Uzorci su analizirani koristeći uzorke za kalibraciju iz serije i uzorke za kontrolu kvaliteta koji se prostiru preko kroz seriju.   [0064] Farmakokinetički parametri su izračunati pomoću modela bez-pregradaka koristeći softver WinNonlin verzije 5.0.1. Primer broj Vrsta/ pol Doza (mg/kg) Nosač Ruta za administraciju Cmax\ (ng/mL) Tmax (h) AUCt (ng.hr/mL) T1/2 (h) Biodostupnost (%) 1. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     263 ± 21 1.45 ± 0.24 79 ± 11     3 Voda peroralno 349 ± 35 0.42 ± 0.14 626 ± 118 1.53 ± 0.41   3. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     173 ± 60 0.56 ± 0.19 35 ± 5 3 Voda peroralno 129 ± 34 0.42 ± 0.14 174 + 43 1.46 ± 0.75 11. Wistar/ Muški 5 Voda intravenozno     3345 ± 656 26.31 ± 5.17 20 ± 9 10 Voda peroralno 122 ± 55 4.0 ± 1.76 1349 ± 569 10.75 ± 1.92 19. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     347 ± 44 17.00 ± 4.50 81 ± 12 3 Voda peroralno 67 ± 11 2.67 ± 1.15 838 ± 96 12.83 ± 2.48 22. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     340 ± 60 2.04 ± 0.45 85 ± 12 3 Voda peroralno 376 ± 27 0.42 ± 0.14 850 ± 61 2.47 ± 0.26 23. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     338 ± 29 1.13 ± 0.02 55 ± 10 3 Voda peroralno 389 ± 29 0.50 ± 0.00 556 ± 111 1.23 ± 0.53 37. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     68 ± 2 3.30 ± 0.42 32 ± 8 3 Voda oralno 27 ± 11 0.50 ± 0.00 64 ± 16 3.59 ± 0.43   Primer 54: Studija penetracije u mozgu glodara. [0065] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) korišćeni su kao eksperimentalne životinje. Tri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su dobile vodu i hranu po želji tokom celog eksperimenta, i održavane su na ciklusu 12 sati svetlo/tama.   [0066] Novi hemijski entitet (NCE) je rastvoren u pogodnom nosaču i davan je oralno (3 ili 10 mg/kg). Oko Tmaks (tj., 0.5 časa, 1.0 čas i 2.0 časa) životinje su žrtvovane. Krv i moždano tkivo su sakupljeni i mozak je homogenizovan, dajući 20 % w/v. Krv je čuvana na 2 - 8 °C i homogenat mozga je zamrznut na -20 °C do analize. Koncentracije NCE u krvi i mozgu su kvantifikovane korišćenjem LC-MS/MS postupka.   [0067] NCE e kvantifikovan u krvi i homogenatu mozga delimično validiranim LC-MS/MS postupkom upotrebom tehnike taloženja acetonitrila. NCE jedinjenja su kvantifikovana u rasponu kalibracije od 1-500 ng/mL u krvi i homogenatu mozga. Uzorci su analizirani koristeći uzorke za kalibraciju iz serije i uzorke za kontrolu kvaliteta koji se prostiru preko kroz seriju. Izračunati su odnosi mozak-krv (Cmozak/Ckrv).   Primer broj Vrsta/ pol Doza (mg/kg) Nosač Ruta za administraciju Odnos penetracije u mozak (Cmozak/Ckrv) 1. Wistar/Muški 3 Voda peroralno 0.93 ± 0.05 3. Wistar/Muški 3 Voda peroralno 2.07 ± 0.07 37. Wistar/Muški 3 Voda peroralno 1.24 ± 0.18   Primer 55: Model zadatka prepoznavanja predmeta [0068] Korišćenjem ovog modela procenjena su svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska za poboljšanje spoznaje.   [0069] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) korišćeni su kao eksperimentalne životinje. Četiri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su držane na 20% lišavanja hrane pre prvog dana i davana im je voda po želji tokom celog eksperimenta i održavan je ciklus od 12 časova svetlo/tama. Takođe, u odsustvu bilo kakvih objekata pacovi su stavljani u individualne prostore tokom 1 časa.   [0070] Jedna grupa od 12 pacova primala je oralno nosač (1 mL/Kg), a druga grupa životinja primala je jedinjenje formule (I) ili oralno ili i.p., jedan čas pre poznatog (T1) i testa po izboru (T2).   [0071] Eksperiment je izveden u 50 x 50 x 50 cm otvorenom polju izrađenom od akrila. U fazi za upoznavanje, (T1), pacovi su smešteni pojedinačno u otvorenom polju tokom 3 minuta, tokom kojeg su dva identična predmeta (plastične flaše, 12.5 cm visina x 5.5 cm prečnik) samo prekrivena sa žutom lepljivom trakom (a1 i a2) smeštena u dva susedna ugla, 10 cm od zidova. Posle 24 časa od (T1) pokusa za dugoročni test memorije, isti pacovi su smešteni u istoj areni kao što su bili smešteni u pokusu T1. U fazi izbora (T2) pacovi su ostavljeni da istražuju otvoreno polje tokom 3 minuta u prisustvu jednog poznatog predmeta (a3) i jednog novog predmeta (b) (staklena boca boje ćilibara, 12 cm visina i 5 cm u prečniku). Poznati predmeti imali su slične teksture, boje i veličine.. Tokom T1 i T2 pokusa, istraživanje svakog predmeta (definisano kao njuškanje, lizanje, žvakanje ili pomicanje brkova uz usmeravanje nosa prema predmetu na udaljenosti manjoj od 1 cm) je odvojeno snimano sa štopericom. Sedenje na objektu nije smatrano kao istraživačka aktivnost, međutim, retko je primećeno. T1 je ukupno vreme provedeno za ispitivanje poznatih objekata (a1 + a2). T2 je ukupno vreme provedeno za istraživanje poznatog objekta i novog objekta (a3 + b).   [0072] Test prepoznavanja objekta je izveden kao što je opisano u dokumentu Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.   Primer broj Doza mg/kg, p.o. Srednje vreme istraživanja ± S.E.M (sek) Zaključak Poznati predmet Novi predmet 1. 0.3 mg/kg 5.56 ± 0.81 15.36 ± 1.74 Aktivno 3. 3 mg/kg 6.77 ± 0.44 12.49 ± 1.59 Aktivno 22. 1 mg/kg 7.12 ± 1.51 16.50 ± 2.37 Aktivno 37. 3 mg/kg 5.53 ± 1.67 14.18 ± 2.04 Aktivno   Primer 56: Morris-ov vodeni lavirint [0073] Korišćenjem ovog modela procenjena su svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska za poboljšanje spoznaje.   [0074] Uređaj vodenog lavirinta sastojao se od kružnog bazena (1.8 m prečnika, 0.6 m visina) izgrađenog od crnog Perspex-a (TSE systems, Nemačka) ispunjenog vodom (24 ± 2 °C) i postavljenog ispod širokougaone video kamere radi praćenja životinje. Platforma 10 cm2 od perspeksa, koja leži 1 cm ispod površine vode, postavljena je u centru jednog od četiri imaginarnih kvadranta, koji je ostao konstantan za sve pacove. Crni Perspex korišten u izgradnji lavirinta i platforme nije ponudio nikakve signale iz lavirinta koji dovode do ponašanja za beg. Nasuprot tome, prostorija za trening ponudila je nekoliko jakih vizuelnih znakova da se pomogne formiranje prostorne karte neophodne za učenje spasavanja. Korišćen je automatski sistem za praćenje, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Nemačka]. Ovaj program analizira video snimke dobijene putem digitalnog fotoaparata i ploče za dobivanje slika koji određuje dužinu putanje, brzinu plivanja i broj ulazaka i vreme trajanja plivanja provedeno u svakom kvadrantu vodenog lavirinta.   Primer broj Poništenje amnezije izazvane skopolaminom 1. ≤1 mg/kg, p.o.   Primer 57: Inhibicija unosa hrane [0075] Primenom ovog modela procenjene su karakteristike jedinjenja iz ovog pronalaska protiv gojaznosti   [0076] Eksperiment je trajao 6 dana. Pacovi su se prilagodili obrascu 18 časova uzdržavanja od hrane i 6 časova hranjenja. Životinje su smeštene u grupi od tri u kaveze sa rešetkama za hranjenje i bili su izgladnjivani tokom 18 časova. Posle 18 h bez hrane pacovi su razdvojeni i postavljeni pojedinačno u kavez. Izmerena količina hrane je data pacovima tokom 6 sati i merena je konzumacija hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova.   [0077] Pacovi su ponovo pregrupisani i izgladnjivani tokom 18 sati. Gore navedeni postupak je nastavljen tokom 5 dana. Izračunat je prosečan kumulativan unos hrane kod pacova tokom poslednja 3 dana. Životinje su randomizovane na osnovu njihovog prethodnog unosa hrane tokom tri dana. Na dan eksperimenta pacovi su oralno tretirani sa testnim jedinjenjem ili nosačem. Nakon 60 minuta, pacovima je data hrana i izmeren je unos hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova. Unos hrane za pacove tretirane sa testiranim jedinjenjem je poređen sa grupom tretiranom sa nosačem primenom neuparenog Student-ovog t testa.   Primer broj Inhibicija unosa hrane 13. 30 mg/kg, p.o. 16. ≥ 30 mg/kg, p.o. 21. ≥ 30 mg/kg, p.o. 22. 60 mg/kg, p.o.  
NOVA JEDINJENJA KAO LIGANDI HISTAMIN H3 RECEPTORA
 
Polje pronalaska
[0001] Predstavljeni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše koje ih sadrže, za lečenje različitih poremećaja koji se odnose na histaminske H3 receptore.
 
 
Pozadina pronalaska
[0002] Histaminski H3 receptor je G-protein vezani receptor (GPCR), te jedan od ukupno četiri receptora iz porodice histamina. Histaminski H3 receptor je identifikovan 1983. i njegovo kloniranje i karakterizacija su rađeni 1999. Histaminski H3 receptor se eksprimira u većoj meri u centralnom nervnom sistemu i u manjoj meri u perifernom nervnom sistemu.
 
[0003] Dokazi iz literature sugerišu da se histaminski H3 receptori koriste u tretmanu kognitivnih poremećaja (British Journal of Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181), dementia (Drug News Perspective, 2010, 23(2), 99-103), poremećaj deficita pažnje i hiperaktivnosti, epilepsija, poremećaji spavanja, apneja u snu, gojaznost (Indian Journal of Pharmacology, 2001,33, 17-28), shizofrenija (Biochemical Pharmacology, 2007, 73(8), 1215-1224), poremećaji ishrane (Investigational drugs for eating disorders, 1997, 6(4), 427-436) i bol (Pain, 2008, 138(1), 61-69).
 
[0004] Patentne objave US 2009/0170869, US 2010/0029608, US 2010/0048580, WO 2009/100120, WO 2009/121812 i WO 2009/135842 otkrivaju seriju jedinjenja kao ligande kod histaminskih H3 receptora.
 
