ME00379B - Memno peptidi, postupak za njihovo pripremanje i njihova primjena - Google Patents
Memno peptidi, postupak za njihovo pripremanje i njihova primjenaInfo
- Publication number
- ME00379B ME00379B MEP-2008-591A MEP59108A ME00379B ME 00379 B ME00379 B ME 00379B ME P59108 A MEP59108 A ME P59108A ME 00379 B ME00379 B ME 00379B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- derivative
- compound according
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 57
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 28
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 108010055874 memnopeptide A Proteins 0.000 claims description 16
- GRBLBISGALXJDT-LHTGWLQBSA-N memnopeptide a Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C(CCS(C)=O)N1C(C2=CC(O)=C3C[C@]4(OC3=C2C1)[C@]1(CC[C@@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@H]4C)C)=O)CC1=CNC=N1 GRBLBISGALXJDT-LHTGWLQBSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 11
- 108010009004 proteose-peptone Proteins 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 8
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 claims description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- CFRRIZLGFGJEDB-SRVKXCTJSA-N Met-His-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CFRRIZLGFGJEDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- SSWJYJHXQOYTSP-SRVKXCTJSA-N Pro-His-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SSWJYJHXQOYTSP-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000704 aldohexosyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 claims 1
- 241001598067 Memnoniella echinata Species 0.000 abstract description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 13
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 10
- -1 Ca2+ ions Chemical class 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 102000005681 phospholamban Human genes 0.000 description 8
- 108010059929 phospholamban Proteins 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100027732 Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 Human genes 0.000 description 5
- 101710109123 Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 4
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 239000012541 Fractogel® Substances 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Natural products CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001279361 Stachybotrys Species 0.000 description 2
- 241001279364 Stachybotrys chartarum Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 2
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010080705 Ca(2+) Mg(2+)-ATPase Proteins 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001071795 Gentiana Species 0.000 description 1
- 102100039684 Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Human genes 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000299507 Gossypium hirsutum Species 0.000 description 1
- NELVFWFDOKRTOR-SDDRHHMPSA-N His-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O NELVFWFDOKRTOR-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- 101000886173 Homo sapiens Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Proteins 0.000 description 1
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- 101710144867 Inositol monophosphatase Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001598064 Memnoniella Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052936 alkali metal sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical class CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 102000006029 inositol monophosphatase Human genes 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000357 manganese(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229930191129 nakijiquinone Natural products 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 229940066779 peptones Drugs 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 108010005636 polypeptide C Proteins 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 238000013139 quantization Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229930188593 spirodihydrobenzofuranlactam Natural products 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229930187239 stachybocin Natural products 0.000 description 1
- ZSDLLDNVSGVBTP-UHFFFAOYSA-N stachybotrin Natural products CC1CCC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C13Cc4c(O)cc(C5=NCCO5)c(CO)c4O3 ZSDLLDNVSGVBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000002298 terpene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 108010046845 tryptones Proteins 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na derivate peptida, poznate kao memno peptidi, formule (I):gdje R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i (A)n imaju ovdje data značenja, koja se mogu dobitigajenjem Memnoniella echinata FH 2272, DSM 13195 ili njenih mutanata i varijanata, napostupak za njihovo dobijanje i na upotrebu jedinjenja kao farmaceutskih preparata, naprimjer za liječenje srčane insuficijencije.
Description
Pronalazak se odnosi na nove derivate peptida, nazvane memno peptidi, koji se mogu dobiti fermentacijom Memnoniella echinata FH2272, DSM 13195, u jednom kulturnom medij umu, na postupak za pripremanje memno peptida, kao i na primenu memnopeptida kao farmaceutskih sredstava, na primer za proizvodnju farmaceutskih proizvoda za lečenje srčane slabosti.
Kardiovaskularni poremeaćaji još uvek su na vrhu uzroka smrti u zapadnim industrijskim zemljama. Jedan ne beznačajan deo njih su pacijenti sa srčanom slabošću. Pod srčanom se slabošću podrazumeva neodgovarajuće funkcionisanje srca. Scrce nije u stanju da obezbedi protok koji odgovara potrebama sisara. Srčana je slabost akutna ili hroniena nesposobnost štrca da pod opterećenjem, čak i pri mirovanju, obezbedi protok krvi neophodan za metabolizam ili da prihvati povratnu otrovanu krv. To je stanje srca kada kompenzacioni mehanizmi, kao što je broj otkucaja srca, istisnuta zapremina krvi ili natpritisak više nisu dovoljni za održavanje normalnog kapaciteta srca. Sreana slabost ima različite uzroke, kao, npr., zapaljenjske i degenerativne promene miokarda (sršanog mišića), poremećaje sreane cirkulacije i infarkt miokarda. Sreana slabost dovodi do promena u perifernoj cirkulaciji, do poremećaja disanja, funkcije bubrega i elektrolitieke ravnoteže, a takođe do smanjenja snage skeletne muskulatore, i na kraju, ona često vodi u smrt.
Sreana slabost uglavnom se javlja u poodmaklom dobu. Učestanost je 3 poremećaja na 1000 stanovnika po godini kod ljudi starosti od 35-64 godina i 10/1000/godina u starosnoj grupi od 65 do 94 godine. Smrtnost kod 75-godišnjaka povećava za faktor 200 u poređenju sa starosnom grupom između 35 i 44 godina. Smrtnost je ostala približno konstantna između 1970 i 1983 kako su pokazala istraživanja u SAD. Za Saveznu Republiku Nemaeku treba pretpostaviti iste cifre. Više od 50% pacijenata umire u prvih pet godina posle postavljene dijagnoze. Ovo statističko ispitivanje samo po sebu ukazuje na veliki značaj srčane slabosti za stanovništvo, ali isto tako potvrđuje nedovoljne mogućnosti medicinskog lečenja koje su danas na raspolaganju lekaru. Imajući u vidu nedovoljnost postojećih postupaka lečenja, razvijene su nove koncepcije koje treba da dovedu do novih lekova za srce. Sposobnost srčanih i skeletnih mišića da se skupljaju i tako vrše mehanički rad zavisi od (1) kontraktilnih strukturnih elemenata (miofibrila) i (2) od hemijske energije (ATP) kojom raspolažu miofibrili, a koja se pretvara u energiju u procesu skupljanja. U procesu skupljanja dolazi do skraćivanja miofibrila. To se može inicirati impulsima motornog nerva, pod čijim delovanjem joni kalcijuma (Ca2+) ulaze u sarkoplazmatički prostor iz vanćelijskog prostora u toku nekoliko milisekundi pa se naslage kalcijuma prazne. Kod slabosti miokarda (srčana sllabost) Ca2+ koncentracija u miofibrilima može biti smanjena. Međutim, Ca2+joni su nezamenljivi za aktiviranje kontraktilnog sistema. Ako postoji potražnja, Ca2+ se upumpava u sarkoplazmatički retikulum (SR)
uz kataizovanje jedne membran-ske, Ca2+-zavisne, Mg2+-ATPaze: taj se enzim tako5e naziva i Sarko(Endo)-plazmatična Ca2+ATPaza (SERCA2). Prema hidropatskoj analizi, Ca2+ATPaza sadrži deset transmembranskih spirala i više vanmembranskih petlji. Na citozo-lnoj su strani obrazovana područja za vezivanje Ca2+ i ATP vezivanje, za fosforilovanje i za zajedničko delovanje sa modulatorskim proteinom fosfolam-banom (PLB). Ovaj poslednji je jedan proteinski pentamer koji je lokalizovan u membrani od SR i vrši inhibitorski uticaj na SERCA2 u nefosforilovanom stanju. Pod fiziološkim stresom vrši se fosforilovanje PLB koje poveaeava afinitet SERCA2a prema Ca2+ i tako poveaeava brzinu transporta Ca2+ jona u SR. Fosforilovanje PLB (jedan protein 52 amino kiseline) vrši se na dva radikala amino kiselina: serin-16 može se fosforilovati sa protein kinazom zavisnom od cAMP. a treonin se može fosforilovati u položaju 17 sa kinazom zavisnom od Ca2+/kalmodulina, Ovo fosforilovanje izaziva promenu u konfiguraciji u PLB koju prati poveaean afinitet SERCA2 prema Ca2+. Anti-PLB antitela u stanju su da imitiraju efekt fosforilovanja PLB pa tako potvrđuju kljuaenu ulogu PLB kao regulatora kontraktilnog delovanja srca (Phospholamban: Protein Structure, Mechanism of Action and Role in Cardiac Function. H. K. Simmerman and L. R. Jones, Physiological Revievvs; Vol. 78, No. 4, 921ff, 1998). Zbog toga bi aktivatori SERCA2 trebalo do ostvare povoljan uticaj kod srčane slabosti.
