ME01319B - Prolijekovi nalmefena - Google Patents
Prolijekovi nalmefenaInfo
- Publication number
- ME01319B ME01319B MEP-2011-200A MEP20011A ME01319B ME 01319 B ME01319 B ME 01319B ME P20011 A MEP20011 A ME P20011A ME 01319 B ME01319 B ME 01319B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- compound
- formula
- nalmefene
- pharmaceutically acceptable
- addition salt
- Prior art date
Links
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 4
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 14
- -1 sulfonate ester Chemical class 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- GYWMRGWFQPSQLK-OPHZJPRHSA-N (4r,4as,7as,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-7-methylidene-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 GYWMRGWFQPSQLK-OPHZJPRHSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229960000677 nalmefene hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XFEWMFDVBLLXFE-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatodecane Chemical compound CCCCCCCCCCN=C=O XFEWMFDVBLLXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical class C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- GSHUZVSNIBLGMR-UHFFFAOYSA-N calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound [Ca].C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 GSHUZVSNIBLGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940116238 revex Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-UHFFFAOYSA-N sucralose Chemical compound OC1C(O)C(Cl)C(CO)OC1OC1(CCl)C(O)C(O)C(CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na esterske prolekove nalmefena sa formulom (1), na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ova jedinjenja, hemijske procese za pripremu ovih jedinjenja i na njihovu upotrebu u tretmanu poremećaja zloupotrebe supstanci poput zloupotrebe alkohola i zavisnost o alkoholu i poremećaja nemogućnosti kontrolisanja impulsa poput patološkog kockanja ili zavisnost o kupovini.
Nalmefen je antagonist opioidnih receptora koji je već nekoliko godina dostupan kao Revex® injekcija koja se koristi sa ciljem reverzije opioidnih efekata i za opioidno pre-doziranje. Nalmefen je takođe opisan u literaturi kod tretmana poremećaja zloupotrebe supstanci poput alkoholne zavisnosti i zloupotrebe i kod poremećaja nemogućnosti kontrolisanja impulsa poput patološkog kockanja i zavisnosti o kupovini. Ima i IUPAC ime, 17-ciklopropilmetil-4,5a-epoksi-6-metilenmorfinan-3,14-diol i ima sledeću strukturu:
Arch. Gen. Psychiatry, 56, 719-724 (1999) razotkriva dvojno-slepu, placebo-kontrolisanu studiju zavisnosti o alkoholu gde su dobrovoljcima bile administrirane dnevne oralne doze od 20 ili 80 mg nalmefena tokom 12 nedelja sa ciljem da se proceni njegova bezbednost i efikasnost.
Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 31, 1179-1187 (2007) opisuje višestruku, nasumičnu dvojno-slepu studiju teških pijanica koji su bili upućeni da uzimaju 10 do 40 mg nalmefena oralno kada su mislili da je konzumiranje alkohola neizbežno. Studija je došla do zaključka da se nalmefen pokazuje efektivnim i sigurnim kod redukovanja teških opijanja.
Dokumenat EP-0,250,796 razotkriva alifatske, aromatske, karbonatne, karbamatne i sulfonatne esterske prolekove brojnih 3-hidroksimorfinana koji nemaju gorak okus pa su zbog toga prikladni za upotrebu preko oralne administracije poput bukalne, nazalne ili podjezične administracije.
Dokumenat WO-03/070191 razotkriva paket za transdermalnu dostavu, koji ne može da se otvori pre prodaje, za upotrebu u tretmanu ili prevenciji boli koja obuhvata neki opioid. Razotkriveni paket za dostavu takođe obuhvata i neki antagonist acilnog opioida koji se oslobađa kada korisnik (pacijent) dira paket sa ciljem da izvadi opioid iz paketa za dostavu. Prema tome, opioidni antagonist poništava ili inhibira efekte euforije opioida.
Na žalost, komercijalne formulacije nalmefena jedino omogućavaju da se terapeutski efektivni nivoi u plazmi zadrže tokom ograničenog vremenskog intervala. Dugotrajne dozne forme nalmefena bi bile korisne za terapiju i bi mogle da pojačaju pacijentov odgovor šta je veoma važno u tretmanu poremećaja zloupotreba supstanci i poremećaja nemogućnosti kontrolisanja impulsa.
Sada je pronađeno da nalmefenski prolekovi, jedinjenja sa formulom (I), obezbeđuju terapeutski relevantne nivoe nalmefena u plazmi tokom produženog perioda vremena. Kada se jedinjenja sa formulom (I) administriraju intra-mišićno mogu da obezbede terapeutski relevantne nivoe nalmefena u plazmi tokom perioda od nekoliko nedelja pa sve do nekoliko meseci. Takođe, kada se jedinjenja sa formulom (I) administriraju oralno mogu da obezbede terapeutski relevantne nivoe nalmefena u plazmi tokom perioda od nekoliko dana.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje sa formulom (I)
uključujući i bilo koju njegovu stereohemijski izomernu formu, gde
R1 je C6-16alkil ili C8-12alkilamino;
ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so ili neku njegovu rastvorenu materiju.
Sledeće definicije se koriste u ovom dokumentu:
C8-12alkil definiše ravan ili razgranat lanac zasićenih radikala ugljovodonika koji imaju od 8 do 12 atoma ugljenika poput, na primer, oktila, nonila, decila, undecila, dodecila i slično; -C6-16alkil definiše ravan ili razgranat lanac zasićenih radikala ugljovodonika koji imaju od 6 do 16 atoma ugljenika poput, na primer, heksila, heptila, oktila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila i heksadecila i slično; -C13-16alkil definiše ravan ili razgranat lanac zasićenih radikala ugljovodonika koji imaju od 13 do 16 atoma ugljenika poput, na primer, tridecila, tetradecila, pentadecila i heksadecila i slično.