[0005] Dokument WO 2010/045306 opisuje jedinjenja za upotrebu u tretmanu bolesti povezanih sa histaminskim H3 receptorima. Dok su neki ligandi histaminskih H3 receptora otkriveni, u ovoj oblasti istraživanja niti jedno jedinjenje do danas nije lansirano na tržište, te još uvek postoji potreba i prostor za otkrivanje novih lekova sa novim hemijskim strukturama za lečenje poremećaja pod uticajem histaminskih H3 receptora.   Rezime pronalaska [0006] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja liganada histaminskog H3 receptora sa formulom   pri čemu, kod svakog pojavljivanja, R1 je nezavisno izabran od vodonika, hidroksi, hidroksialkila, halogena, alkila, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, cijano ili -C(O)-NH2 L je alkil ili   X je C, O ili N-R2; Y je C ili N; A je -C(O)- ili -CH2; R2 je vodonik, alkil, -C(O)-alkil ili-S(O)2-alkil; "r" je ceo broj u opsegu od 0 do 1; "p" je ceo broj u opsegu od 0 do 3; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.   [0007] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), za proizvodnju leka za lečenje različitih poremećaja koji se odnose na histaminske H3 receptore.   [0008] Posebno, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za lečenje različitih poremećaja, kao što su kognitivni poremećaji, demencija, poremećaji pažnje i hiperaktivnosti, šizofrenija, epilepsija, poremećaji spavanja, apneja u snu, gojaznost, poremećaji u ishrani i bol.   [0009] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I), i njegove farmaceutski prihvatljive soli, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.   [0010] Primena uključuje postupke za korišćenje jedinjenja formule (I).   [0011] U još jednom aspektu, pronalazak se dalje odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.   [0012] Reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju dole navedena jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj pronalazak se ne treba tumačiti da je ograničen na njih. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid; 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro-fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi) benzil] morfolin-4-il amid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-3-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(3,3-difluoro pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-(4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi)-2-metil-fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-metil-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metoksi fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(4-isopropil[1,4]diazepan-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(2-hidroksimetil morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-3-(morfolin-4-il) propionamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid; [4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-(2-morfolin-4-il etil) amin; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid L(+) tartarat; N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid; N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid; N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid L(+) tartarat; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(1-acetil piperazin-4-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(3-hidroksi azetidin-1-il) acetamid; . N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(3-metoksi azetidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid; N-[2-hloro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[2-hloro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(tetrahidro piran-4-iloksi) acetamid; 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon; i N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid.   Detaljan opis pronalaska [0013] Ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći termini korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima imaju značenja data u daljem tekstu: Termin "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod. Termin "alkil" označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični radikal koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenje, koji ima od jedan do osam atoma ugljenika, i koji je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Primeri "alkil" grupa uključuju metil, etil, n-propil, izo-propil i slično. Termin "alkoksi" označava alkil grupu pripojenu preko veze sa kiseonikom na ostatak molekula. Primeri "alkoksi" grupa obuhvataju metoksi, etoksi, propiloksi, izo-propiloksi i slično. Termin "haloalkil" označava alkil radikale ravnolančanog ili razgranatog lanca koji sadrže jedan do tri atoma ugljenika. Primeri "haloalkil" grupa obuhvataju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, fluoroetil, difluoroetil i slično. Termin "haloalkoksi" označava ravnolančani ili razgranat lanac alkoksi radikala koji sadrži jedan do tri atoma ugljenika. Primeri "haloalkoksi" grupa obuhvataju fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, fluoroetoksi, difluoroetoksi i slično. Termin "hidroksialkil" označava da je hidroksi grupa direktno vezana na alkil lanac. Primeri "hidroksialkil" grupa obuhvataju hidroksimetil, hidroksietil i slično. Termini "lečenje", "tretiranje" ili "tretman" obuhvataju sva značenja kao što su preventivno, profilaktičko i palijativno. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" označava da supstanca ili kompozicija mora biti kompatibilna hemijski i/ili toksikološki, sa drugim sastojcima obuhvaćenim formulom, za sisara koji se njome tretira. Termin "terapeutski efikasna količina" je definisan kao 'količina jedinjenja iz ovog pronalaska koja (i) tretira ili sprečava određene bolesti, stanja ili poremećaje (ii) smanjuje, ublažava ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja (iii) sprečava ili odlaže početak jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja kako je ovde opisano.   [0014] Komercijalni reagensi su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Sobna temperatura se odnosi na temperaturu 25 - 40 °C. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi maseni spektri su izvedeni primenom ESI uslova. 1H-NMR spektri su zabeleženi na 400 MHz na Bruker instrumentu. Kao rastvarač je korišćen deuterisani hloroform, metanol ili dimetilsulfoksid. TMS je korišćen kao interni referentni standard. Vrednosti hemijskog pomeranja su izražene kao vrednosti u delovima na milion (δ). Sledeće skraćenice se koriste za multiplicitet kod NMR signala: s=singlet, bs=široki singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dupli dublet, dt=dupli triplet, tt=triplet tripleta, m=multiplet. Hromatografija se odnosi na kolonsku hromatografiju na koloni izvršenu upotrebom 100 - 200 mesh silika gela i izvedenom u uslovima pod pritiskom azota (fleš hromatografija).   Farmaceutske kompozicije [0015] Da bi koristili jedinjenja formule (I) u terapiji, ona će obično biti formulisana u farmaceutsku kompoziciju u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.   [0016] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se mogu formulisati na konvencionalan način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekcipijenta. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent je nosač ili razblaživač. Tako, aktivna jedinjenja iz pronalaska mogu biti formulisana za oralno, intranazalno ili parenteralno (npr. intravensko, intramuskularno ili subkutano) davanje. Takve farmaceutske kompozicije i procesi za njihovo dobijanje su dobro poznati u tehnici (The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 21st Edition, Williams & Wilkins, 2006).   [0017] Doza aktivnih jedinjenja može varirati u zavisnosti od faktora kao što su način davanja, starost i težina pacijenta, priroda i ozbiljnost bolesti koja se leči i sličnih faktora. Prema tome, svako pozivanje na farmakološki efektivnu količinu jedinjenja opšte formule (I) odnosi se na gore pomenute faktore. Na predloženu dozu aktivnih jedinjenja iz ovog pronalaska, za oralnu ili parenteralnu administraciju, prosečnom odraslom čoveku, za lečenje gore navedenih stanja.   Metode pripreme [0018] Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena prema Šemi I kao što je prikazano ispod. Šema I     [0019] U gornjoj Šemi I, B je OH, Cl ili Br; a svi ostali simboli su kao što su definisani gore.   [0020] Jedinjenje formule (1) je kupluje sa jedinjenjem formule (2) da bi se formiralo jedinjenje sa formulom (I). Ova reakcija se preferirano odvija u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, i slično ili u njihovoj smeši, a poželjno primenom dihlorometana i dimetilformamida. Reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, diizopropiletilamin, natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid ili u njihovoj smeši i poželjno uz korišćenje kalijum karbonata i diizopropiletilamina. Ne reakcija može da se utiče u prisustvu vezivnog agensa kao što je O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat. Reakcija se izvodi na temperaturi od 25 °C do 85 °C u zavisnosti o izboru rastvarača i baze. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 4 do 18 časova, poželjno u trajanju od 10 do 14 časova.   [0021] Jedinjenja formule (1) i formule (2) mogu da budu komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena konvencionalnim postupcima ili modifikacijom, korišćenjem poznatih procesa.   [0022] Jedinjenja formule (I) mogu takođe da se pripreme korišćenjem Šeme II kako je prikazano dole Šema II     [0023] U gornjoj Šemi II, svi simboli su definisani kao gore.   [0024] Jedinjenje formule (1) je konvertovano u jedinjenje formule (3). Jedinjenje formule (3) se kupluje sa jedinjenjem formule (4) da se formira jedinjenje sa formulom (I).   [0025] U prvom koraku gornjeg pripremanja, jedinjenje formule (1) se konvertuje u jedinjenje formule (3). Ova reakcija se preferirano odvija u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, i slično ili u njihovoj smeši, a poželjno korišćenjem dihlorometana. Na reakciju može da se utiče u prisustvu baze kao što je trietilamin, kalijum karbonat, diizopropiletilamin, piridin i slično ili u njihovoj smeši i poželjno korišćenjem trietilamina. Reakcija se izvodi na temperaturi od -10 °C do 10 °C u zavisnosti od izbora rastvarača i baze. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 0.5 do 2 časa, poželjno u trajanju od 45 minuta do 1.5 časa.   [0026] U drugom koraku gornjeg pripremanja, jedinjenje formule (3) se kupluje sa jedinjenjem formule (4) da se formira jedinjenje sa formulom (I). Ova reakcija se preferirano odvija u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, acetonitril , toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, i slično ili u njihovoj smeši, a poželjno korišćenjem acetonitrila. Na reakciju može da se utiče u prisustvu baze kao što je trietilamin, kalijum karbonat, diizopropiletilamin, piridin i slično ili u njihovoj smeši, te poželjnije korišćenjem kalijum karbonata. Reakcija se izvodi na temperaturi od 25 °C do 85 °C u zavisnosti od izbora rastvarača i baze. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 3 do 7 časova, poželjno u trajanju od 4 do 6 časova.   [0027] Jedinjenja formule (1) i formule (4) mogu biti komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena konvencionalnim postupcima ili modifikacijom, korišćenjem poznatih procesa.   [0028] Jedinjenja formule (I) mogu takođe da se pripreme korišćenjem Šeme III kako je prikazano dole Šema III     [0029] U gornjoj Šemi III, svi simboli su kako je definisano gore.   [0030] Jedinjenje formule (5) se kupluje sa jedinjenjem formule (4) bi se formiralo jedinjenje formule (6). Jedinjenje formule (6) je konvertovano u jedinjenje formule (I).   [0031] U prvom koraku gornjeg pripremanja, jedinjenje formule (5) se kupluje sa jedinjenjem formule (4) da bi se formiralo jedinjenje formule (6). Ova reakcija se preferirano odvija u rastvaraču kao što je acetonitril, tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, i slično ili u njihovoj smeši, te poželjno korišćenjem acetonitrila. Na reakciju može da se utiče u prisustvu baze kao što je trietilamin, kalijum karbonat, diizopropiletilamin, piridin i slično ili njihovoj smeši i poželjno korišćenjem kalijum karbonata. Reakcija se izvodi na temperaturi od 25 °C do 70 °C u zavisnosti od izbora rastvarača i baze. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 3 do 7 časova, poželjno u trajanju od 4 do 6 časova.   [0032] U drugom koraku gornjeg pripremanja, jedinjenje formule (6) se podvrgava reakciji deprotekcije praćeno reduktivnom cikloalkilaciji da se formira jedinjenje formule (I). Reakcija deprotekcije se poželjno odvija u rastvaraču kao što su acetonitril, tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, metanol, etanol, izopropanol i slično ili u njihovoj smeši, a poželjno korišćenjem alkoholnog rastvarača ili dihlorometana. Na reakciju može da se utiče u prisustvu kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, perhlorna kiselina, hlorovodonična kiselina, i slično ili u njihovoj smeši i poželjno korišćenjem trifluorosirćetne kiseline. Reakcija se izvodi na 25 °C do 60 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 4 do 10 časova, poželjno u trajanju od 4 do 8 časova. Nakon deprotekcije izolovana baza se tretira sa karbonilnim jedinjenjem kao što je aceton, ciklobutanon ili ciklopentanon u prisustvu rastvarača kao što je tetrahidrofuran, sirćetna kiselina, dihlorometan, dihloroetan i slično ili u njihovoj smeši, te poželjno korišćenjem dihloroetana u prisustvu sirćetne kiseline. Reakcija se odvija u prisustvu redukcionog agensa kao što je natrijum triacetoksi borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, litijum aluminijum hidrid, natrijum borohidrid i slično ili u njihovoj smeši, te poželjno korišćenjem natrijum-triacetoksiborohidrida. Reakcija se izvodi na temperaturi od 10 °C do 40 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 4 do 16 časova.   [0033] Jedinjenja formule (4) i formule (5) mogu biti komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena konvencionalnim postupcima ili modifikacijom, korišćenjem poznatih procesa.   [0034] Ako je potrebno, mogu se izvesti bilo koji ili više od jednog od sledećih koraka, i) konvertovanje jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) ili ii) formiranje farmaceutski prihvatljive soli.   [0035] Proces (i) se može provesti daljim hemijskim modifikacijama korišćenjem dobro poznatih reakcija kao što su oksidacija, redukcija, zaštita, deprotekcija, preuređenje, halogenacija, hidroksilacija, alkilacija, alkiltiolacija, demetilacija, O-alkilacija, O-acilacija, N-alkilacija, N-alkenilacija, N-acilacija, N-cijanacija, N-sulfonilovanje, kuplovanje i slično.   [0036] U procesu (ii) farmaceutski prihvatljive soli mogu se pripremiti konvencionalno reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili derivatom kiseline.   [0037] Pogodne farmaceutski prihvatljive soli će biti očigledne stručnjacima u ovoj oblasti i uključuju one opisane u J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, kao što su kiseline adicione soli formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, azotna ili fosforna kiselina i organskih kiselina kao što ćilibarna, maleinska, sirćetna, fumarna, limunska, jabučna, vinska, benzojeva, p-toluilna, p-toluensulfonska, metansulfonska ili benzensulfonska kiselina.   Primeri [0038] Nova jedinjenja iz ovog pronalaska su pripremljena prema sledećim eksperimentalnim procedurama, korišćenjem odgovarajućih materijala i odgovarajućih uslova.   Pripremanje 1: Pripremanje 4-[(1-ciklobutil-4-piperidinil)oksi]anilina Korak (i): Pripremanje 1-ciklobutil-4-piperidinola [0039] Rastvor 4-piperidinola (80 g, 0.792 mola) i ciklobutanona (67.2 g, 0.96 mola) u etilen dihloridu (1 L) se tretira sa natrijum triacetoksiborohidridom (251.1 g, 1.184 mola) deo po deo i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša je ugašena u hladnoj vodi (1 L) i rezultujuća masa je alkalizovana sa rastvorom lužine. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova 100 g (Prinos: 81.46 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.55 - 2.02 (13H, m), 2.64 - 2.74 (2H, m), 3.68 - 3.70 (1H, m); Masa (m/z): 155.9 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje 1-ciklobutil-4-(4-nitrofenoksi) piperidina [0040] U mešani rastvor natrijum hidrida (24.76 g, 60 % u mineralnom ulju, 0.619 mola) u dimetilformamidu (100 mL) je dodat 1-ciklobutil-4-piperidinol (80 g, 0.516 mola, dobijen u prethodnom koraku) u dimetilformamidu (300 mL) na 10 °C pod atmosferom azota. Masa je mešana kroz 1 čas. Rastvor 4-fluoronitrobenzena (87.3 g, 0.619 mola) u dimetilformamidu (300 mL) je dodat kap po kap u gornju reakcionu masu na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, masa je ugašena u hladnoj vodi (2 L) i mešana kroz 1 čas. Dobijene čvrste materije su odvojene i rastvorene u etil acetatu (1 L). Dobijeni sloj etil acetata je ispran sa vodom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 99.7 g (Prinos: 70 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.71 (2H, m), 1.83 - 1.91 (4H, m), 2.00 - 2.08 (4H, m), 2.11 - 2.19 (2H, m), 2.51 - 2.60 (2H, m), 2.71 - 2.78 (1H, m), 4.44 - 4.46 (1H, m), 6.93 - 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 - 8.20 (2H, d, J = 9.2 Hz); Masa (m/z): 277.3 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje 4-[(1-ciklobutil-4-piperidinil)oksi]anilina [0041] Gasoviti vodonik je propuštan kroz rastvor 1-ciklobutil-4-(4-nitrofenoksi) piperidina (94.9 g, 0.344 mola, dobijen u prethodnom koraku) preko 10 % Pd/C (95 g) u metanolu (2 L) na sobnoj temperaturi, tokom 5 časova. Smeša je filtrirana kroz podlogu od celita, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova 81 g (Prinos: 95.7 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.62 - 2.07 (12H, m), 2.62 - 2.76 (3H, m), 3.43 - 3.47 (2H, m), 4.13 - 4.17 (1H, m), 6.61 - 6.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 - 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 247.5 (M+H)+.   Pripremanje 2: Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzilamina Korak (i): Pripremanje tert-butil estra 4-(4-Cijano fenoksi) piperidin-1-karboksilne kiseline [0042] Rastvor 4-hidroksi benzonitrila (15 g, 0.126 mola), kalijum karbonata (28.89 g, 0.208 mola) i tert-butil estra 4-(toluen-4-sulfoniloksi) piperidin-1-karboksilne kiseline (57.62 g, 0.162 mola) u dimetilformamidu (150 mL) mešan je na 100 °C dok je napredovanje reakcije praćeno korišćenjem tankoslojne hromatografije. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ugašena sa vodom (400 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 300 mL). Dobijeni sloj etil acetata je ispran se slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen sa fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan,1:9) da se dobije jedinjenje iz naslova 21.25 g (Prinos: 55.8 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.74 - 1.80 (2H, m), 1.91 - 1.96 (2H, m) 3.33 - 3.40 (2H, m), 3.66 - 3.72 (2H, m), 4.53 - 4.57 (1H, m), 6.94 - 6.96 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.57 - 7.59 (2H, d, J = 8.76 Hz); Masa (m/z): 303.4 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzonitrila [0043] U mešani rastvor tert-butil estra 4-(4-Cijano fenoksi) piperidin-1-karboksilne kiseline (21.25 g, 0.0704 mola) u dihlorometanu (300 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (81.4 g, 0.714 mola) i reakciona masa je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, rastvarač je uparen pod vakuumom i tako dobijeni ostatak, se alkalizuje sa 10 % kaustičnim rastvorom lužine. Reakciona masa je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, a kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt, koji je tako dobijen, tretiran je sa ciklobutanonom (5.18 g, 0.074 mola), sirćetnom kiselinom (4.89 g, 0.0815 mola) u etilen dihloridu (100 mL), te je mešan tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. U reakcionu masu je odjednom dodat natrijum triacetoksiborohidrid (35.06 g, 0.165 mola) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i alkalizovana sa rastvorom lužine. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i preostala masa se dalje prečišćava sa fleš hromatografijom (dihlorometan: trietilamin, 9.5: 0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 10.92 g (Prinos: 60.5 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.76 (2H, m), 1.88 - 1.97 (2H, m), 2.04 - 2.14 (6H, m) 2.49 (2H, bs), 2.64 - 2.68 (2H, m), 2.85 - 2.91 (1H, m), 4.47 - 4.49 (1H, m), 6.92 - 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 -7.58(2H, d, J = 8.8 Hz); Masa (m/z): 257.4 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzilamina [0044] Rastvor 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzonitrila (8.22 g, 0.032 mola) u suvom tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat u mešani rastvor litijum aluminijum hidrida (3.74 g, 0.098 mola) u suvom tetrahidrofuranu (30 mL), na 10 do 15 °C pod atmosferom azota. Nastala masa se dalje meša tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi i zatim se refluksuje kroz 4 časa. Nakon završetka reakcije, masa se hladi na 10 - 15 °C, gasi se sa vodom i alkalizuje sa 4N rastvorom natrijum hidroksida. Reakciona masa je filtrirana kroz celit i kolač je ispran sa etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 7.17 g (Prinos: 86.2 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.72 (2H, m), 1.82 - 1.88 (4H, m), 1.96 - 2.05 (4H, m), 2.14 (2H, bs), 2.62 (2H, bs), 2.66 - 2.75 (1H, m), 3.79 (2H, m), 4.29 - 4.31 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 - 7.21 (2H, d, J= 8.5 Hz); Masa (m/z): 261.4 (M+H)+.   Pripremanje 3: Pripremanje tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata Korak (i): Pripremanje tert-Butil 4-(3-fluoro-4-nitro fenoksi) piperidin-1-karboksilata [0045] 3-Fluoro-4-nitro fenol (5 g, 0.032 mola), kalijum karbonat (6.34 g, 0.047 mola) i tert-Butil 4-(toluen-4-sulfoniloksi) piperidin-1-karboksilat (14 g, 0.04 mola) u dimetilformamidu (50 mL) mešani su na 100 °C. Nakon završetka reakcije, masa je ugašena sa vodom (100 mL) i ekstrahuje se sa etil acetatom (2 x 100 mL). Dobijeni organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan, 0.5:9.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 9.23 g (Prinos: 85 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3.35 - 3.41(2H, m), 3.67 - 3.73 (2H, m), 4.54 - 4.59(1H, m), 6.72 - 6.77(2H, m), 8.07 - 8.11 (1H, m); Masa (m/z): 341.3 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje tert-Butil 4-(4-amino-3-fluoro fenoksi) piperidin-1-karboksilata [0046] tert-Butil 4-(3-fluoro-4-nitro fenoksi) piperidin-1-karboksilat (9.22 g, 0.027 mola) je hidrogenizovan preko 10 % Pd/C (9.22 g) u metanolu (92.2 mL) barbotiranjem gasovitog vodonika tokom 5 časova na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz podlogu od celita, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova 7.54 g (Prinos: 90 %). Produkt je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3.35 - 3.41 (2H, m), 3.67 - 3.73 (2H, m), 4.54 - 4.59 (1H, m), 6.23 - 6.35 (3H, m); Masa (m/z): 311.6 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata [0047] tert-Butil 4-(4-amino-3-fluoro fenoksi) piperidin-1-karboksilat (7.54 g, 0.024 mola) rastvoren je u dihlorometanu (100 mL) i dodat je trietilamin (3.6 g, 0.036 mola) na sobnoj temperaturi. Dobijena masa, dodata je kap po kap u rastvor hloro acetil hlorida (2.9 g, 0.026 mola) u dihlorometanu (15 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, organska masa je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan, 1: 5) da se dobije jedinjenje iz naslova 5.94 g (Prinos: 64 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.89 - 1.94 (2H, m), 3.31 - 3.37 (2H, m), 3.65 - 3.71 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.40 - 4.44 (1H, m), 6.70 - 6.74 (2H, m), 8.03 - 8.07 (1H, t, J = 8 Hz), 8.32 (1H, s); Masa (m/z): 387.2 (M+H)+, 389.1 (M+H)+.   Primer 1: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il)-acetamid dihidrohlorida Korak (i): Pripremanje 2-hloro-N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil] acetamida [0048] Trietilamin (66.5 g, 0.658 mola) je dodat u rastvor 4-[(1-ciklobutil-4-piperidinil)oksi]anilina (81 g, 0.329 mola, dobijenog u pripremanju 1) u dihlorometanu (1 L), na 0 °C pod atmosferom azota. Zatim je dobijena masa tretirana sa rastvorom hloro acetil hlorida (44.6 g, 0.395 mola) u dihlorometanu (1 L) kap po kap na 0 °C i mešana na 0 °C tokom 1 čas. Reakciona smeša je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom i tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 76.1 g (Prinos: 72 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.55 - 1.99 (12H, m), 2.49 - 2.67 (3H, m), 4.19 (2H, s), 4.26 - 4.28 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s); Masa (m/z): 323.2 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida [0049] Smeša 2-hloro-N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil] acetamida (76.0 g, 0.236, dobijenog u prethodnom koraku), morfolina (30.8 g, 0.353 mola) i kalijum karbonata (98 g, 0.71 mola) u acetonitrilu (1.5 L) mešana je tokom 5 časova na temperaturi refluksa. Smeša je razdeljena između etil acetata (1 L) i vode (1 L). Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani dva puta sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom korišćenjem (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 71 g (Prinos: 80%). 1H - NMR (δ ppm): 1.53 - 1.99 (12H, m), 2.46 - 2.68 (7H, m), 3.06 (2H, s), 3.60 - 3.63 (4H, m), 4.24 - 4.28 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 - 7.50 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.5 (1H, s); Masa (m/z): 374.2 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida [0050] Mešani rastvor N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida (70 g, 0.187 mola) u dietil etru (2.3 L) i metanolu (350 mL) se tretira sa 31.5 % w/v hlorovodoničnom kiselinom u metanolu (54.36 mL, 0.469 mola ). Reakciona masa se dalje meša 2-3 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije i dobijena čvrsta masa je isprana sa etrom (3 x 250 mL) i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 70 g (Prinos: 83.9 %). IR (cm-1): 2983, 2934, 2499, 1688, 1604, 1553, 1509, 1243, 1234, 1120, 830; 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 2.01 (2H, m), 2.11 - 2.15 (4H, m), 2.34 - 2.39 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 3.17 - 3.20 (2H, s), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.43 - 3.57 (2H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.90 - 3.92 (2H, m), 4.15 - 4.16 (2H, m), 4.20 - 4.22 (2H, m), 4.48 - 4.50 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 10.57 (1H, bs), 10.78 (1H, bs), 11.11 (1H, bs); Masa (m/z): 374.2 (M+H)+ ; HPLC: 99.54 %; M.P: 249.2 - 251.5 °C; Sadržaj soli: 16.09 % (kao dihidrohlorid).   Primer 2: Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorida Korak (i): Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanona [0051] Smeša 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) anilina (0.5 g, 0.002 mola), 2-hloro-1-(morfolin-4-il) etanona (0.5 g, 0.003) i kalijum karbonata (0.56 g, 0.004 mola) u dimetilformamidu (25 ml) mešana je na temperaturi refluksa. Nakon završetka reakcije, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (250 mL) i vode (250 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (hloroform: trietilamin, 9.5:0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 0.3 g (Prinos: 40 %).   Korak (ii): Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorida [0052] U mešani rastvor 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil amino]-1-(morfolin-4-il) etanon (0.3 g, 0.804 mmola) u dietil etru (20 mL) je tretiran sa 15 % metanol hidrohloridom (0.23 mL, 0.965 mmola). Reakciona masa je dalje mešana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije, a dobijene čvrste supstance su isprane sa etrom (2 x 10 mL) i osušene pod sniženim pritiskom da se dobije traženo jedinjenje 0.28 g (Prinos: 85 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.75 (2H, m), 1.96 - 2.01 (2H, m), 2.08 - 2.17 (4H, m), 2.36 - 2.37 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 3.15 - 3.19 (1H, m), 3.34 - 3.48 (5H, m), 3.55 - 3.67 (4H, m), 4.22-4.26 (3H, m), 4.45 - 4.48 (1H, m), 4.64 - 4.68 (1H, m), 6.99 - 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 - 7.21 (2H, m), 11.15 (1H, bs); Masa (m/z): 374.4 (M+H)+.   Primer 3: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida Korak (i): Pripremanje tert-Butil 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4-il) acetilamino) fenoksi] piperidin-1-karboksilata [0053] Smeša tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata (3.31 g, 0.0085 mola, dobijena u pripremanju 3), morfolina (0.89 g, 0.01 mola) i kalijum karbonata (1.75 g, 0.012 mola) u acetonitrilu (30 mL) je mešana tokom 5 časova na temperaturi refluksa. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak, se podeli između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Dobijena vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (etil acetat: heksan, 3:7) da se dobije jedinjenje iz naslova 3.1 g (Prinos: 83.5 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, t, J = 4 Hz), 3.16 (2H, s), 3.30 - 3.36 (2H, m), 3.65 - 3.71 (2H, m), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4 Hz), 4.39-4.42 (1H, m), 6.69 - 6.71 (2H, d, J = 8 Hz), 8.14 - 8.18 (1H, t, J = 8 Hz), 9.27 (1H, s); Masa (m/z): 438.2 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida [0054] U mešani rastvor tert-Butil 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4-il) acetilamino) fenoksi] piperidin-1-karboksilata (3.1 g, 0.007 mola, dobijen u prethodnom koraku) u dihlorometanu (25 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (8.1 g, 0.071 mola) i reakciona masa je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, so rastvarač je uparen pod vakuumom i tako dobijeni ostatak, je alkalizovan sa 10 % kaustičnim rastvorom lužine. Reakciona masa je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni sirovi produkt, je tretiran sa ciklobutanonom (0.6 g, 0.008 mola), u etilen dihloridu (30 mL), i mešan tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (3 g, 0.014 mola) je odjednom dodat u reakcionu masu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i alkalizovana sa rastvorom lužine. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i preostala masa se dalje prečišćava fleš hromatografijom (dihlorometan: trietilamin, 9.5: 0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 1.52 g (Prinos: 55 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.68 (3H, m), 1.70 - 1.73 (2H, m), 1.82 - 1.91 (4H, m), 1.96 - 2.05 (4H, m), 2.14 - 2.15 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, m), 3.16 (2H, s), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4.0 Hz), 4.25 - 4.26 (1H, m), 6.68 - 6.70 (2H, m), 8.12 - 8.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.20 (1H,bs); Masa (m/z): 392.2 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida [0055] Metanolski hidrohlorid (2.08 ml, 0.009 mola, 15 % w/v) dodat je u mešani rastvor N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida (1.52 g, 0.004 mola) u dietil etru (5 zapremina) i reakciona masa se dalje meša 2-3 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije; dobijene čvrste supstance su isprane sa etrom (2 x 10 mL) i osušene pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 1.6 g (Prinos: 86.2 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.92 - 2.02 (2H, m), 2.13 - 2.21 (4H, m), 2.35 - 2.36 (3H, m), 2.80 - 2.89 (2H, m), 3.15 - 3.26 (4H, m), 3.56 - 3.70 (2H, m), 3.77 - 3.80 (2H, m), 3.90 - 3.91 (2H, m), 3.93 - 4.21 (2H, m), 4.55 - 4.76 (1H, m), 6.83 - 6.89 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.58 - 7.60 (1H, m), 10.39 (1H, bs), 10.55 (1H, bs), 11.05 (1H, bs); Masa (m/z): 392.2 (M+H)+.   Primer 4: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi) benzil] morfolin-4-il amida [0056] Rastvor morfolin-4-karbonil hlorida (0.45 g, 0.003 mola), 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil amina (0.5 g, 0.002 mola, dobijen u pripremanju 2) i trietilamina (0.4 g, 0.004 mola) u dihlorometanu (20 mL) mešan je na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje, koje se dalje prečišćava fleš hromatografijom (etil acetat: metanol, 98:2) da se dobije jedinjenje iz naslova 0.45 g (Prinos: 60 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.78 (2H, m), 1.75 - 1.78 (2H, m), 2.07 - 2.19 (6H, m), 2.59 (2H, bs), 2.67 - 2.69 (2H, m), 2.93 - 2.97 (1H, m), 3.34 - 3.36 (4H, t, J = 4.8), 3.67 - 3.69 (4H, t, J = 4.5) 4.35 - 4.36 (2H, d, J = 5.14), 4.41(1H, bs) 4.66 (1H, bs), 6.84 - 6.86 (2H, d, J = 8.4) 7.21 - 7.23 (2H, d, J = 8.4); Masa (m/z): 374.3 (M+H)+.   Primeri 5 - 39: [0057] Jedinjenja iz Primera 5 - 39 su pripremljena prema procedurama kako je opisano u Primerima 1 do 4, uz neke ne-kritične varijacije.   5. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-3-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.42 - 1.87 (6H, m), 1.97 - 2.05 (8H, m), 2.61 - 2.63 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.78 - 2.8 (1H, m), 3.13 (2H, s), 3.76 - 3.79 (4H, t, J = 4.4 Hz), 4.02 (1H, m), 6.93 - 6.98 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.11 - 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 - 7.52 (1H, dd, J = 14.9, 2.4 Hz), 8.99 (1H, bs); Masa (m/z): 392 (M+H)+. 6. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(3,3-difluoro pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.82 (6H, m), 2.01 -2.05 (4H, m), 2.0 - 2.1 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.34 - 2.4 (2H, m), 2.5 - 2.61 (2H, m), 2.71 - 2.73 (1H, m), 2.97 - 3.01 (2H, t), 3.07 - 3.13 (2H, t, J = 4.0 Hz), 3.33 (2H, s), 4.28 (1H, m), 6.76 - 6.77 (2H, m), 7.77- 7.79 (1H, m), 8.75 (1H, bs); Masa (m/z): 408 (M+H)+. 7. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.42 - 1.47 (2H, m), 1.62 - 1.67 (4H, m), 1.72 - 1.79 (2H, m), 1.78 - 1.8 (2H, m), 2.0 - 2.05 (6H, m), 2.25 - 2.35 (2H, m), 2.37 - 2.55 (4H, m), 2.6 - 2.64 (2H, m), 2.83 - 2.86 (1H, m), 3.08 (2H, s), 4.36 - 4.38 (1H, m), 7.05 - 7.08 (1H, dd, J = 9, 2.6 Hz), 7.13 - 7.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 - 8.24 (1H, d, J = 9 Hz), 9.85 (1H, bs); Masa (m/z): 440 (M+H)+. 8. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.45 - 1.56 (4H, m), 1.69 -1.71 (2H, m), 1.86 - 1.90 (4H, m), 2.03 - 2.08 (2H, m), 2.41 - 2.45 (2H, m), 2.61 - 2.63 (4H, t, J = 4.46 Hz), 2.80 - 2.83 (2H, m), 3.13 (2H, s), 3.58 - 3.61 (1H, m), 3.76 - 3.78 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.13 - 4.31 (1H, m), 6.87 - 6.9 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, bs); Masa (m/z): 388 (M+H)+. 9. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (2H, m), 1.80 - 1.90 (4H, m), 1.97 - 2.06 (4H, m), 2.14 - 2.18 (2H, m), 2.63 - 2.65 (6H, m), 2.73 - 2.75 (1H, m), 3.15 (2H, s), 3.76 - 3.78 (4H, m), 4.32 (1H, m), 7.06 - 7.09 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 2.59 Hz), 8.19 - 8.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.65 (1H, bs); Masa (m/z): 442 (M+H)+. 10. N-[4-(1-izopropil-piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.26 - 1.28 (6H, d), 1.84 - 1.87 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.70 - 2.73 (4H, m), 2.39 (2H, m), 2.87 - 2.89 (2H, m), 2.94 - 3.01 (5H, m), 3.49 (2H, s), 4.42 - 4.45 (1H, m), 6.47 - 6.77 (2H, m), 7.81 - 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.08 (1H, bs); Masa (m/z): 360.3 (M+H)+. 11. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.74 (5H, m), 1.85 - 1.86 (2H, m), 1.87 -1.90 (3H, m), 2.06 - 2.22 (4H, m), 2.22 - 2.27 (5H, m), 2.60 - 2.62 (2H, m), 2.72 - 2.77 (5H, m), 3.31 (2H, s), 4.25 - 4.29 (1H, m), 6.75 - 6.77 (2H, m), 7.79 - 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.05 (1H, bs); Masa (m/z): 372 (M+H)+. 12. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 0.86 - 0.9 (2H, m), 1.54 - 1.72 (8H, m), 1.85 -1.87 (4H, m), 2.0 - 2.03 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.24 - 2.26 (2H, m), 2.35 - 2.65 (6H, m), 2.78 - 2.80 (2H, m), 3.10 (2H, s), 4.12 - 4.28 (1H, m), 6.76 - 6.78 (2H, m), 7.9 - 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.23 (1H, bs); Masa (m/z): 400 (M+H)+. 13. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 0.86 - 0.9 (2H, m), 1.49 -1.50 (2H, m), 1.61 - 2.01 (12H, m), 2.15 - 2.17 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.55 - 2.57 (6H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 3.10 (2H, s), 4.10 - 4.28 (1H, m), 6.75 - 6.78 (2H, m), 7.89 - 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.23 (1H, bs); Masa (m/z): 386 (M+H)+. 14. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-metil-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.74 (3H, m), 2.02 - 2.05 (7H, m), 2.19 - 2.21 (2H, m), 2.38 - 2.4 (3H, m), 2.63 - 2.65 (2H, m), 2.75 - 2.84 (2H, m), 2.90 (2H, s), 3.22 (3H, s), 3.68 - 3.70 (4H, m), 4.30 - 4.34 (1H, m), 6.90 - 6.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.08 - 7.10 (2H, m); Masa (m/z): 388 (M+H)+. 15. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.13 - 1.15 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.42 - 1.46 (2H, m), 1.54 - 1.57 (4H, m), 1.69 - 1.69 (2H, m), 1.78 - 1.86 (6H, m), 1.97 - 2.02 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.31 - 2.34 (2H, m), 2.39 - 2.44 (1H, m), 2.52 - 2.67 (2H, m), 2.7 - 2.79 (2H, m), 3.06 - 3.1 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.49 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.23 - 4.27 (1H, m), 6.76 - 6.88 (2H, m), 7.84 - 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.21 (1H, bs); Masa (m/z): 400 (M+H)+. 16. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.13 - 1.14 (4H, d, J = 6.0 Hz), 1.67 - 1.82 (6H, m), 1.89 - 2.06 (10H, m), 2.1 - 2.15 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.43 - 2.63 (2H, m), 3.06 - 3.1 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.20 - 3.23 (1H, m), 3.44 - 3.49 (1H; d, J = 16.9 Hz), 4.22 - 4.27 (1H, m), 6.75 - 6.78 (2H, m), 7.83 - 6.86 (1H, d, J = 8.7. Hz), 9.21 (1H, bs); Masa (m/z): 386 (M+H)+. 17. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metoksi fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.78 (2H, m), 1.91 - 1.94 (2H, m), 2.08 - 2.17 (6H, m), 2.51 - 2.54 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, t), 2.70 - 2.72 (2H, m), 2.92 - 2.96 (1H, m), 3.14 (2H, s), 3.77 - 3.85 (4H, t), 3.88 (3H, s), 4.3 - 4.39 (1H, m), 6.46 - 6.49 (2H, m), 8.20 - 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.54 (1H, bs); Masa (m/z): 404 (M+H)+. 18. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.6 - 1.73 (9H, m), 2.02 - 2.06 (6H, m), 2.17 - 2.19 (2H, m), 2.42 - 2.46 (2H, m), 2.58 - 2.61 (2H, m), 2.74 - 2.77 (1H, m), 2.84 - 2.87 (2H, m), 3.14 (2H, s), 3.79 (1H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 7.06 - 7.09 (1H, dd, J = 12.0, 2.4 Hz), 7.14 - 7.15 (1H,d, J = 2.8 Hz), 8.22 - 8.23 (1H, d, J = 12 Hz), 9.74 (1H, bs); Masa (m/z): 456 (M+H)+. 19. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi). fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.76 (4H, m), 1.87 - 1.97 (4H, m), 2.03 - 2.05 (6H, m), 2.38 - 2.43 (4H, m), 2.64 - 2.65 (2H, m), 2.86 - 2.95 (4H, m), 3.11 (2H, s), 3.77 - 3.80 (1H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 6.86 - 6.89 (2H, dd), 7.44 - 7.46 (2H, dd), 9.04 (1H, bs); Masa (m/z): 388 (M+H)+ 20. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.53 -1.55 (2H, m), 1.73 - 1.79 (4H, m), 2.01 - 2.04 (5H, m), 2.09 - 2.21 (2H, m), 3.04 - 3.07 (2H, m), 3.20 - 3.37 (4H, m), 3.52 - 3.55 (2H, m), 3.80 - 3.97 (4H, m), 4.23 (2H, m), 4.58 - 4.60 (1H, m), 6.85 - 6.94 (1H, m), 7.05 - 7.11 (1H, m), 7.59 - 7.63 (1H, m), 10.4 (1H, bs), 10.5 (1H, bs), 10.67 (1H, bs); Masa (m/z): 406.2 (M+H)+. 21. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.72 (4H, m), 1.72 - 1.87 (8H, m), 2.03 - 2.14 (2H, m), 2.62 - 2.65 (2H, m), 2.69 - 2.75 (7H, m), 3.26 (2H, s), 4.25 - 4.27 (1H, m), 6.87 - 6.89 (2H, dd), 7.45 - 7.47 (2H, dd), 8.97 (1H, bs); Masa (m/z): 358 (M+H)+. 22. N-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi)-fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.06 - 1.08 (6H, d, J = 6.48 Hz), 1.63 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 2.01 - 2.02 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.61 - 2.64 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.13 (2H, s), 4.35 (1H, m), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.26-4.27 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.92 (1H, bs); Masa (m/z): 362.3 (M+H)+. 23. N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 0.76 - 0.78 (2H, m), 1.13 (2H, m), 1.93 - 1.99 (2H, m), 2.16 - 2.19 (2H, m), 3.33 - 3.39 (6H, m), 3.42 - 3.44 (3H, m), 3.76 - 3.77 (2H, m), 3.80 - 3.83 (2H, m), 4.18 (2H, m), 4.51 (1H, m), 6.97 - 6.05 (2H, dd), 7.52 - 7.56 (2H, dd), 8.92 (1H, bs); Masa (m/z): 360.3 (M+H)+. 24. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(4-isopropil[1,4]diazepan-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.17 - 1.19 (6H, d, J = 6.54 Hz), 1.61 - 1.63 (3H, m), 1.90 - 1.98 (8H, m), 2.30 - 2.35 (2H, m), 2.49 - 2.55 (2H, m), 2.70 - 2.72 (2H, m), 2.91 - 2.94 (2H, m), 3.01 - 3.07 (4H, m), 3.15 - 3.19 (5H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 6.88 - 6.99 (2H, dd, J = 8.9 Hz), 7.49 - 7.51 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 8.95 (1H, bs); Masa (m/z): 429.1 (M+H)+. 25. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(2-hidroksimetil morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.72 (3H, m), 1.89 - 1.97 (3H, m), 2.13 - 2.19 (5H, m), 2.33 - 2.36 (2H, m), 2.80 - 2.86 (3H, m), 3.07 - 3.10 (1H, m), 3.17 - 3.20 (3H, m), 3.69 - 3.72 (1H, m), 3.82 - 3.85 (2H, m), 3.99 - 4.01 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.48 - 4.51 (1H, m), 4.70 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, dd), 7.51 - 7.54 (2H, dd), 8.83 (1H, bs); Masa (m/z): 404.5 (M+H)+. 26. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-3-(morfolin-4-il) propionamid 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.68 (3H, m), 1.83 - 1.87 (1H, m), 1.97 - 2.02 (3H, m), 2.13 - 2.16 (3H, m), 2.30 - 2.35 (3H, m), 2.78 - 2.89 (4H, m), 3.06 - 3.09 (3H, m), 3.17 - 3.20 (2H, m), 3.58 - 3.61 (3H, m), 3.94 - 3.97 (2H, m), 4.67 (1H, m), 6.92 - 6.99 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 7.49 - 7.51 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, bs); Masa (m/z): 388.2 (M+H)+. 27. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.17 - 1.23 (2H, m), 1.31 - 1.32 (2H, m), 1.71 - 1.72 (9H, m), 1.74 - 1.77 (4H, m), 1.98 - 2.01 (2H, m), 3.01 - 3.06 (4H, m), 3.38 - 3.40 (4H, m), 4.06 - 4.07 (2H, m), 4.50 - 4.52 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.50 - 7.54 (2H, m), 9.7 (1H, bs), 10.48 (1H, bs), 10.48 (1H, bs); Masa (m/z): 386.5 (M+H)+. 28. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.52 - 1.60 (3H, m), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.80 - 1.81 (3H, m), 1.98 - 2.00 (8H, m), 2.97 - 3.11 (6H, m), 3.58- 3.60 (3H, m), 4.21 (2H, s), 4.49 - 4.54 (1H, m), 6.96 - 7.03 (2H, dd, J = 8.0 Hz), 7.52-7.52 (2H, dd, J = 8 Hz), 8.86 (1H, bs), 10.31 (1H, bs), 10.77 (1H, bs), 10.99 (1H, bs); Masa (m/z): 372.1 (M+H)+. 29. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H-NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (2H, m), 1.77 - 1.90 (4H, m), 2.01 - 2.13 (2H, m), 2.15 - 2.19 (4H, m), 2.33 - 2.37 (2H, m), 2.83 - 2.90 (2H, m), 3.01- 3.03 (2H, m), 3.04 - 3.06 (2H, m), 3.17- 3.20 (2H, m), 3.34 - 3.39 (2H, m), 3.57- 3.70 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.48 - 4.50 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, dd, J = 12.0 Hz), 7.51 - 7.54 (2H, dd, J = 12.0 Hz), 8.93 (1H, bs); Masa (m/z): 372.4 (M+H)+. 30. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (3H, m), 1.88 - 1.90 (3H, m), 2.02 - 2.03 (5H, m), 2.39 - 2.40 (2H, m), 2.91 - 2.99 (2H, m), 3.06 - 3.10 (2H, m), 3.15 - 3.38 (2H, m), 3.55 - 3.58 (2H, m), 3.74 - 3.85 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.70 - 4.71 (1H, m), 7.31 - 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.42 (2H, m), 9.51 (1H, bs), 10.29 (1H, bs), 10.36 (1H, bs), 11.35 (1H, bs); Masa (m/z): 426.1 (M+H)+. 31. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.75 (7H, m), 1.87 - 1.88 (2H, m), 2.05 - 2.09 (6H, m), 2.43 - 2.48 (7H, m), 2.67 (2H, bs), 3.65 - 3.67 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 - 3.81 (2H, t), 4.4 (1H, m), 6.89 - 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 - 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 402.4 (M+H)+. 32. [4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-(2-morfolin-4-il etil) amin 1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.72 (2H, m), 1.77 - 1.93 (6H, m), 2.02 - 2.05 (2H, m), 2.07 - 2.08 (2H, m), 2.47 - 2.5 (4H, m), 2.61 - 2.63 (4H, m), 2.70 - 2.74 (1H, m), 3.11 - 3.13 (2H, t), 3.71 - 3.73 (4H, t), 4.10 (1H, m), 6.57 - 6.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.79 - 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 360.4 (M+H)+. 33. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid L (+) tartarat 1H - NMR (δ ppm): 1.81 - 1.91 (5H, m), 2.05 - 2.16 (5H, m), 2.30 - 2.35 (4H, m), 2.72 - 2.74 (1H, m), 3.05 - 3.17 (4H, m), 3.31 - 3.35 (2H, m), 3.43 - 3.47 (1H, m), 3.62 - 3.71 (3H, m), 3.83 - 3.87 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.63 - 4.66 (1H, m), 6.97 - 6.99 (2H, dd, J = 8.2, 2.04 Hz), 7.51 - 7.53 (2H, dd, J = 8.2,2.00 Hz); Masa (m/z): 388.3 (M+H)+. 34. N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.73 (6H, m), 1.89 (2H, m), 1.97 - 2.18 (6H, m), 2.42 - 2.48 (6H, m), 2.76 (2H, bs), 2.98 - 3.03 (2H, m), 3.60 - 3.66 (4H, m), 3.77 - 3.80 (2H, t), 4.55 (1H, m), 6.74 - 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 - 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.01 - 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz); Masa (m/z): 403.3 (M+H)+. 35. N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.63 -1.66 (8H, m), 1.81 - 1.83 (3H, m), 2.03 - 2.06 (6H, m), 2.18 - 2.13 (4H, m), 2.54 - 2.55 (4H, m), 3.08 (2H, s), 5.03 (1H, m), 6.70 - 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 - 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.18 - 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.15 (1H, bs); Masa (m/z): 373.3 (M+H)+. 36. N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.51 - 1.95 (12H, m), 2.43 - 2.65 (7H, m), 3.06 (2H, s), 3.60 - 3.79 (4H, m), 5.22 (1H, m), 6.70 - 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 - 8.00 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 8.16 - 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.97 (1H, bs); Masa (m/z): 375.4 (M+H)+. 37. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-[2-(morfolin-4-il)-etil] acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.76 (7H, m), 1.85 - 1.89 (2H, m), 2.05 - 2.09 (6H, m), 2.43 - 2.48 (7H, m), 2.67 (2H, bs), 3.65 - 3.67 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 - 3.81 (2H, t), 4.4 (1H, m), 6.89 - 6.91 (2H, m), 7.10 - 7.8 (1H, m); Masa (m/z): 420.4 (M+H)+. 38. N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid L(+) tartarat 1H - NMR (δ ppm): 0.81- 0.85 (4H, m), 1.83 (3H, s), 1.90 - 2.02 (2H, m), 2.10 - 2.2 (2H, m), 2.40 - 2.50 (1H, m), 2.66 - 2.69 (6H, m), 3.18 - 3.22 (2H, m), 3.36 - 3.39 (2H, m), 3.70 - 3.73 (4H, m), 3.86 - 3.90 (2H, m), 4.60 - 4.70 (1H, m) 7.07 - 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 - 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 388.4 (M+H)+. 39. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(1-acetil piperazin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.69 - 1.74 (3H, m), 1.76 - 1.80 (3H, m), 2.01 - 2.10 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.59 - 2.64 (8H, m), 2.75 - 2.80 (1H, m), 3.17 (2H, s), 3.53 - 3.56 (2H, m), 3.6 - 3.65 (2H, m), 4.3 - 4.4 (1H, m), 6.88 - 6.9 (2H, d, J = 8.88 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.84 Hz), 8.8 (1H, bs); Masa (m/z): 415.2 (M+H)+.   Primeri 40 - 51: [0058] Stručnjak u ovoj oblasti može pripremiti jedinjenja iz Primera 40 - 51 sledeći gore navedene postupke.   40. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid 41. N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid 42. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 43. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 44. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(3-hidroksi azetidin-1-il) acetamid 45. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(3-metoksi azetidin-1-il) acetamid 46. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid 47. N-[2-hloro-4-(l-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 48. N-[2-hloro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 49. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(tetrahidro piran-4-iloksi) acetamid 50. 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon 51. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid   Biološki testovi Primer 52: Vezivanje i funkcionalni testovi za histaminski H3 receptor kod čoveka ili pacova [0059] Jedinjenja se mogu proceniti prema sledećim procedurama. Materijali i postupci: Izvor receptora: frontalni korteks mozga pacova ili rekombinantni humani cDNA eksprimiran u CHO ćelijama Radioligand:[3H] R-α-metilhistamin Krajnja koncentracija liganda -[3.0 nM] Nespecifična determinanta: R-α-metilhistamin (100 uM) Referentno jedinjenje: R-α-metilhistamin Pozitivna kontrola: R-α-metilhistamin   Uslovi inkubacije: [0060] Rastuće koncentracije testnih jedinjenja ili standarda su inkubirane sa membranskim receptorima i radioligandom u 5 mM MgCl2 i 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta brzom vakuumskom filtracijom on na filterima od staklenih vlakana. Radioaktivnost koja je uhvaćena na filtere je određena i poređena sa kontrolnim vrednostima kako bi se utvrdile bilo kakve interakcije testiranog ili testiranih jedinjenja bilo sa kloniranim mestom vezanja ljudskog receptora ili receptora pacova.   Primer broj Ki(nM) 1. 8.7 2. 6.4 3. 14.9 7. 14.8 10. 8.4 11. 1.9 12. 7.5 13. 3.3 14. 4.9 15. 4 16. 2.4 19. 6.4 21. 1.1 22. 8.3 24. 1.0 25. 4.05 26. 6.7 27. 4.1 28. 3.8 29. 1.6 37. 9.73 38. 6.6 39 5.39   [0061] Referenca iz literature: Milipore lista sa podacima.   Primer 53: Farmakokinetička studija na glodarima [0062] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) su korišćeni kao eksperimentalne životinje. Tri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su držane bez hrane preko noći i održavane na ciklusu svetlo/tama od 12 sati. Tri pacova su dobivali Novi hemijski entitet (NCE) oralno (3 ili 10 mg/kg) i intravenozno (1 ili 5 mg/kg) na dan 0 i dan 2.   [0063] U svakoj od vremenskih tačaka sakupljena je krv iz jugularne vene. Krv je čuvana na 2 - 8 °C do analize. Koncentracije NCE jedinjenja u krvi su određene primenom LC-MS/MS postupka. Raspored vremenskih tačaka: Pre doziranja 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 časa posle doziranja (n=3). NCE jedinjenja su kvantifikovana u krvi delimično validiranim LC-MS/MS postupkom upotrebom tehnike taloženja acetonitrila. NCE jedinjenja su kvantifikovana u opsegu kalibracije od 1-2000 ng/mL u krvi. Uzorci su analizirani koristeći uzorke za kalibraciju iz serije i uzorke za kontrolu kvaliteta koji se prostiru preko kroz seriju.   [0064] Farmakokinetički parametri su izračunati pomoću modela bez-pregradaka koristeći softver WinNonlin verzije 5.0.1. Primer broj Vrsta/ pol Doza (mg/kg) Nosač Ruta za administraciju Cmax\ (ng/mL) Tmax (h) AUCt (ng.hr/mL) T1/2 (h) Biodostupnost (%) 1. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     263 ± 21 1.45 ± 0.24 79 ± 11     3 Voda peroralno 349 ± 35 0.42 ± 0.14 626 ± 118 1.53 ± 0.41   3. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     173 ± 60 0.56 ± 0.19 35 ± 5 3 Voda peroralno 129 ± 34 0.42 ± 0.14 174 + 43 1.46 ± 0.75 11. Wistar/ Muški 5 Voda intravenozno     3345 ± 656 26.31 ± 5.17 20 ± 9 10 Voda peroralno 122 ± 55 4.0 ± 1.76 1349 ± 569 10.75 ± 1.92 19. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     347 ± 44 17.00 ± 4.50 81 ± 12 3 Voda peroralno 67 ± 11 2.67 ± 1.15 838 ± 96 12.83 ± 2.48 22. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     340 ± 60 2.04 ± 0.45 85 ± 12 3 Voda peroralno 376 ± 27 0.42 ± 0.14 850 ± 61 2.47 ± 0.26 23. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     338 ± 29 1.13 ± 0.02 55 ± 10 3 Voda peroralno 389 ± 29 0.50 ± 0.00 556 ± 111 1.23 ± 0.53 37. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     68 ± 2 3.30 ± 0.42 32 ± 8 3 Voda oralno 27 ± 11 0.50 ± 0.00 64 ± 16 3.59 ± 0.43   Primer 54: Studija penetracije u mozgu glodara. [0065] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) korišćeni su kao eksperimentalne životinje. Tri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su dobile vodu i hranu po želji tokom celog eksperimenta, i održavane su na ciklusu 12 sati svetlo/tama.   [0066] Novi hemijski entitet (NCE) je rastvoren u pogodnom nosaču i davan je oralno (3 ili 10 mg/kg). Oko Tmaks (tj., 0.5 časa, 1.0 čas i 2.0 časa) životinje su žrtvovane. Krv i moždano tkivo su sakupljeni i mozak je homogenizovan, dajući 20 % w/v. Krv je čuvana na 2 - 8 °C i homogenat mozga je zamrznut na -20 °C do analize. Koncentracije NCE u krvi i mozgu su kvantifikovane korišćenjem LC-MS/MS postupka.   [0067] NCE e kvantifikovan u krvi i homogenatu mozga delimično validiranim LC-MS/MS postupkom upotrebom tehnike taloženja acetonitrila. NCE jedinjenja su kvantifikovana u rasponu kalibracije od 1-500 ng/mL u krvi i homogenatu mozga. Uzorci su analizirani koristeći uzorke za kalibraciju iz serije i uzorke za kontrolu kvaliteta koji se prostiru preko kroz seriju. Izračunati su odnosi mozak-krv (Cmozak/Ckrv).   Primer broj Vrsta/ pol Doza (mg/kg) Nosač Ruta za administraciju Odnos penetracije u mozak (Cmozak/Ckrv) 1. Wistar/Muški 3 Voda peroralno 0.93 ± 0.05 3. Wistar/Muški 3 Voda peroralno 2.07 ± 0.07 37. Wistar/Muški 3 Voda peroralno 1.24 ± 0.18   Primer 55: Model zadatka prepoznavanja predmeta [0068] Korišćenjem ovog modela procenjena su svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska za poboljšanje spoznaje.   [0069] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) korišćeni su kao eksperimentalne životinje. Četiri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su držane na 20% lišavanja hrane pre prvog dana i davana im je voda po želji tokom celog eksperimenta i održavan je ciklus od 12 časova svetlo/tama. Takođe, u odsustvu bilo kakvih objekata pacovi su stavljani u individualne prostore tokom 1 časa.   [0070] Jedna grupa od 12 pacova primala je oralno nosač (1 mL/Kg), a druga grupa životinja primala je jedinjenje formule (I) ili oralno ili i.p., jedan čas pre poznatog (T1) i testa po izboru (T2).   [0071] Eksperiment je izveden u 50 x 50 x 50 cm otvorenom polju izrađenom od akrila. U fazi za upoznavanje, (T1), pacovi su smešteni pojedinačno u otvorenom polju tokom 3 minuta, tokom kojeg su dva identična predmeta (plastične flaše, 12.5 cm visina x 5.5 cm prečnik) samo prekrivena sa žutom lepljivom trakom (a1 i a2) smeštena u dva susedna ugla, 10 cm od zidova. Posle 24 časa od (T1) pokusa za dugoročni test memorije, isti pacovi su smešteni u istoj areni kao što su bili smešteni u pokusu T1. U fazi izbora (T2) pacovi su ostavljeni da istražuju otvoreno polje tokom 3 minuta u prisustvu jednog poznatog predmeta (a3) i jednog novog predmeta (b) (staklena boca boje ćilibara, 12 cm visina i 5 cm u prečniku). Poznati predmeti imali su slične teksture, boje i veličine.. Tokom T1 i T2 pokusa, istraživanje svakog predmeta (definisano kao njuškanje, lizanje, žvakanje ili pomicanje brkova uz usmeravanje nosa prema predmetu na udaljenosti manjoj od 1 cm) je odvojeno snimano sa štopericom. Sedenje na objektu nije smatrano kao istraživačka aktivnost, međutim, retko je primećeno. T1 je ukupno vreme provedeno za ispitivanje poznatih objekata (a1 + a2). T2 je ukupno vreme provedeno za istraživanje poznatog objekta i novog objekta (a3 + b).   [0072] Test prepoznavanja objekta je izveden kao što je opisano u dokumentu Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.   Primer broj Doza mg/kg, p.o. Srednje vreme istraživanja ± S.E.M (sek) Zaključak Poznati predmet Novi predmet 1. 0.3 mg/kg 5.56 ± 0.81 15.36 ± 1.74 Aktivno 3. 3 mg/kg 6.77 ± 0.44 12.49 ± 1.59 Aktivno 22. 1 mg/kg 7.12 ± 1.51 16.50 ± 2.37 Aktivno 37. 3 mg/kg 5.53 ± 1.67 14.18 ± 2.04 Aktivno   Primer 56: Morris-ov vodeni lavirint [0073] Korišćenjem ovog modela procenjena su svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska za poboljšanje spoznaje.   [0074] Uređaj vodenog lavirinta sastojao se od kružnog bazena (1.8 m prečnika, 0.6 m visina) izgrađenog od crnog Perspex-a (TSE systems, Nemačka) ispunjenog vodom (24 ± 2 °C) i postavljenog ispod širokougaone video kamere radi praćenja životinje. Platforma 10 cm2 od perspeksa, koja leži 1 cm ispod površine vode, postavljena je u centru jednog od četiri imaginarnih kvadranta, koji je ostao konstantan za sve pacove. Crni Perspex korišten u izgradnji lavirinta i platforme nije ponudio nikakve signale iz lavirinta koji dovode do ponašanja za beg. Nasuprot tome, prostorija za trening ponudila je nekoliko jakih vizuelnih znakova da se pomogne formiranje prostorne karte neophodne za učenje spasavanja. Korišćen je automatski sistem za praćenje, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Nemačka]. Ovaj program analizira video snimke dobijene putem digitalnog fotoaparata i ploče za dobivanje slika koji određuje dužinu putanje, brzinu plivanja i broj ulazaka i vreme trajanja plivanja provedeno u svakom kvadrantu vodenog lavirinta.   Primer broj Poništenje amnezije izazvane skopolaminom 1. ≤1 mg/kg, p.o.   Primer 57: Inhibicija unosa hrane [0075] Primenom ovog modela procenjene su karakteristike jedinjenja iz ovog pronalaska protiv gojaznosti   [0076] Eksperiment je trajao 6 dana. Pacovi su se prilagodili obrascu 18 časova uzdržavanja od hrane i 6 časova hranjenja. Životinje su smeštene u grupi od tri u kaveze sa rešetkama za hranjenje i bili su izgladnjivani tokom 18 časova. Posle 18 h bez hrane pacovi su razdvojeni i postavljeni pojedinačno u kavez. Izmerena količina hrane je data pacovima tokom 6 sati i merena je konzumacija hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova.   [0077] Pacovi su ponovo pregrupisani i izgladnjivani tokom 18 sati. Gore navedeni postupak je nastavljen tokom 5 dana. Izračunat je prosečan kumulativan unos hrane kod pacova tokom poslednja 3 dana. Životinje su randomizovane na osnovu njihovog prethodnog unosa hrane tokom tri dana. Na dan eksperimenta pacovi su oralno tretirani sa testnim jedinjenjem ili nosačem. Nakon 60 minuta, pacovima je data hrana i izmeren je unos hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova. Unos hrane za pacove tretirane sa testiranim jedinjenjem je poređen sa grupom tretiranom sa nosačem primenom neuparenog Student-ovog t testa.   Primer broj Inhibicija unosa hrane 13. 30 mg/kg, p.o. 16. ≥ 30 mg/kg, p.o. 21. ≥ 30 mg/kg, p.o. 22. 60 mg/kg, p.o.  
 