Neočekivano je otkriveno da kulture gljivičnog soja Memnoniella echinata FH 2272, DSM 13195 sadrže prirodne supstance koje su u stanju da ostvare povoljno delovanje na srce i na krvotok. Izdvojena aktivna jedinjenja, memno petidi, prirodne su supstance koje sadrže specifične sastavne grupe. Ove sastavne grupe sadrže terpenske jedinice, jednu takzovanu poliketidnu grupu ijednu grupu koja sadrži azot.
Terpeni su prirodna jedinjenja koja se mogu formalno prikazati kao proizvodi polimerizovanja priuzvoda ugljovodonika izoprena. Zavisno od broja izoprenskih grupa, mogu se razlikovati monoterpeni (C10), seskiterpeni (C15), diterpeni (C20) itd. Veliki se broj jedinjenja može obrazovati od od osnovnih struktura supstituisanjem, ciklizovanjem, preraspoređivanjem, oksidovanjem, itd.; kao rezultat toga, u literaturi su opisane mnoge hiljade terpena. Jedinjenja koja sadrže azot izvedena od terpena takođe su objavljena, ali se ona računaju među alakaloide (npr. Gentiana alkaloids) [Rompp Chemie Lexikon [Rompp's Chemical Encyclopedia], 9th Edition, Volume 6, page 4508 ffi, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1992], Ti se terpeni, međutim, bitno razlikuju od memno peptida prema pronalasku, pošto terpeni ne sadrže poliketidnu grupu kojom mogu da vežu azot.
Primeri drugih poznatih terpena koji sadrže azot jesu:
- Stachybocins [J. Antibiotics, 48: 1396 (1995)];
- Stachybotrins [Y. Nozwa et al, J. Antibiotics, 50: 635-645 (1997)];
- Spirodihydrobenzofuran lactams [J. Antibiotics, 49: 13 (1996)];
- Nakijiquinones [Tetrahedron, 51: 10867010874(1995)];
- F1839-A do J su terpeni koji sadrže azot i koji imaju poliketidne grupe [japanski patenti 061864133 i 08283118]. Svi su oni inhibitori holesterol esteraze.
Ovi su derivati terpena sintetizovani od raznih sojeva Memnoniella echinata i Stachybotris i drugih. Opisani su kao antagonosti endotelinskog receptora, kao inhibitori HIV-1 proteaze i holesterol esteraze i kao tonik za kosu. Inhibitor inozitol monofosfataze L-671, 776 je, šta više, izdvojen iz kultura soja Memnoniella echinata, ATCC 20928 [Y. K. T. Lam et al. J. Antibiotics, 45, pp. 1397-1402, (1992)].
Memno peptidi prema pronalasku imaju raznovrsan spektar aktivnosti. Važno svojstvo je njihovo delovanje na aktiviranje SERCA2 a time i na oslabelo srce.
gde
R1i R2 zajedno su O sa dvostrukom vezom, ili H2, ili H i OH, ili H i OC1- C4-alkil;
R3 i R4 zajedno su O sa dvostrukom vezom, ili H2, ili H i OH, ili H i O-C1-C4-alkil;
R8 se bira od H, OH, C1-C4-alkila i O-C1-C4-alkila kao stoje O-metil; R6 je jedna grupa formule (II)
gse R9 je H ili jedan glikozidno vezan šećer, ili jedna grupa formule (III)
gde R10 je H ili jedan glikozidno vezan šećer, i gde,
ako R6 je jedna grupa formule (II), tada R5 je jedna veza za ugljenikov
atomC9 formule (II), a R5 je H, a
ako R6 je jedna grupa formule III, tada R5 i R7 su H;
A je jedna amino kiselina;
n je jedan ceo broj biran od 1 do 12, pri čemu je svaki A isti ili se razlikuje od svakog drugog A;
pri eemu je azotov atom u izoindolskom prstenu formule (I) nitrogen N-završnog amina prve amino kiseline iz (A)n grupe; ili na neku njegovu so ili derivat; pod uslovom da
A je jedna amino kiselina osim Glu kada n je 1, a R1 i R2 zajedno prestavljaju dvostruko vezan O, a R3 i R4 zajedno predstavljaju H2, a R6, je jedna grupa formule
(II), R5 je jedna veza za ugljenikov atom C9 grupe formule (ii), R7 je H, R8 je H i R9 je H.
U formuli (I) (A)n može biti najmanje jedna prirodna amino kiselina birana od: GIy, Ala, Vl, Leu, Ile, Prp, Ser, Thr, Phe, Tyr, Trp, Lys, Arg, Asp, His, Glu. Asn, Gin, Cys i Met. (A)n može biti jedan peptidni lanac koji ima od 2 do 12 amino kiselina. Kod jednog izvođenja (A)n sadrži 10 amino kiselina.
C1-C4-Alkil je jedan alkil pravolinijskog ili račvastog niza koji ima 1 do 3 ugljenikova atoma, kao što su metil, etil, i-propil i terc-butil.