Termin "stereohemijski izomerne forme", kao šta se ovde koristi, definiše sve moguće izomerne forme koje jedinjenja sa formulom (I) mogu da poseduju. Osim ako je drugačije navedeno ili naznačeno, hemijska oznaka jedinjenja označava mešavinu svih mogućih stereohemijskih izomernih formi, pri čemu pomenute mešavine sadrže sve dijastereomere i enantiomere bazičnih molekulskih struktura. Posebno, stereogeni centri mogu da poseduju R- ili S-konfiguraciju. Stereohemijski izomerne forme jedinjenja sa formulom (I) su uobičajeno obuhvaćeni okvirima ovog pronalaska.
[0012] Apsolutna stereohemijska konfiguracija jedinjenja sa formulom (I) i od intermedijara koji se koriste tokom njihove pripreme može da se lako odredi od strane stručnjaka u polju uz pomoć dobro poznatih metoda poput, na primer, difrakcije X-zraka.
Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, kao šta je ovde pomenuto, treba da obuhvataju terapeutski aktivne ne-toksične kisele adicione solne forme koje jedinjenja sa formulom (I) mogu da formiraju. Ove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se konvencionalno dobiju uz pomoć tretiranja bazne forme sa nekom odgovarajućom kiselinom. Odgovarajuće kiseline obuhvataju, na primer, anorganske kiseline poput hidrohalnih kiselina, na primer hlorovodonična ili bromovodonična kiselina, sumporne, azotne, fosforne i sličnih kiseline; ili organske kiseline poput, na primer, sirćetne, propanoične, hidroksisirćetne, mlečne, piruvičke, oksalne (tj. etandioičke), maloničke, sukcinske (tj. butandioičke kiseline), maleičke, fumarne, maličke, tartarne, limunske, metansulfonske, etansulfonske, benzensulfonske, p-toluensulfonske, ciklamske, salicilne, p-aminosalicilne, pamoične i sličnih kiselina.
Obratno rečeno, solne forme mogu da se, uz pomoć tretmana sa nekom odgovarajućom bazom, konvertuju u formu slobodne baze.
Jedinjenja sa formulom (I) mogu da postoje u obe forme, rastvorene ili rastvorene. Termin 'rastvorena materija' se koristi sa ciljem da se opiše molekularna asocijacija koja obuhvata neko jedinjenje iz ovoga pronalaska i jedan ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, na primer vode ili etanola. Termin 'hidrat' se koristi kada je pomenuti rastvarač voda. Prolek je neka farmakološka supstanca (lek) koji se administrira u nekoj neaktivnoj (ili značajno manje aktivnoj) formi. Jednom kada se administrira, prolek se metabolizuje in vivo u svoji aktivni parentni lek. Prolekovi su često korisni zbog toga šta, u nekim situacijama, mogu da se lakše administriraju u uporedbi sa parentnim lekom. Mogu, na primer, da budu biodostupni preko oralne administracije dok pomenuti parent ne može. Prolek može takođe da ima poboljšanu rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u odnosu na parentni lek ili može da pokazuje povećanu palatabilnost ili može lakše da se formuliše.
U jednoj izvedbi, ovaj pronalazak se donosi na jedinjenja sa formulom (I) gde R1 je C13-16alkil ili C8-12alkilamino.
U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na ona jedinjenja sa formulom (I) gde vredi jedno ili više od sledećih ograničenja:
1. R1 je C7alkil, C9alkil, C11alkil ili C15alkil; ili
2. R1 je n-heptil, n-nonil, n-undecil ili n-pentadecil; ili
3. R1 je C10alkilamino; ili
4. R1 je n-decilamino.
Jedinjenja sa formulom (I-a), definisana kao jedinjenja sa formulom (I) gde R1 predstavlja C6-16alkil, mogu da se pripreme uz pomoć esterifikacijskih metoda poznatih stanju tehnike uz pomoć reagovanja nalmefena (II) sa nekim acil halidom sa formulom (III) u prisutnosti neke baze sa ciljem da se ulovi kiselina koja se oslobađa tokom pomenute reakcije. R1 supstituenat u acil halidu sa formulom (III) je definisan kao C6-16alkil.
Jedinjenja sa formulom (I-b), definisana kao jedinjenja sa formulom (I) gde R1 predstavlja C8-12alkilamino, mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja nalmefena (II) sa nekim izocijanatom sa formulom (IV).
Jedinjenja iz ovoga pronalaska pokazuju prednost toga šta su dugo-delujući antagonisti opioidnog receptora kod primene u tretmanu poremećaja zloupotrebe supstanci poput zloupotrebe alkohola i alkoholne zavisnosti i poremećaja nemogućnosti kontrolisanja impulsa poput patološkog kockanja i zavisnosti o kupovini. Ovo može da se dokaže, na primer, uz pomoć merenja nivoa u plazmi nakon intra-mišićne administracije kod pasa kao šta je pokazano u Primeru C.1.
Takođe, oralna administracija nekog proleka jedinjenja sa formulom (I) je pokazala da nivoi nalmefena u plazmi mogu da se izmere tokom više od 8 dana nakon administracije pomenutog proleka jedinjenja sa formulom (I) u uporedbi sa tek nekoliko časova kada je sam nalfmen bio administriran oralno.