Rezime pronalaska
[0006] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja liganada histaminskog H3 receptora sa formulom
 
pri čemu,
kod svakog pojavljivanja, R1 je nezavisno izabran od vodonika, hidroksi, hidroksialkila, halogena, alkila, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, cijano ili -C(O)-NH2
L je alkil ili
 
X je C, O ili N-R2;
Y je C ili N;
A je -C(O)- ili -CH2;
R2 je vodonik, alkil, -C(O)-alkil ili-S(O)2-alkil;
"r" je ceo broj u opsegu od 0 do 1;
"p" je ceo broj u opsegu od 0 do 3; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
 
[0007] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), za proizvodnju leka za lečenje različitih poremećaja koji se odnose na histaminske H3 receptore.
 
[0008] Posebno, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za lečenje različitih poremećaja, kao što su kognitivni poremećaji, demencija, poremećaji pažnje i hiperaktivnosti, šizofrenija, epilepsija, poremećaji spavanja, apneja u snu, gojaznost, poremećaji u ishrani i bol.
 
[0009] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I), i njegove farmaceutski prihvatljive soli, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
 
[0010] Primena uključuje postupke za korišćenje jedinjenja formule (I).
 
[0011] U još jednom aspektu, pronalazak se dalje odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
 
[0012] Reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju dole navedena jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj pronalazak se ne treba tumačiti da je ograničen na njih.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid;
2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro-fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid;
N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi) benzil] morfolin-4-il amid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-3-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(3,3-difluoro pirolidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid;
N-(4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid;
N-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi)-2-metil-fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-metil-2-(morfolin-4-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metoksi fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(4-isopropil[1,4]diazepan-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(2-hidroksimetil morfolin-4-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-3-(morfolin-4-il) propionamid;
N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid dihidrohlorid;
N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid;
[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-(2-morfolin-4-il etil) amin;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid L(+) tartarat;
N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid;
N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(piperidin-1-il) acetamid;
N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(morfolin-4-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid;
N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid L(+) tartarat;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(1-acetil piperazin-4-il) acetamid dihidrohlorid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(3-hidroksi azetidin-1-il) acetamid; .
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(3-metoksi azetidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid;
N-[2-hloro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid;
N-[2-hloro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid;
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(tetrahidro piran-4-iloksi) acetamid;
2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon; i
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid.
 
Detaljan opis pronalaska
[0013] Ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći termini korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima imaju značenja data u daljem tekstu:
Termin "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod.
Termin "alkil" označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični radikal koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenje, koji ima od jedan do osam atoma ugljenika, i koji je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Primeri "alkil" grupa uključuju metil, etil, n-propil, izo-propil i slično.
Termin "alkoksi" označava alkil grupu pripojenu preko veze sa kiseonikom na ostatak molekula. Primeri "alkoksi" grupa obuhvataju metoksi, etoksi, propiloksi, izo-propiloksi i slično.
Termin "haloalkil" označava alkil radikale ravnolančanog ili razgranatog lanca koji sadrže jedan do tri atoma ugljenika. Primeri "haloalkil" grupa obuhvataju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, fluoroetil, difluoroetil i slično.
Termin "haloalkoksi" označava ravnolančani ili razgranat lanac alkoksi radikala koji sadrži jedan do tri atoma ugljenika. Primeri "haloalkoksi" grupa obuhvataju fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, fluoroetoksi, difluoroetoksi i slično.
Termin "hidroksialkil" označava da je hidroksi grupa direktno vezana na alkil lanac. Primeri "hidroksialkil" grupa obuhvataju hidroksimetil, hidroksietil i slično.
Termini "lečenje", "tretiranje" ili "tretman" obuhvataju sva značenja kao što su preventivno, profilaktičko i palijativno.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" označava da supstanca ili kompozicija mora biti kompatibilna hemijski i/ili toksikološki, sa drugim sastojcima obuhvaćenim formulom, za sisara koji se njome tretira.
Termin "terapeutski efikasna količina" je definisan kao 'količina jedinjenja iz ovog pronalaska koja (i) tretira ili sprečava određene bolesti, stanja ili poremećaje (ii) smanjuje, ublažava ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja (iii) sprečava ili odlaže početak jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja kako je ovde opisano.
 
[0014] Komercijalni reagensi su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Sobna temperatura se odnosi na temperaturu 25 - 40 °C. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi maseni spektri su izvedeni primenom ESI uslova. 1H-NMR spektri su zabeleženi na 400 MHz na Bruker instrumentu. Kao rastvarač je korišćen deuterisani hloroform, metanol ili dimetilsulfoksid. TMS je korišćen kao interni referentni standard. Vrednosti hemijskog pomeranja su izražene kao vrednosti u delovima na milion (δ). Sledeće skraćenice se koriste za multiplicitet kod NMR signala: s=singlet, bs=široki singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dupli dublet, dt=dupli triplet, tt=triplet tripleta, m=multiplet. Hromatografija se odnosi na kolonsku hromatografiju na koloni izvršenu upotrebom 100 - 200 mesh silika gela i izvedenom u uslovima pod pritiskom azota (fleš hromatografija).
 
Farmaceutske kompozicije
[0015] Da bi koristili jedinjenja formule (I) u terapiji, ona će obično biti formulisana u farmaceutsku kompoziciju u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
 
[0016] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se mogu formulisati na konvencionalan način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekcipijenta. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent je nosač ili razblaživač. Tako, aktivna jedinjenja iz pronalaska mogu biti formulisana za oralno, intranazalno ili parenteralno (npr. intravensko, intramuskularno ili subkutano) davanje. Takve farmaceutske kompozicije i procesi za njihovo dobijanje su dobro poznati u tehnici (The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 21st Edition, Williams & Wilkins, 2006).
 
[0017] Doza aktivnih jedinjenja može varirati u zavisnosti od faktora kao što su način davanja, starost i težina pacijenta, priroda i ozbiljnost bolesti koja se leči i sličnih faktora. Prema tome, svako pozivanje na farmakološki efektivnu količinu jedinjenja opšte formule (I) odnosi se na gore pomenute faktore. Na predloženu dozu aktivnih jedinjenja iz ovog pronalaska, za oralnu ili parenteralnu administraciju, prosečnom odraslom čoveku, za lečenje gore navedenih stanja.
 
Metode pripreme
[0018] Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena prema Šemi I kao što je prikazano ispod.
Šema I
 
[0019] U gornjoj Šemi I, B je OH, Cl ili Br; a svi ostali simboli su kao što su definisani gore.
 
[0020] Jedinjenje formule (1) je kupluje sa jedinjenjem formule (2) da bi se formiralo jedinjenje sa formulom (I). Ova reakcija se preferirano odvija u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, i slično ili u njihovoj smeši, a poželjno primenom dihlorometana i dimetilformamida. Reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, diizopropiletilamin, natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid ili u njihovoj smeši i poželjno uz korišćenje kalijum karbonata i diizopropiletilamina. Ne reakcija može da se utiče u prisustvu vezivnog agensa kao što je O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat. Reakcija se izvodi na temperaturi od 25 °C do 85 °C u zavisnosti o izboru rastvarača i baze. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 4 do 18 časova, poželjno u trajanju od 10 do 14 časova.
 
[0021] Jedinjenja formule (1) i formule (2) mogu da budu komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena konvencionalnim postupcima ili modifikacijom, korišćenjem poznatih procesa.
 
[0022] Jedinjenja formule (I) mogu takođe da se pripreme korišćenjem Šeme II kako je prikazano dole
Šema II
 
[0023] U gornjoj Šemi II, svi simboli su definisani kao gore.
 
[0024] Jedinjenje formule (1) je konvertovano u jedinjenje formule (3). Jedinjenje formule (3) se kupluje sa jedinjenjem formule (4) da se formira jedinjenje sa formulom (I).
 
[0025] U prvom koraku gornjeg pripremanja, jedinjenje formule (1) se konvertuje u jedinjenje formule (3). Ova reakcija se preferirano odvija u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, i slično ili u njihovoj smeši, a poželjno korišćenjem dihlorometana. Na reakciju može da se utiče u prisustvu baze kao što je trietilamin, kalijum karbonat, diizopropiletilamin, piridin i slično ili u njihovoj smeši i poželjno korišćenjem trietilamina. Reakcija se izvodi na temperaturi od -10 °C do 10 °C u zavisnosti od izbora rastvarača i baze. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 0.5 do 2 časa, poželjno u trajanju od 45 minuta do 1.5 časa.
 
[0026] U drugom koraku gornjeg pripremanja, jedinjenje formule (3) se kupluje sa jedinjenjem formule (4) da se formira jedinjenje sa formulom (I). Ova reakcija se preferirano odvija u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, acetonitril , toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, i slično ili u njihovoj smeši, a poželjno korišćenjem acetonitrila. Na reakciju može da se utiče u prisustvu baze kao što je trietilamin, kalijum karbonat, diizopropiletilamin, piridin i slično ili u njihovoj smeši, te poželjnije korišćenjem kalijum karbonata. Reakcija se izvodi na temperaturi od 25 °C do 85 °C u zavisnosti od izbora rastvarača i baze. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 3 do 7 časova, poželjno u trajanju od 4 do 6 časova.
 
[0027] Jedinjenja formule (1) i formule (4) mogu biti komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena konvencionalnim postupcima ili modifikacijom, korišćenjem poznatih procesa.
 
[0028] Jedinjenja formule (I) mogu takođe da se pripreme korišćenjem Šeme III kako je prikazano dole
Šema III
 
[0029] U gornjoj Šemi III, svi simboli su kako je definisano gore.
 
[0030] Jedinjenje formule (5) se kupluje sa jedinjenjem formule (4) bi se formiralo jedinjenje formule (6). Jedinjenje formule (6) je konvertovano u jedinjenje formule (I).
 
[0031] U prvom koraku gornjeg pripremanja, jedinjenje formule (5) se kupluje sa jedinjenjem formule (4) da bi se formiralo jedinjenje formule (6). Ova reakcija se preferirano odvija u rastvaraču kao što je acetonitril, tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, i slično ili u njihovoj smeši, te poželjno korišćenjem acetonitrila. Na reakciju može da se utiče u prisustvu baze kao što je trietilamin, kalijum karbonat, diizopropiletilamin, piridin i slično ili njihovoj smeši i poželjno korišćenjem kalijum karbonata. Reakcija se izvodi na temperaturi od 25 °C do 70 °C u zavisnosti od izbora rastvarača i baze. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 3 do 7 časova, poželjno u trajanju od 4 do 6 časova.
 
[0032] U drugom koraku gornjeg pripremanja, jedinjenje formule (6) se podvrgava reakciji deprotekcije praćeno reduktivnom cikloalkilaciji da se formira jedinjenje formule (I). Reakcija deprotekcije se poželjno odvija u rastvaraču kao što su acetonitril, tetrahidrofuran, toluen, etil acetat, dihlorometan, dimetilformamid, metanol, etanol, izopropanol i slično ili u njihovoj smeši, a poželjno korišćenjem alkoholnog rastvarača ili dihlorometana. Na reakciju može da se utiče u prisustvu kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, perhlorna kiselina, hlorovodonična kiselina, i slično ili u njihovoj smeši i poželjno korišćenjem trifluorosirćetne kiseline. Reakcija se izvodi na 25 °C do 60 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 4 do 10 časova, poželjno u trajanju od 4 do 8 časova. Nakon deprotekcije izolovana baza se tretira sa karbonilnim jedinjenjem kao što je aceton, ciklobutanon ili ciklopentanon u prisustvu rastvarača kao što je tetrahidrofuran, sirćetna kiselina, dihlorometan, dihloroetan i slično ili u njihovoj smeši, te poželjno korišćenjem dihloroetana u prisustvu sirćetne kiseline. Reakcija se odvija u prisustvu redukcionog agensa kao što je natrijum triacetoksi borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, litijum aluminijum hidrid, natrijum borohidrid i slično ili u njihovoj smeši, te poželjno korišćenjem natrijum-triacetoksiborohidrida. Reakcija se izvodi na temperaturi od 10 °C do 40 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 4 do 16 časova.
 
[0033] Jedinjenja formule (4) i formule (5) mogu biti komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena konvencionalnim postupcima ili modifikacijom, korišćenjem poznatih procesa.
 
[0034] Ako je potrebno, mogu se izvesti bilo koji ili više od jednog od sledećih koraka,
i) konvertovanje jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) ili
ii) formiranje farmaceutski prihvatljive soli.
 
[0035] Proces (i) se može provesti daljim hemijskim modifikacijama korišćenjem dobro poznatih reakcija kao što su oksidacija, redukcija, zaštita, deprotekcija, preuređenje, halogenacija, hidroksilacija, alkilacija, alkiltiolacija, demetilacija, O-alkilacija, O-acilacija, N-alkilacija, N-alkenilacija, N-acilacija, N-cijanacija, N-sulfonilovanje, kuplovanje i slično.
 
[0036] U procesu (ii) farmaceutski prihvatljive soli mogu se pripremiti konvencionalno reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili derivatom kiseline.
 
[0037] Pogodne farmaceutski prihvatljive soli će biti očigledne stručnjacima u ovoj oblasti i uključuju one opisane u J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, kao što su kiseline adicione soli formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, azotna ili fosforna kiselina i organskih kiselina kao što ćilibarna, maleinska, sirćetna, fumarna, limunska, jabučna, vinska, benzojeva, p-toluilna, p-toluensulfonska, metansulfonska ili benzensulfonska kiselina.
 
Primeri
[0038] Nova jedinjenja iz ovog pronalaska su pripremljena prema sledećim eksperimentalnim procedurama, korišćenjem odgovarajućih materijala i odgovarajućih uslova.
 