Šeeer može biti neka heksoza, na primer aldoheksoza kao što je manoza, glukoza ili galaktoza, koja može biti eventualno supstituisana sa dodatnim grupama kao što je C1 do C4-alkil ili NH2.
Ovaj se pronalazak dalje odnosi na sve očigledne derivate jedinjenja formule I. Derivati su soli, proizvodi redukcije, estri, etri, acetali kao i amidi i proizvodi N-alkilacije, zatim svi optički antipodi, diastereomeri i svi stereomerni oblici.
Kod jednog izvođenja, jedinjenje formule (I) ima formulu (IV)
gde grupe R1, R2, R3, R4, R9 i (A)n imaju značenje kako je napred pokazano. U formuli (IV) R1 i R2 zajedno mogu biti dvostruko vezan O, R3 i R4 mogu zajedno biti H2 a R9 može biti H.
Kod jednog izvođenja pronalazak prema pronalasku je memno peptid A,
C76H108N16O18S, formule (IVa)
U ovoj formuli, dekalinska struktura koja ima 4-metil i jednu metilen grupu jeste terpenska grupa; supstituisan izoindolski prsten je ketidna grupa. Sekvenca amino kiselina
Met His Gln Oro His Gln Pro Leu Pro Pro (SEQ ID NO: 1)
deo je kazeinske sekvence. Metionin (Met) može se oksidisati u sulfoksid.
Formula (IVb) pokazuje preporučljiv prostorni oblik:
gde (A)n ima značenje kako je napred ukazano.
Fiziohemijska i spektroskopska svojstva preporučljivih jedinjenja prema pronalasku mogu se ukratko prikazati na sledeaei način:
Memno peptid A
Izgled: bezbojna supstanca rastvorljiva u polarnim organskim rastvaraeima
i vodi.
On je stabilan u neutralnom, blago kiselom medijumu,
Empirijska
formula. C76H108N16O18S,
Molekulska
masa: 1565, 87 Da,
UV apsorpcija (λmax): 270 nm,
Podaci
NMR: videti Tabelu 1
Numerisanje ugljenikovih atoma i pripadajueih NMR hemijskih pomeranja klasifikovani su prema proceduri numerisanja za ciklične seskiterpene.
Slika 1: Numerisanje jednog cikličnog seskiterpen ketolida.
Kod jednog izvođenja pronalaska, jedinjenja formule (I) mogu se dobiti fermentovanjem Memnoniella echinata FH 2272, DSM 13195, ili nekih njenih varijanata ili mutanata pod pogodnim uslovima u jednoj jedinici sa medijumom za gajenje sve dok se ne pojavi bar jedan memno peptid formule (I) u medijumu kulture, posle eega se izdvajaju memno peptidi.
Pronalazak se zbog toga dalje odnosi na postupak za pripremanje jednog jedinjenja formule 1 koji obuhvata fermentovanje jednog mikroorganizma Memnoniella echinata FH 2272, DSM 13 295, ili jedne od njenih varijanata ili mutanata pod pogodnim uslovima u jednom medijumu za gajenje dok se u medijumu za gajenje ne pojavi bar jedan memno peptid formule (I), a potom izdvajanje memno peptida iz medijuma za gajenje.
Kod jednog izvođenja, soj FH 2272, DSM 13195, njegovi mutanti i/ili varijante fermentišu se u jednom hranljivom rastvoru (takođe nazvanom medijum za gajenje) koji sadrži bar jedan izvor ugljenikovih atoma i bar jedan izvor azotovih atoma i, eventualno, sadrži uobičajene neorganske soli, sve dok se u medijumu za gajenje pojave memno peptidi. Memno peptidi se mogu izdvojiti iz medijuma za gajenje i eventualno razdvojiti na posebne aktivne komponente i prečistiti. Kod jednog se izvođenja memno peptidi sabiraju u medij umu za gajenje pa se razdvajaju na posebne komponente.
Kod jednog drugog izvođenja, bar se jedan od izvora azotovih atoma, koji se koristi za medijum za gajenje, bira od amino kiselina i peptida. Amino kiseline i peptidi koji se koriste kao izvori azotovih atoma mogu biti isti kao grupa (A)n, kako je napred defmisana.
Postupak prema pronalasku može se koristiti za fermentovanje i na laboratorijskom nivou (u opsegu mililitara do litara) i na industrijskom nivou (na nivou kubnih metara).
Odgajena je jedna veoma produktivna kolonija Memnoniella echinata FH 2272. Jedan uzorak je deponovan kod Deutsche Sammlung von Mikroorga-nismen und Zellkulturen GmbH, Masheroder Weg 1B, 3300 Brunsvvick, Germany, prema pravilima Budimpeštanske konvencije, na dan 14. decembra 1999 pod sledeaeim brojem: Memnoniella echinata FH 2272, DSM 13195.
Memnoniella echinata FH 2272, DSM 13195 ima mrko-zeleni micelijum i naznačena je konidiofomim karakteristikama genusa Memnoniella.
Varijante i mutanti soja Memnoniella echinata FH 2272, DSM 13195, mogu se takođe koristiti za sintezu bar jednog jedinjenja mnemo peptida prema pronalasku. Ti se mutanti mogu proizvesti na neki od poznatih načina, na primer fizičkim postupcima, na primer zračenjem ultraljubičastim zracima ili rendgen-skim zracima, ili hemijskim mutagenima kao što su etil metansulfonat (EMS), 2-hidroksi-4-metoksibenzofenon (MOB) ili N-metil-N'-nitro-N-nitroizogvanidin (MNNG). Moguaee varijante obuhvataju blisko srodne gljivičaste sojeve Stachybotrys, kao što su Stachybotrys atra, Stachybotrys chartarum ili Stachybotrys complementi.
Pretraživanje mutanata i varijanata koji sintetizuju bar jedno od jedinjenja memno peptida prema pronallasku može se izvesti prema sledeaeoj šemi:
Izdvajanje micelijuma posle fermetisanja;
Ekstrahovanje memno peptida iz filtrata kulture koristeaei čvrste faze,
Analiza pomoaeu HPLC, DC ili ispitivanjem biološkog delovanja.
U daljem tekstu opisani uslovi fermentacije važe za gljivice Memnoniella echinata FH 2272, deponovani uzorak DSM 13195 i na njihove mutante i varijante.
Kod jednog izvođenja, u hranjivom rastvoru koji sadrži bar jedan rastvor ugljenikovih atoma, kazein pepton kao izvor azotovih atoma, i uobičajene neorganske soli, Memnonieall ecinata FF1 2272 proizvodi memno peptid A. Kod jednog izvođenja, Memnoniella echinata FH 2272 je DSM 13195.
