ME01364B - Novi postupak sinteze i novi kristalni oblik aglomelatina kao i farmaceutske smeše koje ga sadrže - Google Patents
Novi postupak sinteze i novi kristalni oblik aglomelatina kao i farmaceutske smeše koje ga sadržeInfo
- Publication number
- ME01364B ME01364B MEP-2008-552A MEP55208A ME01364B ME 01364 B ME01364 B ME 01364B ME P55208 A MEP55208 A ME P55208A ME 01364 B ME01364 B ME 01364B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- reaction
- vii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 28
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 27
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 25
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;heptanoate Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1.CCCCCCC([O-])=O ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC=C FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 241001075517 Abelmoschus Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 naphthaleneylidene Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl prop-2-enoate Chemical compound C=CCOC(=O)C=C QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMDPCBYJCIZOD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dinitroanilino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O STMDPCBYJCIZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXDUMIVUPSVYLB-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C(CCN)C2=CC(OC)=CC=C21 YXDUMIVUPSVYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(F)=CC=C21 NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N cyanomethoxy-oxido-oxophosphanium Chemical compound [O-][P+](=O)OCC#N UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F03—MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS; WIND, SPRING, OR WEIGHT MOTORS; PRODUCING MECHANICAL POWER OR A REACTIVE PROPULSIVE THRUST, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- F03D—WIND MOTORS
- F03D9/00—Adaptations of wind motors for special use; Combinations of wind motors with apparatus driven thereby; Wind motors specially adapted for installation in particular locations
- F03D9/008—Adaptations of wind motors for special use; Combinations of wind motors with apparatus driven thereby; Wind motors specially adapted for installation in particular locations the wind motor being combined with water energy converters, e.g. a water turbine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F03—MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS; WIND, SPRING, OR WEIGHT MOTORS; PRODUCING MECHANICAL POWER OR A REACTIVE PROPULSIVE THRUST, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- F03B—MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS
- F03B13/00—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates
- F03B13/12—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates characterised by using wave or tide energy
- F03B13/26—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates characterised by using wave or tide energy using tide energy
- F03B13/264—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates characterised by using wave or tide energy using tide energy using the horizontal flow of water resulting from tide movement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F05—INDEXING SCHEMES RELATING TO ENGINES OR PUMPS IN VARIOUS SUBCLASSES OF CLASSES F01-F04
- F05B—INDEXING SCHEME RELATING TO WIND, SPRING, WEIGHT, INERTIA OR LIKE MOTORS, TO MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS COVERED BY SUBCLASSES F03B, F03D AND F03G
- F05B2220/00—Application
- F05B2220/30—Application in turbines
- F05B2220/32—Application in turbines in water turbines
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F05—INDEXING SCHEMES RELATING TO ENGINES OR PUMPS IN VARIOUS SUBCLASSES OF CLASSES F01-F04
- F05B—INDEXING SCHEME RELATING TO WIND, SPRING, WEIGHT, INERTIA OR LIKE MOTORS, TO MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS COVERED BY SUBCLASSES F03B, F03D AND F03G
- F05B2220/00—Application
- F05B2220/70—Application in combination with
- F05B2220/706—Application in combination with an electrical generator
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/20—Hydro energy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/30—Energy from the sea, e.g. using wave energy or salinity gradient
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/70—Wind energy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/70—Wind energy
- Y02E10/72—Wind turbines with rotation axis in wind direction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Combustion & Propulsion (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Oceanography (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Description
Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak industrijske sinteze agomelatina ili N-[2-(7-metoksi-1-naftii)eti! ]acetamida formule (I):
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na kristalni oblik II agomelatina, postupak njegove proizvodnje, kao i na farmaceutske smeše koje ga sadrže.
Agomelatin ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid, poseduje korisna farmakološka svojstva.
Ispoljava dejstvo dvostruke osobenosti, da je sa jedne strane agonist na receptorima melatoninergičnog sistema, a sa druge strane je antagonist receptora 5-HT2c· Ova svojstva mu daju aktivnost u centralnom nervnom sistemu i, preciznije, u lečenju opšte depresije, sezonskih depresija, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledica vremenske razlike, poremećaja apetita i gojaznosti.
Agomelatin, njegova proizvodnja i njegova upotreba u terapeutske svrhe, opisani su u evropskom patentu EP 0 447 285.
Za procenu farmaceutske koristi od ovog jedinjenja, važno je i da se sa tim može pristupiti u proces izvođenja industrijske sinteze, koji se lako postavlja u industrijski postupak, koji proizvodi agomelatin u dobrom prinosu i odlične čistoće.
Isto tako je važna mogućnost upotrebe agomelatina u obliku dobro definisane kristalne forme, perfektno reproducibilne i koja ispoljava korisna svojstva u pogledu fiitracije i olakšavanja formulisanja.
Patent EP 0 447 285 opisuje pristup od osam etapa do agomelatina, počevši od 7-metoksi-1-tetralona sa prosečnim prinosom ispod 30 %.
Taj postupak predpostavija dejstvo etil bromoacetata, koje sledi aromatizacija i saponiftkacija kako bi se dobila odgovarajuća kiselina, koja se onda transformiše u acetamid, a zatim dehidratiše kako bi se dobio (7-metoksi-1-naftil)acetonitril, što sledi redukcija, a onda kondenzacija acetil hlorida.
Preciznije, pristup (7-metoksi-1 -naftil)acetonitrilu predpostavlja šest reakcionih etapa i, prebacivanjem na industrijski postupak, brzo su primećene teškoće ovog postupka uglavnom zahvaljujući problemima reproducibilnosti prve etape koja se sastoji od dejstva etil bromoacetata na 7-metoksi-tetralon prema Reformatsky reakciji čime se proizvodi etil (7-metoksi-3, 4-dihidro-1 (2H)-
naftaleniliden)etanoat.
Osim toga, sledeća etapa aromatizacije etil (7-metoksi-3, 4-dihidro-1(2H)-
naftaienilidenjetanoata bila je često nepotpuna i proizvodila je, nakon saponifikacije, mešavinu proizvoda koje je teško prečistiti.
Literatura opisuje pristup od tri etape do (7-metoksi-1-naftil)acetonitrila, počevši od 7-metoksi-1-tetralona dejstvom LiCH2CN zatim, sledi dehidrogenacija u DDQ (2, 3-dihloro-5, 6-dicijano-1, 4-benzohinon) i, na kraju, dehidratacija u kiseloj sredini (Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629). Svaki put je ukupan prinos prosečan (76%) i, pre svega, DDQ koji se koristi u reakciji dehidrogenadje kao i refluks benzena koji je neophodan u trećoj etapi ne odgovaraju industrijskim uslovima u smislu troškova i prirodne sredine.