Pripremanje 1: Pripremanje 4-[(1-ciklobutil-4-piperidinil)oksi]anilina
Korak (i): Pripremanje 1-ciklobutil-4-piperidinola
[0039] Rastvor 4-piperidinola (80 g, 0.792 mola) i ciklobutanona (67.2 g, 0.96 mola) u etilen dihloridu (1 L) se tretira sa natrijum triacetoksiborohidridom (251.1 g, 1.184 mola) deo po deo i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša je ugašena u hladnoj vodi (1 L) i rezultujuća masa je alkalizovana sa rastvorom lužine. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova 100 g (Prinos: 81.46 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.55 - 2.02 (13H, m), 2.64 - 2.74 (2H, m), 3.68 - 3.70 (1H, m); Masa (m/z): 155.9 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje 1-ciklobutil-4-(4-nitrofenoksi) piperidina [0040] U mešani rastvor natrijum hidrida (24.76 g, 60 % u mineralnom ulju, 0.619 mola) u dimetilformamidu (100 mL) je dodat 1-ciklobutil-4-piperidinol (80 g, 0.516 mola, dobijen u prethodnom koraku) u dimetilformamidu (300 mL) na 10 °C pod atmosferom azota. Masa je mešana kroz 1 čas. Rastvor 4-fluoronitrobenzena (87.3 g, 0.619 mola) u dimetilformamidu (300 mL) je dodat kap po kap u gornju reakcionu masu na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, masa je ugašena u hladnoj vodi (2 L) i mešana kroz 1 čas. Dobijene čvrste materije su odvojene i rastvorene u etil acetatu (1 L). Dobijeni sloj etil acetata je ispran sa vodom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 99.7 g (Prinos: 70 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.71 (2H, m), 1.83 - 1.91 (4H, m), 2.00 - 2.08 (4H, m), 2.11 - 2.19 (2H, m), 2.51 - 2.60 (2H, m), 2.71 - 2.78 (1H, m), 4.44 - 4.46 (1H, m), 6.93 - 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 - 8.20 (2H, d, J = 9.2 Hz); Masa (m/z): 277.3 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje 4-[(1-ciklobutil-4-piperidinil)oksi]anilina [0041] Gasoviti vodonik je propuštan kroz rastvor 1-ciklobutil-4-(4-nitrofenoksi) piperidina (94.9 g, 0.344 mola, dobijen u prethodnom koraku) preko 10 % Pd/C (95 g) u metanolu (2 L) na sobnoj temperaturi, tokom 5 časova. Smeša je filtrirana kroz podlogu od celita, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova 81 g (Prinos: 95.7 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.62 - 2.07 (12H, m), 2.62 - 2.76 (3H, m), 3.43 - 3.47 (2H, m), 4.13 - 4.17 (1H, m), 6.61 - 6.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 - 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 247.5 (M+H)+.   Pripremanje 2: Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzilamina Korak (i): Pripremanje tert-butil estra 4-(4-Cijano fenoksi) piperidin-1-karboksilne kiseline [0042] Rastvor 4-hidroksi benzonitrila (15 g, 0.126 mola), kalijum karbonata (28.89 g, 0.208 mola) i tert-butil estra 4-(toluen-4-sulfoniloksi) piperidin-1-karboksilne kiseline (57.62 g, 0.162 mola) u dimetilformamidu (150 mL) mešan je na 100 °C dok je napredovanje reakcije praćeno korišćenjem tankoslojne hromatografije. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ugašena sa vodom (400 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 300 mL). Dobijeni sloj etil acetata je ispran se slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen sa fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan,1:9) da se dobije jedinjenje iz naslova 21.25 g (Prinos: 55.8 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.74 - 1.80 (2H, m), 1.91 - 1.96 (2H, m) 3.33 - 3.40 (2H, m), 3.66 - 3.72 (2H, m), 4.53 - 4.57 (1H, m), 6.94 - 6.96 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.57 - 7.59 (2H, d, J = 8.76 Hz); Masa (m/z): 303.4 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzonitrila [0043] U mešani rastvor tert-butil estra 4-(4-Cijano fenoksi) piperidin-1-karboksilne kiseline (21.25 g, 0.0704 mola) u dihlorometanu (300 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (81.4 g, 0.714 mola) i reakciona masa je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, rastvarač je uparen pod vakuumom i tako dobijeni ostatak, se alkalizuje sa 10 % kaustičnim rastvorom lužine. Reakciona masa je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, a kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt, koji je tako dobijen, tretiran je sa ciklobutanonom (5.18 g, 0.074 mola), sirćetnom kiselinom (4.89 g, 0.0815 mola) u etilen dihloridu (100 mL), te je mešan tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. U reakcionu masu je odjednom dodat natrijum triacetoksiborohidrid (35.06 g, 0.165 mola) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i alkalizovana sa rastvorom lužine. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i preostala masa se dalje prečišćava sa fleš hromatografijom (dihlorometan: trietilamin, 9.5: 0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 10.92 g (Prinos: 60.5 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.76 (2H, m), 1.88 - 1.97 (2H, m), 2.04 - 2.14 (6H, m) 2.49 (2H, bs), 2.64 - 2.68 (2H, m), 2.85 - 2.91 (1H, m), 4.47 - 4.49 (1H, m), 6.92 - 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 -7.58(2H, d, J = 8.8 Hz); Masa (m/z): 257.4 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzilamina [0044] Rastvor 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzonitrila (8.22 g, 0.032 mola) u suvom tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat u mešani rastvor litijum aluminijum hidrida (3.74 g, 0.098 mola) u suvom tetrahidrofuranu (30 mL), na 10 do 15 °C pod atmosferom azota. Nastala masa se dalje meša tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi i zatim se refluksuje kroz 4 časa. Nakon završetka reakcije, masa se hladi na 10 - 15 °C, gasi se sa vodom i alkalizuje sa 4N rastvorom natrijum hidroksida. Reakciona masa je filtrirana kroz celit i kolač je ispran sa etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 7.17 g (Prinos: 86.2 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.72 (2H, m), 1.82 - 1.88 (4H, m), 1.96 - 2.05 (4H, m), 2.14 (2H, bs), 2.62 (2H, bs), 2.66 - 2.75 (1H, m), 3.79 (2H, m), 4.29 - 4.31 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 - 7.21 (2H, d, J= 8.5 Hz); Masa (m/z): 261.4 (M+H)+.   Pripremanje 3: Pripremanje tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata Korak (i): Pripremanje tert-Butil 4-(3-fluoro-4-nitro fenoksi) piperidin-1-karboksilata [0045] 3-Fluoro-4-nitro fenol (5 g, 0.032 mola), kalijum karbonat (6.34 g, 0.047 mola) i tert-Butil 4-(toluen-4-sulfoniloksi) piperidin-1-karboksilat (14 g, 0.04 mola) u dimetilformamidu (50 mL) mešani su na 100 °C. Nakon završetka reakcije, masa je ugašena sa vodom (100 mL) i ekstrahuje se sa etil acetatom (2 x 100 mL). Dobijeni organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan, 0.5:9.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 9.23 g (Prinos: 85 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3.35 - 3.41(2H, m), 3.67 - 3.73 (2H, m), 4.54 - 4.59(1H, m), 6.72 - 6.77(2H, m), 8.07 - 8.11 (1H, m); Masa (m/z): 341.3 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje tert-Butil 4-(4-amino-3-fluoro fenoksi) piperidin-1-karboksilata [0046] tert-Butil 4-(3-fluoro-4-nitro fenoksi) piperidin-1-karboksilat (9.22 g, 0.027 mola) je hidrogenizovan preko 10 % Pd/C (9.22 g) u metanolu (92.2 mL) barbotiranjem gasovitog vodonika tokom 5 časova na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz podlogu od celita, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova 7.54 g (Prinos: 90 %). Produkt je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3.35 - 3.41 (2H, m), 3.67 - 3.73 (2H, m), 4.54 - 4.59 (1H, m), 6.23 - 6.35 (3H, m); Masa (m/z): 311.6 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata [0047] tert-Butil 4-(4-amino-3-fluoro fenoksi) piperidin-1-karboksilat (7.54 g, 0.024 mola) rastvoren je u dihlorometanu (100 mL) i dodat je trietilamin (3.6 g, 0.036 mola) na sobnoj temperaturi. Dobijena masa, dodata je kap po kap u rastvor hloro acetil hlorida (2.9 g, 0.026 mola) u dihlorometanu (15 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, organska masa je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan, 1: 5) da se dobije jedinjenje iz naslova 5.94 g (Prinos: 64 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.89 - 1.94 (2H, m), 3.31 - 3.37 (2H, m), 3.65 - 3.71 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.40 - 4.44 (1H, m), 6.70 - 6.74 (2H, m), 8.03 - 8.07 (1H, t, J = 8 Hz), 8.32 (1H, s); Masa (m/z): 387.2 (M+H)+, 389.1 (M+H)+.   Primer 1: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il)-acetamid dihidrohlorida Korak (i): Pripremanje 2-hloro-N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil] acetamida [0048] Trietilamin (66.5 g, 0.658 mola) je dodat u rastvor 4-[(1-ciklobutil-4-piperidinil)oksi]anilina (81 g, 0.329 mola, dobijenog u pripremanju 1) u dihlorometanu (1 L), na 0 °C pod atmosferom azota. Zatim je dobijena masa tretirana sa rastvorom hloro acetil hlorida (44.6 g, 0.395 mola) u dihlorometanu (1 L) kap po kap na 0 °C i mešana na 0 °C tokom 1 čas. Reakciona smeša je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom i tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 76.1 g (Prinos: 72 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.55 - 1.99 (12H, m), 2.49 - 2.67 (3H, m), 4.19 (2H, s), 4.26 - 4.28 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s); Masa (m/z): 323.2 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida [0049] Smeša 2-hloro-N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil] acetamida (76.0 g, 0.236, dobijenog u prethodnom koraku), morfolina (30.8 g, 0.353 mola) i kalijum karbonata (98 g, 0.71 mola) u acetonitrilu (1.5 L) mešana je tokom 5 časova na temperaturi refluksa. Smeša je razdeljena između etil acetata (1 L) i vode (1 L). Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani dva puta sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom korišćenjem (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 71 g (Prinos: 80%). 1H - NMR (δ ppm): 1.53 - 1.99 (12H, m), 2.46 - 2.68 (7H, m), 3.06 (2H, s), 3.60 - 3.63 (4H, m), 4.24 - 4.28 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 - 7.50 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.5 (1H, s); Masa (m/z): 374.2 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida [0050] Mešani rastvor N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida (70 g, 0.187 mola) u dietil etru (2.3 L) i metanolu (350 mL) se tretira sa 31.5 % w/v hlorovodoničnom kiselinom u metanolu (54.36 mL, 0.469 mola ). Reakciona masa se dalje meša 2-3 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije i dobijena čvrsta masa je isprana sa etrom (3 x 250 mL) i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 70 g (Prinos: 83.9 %). IR (cm-1): 2983, 2934, 2499, 1688, 1604, 1553, 1509, 1243, 1234, 1120, 830; 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 2.01 (2H, m), 2.11 - 2.15 (4H, m), 2.34 - 2.39 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 3.17 - 3.20 (2H, s), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.43 - 3.57 (2H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.90 - 3.92 (2H, m), 4.15 - 4.16 (2H, m), 4.20 - 4.22 (2H, m), 4.48 - 4.50 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 10.57 (1H, bs), 10.78 (1H, bs), 11.11 (1H, bs); Masa (m/z): 374.2 (M+H)+ ; HPLC: 99.54 %; M.P: 249.2 - 251.5 °C; Sadržaj soli: 16.09 % (kao dihidrohlorid).   Primer 2: Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorida Korak (i): Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanona [0051] Smeša 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) anilina (0.5 g, 0.002 mola), 2-hloro-1-(morfolin-4-il) etanona (0.5 g, 0.003) i kalijum karbonata (0.56 g, 0.004 mola) u dimetilformamidu (25 ml) mešana je na temperaturi refluksa. Nakon završetka reakcije, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (250 mL) i vode (250 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (hloroform: trietilamin, 9.5:0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 0.3 g (Prinos: 40 %).   Korak (ii): Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorida [0052] U mešani rastvor 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil amino]-1-(morfolin-4-il) etanon (0.3 g, 0.804 mmola) u dietil etru (20 mL) je tretiran sa 15 % metanol hidrohloridom (0.23 mL, 0.965 mmola). Reakciona masa je dalje mešana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije, a dobijene čvrste supstance su isprane sa etrom (2 x 10 mL) i osušene pod sniženim pritiskom da se dobije traženo jedinjenje 0.28 g (Prinos: 85 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.75 (2H, m), 1.96 - 2.01 (2H, m), 2.08 - 2.17 (4H, m), 2.36 - 2.37 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 3.15 - 3.19 (1H, m), 3.34 - 3.48 (5H, m), 3.55 - 3.67 (4H, m), 4.22-4.26 (3H, m), 4.45 - 4.48 (1H, m), 4.64 - 4.68 (1H, m), 6.99 - 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 - 7.21 (2H, m), 11.15 (1H, bs); Masa (m/z): 374.4 (M+H)+.   Primer 3: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida Korak (i): Pripremanje tert-Butil 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4-il) acetilamino) fenoksi] piperidin-1-karboksilata [0053] Smeša tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata (3.31 g, 0.0085 mola, dobijena u pripremanju 3), morfolina (0.89 g, 0.01 mola) i kalijum karbonata (1.75 g, 0.012 mola) u acetonitrilu (30 mL) je mešana tokom 5 časova na temperaturi refluksa. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak, se podeli između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Dobijena vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (etil acetat: heksan, 3:7) da se dobije jedinjenje iz naslova 3.1 g (Prinos: 83.5 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, t, J = 4 Hz), 3.16 (2H, s), 3.30 - 3.36 (2H, m), 3.65 - 3.71 (2H, m), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4 Hz), 4.39-4.42 (1H, m), 6.69 - 6.71 (2H, d, J = 8 Hz), 8.14 - 8.18 (1H, t, J = 8 Hz), 9.27 (1H, s); Masa (m/z): 438.2 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida [0054] U mešani rastvor tert-Butil 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4-il) acetilamino) fenoksi] piperidin-1-karboksilata (3.1 g, 0.007 mola, dobijen u prethodnom koraku) u dihlorometanu (25 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (8.1 g, 0.071 mola) i reakciona masa je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, so rastvarač je uparen pod vakuumom i tako dobijeni ostatak, je alkalizovan sa 10 % kaustičnim rastvorom lužine. Reakciona masa je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni sirovi produkt, je tretiran sa ciklobutanonom (0.6 g, 0.008 mola), u etilen dihloridu (30 mL), i mešan tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (3 g, 0.014 mola) je odjednom dodat u reakcionu masu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i alkalizovana sa rastvorom lužine. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i preostala masa se dalje prečišćava fleš hromatografijom (dihlorometan: trietilamin, 9.5: 0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 1.52 g (Prinos: 55 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.68 (3H, m), 1.70 - 1.73 (2H, m), 1.82 - 1.91 (4H, m), 1.96 - 2.05 (4H, m), 2.14 - 2.15 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, m), 3.16 (2H, s), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4.0 Hz), 4.25 - 4.26 (1H, m), 6.68 - 6.70 (2H, m), 8.12 - 8.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.20 (1H,bs); Masa (m/z): 392.2 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida [0055] Metanolski hidrohlorid (2.08 ml, 0.009 mola, 15 % w/v) dodat je u mešani rastvor N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida (1.52 g, 0.004 mola) u dietil etru (5 zapremina) i reakciona masa se dalje meša 2-3 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije; dobijene čvrste supstance su isprane sa etrom (2 x 10 mL) i osušene pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 1.6 g (Prinos: 86.2 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.92 - 2.02 (2H, m), 2.13 - 2.21 (4H, m), 2.35 - 2.36 (3H, m), 2.80 - 2.89 (2H, m), 3.15 - 3.26 (4H, m), 3.56 - 3.70 (2H, m), 3.77 - 3.80 (2H, m), 3.90 - 3.91 (2H, m), 3.93 - 4.21 (2H, m), 4.55 - 4.76 (1H, m), 6.83 - 6.89 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.58 - 7.60 (1H, m), 10.39 (1H, bs), 10.55 (1H, bs), 11.05 (1H, bs); Masa (m/z): 392.2 (M+H)+.   Primer 4: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi) benzil] morfolin-4-il amida [0056] Rastvor morfolin-4-karbonil hlorida (0.45 g, 0.003 mola), 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil amina (0.5 g, 0.002 mola, dobijen u pripremanju 2) i trietilamina (0.4 g, 0.004 mola) u dihlorometanu (20 mL) mešan je na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje, koje se dalje prečišćava fleš hromatografijom (etil acetat: metanol, 98:2) da se dobije jedinjenje iz naslova 0.45 g (Prinos: 60 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.78 (2H, m), 1.75 - 1.78 (2H, m), 2.07 - 2.19 (6H, m), 2.59 (2H, bs), 2.67 - 2.69 (2H, m), 2.93 - 2.97 (1H, m), 3.34 - 3.36 (4H, t, J = 4.8), 3.67 - 3.69 (4H, t, J = 4.5) 4.35 - 4.36 (2H, d, J = 5.14), 4.41(1H, bs) 4.66 (1H, bs), 6.84 - 6.86 (2H, d, J = 8.4) 7.21 - 7.23 (2H, d, J = 8.4); Masa (m/z): 374.3 (M+H)+.   Primeri 5 - 39: [0057] Jedinjenja iz Primera 5 - 39 su pripremljena prema procedurama kako je opisano u Primerima 1 do 4, uz neke ne-kritične varijacije.   5. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-3-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.42 - 1.87 (6H, m), 1.97 - 2.05 (8H, m), 2.61 - 2.63 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.78 - 2.8 (1H, m), 3.13 (2H, s), 3.76 - 3.79 (4H, t, J = 4.4 Hz), 4.02 (1H, m), 6.93 - 6.98 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.11 - 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 - 7.52 (1H, dd, J = 14.9, 2.4 Hz), 8.99 (1H, bs); Masa (m/z): 392 (M+H)+. 6. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(3,3-difluoro pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.82 (6H, m), 2.01 -2.05 (4H, m), 2.0 - 2.1 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.34 - 2.4 (2H, m), 2.5 - 2.61 (2H, m), 2.71 - 2.73 (1H, m), 2.97 - 3.01 (2H, t), 3.07 - 3.13 (2H, t, J = 4.0 Hz), 3.33 (2H, s), 4.28 (1H, m), 6.76 - 6.77 (2H, m), 7.77- 7.79 (1H, m), 8.75 (1H, bs); Masa (m/z): 408 (M+H)+. 7. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.42 - 1.47 (2H, m), 1.62 - 1.67 (4H, m), 1.72 - 1.79 (2H, m), 1.78 - 1.8 (2H, m), 2.0 - 2.05 (6H, m), 2.25 - 2.35 (2H, m), 2.37 - 2.55 (4H, m), 2.6 - 2.64 (2H, m), 2.83 - 2.86 (1H, m), 3.08 (2H, s), 4.36 - 4.38 (1H, m), 7.05 - 7.08 (1H, dd, J = 9, 2.6 Hz), 7.13 - 7.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 - 8.24 (1H, d, J = 9 Hz), 9.85 (1H, bs); Masa (m/z): 440 (M+H)+. 8. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.45 - 1.56 (4H, m), 1.69 -1.71 (2H, m), 1.86 - 1.90 (4H, m), 2.03 - 2.08 (2H, m), 2.41 - 2.45 (2H, m), 2.61 - 2.63 (4H, t, J = 4.46 Hz), 2.80 - 2.83 (2H, m), 3.13 (2H, s), 3.58 - 3.61 (1H, m), 3.76 - 3.78 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.13 - 4.31 (1H, m), 6.87 - 6.9 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, bs); Masa (m/z): 388 (M+H)+. 9. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (2H, m), 1.80 - 1.90 (4H, m), 1.97 - 2.06 (4H, m), 2.14 - 2.18 (2H, m), 2.63 - 2.65 (6H, m), 2.73 - 2.75 (1H, m), 3.15 (2H, s), 3.76 - 3.78 (4H, m), 4.32 (1H, m), 7.06 - 7.09 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 2.59 Hz), 8.19 - 8.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.65 (1H, bs); Masa (m/z): 442 (M+H)+. 10. N-[4-(1-izopropil-piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.26 - 1.28 (6H, d), 1.84 - 1.87 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.70 - 2.73 (4H, m), 2.39 (2H, m), 2.87 - 2.89 (2H, m), 2.94 - 3.01 (5H, m), 3.49 (2H, s), 4.42 - 4.45 (1H, m), 6.47 - 6.77 (2H, m), 7.81 - 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.08 (1H, bs); Masa (m/z): 360.3 (M+H)+. 11. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.74 (5H, m), 1.85 - 1.86 (2H, m), 1.87 -1.90 (3H, m), 2.06 - 2.22 (4H, m), 2.22 - 2.27 (5H, m), 2.60 - 2.62 (2H, m), 2.72 - 2.77 (5H, m), 3.31 (2H, s), 4.25 - 4.29 (1H, m), 6.75 - 6.77 (2H, m), 7.79 - 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.05 (1H, bs); Masa (m/z): 372 (M+H)+. 12. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 0.86 - 0.9 (2H, m), 1.54 - 1.72 (8H, m), 1.85 -1.87 (4H, m), 2.0 - 2.03 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.24 - 2.26 (2H, m), 2.35 - 2.65 (6H, m), 2.78 - 2.80 (2H, m), 3.10 (2H, s), 4.12 - 4.28 (1H, m), 6.76 - 6.78 (2H, m), 7.9 - 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.23 (1H, bs); Masa (m/z): 400 (M+H)+. 13. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 0.86 - 0.9 (2H, m), 1.49 -1.50 (2H, m), 1.61 - 2.01 (12H, m), 2.15 - 2.17 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.55 - 2.57 (6H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 3.10 (2H, s), 4.10 - 4.28 (1H, m), 6.75 - 6.78 (2H, m), 7.89 - 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.23 (1H, bs); Masa (m/z): 386 (M+H)+. 14. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-metil-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.74 (3H, m), 2.02 - 2.05 (7H, m), 2.19 - 2.21 (2H, m), 2.38 - 2.4 (3H, m), 2.63 - 2.65 (2H, m), 2.75 - 2.84 (2H, m), 2.90 (2H, s), 3.22 (3H, s), 3.68 - 3.70 (4H, m), 4.30 - 4.34 (1H, m), 6.90 - 6.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.08 - 7.10 (2H, m); Masa (m/z): 388 (M+H)+. 15. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.13 - 1.15 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.42 - 1.46 (2H, m), 1.54 - 1.57 (4H, m), 1.69 - 1.69 (2H, m), 1.78 - 1.86 (6H, m), 1.97 - 2.02 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.31 - 2.34 (2H, m), 2.39 - 2.44 (1H, m), 2.52 - 2.67 (2H, m), 2.7 - 2.79 (2H, m), 3.06 - 3.1 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.49 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.23 - 4.27 (1H, m), 6.76 - 6.88 (2H, m), 7.84 - 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.21 (1H, bs); Masa (m/z): 400 (M+H)+. 16. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.13 - 1.14 (4H, d, J = 6.0 Hz), 1.67 - 1.82 (6H, m), 1.89 - 2.06 (10H, m), 2.1 - 2.15 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.43 - 2.63 (2H, m), 3.06 - 3.1 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.20 - 3.23 (1H, m), 3.44 - 3.49 (1H; d, J = 16.9 Hz), 4.22 - 4.27 (1H, m), 6.75 - 6.78 (2H, m), 7.83 - 6.86 (1H, d, J = 8.7. Hz), 9.21 (1H, bs); Masa (m/z): 386 (M+H)+. 17. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metoksi fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.78 (2H, m), 1.91 - 1.94 (2H, m), 2.08 - 2.17 (6H, m), 2.51 - 2.54 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, t), 2.70 - 2.72 (2H, m), 2.92 - 2.96 (1H, m), 3.14 (2H, s), 3.77 - 3.85 (4H, t), 3.88 (3H, s), 4.3 - 4.39 (1H, m), 6.46 - 6.49 (2H, m), 8.20 - 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.54 (1H, bs); Masa (m/z): 404 (M+H)+. 18. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.6 - 1.73 (9H, m), 2.02 - 2.06 (6H, m), 2.17 - 2.19 (2H, m), 2.42 - 2.46 (2H, m), 2.58 - 2.61 (2H, m), 2.74 - 2.77 (1H, m), 2.84 - 2.87 (2H, m), 3.14 (2H, s), 3.79 (1H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 7.06 - 7.09 (1H, dd, J = 12.0, 2.4 Hz), 7.14 - 7.15 (1H,d, J = 2.8 Hz), 8.22 - 8.23 (1H, d, J = 12 Hz), 9.74 (1H, bs); Masa (m/z): 456 (M+H)+. 19. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi). fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.76 (4H, m), 1.87 - 1.97 (4H, m), 2.03 - 2.05 (6H, m), 2.38 - 2.43 (4H, m), 2.64 - 2.65 (2H, m), 2.86 - 2.95 (4H, m), 3.11 (2H, s), 3.77 - 3.80 (1H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 6.86 - 6.89 (2H, dd), 7.44 - 7.46 (2H, dd), 9.04 (1H, bs); Masa (m/z): 388 (M+H)+ 20. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.53 -1.55 (2H, m), 1.73 - 1.79 (4H, m), 2.01 - 2.04 (5H, m), 2.09 - 2.21 (2H, m), 3.04 - 3.07 (2H, m), 3.20 - 3.37 (4H, m), 3.52 - 3.55 (2H, m), 3.80 - 3.97 (4H, m), 4.23 (2H, m), 4.58 - 4.60 (1H, m), 6.85 - 6.94 (1H, m), 7.05 - 7.11 (1H, m), 7.59 - 7.63 (1H, m), 10.4 (1H, bs), 10.5 (1H, bs), 10.67 (1H, bs); Masa (m/z): 406.2 (M+H)+. 21. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.72 (4H, m), 1.72 - 1.87 (8H, m), 2.03 - 2.14 (2H, m), 2.62 - 2.65 (2H, m), 2.69 - 2.75 (7H, m), 3.26 (2H, s), 4.25 - 4.27 (1H, m), 6.87 - 6.89 (2H, dd), 7.45 - 7.47 (2H, dd), 8.97 (1H, bs); Masa (m/z): 358 (M+H)+. 22. N-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi)-fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.06 - 1.08 (6H, d, J = 6.48 Hz), 1.63 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 2.01 - 2.02 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.61 - 2.64 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.13 (2H, s), 4.35 (1H, m), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.26-4.27 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.92 (1H, bs); Masa (m/z): 362.3 (M+H)+. 23. N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 0.76 - 0.78 (2H, m), 1.13 (2H, m), 1.93 - 1.99 (2H, m), 2.16 - 2.19 (2H, m), 3.33 - 3.39 (6H, m), 3.42 - 3.44 (3H, m), 3.76 - 3.77 (2H, m), 3.80 - 3.83 (2H, m), 4.18 (2H, m), 4.51 (1H, m), 6.97 - 6.05 (2H, dd), 7.52 - 7.56 (2H, dd), 8.92 (1H, bs); Masa (m/z): 360.3 (M+H)+. 24. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(4-isopropil[1,4]diazepan-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.17 - 1.19 (6H, d, J = 6.54 Hz), 1.61 - 1.63 (3H, m), 1.90 - 1.98 (8H, m), 2.30 - 2.35 (2H, m), 2.49 - 2.55 (2H, m), 2.70 - 2.72 (2H, m), 2.91 - 2.94 (2H, m), 3.01 - 3.07 (4H, m), 3.15 - 3.19 (5H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 6.88 - 6.99 (2H, dd, J = 8.9 Hz), 7.49 - 7.51 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 8.95 (1H, bs); Masa (m/z): 429.1 (M+H)+. 25. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(2-hidroksimetil morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.72 (3H, m), 1.89 - 1.97 (3H, m), 2.13 - 2.19 (5H, m), 2.33 - 2.36 (2H, m), 2.80 - 2.86 (3H, m), 3.07 - 3.10 (1H, m), 3.17 - 3.20 (3H, m), 3.69 - 3.72 (1H, m), 3.82 - 3.85 (2H, m), 3.99 - 4.01 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.48 - 4.51 (1H, m), 4.70 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, dd), 7.51 - 7.54 (2H, dd), 8.83 (1H, bs); Masa (m/z): 404.5 (M+H)+. 26. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-3-(morfolin-4-il) propionamid 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.68 (3H, m), 1.83 - 1.87 (1H, m), 1.97 - 2.02 (3H, m), 2.13 - 2.16 (3H, m), 2.30 - 2.35 (3H, m), 2.78 - 2.89 (4H, m), 3.06 - 3.09 (3H, m), 3.17 - 3.20 (2H, m), 3.58 - 3.61 (3H, m), 3.94 - 3.97 (2H, m), 4.67 (1H, m), 6.92 - 6.99 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 7.49 - 7.51 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, bs); Masa (m/z): 388.2 (M+H)+. 27. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.17 - 1.23 (2H, m), 1.31 - 1.32 (2H, m), 1.71 - 1.72 (9H, m), 1.74 - 1.77 (4H, m), 1.98 - 2.01 (2H, m), 3.01 - 3.06 (4H, m), 3.38 - 3.40 (4H, m), 4.06 - 4.07 (2H, m), 4.50 - 4.52 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.50 - 7.54 (2H, m), 9.7 (1H, bs), 10.48 (1H, bs), 10.48 (1H, bs); Masa (m/z): 386.5 (M+H)+. 28. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.52 - 1.60 (3H, m), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.80 - 1.81 (3H, m), 1.98 - 2.00 (8H, m), 2.97 - 3.11 (6H, m), 3.58- 3.60 (3H, m), 4.21 (2H, s), 4.49 - 4.54 (1H, m), 6.96 - 7.03 (2H, dd, J = 8.0 Hz), 7.52-7.52 (2H, dd, J = 8 Hz), 8.86 (1H, bs), 10.31 (1H, bs), 10.77 (1H, bs), 10.99 (1H, bs); Masa (m/z): 372.1 (M+H)+. 29. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H-NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (2H, m), 1.77 - 1.90 (4H, m), 2.01 - 2.13 (2H, m), 2.15 - 2.19 (4H, m), 2.33 - 2.37 (2H, m), 2.83 - 2.90 (2H, m), 3.01- 3.03 (2H, m), 3.04 - 3.06 (2H, m), 3.17- 3.20 (2H, m), 3.34 - 3.39 (2H, m), 3.57- 3.70 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.48 - 4.50 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, dd, J = 12.0 Hz), 7.51 - 7.54 (2H, dd, J = 12.0 Hz), 8.93 (1H, bs); Masa (m/z): 372.4 (M+H)+. 30. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (3H, m), 1.88 - 1.90 (3H, m), 2.02 - 2.03 (5H, m), 2.39 - 2.40 (2H, m), 2.91 - 2.99 (2H, m), 3.06 - 3.10 (2H, m), 3.15 - 3.38 (2H, m), 3.55 - 3.58 (2H, m), 3.74 - 3.85 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.70 - 4.71 (1H, m), 7.31 - 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.42 (2H, m), 9.51 (1H, bs), 10.29 (1H, bs), 10.36 (1H, bs), 11.35 (1H, bs); Masa (m/z): 426.1 (M+H)+. 31. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.75 (7H, m), 1.87 - 1.88 (2H, m), 2.05 - 2.09 (6H, m), 2.43 - 2.48 (7H, m), 2.67 (2H, bs), 3.65 - 3.67 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 - 3.81 (2H, t), 4.4 (1H, m), 6.89 - 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 - 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 402.4 (M+H)+. 32. [4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-(2-morfolin-4-il etil) amin 1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.72 (2H, m), 1.77 - 1.93 (6H, m), 2.02 - 2.05 (2H, m), 2.07 - 2.08 (2H, m), 2.47 - 2.5 (4H, m), 2.61 - 2.63 (4H, m), 2.70 - 2.74 (1H, m), 3.11 - 3.13 (2H, t), 3.71 - 3.73 (4H, t), 4.10 (1H, m), 6.57 - 6.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.79 - 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 360.4 (M+H)+. 33. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid L (+) tartarat 1H - NMR (δ ppm): 1.81 - 1.91 (5H, m), 2.05 - 2.16 (5H, m), 2.30 - 2.35 (4H, m), 2.72 - 2.74 (1H, m), 3.05 - 3.17 (4H, m), 3.31 - 3.35 (2H, m), 3.43 - 3.47 (1H, m), 3.62 - 3.71 (3H, m), 3.83 - 3.87 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.63 - 4.66 (1H, m), 6.97 - 6.99 (2H, dd, J = 8.2, 2.04 Hz), 7.51 - 7.53 (2H, dd, J = 8.2,2.00 Hz); Masa (m/z): 388.3 (M+H)+. 34. N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.73 (6H, m), 1.89 (2H, m), 1.97 - 2.18 (6H, m), 2.42 - 2.48 (6H, m), 2.76 (2H, bs), 2.98 - 3.03 (2H, m), 3.60 - 3.66 (4H, m), 3.77 - 3.80 (2H, t), 4.55 (1H, m), 6.74 - 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 - 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.01 - 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz); Masa (m/z): 403.3 (M+H)+. 35. N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.63 -1.66 (8H, m), 1.81 - 1.83 (3H, m), 2.03 - 2.06 (6H, m), 2.18 - 2.13 (4H, m), 2.54 - 2.55 (4H, m), 3.08 (2H, s), 5.03 (1H, m), 6.70 - 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 - 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.18 - 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.15 (1H, bs); Masa (m/z): 373.3 (M+H)+. 36. N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.51 - 1.95 (12H, m), 2.43 - 2.65 (7H, m), 3.06 (2H, s), 3.60 - 3.79 (4H, m), 5.22 (1H, m), 6.70 - 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 - 8.00 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 8.16 - 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.97 (1H, bs); Masa (m/z): 375.4 (M+H)+. 37. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-[2-(morfolin-4-il)-etil] acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.76 (7H, m), 1.85 - 1.89 (2H, m), 2.05 - 2.09 (6H, m), 2.43 - 2.48 (7H, m), 2.67 (2H, bs), 3.65 - 3.67 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 - 3.81 (2H, t), 4.4 (1H, m), 6.89 - 6.91 (2H, m), 7.10 - 7.8 (1H, m); Masa (m/z): 420.4 (M+H)+. 38. N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid L(+) tartarat 1H - NMR (δ ppm): 0.81- 0.85 (4H, m), 1.83 (3H, s), 1.90 - 2.02 (2H, m), 2.10 - 2.2 (2H, m), 2.40 - 2.50 (1H, m), 2.66 - 2.69 (6H, m), 3.18 - 3.22 (2H, m), 3.36 - 3.39 (2H, m), 3.70 - 3.73 (4H, m), 3.86 - 3.90 (2H, m), 4.60 - 4.70 (1H, m) 7.07 - 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 - 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 388.4 (M+H)+. 39. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(1-acetil piperazin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.69 - 1.74 (3H, m), 1.76 - 1.80 (3H, m), 2.01 - 2.10 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.59 - 2.64 (8H, m), 2.75 - 2.80 (1H, m), 3.17 (2H, s), 3.53 - 3.56 (2H, m), 3.6 - 3.65 (2H, m), 4.3 - 4.4 (1H, m), 6.88 - 6.9 (2H, d, J = 8.88 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.84 Hz), 8.8 (1H, bs); Masa (m/z): 415.2 (M+H)+.   Primeri 40 - 51: [0058] Stručnjak u ovoj oblasti može pripremiti jedinjenja iz Primera 40 - 51 sledeći gore navedene postupke.   40. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid 41. N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid 42. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 43. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 44. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(3-hidroksi azetidin-1-il) acetamid 45. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(3-metoksi azetidin-1-il) acetamid 46. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid 47. N-[2-hloro-4-(l-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 48. N-[2-hloro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 49. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(tetrahidro piran-4-iloksi) acetamid 50. 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon 51. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid   Biološki testovi Primer 52: Vezivanje i funkcionalni testovi za histaminski H3 receptor kod čoveka ili pacova [0059] Jedinjenja se mogu proceniti prema sledećim procedurama. Materijali i postupci: Izvor receptora: frontalni korteks mozga pacova ili rekombinantni humani cDNA eksprimiran u CHO ćelijama Radioligand:[3H] R-α-metilhistamin Krajnja koncentracija liganda -[3.0 nM] Nespecifična determinanta: R-α-metilhistamin (100 uM) Referentno jedinjenje: R-α-metilhistamin Pozitivna kontrola: R-α-metilhistamin   Uslovi inkubacije: [0060] Rastuće koncentracije testnih jedinjenja ili standarda su inkubirane sa membranskim receptorima i radioligandom u 5 mM MgCl2 i 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta brzom vakuumskom filtracijom on na filterima od staklenih vlakana. Radioaktivnost koja je uhvaćena na filtere je određena i poređena sa kontrolnim vrednostima kako bi se utvrdile bilo kakve interakcije testiranog ili testiranih jedinjenja bilo sa kloniranim mestom vezanja ljudskog receptora ili receptora pacova.   Primer broj Ki(nM) 1. 8.7 2. 6.4 3. 14.9 7. 14.8 10. 8.4 11. 1.9 12. 7.5 13. 3.3 14. 4.9 15. 4 16. 2.4 19. 6.4 21. 1.1 22. 8.3 24. 1.0 25. 4.05 26. 6.7 27. 4.1 28. 3.8 29. 1.6 37. 9.73 38. 6.6 39 5.39   [0061] Referenca iz literature: Milipore lista sa podacima.   Primer 53: Farmakokinetička studija na glodarima [0062] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) su korišćeni kao eksperimentalne životinje. Tri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su držane bez hrane preko noći i održavane na ciklusu svetlo/tama od 12 sati. Tri pacova su dobivali Novi hemijski entitet (NCE) oralno (3 ili 10 mg/kg) i intravenozno (1 ili 5 mg/kg) na dan 0 i dan 2.   [0063] U svakoj od vremenskih tačaka sakupljena je krv iz jugularne vene. Krv je čuvana na 2 - 8 °C do analize. Koncentracije NCE jedinjenja u krvi su određene primenom LC-MS/MS postupka. Raspored vremenskih tačaka: Pre doziranja 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 časa posle doziranja (n=3). NCE jedinjenja su kvantifikovana u krvi delimično validiranim LC-MS/MS postupkom upotrebom tehnike taloženja acetonitrila. NCE jedinjenja su kvantifikovana u opsegu kalibracije od 1-2000 ng/mL u krvi. Uzorci su analizirani koristeći uzorke za kalibraciju iz serije i uzorke za kontrolu kvaliteta koji se prostiru preko kroz seriju.   [0064] Farmakokinetički parametri su izračunati pomoću modela bez-pregradaka koristeći softver WinNonlin verzije 5.0.1. Primer broj Vrsta/ pol Doza (mg/kg) Nosač Ruta za administraciju Cmax\ (ng/mL) Tmax (h) AUCt (ng.hr/mL) T1/2 (h) Biodostupnost (%) 1. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     263 ± 21 1.45 ± 0.24 79 ± 11     3 Voda peroralno 349 ± 35 0.42 ± 0.14 626 ± 118 1.53 ± 0.41   3. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     173 ± 60 0.56 ± 0.19 35 ± 5 3 Voda peroralno 129 ± 34 0.42 ± 0.14 174 + 43 1.46 ± 0.75 11. Wistar/ Muški 5 Voda intravenozno     3345 ± 656 26.31 ± 5.17 20 ± 9 10 Voda peroralno 122 ± 55 4.0 ± 1.76 1349 ± 569 10.75 ± 1.92 19. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     347 ± 44 17.00 ± 4.50 81 ± 12 3 Voda peroralno 67 ± 11 2.67 ± 1.15 838 ± 96 12.83 ± 2.48 22. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     340 ± 60 2.04 ± 0.45 85 ± 12 3 Voda peroralno 376 ± 27 0.42 ± 0.14 850 ± 61 2.47 ± 0.26 23. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     338 ± 29 1.13 ± 0.02 55 ± 10 3 Voda peroralno 389 ± 29 0.50 ± 0.00 556 ± 111 1.23 ± 0.53 37. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     68 ± 2 3.30 ± 0.42 32 ± 8 3 Voda oralno 27 ± 11 0.50 ± 0.00 64 ± 16 3.59 ± 0.43   Primer 54: Studija penetracije u mozgu glodara. [0065] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) korišćeni su kao eksperimentalne životinje. Tri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su dobile vodu i hranu po želji tokom celog eksperimenta, i održavane su na ciklusu 12 sati svetlo/tama.   [0066] Novi hemijski entitet (NCE) je rastvoren u pogodnom nosaču i davan je oralno (3 ili 10 mg/kg). Oko Tmaks (tj., 0.5 časa, 1.0 čas i 2.0 časa) životinje su žrtvovane. Krv i moždano tkivo su sakupljeni i mozak je homogenizovan, dajući 20 % w/v. Krv je čuvana na 2 - 8 °C i homogenat mozga je zamrznut na -20 °C do analize. Koncentracije NCE u krvi i mozgu su kvantifikovane korišćenjem LC-MS/MS postupka.   [0067] NCE e kvantifikovan u krvi i homogenatu mozga delimično validiranim LC-MS/MS postupkom upotrebom tehnike taloženja acetonitrila. NCE jedinjenja su kvantifikovana u rasponu kalibracije od 1-500 ng/mL u krvi i homogenatu mozga. Uzorci su analizirani koristeći uzorke za kalibraciju iz serije i uzorke za kontrolu kvaliteta koji se prostiru preko kroz seriju. Izračunati su odnosi mozak-krv (Cmozak/Ckrv).   Primer broj Vrsta/ pol Doza (mg/kg) Nosač Ruta za administraciju Odnos penetracije u mozak (Cmozak/Ckrv) 1. Wistar/Muški 3 Voda peroralno 0.93 ± 0.05 3. Wistar/Muški 3 Voda peroralno 2.07 ± 0.07 37. Wistar/Muški 3 Voda peroralno 1.24 ± 0.18   Primer 55: Model zadatka prepoznavanja predmeta [0068] Korišćenjem ovog modela procenjena su svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska za poboljšanje spoznaje.   [0069] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) korišćeni su kao eksperimentalne životinje. Četiri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su držane na 20% lišavanja hrane pre prvog dana i davana im je voda po želji tokom celog eksperimenta i održavan je ciklus od 12 časova svetlo/tama. Takođe, u odsustvu bilo kakvih objekata pacovi su stavljani u individualne prostore tokom 1 časa.   [0070] Jedna grupa od 12 pacova primala je oralno nosač (1 mL/Kg), a druga grupa životinja primala je jedinjenje formule (I) ili oralno ili i.p., jedan čas pre poznatog (T1) i testa po izboru (T2).   [0071] Eksperiment je izveden u 50 x 50 x 50 cm otvorenom polju izrađenom od akrila. U fazi za upoznavanje, (T1), pacovi su smešteni pojedinačno u otvorenom polju tokom 3 minuta, tokom kojeg su dva identična predmeta (plastične flaše, 12.5 cm visina x 5.5 cm prečnik) samo prekrivena sa žutom lepljivom trakom (a1 i a2) smeštena u dva susedna ugla, 10 cm od zidova. Posle 24 časa od (T1) pokusa za dugoročni test memorije, isti pacovi su smešteni u istoj areni kao što su bili smešteni u pokusu T1. U fazi izbora (T2) pacovi su ostavljeni da istražuju otvoreno polje tokom 3 minuta u prisustvu jednog poznatog predmeta (a3) i jednog novog predmeta (b) (staklena boca boje ćilibara, 12 cm visina i 5 cm u prečniku). Poznati predmeti imali su slične teksture, boje i veličine.. Tokom T1 i T2 pokusa, istraživanje svakog predmeta (definisano kao njuškanje, lizanje, žvakanje ili pomicanje brkova uz usmeravanje nosa prema predmetu na udaljenosti manjoj od 1 cm) je odvojeno snimano sa štopericom. Sedenje na objektu nije smatrano kao istraživačka aktivnost, međutim, retko je primećeno. T1 je ukupno vreme provedeno za ispitivanje poznatih objekata (a1 + a2). T2 je ukupno vreme provedeno za istraživanje poznatog objekta i novog objekta (a3 + b).   [0072] Test prepoznavanja objekta je izveden kao što je opisano u dokumentu Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.   Primer broj Doza mg/kg, p.o. Srednje vreme istraživanja ± S.E.M (sek) Zaključak Poznati predmet Novi predmet 1. 0.3 mg/kg 5.56 ± 0.81 15.36 ± 1.74 Aktivno 3. 3 mg/kg 6.77 ± 0.44 12.49 ± 1.59 Aktivno 22. 1 mg/kg 7.12 ± 1.51 16.50 ± 2.37 Aktivno 37. 3 mg/kg 5.53 ± 1.67 14.18 ± 2.04 Aktivno   Primer 56: Morris-ov vodeni lavirint [0073] Korišćenjem ovog modela procenjena su svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska za poboljšanje spoznaje.   [0074] Uređaj vodenog lavirinta sastojao se od kružnog bazena (1.8 m prečnika, 0.6 m visina) izgrađenog od crnog Perspex-a (TSE systems, Nemačka) ispunjenog vodom (24 ± 2 °C) i postavljenog ispod širokougaone video kamere radi praćenja životinje. Platforma 10 cm2 od perspeksa, koja leži 1 cm ispod površine vode, postavljena je u centru jednog od četiri imaginarnih kvadranta, koji je ostao konstantan za sve pacove. Crni Perspex korišten u izgradnji lavirinta i platforme nije ponudio nikakve signale iz lavirinta koji dovode do ponašanja za beg. Nasuprot tome, prostorija za trening ponudila je nekoliko jakih vizuelnih znakova da se pomogne formiranje prostorne karte neophodne za učenje spasavanja. Korišćen je automatski sistem za praćenje, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Nemačka]. Ovaj program analizira video snimke dobijene putem digitalnog fotoaparata i ploče za dobivanje slika koji određuje dužinu putanje, brzinu plivanja i broj ulazaka i vreme trajanja plivanja provedeno u svakom kvadrantu vodenog lavirinta.   Primer broj Poništenje amnezije izazvane skopolaminom 1. ≤1 mg/kg, p.o.   Primer 57: Inhibicija unosa hrane [0075] Primenom ovog modela procenjene su karakteristike jedinjenja iz ovog pronalaska protiv gojaznosti   [0076] Eksperiment je trajao 6 dana. Pacovi su se prilagodili obrascu 18 časova uzdržavanja od hrane i 6 časova hranjenja. Životinje su smeštene u grupi od tri u kaveze sa rešetkama za hranjenje i bili su izgladnjivani tokom 18 časova. Posle 18 h bez hrane pacovi su razdvojeni i postavljeni pojedinačno u kavez. Izmerena količina hrane je data pacovima tokom 6 sati i merena je konzumacija hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova.   [0077] Pacovi su ponovo pregrupisani i izgladnjivani tokom 18 sati. Gore navedeni postupak je nastavljen tokom 5 dana. Izračunat je prosečan kumulativan unos hrane kod pacova tokom poslednja 3 dana. Životinje su randomizovane na osnovu njihovog prethodnog unosa hrane tokom tri dana. Na dan eksperimenta pacovi su oralno tretirani sa testnim jedinjenjem ili nosačem. Nakon 60 minuta, pacovima je data hrana i izmeren je unos hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova. Unos hrane za pacove tretirane sa testiranim jedinjenjem je poređen sa grupom tretiranom sa nosačem primenom neuparenog Student-ovog t testa.   Primer broj Inhibicija unosa hrane 13. 30 mg/kg, p.o. 16. ≥ 30 mg/kg, p.o. 21. ≥ 30 mg/kg, p.o. 22. 60 mg/kg, p.o.  
1H - NMR (δ ppm): 1.55 - 2.02 (13H, m), 2.64 - 2.74 (2H, m), 3.68 - 3.70 (1H, m); Masa (m/z): 155.9 (M+H)+.
 