Moguaei izvori ugljenikovih atoma za aerobičnu fermentaciju uključuju ugljovodonike i šeaeeme alkohole koji se mogu asimilovati, kao što su glukoza, laktoza, saharoza, škrobovi, dekstrini, fruktoza, melase, glicerol, galaktoza i D-manitol, i prirodni proizvodi koji sadrže ugljovodonike kao što je sladni ekstrakt. Moguaei izvori azotovih atoma obuhvataju, na primer, amino kiseline, peptide, proteine, proizvode razlaganja amino kiselina, peptida i proteina, kao što su kazein, peptoni i triptoni, mesne ekstrakte, ekstrakte kvasca, ekstrakte kikirikija, mleveno seme, na primer kukuruza, pšenice, pasulja, soje i pamuka, kompozicije koje sadrže seme, ostatke od destilacija kod proizvodnje alkohola, jela od mesa, ekstrakte kvasaca, amonijumove soli i nitrate. Kod jednog izvođenja bar je jedan izvor azota biran od sintetički dobijenih peptida i od biosintetički dobijenih peptida. Hranjivi rastvor eventualno sadrži bar jednu neorgansku so. Kod jednog izvođenja, neorganska se so bira od hlorida, karbonata, sulfata i fosfata. Sulfati i fosfati mogu se birati od sulfata alkalnih metala, fosfata alkalnih metala, sulfata zemno alkalnih metala i fosfata zemno alkalnih metala, pri čemu se zemno alkalni metali biraju od gvožđa, cinka, kobalta i mangana. Obrazovanje memno peptida prema pronalasku može se odvijati u hranjivom rastvoru koji sadrži kazeinski pepton. Kod jednog izvođenja hranjivi rastvor sadrži koncentraciju u opsegu od oko 0, 05 do 5 %. Drugo jedno izvođenje obuhvata koncentraciju kazein peptona u opsegu od 0, 1 do 1%. Još jedno drugo izvođenje sadrži koncentraciju kazein peptona u opsegu od 0, 2 do 5%. Hranjivi rastvor može sadržati glukozu. Jedno izvođenje sadrži koncentraciju glukoze u opsegu od 0, 5 do 3%. Hranjivi rastvor takođe može sadržati teenost od natopljenog kukuruza. Kod jednog izvođenja hranjivi rastvor sadrži koncentraciju teenosti od natopljenog kukuruza u opsegu od 0, 05 do 1%. Drugo jedno izvođenje sadrži koncentraciju teenosti od natopljenog kukuruza u opseu od 0, 1 do 0, 5%. Hranjivi rastvor mže sadržati u tragovima bar jednu komponentu biranu od kalijum hlorida, natrij um sulfata i gvožđe sulfata.
Kod jednog izvođenja hranjivi rastvor sadrži kazein pepton, glukozu, teenost od natopljenog kukuruza i tragove kalijum hlorida, magnezijum sulfata i gvožđesulfata. Kod drugog izvođenja, hranjivi rastvor sadrži koncentraciju kazein peptona u opsegu od oko 0. 05 do 5%, koncentraciju glukoze u opsegu od 0, 5 do 3%, koncentraciju teenosti od natopljenog kukuruza u opsegu od 0, 05 do 1% i tragove kalijum hlorida, magnezijum sulfata i gvožđa sulfata. Podaci u procentima uvek se odnose na masu celokupmog hranjivig rastvora.
U ovom hranjivom rastvoru, Memnoniella echinata, koja može biti Memnoniell echinata FH 2272, DSM 13195, obrazuje mešavinu memno peptida. U zavisnosti od sastava hranjivog rastvora, količinski odnosi jednog ili više od memno peptida prema pronalasku mogu se menjati. Šta više, sinteza pojedi-načnih memno peptida može se kontrolisati sastavom medij uma, tako da neki memno peptid možda uopšte da ne bude proizveden, ili da bude proizveden u količini ispod granice zapažanja mikroorganizma.
Gajenje mikroorganizma može se vršiti aerobno, tj., na primer potapanjem uz vibriranje ili mešanje u bocama za vibriranje ili u posudama za fermentaciju, eventualno sa dovođenjem vazduha ili kiseonika. Može se vršiti na temperaturi u opsegu od 18 do 37°C, u užem opsegu od 20 do 32°C, i u još užem opsegu od 25 do 30°C. pH opseg treba da bude između 6 i 8, na primer između 6, 5 i 7, 5. Opšte uzev, mikroorganizam se gaji pod tim uslovima u trajanju od 24 do 300 časova, najčešće od 36 do 140 časova.
Pogodno je da se gajenje može izvesti u više stepena, tj, može se pripremiti bar jedna pretkultura u nekom tečnom hranljivom medij umu, pa se potom može kalemiti u stvarni proizvodni medijum, glavnu kulturu, na primer kalemljenjem jednog micelijuma u neki hranjivi rastvor i pustitiu ga da raste oko 6 do 120 časova, naprimer 48 do 72 časa. Micelijum se može dobiti, na primer, puštanjem soja da raste oko 3 do 40 dana, bolje 4 do 10 dana, na nekom čvrstom ili tečnom hranjivom medijumu, na primer na agaru slada-kvasca ili na agaru krompirove dekstroze (standarni medijum za gljivice budi, na primer koji priprema Difco).
Tok fermentacije se može pratiti pomoaeu pH kulture ili zapremine micelijuma kao i hromatografskim postupcima, kao što je tankoslojna hromatografija ili tečna hromatografija visokog pritiska ili ispitivanjem biološkog delovanja. Jedinjenje prema pronalasku može se nalaziti i u micelijumu i u filtratu za gajenje, ali se najveaei deo obično nalazi u filtratu za gajenje.
Proces izdvajanja, opisan u daljem tekstu, služi za prečišaeavanje memno peptida prema pronalasku, na primer memno peptida A. Izdvajanje ili prečišćavanje memnopeptida prema pronalasku iz medijuma za gajenje može se vršiti prema poznatim postupcima vodeći računa o hemijskim, fizičkim i biološkim svojstvima prirodnih supstanci. Za ispitivanje koncentracija memno peptida u medijumu za gajenje ili u pojedinačnim stepenima izdvajanja, može se koristiti tankoslojna hromatografija, na primer na silikagelu, koristeći izopro-panol/25%NH3 za ispiranje, ili HPLC. Detekcija kod razdvajanja u tankoslojnoj hromatografiji može se izvesti, na primer, pomoću spektralnih reagensa kao što je hlorsulfonska kiselina/glacijalna sirćetna kiselina, pri čemu se količina obrazovane supstance poredi sa kalibracionim rastvorom.
Za izdvajanje memno peptida prema pronalasku, micelijum se obično prvo izvadi iz hranjivog rastvora koristeći uobičajene procedure, pa se onda memno peptidi ekstrahuju iz ćelijske mase koristeći, eventualno, neki organski rastvarač koji se može mešati u vodi. Faza organskog rastvarača sadrži prirodne supstance prema pronalasku. Može biti eventualno koncentrovana u vakuumu a ostatak može biti dalje prečišćen kako će biti dalje opisano. Kod jednog se izvođenja memno peptid ekstrahuje iz kulture dodavanjem rastvarača mešavini gljivica i hranjivog rastvora.