Podnosilac danas nudi novi postupak industrijske sinteze kojim se dobija, na reproduktivan način i bez potrebe mukotrpnog prečišćavanja, agomeiatin sa čistoćom koja je kompatibilna sa njegovom upotrebom kao aktivnog farmaceutskog principa.
Alternativa teškoćama koje se susreću sa postupkom, koji je opisan u patentu EP 0 447 285, postignuta je direktnom kondenzacijom tijano derivata na 7-metoksi-1 -tetralon.
Treba, sem toga da jedinjenje, dobijeno kondenzacijom zatim, bude jednostavno podvrgnuto aromatizaciji kako bi se dobio (7-metoksi-1-naftii)acetonitril bez potrebe za drastičnim uslovima i omogućavajući upotrebu reaktiva kompatibilnih sa zahtevima industrijskog troška i prirodne sredine.
Proizašlo je da (7-metoksi-3, 4-dihidro-1-naftalenil)acetonitril predstavlja idealan sintetski intermedijer koji odgovara potrebama zahteva direktne sinteze, koja započinje sa 7-metoksi-1-tetralonom i, daje odličan supstrat za etapu aromatizacije.
U literaturi su opisane direktne kondezacije tetraiona sa acetonitrilom ili derivatima acetonitrila. Naročito, patent US 3, 992, 403 opisuje kondenzaciju cijanometilfosfonata na 6-fluoro-1-tetralon i, patent US 3, 931, 188 opisuje kondenzaciju acetonitrila na tetralon, koja proizvodi intermedijer cijana, koji direktno ulazi u sledeću reakciju.
Primenjeno na 7-metoksi-1-tetralon, kondenzacija acetonitrila proizvodi smešu izomera, glavnog “egzo" i manjinskog “endo”, kao prema slici 1:
ta smeša zahteva naknadne uslove drastične aromatizacije, koji nisu kompatibilni sa industrijskim zahtevima u smislu nastavljanja sinteze agomelatina.
Podnosilac danas nudi novi postupak industrijske sinteze, koji omogućava dobijanje (7-metoksi-1-naftil)acetonitrila na reproduktivan način i bez potrebe mukotrpnog prečišćavanja, u dve etape samo otpočinjanjem od 7-metoksi-tetralona, upotrebom kao intermedijera sinteze, (7-metoksi-3, 4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrila oslobođenog nečistoće “egzo" formule (II):
koji se ne može podvrgnuti reakciji naknadne aromatizacije pod radnim uslovima koji su kompatibilni sa industrijskim zahtevima kako bi se nastavila sinteza agomelatina.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I):
koji se opisuje stavljanjem u reakciju 7-metoksi-1-tetralona formule (III):
sa cijanosirćetnom kiselinom formule (IV):
o
u uslovima eliminacije obrazovane vode, u prisustvu katalitičke količine jedinjenja formule (V):
u kojoj R i R', isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu (C3-C10) alkil grupu, nesupstituisanu ili supstituisanu aril grupu, ili nesupstituisanu ili supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C6) arilalkil grupu,
kako bi se, nakon filtracije i ispiranja baznim rastvorom, dobio (7-metoksi-3, 4-dihidro-1-naftalenil)acetonitril formule (VI):
jedinjenje formule (VI) se stavlja u reakciju sa katalizatorom hidrogenacije u prisustvu alilnog derivata kako bi se dobilo jedinjenje formule (VII):
koje se zatim podvrgava redukciji sa vodonikom u prisustvu Raney-evog nikla u amonijačno etanolnoj sredini, a zatim se prevodi u so pomoću hlorovodonične kiseline kako bi se dobilo jedinjenje formule (VIII):
koje se onda podvrgava dejstvu natrijum acetata zatim, sirćetnog anhidrida, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) koje se izoiuje u obliku čvrste materije, uz razumevanje da se:
pod arilom podrazumeva fenil, naftil ili bifenil grupa,
izraz “supstituisan” odnosi na formule “arila” i “arilalkila” označavajući da aromatični deo ovih grupa može biti supstituisan sa 1 do 3 iste ili različite grupe, odabrane od linearnog ili razgranatog (C1-C6) alkila, hidroksi i linearnog ili razgranatog (C1-C6) aikoksi,
pod “alilnim derivatom” podrazumeva se potpuni molekul koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika i može imati još 1 do 5 atoma kiseonika i, sadržavati najmanje jedan motiv-CH2-CH=CH2.
Preciznije, u reakciji transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI), obrazovana voda se eliminiše destilacijom. Poželjno, koristi se rastvarač reakcije koji ima temperaturu ključanja višu ili istu kao voda, a još bolje, koji formira azeotrop sa vodom, kao na primer, ksilen, toluen, anizoi, etilbenzen, tetrahloroetilen, cikloheksen ili mezitilen.
Na najbolji način, reakcija transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI) se ostvaruje pod refluksom toluena ili ksilena, a još bolje, pod refluksom toluena.
Povoljno, u reakciji transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI), jedna od grupa R ili R’ koriščenog katalizatora, predstavlja linearnu ili razgranatu (C3-C10) alkil grupu, a druga predstavlja grupu arila ili arilalkila. Preciznije, poželjni katalizator je onaj sa formulom (Va):
u kojoj R’a predstavlja fenil grupu, koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa linearnog ili razgranatog (C1-C6) alkila, n je 0 ili 1, a Ra predstavlja linearnu (C3-C10) alkil grupu.
Veoma povoljno, R’a predstavlja fenil grupu, koja nije supstituisana ili je supstituisana, a preciznije, fenil grupu, koja nije supstituisana.
Grupa Ra je, poželjno, heksil grupa.
Povoljno, n je 1.
Katalizator, koji se poželjno upotrebljava u reakciji transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI), a koji je u skladu sa postupkom pronalaska, jeste benzilamonijum heptanoat formule (IX):
Povoljno, jedinjenje formule (VI) se dobija nakon filtracije i ispiranja sa organskim baznim rastvorom ili mineralnim, kao: NaOH, KOH, Ca(OH)2, Sr(OH)2 ili NH4OH, a još bolje, sa rastvorom natrijum hidroksida.
Poželjno, reakcija transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) se izvodi u refluksu toluena ili ksilena, a još bolje, u refluksu toluena.