Korak (ii): Pripremanje 1-ciklobutil-4-(4-nitrofenoksi) piperidina
[0040] U mešani rastvor natrijum hidrida (24.76 g, 60 % u mineralnom ulju, 0.619 mola) u dimetilformamidu (100 mL) je dodat 1-ciklobutil-4-piperidinol (80 g, 0.516 mola, dobijen u prethodnom koraku) u dimetilformamidu (300 mL) na 10 °C pod atmosferom azota. Masa je mešana kroz 1 čas. Rastvor 4-fluoronitrobenzena (87.3 g, 0.619 mola) u dimetilformamidu (300 mL) je dodat kap po kap u gornju reakcionu masu na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, masa je ugašena u hladnoj vodi (2 L) i mešana kroz 1 čas. Dobijene čvrste materije su odvojene i rastvorene u etil acetatu (1 L). Dobijeni sloj etil acetata je ispran sa vodom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 99.7 g (Prinos: 70 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.71 (2H, m), 1.83 - 1.91 (4H, m), 2.00 - 2.08 (4H, m), 2.11 - 2.19 (2H, m), 2.51 - 2.60 (2H, m), 2.71 - 2.78 (1H, m), 4.44 - 4.46 (1H, m), 6.93 - 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 - 8.20 (2H, d, J = 9.2 Hz); Masa (m/z): 277.3 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje 4-[(1-ciklobutil-4-piperidinil)oksi]anilina [0041] Gasoviti vodonik je propuštan kroz rastvor 1-ciklobutil-4-(4-nitrofenoksi) piperidina (94.9 g, 0.344 mola, dobijen u prethodnom koraku) preko 10 % Pd/C (95 g) u metanolu (2 L) na sobnoj temperaturi, tokom 5 časova. Smeša je filtrirana kroz podlogu od celita, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova 81 g (Prinos: 95.7 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.62 - 2.07 (12H, m), 2.62 - 2.76 (3H, m), 3.43 - 3.47 (2H, m), 4.13 - 4.17 (1H, m), 6.61 - 6.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 - 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 247.5 (M+H)+.   Pripremanje 2: Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzilamina Korak (i): Pripremanje tert-butil estra 4-(4-Cijano fenoksi) piperidin-1-karboksilne kiseline [0042] Rastvor 4-hidroksi benzonitrila (15 g, 0.126 mola), kalijum karbonata (28.89 g, 0.208 mola) i tert-butil estra 4-(toluen-4-sulfoniloksi) piperidin-1-karboksilne kiseline (57.62 g, 0.162 mola) u dimetilformamidu (150 mL) mešan je na 100 °C dok je napredovanje reakcije praćeno korišćenjem tankoslojne hromatografije. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ugašena sa vodom (400 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 300 mL). Dobijeni sloj etil acetata je ispran se slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen sa fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan,1:9) da se dobije jedinjenje iz naslova 21.25 g (Prinos: 55.8 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.74 - 1.80 (2H, m), 1.91 - 1.96 (2H, m) 3.33 - 3.40 (2H, m), 3.66 - 3.72 (2H, m), 4.53 - 4.57 (1H, m), 6.94 - 6.96 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.57 - 7.59 (2H, d, J = 8.76 Hz); Masa (m/z): 303.4 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzonitrila [0043] U mešani rastvor tert-butil estra 4-(4-Cijano fenoksi) piperidin-1-karboksilne kiseline (21.25 g, 0.0704 mola) u dihlorometanu (300 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (81.4 g, 0.714 mola) i reakciona masa je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, rastvarač je uparen pod vakuumom i tako dobijeni ostatak, se alkalizuje sa 10 % kaustičnim rastvorom lužine. Reakciona masa je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, a kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt, koji je tako dobijen, tretiran je sa ciklobutanonom (5.18 g, 0.074 mola), sirćetnom kiselinom (4.89 g, 0.0815 mola) u etilen dihloridu (100 mL), te je mešan tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. U reakcionu masu je odjednom dodat natrijum triacetoksiborohidrid (35.06 g, 0.165 mola) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i alkalizovana sa rastvorom lužine. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i preostala masa se dalje prečišćava sa fleš hromatografijom (dihlorometan: trietilamin, 9.5: 0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 10.92 g (Prinos: 60.5 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.76 (2H, m), 1.88 - 1.97 (2H, m), 2.04 - 2.14 (6H, m) 2.49 (2H, bs), 2.64 - 2.68 (2H, m), 2.85 - 2.91 (1H, m), 4.47 - 4.49 (1H, m), 6.92 - 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 -7.58(2H, d, J = 8.8 Hz); Masa (m/z): 257.4 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzilamina [0044] Rastvor 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzonitrila (8.22 g, 0.032 mola) u suvom tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat u mešani rastvor litijum aluminijum hidrida (3.74 g, 0.098 mola) u suvom tetrahidrofuranu (30 mL), na 10 do 15 °C pod atmosferom azota. Nastala masa se dalje meša tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi i zatim se refluksuje kroz 4 časa. Nakon završetka reakcije, masa se hladi na 10 - 15 °C, gasi se sa vodom i alkalizuje sa 4N rastvorom natrijum hidroksida. Reakciona masa je filtrirana kroz celit i kolač je ispran sa etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 7.17 g (Prinos: 86.2 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.72 (2H, m), 1.82 - 1.88 (4H, m), 1.96 - 2.05 (4H, m), 2.14 (2H, bs), 2.62 (2H, bs), 2.66 - 2.75 (1H, m), 3.79 (2H, m), 4.29 - 4.31 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 - 7.21 (2H, d, J= 8.5 Hz); Masa (m/z): 261.4 (M+H)+.   Pripremanje 3: Pripremanje tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata Korak (i): Pripremanje tert-Butil 4-(3-fluoro-4-nitro fenoksi) piperidin-1-karboksilata [0045] 3-Fluoro-4-nitro fenol (5 g, 0.032 mola), kalijum karbonat (6.34 g, 0.047 mola) i tert-Butil 4-(toluen-4-sulfoniloksi) piperidin-1-karboksilat (14 g, 0.04 mola) u dimetilformamidu (50 mL) mešani su na 100 °C. Nakon završetka reakcije, masa je ugašena sa vodom (100 mL) i ekstrahuje se sa etil acetatom (2 x 100 mL). Dobijeni organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan, 0.5:9.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 9.23 g (Prinos: 85 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3.35 - 3.41(2H, m), 3.67 - 3.73 (2H, m), 4.54 - 4.59(1H, m), 6.72 - 6.77(2H, m), 8.07 - 8.11 (1H, m); Masa (m/z): 341.3 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje tert-Butil 4-(4-amino-3-fluoro fenoksi) piperidin-1-karboksilata [0046] tert-Butil 4-(3-fluoro-4-nitro fenoksi) piperidin-1-karboksilat (9.22 g, 0.027 mola) je hidrogenizovan preko 10 % Pd/C (9.22 g) u metanolu (92.2 mL) barbotiranjem gasovitog vodonika tokom 5 časova na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz podlogu od celita, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova 7.54 g (Prinos: 90 %). Produkt je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3.35 - 3.41 (2H, m), 3.67 - 3.73 (2H, m), 4.54 - 4.59 (1H, m), 6.23 - 6.35 (3H, m); Masa (m/z): 311.6 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata [0047] tert-Butil 4-(4-amino-3-fluoro fenoksi) piperidin-1-karboksilat (7.54 g, 0.024 mola) rastvoren je u dihlorometanu (100 mL) i dodat je trietilamin (3.6 g, 0.036 mola) na sobnoj temperaturi. Dobijena masa, dodata je kap po kap u rastvor hloro acetil hlorida (2.9 g, 0.026 mola) u dihlorometanu (15 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, organska masa je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan, 1: 5) da se dobije jedinjenje iz naslova 5.94 g (Prinos: 64 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.89 - 1.94 (2H, m), 3.31 - 3.37 (2H, m), 3.65 - 3.71 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.40 - 4.44 (1H, m), 6.70 - 6.74 (2H, m), 8.03 - 8.07 (1H, t, J = 8 Hz), 8.32 (1H, s); Masa (m/z): 387.2 (M+H)+, 389.1 (M+H)+.   Primer 1: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il)-acetamid dihidrohlorida Korak (i): Pripremanje 2-hloro-N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil] acetamida [0048] Trietilamin (66.5 g, 0.658 mola) je dodat u rastvor 4-[(1-ciklobutil-4-piperidinil)oksi]anilina (81 g, 0.329 mola, dobijenog u pripremanju 1) u dihlorometanu (1 L), na 0 °C pod atmosferom azota. Zatim je dobijena masa tretirana sa rastvorom hloro acetil hlorida (44.6 g, 0.395 mola) u dihlorometanu (1 L) kap po kap na 0 °C i mešana na 0 °C tokom 1 čas. Reakciona smeša je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom i tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 76.1 g (Prinos: 72 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.55 - 1.99 (12H, m), 2.49 - 2.67 (3H, m), 4.19 (2H, s), 4.26 - 4.28 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s); Masa (m/z): 323.2 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida [0049] Smeša 2-hloro-N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil] acetamida (76.0 g, 0.236, dobijenog u prethodnom koraku), morfolina (30.8 g, 0.353 mola) i kalijum karbonata (98 g, 0.71 mola) u acetonitrilu (1.5 L) mešana je tokom 5 časova na temperaturi refluksa. Smeša je razdeljena između etil acetata (1 L) i vode (1 L). Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani dva puta sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom korišćenjem (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 71 g (Prinos: 80%). 1H - NMR (δ ppm): 1.53 - 1.99 (12H, m), 2.46 - 2.68 (7H, m), 3.06 (2H, s), 3.60 - 3.63 (4H, m), 4.24 - 4.28 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 - 7.50 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.5 (1H, s); Masa (m/z): 374.2 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida [0050] Mešani rastvor N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida (70 g, 0.187 mola) u dietil etru (2.3 L) i metanolu (350 mL) se tretira sa 31.5 % w/v hlorovodoničnom kiselinom u metanolu (54.36 mL, 0.469 mola ). Reakciona masa se dalje meša 2-3 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije i dobijena čvrsta masa je isprana sa etrom (3 x 250 mL) i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 70 g (Prinos: 83.9 %). IR (cm-1): 2983, 2934, 2499, 1688, 1604, 1553, 1509, 1243, 1234, 1120, 830; 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 2.01 (2H, m), 2.11 - 2.15 (4H, m), 2.34 - 2.39 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 3.17 - 3.20 (2H, s), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.43 - 3.57 (2H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.90 - 3.92 (2H, m), 4.15 - 4.16 (2H, m), 4.20 - 4.22 (2H, m), 4.48 - 4.50 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 10.57 (1H, bs), 10.78 (1H, bs), 11.11 (1H, bs); Masa (m/z): 374.2 (M+H)+ ; HPLC: 99.54 %; M.P: 249.2 - 251.5 °C; Sadržaj soli: 16.09 % (kao dihidrohlorid).   Primer 2: Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorida Korak (i): Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanona [0051] Smeša 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) anilina (0.5 g, 0.002 mola), 2-hloro-1-(morfolin-4-il) etanona (0.5 g, 0.003) i kalijum karbonata (0.56 g, 0.004 mola) u dimetilformamidu (25 ml) mešana je na temperaturi refluksa. Nakon završetka reakcije, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (250 mL) i vode (250 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (hloroform: trietilamin, 9.5:0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 0.3 g (Prinos: 40 %).   Korak (ii): Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorida [0052] U mešani rastvor 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil amino]-1-(morfolin-4-il) etanon (0.3 g, 0.804 mmola) u dietil etru (20 mL) je tretiran sa 15 % metanol hidrohloridom (0.23 mL, 0.965 mmola). Reakciona masa je dalje mešana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije, a dobijene čvrste supstance su isprane sa etrom (2 x 10 mL) i osušene pod sniženim pritiskom da se dobije traženo jedinjenje 0.28 g (Prinos: 85 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.75 (2H, m), 1.96 - 2.01 (2H, m), 2.08 - 2.17 (4H, m), 2.36 - 2.37 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 3.15 - 3.19 (1H, m), 3.34 - 3.48 (5H, m), 3.55 - 3.67 (4H, m), 4.22-4.26 (3H, m), 4.45 - 4.48 (1H, m), 4.64 - 4.68 (1H, m), 6.99 - 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 - 7.21 (2H, m), 11.15 (1H, bs); Masa (m/z): 374.4 (M+H)+.   Primer 3: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida Korak (i): Pripremanje tert-Butil 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4-il) acetilamino) fenoksi] piperidin-1-karboksilata [0053] Smeša tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata (3.31 g, 0.0085 mola, dobijena u pripremanju 3), morfolina (0.89 g, 0.01 mola) i kalijum karbonata (1.75 g, 0.012 mola) u acetonitrilu (30 mL) je mešana tokom 5 časova na temperaturi refluksa. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak, se podeli između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Dobijena vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (etil acetat: heksan, 3:7) da se dobije jedinjenje iz naslova 3.1 g (Prinos: 83.5 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, t, J = 4 Hz), 3.16 (2H, s), 3.30 - 3.36 (2H, m), 3.65 - 3.71 (2H, m), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4 Hz), 4.39-4.42 (1H, m), 6.69 - 6.71 (2H, d, J = 8 Hz), 8.14 - 8.18 (1H, t, J = 8 Hz), 9.27 (1H, s); Masa (m/z): 438.2 (M+H)+.   Korak (ii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida [0054] U mešani rastvor tert-Butil 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4-il) acetilamino) fenoksi] piperidin-1-karboksilata (3.1 g, 0.007 mola, dobijen u prethodnom koraku) u dihlorometanu (25 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (8.1 g, 0.071 mola) i reakciona masa je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, so rastvarač je uparen pod vakuumom i tako dobijeni ostatak, je alkalizovan sa 10 % kaustičnim rastvorom lužine. Reakciona masa je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni sirovi produkt, je tretiran sa ciklobutanonom (0.6 g, 0.008 mola), u etilen dihloridu (30 mL), i mešan tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (3 g, 0.014 mola) je odjednom dodat u reakcionu masu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i alkalizovana sa rastvorom lužine. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i preostala masa se dalje prečišćava fleš hromatografijom (dihlorometan: trietilamin, 9.5: 0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 1.52 g (Prinos: 55 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.68 (3H, m), 1.70 - 1.73 (2H, m), 1.82 - 1.91 (4H, m), 1.96 - 2.05 (4H, m), 2.14 - 2.15 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, m), 3.16 (2H, s), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4.0 Hz), 4.25 - 4.26 (1H, m), 6.68 - 6.70 (2H, m), 8.12 - 8.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.20 (1H,bs); Masa (m/z): 392.2 (M+H)+.   Korak (iii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida [0055] Metanolski hidrohlorid (2.08 ml, 0.009 mola, 15 % w/v) dodat je u mešani rastvor N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida (1.52 g, 0.004 mola) u dietil etru (5 zapremina) i reakciona masa se dalje meša 2-3 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije; dobijene čvrste supstance su isprane sa etrom (2 x 10 mL) i osušene pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 1.6 g (Prinos: 86.2 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.92 - 2.02 (2H, m), 2.13 - 2.21 (4H, m), 2.35 - 2.36 (3H, m), 2.80 - 2.89 (2H, m), 3.15 - 3.26 (4H, m), 3.56 - 3.70 (2H, m), 3.77 - 3.80 (2H, m), 3.90 - 3.91 (2H, m), 3.93 - 4.21 (2H, m), 4.55 - 4.76 (1H, m), 6.83 - 6.89 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.58 - 7.60 (1H, m), 10.39 (1H, bs), 10.55 (1H, bs), 11.05 (1H, bs); Masa (m/z): 392.2 (M+H)+.   Primer 4: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi) benzil] morfolin-4-il amida [0056] Rastvor morfolin-4-karbonil hlorida (0.45 g, 0.003 mola), 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil amina (0.5 g, 0.002 mola, dobijen u pripremanju 2) i trietilamina (0.4 g, 0.004 mola) u dihlorometanu (20 mL) mešan je na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje, koje se dalje prečišćava fleš hromatografijom (etil acetat: metanol, 98:2) da se dobije jedinjenje iz naslova 0.45 g (Prinos: 60 %). 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.78 (2H, m), 1.75 - 1.78 (2H, m), 2.07 - 2.19 (6H, m), 2.59 (2H, bs), 2.67 - 2.69 (2H, m), 2.93 - 2.97 (1H, m), 3.34 - 3.36 (4H, t, J = 4.8), 3.67 - 3.69 (4H, t, J = 4.5) 4.35 - 4.36 (2H, d, J = 5.14), 4.41(1H, bs) 4.66 (1H, bs), 6.84 - 6.86 (2H, d, J = 8.4) 7.21 - 7.23 (2H, d, J = 8.4); Masa (m/z): 374.3 (M+H)+.   Primeri 5 - 39: [0057] Jedinjenja iz Primera 5 - 39 su pripremljena prema procedurama kako je opisano u Primerima 1 do 4, uz neke ne-kritične varijacije.   5. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-3-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.42 - 1.87 (6H, m), 1.97 - 2.05 (8H, m), 2.61 - 2.63 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.78 - 2.8 (1H, m), 3.13 (2H, s), 3.76 - 3.79 (4H, t, J = 4.4 Hz), 4.02 (1H, m), 6.93 - 6.98 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.11 - 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 - 7.52 (1H, dd, J = 14.9, 2.4 Hz), 8.99 (1H, bs); Masa (m/z): 392 (M+H)+. 6. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(3,3-difluoro pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.82 (6H, m), 2.01 -2.05 (4H, m), 2.0 - 2.1 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.34 - 2.4 (2H, m), 2.5 - 2.61 (2H, m), 2.71 - 2.73 (1H, m), 2.97 - 3.01 (2H, t), 3.07 - 3.13 (2H, t, J = 4.0 Hz), 3.33 (2H, s), 4.28 (1H, m), 6.76 - 6.77 (2H, m), 7.77- 7.79 (1H, m), 8.75 (1H, bs); Masa (m/z): 408 (M+H)+. 7. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.42 - 1.47 (2H, m), 1.62 - 1.67 (4H, m), 1.72 - 1.79 (2H, m), 1.78 - 1.8 (2H, m), 2.0 - 2.05 (6H, m), 2.25 - 2.35 (2H, m), 2.37 - 2.55 (4H, m), 2.6 - 2.64 (2H, m), 2.83 - 2.86 (1H, m), 3.08 (2H, s), 4.36 - 4.38 (1H, m), 7.05 - 7.08 (1H, dd, J = 9, 2.6 Hz), 7.13 - 7.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 - 8.24 (1H, d, J = 9 Hz), 9.85 (1H, bs); Masa (m/z): 440 (M+H)+. 8. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.45 - 1.56 (4H, m), 1.69 -1.71 (2H, m), 1.86 - 1.90 (4H, m), 2.03 - 2.08 (2H, m), 2.41 - 2.45 (2H, m), 2.61 - 2.63 (4H, t, J = 4.46 Hz), 2.80 - 2.83 (2H, m), 3.13 (2H, s), 3.58 - 3.61 (1H, m), 3.76 - 3.78 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.13 - 4.31 (1H, m), 6.87 - 6.9 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, bs); Masa (m/z): 388 (M+H)+. 9. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (2H, m), 1.80 - 1.90 (4H, m), 1.97 - 2.06 (4H, m), 2.14 - 2.18 (2H, m), 2.63 - 2.65 (6H, m), 2.73 - 2.75 (1H, m), 3.15 (2H, s), 3.76 - 3.78 (4H, m), 4.32 (1H, m), 7.06 - 7.09 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 2.59 Hz), 8.19 - 8.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.65 (1H, bs); Masa (m/z): 442 (M+H)+. 10. N-[4-(1-izopropil-piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.26 - 1.28 (6H, d), 1.84 - 1.87 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.70 - 2.73 (4H, m), 2.39 (2H, m), 2.87 - 2.89 (2H, m), 2.94 - 3.01 (5H, m), 3.49 (2H, s), 4.42 - 4.45 (1H, m), 6.47 - 6.77 (2H, m), 7.81 - 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.08 (1H, bs); Masa (m/z): 360.3 (M+H)+. 11. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.74 (5H, m), 1.85 - 1.86 (2H, m), 1.87 -1.90 (3H, m), 2.06 - 2.22 (4H, m), 2.22 - 2.27 (5H, m), 2.60 - 2.62 (2H, m), 2.72 - 2.77 (5H, m), 3.31 (2H, s), 4.25 - 4.29 (1H, m), 6.75 - 6.77 (2H, m), 7.79 - 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.05 (1H, bs); Masa (m/z): 372 (M+H)+. 12. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 0.86 - 0.9 (2H, m), 1.54 - 1.72 (8H, m), 1.85 -1.87 (4H, m), 2.0 - 2.03 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.24 - 2.26 (2H, m), 2.35 - 2.65 (6H, m), 2.78 - 2.80 (2H, m), 3.10 (2H, s), 4.12 - 4.28 (1H, m), 6.76 - 6.78 (2H, m), 7.9 - 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.23 (1H, bs); Masa (m/z): 400 (M+H)+. 13. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 0.86 - 0.9 (2H, m), 1.49 -1.50 (2H, m), 1.61 - 2.01 (12H, m), 2.15 - 2.17 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.55 - 2.57 (6H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 3.10 (2H, s), 4.10 - 4.28 (1H, m), 6.75 - 6.78 (2H, m), 7.89 - 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.23 (1H, bs); Masa (m/z): 386 (M+H)+. 14. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-metil-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.74 (3H, m), 2.02 - 2.05 (7H, m), 2.19 - 2.21 (2H, m), 2.38 - 2.4 (3H, m), 2.63 - 2.65 (2H, m), 2.75 - 2.84 (2H, m), 2.90 (2H, s), 3.22 (3H, s), 3.68 - 3.70 (4H, m), 4.30 - 4.34 (1H, m), 6.90 - 6.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.08 - 7.10 (2H, m); Masa (m/z): 388 (M+H)+. 15. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.13 - 1.15 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.42 - 1.46 (2H, m), 1.54 - 1.57 (4H, m), 1.69 - 1.69 (2H, m), 1.78 - 1.86 (6H, m), 1.97 - 2.02 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.31 - 2.34 (2H, m), 2.39 - 2.44 (1H, m), 2.52 - 2.67 (2H, m), 2.7 - 2.79 (2H, m), 3.06 - 3.1 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.49 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.23 - 4.27 (1H, m), 6.76 - 6.88 (2H, m), 7.84 - 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.21 (1H, bs); Masa (m/z): 400 (M+H)+. 16. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.13 - 1.14 (4H, d, J = 6.0 Hz), 1.67 - 1.82 (6H, m), 1.89 - 2.06 (10H, m), 2.1 - 2.15 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.43 - 2.63 (2H, m), 3.06 - 3.1 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.20 - 3.23 (1H, m), 3.44 - 3.49 (1H; d, J = 16.9 Hz), 4.22 - 4.27 (1H, m), 6.75 - 6.78 (2H, m), 7.83 - 6.86 (1H, d, J = 8.7. Hz), 9.21 (1H, bs); Masa (m/z): 386 (M+H)+. 17. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metoksi fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.78 (2H, m), 1.91 - 1.94 (2H, m), 2.08 - 2.17 (6H, m), 2.51 - 2.54 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, t), 2.70 - 2.72 (2H, m), 2.92 - 2.96 (1H, m), 3.14 (2H, s), 3.77 - 3.85 (4H, t), 3.88 (3H, s), 4.3 - 4.39 (1H, m), 6.46 - 6.49 (2H, m), 8.20 - 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.54 (1H, bs); Masa (m/z): 404 (M+H)+. 18. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.6 - 1.73 (9H, m), 2.02 - 2.06 (6H, m), 2.17 - 2.19 (2H, m), 2.42 - 2.46 (2H, m), 2.58 - 2.61 (2H, m), 2.74 - 2.77 (1H, m), 2.84 - 2.87 (2H, m), 3.14 (2H, s), 3.79 (1H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 7.06 - 7.09 (1H, dd, J = 12.0, 2.4 Hz), 7.14 - 7.15 (1H,d, J = 2.8 Hz), 8.22 - 8.23 (1H, d, J = 12 Hz), 9.74 (1H, bs); Masa (m/z): 456 (M+H)+. 19. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi). fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.76 (4H, m), 1.87 - 1.97 (4H, m), 2.03 - 2.05 (6H, m), 2.38 - 2.43 (4H, m), 2.64 - 2.65 (2H, m), 2.86 - 2.95 (4H, m), 3.11 (2H, s), 3.77 - 3.80 (1H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 6.86 - 6.89 (2H, dd), 7.44 - 7.46 (2H, dd), 9.04 (1H, bs); Masa (m/z): 388 (M+H)+ 20. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.53 -1.55 (2H, m), 1.73 - 1.79 (4H, m), 2.01 - 2.04 (5H, m), 2.09 - 2.21 (2H, m), 3.04 - 3.07 (2H, m), 3.20 - 3.37 (4H, m), 3.52 - 3.55 (2H, m), 3.80 - 3.97 (4H, m), 4.23 (2H, m), 4.58 - 4.60 (1H, m), 6.85 - 6.94 (1H, m), 7.05 - 7.11 (1H, m), 7.59 - 7.63 (1H, m), 10.4 (1H, bs), 10.5 (1H, bs), 10.67 (1H, bs); Masa (m/z): 406.2 (M+H)+. 21. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.72 (4H, m), 1.72 - 1.87 (8H, m), 2.03 - 2.14 (2H, m), 2.62 - 2.65 (2H, m), 2.69 - 2.75 (7H, m), 3.26 (2H, s), 4.25 - 4.27 (1H, m), 6.87 - 6.89 (2H, dd), 7.45 - 7.47 (2H, dd), 8.97 (1H, bs); Masa (m/z): 358 (M+H)+. 22. N-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi)-fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.06 - 1.08 (6H, d, J = 6.48 Hz), 1.63 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 2.01 - 2.02 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.61 - 2.64 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.13 (2H, s), 4.35 (1H, m), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.26-4.27 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.92 (1H, bs); Masa (m/z): 362.3 (M+H)+. 23. N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 0.76 - 0.78 (2H, m), 1.13 (2H, m), 1.93 - 1.99 (2H, m), 2.16 - 2.19 (2H, m), 3.33 - 3.39 (6H, m), 3.42 - 3.44 (3H, m), 3.76 - 3.77 (2H, m), 3.80 - 3.83 (2H, m), 4.18 (2H, m), 4.51 (1H, m), 6.97 - 6.05 (2H, dd), 7.52 - 7.56 (2H, dd), 8.92 (1H, bs); Masa (m/z): 360.3 (M+H)+. 24. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(4-isopropil[1,4]diazepan-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.17 - 1.19 (6H, d, J = 6.54 Hz), 1.61 - 1.63 (3H, m), 1.90 - 1.98 (8H, m), 2.30 - 2.35 (2H, m), 2.49 - 2.55 (2H, m), 2.70 - 2.72 (2H, m), 2.91 - 2.94 (2H, m), 3.01 - 3.07 (4H, m), 3.15 - 3.19 (5H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 6.88 - 6.99 (2H, dd, J = 8.9 Hz), 7.49 - 7.51 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 8.95 (1H, bs); Masa (m/z): 429.1 (M+H)+. 25. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(2-hidroksimetil morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.72 (3H, m), 1.89 - 1.97 (3H, m), 2.13 - 2.19 (5H, m), 2.33 - 2.36 (2H, m), 2.80 - 2.86 (3H, m), 3.07 - 3.10 (1H, m), 3.17 - 3.20 (3H, m), 3.69 - 3.72 (1H, m), 3.82 - 3.85 (2H, m), 3.99 - 4.01 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.48 - 4.51 (1H, m), 4.70 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, dd), 7.51 - 7.54 (2H, dd), 8.83 (1H, bs); Masa (m/z): 404.5 (M+H)+. 26. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-3-(morfolin-4-il) propionamid 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.68 (3H, m), 1.83 - 1.87 (1H, m), 1.97 - 2.02 (3H, m), 2.13 - 2.16 (3H, m), 2.30 - 2.35 (3H, m), 2.78 - 2.89 (4H, m), 3.06 - 3.09 (3H, m), 3.17 - 3.20 (2H, m), 3.58 - 3.61 (3H, m), 3.94 - 3.97 (2H, m), 4.67 (1H, m), 6.92 - 6.99 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 7.49 - 7.51 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, bs); Masa (m/z): 388.2 (M+H)+. 27. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.17 - 1.23 (2H, m), 1.31 - 1.32 (2H, m), 1.71 - 1.72 (9H, m), 1.74 - 1.77 (4H, m), 1.98 - 2.01 (2H, m), 3.01 - 3.06 (4H, m), 3.38 - 3.40 (4H, m), 4.06 - 4.07 (2H, m), 4.50 - 4.52 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.50 - 7.54 (2H, m), 9.7 (1H, bs), 10.48 (1H, bs), 10.48 (1H, bs); Masa (m/z): 386.5 (M+H)+. 28. N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.52 - 1.60 (3H, m), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.80 - 1.81 (3H, m), 1.98 - 2.00 (8H, m), 2.97 - 3.11 (6H, m), 3.58- 3.60 (3H, m), 4.21 (2H, s), 4.49 - 4.54 (1H, m), 6.96 - 7.03 (2H, dd, J = 8.0 Hz), 7.52-7.52 (2H, dd, J = 8 Hz), 8.86 (1H, bs), 10.31 (1H, bs), 10.77 (1H, bs), 10.99 (1H, bs); Masa (m/z): 372.1 (M+H)+. 29. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H-NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (2H, m), 1.77 - 1.90 (4H, m), 2.01 - 2.13 (2H, m), 2.15 - 2.19 (4H, m), 2.33 - 2.37 (2H, m), 2.83 - 2.90 (2H, m), 3.01- 3.03 (2H, m), 3.04 - 3.06 (2H, m), 3.17- 3.20 (2H, m), 3.34 - 3.39 (2H, m), 3.57- 3.70 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.48 - 4.50 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, dd, J = 12.0 Hz), 7.51 - 7.54 (2H, dd, J = 12.0 Hz), 8.93 (1H, bs); Masa (m/z): 372.4 (M+H)+. 30. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid 1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (3H, m), 1.88 - 1.90 (3H, m), 2.02 - 2.03 (5H, m), 2.39 - 2.40 (2H, m), 2.91 - 2.99 (2H, m), 3.06 - 3.10 (2H, m), 3.15 - 3.38 (2H, m), 3.55 - 3.58 (2H, m), 3.74 - 3.85 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.70 - 4.71 (1H, m), 7.31 - 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.42 (2H, m), 9.51 (1H, bs), 10.29 (1H, bs), 10.36 (1H, bs), 11.35 (1H, bs); Masa (m/z): 426.1 (M+H)+. 31. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.75 (7H, m), 1.87 - 1.88 (2H, m), 2.05 - 2.09 (6H, m), 2.43 - 2.48 (7H, m), 2.67 (2H, bs), 3.65 - 3.67 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 - 3.81 (2H, t), 4.4 (1H, m), 6.89 - 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 - 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 402.4 (M+H)+. 32. [4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-(2-morfolin-4-il etil) amin 1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.72 (2H, m), 1.77 - 1.93 (6H, m), 2.02 - 2.05 (2H, m), 2.07 - 2.08 (2H, m), 2.47 - 2.5 (4H, m), 2.61 - 2.63 (4H, m), 2.70 - 2.74 (1H, m), 3.11 - 3.13 (2H, t), 3.71 - 3.73 (4H, t), 4.10 (1H, m), 6.57 - 6.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.79 - 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 360.4 (M+H)+. 33. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid L (+) tartarat 1H - NMR (δ ppm): 1.81 - 1.91 (5H, m), 2.05 - 2.16 (5H, m), 2.30 - 2.35 (4H, m), 2.72 - 2.74 (1H, m), 3.05 - 3.17 (4H, m), 3.31 - 3.35 (2H, m), 3.43 - 3.47 (1H, m), 3.62 - 3.71 (3H, m), 3.83 - 3.87 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.63 - 4.66 (1H, m), 6.97 - 6.99 (2H, dd, J = 8.2, 2.04 Hz), 7.51 - 7.53 (2H, dd, J = 8.2,2.00 Hz); Masa (m/z): 388.3 (M+H)+. 34. N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.73 (6H, m), 1.89 (2H, m), 1.97 - 2.18 (6H, m), 2.42 - 2.48 (6H, m), 2.76 (2H, bs), 2.98 - 3.03 (2H, m), 3.60 - 3.66 (4H, m), 3.77 - 3.80 (2H, t), 4.55 (1H, m), 6.74 - 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 - 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.01 - 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz); Masa (m/z): 403.3 (M+H)+. 35. N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(piperidin-1-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.63 -1.66 (8H, m), 1.81 - 1.83 (3H, m), 2.03 - 2.06 (6H, m), 2.18 - 2.13 (4H, m), 2.54 - 2.55 (4H, m), 3.08 (2H, s), 5.03 (1H, m), 6.70 - 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 - 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.18 - 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.15 (1H, bs); Masa (m/z): 373.3 (M+H)+. 36. N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(morfolin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.51 - 1.95 (12H, m), 2.43 - 2.65 (7H, m), 3.06 (2H, s), 3.60 - 3.79 (4H, m), 5.22 (1H, m), 6.70 - 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 - 8.00 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 8.16 - 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.97 (1H, bs); Masa (m/z): 375.4 (M+H)+. 37. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-[2-(morfolin-4-il)-etil] acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.76 (7H, m), 1.85 - 1.89 (2H, m), 2.05 - 2.09 (6H, m), 2.43 - 2.48 (7H, m), 2.67 (2H, bs), 3.65 - 3.67 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 - 3.81 (2H, t), 4.4 (1H, m), 6.89 - 6.91 (2H, m), 7.10 - 7.8 (1H, m); Masa (m/z): 420.4 (M+H)+. 38. N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid L(+) tartarat 1H - NMR (δ ppm): 0.81- 0.85 (4H, m), 1.83 (3H, s), 1.90 - 2.02 (2H, m), 2.10 - 2.2 (2H, m), 2.40 - 2.50 (1H, m), 2.66 - 2.69 (6H, m), 3.18 - 3.22 (2H, m), 3.36 - 3.39 (2H, m), 3.70 - 3.73 (4H, m), 3.86 - 3.90 (2H, m), 4.60 - 4.70 (1H, m) 7.07 - 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 - 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz); Masa (m/z): 388.4 (M+H)+. 39. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(1-acetil piperazin-4-il) acetamid 1H - NMR (δ ppm): 1.69 - 1.74 (3H, m), 1.76 - 1.80 (3H, m), 2.01 - 2.10 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.59 - 2.64 (8H, m), 2.75 - 2.80 (1H, m), 3.17 (2H, s), 3.53 - 3.56 (2H, m), 3.6 - 3.65 (2H, m), 4.3 - 4.4 (1H, m), 6.88 - 6.9 (2H, d, J = 8.88 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.84 Hz), 8.8 (1H, bs); Masa (m/z): 415.2 (M+H)+.   Primeri 40 - 51: [0058] Stručnjak u ovoj oblasti može pripremiti jedinjenja iz Primera 40 - 51 sledeći gore navedene postupke.   40. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid 41. N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid 42. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 43. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 44. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(3-hidroksi azetidin-1-il) acetamid 45. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(3-metoksi azetidin-1-il) acetamid 46. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid 47. N-[2-hloro-4-(l-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid 48. N-[2-hloro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid 49. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(tetrahidro piran-4-iloksi) acetamid 50. 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon 51. N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid   Biološki testovi Primer 52: Vezivanje i funkcionalni testovi za histaminski H3 receptor kod čoveka ili pacova [0059] Jedinjenja se mogu proceniti prema sledećim procedurama. Materijali i postupci: Izvor receptora: frontalni korteks mozga pacova ili rekombinantni humani cDNA eksprimiran u CHO ćelijama Radioligand:[3H] R-α-metilhistamin Krajnja koncentracija liganda -[3.0 nM] Nespecifična determinanta: R-α-metilhistamin (100 uM) Referentno jedinjenje: R-α-metilhistamin Pozitivna kontrola: R-α-metilhistamin   Uslovi inkubacije: [0060] Rastuće koncentracije testnih jedinjenja ili standarda su inkubirane sa membranskim receptorima i radioligandom u 5 mM MgCl2 i 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta brzom vakuumskom filtracijom on na filterima od staklenih vlakana. Radioaktivnost koja je uhvaćena na filtere je određena i poređena sa kontrolnim vrednostima kako bi se utvrdile bilo kakve interakcije testiranog ili testiranih jedinjenja bilo sa kloniranim mestom vezanja ljudskog receptora ili receptora pacova.   Primer broj Ki(nM) 1. 8.7 2. 6.4 3. 14.9 7. 14.8 10. 8.4 11. 1.9 12. 7.5 13. 3.3 14. 4.9 15. 4 16. 2.4 19. 6.4 21. 1.1 22. 8.3 24. 1.0 25. 4.05 26. 6.7 27. 4.1 28. 3.8 29. 1.6 37. 9.73 38. 6.6 39 5.39   [0061] Referenca iz literature: Milipore lista sa podacima.   Primer 53: Farmakokinetička studija na glodarima [0062] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) su korišćeni kao eksperimentalne životinje. Tri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su držane bez hrane preko noći i održavane na ciklusu svetlo/tama od 12 sati. Tri pacova su dobivali Novi hemijski entitet (NCE) oralno (3 ili 10 mg/kg) i intravenozno (1 ili 5 mg/kg) na dan 0 i dan 2.   [0063] U svakoj od vremenskih tačaka sakupljena je krv iz jugularne vene. Krv je čuvana na 2 - 8 °C do analize. Koncentracije NCE jedinjenja u krvi su određene primenom LC-MS/MS postupka. Raspored vremenskih tačaka: Pre doziranja 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 časa posle doziranja (n=3). NCE jedinjenja su kvantifikovana u krvi delimično validiranim LC-MS/MS postupkom upotrebom tehnike taloženja acetonitrila. NCE jedinjenja su kvantifikovana u opsegu kalibracije od 1-2000 ng/mL u krvi. Uzorci su analizirani koristeći uzorke za kalibraciju iz serije i uzorke za kontrolu kvaliteta koji se prostiru preko kroz seriju.   [0064] Farmakokinetički parametri su izračunati pomoću modela bez-pregradaka koristeći softver WinNonlin verzije 5.0.1. Primer broj Vrsta/ pol Doza (mg/kg) Nosač Ruta za administraciju Cmax\ (ng/mL) Tmax (h) AUCt (ng.hr/mL) T1/2 (h) Biodostupnost (%) 1. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     263 ± 21 1.45 ± 0.24 79 ± 11     3 Voda peroralno 349 ± 35 0.42 ± 0.14 626 ± 118 1.53 ± 0.41   3. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     173 ± 60 0.56 ± 0.19 35 ± 5 3 Voda peroralno 129 ± 34 0.42 ± 0.14 174 + 43 1.46 ± 0.75 11. Wistar/ Muški 5 Voda intravenozno     3345 ± 656 26.31 ± 5.17 20 ± 9 10 Voda peroralno 122 ± 55 4.0 ± 1.76 1349 ± 569 10.75 ± 1.92 19. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     347 ± 44 17.00 ± 4.50 81 ± 12 3 Voda peroralno 67 ± 11 2.67 ± 1.15 838 ± 96 12.83 ± 2.48 22. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     340 ± 60 2.04 ± 0.45 85 ± 12 3 Voda peroralno 376 ± 27 0.42 ± 0.14 850 ± 61 2.47 ± 0.26 23. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     338 ± 29 1.13 ± 0.02 55 ± 10 3 Voda peroralno 389 ± 29 0.50 ± 0.00 556 ± 111 1.23 ± 0.53 37. Wistar/ Muški 1 Voda intravenozno     68 ± 2 3.30 ± 0.42 32 ± 8 3 Voda oralno 27 ± 11 0.50 ± 0.00 64 ± 16 3.59 ± 0.43   Primer 54: Studija penetracije u mozgu glodara. [0065] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) korišćeni su kao eksperimentalne životinje. Tri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su dobile vodu i hranu po želji tokom celog eksperimenta, i održavane su na ciklusu 12 sati svetlo/tama.   [0066] Novi hemijski entitet (NCE) je rastvoren u pogodnom nosaču i davan je oralno (3 ili 10 mg/kg). Oko Tmaks (tj., 0.5 časa, 1.0 čas i 2.0 časa) životinje su žrtvovane. Krv i moždano tkivo su sakupljeni i mozak je homogenizovan, dajući 20 % w/v. Krv je čuvana na 2 - 8 °C i homogenat mozga je zamrznut na -20 °C do analize. Koncentracije NCE u krvi i mozgu su kvantifikovane korišćenjem LC-MS/MS postupka.   [0067] NCE e kvantifikovan u krvi i homogenatu mozga delimično validiranim LC-MS/MS postupkom upotrebom tehnike taloženja acetonitrila. NCE jedinjenja su kvantifikovana u rasponu kalibracije od 1-500 ng/mL u krvi i homogenatu mozga. Uzorci su analizirani koristeći uzorke za kalibraciju iz serije i uzorke za kontrolu kvaliteta koji se prostiru preko kroz seriju. Izračunati su odnosi mozak-krv (Cmozak/Ckrv).   Primer broj Vrsta/ pol Doza (mg/kg) Nosač Ruta za administraciju Odnos penetracije u mozak (Cmozak/Ckrv) 1. Wistar/Muški 3 Voda peroralno 0.93 ± 0.05 3. Wistar/Muški 3 Voda peroralno 2.07 ± 0.07 37. Wistar/Muški 3 Voda peroralno 1.24 ± 0.18   Primer 55: Model zadatka prepoznavanja predmeta [0068] Korišćenjem ovog modela procenjena su svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska za poboljšanje spoznaje.   [0069] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) korišćeni su kao eksperimentalne životinje. Četiri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su držane na 20% lišavanja hrane pre prvog dana i davana im je voda po želji tokom celog eksperimenta i održavan je ciklus od 12 časova svetlo/tama. Takođe, u odsustvu bilo kakvih objekata pacovi su stavljani u individualne prostore tokom 1 časa.   [0070] Jedna grupa od 12 pacova primala je oralno nosač (1 mL/Kg), a druga grupa životinja primala je jedinjenje formule (I) ili oralno ili i.p., jedan čas pre poznatog (T1) i testa po izboru (T2).   [0071] Eksperiment je izveden u 50 x 50 x 50 cm otvorenom polju izrađenom od akrila. U fazi za upoznavanje, (T1), pacovi su smešteni pojedinačno u otvorenom polju tokom 3 minuta, tokom kojeg su dva identična predmeta (plastične flaše, 12.5 cm visina x 5.5 cm prečnik) samo prekrivena sa žutom lepljivom trakom (a1 i a2) smeštena u dva susedna ugla, 10 cm od zidova. Posle 24 časa od (T1) pokusa za dugoročni test memorije, isti pacovi su smešteni u istoj areni kao što su bili smešteni u pokusu T1. U fazi izbora (T2) pacovi su ostavljeni da istražuju otvoreno polje tokom 3 minuta u prisustvu jednog poznatog predmeta (a3) i jednog novog predmeta (b) (staklena boca boje ćilibara, 12 cm visina i 5 cm u prečniku). Poznati predmeti imali su slične teksture, boje i veličine.. Tokom T1 i T2 pokusa, istraživanje svakog predmeta (definisano kao njuškanje, lizanje, žvakanje ili pomicanje brkova uz usmeravanje nosa prema predmetu na udaljenosti manjoj od 1 cm) je odvojeno snimano sa štopericom. Sedenje na objektu nije smatrano kao istraživačka aktivnost, međutim, retko je primećeno. T1 je ukupno vreme provedeno za ispitivanje poznatih objekata (a1 + a2). T2 je ukupno vreme provedeno za istraživanje poznatog objekta i novog objekta (a3 + b).   [0072] Test prepoznavanja objekta je izveden kao što je opisano u dokumentu Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.   Primer broj Doza mg/kg, p.o. Srednje vreme istraživanja ± S.E.M (sek) Zaključak Poznati predmet Novi predmet 1. 0.3 mg/kg 5.56 ± 0.81 15.36 ± 1.74 Aktivno 3. 3 mg/kg 6.77 ± 0.44 12.49 ± 1.59 Aktivno 22. 1 mg/kg 7.12 ± 1.51 16.50 ± 2.37 Aktivno 37. 3 mg/kg 5.53 ± 1.67 14.18 ± 2.04 Aktivno   Primer 56: Morris-ov vodeni lavirint [0073] Korišćenjem ovog modela procenjena su svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska za poboljšanje spoznaje.   [0074] Uređaj vodenog lavirinta sastojao se od kružnog bazena (1.8 m prečnika, 0.6 m visina) izgrađenog od crnog Perspex-a (TSE systems, Nemačka) ispunjenog vodom (24 ± 2 °C) i postavljenog ispod širokougaone video kamere radi praćenja životinje. Platforma 10 cm2 od perspeksa, koja leži 1 cm ispod površine vode, postavljena je u centru jednog od četiri imaginarnih kvadranta, koji je ostao konstantan za sve pacove. Crni Perspex korišten u izgradnji lavirinta i platforme nije ponudio nikakve signale iz lavirinta koji dovode do ponašanja za beg. Nasuprot tome, prostorija za trening ponudila je nekoliko jakih vizuelnih znakova da se pomogne formiranje prostorne karte neophodne za učenje spasavanja. Korišćen je automatski sistem za praćenje, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Nemačka]. Ovaj program analizira video snimke dobijene putem digitalnog fotoaparata i ploče za dobivanje slika koji određuje dužinu putanje, brzinu plivanja i broj ulazaka i vreme trajanja plivanja provedeno u svakom kvadrantu vodenog lavirinta.   Primer broj Poništenje amnezije izazvane skopolaminom 1. ≤1 mg/kg, p.o.   Primer 57: Inhibicija unosa hrane [0075] Primenom ovog modela procenjene su karakteristike jedinjenja iz ovog pronalaska protiv gojaznosti   [0076] Eksperiment je trajao 6 dana. Pacovi su se prilagodili obrascu 18 časova uzdržavanja od hrane i 6 časova hranjenja. Životinje su smeštene u grupi od tri u kaveze sa rešetkama za hranjenje i bili su izgladnjivani tokom 18 časova. Posle 18 h bez hrane pacovi su razdvojeni i postavljeni pojedinačno u kavez. Izmerena količina hrane je data pacovima tokom 6 sati i merena je konzumacija hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova.   [0077] Pacovi su ponovo pregrupisani i izgladnjivani tokom 18 sati. Gore navedeni postupak je nastavljen tokom 5 dana. Izračunat je prosečan kumulativan unos hrane kod pacova tokom poslednja 3 dana. Životinje su randomizovane na osnovu njihovog prethodnog unosa hrane tokom tri dana. Na dan eksperimenta pacovi su oralno tretirani sa testnim jedinjenjem ili nosačem. Nakon 60 minuta, pacovima je data hrana i izmeren je unos hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova. Unos hrane za pacove tretirane sa testiranim jedinjenjem je poređen sa grupom tretiranom sa nosačem primenom neuparenog Student-ovog t testa.   Primer broj Inhibicija unosa hrane 13. 30 mg/kg, p.o. 16. ≥ 30 mg/kg, p.o. 21. ≥ 30 mg/kg, p.o. 22. 60 mg/kg, p.o.  
1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.71 (2H, m), 1.83 - 1.91 (4H, m), 2.00 - 2.08 (4H, m), 2.11 - 2.19 (2H, m), 2.51 - 2.60 (2H, m), 2.71 - 2.78 (1H, m), 4.44 - 4.46 (1H, m), 6.93 - 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 - 8.20 (2H, d, J = 9.2 Hz);
Masa (m/z): 277.3 (M+H)+.
 