Filtrat kulture može se eventualno kombinovati sa koncentratom ekstrakta micelijuma i ekstrahovati nekim pogodnim organskim rastvorom koji se može mešati sa vodom, na primer sa n-butanolom. Potom uklonjenja organska faza može se eventualno koncentrovati u vakuumu. Da bi se odmastili vredni proizvodi, koncentrat se može razrediti nekim nepolamim rastvaračem u kome jedinjenja prema pronalasku nisu mnogo rastvorljiva, na primer heksanom, petroleum etrom ili dietil etrom. U tom se procesu memno peptidi talože a lipofilne nečistoće ostaju nerastvorene i mogu se ukloniti uobičajenim postupcima razdvajanja čvrstih i tečnih faza.
Talog koji sadrži memno peptide može se rastvoriti u razmeri 1/30 u početnoj zapremini vode/metanola. Talog se tom prilikom potpuno rastvara i može se liofilizovati. Liofilizat, u daljem tekstu sirov proizvod, može sadržati 5 do 50% memno peptida i može se koristiti za dalje izdvajanje.
Dalje prečišćavanje bar jednog memno peptida prema pronalasku može se izvesti hromatografijom na pogodnim materijalima, na primer na molekulskim sitima, na silikagelu, aluminijum oksidu, na izmenjivačima jona, ili na adsorberskim smolama ili na suprotnim fazama (RP). Memno peptidi mogu se izdvojiti pomoću ovih hromatografija. Hromatografija memno peptida može se izvoditi koristeći puferovane vodene rastvore ili mešavine vodenih i organskih rastvora.
Pod mešavinama vodenih i organskih rastvarača podrazumevaju se svi organski rastvarači koji se mogu mešati sa vodom, kao što su metanol, propanol i acetonitrtil u koncentraciji od 5 do 80% rastvarača, češće 20 do 50% rastvarača, ili, alternativno, svi puferovani vodeni rastvarači koji se mogu mešati sa organskim rastvaračima. Puferi koje treba upotrebiti mogu biti isti kao oni napred pomenuti.
Izdvajanje memno peptida na bazi njihove različite polamosti može se izvesti pomoću suprotnofazne hromatografije, na primer na MCI® (adsorberska smola od Mitsubishi-ja, Japan) ili Amberlite® (Toso Haas), ili drugih hidrofobnih materijala, kao na RP-8 i RO-18 fazama. Pored toga, razdvajanje se nože izvesti pomoću normalnofazne hromatografije, na primer na silikagelu, aluminijumoksidu i sličnom.
Hromatografija memno peptida može se izvoditi koristeći puferovane ili okiseljene vodene rastvore ili mešavine vodenih rastvora sa alkoholima ili drugim organskim rastvaraeima koji se mogu mešati sa vodom. Kod jednog se izvoSenja organski rastvarae bira od propanola i acetonitrila.
Kada je ree o puferovanim ili okiseljenim vodenim rastvorima, podrazu-meva se da to znači najmanje jedan rastvor sam ili u kombinaciji. Tako, na primer, taj se najmanje jedan rastvor može birati od vode, fosfatnih pufera, amonijum acetata, citratnih pufera i kiselina. Kod jednog izvoSenja je citratni pufer u koncentraciji u opsegu od 0 do 0, 5 M. Kiseline se biraju od mravlje kiseline, sirasetne kiselin, trifluorsiraeetne kiseline i svih komercijalno dostupnih kiselina pozatih stručnjaku. Kod jednog je izvoSenja komercijalno dostupna kiselina u koncentraciji u opsegu od 0 do 1%. Kod jednog drugog izvoSenja koncentracija kiseline je 0, 1%.
Hromatografija se može izvoditi koristeći jedan gradijent koji počinje sa 100% vode a završava se sa 100% rastvarača. Koristi se bar jedan rastvarač. Može se koristiti i mešavina dva ili više rastvarača. Kod jednog izvoSenja se llineami gradijent kreaee od 20 do 50% jednog rastvarača biranog od propanola i acetonitrila.
Alternativno se može primeniti hromatografija na gelu ili hromatografija na hidrofobnim fazama.
Hromatografija na gelu može se vršiti na poliakrilamidnim ili kopolimemim gelovima, kao što su Biogel-P 2® (Biorad) ili Fractogel TSK HW 40® (Merck, Nemačka ili Toso Haas, SAD).
Kao sledeaee, veoma efikasan postupak za prečišćavanje proizvoda prema pronalasku može biti primena jonskih izmenjivača. Tako, na primer, bazni memno peptid A može se veoma pogodno izdvojiti na katjonskim izmenjivačima, kao što je Fractogel® EMD SO3. Mogu se koristiti puferski rastvori između pH 5 i 8, na primer između pH6 7, 5. Ispiranje se može ostvariti, na primer, koristeći jedan rastući gradijent soli. Sem vode, može biti korisno da se koriste mešavine vodenih puferskih rastvora sa nekim organskim rastvaračem kao rastvarači. Udeo organskih rastvarača može biti između 10% i 90%, recimo između 30 i 60%.
Sekvenca napred pomenutih hromatografskih procesa može biti reverzi-bilna.
Kao sledeće, vrlo efikasan stepen prečišćanja memno peptida jeste kristalizacija. Memno peptidi se mogu kristalizovati iz rastvora u organskim rastvara- čima i iz mešavima vode sa organskim rastvaračima. Kristalizovanje se može izvoditi na inače poznat način, na primer koncentrovanjem ili hlaSenjem zasićenih rastvora memno peptida.
Memno peptidi prema pronalasku stabilni su u čvrstom stanju i u rastvorima u pH opsegu između 3 i 8, na primer 5 i 7, pa se mogu uključiti u uobičajene farmaceutske preparate.
Obrazovanje memno peptida koji sadrže azot može se pospešiti dodavanjem poželjnih amino kiselina ili peptida kao prekurzora kulturama Memnoniela echinata. Moguće je daje posebnost sojeva Memnoniela echinata da se vezuju za amino grupe amino kiselina i peptida isporučenih sa sintezom petočlanog prstenastog laktama, obično jednog izoindolskog prstenastog sistema. To se vezivanje odvija bilo polazeći od aldehidnog prekurzora u toku jedne oksidacije ili od stepena oksidacije laktona u obliku otvorenog prstena ili u obliku cikličnog laktona. Ta sposobnost Memnoniella echinata da vezuje amine potpuno je neočekivana i može se koristiti za dobijanje zaštićenih, konvertovanih derivata amina, kao što su terpenski derivati amino kiselina i peptida.
Bar jedno jedinjenje od memno peptida prema pronalasku može biti pogodno zbog svojih vrednih farmakoloških svojstava za upotrebu u humanoj ili u veterinarskoj medicini kao farmaceutskih preparat.