Katalizator, koji se poželjno koristi u reakciji transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) jeste katalizator u obliku oksida ili na podlozi, kao na primer, paladijum, platina, nikl, Al203 a, preciznije, paladijum. Povoljno, koristiće se paladijum na ugljeniku, preciznije, paladijum na ugljeniku od 1 do 20% i još preciznije, do 5% ili 10%. Poželjno, koristiće se paladijum na ugljeniku u katalitičkim količinama, preciznije, u količinama između 1 do 10% težine katalizatora u odnosu na težinu supstrata, a još najbolje, 5%.
Akceptor vodonika koji se koristi u reakciji transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) je, poželjno, alilni derivat a, posebno, alil akrilat ili jedan alilglicidiletar. Alil akrilat, poželjan u postupku koji je u skladu sa pronalaskom jeste alil metakrilat.
Povoljno, reakcija transformacije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (VIII), koja je u skladu sa postupkom pronalaska, ostvarena je između 20 i 40°C i, još bolje, između 30 i 40°C, a još bolje, na 40°C.
Na povoljan način, reakcija transformacije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (I) je ostvarena u alkoholnoj sredini i, preciznije, u etanolnoj sredini.
Ovaj postupak je posebno koristan iz sledećih razloga:
• omogućava dobijanje, industrijskim postupkom, jedinjenja “endo” formule (VI) na isključiv način. Ovaj rezultat je sasvim iznenađujući kada se razmatra literatura koja se odnosi na taj tip reakcije, koji najčešće obezbeđuje dobijanje smeša “egzo” I “endo” (Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026). Ovaj rezultat proizilazi iz upotrebe jedinjenja formule (V), kao katalizatora reakcije, na mestu i umesto amonijum acetata, koji se obično koriste u ovim reakcijama (Buli. Soc. Chim. Fr„ 1949, 884-890).
• kurs postignute transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI) je veoma visok, nadmoćnih 97 %, naspram onog koji se dobija korišćenjem sirćetne kiseline sa kojom taj kurs ne prelazi 75 %.
• korišćenje katalizatora hidrogenacije u prisustvu alilnog derivata i, preciznije, alil metakrilata, za transformaciju jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule
(VII) sasvim je kompatibilno sa industrijskim zahtevima cene i prirodne sredine, nasuprot hinonima koji se trenutno koriste.
• omogućava, sem toga, dobijanje industrijskim postupkom jedinjenja formule (VII) na isključiv način, naročito oslobođeno proizvoda redukcije koji odgovara formuli (X):
• najzad, zapaženo je da su tokovi transformacije jedinjenja formule (Vi) u jedinjenje formule (VII) povećani, više od 90%.
• opisana je hidrogenacija jedinjenja formule (VII) u prisustvu Raneyevog nikla u amonijačno etanolnoj sredini (J. Med. Chem., 1994, 37(20), 3231-3239) ali su neophodni teški uslovi za prenos na industrijski postupak: reakcija se odvija na 60°C i u toku 15 sati i, konačni prinos je manji od 90%.
Ustvari, glavna nepogodnost ove reakcije je istovremeno formiranje “bis" derivata formule (XI):
i, poteškoća je savlađivanje toka formiranja ove nečistoće. Procedura ističe od strane zahtevaoca omogućavanje dobijanja jedinjenja formule (VIII) sa jednom količinom nečistoće bis ispod 4%, sa uslovima izvođenja koji su kompatibilni sa industrijskim zahtevima jer se reakcija odvija između 30 i
40°C kako bi se proizveo prinos veći od 90% i hemijske čistoće veće od 99, 5%.
• etapa prevođenja u amid se odvija u alkoholnoj sredini, preciznije, etanolnoj, što omogućava veoma lako izolovanje jedinjenja formule (I) sa jednim količinskim prinosom. Ovaj rezultat je potpuno iznenađujući jer je ovaj tip reakcije malo kompatibilan sa rastvaračem za koji se očekuje kompetitivna potrošnja sirćetnog anhidrida.
Jedinjenje formule (VI), koje je dobijeno u skladu sa postupkom pronalaska je novo i korisno je kao intermedijer sinteze agomelatina u kojoj se podvrgava reakciji aromatizacije, koju sledi reakcija redukcije zatim, kuplovanja sa sirćetnim anhidridom.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na kristalni II oblik agomelatina dobijen u skladu sa prethodno opisanim postupkom. Konačno, važno je da je moguće dobiti jedan kristalni oblik koji je dobro definisan i savršeno reproducibilan.
Prethodna prijava EP0447285 i Yous et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (8), 1484-1486) omogućavaju pristup agomelatinu u jednom posebnom kristalnom obliku koji je opisan u Tinant et al. (Acta Cryst., 1994, C50, 907-910).
Zahtevalac sada ističe postupak dobijanja agomelatina u jednoj dobro definisanoj kristalnoj formi, savršene reproducibilnosti i koja ispoljava zaista korisne osobine u smislu filtracije i olakšanog formulisanja.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni II oblik agomelatina, koji se karakteriše sledećim parametrima, koji su dobijeni započinjući od dijagrama praška koji je izveden na difraktometru visoke rezolucije D8 Bruker AXS sa ugaonim područjem 3°-90° na 28, jednog koraka od 0, 01° i 30 s po koraku:
• kristalno okce monoklinsko,
• parametri okca: a = 20, 0903 Ǻ, b = 9, 3194 Ǻ, c = 15, 4796 Ǻ, β = 108, 667°
• grupa razmaka: P21/n
• broj molekula u okcu: 8
• zapremina okca: Vokca = 2746, 742 Å3
• gustina: d = 1, 13 g/cm3.
Dobijanje ovog kristalnog oblika ima za prednost omogućavanje posebno brze i efikasne filtracije, kao i izradu farmaceutskih formulacija koje imaju konstantan i reproducibilan sastav, koje su posebno povoljne kada su ove formulacije namenjene oralnoj primeni.
Tako dobijeni oblik je dovoljno stabilan da se odobri njegovo produženo lagerovanje bez posebnih uslova temperature, svetla, vlage ili protoka kiseonika.
Farmakološko ispitivanje ovako dobijenog oblika pokazuje važnu aktivnost na centralni nervni sistem, kao i na mikrocirkulaciju, a to omogućava ustanovljavanje njegove upotrebe u lečenju stresa, poremećaja spavanja, strahova, opšte depresije, sezonskih depresija, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledica vremenske razlike, šizofrenije, napada panike, melanholije, poremećaja apetita, gojaznosti, insomnije, bola, psihotičnih poremećaja, epilepsije, dijabetesa, Parkinsonove bolesti, senilne demencije, različitih zbrka povezanih sa normalnim ili patološkim starenjem, migrene, gubitka pamćenja, Alchajmerove bolesti, kao i za poremećaje cerebralne cirkulacije. U jednom drugom domenu aktivnosti, čini se da se u lečenju, oblik II agomelatina može koristiti kod seksualnih disfunkcija, kako ima svojstva inhibitora ovulacije, imunomodulatora i kako je pogodan da se koristi u tretmanu kancera.