Korak (iii): Pripremanje 4-[(1-ciklobutil-4-piperidinil)oksi]anilina
[0041] Gasoviti vodonik je propuštan kroz rastvor 1-ciklobutil-4-(4-nitrofenoksi) piperidina (94.9 g, 0.344 mola, dobijen u prethodnom koraku) preko 10 % Pd/C (95 g) u metanolu (2 L) na sobnoj temperaturi, tokom 5 časova. Smeša je filtrirana kroz podlogu od celita, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova 81 g (Prinos: 95.7 %).
1H - NMR (δ ppm): 1.62 - 2.07 (12H, m), 2.62 - 2.76 (3H, m), 3.43 - 3.47 (2H, m), 4.13 - 4.17 (1H, m), 6.61 - 6.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 - 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz);
Masa (m/z): 247.5 (M+H)+.
 
Pripremanje 2: Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzilamina
Korak (i): Pripremanje tert-butil estra 4-(4-Cijano fenoksi) piperidin-1-karboksilne kiseline
[0042] Rastvor 4-hidroksi benzonitrila (15 g, 0.126 mola), kalijum karbonata (28.89 g, 0.208 mola) i tert-butil estra 4-(toluen-4-sulfoniloksi) piperidin-1-karboksilne kiseline (57.62 g, 0.162 mola) u dimetilformamidu (150 mL) mešan je na 100 °C dok je napredovanje reakcije praćeno korišćenjem tankoslojne hromatografije. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ugašena sa vodom (400 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 300 mL). Dobijeni sloj etil acetata je ispran se slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen sa fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan,1:9) da se dobije jedinjenje iz naslova 21.25 g (Prinos: 55.8 %).
1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.74 - 1.80 (2H, m), 1.91 - 1.96 (2H, m) 3.33 - 3.40 (2H, m), 3.66 - 3.72 (2H, m), 4.53 - 4.57 (1H, m), 6.94 - 6.96 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.57 - 7.59 (2H, d, J = 8.76 Hz);
Masa (m/z): 303.4 (M+H)+.
 
Korak (ii): Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzonitrila
[0043] U mešani rastvor tert-butil estra 4-(4-Cijano fenoksi) piperidin-1-karboksilne kiseline (21.25 g, 0.0704 mola) u dihlorometanu (300 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (81.4 g, 0.714 mola) i reakciona masa je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, rastvarač je uparen pod vakuumom i tako dobijeni ostatak, se alkalizuje sa 10 % kaustičnim rastvorom lužine. Reakciona masa je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, a kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt, koji je tako dobijen, tretiran je sa ciklobutanonom (5.18 g, 0.074 mola), sirćetnom kiselinom (4.89 g, 0.0815 mola) u etilen dihloridu (100 mL), te je mešan tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. U reakcionu masu je odjednom dodat natrijum triacetoksiborohidrid (35.06 g, 0.165 mola) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i alkalizovana sa rastvorom lužine. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i preostala masa se dalje prečišćava sa fleš hromatografijom (dihlorometan: trietilamin, 9.5: 0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 10.92 g (Prinos: 60.5 %).
1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.76 (2H, m), 1.88 - 1.97 (2H, m), 2.04 - 2.14 (6H, m) 2.49 (2H, bs), 2.64 - 2.68 (2H, m), 2.85 - 2.91 (1H, m), 4.47 - 4.49 (1H, m), 6.92 - 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 -7.58(2H, d, J = 8.8 Hz);
Masa (m/z): 257.4 (M+H)+.
 
Korak (iii): Pripremanje 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzilamina
[0044] Rastvor 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzonitrila (8.22 g, 0.032 mola) u suvom tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat u mešani rastvor litijum aluminijum hidrida (3.74 g, 0.098 mola) u suvom tetrahidrofuranu (30 mL), na 10 do 15 °C pod atmosferom azota. Nastala masa se dalje meša tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi i zatim se refluksuje kroz 4 časa. Nakon završetka reakcije, masa se hladi na 10 - 15 °C, gasi se sa vodom i alkalizuje sa 4N rastvorom natrijum hidroksida. Reakciona masa je filtrirana kroz celit i kolač je ispran sa etil acetatom. Odvojeni organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 7.17 g (Prinos: 86.2 %).
1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.72 (2H, m), 1.82 - 1.88 (4H, m), 1.96 - 2.05 (4H, m), 2.14 (2H, bs), 2.62 (2H, bs), 2.66 - 2.75 (1H, m), 3.79 (2H, m), 4.29 - 4.31 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 - 7.21 (2H, d, J= 8.5 Hz);
Masa (m/z): 261.4 (M+H)+.
 