Zbog toga se ovaj pronalazak odnosi na primenu jedinjenja formule (1) ili neke njegove fiziološki podnošljive soli za proizvodnju leka za srce za leeenje ili predohranu srčane slabosti.
Jedinjenja prema ovom pronalasku takode se mogu koristiti za proizvo-dnju farmaceutskih sredstava za leeenje oboljenja kod kojih je srčana slabost primarni ili sekundarni uzrok oboljenja kao stoje, na primer, slabost krvotoka.
Mehanizam delovanja memno peptida nije taeno poznat, ali je zapaženo značajno delovanje.
Memno peptiidi imaju, pored toga, antimikrobno dejstvo.
Zbog toga se ovaj pronalazak odnosi i na upotrebu jedinjenje formule (I) ili neke njegove fiziološki podnošljive soli za proizvodnju farmaceutskih proizvoda za leeenje mikrobnih, na primer bakterijskih, infekcija.
Tabela 3 prikazuje minimalnu inhibitomu koncentraciju (MIC) antimi-krobnog spektra memno peptida A protiv izvesnih probranih bakterija.
Pored antibakterijskog delovanja, jedinjenja prema pronalasku imaju i blaga antimikotiena, tj. protivgljiviena, svojstna, na primer protiv Candida albicans.
Pored toga, supstance prema pronalasku imaju izvesno pogodno inhibitomo delovanje na glukoza-6-fosfat translokazu (G-6-P-TJ), enzim koji je od značaja za metabolizam glukoze a time i za lečenje diabetes mellitus-a. Tako, na primer, jedinjenje memno peptid A ima selektivno delovanje protiv G-6-P - TL, ali ne suzbija koenzim G-6-P fosfatazu.
Ovaj pronalazak se takode odnosi na primenu jedinjenja formule (I) ili neke njegove fiziološki podnošljive soli za proizvodnju farmaceutskog sredstva za terapiju diabetes mellitus-a.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate bar jednog jedinjenja memno peptida prema pronalasku.
Bar jedno jedinjenje memno peptida prema pronalasku može se u opštem slučaju dati kao takvo u nerazblaženom obliku. Primena kao mešavine sa pogodnim neutralnim dodacima ili nosačima jedno je od izvođenja pronalaska. Nosači koji se koriste u farmaceutskim sredstvima mogu biti uobičajeni i farmakološki podnošljivi nosači i/ili neutralni dodaci.
Uopšteno govoreasi, farmaceutska sredstva prema pronalasku mogu se davati oralno ili parenteralno, ali je moguase i rektalno davanje. Pogodni oblici čvrstih ili tečnih farmaceutskih preparata su, na primer, granule, praškovi, tablete, obložene tablete, (mikro)kapsule, supozitorijumi, sirupi, emulzije, suspenzije, aerozoli, kapljice ili rastvori za injekcije u obliku ampula i preparati koji imaju zaštiaeeno ispuštanje aktivnog jedinjenja, u čijem se pripremanju obično koriste nosači i aditivi i/ili neutralni dodaci kao što su sredstva za razlaganje, veziva, sredstva za oblaganje, sredstva za bubrenje, sredstva za klizanje ili za podmazivanje, sredstva za davanje ukusa, zaslađivači ili sredstva za rastvaranje. Eesto korišaeeni nosači ili neutralni dodaci koji se mogu pomenuti jesu, na primer, magnezij um karbonat, titanijum dioksid, laktoza, manitol i drugi šećeri, talk, laktoprotein, želatin, škrob, vitamini, celuloza i njeni derivati, životinjska ili biljna ulja, polietilen glikoli i rastvarači kao što je sterilna voda, alkoholi, glicerol i višebazni alkoholi.
Ako je potrebno, dozne jedinice mogu biti stavljene u mikrokapsule za oralno davanje da bi se odložilo ispuštanje ili da bi se produžilo u veasem periodu vremena, na primer oblaganjem ili umetanjem aktivnog jedinjenja u obliku čestice u pogodne polimere, voskove ili slično.
Kod jednog izvođenja farmaceutski se preparati mogu proizvesti i davati u doznim jedinicama, pri čemu svaka jedinica sadrži, kao aktivan sastojak, jednu specifičnu dozu bar jednog jedinjenja memno peptida prema pronalasku. U slučaju čvrste dozne jedinice kao što su tablete, kapsule i supozitorijumi, ta doza može da bude do oko 500 mg, ali uobičajenije je da bude oko 0, 1 do 200 mg, a u slučaju rastvora za injekcije u obliku ampula oko 200 mg, obično oko 0, 5 do 100 mg na dan.
Dnevna doza koja se daje obično zavisi od telesne mase, starosti, pola i stanja sisara. Pod izvesnim okolnostima, međutim, mogu biti potrebne i veaee i manje doze. Davanje dnevne doze može se izvesti bilo jednim jedinim davanjem u obliku jedne pojedinačne doze, ili u vidu nekoliko manjih doznih jedinica višestrukim davanjem delimičnih doza u određenim intervalima.
Farmaceutski preparati prema pronalasku mogu se proizvesti prevođenjem bar jednog jedinjenja od memno peptida prema pronalasku u pogodan oblik za davanje koristeći uobičajene nosače i, ukoliko je potrebno, aditive i/ili neutralne dodatke.
Pronalazak je dalje ilustrovan sledeaeim primerima. Procenti se odnose na masu. Odnosi mešanja u slučaju tečnosti odnose se na zapreminu, ukoliko nisu dati drugi detalji.
Cilj je sledećih primera da ilustruju pronalazak a da ne ograničuju njegov
opseg.
PRIMERI
Primer 1. Pripremanje glicerolske kulture Memnoniella echinata FH 2272, DSM 13195
100 ml hranljivog rastvora (sladni ekstrakt 2, 0%, ekstrakt kvasca 0, 2%, glukoza 1, 0%, (NH4)2HP04 0, 05%, pH 6, 0) u sterilnoj Erlenmeyer-ovoj boci,
zapremine 300 ml, inokulisano je sojem Memnoniella echinata FH 2272, DSM 13195, pa je inkubisano na obrtnom vibratoru na 25°C i na 140 min"1 tokom 7 dana. 1, 5 ml te kulture razblaženo je sa 2, 5 mk 80% glicerola i pohranjeno na -20°C.
Primer 2. Pripremanje u jednoj Erlenmeyerovoj boci kulture ili predkulture Memnoniella echinata FH 2272, DSM 13195 Sterilna Erlenmeyer-ova boca, zapremine 300 ml, koja je sadržala 100 ml sledeaeeg hranljivog rastvora: 10 g/1 glukoze, 5 g/1 kazein peptona, 10 g/1 teenosti od natopljenog kukuruza i 7 ml rastvora elemenata u tragovima (10 g/1 KC1. 10 g/1 MgSCO4 x 7 H2O, 3, 6 g/1 FeSO4 x 7 H2O i 6 g/1 MgSCO4 x H2O) inokulisano je jednom kulturom gajenom u jednoj kosoj epruveti (isti hranjivi rastvor ali sa 2% agara) ili sa 1 ml jedne glicerolske kulture (videti Primer 1) i inkubisano pri 180 min'1 i 30°C na jednom vibratoru. Za inokulisanje posuda za fermentaciju od 10 i 200 1, jedna potoljena kultura starosti 48 do 96 easova (kolieina inokulacije oko 10%) iz istog hranjivog rastvora bila je dovoljna.