Kristalni II oblik agomelatina imaće prednost korišćenja u tretmanu opšte depresije, sezonskih depresija, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledica vremenske razlike, poremećaja apetita i gojaznosti.
Pronalazak se, takođe, odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže, kao aktivni princip, kristalni II oblik agomelatina sa jednom ili više inertnih podloga, koje nisu otrovne i koje su odgovarajuće. Od farmaceutskih smeša koje su u skladu sa pronalaskom, mogu se posebno navesti one koje su prikladne za primenjivanje: oralno, parenteralno (intravenozno ili sub-kutano), nazalno, jednostavne pilule ili dražeje, granule, sublingvalne pilule, želatinske kapsule, tablete, supozitorije, kremovi, masti, kožni gelovi, injektabilni preparati, suspenzije koje se piju i paste za žvakanje.
Doziranje koje se koristi je prilagodljivo prema prirodi i ozbiljnosti bolesti, putu primenjivanja, kao i starosti i težini pacijenta. Ovo doziranje varira od 0, 1 mg do 1 g dnevno jednom ili više puta.
Primer 1: N-[2-(7-metoksi-1 -naftil)etil]acetamid
Korak A: (7-metoksi-3, 4-dihidro- 1-naftalenil)acetonitril
U reaktor od 670 I uneseno je u toluen: 85, 0 kg 7-metoksi-1-tetralona, 60, 3 kg cijanosirćetne kiseline i 15, 6 kg heptanonske kiseline, u prisustvu 12, 7 kg benzilamina. Reakciona sredina je dovedena do refluksa. Kad početni supstrat iščezne u potpunosti, rastvor se ohladi i filtrira. Dobijeni talog se ispere toluenom, a zatim se dobijeni filtrat ispere 2N rastvorom sode, onda vodom do neutralne reakcije. Nakon uparavanja rastvarača, dobijena čvrsta masa se rekristališe iz smeše etanol/voda (80/20) kako bi se dobio naslovljeni proizvod u prinosu od 90 % i visoke hemijske čistoće od 99 %.
Tačka toolienia: 48- 50°C
Korak B: (7-metoksi-1-naftil)acetonitril
U reaktor od 670 I uneseno je u toluen 12, 6 kg paladijuma na ugljenu od 5% i dovedeno na refluks, zatim je dodato 96, 1 kg (7-metoksi-3, 4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrila u rastvoru u toluenu, kao i 63, 7 kg alil metakrilata. Reakcija se nastavlja na refluksu i zatim se podvrgava hromatografiji sa isparljivom fazom. Kad početni supstrat iščezne u potpunosti, reakciona sredina se ohladi na temperaturu sredine i zatim, filtrira. Nakon uparavanja toluena, dobijeni čvrsti ostatak se rekristališe iz smeše etanol/voda (80/20) kako bi se dobio naslovljeni proizvod u prinosu od 91 % i visoke hemijske čistoće od 99 %.
Tačka topljenja: 83°C
Korak C: 2-(7-me toksi-1-nafti! ) etanamin, hlorhidrat
U reaktor od 1100 I uneseno je 80, 0 kg jedinjenja dobijenog u koraku B i 24, 0 kg Raneyevog nikla u etanolu i 170 I amonijaka. Reakciona sredina je mućkana i podvrgnuta pritisku vodonika od 30 bara, a zatim, dovedena na 40°C. Kada početni supstrat iščezne u potpunosti, rastvarač se upari i dobijeni ostatak se ponovo stavlja u rastvor u etil acetat i doda se 41, 5 I 11N rastvora hlorovodonične kiseline. Nakon filtriranja, dobijeni talog se ispere etil acetatom, zatim se osuši u sušnici kako bi se proizveo naslovljeni proizvod sa prinosom od 95, 3% i hemijskom čistoćom većom od 99, 5%.
Tačka topljenja: 243°C
Korak D: N-[2-(7-metoksi-1-naftil)eti/]acetamid
U reaktor od 1600 I uneseno je 173 kg jedinjenja dobijenog u koraku C i 66 kg natrijum acetata u etanolu. Reakciona sredina je mućkana i zatim je dodato 79 kg sirćetnog anhidrida, reakciona sredina je dovedena na refluks i dodato je 600 I vode. Reakcija je ostavljena da se vrati na t sredine i dobijeni talog se filtrira, ispira smešom etanol/voda 35/65 kako bi se proizveo naslovljeni proizvod sa prinosom od 92, 5% i hemijskom čistoćom većom od 99%.
Tačka topljenja: 108°C
Primer 2: N-[2-(7-metoksi-1 -naftil)etil]acetamid
Korak A: (7-metoksi-3, 4-dlhidro-1-naftalenil)acetonitril
U reaktor od 670 I uneseno je: 85, 0 kg 7-metoksi-1-tetralona, 60, 3 kg cijanosirćetne kiseline i 15, 6 kg heptanonske kiseline u toluenu, u prisustvu 11, 0 kg anilina. Reakciona sredina je dovedena do refluksa. Kada početni supstrat iščezne u potpunosti, rastvor se ohladi i filtrira. Dobijeni talog se ispere toluenom, a zatim se dobijeni filtrat ispere 2N rastvorom sode, onda vodom do neutralne reakcije. Nakon uparavanja rastvarača, dobijena čvrsta masa se rekristališe iz smeše etanol/voda (80/20) kako bi se dobio naslovljeni proizvod u prinosu od 87 % i visoke hemijske čistoće od 99 %.
Tačka topljenja: 48- 50°C
Korak B: (7-metoksi-1-naftil)acetonitril
Postupa se kao u koraku B Primera 1.
Tačka topljenja: 83°C
Korak C: 2-(7-metoksi-1-naftil)etanamin, hlorhidrat
Postupa se kao u koraku C Primera 1.
Tačka topljenja: 243°C
Korak D: N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid
Postupa se kao u koraku D Primera 1.