Pripremanje 3: Pripremanje tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata
Korak (i): Pripremanje tert-Butil 4-(3-fluoro-4-nitro fenoksi) piperidin-1-karboksilata
[0045] 3-Fluoro-4-nitro fenol (5 g, 0.032 mola), kalijum karbonat (6.34 g, 0.047 mola) i tert-Butil 4-(toluen-4-sulfoniloksi) piperidin-1-karboksilat (14 g, 0.04 mola) u dimetilformamidu (50 mL) mešani su na 100 °C. Nakon završetka reakcije, masa je ugašena sa vodom (100 mL) i ekstrahuje se sa etil acetatom (2 x 100 mL). Dobijeni organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan, 0.5:9.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 9.23 g (Prinos: 85 %).
1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3.35 - 3.41(2H, m), 3.67 - 3.73 (2H, m), 4.54 - 4.59(1H, m), 6.72 - 6.77(2H, m), 8.07 - 8.11 (1H, m);
Masa (m/z): 341.3 (M+H)+.
 
Korak (ii): Pripremanje tert-Butil 4-(4-amino-3-fluoro fenoksi) piperidin-1-karboksilata
[0046] tert-Butil 4-(3-fluoro-4-nitro fenoksi) piperidin-1-karboksilat (9.22 g, 0.027 mola) je hidrogenizovan preko 10 % Pd/C (9.22 g) u metanolu (92.2 mL) barbotiranjem gasovitog vodonika tokom 5 časova na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz podlogu od celita, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova 7.54 g (Prinos: 90 %). Produkt je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3.35 - 3.41 (2H, m), 3.67 - 3.73 (2H, m), 4.54 - 4.59 (1H, m), 6.23 - 6.35 (3H, m);
Masa (m/z): 311.6 (M+H)+.
 
Korak (iii): Pripremanje tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata
[0047] tert-Butil 4-(4-amino-3-fluoro fenoksi) piperidin-1-karboksilat (7.54 g, 0.024 mola) rastvoren je u dihlorometanu (100 mL) i dodat je trietilamin (3.6 g, 0.036 mola) na sobnoj temperaturi. Dobijena masa, dodata je kap po kap u rastvor hloro acetil hlorida (2.9 g, 0.026 mola) u dihlorometanu (15 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, organska masa je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom koristeći (etil acetat: heksan, 1: 5) da se dobije jedinjenje iz naslova 5.94 g (Prinos: 64 %).
1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.89 - 1.94 (2H, m), 3.31 - 3.37 (2H, m), 3.65 - 3.71 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.40 - 4.44 (1H, m), 6.70 - 6.74 (2H, m), 8.03 - 8.07 (1H, t, J = 8 Hz), 8.32 (1H, s);
Masa (m/z): 387.2 (M+H)+, 389.1 (M+H)+.
 
Primer 1: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il)-acetamid dihidrohlorida
Korak (i): Pripremanje 2-hloro-N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil] acetamida
[0048] Trietilamin (66.5 g, 0.658 mola) je dodat u rastvor 4-[(1-ciklobutil-4-piperidinil)oksi]anilina (81 g, 0.329 mola, dobijenog u pripremanju 1) u dihlorometanu (1 L), na 0 °C pod atmosferom azota. Zatim je dobijena masa tretirana sa rastvorom hloro acetil hlorida (44.6 g, 0.395 mola) u dihlorometanu (1 L) kap po kap na 0 °C i mešana na 0 °C tokom 1 čas. Reakciona smeša je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom i tako dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 76.1 g (Prinos: 72 %).
1H - NMR (δ ppm): 1.55 - 1.99 (12H, m), 2.49 - 2.67 (3H, m), 4.19 (2H, s), 4.26 - 4.28 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s);
Masa (m/z): 323.2 (M+H)+.
 
Korak (ii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida
[0049] Smeša 2-hloro-N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil] acetamida (76.0 g, 0.236, dobijenog u prethodnom koraku), morfolina (30.8 g, 0.353 mola) i kalijum karbonata (98 g, 0.71 mola) u acetonitrilu (1.5 L) mešana je tokom 5 časova na temperaturi refluksa. Smeša je razdeljena između etil acetata (1 L) i vode (1 L). Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani dva puta sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom korišćenjem (metanol: hloroform, 2:8) da se dobije jedinjenje iz naslova 71 g (Prinos: 80%).
1H - NMR (δ ppm): 1.53 - 1.99 (12H, m), 2.46 - 2.68 (7H, m), 3.06 (2H, s), 3.60 - 3.63 (4H, m), 4.24 - 4.28 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 - 7.50 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.5 (1H, s);
Masa (m/z): 374.2 (M+H)+.
 
Korak (iii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida
[0050] Mešani rastvor N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida (70 g, 0.187 mola) u dietil etru (2.3 L) i metanolu (350 mL) se tretira sa 31.5 % w/v hlorovodoničnom kiselinom u metanolu (54.36 mL, 0.469 mola ). Reakciona masa se dalje meša 2-3 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije i dobijena čvrsta masa je isprana sa etrom (3 x 250 mL) i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 70 g (Prinos: 83.9 %).
IR (cm-1): 2983, 2934, 2499, 1688, 1604, 1553, 1509, 1243, 1234, 1120, 830;
1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 2.01 (2H, m), 2.11 - 2.15 (4H, m), 2.34 - 2.39 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 3.17 - 3.20 (2H, s), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.43 - 3.57 (2H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.90 - 3.92 (2H, m), 4.15 - 4.16 (2H, m), 4.20 - 4.22 (2H, m), 4.48 - 4.50 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 10.57 (1H, bs), 10.78 (1H, bs), 11.11 (1H, bs);
Masa (m/z): 374.2 (M+H)+ ;
HPLC: 99.54 %; M.P: 249.2 - 251.5 °C; Sadržaj soli: 16.09 % (kao dihidrohlorid).
 
Primer 2: Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorida
Korak (i): Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanona
[0051] Smeša 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) anilina (0.5 g, 0.002 mola), 2-hloro-1-(morfolin-4-il) etanona (0.5 g, 0.003) i kalijum karbonata (0.56 g, 0.004 mola) u dimetilformamidu (25 ml) mešana je na temperaturi refluksa. Nakon završetka reakcije, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (250 mL) i vode (250 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (hloroform: trietilamin, 9.5:0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 0.3 g (Prinos: 40 %).
 
Korak (ii): Pripremanje 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorida
[0052] U mešani rastvor 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil amino]-1-(morfolin-4-il) etanon (0.3 g, 0.804 mmola) u dietil etru (20 mL) je tretiran sa 15 % metanol hidrohloridom (0.23 mL, 0.965 mmola). Reakciona masa je dalje mešana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije, a dobijene čvrste supstance su isprane sa etrom (2 x 10 mL) i osušene pod sniženim pritiskom da se dobije traženo jedinjenje 0.28 g (Prinos: 85 %).
1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.75 (2H, m), 1.96 - 2.01 (2H, m), 2.08 - 2.17 (4H, m), 2.36 - 2.37 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 3.15 - 3.19 (1H, m), 3.34 - 3.48 (5H, m), 3.55 - 3.67 (4H, m), 4.22-4.26 (3H, m), 4.45 - 4.48 (1H, m), 4.64 - 4.68 (1H, m), 6.99 - 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 - 7.21 (2H, m), 11.15 (1H, bs);
Masa (m/z): 374.4 (M+H)+.
 
Primer 3: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida
Korak (i): Pripremanje tert-Butil 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4-il) acetilamino) fenoksi] piperidin-1-karboksilata
[0053] Smeša tert-Butil 4-[4-(2-hloro acetilamino)-3-fluoro fenoksi] piperidin-1-karboksilata (3.31 g, 0.0085 mola, dobijena u pripremanju 3), morfolina (0.89 g, 0.01 mola) i kalijum karbonata (1.75 g, 0.012 mola) u acetonitrilu (30 mL) je mešana tokom 5 časova na temperaturi refluksa. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak, se podeli između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Dobijena vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa fleš hromatografijom (etil acetat: heksan, 3:7) da se dobije jedinjenje iz naslova 3.1 g (Prinos: 83.5 %).
1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, t, J = 4 Hz), 3.16 (2H, s), 3.30 - 3.36 (2H, m), 3.65 - 3.71 (2H, m), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4 Hz), 4.39-4.42 (1H, m), 6.69 - 6.71 (2H, d, J = 8 Hz), 8.14 - 8.18 (1H, t, J = 8 Hz), 9.27 (1H, s);
Masa (m/z): 438.2 (M+H)+.
 
Korak (ii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida
[0054] U mešani rastvor tert-Butil 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4-il) acetilamino) fenoksi] piperidin-1-karboksilata (3.1 g, 0.007 mola, dobijen u prethodnom koraku) u dihlorometanu (25 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (8.1 g, 0.071 mola) i reakciona masa je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, so rastvarač je uparen pod vakuumom i tako dobijeni ostatak, je alkalizovan sa 10 % kaustičnim rastvorom lužine. Reakciona masa je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni sirovi produkt, je tretiran sa ciklobutanonom (0.6 g, 0.008 mola), u etilen dihloridu (30 mL), i mešan tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. Natrijum triacetoksiborohidrid (3 g, 0.014 mola) je odjednom dodat u reakcionu masu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i alkalizovana sa rastvorom lužine. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani pod vakuumom i preostala masa se dalje prečišćava fleš hromatografijom (dihlorometan: trietilamin, 9.5: 0.5) da se dobije jedinjenje iz naslova 1.52 g (Prinos: 55 %).
1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.68 (3H, m), 1.70 - 1.73 (2H, m), 1.82 - 1.91 (4H, m), 1.96 - 2.05 (4H, m), 2.14 - 2.15 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, m), 3.16 (2H, s), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4.0 Hz), 4.25 - 4.26 (1H, m), 6.68 - 6.70 (2H, m), 8.12 - 8.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.20 (1H,bs);
Masa (m/z): 392.2 (M+H)+.
 
Korak (iii): Pripremanje N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorida
[0055] Metanolski hidrohlorid (2.08 ml, 0.009 mola, 15 % w/v) dodat je u mešani rastvor N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida (1.52 g, 0.004 mola) u dietil etru (5 zapremina) i reakciona masa se dalje meša 2-3 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odlije; dobijene čvrste supstance su isprane sa etrom (2 x 10 mL) i osušene pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova 1.6 g (Prinos: 86.2 %).
1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.92 - 2.02 (2H, m), 2.13 - 2.21 (4H, m), 2.35 - 2.36 (3H, m), 2.80 - 2.89 (2H, m), 3.15 - 3.26 (4H, m), 3.56 - 3.70 (2H, m), 3.77 - 3.80 (2H, m), 3.90 - 3.91 (2H, m), 3.93 - 4.21 (2H, m), 4.55 - 4.76 (1H, m), 6.83 - 6.89 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.58 - 7.60 (1H, m), 10.39 (1H, bs), 10.55 (1H, bs), 11.05 (1H, bs);
Masa (m/z): 392.2 (M+H)+.
 
Primer 4: Pripremanje N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi) benzil] morfolin-4-il amida
[0056] Rastvor morfolin-4-karbonil hlorida (0.45 g, 0.003 mola), 4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil amina (0.5 g, 0.002 mola, dobijen u pripremanju 2) i trietilamina (0.4 g, 0.004 mola) u dihlorometanu (20 mL) mešan je na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje, koje se dalje prečišćava fleš hromatografijom (etil acetat: metanol, 98:2) da se dobije jedinjenje iz naslova 0.45 g (Prinos: 60 %).
1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.78 (2H, m), 1.75 - 1.78 (2H, m), 2.07 - 2.19 (6H, m), 2.59 (2H, bs), 2.67 - 2.69 (2H, m), 2.93 - 2.97 (1H, m), 3.34 - 3.36 (4H, t, J = 4.8), 3.67 - 3.69 (4H, t, J = 4.5) 4.35 - 4.36 (2H, d, J = 5.14), 4.41(1H, bs) 4.66 (1H, bs), 6.84 - 6.86 (2H, d, J = 8.4) 7.21 - 7.23 (2H, d, J = 8.4);
Masa (m/z): 374.3 (M+H)+.
 
Primeri 5 - 39:
[0057] Jedinjenja iz Primera 5 - 39 su pripremljena prema procedurama kako je opisano u Primerima 1 do 4, uz neke ne-kritične varijacije.
 
5.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-3-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.42 - 1.87 (6H, m), 1.97 - 2.05 (8H, m), 2.61 - 2.63 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.78 - 2.8 (1H, m), 3.13 (2H, s), 3.76 - 3.79 (4H, t, J = 4.4 Hz), 4.02 (1H, m), 6.93 - 6.98 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.11 - 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 - 7.52 (1H, dd, J = 14.9, 2.4 Hz), 8.99 (1H, bs);
Masa (m/z): 392 (M+H)+.
6.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(3,3-difluoro pirolidin-1-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.82 (6H, m), 2.01 -2.05 (4H, m), 2.0 - 2.1 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.34 - 2.4 (2H, m), 2.5 - 2.61 (2H, m), 2.71 - 2.73 (1H, m), 2.97 - 3.01 (2H, t), 3.07 - 3.13 (2H, t, J = 4.0 Hz), 3.33 (2H, s), 4.28 (1H, m), 6.76 - 6.77 (2H, m), 7.77- 7.79 (1H, m), 8.75 (1H, bs);
Masa (m/z): 408 (M+H)+.
7.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.42 - 1.47 (2H, m), 1.62 - 1.67 (4H, m), 1.72 - 1.79 (2H, m), 1.78 - 1.8 (2H, m), 2.0 - 2.05 (6H, m), 2.25 - 2.35 (2H, m), 2.37 - 2.55 (4H, m), 2.6 - 2.64 (2H, m), 2.83 - 2.86 (1H, m), 3.08 (2H, s), 4.36 - 4.38 (1H, m), 7.05 - 7.08 (1H, dd, J = 9, 2.6 Hz), 7.13 - 7.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 - 8.24 (1H, d, J = 9 Hz), 9.85 (1H, bs);
Masa (m/z): 440 (M+H)+.
8.
N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.45 - 1.56 (4H, m), 1.69 -1.71 (2H, m), 1.86 - 1.90 (4H, m), 2.03 - 2.08 (2H, m), 2.41 - 2.45 (2H, m), 2.61 - 2.63 (4H, t, J = 4.46 Hz), 2.80 - 2.83 (2H, m), 3.13 (2H, s), 3.58 - 3.61 (1H, m), 3.76 - 3.78 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.13 - 4.31 (1H, m), 6.87 - 6.9 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, bs);
Masa (m/z): 388 (M+H)+.
9.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (2H, m), 1.80 - 1.90 (4H, m), 1.97 - 2.06 (4H, m), 2.14 - 2.18 (2H, m), 2.63 - 2.65 (6H, m), 2.73 - 2.75 (1H, m), 3.15 (2H, s), 3.76 - 3.78 (4H, m), 4.32 (1H, m), 7.06 - 7.09 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 2.59 Hz), 8.19 - 8.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.65 (1H, bs);
Masa (m/z): 442 (M+H)+.
10.
N-[4-(1-izopropil-piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.26 - 1.28 (6H, d), 1.84 - 1.87 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.70 - 2.73 (4H, m), 2.39 (2H, m), 2.87 - 2.89 (2H, m), 2.94 - 3.01 (5H, m), 3.49 (2H, s), 4.42 - 4.45 (1H, m), 6.47 - 6.77 (2H, m), 7.81 - 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.08 (1H, bs);
Masa (m/z): 360.3 (M+H)+.
11.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.74 (5H, m), 1.85 - 1.86 (2H, m), 1.87 -1.90 (3H, m), 2.06 - 2.22 (4H, m), 2.22 - 2.27 (5H, m), 2.60 - 2.62 (2H, m), 2.72 - 2.77 (5H, m), 3.31 (2H, s), 4.25 - 4.29 (1H, m), 6.75 - 6.77 (2H, m), 7.79 - 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.05 (1H, bs);
Masa (m/z): 372 (M+H)+.
12.
N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 0.86 - 0.9 (2H, m), 1.54 - 1.72 (8H, m), 1.85 -1.87 (4H, m), 2.0 - 2.03 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.24 - 2.26 (2H, m), 2.35 - 2.65 (6H, m), 2.78 - 2.80 (2H, m), 3.10 (2H, s), 4.12 - 4.28 (1H, m), 6.76 - 6.78 (2H, m), 7.9 - 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.23 (1H, bs);
Masa (m/z): 400 (M+H)+.
13.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 0.86 - 0.9 (2H, m), 1.49 -1.50 (2H, m), 1.61 - 2.01 (12H, m), 2.15 - 2.17 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.55 - 2.57 (6H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 3.10 (2H, s), 4.10 - 4.28 (1H, m), 6.75 - 6.78 (2H, m), 7.89 - 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.23 (1H, bs);
Masa (m/z): 386 (M+H)+.
14.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-metil-2-(morfolin-4-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1.74 (3H, m), 2.02 - 2.05 (7H, m), 2.19 - 2.21 (2H, m), 2.38 - 2.4 (3H, m), 2.63 - 2.65 (2H, m), 2.75 - 2.84 (2H, m), 2.90 (2H, s), 3.22 (3H, s), 3.68 - 3.70 (4H, m), 4.30 - 4.34 (1H, m), 6.90 - 6.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.08 - 7.10 (2H, m);
Masa (m/z): 388 (M+H)+.
15.
N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.13 - 1.15 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.42 - 1.46 (2H, m), 1.54 - 1.57 (4H, m), 1.69 - 1.69 (2H, m), 1.78 - 1.86 (6H, m), 1.97 - 2.02 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.31 - 2.34 (2H, m), 2.39 - 2.44 (1H, m), 2.52 - 2.67 (2H, m), 2.7 - 2.79 (2H, m), 3.06 - 3.1 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.49 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.23 - 4.27 (1H, m), 6.76 - 6.88 (2H, m), 7.84 - 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.21 (1H, bs);
Masa (m/z): 400 (M+H)+.
16.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.13 - 1.14 (4H, d, J = 6.0 Hz), 1.67 - 1.82 (6H, m), 1.89 - 2.06 (10H, m), 2.1 - 2.15 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.43 - 2.63 (2H, m), 3.06 - 3.1 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.20 - 3.23 (1H, m), 3.44 - 3.49 (1H; d, J = 16.9 Hz), 4.22 - 4.27 (1H, m), 6.75 - 6.78 (2H, m), 7.83 - 6.86 (1H, d, J = 8.7. Hz), 9.21 (1H, bs);
Masa (m/z): 386 (M+H)+.
17.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metoksi fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.78 (2H, m), 1.91 - 1.94 (2H, m), 2.08 - 2.17 (6H, m), 2.51 - 2.54 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, t), 2.70 - 2.72 (2H, m), 2.92 - 2.96 (1H, m), 3.14 (2H, s), 3.77 - 3.85 (4H, t), 3.88 (3H, s), 4.3 - 4.39 (1H, m), 6.46 - 6.49 (2H, m), 8.20 - 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.54 (1H, bs);
Masa (m/z): 404 (M+H)+.
18.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.6 - 1.73 (9H, m), 2.02 - 2.06 (6H, m), 2.17 - 2.19 (2H, m), 2.42 - 2.46 (2H, m), 2.58 - 2.61 (2H, m), 2.74 - 2.77 (1H, m), 2.84 - 2.87 (2H, m), 3.14 (2H, s), 3.79 (1H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 7.06 - 7.09 (1H, dd, J = 12.0, 2.4 Hz), 7.14 - 7.15 (1H,d, J = 2.8 Hz), 8.22 - 8.23 (1H, d, J = 12 Hz), 9.74 (1H, bs);
Masa (m/z): 456 (M+H)+.
19.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi). fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.76 (4H, m), 1.87 - 1.97 (4H, m), 2.03 - 2.05 (6H, m), 2.38 - 2.43 (4H, m), 2.64 - 2.65 (2H, m), 2.86 - 2.95 (4H, m), 3.11 (2H, s), 3.77 - 3.80 (1H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 6.86 - 6.89 (2H, dd), 7.44 - 7.46 (2H, dd), 9.04 (1H, bs);
Masa (m/z): 388 (M+H)+
20.
N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid
1H - NMR (δ ppm): 1.53 -1.55 (2H, m), 1.73 - 1.79 (4H, m), 2.01 - 2.04 (5H, m), 2.09 - 2.21 (2H, m), 3.04 - 3.07 (2H, m), 3.20 - 3.37 (4H, m), 3.52 - 3.55 (2H, m), 3.80 - 3.97 (4H, m), 4.23 (2H, m), 4.58 - 4.60 (1H, m), 6.85 - 6.94 (1H, m), 7.05 - 7.11 (1H, m), 7.59 - 7.63 (1H, m), 10.4 (1H, bs), 10.5 (1H, bs), 10.67 (1H, bs);
Masa (m/z): 406.2 (M+H)+.
21.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1.72 (4H, m), 1.72 - 1.87 (8H, m), 2.03 - 2.14 (2H, m), 2.62 - 2.65 (2H, m), 2.69 - 2.75 (7H, m), 3.26 (2H, s), 4.25 - 4.27 (1H, m), 6.87 - 6.89 (2H, dd), 7.45 - 7.47 (2H, dd), 8.97 (1H, bs);
Masa (m/z): 358 (M+H)+.
22.
N-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi)-fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.06 - 1.08 (6H, d, J = 6.48 Hz), 1.63 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 2.01 - 2.02 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.61 - 2.64 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.13 (2H, s), 4.35 (1H, m), 3.77 - 3.79 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.26-4.27 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.92 (1H, bs);
Masa (m/z): 362.3 (M+H)+.
23.
N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi)fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 0.76 - 0.78 (2H, m), 1.13 (2H, m), 1.93 - 1.99 (2H, m), 2.16 - 2.19 (2H, m), 3.33 - 3.39 (6H, m), 3.42 - 3.44 (3H, m), 3.76 - 3.77 (2H, m), 3.80 - 3.83 (2H, m), 4.18 (2H, m), 4.51 (1H, m), 6.97 - 6.05 (2H, dd), 7.52 - 7.56 (2H, dd), 8.92 (1H, bs);
Masa (m/z): 360.3 (M+H)+.
24.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(4-isopropil[1,4]diazepan-1-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.17 - 1.19 (6H, d, J = 6.54 Hz), 1.61 - 1.63 (3H, m), 1.90 - 1.98 (8H, m), 2.30 - 2.35 (2H, m), 2.49 - 2.55 (2H, m), 2.70 - 2.72 (2H, m), 2.91 - 2.94 (2H, m), 3.01 - 3.07 (4H, m), 3.15 - 3.19 (5H, m), 4.30 - 4.33 (1H, m), 6.88 - 6.99 (2H, dd, J = 8.9 Hz), 7.49 - 7.51 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 8.95 (1H, bs);
Masa (m/z): 429.1 (M+H)+.
25.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(2-hidroksimetil morfolin-4-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.72 (3H, m), 1.89 - 1.97 (3H, m), 2.13 - 2.19 (5H, m), 2.33 - 2.36 (2H, m), 2.80 - 2.86 (3H, m), 3.07 - 3.10 (1H, m), 3.17 - 3.20 (3H, m), 3.69 - 3.72 (1H, m), 3.82 - 3.85 (2H, m), 3.99 - 4.01 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.48 - 4.51 (1H, m), 4.70 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, dd), 7.51 - 7.54 (2H, dd), 8.83 (1H, bs);
Masa (m/z): 404.5 (M+H)+.
26.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-3-(morfolin-4-il) propionamid
1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.68 (3H, m), 1.83 - 1.87 (1H, m), 1.97 - 2.02 (3H, m), 2.13 - 2.16 (3H, m), 2.30 - 2.35 (3H, m), 2.78 - 2.89 (4H, m), 3.06 - 3.09 (3H, m), 3.17 - 3.20 (2H, m), 3.58 - 3.61 (3H, m), 3.94 - 3.97 (2H, m), 4.67 (1H, m), 6.92 - 6.99 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 7.49 - 7.51 (2H, dd, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, bs);
Masa (m/z): 388.2 (M+H)+.
27.
N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid dihidrohlorid
1H - NMR (δ ppm): 1.17 - 1.23 (2H, m), 1.31 - 1.32 (2H, m), 1.71 - 1.72 (9H, m), 1.74 - 1.77 (4H, m), 1.98 - 2.01 (2H, m), 3.01 - 3.06 (4H, m), 3.38 - 3.40 (4H, m), 4.06 - 4.07 (2H, m), 4.50 - 4.52 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.50 - 7.54 (2H, m), 9.7 (1H, bs), 10.48 (1H, bs), 10.48 (1H, bs);
Masa (m/z): 386.5 (M+H)+.
28.
N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid
1H - NMR (δ ppm): 1.52 - 1.60 (3H, m), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.80 - 1.81 (3H, m), 1.98 - 2.00 (8H, m), 2.97 - 3.11 (6H, m), 3.58- 3.60 (3H, m), 4.21 (2H, s), 4.49 - 4.54 (1H, m), 6.96 - 7.03 (2H, dd, J = 8.0 Hz), 7.52-7.52 (2H, dd, J = 8 Hz), 8.86 (1H, bs), 10.31 (1H, bs), 10.77 (1H, bs), 10.99 (1H, bs);
Masa (m/z): 372.1 (M+H)+.
29.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid
1H-NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (2H, m), 1.77 - 1.90 (4H, m), 2.01 - 2.13 (2H, m), 2.15 - 2.19 (4H, m), 2.33 - 2.37 (2H, m), 2.83 - 2.90 (2H, m), 3.01- 3.03 (2H, m), 3.04 - 3.06 (2H, m), 3.17- 3.20 (2H, m), 3.34 - 3.39 (2H, m), 3.57- 3.70 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.48 - 4.50 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, dd, J = 12.0 Hz), 7.51 - 7.54 (2H, dd, J = 12.0 Hz), 8.93 (1H, bs);
Masa (m/z): 372.4 (M+H)+.
30.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid
1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (3H, m), 1.88 - 1.90 (3H, m), 2.02 - 2.03 (5H, m), 2.39 - 2.40 (2H, m), 2.91 - 2.99 (2H, m), 3.06 - 3.10 (2H, m), 3.15 - 3.38 (2H, m), 3.55 - 3.58 (2H, m), 3.74 - 3.85 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.70 - 4.71 (1H, m), 7.31 - 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.42 (2H, m), 9.51 (1H, bs), 10.29 (1H, bs), 10.36 (1H, bs), 11.35 (1H, bs);
Masa (m/z): 426.1 (M+H)+.
31.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.75 (7H, m), 1.87 - 1.88 (2H, m), 2.05 - 2.09 (6H, m), 2.43 - 2.48 (7H, m), 2.67 (2H, bs), 3.65 - 3.67 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 - 3.81 (2H, t), 4.4 (1H, m), 6.89 - 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 - 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz);
Masa (m/z): 402.4 (M+H)+.
32.
[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-(2-morfolin-4-il etil) amin
1H - NMR (δ ppm): 1.64 - 1.72 (2H, m), 1.77 - 1.93 (6H, m), 2.02 - 2.05 (2H, m), 2.07 - 2.08 (2H, m), 2.47 - 2.5 (4H, m), 2.61 - 2.63 (4H, m), 2.70 - 2.74 (1H, m), 3.11 - 3.13 (2H, t), 3.71 - 3.73 (4H, t), 4.10 (1H, m), 6.57 - 6.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.79 - 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz);
Masa (m/z): 360.4 (M+H)+.
33.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid L (+) tartarat
1H - NMR (δ ppm): 1.81 - 1.91 (5H, m), 2.05 - 2.16 (5H, m), 2.30 - 2.35 (4H, m), 2.72 - 2.74 (1H, m), 3.05 - 3.17 (4H, m), 3.31 - 3.35 (2H, m), 3.43 - 3.47 (1H, m), 3.62 - 3.71 (3H, m), 3.83 - 3.87 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.63 - 4.66 (1H, m), 6.97 - 6.99 (2H, dd, J = 8.2, 2.04 Hz), 7.51 - 7.53 (2H, dd, J = 8.2,2.00 Hz);
Masa (m/z): 388.3 (M+H)+.
34.
N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.73 (6H, m), 1.89 (2H, m), 1.97 - 2.18 (6H, m), 2.42 - 2.48 (6H, m), 2.76 (2H, bs), 2.98 - 3.03 (2H, m), 3.60 - 3.66 (4H, m), 3.77 - 3.80 (2H, t), 4.55 (1H, m), 6.74 - 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 - 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.01 - 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz);
Masa (m/z): 403.3 (M+H)+.
35.
N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(piperidin-1-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.63 -1.66 (8H, m), 1.81 - 1.83 (3H, m), 2.03 - 2.06 (6H, m), 2.18 - 2.13 (4H, m), 2.54 - 2.55 (4H, m), 3.08 (2H, s), 5.03 (1H, m), 6.70 - 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 - 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.18 - 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.15 (1H, bs);
Masa (m/z): 373.3 (M+H)+.
36.
N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(morfolin-4-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.51 - 1.95 (12H, m), 2.43 - 2.65 (7H, m), 3.06 (2H, s), 3.60 - 3.79 (4H, m), 5.22 (1H, m), 6.70 - 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 - 8.00 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 8.16 - 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.97 (1H, bs);
Masa (m/z): 375.4 (M+H)+.
37.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-[2-(morfolin-4-il)-etil] acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.76 (7H, m), 1.85 - 1.89 (2H, m), 2.05 - 2.09 (6H, m), 2.43 - 2.48 (7H, m), 2.67 (2H, bs), 3.65 - 3.67 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 - 3.81 (2H, t), 4.4 (1H, m), 6.89 - 6.91 (2H, m), 7.10 - 7.8 (1H, m);
Masa (m/z): 420.4 (M+H)+.
38.
N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid L(+) tartarat
1H - NMR (δ ppm): 0.81- 0.85 (4H, m), 1.83 (3H, s), 1.90 - 2.02 (2H, m), 2.10 - 2.2 (2H, m), 2.40 - 2.50 (1H, m), 2.66 - 2.69 (6H, m), 3.18 - 3.22 (2H, m), 3.36 - 3.39 (2H, m), 3.70 - 3.73 (4H, m), 3.86 - 3.90 (2H, m), 4.60 - 4.70 (1H, m) 7.07 - 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 - 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz);
Masa (m/z): 388.4 (M+H)+.
39.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(1-acetil piperazin-4-il) acetamid
1H - NMR (δ ppm): 1.69 - 1.74 (3H, m), 1.76 - 1.80 (3H, m), 2.01 - 2.10 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.59 - 2.64 (8H, m), 2.75 - 2.80 (1H, m), 3.17 (2H, s), 3.53 - 3.56 (2H, m), 3.6 - 3.65 (2H, m), 4.3 - 4.4 (1H, m), 6.88 - 6.9 (2H, d, J = 8.88 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.84 Hz), 8.8 (1H, bs);
Masa (m/z): 415.2 (M+H)+.
 
Primeri 40 - 51:
[0058] Stručnjak u ovoj oblasti može pripremiti jedinjenja iz Primera 40 - 51 sledeći gore navedene postupke.
 