Dakle, jedinjenja iz ovoga pronalaska dozvoljavaju administraciju kod relativno većih vremenskih intervala, na primer nakon nekoliko dana, nedelja pa i nekoliko meseci, pri čemu aktualno vreme administracije zavisi o fizičkoj prirodi jedinjenja koje se koristi, rute administriranja, kompozicije farmaceutske dozne forme i stanja subjekta koji se tretira. Prema tome, sadašnja jedinjenja dozvoljavaju efikasniju terapiju: zadržano oslobađanje nalmefena ubrzava održavanje stabilne koncentracije u plazmi ne-toksičnog, terapeutski efektivnog nivoa, a ruta administracije pojačava komplementarnost subjekta koji se tretira sa prepisanim lekom. Tako, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se koriste kao lek koji poseduje zadržano oslobađanje ili kao lek sa zadržanim oslobađanjem.
Pod izrazom "terapeutski relevantni" ili "terapeutski efektivni" nivoi nalmefena u plazmi se podrazumeva da nivoi nalmefena u plazmi (slobodni nalmefen oslobođen iz prolekova sa formulom (I) iz ovoga pronalaska) treba da budu iznad otprilike 0.1 ng/ml.
Prema tome, ova jedinjenja sa formulom (I) ili neke njihova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so ili neka njihova rastvorena materija, mogu da se koriste kao lek, a posebno mogu da se koriste kao lek za tretman poremećaja zloupotrebe supstanci poput zavisnosti o alkoholu i zloupotrebe alkohola i poremećaja nemogućnosti kontrolisanja impulsa poput patološkog kockanja i zavisnosti o kupovini. Takođe, jedinjenja sa formulom (I) mogu da se koriste kao lek za smanjivanje želje za alkoholom i njegovom konzumacijom kod pacijenata koji su zavisni o alkoholu i za smanjivanje konzumacije alkohola kod pacijenata koji su zavisni o alkoholu.
Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu nekog jedinjenja sa formulom (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji nekog leka za tretman poremećaja zloupotrebe supstanci poput zavisnosti o alkoholu i poremećaja nemogućnosti kontrolisanja impulsa poput patološkog kockanja i zavisnosti o kupovini.
Dodatno, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za tretman poremećaja zloupotrebe supstanci ili poremećaja nemogućnosti kontrolisanja impulsa u nekom sisaru, a koji metod obuhvata administriranje pomenutom sisaru, koji ima potrebu pomenutog tretmana, neku terapeutski efektivnu količinu nekog jedinjenja sa formulom (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Poremećaji zloupotrebe supstanci uključuju zavisnost o alkoholu i zloupotreba alkohola. Poremećaji nemogućnosti kontrolisanja impulsa uključuju patološko kockanje i zavisnost o kupovini.
Termin "tretiranje" i "tretman", kao šta se ovde koriste, se odnose na kurativni, palijativni i profilaktički tretman, uključujući reverziju, ublažavanje, inhibiranje progresa, ili sprečavanje bolesti, poremećaja ili stanja na kojeg se pomenuti termini odnose, ili jednog ili više simptoma pomenutih bolesti, poremećaja ili stanja.
Dodatno, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosilac i neku terapeutski efektivnu količinu nekog jedinjenja sa formulom (I).
[009] Sa ciljem da se obezbede farmaceutske kompozicije ovoga pronalaska, neka efektivna količina pojedinog jedinjenja, u formi slobodne baze ili kisele adicione soli, kao aktivni sastojak je tesno pomešana sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosiocem, koji nosilac može da zauzme brojne forme u zavisnosti o formi preparata koji je poželjan za administraciju. Ove farmaceutske kompozicije su poželjne u unitarnim doznim formama koje su prikladne, preferirano, za oralnu administraciju, rektalnu administraciju, perkutanu administraciju ili parenteralnu injekciju.
Na primer, kod pripremanja kompozicija za oralne dozne forme, mogu da se koriste bilo koji od uobičajenih tečnih farmaceutskih nosilaca, poput na primer vode, glikola, ulja, alkohola i slično u slučaju oralni tečnih preparata poput suspenzija, sirupa, eliksira i rastvora; ili krutih farmaceutskih nosilaca poput skrobova, šećera, kaolina, lubrikanata, veznika, agenasa za razlaganje i sličnih u slučaju pudera, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihove lake administracije, tablete i kapsule predstavljaju naj-naprednije oralne dozne unitarne forme, u kojem se slučaju očito koriste kruti farmaceutski nosioci. Za kompozicije za parenteralnu injekciju, farmaceutski nosilac će uglavnom da obuhvata sterilnu vodu, mada i drugi sastojci mogu da se uključe sa ciljem da se poboljša rastvorljivost aktivnog sastojaka. Rastvori za injektiranje mogu da se pripreme na primer uz pomoć farmaceutskih nosilaca koji obuhvataju neki slani rastvor, rastvor glikoze ili njihova mešavina. Suspenzije za injektiranje mogu takođe da se pripreme uz pomoć odgovarajućih nosilaca, agenasa za suspendovanje i slično. Kod kompozicija za perkutanu administraciju, farmaceutski nosilac može ponekad da obuhvata agens za pojačavanje penetracije i/ili neki prikladni agens za kvašenje, ponekad kombinovan sa malom količinom prikladnih aditiva koji ne uzrokuju značajne štetne efekte na kožu. Pomenuti aditivi mogu da se izaberu sa ciljem da se ubrza administracija aktivnog sastojaka u kožu i/ili sa ciljem da budu korisni kod pripreme željenih kompozicija. Ove topikalne kompozicije mogu da se administriraju na različite načine, na primer kao transdermalni flaster, premaz ili mast. Adicione soli jedinjenja sa formulom (I), zbog njihove povećane rastvorljivosti u vodi u odnosu na odgovarajuću baznu formu, su očito prikladne za pripremu vodenih kompozicija.