Tačka topljenja: 108°C
Primer 3: Kristalni II oblik Af-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida
Protokolisanje podataka je izvršeno na difraktometru visoke rezolucije D8 Bruker AXS sa sledećim parametrima: ugaono područje 3°-90° na 26, jedan korak od 0, 01° i 30 s po koraku. Prašak N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida, dobijen u Primeru 1, položen je na nosač za postavljanje za prenos. Izvor X zraka je bakama cev (λCuKa1 = 1, 54056 A). Mašina sadrži monohromator unutra (kristal Ge(111)) i čvrsti detektor razlaganja energije (MXP-D1, Moxtec-SEPH).
Jedinjenje je odlično kristalisano: širina pruga pri srednjoj visini je reda od 0, 07° na 2θ.
Isto tako, određeni su sledeći parametri:
• kristalno okce monoklinsko,
• parametri okca: a = 20, 0903 Ǻ, b = 9, 3194 Ǻ, c = 15, 4796 Ǻ, β = 108, 667°
• grupa razmaka: P21/n
• broj molekula u okcu: 8
• zapremina okca: Vokca = 2746, 742 Å3
• gustina: d = 1, 13 g/cm3.
Primer 4: Farmaceutska smeša
Formula za izradu 1000 pilula doze od 25 mg:
Primer S: Farmaceutska smeša
Formula za izradu 1000 pilula doze od 25 mg:
Claims (19)
1. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) naznačen time što se podvrgava reakciji 7-metoksi-1-tetralon formule (III): sa cijanosirćetnom kiselinom formule (IV): u uslovima eliminacije obrazovane vode, u prisustvu katalitičke količine jedinjenja formule (V): u kojoj R i R', isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu (C3-C10) alkil grupu, nesupstituisanu ili supstituisanu aril grupu, ili nesupstituisanu ili supstituisanu linearnu ili razgranatu (C1-C8) arilalkil grupu, kako bi se dobio, nakon flltradje i ispiranja baznim rastvorom, (7-metoksi-3, 4-dihidro-1-naftalenil)acetonitril formule (VI): jedinjenje formule (VI) se podvrgava reakciji sa katalizatorom hidrogenacije u prisustvu alilnog derivata kako bi se dobilo jedinjenje formule (VII): koje se onda podvrgava redukciji sa vodonikom u prisustvu prisustvu Raney-evog nikla u amonijačno etanolnoj sredini, a zatim se prevodi u so pomoću hlorovodonične kiseline kako bi se dobilo jedinjenje formule (VIII): koje se onda podvrgava dejstvu natrijum acetata zatim, sirćetnog anhidrida, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) koje se izoluje u obliku čvrste materije, uz razumevanje da se: pod arilom podrazumeva fenil, nafti! ili bifenil grupa, izraz “supstituisan” odnosi na formule “arila” i “arilalkila” označavajući da aromatični deo ovih grupa može biti supstituisan sa 1 do 3 iste ili različite grupe, odabrane od linearnog ili razgranatog (C1-C8) alkila, hidroksi i linearnog ili razgranatog (C1-C6) alkoksi, pod “alilnim derivatom” podrazumeva se potpuni moiekul koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika i može imati još 1 do 5 atoma kiseonika i, sadržavati najmanje jedan motiv -CH2-CH=CH2.
2. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što se reakcija transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI) odvija u refiuksu toluena.
3. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što R predstavlja heksil grupu.
4. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što R’ predstavlja benzii grupu.
5. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je katalizator koji se koristi u reakciji transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI), jedinjenje formule (Va): u kojoj R’a predstavlja fenil grupu, koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa linearnog ili razgranatog (C1-C6) alkila, n je 0 ili 1, a Ra predstavlja linearnu (C3-C10) alkil grupu.
6. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je upotrebljeni katalizator za reakciju transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI) benzilamonijum heptanoat formule (IX):
7. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što se reakcija transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) odvija u refluksu toluena.
8. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je katalizator hidrogenacije koji se koristi u reakciji transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) paladijum.
9. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je katalizator hidrogenacije koji se koristi u reakciji transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) paladijum na ugljenu od 5%.
10. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je količina katalizatora hidrogenacije koji se koristi u reakciji transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) 5% u težini katalizatora prema težini substrata.
11. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što se reakcija transformacije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (VIII) odvija na 40°C.
12. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što se reakcija transformacije jedinjenja formule (Vili) u jedinjenje formule (I) odvija u etanolu.
13. Postupak sinteze agomelatina, počevši od jedinjenja formule (VI), naznačen time što se jedinjenje formule (VI) dobija sintetskim postupkom koji je u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, koje se podvrgava reakciji sa katalizatorom hidrogenacije u prisustvu alilnog derivata kako bi se dobilo jedinjenje formule (VII): koje se zatim podvrgava redukciji sa vodonikom u prisustvu Raney-evog nikla u amonijačno etanolnoj sredini, a zatim se prevodi u so pomoću hlorovođonične kiseline kako bi se dobilo jedinjenje formule (VIII): koje se onda podvrgava dejstvu natrijum acetata zatim, sirćetnog anhidrida, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) koje se izoluje u obliku čvrste materije.
14. Postupak sinteze agomelatina, počevši od jedinjenja formule (VII), naznačen time što se jedinjenje formule (VII) dobija sintetskim postupkom koji je u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6 i 7 do 10, koje se podvrgava redukciji sa vodonikom u prisustvu Raneyevog nikla u etanolno amonijačnoj sredini, a zatim se prevodi u so pomoću hlorovođonične kiseline kako bi se dobilo jedinjenje formule (VIII): koje se onda podvrgava dejstvu natrijum acetata zatim, sirćetnog anhidrida, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) koje se izoluje u obliku čvrste materije.
15. Postupak sinteze agomelatina, počevši od jedinjenja formule (VIII), naznačen time što se jedinjenje formule (VIII) dobija sintetskim postupkom koji je u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6 i 7 do 11, koje se podvrgava dejstvu natrijum acetata, onda sirćetnog anhidrida kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje se izoluje u obliku čvrste mase.
16. Kristalni II oblik agomelatina formule (I): naznačen time što su sledeći parametri, koji su dobijeni započinjući od dijagrama praška koji je izveden na difraktometru visoke rezolucije D8 Bruker AXS sa ugaonim područjem 3°-90° na 20, jednog koraka od 0, 01° i 30 s po koraku: • kristalno okce monoklinsko, • parametri okca: a = 20, 0903 Ǻ, b = 9, 3194 Ǻ, c = 15, 4796 Ǻ, β = 108, 667° • grupa razmaka: P21/n • broj molekula u okcu: 8 • zapremina okca: Vokca = 2746, 742 Å3 • gustina: d = 1, 13 g/cm3.