40.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid
41.
N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid
42.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid
43.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid
44.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(3-hidroksi azetidin-1-il) acetamid
45.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(3-metoksi azetidin-1-il) acetamid
46.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid
47.
N-[2-hloro-4-(l-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid
48.
N-[2-hloro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid
49.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(tetrahidro piran-4-iloksi) acetamid
50.
2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon
51.
N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid
 
Biološki testovi
Primer 52: Vezivanje i funkcionalni testovi za histaminski H3 receptor kod čoveka ili pacova
[0059] Jedinjenja se mogu proceniti prema sledećim procedurama.
Materijali i postupci:
Izvor receptora: frontalni korteks mozga pacova ili rekombinantni humani cDNA eksprimiran u CHO ćelijama
Radioligand:[3H] R-α-metilhistamin
Krajnja koncentracija liganda -[3.0 nM]
Nespecifična determinanta: R-α-metilhistamin (100 uM)
Referentno jedinjenje: R-α-metilhistamin
Pozitivna kontrola: R-α-metilhistamin
 
Uslovi inkubacije:
[0060] Rastuće koncentracije testnih jedinjenja ili standarda su inkubirane sa membranskim receptorima i radioligandom u 5 mM MgCl2 i 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta brzom vakuumskom filtracijom on na filterima od staklenih vlakana. Radioaktivnost koja je uhvaćena na filtere je određena i poređena sa kontrolnim vrednostima kako bi se utvrdile bilo kakve interakcije testiranog ili testiranih jedinjenja bilo sa kloniranim mestom vezanja ljudskog receptora ili receptora pacova.
 
Primer broj
Ki(nM)
1.
8.7
2.
6.4
3.
14.9
7.
14.8
10.
8.4
11.
1.9
12.
7.5
13.
3.3
14.
4.9
15.
4
16.
2.4
19.
6.4
21.
1.1
22.
8.3
24.
1.0
25.
4.05
26.
6.7
27.
4.1
28.
3.8
29.
1.6
37.
9.73
38.
6.6
39
5.39
 
[0061] Referenca iz literature: Milipore lista sa podacima.
 
Primer 53: Farmakokinetička studija na glodarima
[0062] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) su korišćeni kao eksperimentalne životinje. Tri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su držane bez hrane preko noći i održavane na ciklusu svetlo/tama od 12 sati. Tri pacova su dobivali Novi hemijski entitet (NCE) oralno (3 ili 10 mg/kg) i intravenozno (1 ili 5 mg/kg) na dan 0 i dan 2.
 
[0063] U svakoj od vremenskih tačaka sakupljena je krv iz jugularne vene. Krv je čuvana na 2 - 8 °C do analize. Koncentracije NCE jedinjenja u krvi su određene primenom LC-MS/MS postupka. Raspored vremenskih tačaka: Pre doziranja 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 časa posle doziranja (n=3). NCE jedinjenja su kvantifikovana u krvi delimično validiranim LC-MS/MS postupkom upotrebom tehnike taloženja acetonitrila. NCE jedinjenja su kvantifikovana u opsegu kalibracije od 1-2000 ng/mL u krvi. Uzorci su analizirani koristeći uzorke za kalibraciju iz serije i uzorke za kontrolu kvaliteta koji se prostiru preko kroz seriju.
 
[0064] Farmakokinetički parametri su izračunati pomoću modela bez-pregradaka koristeći softver WinNonlin verzije 5.0.1.
Primer broj
Vrsta/ pol
Doza (mg/kg)
Nosač
Ruta za administraciju
Cmax\ (ng/mL)
Tmax (h)
AUCt (ng.hr/mL)
T1/2 (h)
Biodostupnost (%)
1.
Wistar/ Muški
1
Voda
intravenozno
 
 
263 ± 21
1.45 ± 0.24
79 ± 11
 
 
3
Voda
peroralno
349 ± 35
0.42 ± 0.14
626 ± 118
1.53 ± 0.41
 
3.
Wistar/ Muški
1
Voda
intravenozno
 
 
173 ± 60
0.56 ± 0.19
35 ± 5
3
Voda
peroralno
129 ± 34
0.42 ± 0.14
174 + 43
1.46 ± 0.75
11.
Wistar/ Muški
5
Voda
intravenozno
 
 
3345 ± 656
26.31 ± 5.17
20 ± 9
10
Voda
peroralno
122 ± 55
4.0 ± 1.76
1349 ± 569
10.75 ± 1.92
19.
Wistar/ Muški
1
Voda
intravenozno
 
 
347 ± 44
17.00 ± 4.50
81 ± 12
3
Voda
peroralno
67 ± 11
2.67 ± 1.15
838 ± 96
12.83 ± 2.48
22.
Wistar/ Muški
1
Voda
intravenozno
 
 
340 ± 60
2.04 ± 0.45
85 ± 12
3
Voda
peroralno
376 ± 27
0.42 ± 0.14
850 ± 61
2.47 ± 0.26
23.
Wistar/ Muški
1
Voda
intravenozno
 
 
338 ± 29
1.13 ± 0.02
55 ± 10
3
Voda
peroralno
389 ± 29
0.50 ± 0.00
556 ± 111
1.23 ± 0.53
37.
Wistar/ Muški
1
Voda
intravenozno
 
 
68 ± 2
3.30 ± 0.42
32 ± 8
3
Voda
oralno
27 ± 11
0.50 ± 0.00
64 ± 16
3.59 ± 0.43
 
Primer 54: Studija penetracije u mozgu glodara.
[0065] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) korišćeni su kao eksperimentalne životinje. Tri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su dobile vodu i hranu po želji tokom celog eksperimenta, i održavane su na ciklusu 12 sati svetlo/tama.
 
[0066] Novi hemijski entitet (NCE) je rastvoren u pogodnom nosaču i davan je oralno (3 ili 10 mg/kg). Oko Tmaks (tj., 0.5 časa, 1.0 čas i 2.0 časa) životinje su žrtvovane. Krv i moždano tkivo su sakupljeni i mozak je homogenizovan, dajući 20 % w/v. Krv je čuvana na 2 - 8 °C i homogenat mozga je zamrznut na -20 °C do analize. Koncentracije NCE u krvi i mozgu su kvantifikovane korišćenjem LC-MS/MS postupka.
 
[0067] NCE e kvantifikovan u krvi i homogenatu mozga delimično validiranim LC-MS/MS postupkom upotrebom tehnike taloženja acetonitrila. NCE jedinjenja su kvantifikovana u rasponu kalibracije od 1-500 ng/mL u krvi i homogenatu mozga. Uzorci su analizirani koristeći uzorke za kalibraciju iz serije i uzorke za kontrolu kvaliteta koji se prostiru preko kroz seriju. Izračunati su odnosi mozak-krv (Cmozak/Ckrv).
 
Primer broj
Vrsta/ pol
Doza (mg/kg)
Nosač
Ruta za administraciju
Odnos penetracije u mozak (Cmozak/Ckrv)
1.
Wistar/Muški
3
Voda
peroralno
0.93 ± 0.05
3.
Wistar/Muški
3
Voda
peroralno
2.07 ± 0.07
37.
Wistar/Muški
3
Voda
peroralno
1.24 ± 0.18
 
Primer 55: Model zadatka prepoznavanja predmeta
[0068] Korišćenjem ovog modela procenjena su svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska za poboljšanje spoznaje.
 
[0069] Muški Wistar pacovi (230 - 280 grama) dobijeni iz N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) korišćeni su kao eksperimentalne životinje. Četiri životinje su smeštene u svakom kavezu. Životinje su držane na 20% lišavanja hrane pre prvog dana i davana im je voda po želji tokom celog eksperimenta i održavan je ciklus od 12 časova svetlo/tama. Takođe, u odsustvu bilo kakvih objekata pacovi su stavljani u individualne prostore tokom 1 časa.
 
[0070] Jedna grupa od 12 pacova primala je oralno nosač (1 mL/Kg), a druga grupa životinja primala je jedinjenje formule (I) ili oralno ili i.p., jedan čas pre poznatog (T1) i testa po izboru (T2).
 
[0071] Eksperiment je izveden u 50 x 50 x 50 cm otvorenom polju izrađenom od akrila. U fazi za upoznavanje, (T1), pacovi su smešteni pojedinačno u otvorenom polju tokom 3 minuta, tokom kojeg su dva identična predmeta (plastične flaše, 12.5 cm visina x 5.5 cm prečnik) samo prekrivena sa žutom lepljivom trakom (a1 i a2) smeštena u dva susedna ugla, 10 cm od zidova. Posle 24 časa od (T1) pokusa za dugoročni test memorije, isti pacovi su smešteni u istoj areni kao što su bili smešteni u pokusu T1. U fazi izbora (T2) pacovi su ostavljeni da istražuju otvoreno polje tokom 3 minuta u prisustvu jednog poznatog predmeta (a3) i jednog novog predmeta (b) (staklena boca boje ćilibara, 12 cm visina i 5 cm u prečniku). Poznati predmeti imali su slične teksture, boje i veličine.. Tokom T1 i T2 pokusa, istraživanje svakog predmeta (definisano kao njuškanje, lizanje, žvakanje ili pomicanje brkova uz usmeravanje nosa prema predmetu na udaljenosti manjoj od 1 cm) je odvojeno snimano sa štopericom. Sedenje na objektu nije smatrano kao istraživačka aktivnost, međutim, retko je primećeno. T1 je ukupno vreme provedeno za ispitivanje poznatih objekata (a1 + a2). T2 je ukupno vreme provedeno za istraživanje poznatog objekta i novog objekta (a3 + b).   [0072] Test prepoznavanja objekta je izveden kao što je opisano u dokumentu Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.   Primer broj Doza mg/kg, p.o. Srednje vreme istraživanja ± S.E.M (sek) Zaključak Poznati predmet Novi predmet 1. 0.3 mg/kg 5.56 ± 0.81 15.36 ± 1.74 Aktivno 3. 3 mg/kg 6.77 ± 0.44 12.49 ± 1.59 Aktivno 22. 1 mg/kg 7.12 ± 1.51 16.50 ± 2.37 Aktivno 37. 3 mg/kg 5.53 ± 1.67 14.18 ± 2.04 Aktivno   Primer 56: Morris-ov vodeni lavirint [0073] Korišćenjem ovog modela procenjena su svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska za poboljšanje spoznaje.   [0074] Uređaj vodenog lavirinta sastojao se od kružnog bazena (1.8 m prečnika, 0.6 m visina) izgrađenog od crnog Perspex-a (TSE systems, Nemačka) ispunjenog vodom (24 ± 2 °C) i postavljenog ispod širokougaone video kamere radi praćenja životinje. Platforma 10 cm2 od perspeksa, koja leži 1 cm ispod površine vode, postavljena je u centru jednog od četiri imaginarnih kvadranta, koji je ostao konstantan za sve pacove. Crni Perspex korišten u izgradnji lavirinta i platforme nije ponudio nikakve signale iz lavirinta koji dovode do ponašanja za beg. Nasuprot tome, prostorija za trening ponudila je nekoliko jakih vizuelnih znakova da se pomogne formiranje prostorne karte neophodne za učenje spasavanja. Korišćen je automatski sistem za praćenje, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Nemačka]. Ovaj program analizira video snimke dobijene putem digitalnog fotoaparata i ploče za dobivanje slika koji određuje dužinu putanje, brzinu plivanja i broj ulazaka i vreme trajanja plivanja provedeno u svakom kvadrantu vodenog lavirinta.   Primer broj Poništenje amnezije izazvane skopolaminom 1. ≤1 mg/kg, p.o.   Primer 57: Inhibicija unosa hrane [0075] Primenom ovog modela procenjene su karakteristike jedinjenja iz ovog pronalaska protiv gojaznosti   [0076] Eksperiment je trajao 6 dana. Pacovi su se prilagodili obrascu 18 časova uzdržavanja od hrane i 6 časova hranjenja. Životinje su smeštene u grupi od tri u kaveze sa rešetkama za hranjenje i bili su izgladnjivani tokom 18 časova. Posle 18 h bez hrane pacovi su razdvojeni i postavljeni pojedinačno u kavez. Izmerena količina hrane je data pacovima tokom 6 sati i merena je konzumacija hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova.   [0077] Pacovi su ponovo pregrupisani i izgladnjivani tokom 18 sati. Gore navedeni postupak je nastavljen tokom 5 dana. Izračunat je prosečan kumulativan unos hrane kod pacova tokom poslednja 3 dana. Životinje su randomizovane na osnovu njihovog prethodnog unosa hrane tokom tri dana. Na dan eksperimenta pacovi su oralno tretirani sa testnim jedinjenjem ili nosačem. Nakon 60 minuta, pacovima je data hrana i izmeren je unos hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova. Unos hrane za pacove tretirane sa testiranim jedinjenjem je poređen sa grupom tretiranom sa nosačem primenom neuparenog Student-ovog t testa.   Primer broj Inhibicija unosa hrane 13. 30 mg/kg, p.o. 16. ≥ 30 mg/kg, p.o. 21. ≥ 30 mg/kg, p.o. 22. 60 mg/kg, p.o.  
T1 je ukupno vreme provedeno za ispitivanje poznatih objekata (a1 + a2).
T2 je ukupno vreme provedeno za istraživanje poznatog objekta i novog objekta (a3 + b).
 
[0072] Test prepoznavanja objekta je izveden kao što je opisano u dokumentu Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.
 
Primer broj
Doza mg/kg, p.o.
Srednje vreme istraživanja ± S.E.M (sek)
Zaključak
Poznati predmet
Novi predmet
1.
0.3 mg/kg
5.56 ± 0.81
15.36 ± 1.74
Aktivno
3.
3 mg/kg
6.77 ± 0.44
12.49 ± 1.59
Aktivno
22.
1 mg/kg
7.12 ± 1.51
16.50 ± 2.37
Aktivno
37.
3 mg/kg
5.53 ± 1.67
14.18 ± 2.04
Aktivno
 
Primer 56: Morris-ov vodeni lavirint
[0073] Korišćenjem ovog modela procenjena su svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska za poboljšanje spoznaje.   [0074] Uređaj vodenog lavirinta sastojao se od kružnog bazena (1.8 m prečnika, 0.6 m visina) izgrađenog od crnog Perspex-a (TSE systems, Nemačka) ispunjenog vodom (24 ± 2 °C) i postavljenog ispod širokougaone video kamere radi praćenja životinje. Platforma 10 cm2 od perspeksa, koja leži 1 cm ispod površine vode, postavljena je u centru jednog od četiri imaginarnih kvadranta, koji je ostao konstantan za sve pacove. Crni Perspex korišten u izgradnji lavirinta i platforme nije ponudio nikakve signale iz lavirinta koji dovode do ponašanja za beg. Nasuprot tome, prostorija za trening ponudila je nekoliko jakih vizuelnih znakova da se pomogne formiranje prostorne karte neophodne za učenje spasavanja. Korišćen je automatski sistem za praćenje, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Nemačka]. Ovaj program analizira video snimke dobijene putem digitalnog fotoaparata i ploče za dobivanje slika koji određuje dužinu putanje, brzinu plivanja i broj ulazaka i vreme trajanja plivanja provedeno u svakom kvadrantu vodenog lavirinta.   Primer broj Poništenje amnezije izazvane skopolaminom 1. ≤1 mg/kg, p.o.   Primer 57: Inhibicija unosa hrane [0075] Primenom ovog modela procenjene su karakteristike jedinjenja iz ovog pronalaska protiv gojaznosti   [0076] Eksperiment je trajao 6 dana. Pacovi su se prilagodili obrascu 18 časova uzdržavanja od hrane i 6 časova hranjenja. Životinje su smeštene u grupi od tri u kaveze sa rešetkama za hranjenje i bili su izgladnjivani tokom 18 časova. Posle 18 h bez hrane pacovi su razdvojeni i postavljeni pojedinačno u kavez. Izmerena količina hrane je data pacovima tokom 6 sati i merena je konzumacija hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova.   [0077] Pacovi su ponovo pregrupisani i izgladnjivani tokom 18 sati. Gore navedeni postupak je nastavljen tokom 5 dana. Izračunat je prosečan kumulativan unos hrane kod pacova tokom poslednja 3 dana. Životinje su randomizovane na osnovu njihovog prethodnog unosa hrane tokom tri dana. Na dan eksperimenta pacovi su oralno tretirani sa testnim jedinjenjem ili nosačem. Nakon 60 minuta, pacovima je data hrana i izmeren je unos hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova. Unos hrane za pacove tretirane sa testiranim jedinjenjem je poređen sa grupom tretiranom sa nosačem primenom neuparenog Student-ovog t testa.   Primer broj Inhibicija unosa hrane 13. 30 mg/kg, p.o. 16. ≥ 30 mg/kg, p.o. 21. ≥ 30 mg/kg, p.o. 22. 60 mg/kg, p.o.  
 
[0074] Uređaj vodenog lavirinta sastojao se od kružnog bazena (1.8 m prečnika, 0.6 m visina) izgrađenog od crnog Perspex-a (TSE systems, Nemačka) ispunjenog vodom (24 ± 2 °C) i postavljenog ispod širokougaone video kamere radi praćenja životinje. Platforma 10 cm2 od perspeksa, koja leži 1 cm ispod površine vode, postavljena je u centru jednog od četiri imaginarnih kvadranta, koji je ostao konstantan za sve pacove. Crni Perspex korišten u izgradnji lavirinta i platforme nije ponudio nikakve signale iz lavirinta koji dovode do ponašanja za beg. Nasuprot tome, prostorija za trening ponudila je nekoliko jakih vizuelnih znakova da se pomogne formiranje prostorne karte neophodne za učenje spasavanja. Korišćen je automatski sistem za praćenje, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Nemačka]. Ovaj program analizira video snimke dobijene putem digitalnog fotoaparata i ploče za dobivanje slika koji određuje dužinu putanje, brzinu plivanja i broj ulazaka i vreme trajanja plivanja provedeno u svakom kvadrantu vodenog lavirinta.
 
Primer broj
Poništenje amnezije izazvane skopolaminom
1.
≤1 mg/kg, p.o.
 
Primer 57: Inhibicija unosa hrane
[0075] Primenom ovog modela procenjene su karakteristike jedinjenja iz ovog pronalaska protiv gojaznosti
 
[0076] Eksperiment je trajao 6 dana. Pacovi su se prilagodili obrascu 18 časova uzdržavanja od hrane i 6 časova hranjenja. Životinje su smeštene u grupi od tri u kaveze sa rešetkama za hranjenje i bili su izgladnjivani tokom 18 časova. Posle 18 h bez hrane pacovi su razdvojeni i postavljeni pojedinačno u kavez. Izmerena količina hrane je data pacovima tokom 6 sati i merena je konzumacija hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova.
 
[0077] Pacovi su ponovo pregrupisani i izgladnjivani tokom 18 sati. Gore navedeni postupak je nastavljen tokom 5 dana. Izračunat je prosečan kumulativan unos hrane kod pacova tokom poslednja 3 dana. Životinje su randomizovane na osnovu njihovog prethodnog unosa hrane tokom tri dana. Na dan eksperimenta pacovi su oralno tretirani sa testnim jedinjenjem ili nosačem. Nakon 60 minuta, pacovima je data hrana i izmeren je unos hrane na 1 čas, 2 časa, 4 časa i 6 časova. Unos hrane za pacove tretirane sa testiranim jedinjenjem je poređen sa grupom tretiranom sa nosačem primenom neuparenog Student-ovog t testa.
 
Primer broj
Inhibicija unosa hrane
13.
30 mg/kg, p.o.
16.
≥ 30 mg/kg, p.o.
21.
≥ 30 mg/kg, p.o.
22.
60 mg/kg, p.o.
 

Claims (11)

1.Jedinjenje opšte formule (I): naznačeno time što,kod svakog pojavljivanja, R1 je nezavisno izabran od vodonika, hidroksi, hidroksialkila, halogena, alkila, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, cijano ili -C(O)-NH2;L je alkil ili X je C, O ili N-R2;Y je C ili N;A je -C(O)- ili -CH2;R2 je vodonik, alkil, -C(O)-alkil ili -S(O)2-alkil;"r" je ceo broj u opsegu od 0 do 1;"p" je ceo broj u opsegu od 0 do 3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2.Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R1 predstavlja vodonik, halogen, haloalkil, hidroksi ili alkil.
3.Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time da je izabrano iz grupe koja sadrži: N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid; 2-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon hidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro-fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi) benzil] morfolin-4-il amid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-3-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(3,3-difluoro pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-metil-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metoksi fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-izopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(4-isopropil[1,4]diazepan-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(2-hidroksimetil morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-3-(morfolin-4-il) propionamid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklopentil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-trifluorometil fenil]-2-(pirolidin-1-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid; [4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-(2-morfolin-4-il etil) amin; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid L(+) tartarat; N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid; N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[2-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) piridin-5-il]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid; N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamid L(+) tartarat; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(1-acetil piperazin-4-il) acetamid dihidrohlorid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-metil fenil]-2-(4-hidroksi piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklopropil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(R-2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(3-hidroksi azetidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(3-metoksi azetidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-2-(2-hidroksimetil pirolidin-1-il) acetamid; N-[2-hloro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamid; N-[2-hloro-4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamid; N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi) fenil]-2-(tetrahidro piran-4-iloksi) acetamid; 2-[4-(1-ciklobutilpiperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanon; i N-[4-(1-ciklobutil piperidin-4-iloksi)-2-fluoro fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamid, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4.Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.
5.Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time što se koristi za lečenje kliničkih stanja posredovanih kroz H3 receptor kao što su kognitivni poremećaji, demencija, poremećaji pažnje i hiperaktivnosti, šizofrenija, epilepsija, poremećaji spavanja, apneja u snu, gojaznost, poremećaji u ishrani i bol.
6.Postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom (I) prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži: (a) spajanje jedinjenja formule (1) sa jedinjenjem formule (2) da bi se formiralo jedinjenje formule (I), pri čemu su sve supstitucije kako je definisano u patentnom zahtevu 1, (b) po izboru konverziju jedinjenja formule (I) u njihove farmaceutski prihvatljive soli.
7.Postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom (I) prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži: (a) amin jedinjenje formule (1) je konvertovano u jedinjenje formule (3), (b) spajanje jedinjenja formule (3) sa jedinjenjem formule (4) da bi se formiralo jedinjenje formule (I), pri čemu su sve supstitucije kako je definisano u patentnom zahtevu 1, (c) po izboru konverziju jedinjenja formule (I) u njihove farmaceutski prihvatljive soli.
8.Postupak za pripremanje jedinjenja sa formulom (I) prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži: (a) spajanje jedinjenja formule (5) sa jedinjenjem formule (4) da bi se formiralo jedinjenje formule (6), (b) konverziju jedinjenja formule (6) da bi se formiralo jedinjenje formule (I), pri čemu su sve supstitucije kako je definisano u patentnom zahtevu 1, (c) po izboru konverziju jedinjenja formule (I) u njihove farmaceutski prihvatljive soli.
9.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 naznačeno time što se koristi kao lek.
10.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačeno time što se koristi za lečenje kliničkih stanja kao što su kognitivni poremećaji, demencija, poremećaji pažnje i hiperaktivnosti, šizofrenija, epilepsija, poremećaji spavanja, apneja u snu, gojaznost, poremećaji u ishrani i bol.
11.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačeno time što se koristi za lečenje poremećaja centralnog nervnog sistema u vezi sa ili uzrokovanih sa H3 receptorom.
MEP-2015-151A 2011-02-23 2011-06-07 Nova jedinjenja kao ligandi histamin h3 receptora ME02212B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN520CH2011 2011-02-23
EP11749555.6A EP2694492B1 (en) 2011-02-23 2011-06-07 Novel compounds as histamine h3 receptor ligands
PCT/IN2011/000380 WO2012114348A1 (en) 2011-02-23 2011-06-07 Novel compounds as histamine h3 receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02212B true ME02212B (me) 2016-02-20

Family

ID=54290090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2015-151A ME02212B (me) 2011-02-23 2011-06-07 Nova jedinjenja kao ligandi histamin h3 receptora

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9079888B2 (me)
EP (1) EP2694492B1 (me)
JP (1) JP5805792B2 (me)
KR (1) KR101554407B1 (me)
CN (1) CN103443093B (me)
AP (1) AP3340A (me)
AU (1) AU2011360550B2 (me)
BR (1) BR112013021496B1 (me)
CA (1) CA2827567C (me)
CY (1) CY1116721T1 (me)
DK (1) DK2694492T3 (me)
EA (1) EA023260B1 (me)
ES (1) ES2548284T3 (me)
HR (1) HRP20151003T1 (me)
HU (1) HUE025163T2 (me)
IL (1) IL228019A (me)
ME (1) ME02212B (me)
MX (1) MX339858B (me)
NZ (1) NZ614567A (me)
PL (1) PL2694492T3 (me)
PT (1) PT2694492E (me)
RS (1) RS54248B1 (me)
SG (1) SG192858A1 (me)
SI (1) SI2694492T1 (me)
SM (1) SMT201500238B (me)
WO (1) WO2012114348A1 (me)
ZA (1) ZA201306328B (me)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP1300139A2 (en) * 2013-03-06 2014-09-29 Richter Gedeon Nyrt Phenoxypiperidine h3 antagonists
DK3180334T3 (en) * 2014-08-16 2018-11-26 Suven Life Sciences Ltd PROCEDURE FOR PREPARING N- [4- (1-CYCLOBUTYLPIPERIDIN-4-YLOXY) PHENYL] -2- (MORPHOLIN-4-YL) ACETAMIDE DIHYDROCHLORIDE
DK3500253T3 (da) * 2016-08-18 2020-08-17 Suven Life Sciences Ltd Kombination af inverse histamin-3-receptoragonister med acetylcholinesterasehæmmere
EP3500306B1 (en) * 2016-08-18 2020-07-08 Suven Life Sciences Limited Triple combination of histamine-3 receptor inverse agonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist
EP3806859B1 (en) * 2018-05-31 2025-01-22 Suven Life Sciences Limited Method of treatment with histamine-3 receptor inverse agonist
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder
EP4488263A2 (en) 2022-03-02 2025-01-08 Hangzhou Bio-Sincerity Pharma-tech Co., Ltd. Phenylurea derivative and pharmaceutical use thereof
KR20250016079A (ko) 2022-03-02 2025-02-03 항저우 바이오-신세리티 파마-테크 컴퍼니 리미티드 히스타민 h3 수용체 길항제 및 이의 약학적 용도

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9725541D0 (en) * 1997-12-02 1998-02-04 Pharmacia & Upjohn Spa Amino-benzothiazole derivatives
PT1311482E (pt) * 2000-08-08 2007-04-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Ariloxipiperidinas não imidazólicas como ligandos do receptor h3
EP1379493A2 (en) * 2001-03-23 2004-01-14 Eli Lilly and Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
MXPA05006567A (es) * 2002-12-20 2005-08-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzazepina para el tratamiento de trastornos neurologicos.
US8008301B2 (en) * 2004-04-01 2011-08-30 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
ES2337376T3 (es) * 2004-04-01 2010-04-23 Eli Lilly And Company Agentes receptores de la histamina h3, preparacion y usos terapeuticos.
CA2577061C (en) 2004-08-23 2014-02-18 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
CL2008002622A1 (es) 2007-09-06 2009-11-27 Glaxo Group Ltd 1-(1-metiletil)-4-{[4-(tetrahidro-2h-piran-4-iloxi)fenil]carbonil}piperazina y su sal hidrocloruro; formas cristalinas de la sal; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o profilaxis de deterioro cognitivo, fatiga o trastorno del sueno.
PT2215058E (pt) * 2007-10-17 2012-03-06 Sanofi Sa Ureias de n-fenil-bipirrolidina substituídas e sua utilização terapêutica
US7799816B2 (en) 2008-02-04 2010-09-21 Roche Palo Alto Llc Imidazolinylmethyl aryl sulfonamide
US20110046130A1 (en) 2008-03-31 2011-02-24 Evotec Ag Tetrahydronaphthyridines and aza derivatives thereof as histamine h3 receptor antagonists
CA2721303C (en) 2008-05-08 2016-06-28 Evotec Ag Azetidines and cyclobutanes as histamine h3 receptor antagonists
CA2739491A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Schering Corporation Azine derivatives and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014508761A (ja) 2014-04-10
ES2548284T3 (es) 2015-10-15
WO2012114348A1 (en) 2012-08-30
US20140135304A1 (en) 2014-05-15
EA023260B1 (ru) 2016-05-31
SMT201500238B (it) 2015-10-30
AP3340A (en) 2015-07-31
HUE025163T2 (en) 2016-02-29
IL228019A0 (en) 2013-09-30
EA201391211A1 (ru) 2014-06-30
AU2011360550A1 (en) 2013-09-12
CA2827567C (en) 2015-10-27
SI2694492T1 (sl) 2015-11-30
JP5805792B2 (ja) 2015-11-10
PT2694492E (pt) 2015-10-19
HK1187613A1 (en) 2014-04-11
KR20130133270A (ko) 2013-12-06
EP2694492A1 (en) 2014-02-12
ZA201306328B (en) 2014-04-30
RS54248B1 (sr) 2016-02-29
IL228019A (en) 2015-11-30
MX2013009683A (es) 2013-10-28
PL2694492T3 (pl) 2015-12-31
BR112013021496A2 (pt) 2019-08-06
CA2827567A1 (en) 2012-08-30
SG192858A1 (en) 2013-09-30
EP2694492B1 (en) 2015-07-29
DK2694492T3 (en) 2015-11-09
NZ614567A (en) 2014-07-25
MX339858B (es) 2016-06-15
CN103443093A (zh) 2013-12-11
AP2013007088A0 (en) 2013-08-31
CN103443093B (zh) 2015-02-25
HRP20151003T1 (hr) 2015-10-23
AU2011360550B2 (en) 2015-04-09
US9079888B2 (en) 2015-07-14
KR101554407B1 (ko) 2015-09-18
CY1116721T1 (el) 2017-03-15
BR112013021496B1 (pt) 2021-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME02212B (me) Nova jedinjenja kao ligandi histamin h3 receptora
JP5823476B2 (ja) Ｎｋ１アンタゴニストとしてのピロリジンおよびピペリジンの誘導体
EP3682879B1 (en) Processes and intermediates in the preparation of c5ar antagonists
PL185075B1 (pl) Nowe pochodne N-(3,4-dichlorofenylopropylo)piperydyny będące selektywnymi antagonistami ludzkiego receptora NK3, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki
EP1940823A2 (fr) Dérivés de la 1-amino-phtalazine substituee, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP2016540793A (ja) 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン化合物
KR101378260B1 (ko) 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제
CA2750699C (en) Oxyindole derivatives with motilin receptor agonistic activity
WO2007042668A1 (fr) Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique dans le traitement d' un dysfonctionnement lie au recepteur 1 de la mch
EA025136B1 (ru) Соединения акриламида в качестве лигандов h-рецептора гистамина
MXPA06001194A (es) Derivado de bencilamina.
US20020147212A1 (en) Azabicyclic amine derivatives and their use as therapeutic agents
HK1187613B (en) Compounds as histamine h3 receptor ligands
WO1995025100A1 (fr) Utilisation d'esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes
EP0788500B1 (en) PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PREPARING 5,7-DIHYDRO-3- 2- 1-BENZYLPIPERIDIN-4-YL ETHYL]-6H-PYRROLO- 4,5-f]-1,2-BENZISOXAZOL-6-ONE
HK40033686B (en) Processes and intermediates in the preparation of c5ar antagonists
WO2012085935A2 (en) Compounds as inhibitors of renin