Veoma je velika prednost da se farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska formuliše u doznim unitarnim formama za lakšu administraciju i za uniformnost doziranja. "Dozna unitarna forma", kao šta se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretne jedinice koje su pogodne za unitarno doziranje, pri čemu svaka jedinica sadrži pre-determiniranu količinu aktivnog sastojaka za koju je izračunato da će stvoriti željeni terapeutski efekat zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosiocem. Primeri takvih doznih unitarnih formi su tablete (uključujući prevučene ili omotane tablete), kapsule, pilule, paketi sa puderom, vafli, rastvori ili suspenzije za injektiranje, kašike za čaj, kašike za supu i slično i njihovi razdvojeni višekratnici.
Za oralnu administraciju, pomenute farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da budu u formi krutih doznih formi, na primer, tableta (obe forme, za gutanje i za žvakanje), kapsula ili želatinskih kapsula, koje su pripremljene uz pomoć konvencionalnih metoda sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima i nosiocima poput agenasa za vezanje (na primer, pre-želatinizovani skrob od kukuruza, polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza i slično), filera (na primer, laktoza, mikrokristalna celuloza, kalcijum fosfat i slično), lubrikanata (na primer, magnezijum stearat, talk, silika i slično), agenasa za raspadanje (na primer, skrob od krompira, natrijum skrob glikolat i slično), agenasa za moćenje (na primer, natrijum laurilsulfat) i slično. Takve tablete mogu takođe da budu omotane uz pomoć metoda koje su dobro poznate stanju tehnike.
Tečni preparati za oralnu administraciju mogu da budu u formi, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija ili mogu da se formulišu kao suvi produkt za mešanje sa vodom i/ili sa nekim drugim prikladnim tečnim nosiocem neposredno pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu da se pripreme uz pomoć konvencionalnih metoda, ponekad sa drugim farmaceutski prihvatljivim aditivima poput agenasa za suspendovanje (na primer, sorbitolni sirup, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ili hidrogenizovane jestive masti), agenasa za emulziju (na primer, lecitin ili akacija), nosilaca koji nisu vodeni (na primer, ulje od badema, uljani esteri ili etil alkohol), zaslađivaća, agenasa za okus, agenasa za maskiranje i prezervativa (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbična kiselina).
[0034] Farmaceutski prihvatljivi zaslađivaći koji su korisni za farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska obuhvataju preferirano najmanje jedan intenzivan zaslađivać poput aspartama, acesulfam kalijuma, natrijum ciklamata, alitama, nekog dihidrohalkonskog zaslađivaća, monelina, steviosidne sukraloze (4,1',6'-trihloro-4,1',6'-trideoksigalaktosaharoza) ili, preferirano, saharin, natrijum ili kalcijum saharin i ponekad najmanje jedan masivni zaslađivać poput sorbitola, manitola, fruktoze, saharoze, maltoze, izomalta, glikoze, hidrogenizovanog glikoznog sirupa, ksilitola, karamela ili meda. Intenzivni zaslađivaći se konvencionalno koriste u niskim koncentracijama. Na primer, u slučaju natrijum saharina, pomenuta koncentracija može da se kreće u rasponu od oko 0.04% do 0.1% (težina/volumen) konačne formulacije. Masovni zaslađivać može efektivno da se koristi u većim koncentracijama koje se kreću u rasponu od oko 10% do oko 35%, preferirano od oko 10% do 15% (težina/volumen).
Farmaceutski prihvatljivi agensi za okus koji mogu da maskiraju gorak okus sastojaka u formulacijama sa malim dozama su preferirano voćni agensi za okus poput okusa trešnje, maline, crne ribizle ili jagode. Kombinacije dva agenasa za okus mogu da dovedu do veoma dobrih rezultata. Kod formulacija sa visokim dozama, mogu da budu potrebni jači farmaceutski prihvatljivi agensi za okus poput Karamele, Čokolade, Hladnog minta, Fantazije i slično. Svaki agens za okus može da bude prisutan u finalnoj kompoziciji u koncentraciji koja se kreće u rasponu od oko 0.05% do 1% (težina/volumen). Kombinacije pomenutih jakih agenasa za okus su korisne i mogu da se koriste. Preferirano, koristi se takav agens za okus koji ne podleže bilo kakvoj promeni ili gubitku okusa i/ili boje u uslovima formulacije.
Jedinjenja sa formulom (I) mogu da se formulišu sa namenom za parenteralnu administraciju uz pomoć injekcije, konvencionalno intravenozne, intra-mišićne ili pod-kožne injekcije, na primer uz pomoć bolus injekcije ili kontinuirane intravenozne infuzije. Formulacije za injekciju mogu da se pripreme u unitarnoj doznoj formi, na primer u ampulama ili multi-doznim kontejnerima, uključujući i jedan dodani prezervativ. Mogu da budu u formama poput suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanim ili vodenim prenosiocima i mogu da sadrže agens za formulisanje poput agenasa za izotonovanje, suspendovanje, stabilizovanje i/ili disperzovanje. Alternativno, aktivni sastojak može da bude prisutan u formi pudera za mešanje sa prikladnim prenosnikom, na primer sterilnom vodom oslobođenom od pirogena, neposredno pre upotrebe. Formulacije za intra-mišićnu ili pod-kožnu administraciju su od posebnog interesa. Takve farmaceutske kompozicije treba da uzrokuju malu ili nikakvu iritaciju tkiva ili zapaljenje na mestu injektiranja. Prikladni rastvarači su, na primer ulje od susama ili migliol.
Jedinjenja sa formulom (I) mogu takođe da se formulišu kao raktalne kompozicije poput čepića ili retencijskih klistira, na primer koji sadrže konvencionalne baze za čepiće poput putera od kakaa i/ili drugih glicerida.