Primer 3. Pripremanje memno peptida
Sud za fermetaciju zapremine 30 1 radio je pod sledeaeim uslovima Hranjivi medijum:
10 g/1 glukoze
0, 5 g/1 kazein peptona
7 ml rastvota elemenata u tragovima
pH 6, 5 (pre sterilisanja)
Rastvor elemenata
u tragovima: KC1 10 g/1, MgSCO4 x 7 H2O 10 g/1, FeSO4 x 7 H2O 3, 6 g/1 i
MnSO4 x H2O 6 g/1 Vreme inkubacije: 45 časova
Temperatura
inkunacije 28°C
Brzina mešalice: 300 min’1
Provetravanje: 15 1 min-1
Obrazovanje je pene po želji suzbijano ponovljenim dodavanjem etanol-skog rastvora polivalentnog alkohola.
Primer 4. Izdvajanje mešavine memno peptida iz rastvora kulture Mamnoniella echinata FH 2271, DSM 13195
Po završetku fermentacije Memnoniella echinata FH 2272, DSM 13195, hranjivi rastvor iz suda za fermentaciju, dobijen prema Primeru 3 (200 1) filtriranje uz dodavanje oko 2% pomodnog sredstva za filtriranje (npr. Celite®) a aselijska masa (22 1) ekstrahovana je sa 66 1 metanola. Metanolski rastvor koji je sadržao vredne supstance oslobođen je od micelijuma filtriranjem, pa je potom koncentrovan u vakuumu. Koncentrat je razblažen vodom i nanesen na pripremljenu, 17 1 MCI GEL, kolonu CHP20P zajedno sa filtratom kulture (180 1). Ispran je sa gradijentom vode psle 60% propan-2-olom u vodi. Protok kolone (25 1/h) sakupljanje po frakcijama (10 1 svaka) pa su frakcije koje sadrže memno peptid kombinovane (od 25% do 30% propan-2-ola).
Koncentracija u vakuumu dala je 20 1 mrkog ratvora. Šest litara izmenjivaea katjona, Fractogel® EMD SO3-, stabilizovanog na pH 7 sa kalijum fosfatnim puferom složeno je u jednu kolonu (125 mm x 500 mm). Posle punjenja izmenjivaea jona sa 20 1 napred opisanog koncentrata, ispran je gradijentom od 10 mM kalijum fosfatnog
pufera, pH 7, posle 1 M NaCl u 10 mM kalij um fosfatnog pufera, pH 7 u vodi/metanolu (1: 1). Protok kolone, tj. nevezan materijal, sadržao je neutralne memno peptide. Protok u stubu bio je 12 1/h; količine od po 1 1 sakupljene su u frakcijama tokom gradijentnog ispiranja. Sa 0, 75 M NaCl (frakcije 31 i 32) dobijen je memno peptid A. Frakcije 31 i 32 su kombinovane i koncentrovane u vakuumu na oko 500 ml.
Primer 5. Obogaćivanje memno peptida A hromatografijom na gelu
8 g proizvoda dobijenog prema Primeru 4 naneto je na kolonu kapaciteta 3, 9 1 ispunjenu sa Fractogel® TSK HW-40 s (širina x visina =10 cm x 50 cm). Ipiranje: metanol/voda pumpano je kroz kolonu sa protokom od 20 ml/min a izlazna teenost iz kolone sakupljana je u vidu frakcija (20 ml). Memno peptidi uglavnom su nalaženi u frakcijama 75 do 85. One su kombinovane i oslobođene od metanola u vakuumu. Od njih je dobij eno 0, 9 g mešavine aktivnih jedinjenja.
Primer 6. Sistem HPLC za otkrivanje memno peptida
Niže opisani sistem omogućuje ispitivanje čistoće kao i izdvajanje i kvanti-ziranje memnoterpena, na primer u sirovoj mešavini ili u filtratima kulture.
Ispiranje: 0, 1% trifluorsirćetna kiselina u 32% acetonitrilu
Kolona: Nucleosil lOOCigAB 250/4, Macherey-Nagel
Protok: 1, 0 ml/min
Detekcija: Apsorpcija ultraljubieaste svetlosti na 210 nm.
Pod naznačenim uslovima, memno peptid A može imati sledeće vreme zadržavanja: Memno peptid A: 7, 0 minuta.
Primer 7. Prečišćavanje memno peptida A
500 ml memno peptida A, izdvojenog i obogaćenog prema Primeru %, naneto je na jednu 500 ml Nucleosil® 100-7CigAB kolonu i hromatografisano koristeći gradijent od 25 do 50% acetonitrila u 0, 05% trifluorsirćetnoj kiselini/ vodi. Protok isplake bio je 50 ml/min; veličina frakcija 50 ml. Memno peptid A nađen je u frakcijama 71 do 78. Ponovljeno prečišćavanje kombinovanih frakcija sa konstantnom koncentracijom rastvarača od 28% acetonitrila u 0, 05% trifluorsirćetnoj kiselini dalo je >95% čist memno peptid C posle sušenja zamr-zavanjem (100 mg).
Analiza memno peptida A:
10 μg memno peptida A hidrolizovano je u stalno ključaloj hlorovodoni-čnoj kiselini i analizirano u jednom analizatoru amino kiselina. Nađene su sledeće uobičajene amino kiseline:
Glutaminska kiselina 11 nMol Prolin 22 nMol
Histidin 10 nMol
Leucin 5, 6 nMol
Metionin oksid 5, 5 nMol
UV apsorbovanje: λmax na 269 nm, 305 nm (rame).
FAB maseni spektar velike rezolucije pokazao je jedan intenzivan MH+ na m/z 1565, 7819 Da, što se dobro poklapa sa proračunatom masom (za C76H109N16O18S, monoizotopno) od 1565, 7827. MS/MS fragmentacij odgovarala je formuli (IVa).
