ME01959B - Upotreba agomelatina za dobijanje lekova namenjenih lečenju smith-magenis sindroma - Google Patents

Description

Opis

Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje agomelatina ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida, formule (I):

kao i njegovih hidrata, kristalnih oblika i adicionih soli sa jednom farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za dobijanje lekova namenjenih lečenju Smith-Magenis sindroma.

Agomelatin ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid ispoljava dvostruku karakteristiku, da je sa jedne strane agonist na receptorima melatoninergičnog sistema i, da je, sa druge strane, antagonist 5-HT2C receptora. Ove osobine mu daju aktivnost u centralnom nervnom sistemu, a naročito za tretman: depresije major, sezonskih depresija, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanice i umora kao rezultata promene vremenske zone, poremećaja apetita i gojaznosti.

Agomelatin, njegova proizvodnja i korišćenje u terapiji, opisani su u evropskim patentima EP 0 447 285 i EP 1 564 202.

Zahtevalac je sada otkrio da agomelatin ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil) etiljacetamid, kao i njegovi hidrati, kristalni oblici i adicione soli sa jednom farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, poseduje korisna svojstva koja mu omogućavaju da se koristi u tretmanu Smith-Magenis sindroma, u kombinaciji sa acebutololom.

Opisan od Ann Smith et al. još 1982. godine (Smith A. C. M. et al, 1986, Am. J. Med. Genet, 24, 393-414), sindrom Smith-Magenis (SMS) je retka genetska bolest koja je posledica hromozomske mikrodelecije. Ova bolest ima posebno teške posledice kod dece, pojavu dizmorfnog sindroma, mentalne retardiranosti pre svega na nivou ostvarivanja govora, hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje, auto-

resinhronizaciju poremećenih cirkadijalnih ritmova. Osim toga, agomelatin ne ispoljava nikakve medikamentozne interakcije i ima profil optimalne prihvatljivosti: više od 4000 pacijenata je bilo izloženo agomelatinu tokom izvedenih kliničkih ispitivanja i zapažena je odlična klinička i biološka tolerancija.

Pronalazak se dakle odnosi na korišćenje agomelatina u kombinaciji sa acebutololom, kao i njegovih hidrata, kristalnih oblika i adicionih soli sa jednom farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za dobijanje farmaceutskih smeša namenjenih tečenju Smith-Magenis sindroma.

Posebno se pronalazak odnosi na korišćenje agomelatina dobijenog u kristalnom obliku II, opisanom u zahtevu patenta EP 1 564 202, za dobijanje farmaceutskih smeša namenjenih lečenju Smith-Magenis sindroma.

Farmaceutske smeše se mogu predstaviti u obliku formi prikladnih za primenjivanje oralnim putem, parenteralnim, transkutanim, nazalnim, rektalnim, perlingvalnim i, pre svega, u obliku injektabilnih preparata, tableta, sublingvalnih tableta, gloseta, želatinskih kapsula, kapsula, tableta, supozitorija, kremova, masti, kožnih gelova.

Sem agomelatina i acebutolola, farmaceutske smeše koje su u skladu sa pronalaskom sadrže jednu ili više podloga ili vehikuluma, odabranih od: diluenata, lubrikanasa, sredstava za vezivanje, sredstava za raspadljivost, absorbanata, boja, zaslađivača.

U smislu primera i bez cilja ograničavanja, mogu se navesti:

• kao diluenti : laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, glicerin,

• kao lubrikansi : silika, talk, stearinska kiselina i njene soli magnezijuma i kalcijuma, polietilen glikol,

• kao sredstva za vezivanje : aluminijum i magnezijum silikat, škrob, želatin, tragakanta, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i polivinilpirolidon,

• kao sredstva za raspadljivost: agar, alginska kiselina i njena natrijumova so, smeše efervescenata.

Doziranje koje se koristi varira prema starosti i težini pacijenta, puta primene, prirode bolesti i eventualno pridruženih tretmana i kreće se između 1 mg i 50 mg agomelatina u toku 24 sata.

Poželjno, dnevna doza agomelatina će biti 25 mg na dan, sa mogućnošću povećanja na 50 mg dnevno.

Farmaceutska smeša:

Kliničko Ispitivanje:

Jedno istraživačko ispitivanje u fazi II je izvedeno na deci koja su ispoljavala sindrom Smith-Magenis, Zajedno sa acebutololom 10 mg/kg, β1 adrenergičkim antagonistom, primenjivan je i agomelatin 1-5 mg/kg. Glavni kriterijumi ispitivanja bili su parametri koji su se aktigrafski registrovali tokom pet perioda od 30 uzastopnih dana, posle 30 dana tretmana, kao i Achenbachov upitnik, koji je omogućio ispitivanje poremećaja ponašanja.

Dobijeni rezultati su sa agomelatinom pokazali smanjenje frekvencije kao i trajanja noćnog buđenja, što je opet praćeno smanjenjem trajanja odmora tokom dana. Za ovu decu koja su tretirana agomelatinom, specijalista za ovu patologiju je konstatovao veliko kliničko poboljšanje: registrovani su po prvi put miran i dubok san, noći koje nisu fragmentisane i bez buđenja sve do jutra.

Takođe, zapažen je stvarni napredak na nivou raspoloženja. Njegove glavne efekte su prijavile porodice, koje su shodno veoma pozitivnim posledicama tretmana na porodični život tražile, u smislu razumevanja, nastavak tretmana.

Claims (6)

1.    Upotreba agomelatina ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida ili njegovih hidrata, kristalnih oblika, kao i adicionih soli sa jednom farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, u kombinaciji sa acebutololom, za dobijanje leka namenjenog tečenju Smith-Magenis sindroma.

2.    Upotreba, kao u patentnom zahtevu 1, naznačena time što je agomelatin dobijen u kristalnom obliku II.

3.    Farmaceutska smeša koja sadrži agomelatin ili jedan od njegovih hidrata, kristalnih oblika i adicionih soli sa jednom farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom u kombinaciji sa acebutololom, sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga, za upotrebu u tečenju Smith-Magenis sindroma.

4.    Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 3, naznačena time što je agomelatin dobijen u kristalnom obliku II.

5.    Agomelatin ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid ili jedan od njegovih hidrata, kristalnih oblika, kao i adicionih soli sa jednom farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, u kombinaciji sa acebutololom, za upotrebu u lečenju Smith-Magenis sindroma.

6.    Kristalni oblik II agomelatina u kombinaciji sa acebutololom za upotrebu u lečenju Smith-Magenis sindroma.