Eksperimentalni deo
Primer B.1
Palmitoil hlorid (16.1 ml, 53.2 mmol) je dodan kap po kap tokom 30 min na ambijentalnoj temperaturi u mešanu smešu nalmefen hidrohlorida (20.0 g, 1.0 ekvivalent), toluena (400 ml, 20 ml/g) i trietilamina (16.3 ml, 2.2 ekvivalenata) u inertnoj atmosferi. Mešanje pod ambijentalnom temperaturom je nastavljeno tokom 16 časova. Nakon toga, reakciona mešavina je oprana sa vodom (400 ml, 20 ml/g). Nakon odvajanja faza, organski sloj je osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran, a filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Prinos: 30.8 g (95%).
NMR:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08 - 0.16 (m, 2 H) 0.43 - 0.53 (m, 2 H) 0.81 - 0.89 (m, 4 H) 1.14 - 1.42 (m, 26 H) 1.53 (dt, J=12.78, 3.65, 3.46 Hz, 1 H) 1.59 - 1.67 (m, J=7.55, 7.55, 7.55, 7.55 Hz, 2 H) 1.96 (td, J=12.02, 3.65 Hz, 1 H) 2.07 (dt, J=13.66, 3.08, 2.90 Hz, I H) 2.24 (td, J=12.53, 4.91 Hz, I H) 2.35 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H) 2.54 (t, J=7.43 Hz, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 1 H) 2.62 - 2.68 (m, 1 H) 3.03 (dd, J=12.09, 6.55 Hz, 2 H) 4.80 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 4.91 (br. s., 1 H) 4.96 (s, 1 H) 5.05 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.31 Hz, I H)
LC-MS :
HR-MS (ES+): Izračunato za C37H56NO4+: 578.4209, Pronađeno: 578.4199.
Elementarna analiza:
Anal. izrač. za C37H55NO4: C: 76.91; H: 9.59; N: 2.42. Pronađeno: C: 77.01; H: 9.96; N: 1.89.
Primer B.2
Suspenzija nalmefen hidrohlorida (20.0 g, 53.2 mmol), toluena (400 ml, 20 ml/g), trietilamina (8.9 ml, 1.2 ekvivalenta) i decil izocijanata (13.3 ml, 1.2 ekvivalenta) je refluksovana tokom 16 časova. Dodano je još tri porcija decil izocijanata (odnosno, 2.2 ml, 0.2 ekvivalenta; 2.2 ml, 0.2 ekvivalenta i 4.4 ml, 0.4 ekvivalenta) tokom sledećih 24 časa refluksovanja. Nakon šta je reakciona mešavina ohlađena do ambijentalne temperature, ista je oprana sa vodom (400 ml, 20 ml/g). Organski sloj je osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije (Silika 60 Å 25-40 µg, 100% etil acetat) šta daje 17.4 g (63%) jedinjenja (2).
NMR:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.06 - 0.17 (m, 2 H) 0.41 - 0.53 (m, 2 H) 0.78 - 0.91 (m, 4 H) 1.22-1.31 (m, 16 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.52 (dt, J=12.78, 3.56 Hz, 1 H) 1.97 (td, J=11.96, 3.53 Hz, 1 H) 2.06 (dt, J=13.60, 3.53 Hz, 1 H) 2.23 (td, J=12.46, 5.04 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=6.29, 3.78 Hz, 2 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H) 2.56 (dd, J=18.88, 5.79 Hz, 1 H) 2.65 (dd, J=11.71, 4.15 Hz, 1 H) 2.97 - 3.08 (m, 4 H) 4.79 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 4.90 (s, 1 H) 4.94 (s, 1 H) 5.10 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=5.67 Hz, 1 H)
LC-MS :
[0044] HR-MS (ES+): Izračunato za C32H47N2O4+: 523.3536, Pronađeno: 523.3517.
Elementarna analiza:
Anal. izrač. za C32H46N2O4: C, 73.53; H, 8.87; N, 5.36. Pronađeno: C, 74.73; H, 9.45; N, 5.58.
Primer B.3
Oktanoil hlorid (2.27 ml, 13.3 mmol) je dodan kap po kap tokom 30 min na ambijentalnoj temperaturi u mešanu smešu nalmefen hidrohlorida (5 g, 1.0 ekvivalent), toluena (100 ml, 20 ml/g) i trietilamina (4.08 ml, 2.2 ekvivalenta) u internoj atmosferi. Mešanje na ambijentalnoj temperaturi je nastavljeno tokom 16 časova. Dodano je još 0.15 ml (0.07 ekvivalenta) oktanoil hlorida. Rastvor je mešan tokom još 4 časa na ambijentalnoj temperaturi sa ciljem da se kompletuje konverzija. Nakon toga, reakciona mešavina je oprana sa vodom (400 ml, 20 ml/g). Nakon separacije, organski sloj je osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran, a filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom, šta daje 5.98 g (96%) jedinjenja (3).
NMR:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.02 - 0.18 (m, 2 H) 0.38 - 0.55 (m, 2 H) 0.76 - 0.94 (m, 4 H) 1.18 - 1.41 (m, 10 H) 1.53 (dt, J=12.78, 3.30 Hz, 1 H) 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 1.96 (td, J=12.09, 3.78 Hz, 1 H) 2.07 (dt, J=13.72, 3.15, 3.02 Hz, 1H) 2.24 (td, J=12.59, 5.04 Hz, 1 H) 2.31 - 2.40 (m, 2 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.54 (t, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 1 H) 2.65 (dd, J=11.83, 4.28 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=12.09, 6.55 Hz, 2 H) 4.80 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.96 (s, 1 H) 5.05 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=8.06 Hz, 1 H)
LC-MS:
HRMS (ES+): Izračunato za C29H39NO4+: 466.2957, Pronađeno: 466.2967.