17. Farmaceutske smeše sadrže kao aktivni princip kristalni II oblik agomelatina u skladu sa patentnim zahtevom 16, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih vehikuluma, koji nisu toksični i farmaceutski su prihvatljivi.
18. Farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 17, koje se koriste za proizvodnju lekova za lečenje poremećaja melatoninergičnog sistema.
19. Farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 17, koje se koriste za proizvodnju lekova za tečenje poremećaja spavanja, stresa, strahova, sezonskih depresija ili opšte depresije, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledica vremenske razlike, šizofrenije, napada panike, melanholije, poremećaja apetita, gojaznosti, insomnije, psihotičnih poremećaja, epilepsije, dijabetesa, Parkinsonove bolesti, senilne demencije, različitih zbrka povezanih sa normalnim ili patološkim starenjem, migrene, gubitka pamćenja, Alchajmerove bolesti, poremećaja cerebralne cirkulacije, kao i u seksualnim disfunkcijama, kao inhibitori ovulacije, imunomodulatori i u tretmanu kancera.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0401439A FR2866335B1 (fr) | 2004-02-13 | 2004-02-13 | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| EP05290308A EP1564202B1 (fr) | 2004-02-13 | 2005-02-11 | Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01364B true ME01364B (me) | 2010-06-30 |
Family
ID=34685019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-552A ME01364B (me) | 2004-02-13 | 2005-02-11 | Novi postupak sinteze i novi kristalni oblik aglomelatina kao i farmaceutske smeše koje ga sadrže |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7250531B2 (me) |
| EP (1) | EP1564202B1 (me) |
| JP (1) | JP4316517B2 (me) |
| KR (1) | KR100692776B1 (me) |
| CN (2) | CN1321106C (me) |
| AP (1) | AP1839A (me) |
| AR (1) | AR047741A1 (me) |
| AT (1) | ATE407921T1 (me) |
| AU (2) | AU2005200616B8 (me) |
| BR (2) | BR122018068717B8 (me) |
| CA (1) | CA2495967C (me) |
| CR (1) | CR7680A (me) |
| CU (1) | CU23515A3 (me) |
| CY (1) | CY1108445T1 (me) |
| DE (1) | DE602005009585D1 (me) |
| DK (1) | DK1564202T3 (me) |
| EA (1) | EA008473B1 (me) |
| EC (1) | ECSP055601A (me) |
| ES (1) | ES2314588T3 (me) |
| FR (1) | FR2866335B1 (me) |
| GE (1) | GEP20074133B (me) |
| HR (1) | HRP20080537T3 (me) |
| IL (1) | IL166815A (me) |
| MA (1) | MA27518A1 (me) |
| ME (1) | ME01364B (me) |
| MX (1) | MXPA05001637A (me) |
| MY (1) | MY138452A (me) |
| NO (1) | NO333500B1 (me) |
| NZ (1) | NZ538191A (me) |
| PL (1) | PL1564202T3 (me) |
| PT (1) | PT1564202E (me) |
| RS (1) | RS50662B (me) |
| SA (1) | SA05260001B1 (me) |
| SG (1) | SG114703A1 (me) |
| SI (1) | SI1564202T1 (me) |
| TW (1) | TW200716511A (me) |
| UA (1) | UA78825C2 (me) |
| UY (1) | UY28747A1 (me) |
| WO (1) | WO2005077887A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200501257B (me) |
Families Citing this family (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7498465B2 (en) * | 2004-02-13 | 2009-03-03 | Les Laboratoires Servier | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine |
| FR2866334B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
| US7498466B2 (en) * | 2004-02-13 | 2009-03-03 | Les Laboratoires Servier | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine |
| FR2889521B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| US7645905B2 (en) | 2005-08-03 | 2010-01-12 | Les Laboratoires Servier | Crystalline form IV of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| FR2889522B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| US7358395B2 (en) | 2005-08-03 | 2008-04-15 | Les Laboratories Servier | Crystalline form V of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| FR2889523B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| US7635721B2 (en) | 2005-08-03 | 2009-12-22 | Les Laboratoires Servier | Crystalline form III of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| FR2890562B1 (fr) * | 2005-09-09 | 2012-10-12 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil chez le patient deprime |
| FR2894475B1 (fr) * | 2005-12-14 | 2008-05-16 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible pour administra- -tion oromucosale ou sublinguale d'agomelatine |
| FR2899472B1 (fr) * | 2006-04-07 | 2008-09-12 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee |
| CN101161638B (zh) * | 2006-10-13 | 2010-09-29 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种新的阿戈美拉汀重要中间体的制备方法 |
| FR2908995B1 (fr) * | 2006-11-24 | 2009-02-06 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du syndrome de smith magenis |
| FR2908994B1 (fr) * | 2006-11-24 | 2009-04-03 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement de la leucomalacie periventriculaire |
| WO2008137461A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Naphthyl(ethyl) acetamides |
| US20080280991A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted naphthalenes |
| JP2009013074A (ja) * | 2007-06-30 | 2009-01-22 | Lab Servier | 全般性不安障害の処置を目的とする医薬を得るためのアゴメラチンの使用 |
| FR2919606B1 (fr) * | 2007-08-03 | 2010-09-17 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine. |
| FR2923482B1 (fr) * | 2007-11-09 | 2010-01-29 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN101638376B (zh) * | 2008-07-29 | 2011-04-27 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 |
| FR2934855B1 (fr) | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2934859B1 (fr) | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2934856B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede d'obtention de la forme cristalline v de l'agomelatine |
| FR2934857B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-27 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| CN101481321B (zh) * | 2009-02-27 | 2012-04-18 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法 |
| CN101585779B (zh) * | 2009-03-10 | 2014-04-02 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用 |
| WO2011006387A1 (zh) * | 2009-07-11 | 2011-01-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法 |
| CN102001959B (zh) * | 2009-09-01 | 2014-07-02 | 北京本草天源药物研究院 | 一种药物晶体及其制备方法和用途 |
| CN102050756A (zh) * | 2009-11-09 | 2011-05-11 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 阿戈美拉汀新晶型及其制备方法 |
| EP2319827A1 (en) | 2009-11-09 | 2011-05-11 | Ratiopharm GmbH | Process for the production of polymorph form I of agomelatine |
| CN101704763B (zh) * | 2009-11-25 | 2012-03-28 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法 |
| CN101709036B (zh) * | 2009-12-17 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备 |