Primer B.4
Dekanoil hlorid (2.77 ml, 13.3 mmol) je dodan kap po kap tokom 30 min na ambijentalnoj temperaturi u mešanu smešu nalmefen hidrohlorida (5 g, 1.0 ekv.), toluena (100 ml, 20 ml/g) i trietilamina (4.08 ml, 2.2 ekv.) u inertnoj atmosferi. Mešanje pod ambijentalnom temperaturom je nastavljeno tokom 16 časova. Nakon toga, reakciona mešavina je oprana sa vodom (400 ml, 20 ml/g). Nakon separacije faza, organski sloj je osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran, a filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom, šta daje 6.31 g (96%) jedinjenja (4).
NMR:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.09 - 0.15 (m, 2 H) 0.43 - 0.52 (m, 2 H) 0.82 - 0.89 (m, 4 H) 1.15 - 1.42 (m, 14 H) 1.53 (dt, J=12.84, 3.40 Hz, 1 H) 1.63 (kvin, J=7.30 Hz, 2 H) 1.96 (td, J=12.09, 3.78 Hz, 1 H) 2.07 (dt, J=13.60, 3.27 Hz, 1 H) 2.24 (td, J=12.53, 5.16 Hz, 1 H) 2.30 - 2.40 (m, 2 H) 2.44 - 2.49 (m, 1 H) 2.54 (t, J=7.55 Hz, 2 H) 2.53-2.61 (m, 1 H) 2.65 (dd, J=11.83, 4.28 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=12.09, 6.55 Hz, 2 H) 4.96 (br. s., 1 H) 4.80 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 4.97 (s, 1 H) 5.05 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.75 - 6.78 (m, 1 H).
LC-MS:
[0051] HRMS (ES+): Izračunato za C31H43NO4+: 494.3270, Pronađeno: 494.3265.
Primer B.5
Dodekanoil hlorid (3.12 ml, 13.3 mmol) je dodan kap po kap tokom 30 min na ambijentalnoj temperaturi u mešanu smešu nalmefen hidrohlorida (5 g, 1.0 ekv.), toluena (100 ml, 20 ml/g) i trietilamina (4.08 ml, 2.2 ekv.) u inertnoj atmosferi. Mešanje na ambijentalnoj temperaturi je nastavljeno tokom 16 časova. Nakon toga, reakciona mešavina je oprana sa vodom (400 ml, 20 ml/g). Nakon separacije faza, organski sloj je osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran, a filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom, šta daje 6.36 g (92%) jedinjenja (5).
NMR:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08 - 0.16 (m, 2 H) 0.44 - 0.51 (m, 2 H) 0.81 - 0.89 (m, 4 H) 1.15 - 1.42 (m, 18 H) 1.53 (dt, J=12.78, 3.30 Hz, 1 H) 1.63 (kvin, J=7.43 Hz, 2 H) 1.96 (td, J=12.09, 3.53 Hz, 1 H) 2.06 (dt, J=13.60, 3.15 Hz, 1 H) 2.24 (td, J=12.46, 5.04 Hz, 1 H) 2.29 - 2.40 (m, 2 H) 2.45 - 2.49 (m, 1 H) 2.53 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 2.53 - 2.60 (m, 1H) 2.65 (dd, J=11.96, 4.41 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=11.96, 6.67 Hz, 2 H) 4.99 (br. s., 1 H) 4.80 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 4.96 (s, 1 H) 5.05 (d, 1 H) 6.66 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=8.06 Hz, 1 H)
LC-MS:
HRMS (ES+): Izračunato za C33H47NO4+: 522.3583, Pronađeno: 522.3590.
Tablica F-1: finalna jedinjenja
C.1. In vivo PK studije kod pasa (IM injekcija); nivoi nalmefena u plazmi
Pojedinačna intra-mišićna doza nalmefena, jedinjenja (1) ili jedinjenja (2), u koncentraciji od 20 mg nalmefenskog ekvivalenta/ml u ulju od susama ili u migliolu je dana psima (tri psa po formulaciji) kod doze od 1 mg ekvivalenta nalmefena/kg telesne težine.
Referenca je bila jedna formulacija sa momentalnim oslobađanjem (MO) nalmefena kod koncentracije od 0.40 mg/ml u slanom rastvoru, pri čemu je pojedinačna doza administrirana intra-mišićno (IM) kod 0.002 mg ekvivalenta nalmefena/kg telesne težine.
Primerci krvi su uzeti tokom perioda od 27 dana nakon doziranja pomenutih prolek-formulacija i tokom 48 časova nakon doziranja pomenute formulacije za momentalno oslobađanje nalmefena. Primerci krvi su procesirani sa ciljem da se dobije plazma. Primerci plazme su pojedinačno analizirani na sadržaj nalmefena uz pomoć odobrenog metoda LC-MS/MS.
Analiza podataka farmakokinetike je provedena u pojedinačnim profilima koncentracije u plazmi uz pomoć ne-pregrađene farmakokinetičke analize koristeći validni WinNonlin softver (v. 4.0.1 a).
Rezultati:
[0059] Profili nalmefena u plazmi (ng/ml) nakon intra-mišićnog (IM) doziranja jedinjenja (1) ili samog nalmefena iz MO formulacije su prikazani na Slici 1.
Koncentracije nalmefena u plazmi su mogle da se prate tokom 20 dana nakon doziranja jedinjenja (2) i tokom 27 dana nakon doziranja jedinjenja (1).
C.2. In vivo PK studije kod pasa (oralna administracija): nivoi nalmefena u plazmi
Korišćene su doze od 10 mg/kg ili 20 mg/kg telesne težine za jedinjenje sa formulom (I) ili samog nalmefena u rastvoru od 20% HP-β-CD (hidroksipropil-β-ciklodekstrini) koje su oralno administrirane psima.
Primerci krvi su uzimani tokom perioda od 192 časa nakon oralne administracije. Primerci krvi su procesirani sa ciljem da se dobije plazma. Primerci plazme su pojedinačno analizirani na sadržaj nalmefena uz pomoć odobrenog metoda LC-MS/MS.
[0063] Koncentracije nalmefena u plazmi su mogle da se prate tokom 192 časa nakon doziranja jedinjenja (2).
Opis crteža
Slika 1 prikazuje koncentracije nalmefena u plazmi (ng/ml) koje su bile izmerene tokom perioda od 28 dana nakon IM administracije neke formulacije koja obuhvata nalmefen i jedinjenje (1).
Claims (15)
1.Jedinjenje, naznačeno time, da je predstavljeno sa formulom (I) uključujući i bilo koje njegove stereohemijski izomerne forme, gde R1 je C6-16alkil ili C8-12alkilamino; ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so ili neku njegovu rastvorenu materiju.
2.Jedinjenje kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačeno time, da R1 je C7alkil, C9alkil, C11alkil ili C15alkil.
3.Jedinjenje kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačeno time, da R1 je C10alkilamino.
4.Jedinjenje kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačeno time, da pomenuto jedinjenje je ili ili
5.Jedinjenje kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačeno time, da pomenuto jedinjenje je
6.Farmaceutska kompozicija, naznačena time, da obuhvata neki farmaceutski prihvatljivi nosilac i neku terapeutski aktivnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od zahteva od 1 do 5.
7.Proces za pripremanje farmaceutske kompozicije kao šta se zahteva u zahtevu 6, naznačen time, da je neka terapeutski aktivna količina jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 5 tesno pomešana sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosiocem.
8.Jedinjenje kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 5, naznačeno time, da se upotrebljava kao lek.
9.Jedinjenje kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 5, naznačeno time, da se koristi u tretmanu poremećaja zloupotrebe supstanci i poremećaja nemogućnosti kontrolisanja impulsa.
10.Jedinjenje iz zahteva 9, naznačeno time, da se pomenuto jedinjenje dostavlja intra-mišićno ili pod-kožno.
11.Jedinjenje kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 5, naznačeno time, da se koristi u proizvodnji nekog leka za tretman poremećaja zloupotrebe supstanci poput zloupotrebe alkohola i alkoholne zavisnosti i poremećaja nemogućnosti kontrolisanja impulsa poput patološkog kockanja i zavisnosti o kupovini.
12.Jedinjenje iz zahteva 11, naznačeno time, da se koristi za proizvodnju nekog leka gde se pomenuti lek dostavlja intra-mišićno ili pod-kožno.
13.Jedinjenje iz zahteva 12, naznačeno time, da se koristi za proizvodnju nekog leka gde pomenuti lek je neki lek sa zadržanim oslobađanjem.
14.Proces za pripremu nekog jedinjenja sa formulom (I-a), definisanog kao neko jedinjenje sa formulom (I), kao šta se zahteva u zahtevu 1, gde R1 predstavlja C6-16alkil, naznačen time, da pomenuto jedinjenje može da se pripremi uz pomoć metoda esterifikovanja koji su poznati stanju tehnike uz pomoć reagovanja nalmefena (II) sa nekim acil halidom sa formulom (III) u prisutnosti neke baze koja treba da ulovi kiselinu, koja se oslobađa tokom reakcije, ili; ako je poželjno; neko jedinjenje sa formulom (I-a) se konvertuje u neku farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so, ili suprotno, neka kisela adiciona so nekog jedinjenja sa formulom (I-a) se konvertuje u neku slobodnu baznu formu sa alkalijama; i, ako je poželjno, priprema njihovih stereohemijski izomernih formi.
15. Proces za pripremu nekog jedinjenja sa formulom (I-b), definisanog kao jedinjenje sa formulom (I) gde R1 predstavlja C8-12alkilamino, naznačen time, da pomenuto jedinjenje može da se pripremi uz pomoć reagovanja nalmefena (II) sa nekim izocijanatom sa formulom (IV), ili; ako je poželjno; neko jedinjenje sa formulom (I-b) se konvertuje u neku farmaceutski prihvatljivu adicionu so, ili obrnuto, neka kisela adiciona so nekog jedinjenja sa formulom (I-b) se konvertuje u neku slobodnu baznu formu sa alkalijama; i, ako je poželjno, priprema njihovih stereohemijski izomernih formi.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08155094 | 2008-04-24 | ||
| EP09733923A EP2291380B1 (en) | 2008-04-24 | 2009-04-23 | Nalmefene prodrugs |
| PCT/EP2009/054882 WO2009130272A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-04-23 | Nalmefene prodrugs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01319B true ME01319B (me) | 2013-12-20 |
Family
ID=39816976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2011-200A ME01319B (me) | 2008-04-24 | 2009-04-23 | Prolijekovi nalmefena |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8440686B2 (me) |