| TW201139370A (en) | 2009-12-23 | 2011-11-16 | Lundbeck & Co As H | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent |
| CN101781226B (zh) | 2009-12-23 | 2012-03-28 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀及其药物组合物 |
| CN102146046B (zh) * | 2010-02-05 | 2013-07-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺新的制备方法 |
| FR2956031B1 (fr) * | 2010-02-11 | 2012-03-02 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble obsessionnel compulsif (toc) |
| CN101792400B (zh) * | 2010-03-16 | 2013-01-30 | 华东师范大学 | 一种阿戈美拉汀的合成方法 |
| EP2558440B1 (en) | 2010-04-15 | 2016-11-16 | ratiopharm GmbH | Process for the production of polymorph form i of agomelatine |
| CN101870662B (zh) * | 2010-05-21 | 2013-03-20 | 中山大学 | 结晶型阿戈美拉汀溶剂化物及其制备方法 |
| CN102276492B (zh) * | 2010-06-08 | 2013-04-10 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀中间体及其制备方法 |
| CL2011001405A1 (es) | 2010-06-10 | 2012-03-30 | Gador S A Conicet | Procedimiento para la preparacion de n-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, agometalina. |
| CN102229541A (zh) * | 2010-09-17 | 2011-11-02 | 福建广生堂药业有限公司 | 阿戈美拉汀n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法 |
| CN102452951B (zh) * | 2010-10-25 | 2014-02-19 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀及其药物组合物 |
| CN102030673B (zh) * | 2010-11-24 | 2014-04-23 | 威海迪素制药有限公司 | 一种阿戈美拉汀新晶型及制备方法 |
| CN102531956B (zh) * | 2010-12-21 | 2014-07-09 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法 |
| EP2705023A4 (en) * | 2011-01-04 | 2014-11-19 | Symed Labs Ltd | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF N- [2- (7-METHOXY-1-NAPHTHYLLELYHYL) ACETAMIDE |
| FR2970001B1 (fr) | 2011-01-05 | 2013-01-04 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2970000B1 (fr) | 2011-01-05 | 2013-01-04 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| CZ303787B6 (cs) | 2011-01-21 | 2013-05-02 | Zentiva, K.S. | Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice |
| CN102690210A (zh) * | 2011-03-23 | 2012-09-26 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
| CN102690209A (zh) * | 2011-03-23 | 2012-09-26 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
| WO2012127483A1 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of intermediates of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide |
| WO2012130837A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ratiopharm Gmbh | Solid agomelatine in non-crystalline form |
| FR2976284B1 (fr) * | 2011-06-09 | 2013-05-24 | Servier Lab | Nouveaux co-cristaux d'agomelatine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| PH12012000132B1 (en) * | 2011-06-09 | 2014-10-20 | Servier Lab | New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ITMI20111078A1 (it) | 2011-06-15 | 2012-12-16 | Laboratorio Chimico Int Spa | Procedimento per la preparazione di forme cristalline dell?agomelatina e nuovo polimorfo |
| WO2013018100A1 (en) * | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Symed Labs Limited | A process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide crystalline form i |
| SI2739605T1 (sl) | 2011-08-03 | 2016-08-31 | Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. | Postopek za pripravo kristalinične oblike i agomelatina |
| FR2978916B1 (fr) | 2011-08-10 | 2013-07-26 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| EP2562151A1 (en) * | 2011-08-25 | 2013-02-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of agomelatine and its intermediates |
| CN102367228A (zh) * | 2011-10-24 | 2012-03-07 | 南京工业大学 | 一种合成阿戈美拉汀的方法 |
| ES2634243T3 (es) | 2011-11-30 | 2017-09-27 | Ratiopharm Gmbh | Complejo de agomelatina-urea y formas cristalinas del mismo |
| CZ2012108A3 (en) | 2012-02-15 | 2013-02-27 | Zentiva Ks | A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine |
| CN103319370B (zh) * | 2012-03-21 | 2016-08-03 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| EP2851363B1 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-03 | Shanghai Righthand Pharmtech. Co., Ltd. | Agomelatine acid radical composite, and preparation method and application thereof |
| WO2014012571A1 (en) | 2012-07-16 | 2014-01-23 | Ratiopharm Gmbh | Complex of agomelatine and cyclodextrin |
| ITMI20121444A1 (it) | 2012-08-27 | 2014-02-28 | Procos Spa | Processo per la produzione di agomelatine |
| CN102838504A (zh) * | 2012-09-12 | 2012-12-26 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀的新晶型l及其制备方法 |
| CN102875408B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-07-16 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种阿戈美拉汀的制备方法 |
| WO2014056421A1 (zh) * | 2012-10-09 | 2014-04-17 | 江西同和药业有限责任公司 | 1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇酯类化合物及其制备方法和应用 |
| EP2909166A4 (en) * | 2012-10-22 | 2016-10-26 | Symed Labs Ltd | PROCESSES FOR THE MANUFACTURE OF AGOMELATIN WITH THE AID OF NOVEL INTERMEDIATES |
| WO2014072998A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Cadila Healthcare Limited | An improved process for preparation of agomelatine |
| CN102942501B (zh) * | 2012-12-10 | 2015-08-19 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种氢化制备阿戈美拉汀的生产方法 |
| ES2590908T3 (es) | 2012-12-17 | 2016-11-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Cocristal de agomelatina con ácido fosfórico |
| WO2014096373A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Laboratorios Lesvi, S. L. | Process for prepararing n-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl) acetamide and solid forms thereof |
| FR3001894A1 (fr) | 2013-02-08 | 2014-08-15 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| CN104130154A (zh) * | 2013-05-03 | 2014-11-05 | 郭炳华 | 一种制备高纯度阿戈美拉汀的方法 |
| HUE036989T2 (hu) | 2013-06-06 | 2018-08-28 | Zentiva Ks | Agomelatin készítmény, amely agomelatint ko-kristály formájában tartalmaz |
| EP2810647A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Zentiva, a.s. | Pharmaceutical formulations comprising agomelatine in the form of agomelatine co-crystal with an organic acid |
| ES2863977T3 (es) * | 2013-07-04 | 2021-10-13 | Pharmathen Sa | Un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de tetralina y naftaleno |
| CZ2013621A3 (cs) | 2013-08-13 | 2015-02-25 | Zentiva, K.S. | Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci |
| FR3014434B1 (fr) | 2013-12-05 | 2015-12-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
| FR3014437B1 (fr) * | 2013-12-05 | 2016-12-23 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR3014433B1 (fr) | 2013-12-05 | 2015-12-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
| WO2015124496A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous agomelatine |
| PL3075724T3 (pl) | 2015-03-31 | 2023-12-27 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Stała postać agomelatyny |
| WO2017005954A1 (es) * | 2015-07-03 | 2017-01-12 | Universidad De Granada | Análogos de la melatonina para el tratamiento del cáncer |
| CN105601537B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-11-06 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| CN105669494A (zh) * | 2016-03-11 | 2016-06-15 | 上海韬鸿化工科技有限公司 | 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法 |
| FR3056211B1 (fr) | 2016-09-19 | 2018-09-07 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| CN106928082A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-07-07 | 湖南天济草堂制药股份有限公司 | 一种新的阿戈美拉汀合成及纯化方法 |
| CN107162933A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-09-15 | 太仓大唐化纤厂 | 一种合成阿戈美拉汀重要中间体7‑甲氧基萘乙腈的方法 |
| CN107382773A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-11-24 | 太仓弘杉环保科技有限公司 | 一种合成7‑甲氧基萘乙腈的方法 |
| EP3466413A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-10 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof |
| EP3466923A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-10 | KRKA, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of agomelatine in crystalline form |
| CN117304053A (zh) * | 2022-06-22 | 2023-12-29 | 北京海美源医药科技有限公司 | 一种阿戈美拉汀和/或其中间体的纯化方法和其应用 |
| EP4342879A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-27 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Very efficient process for the preparation of agomelatine |
| CN117776934A (zh) * | 2023-12-22 | 2024-03-29 | 江苏威奇达药业有限公司 | 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4327022A (en) * | 1973-08-16 | 1982-04-27 | Sterling Drug Inc. | Heterocyclic alkyl naphthols |
| US3931188A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | Bristol-Myers Company | 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives |
| US3992403A (en) * | 1975-05-30 | 1976-11-16 | Schering Corporation | 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents |
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2737725B1 (fr) * | 1995-08-08 | 1997-10-31 | Valentonine | Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament |
| WO2005063297A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
-
2004
- 2004-02-13 FR FR0401439A patent/FR2866335B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-03 CA CA002495967A patent/CA2495967C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-07 AP AP2005003221A patent/AP1839A/xx active
- 2005-02-07 MY MYPI20050476A patent/MY138452A/en unknown
- 2005-02-07 US US11/052,630 patent/US7250531B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-07 SG SG200500677A patent/SG114703A1/en unknown
- 2005-02-10 IL IL166815A patent/IL166815A/en active IP Right Grant
- 2005-02-10 MX MXPA05001637A patent/MXPA05001637A/es active IP Right Grant
- 2005-02-10 CR CR7680A patent/CR7680A/es unknown
- 2005-02-11 AT AT05290308T patent/ATE407921T1/de active
- 2005-02-11 PL PL05290308T patent/PL1564202T3/pl unknown
- 2005-02-11 ZA ZA2005/01257A patent/ZA200501257B/en unknown
- 2005-02-11 GE GEAP8625A patent/GEP20074133B/en unknown
- 2005-02-11 NO NO20050741A patent/NO333500B1/no unknown
- 2005-02-11 DE DE602005009585T patent/DE602005009585D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 NZ NZ538191A patent/NZ538191A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 UY UY28747A patent/UY28747A1/es not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 ES ES05290308T patent/ES2314588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 DK DK05290308T patent/DK1564202T3/da active
- 2005-02-11 SI SI200530417T patent/SI1564202T1/sl unknown
- 2005-02-11 PT PT05290308T patent/PT1564202E/pt unknown
- 2005-02-11 WO PCT/FR2005/000327 patent/WO2005077887A1/fr not_active Ceased
- 2005-02-11 RS RSP-2008/0552A patent/RS50662B/sr unknown
- 2005-02-11 AU AU2005200616A patent/AU2005200616B8/en not_active Expired
- 2005-02-11 AR ARP050100502A patent/AR047741A1/es active IP Right Grant
- 2005-02-11 MA MA28101A patent/MA27518A1/fr unknown
- 2005-02-11 ME MEP-2008-552A patent/ME01364B/me unknown
- 2005-02-11 UA UAA200501277A patent/UA78825C2/uk unknown
- 2005-02-11 EP EP05290308A patent/EP1564202B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-12 KR KR1020050011747A patent/KR100692776B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-12 SA SA05260001A patent/SA05260001B1/ar unknown
- 2005-02-14 EC EC2005005601A patent/ECSP055601A/es unknown
- 2005-02-14 BR BR122018068717A patent/BR122018068717B8/pt active IP Right Grant
- 2005-02-14 JP JP2005035758A patent/JP4316517B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-14 CU CU20050032A patent/CU23515A3/es active IP Right Grant
- 2005-02-14 BR BRPI0500393A patent/BRPI0500393B8/pt active IP Right Grant
- 2005-02-14 EA EA200500203A patent/EA008473B1/ru unknown
- 2005-02-16 CN CNB2005100716116A patent/CN1321106C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-16 CN CN200710096437XA patent/CN101041629B/zh not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-06-06 TW TW095120045A patent/TW200716511A/zh unknown
-
2007
- 2007-04-06 US US11/784,484 patent/US7544839B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-10-23 CY CY20081101191T patent/CY1108445T1/el unknown
- 2008-11-25 HR HR20080537T patent/HRP20080537T3/xx unknown
-
2010
- 2010-08-04 AU AU2010207746A patent/AU2010207746B2/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME01364B (me) | Novi postupak sinteze i novi kristalni oblik aglomelatina kao i farmaceutske smeše koje ga sadrže | |
| RS51212B (sr) | Novi postupak sinteze (7-metoksi-1-naftil) acetonitrila i primena u sintezi agomelatina | |
| US7498465B2 (en) | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine | |
| ME01401B (me) | Novi postupak sinteze (7-metoksi-3,4-dihidro-1-naftalenil) acetonitrila i primena u sintezi agomelatina | |
| US7498466B2 (en) | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine | |
| ME01403B (me) | Novi postupak sinteze (7-metoksi-1-naftil) acetonitrila i primena u sintezi agomelatina | |
| CN121226178A (zh) | 阿戈美拉汀及其晶型和制备方法 | |
| TW200927710A (en) | New crystalline form and process for the synthesis of agomelatine | |
| OA12900A (fr) | Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme crystalline de l'agomélatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. | |
| HK1078563B (en) | New process for the synthesis and new crystalline form of agomelatine and pharmaceutical compositions containing it | |
| HK1107081B (en) | New process for the synthesis and new crystalline form of agomelatine and pharmaceutical compositions containing it |