| EP (1) | EP2291380B1 (me) |
| JP (1) | JP6009764B2 (me) |
| KR (1) | KR101598137B1 (me) |
| CN (1) | CN102066381A (me) |
| AT (1) | ATE523512T1 (me) |
| AU (1) | AU2009239929B2 (me) |
| CA (1) | CA2722246C (me) |
| CY (1) | CY1112295T1 (me) |
| DK (1) | DK2291380T3 (me) |
| ES (1) | ES2373364T3 (me) |
| HR (1) | HRP20110824T1 (me) |
| ME (1) | ME01319B (me) |
| PL (1) | PL2291380T3 (me) |
| PT (1) | PT2291380E (me) |
| RS (1) | RS52041B (me) |
| RU (1) | RU2495042C2 (me) |
| SI (1) | SI2291380T1 (me) |
| WO (1) | WO2009130272A1 (me) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2018359336B2 (en) | 2017-11-03 | 2024-06-20 | Nirsum Laboratories, Inc. | Opioid receptor antagonist prodrugs |
| TW202015684A (zh) * | 2018-06-21 | 2020-05-01 | 景凱生物科技股份有限公司 | 那曲酮、納美芬及其衍生物之前藥 |
| EP3965765A4 (en) * | 2019-05-07 | 2023-01-04 | Nirsum Laboratories, Inc. | OPIOID RECEPTOR ANTAGONIST PRODRUGS |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673679A (en) * | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
| US5086058A (en) * | 1990-06-04 | 1992-02-04 | Alko Ltd. | Method for treating alcoholism with nalmefene |
| DE69427551T2 (de) * | 1993-03-15 | 2002-05-16 | National Science Council, Taipeh/T'ai-Pei | Nalbuphinester und diese enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe |
| JPH06271578A (ja) * | 1993-03-15 | 1994-09-27 | Natl Sci Council | 鎮痛剤ナルブフィン前薬の誘導体 |
| US5869669A (en) * | 1996-07-26 | 1999-02-09 | Penick Corporation | Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates |
| US20030153590A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-08-14 | Oy Contral Pharma Ltd | Method of treating alcoholism or alcohol abuse |
| US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
| WO2005009377A2 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Novel oral bioavailable prodrugs |
| WO2008101187A2 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Pharmacofore, Inc. | Pro-drugs of peripheral phenolic opioid antagonists |
| PL2307420T3 (pl) * | 2008-04-24 | 2012-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proleki diestrowe nalmefenu |
-
2009
- 2009-04-23 ME MEP-2011-200A patent/ME01319B/me unknown
- 2009-04-23 PT PT09733923T patent/PT2291380E/pt unknown
- 2009-04-23 PL PL09733923T patent/PL2291380T3/pl unknown
- 2009-04-23 ES ES09733923T patent/ES2373364T3/es active Active
- 2009-04-23 WO PCT/EP2009/054882 patent/WO2009130272A1/en not_active Ceased
- 2009-04-23 EP EP09733923A patent/EP2291380B1/en active Active
- 2009-04-23 RU RU2010147833/04A patent/RU2495042C2/ru active
- 2009-04-23 CN CN2009801142933A patent/CN102066381A/zh active Pending
- 2009-04-23 KR KR1020107025887A patent/KR101598137B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-23 AU AU2009239929A patent/AU2009239929B2/en not_active Ceased
- 2009-04-23 HR HR20110824T patent/HRP20110824T1/hr unknown
- 2009-04-23 RS RS20110534A patent/RS52041B/sr unknown
- 2009-04-23 SI SI200930109T patent/SI2291380T1/sl unknown
- 2009-04-23 CA CA2722246A patent/CA2722246C/en active Active
- 2009-04-23 DK DK09733923.8T patent/DK2291380T3/da active
- 2009-04-23 JP JP2011505510A patent/JP6009764B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-23 US US12/937,744 patent/US8440686B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-23 AT AT09733923T patent/ATE523512T1/de active
-
2011
- 2011-12-06 CY CY20111101207T patent/CY1112295T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2722246C (en) | 2016-06-21 |
| AU2009239929A1 (en) | 2009-10-29 |
| CA2722246A1 (en) | 2009-10-29 |
| US20110034502A1 (en) | 2011-02-10 |
| PT2291380E (pt) | 2011-12-22 |
| JP6009764B2 (ja) | 2016-10-19 |
| SI2291380T1 (sl) | 2012-01-31 |
| KR20110004877A (ko) | 2011-01-14 |
| EP2291380A1 (en) | 2011-03-09 |
| EP2291380B1 (en) | 2011-09-07 |
| ATE523512T1 (de) | 2011-09-15 |
| RU2495042C2 (ru) | 2013-10-10 |
| RS52041B (sr) | 2012-04-30 |
| WO2009130272A1 (en) | 2009-10-29 |
| KR101598137B1 (ko) | 2016-02-29 |
| RU2010147833A (ru) | 2012-05-27 |
| CY1112295T1 (el) | 2015-12-09 |
| DK2291380T3 (da) | 2011-12-05 |
| JP2011518805A (ja) | 2011-06-30 |
| CN102066381A (zh) | 2011-05-18 |
| HRP20110824T1 (hr) | 2012-01-31 |
| US8440686B2 (en) | 2013-05-14 |
| ES2373364T3 (es) | 2012-02-02 |
| PL2291380T3 (pl) | 2012-02-29 |
| AU2009239929B2 (en) | 2014-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2495041C2 (ru) | Диэфирные пролекарства налмефена | |
| CA2754984C (en) | Morphinan derivatives with high oral bioavailability | |
| WO2012065110A2 (en) | S-protected cysteine analogs and related compounds | |
| CN108148106A (zh) | 一类水溶性别孕烯醇酮衍生物及其用途 | |
| JP7441181B2 (ja) | ナプロキセンとプレガバリンの１－（アシルオキシ）－アルキルカルバメート薬品複合体の結晶形態 | |
| ME01319B (me) | Prolijekovi nalmefena | |
| EP4267138A1 (en) | Prodrugs of pharmaceutical agents | |
| HK40098106A (en) | Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin | |
| WO2013075624A1 (zh) | 甘氨酸重摄取抑制剂及其应用 | |
| JPWO1998043638A1 (ja) | 自己免疫疾患治療剤 |