Claims (26)
1. Jedno jedinjenje formule (I) gde R1 i R2 zajedno su O sa dvostrukom vezom, ili H2, ili H i OH, ili H i O-C1-C4-alkil; R3 i R4 zajedno su O sa dvostrukom vezom, ili H2, ili H i OH, ili H i O-C1-C4-alkil; R8 se bira od H, OII, C1-C4-alkila i O-C1-C4-alkila kao što je O-metil; R6 je jedna grupa formule (II) gse R9 je H ili jedan glikozidno vezan šećer, ili jedna grupa formule (III) gdc R10, je H ili jedan glikozidno vezan šećer, i gdc, ako R6 je jedna grupa formule (II), tada R5 je jedna veza za ugljenikov atomC9 formule (II) a R5 je H, a ako R6, je jedna grupa formule III, tada R5 i R7 su H; A je jedna amino kiselina; n je jedan ceo broj biran od I do 12, pri ćemu je svaki A isti ili se razlikuje od svakog drugog A; pri čemu je azotov atom u izoindolskom prstenu formule(I) azot N-završnog amina prve amino kiseline iz (A)n grupe; ili neka njegova so ili derivat; pod uslovom da A je jedna amino kiselinna osim Glu kada n je 1, a R1 i R2 zajedno prestavljaju dvostruko vezan O, a R3 i R4 zajedno predstavljaju H2, a R6 je jedna grpa formule (II), R5 je jedna veza za ugljenikov atom C9 grupe formule (ii), R7 je H, R8 je H i R9, je H.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule (IV) gde su grupe R1, R2, R3, R4, R5, R9 i (A)n definisanc prema zahtevu 1, ili neka njegova so ili njegov derivat.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili neka njegova so ili derivat, naznačeno time, što su R1 i R2 zajedno dvostruko vezan O, R3 i R4 su zajedno H2 a R9 je H.
4. Jedinjenjc prema zahtevu 1, formule (V) gde su grupe R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R10 i (A)n definisane prema zahtevu 1, ili neka njegova so ili njegov derivat.
5. Jedinjenje prema ma kom od prethodnih zahteva, ili neka njegova so ili derivat, naznačeno time, što je (A)n jedan peptidni lanac koji ima od 2 do 12 ainino kiselinski radikala.
6. Jedinjenje prema ma kom od prethodnih zahteva, ili neka njegova so ili derivat, naznačeno time, što je (A)n jedan peptidni lanac koji ima sekvcncu amino kiselina: Mct-His-Gln-Pro-His-Gln-Pro-Lcu-Pro-Pro (SKQ ID NO: 1) pri čemu je Mct eventualno oksidisan da obrazuje jedan sulfoksid.
7. Jedinjenje prema ma kom od prethodnih zahteva, ili neka njegova so ili derivat, naznačeno time, što R8 ili R10 je jedna aldoheksoza.
8. Jedinjenje prema ma kom od prethodnih zahteva, ili neka njegova so ili derivat, naznačeno time, što se može dobiti gajenjem jedne gljivice birane od Memnoniclla eehinata FH 2272, DSM 13195, ili jedne od njenih varijanata ili mutanata pod pogodnim uslovirna u jednom medijumu za gajenje dok se u medijumu za gajenje ne pojavi jedinjenje i koje se jedinjenje potom izdva ja.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, koje dalje obuhvata pretvaranje pomenutog jedinjenja u bar jedan hemijski oblik biran od derivata i fiziološki podnošljivih soli.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule (IVb) gdc (A)n je definisano prema zahtevu 1.
11. Jedno jedinjenje prema zahtevu 1, memno peptid A, C76H109N16O18S, formule (IVa) ili neka njegova so ili derivat.
12. Jedinjenje prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što grupa (A)n sadrži deo sekvence amino kiselina za kazein.
13. Jedinjenje prema zahtevu 12, naznačeno time, što je (A)n sekvenea ainino kiselina: Met His Gln Pro His Gln Pro Lcu Pro Pro (SF, Q ID NO: 1).
14. Jedinjenje prema zahtevu 13, naznačeno time, što je metionim (Met) oksidisan da obrazuje jedan sulfoksid.
15. Kompozicija koja sadrži bar jedno jedinjenje formule (I), pri čemu je to jedinjenje definisano prema ma kom od prethodnih zahteva, i jedan prihvatljiv nosač.
16. Kompozicija prema zahtevu 15, naznačena time, Što je pomenuta kompozicija jedna farmaceutska kompozicija a pomenuti prihvatljiv nosač je jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
17. Postupak za izradu jednog jedinjenje formule (I), ili neke njegove soli ili derivata, kako je definisano u ma kom od zahteva 1 - 14, koji obuhvata gajenje Memnoniclla cchinata FH 2272, DSM 13195, ili jedne od njenih varijanata ili mutanata pod pogodnim uslovima u jednom medijumu za gajenje koji sadrži bac jedan izvor ugljenikovih atoma i bar jedan izvor azotovih atoma dok se u medijumu za gajenje ne pojavi jedno jedinjenje formule (1) i koje se jedinjenje potom izdvaja.
18. Postupak prema zahtevu 17, koji dalje obuhvata pretvaranje jedinjenja u bar jedan hemijski oblik biran od derivata i fiziološki podnošljivih soli.
19. Postupak prema zahtevu 17 ili 18, naznačen time, što se pomenuto gajenje odvija pod aerobnim uslovima.
20. Postupak prema ma kom od zahteva 17-19. naznačen time, što se pomenuti bar jedan izvor azotovih atoma bira između amino kiselina i peptida.
21. Postupak prema ma kom od zajteva 17-20, naznačen time, što pomeniti hranljivi međijum sadrži kazein pepton u koncentraciji od oko 0, 05% do oko 5% mas. od ukupnog hranljivog rastvora.
22. Postupak prema rna kom od zahteva 17-21, naznačen time, što pomenuti hranljivi medijum sadrži kazein pepton, glukozu, tečnost od natopljenog kukuruza, i kalijumhlorid, magnezijumsulfat i gvoždesulfat u tragovimma.
23. Primcna jednog jedinjenja formule (I), ili neke njegove soli ili derivata, prema ma kom od zahteva 1 - 14, za izradu jednog medikamenta za lečenje srčane slabosti.
24. Primcna jednog jedinjenja formule (1), ili neke njegove soli ili derivata, prema ma kom od zahteva 1 - 14, za izradu jednog medikamenta za lečenje nekog oboljenja kod koga je srčana slabost primarni ili sekundarni uzrok.
25. Primena jednog jcdinjenja formule (I), ili neke njegove soli ili derivata, prema ma kom od zahteva 1 - 14, za izradu jednog medikamenta za lečenje diabetes melitusa.
26. Primena jednog jcdinjenja formule (1), ili neke njegove soli ili derivata, prema ma kom od zahteva 1 - 14, za izradu jednog medikamenta za lečenje neke mikrobne infekcije.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00104114A EP1130027A1 (de) | 2000-02-29 | 2000-02-29 | Memno-Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
| PCT/EP2001/001661 WO2001064715A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-02-15 | Memno peptides, a process for their preparation and their use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MEP59108A MEP59108A (en) | 2011-05-10 |
| ME00379B true ME00379B (me) | 2011-05-10 |
Family
ID=8167973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-591A ME00379B (me) | 2000-02-29 | 2001-02-15 | Memno peptidi, postupak za njihovo pripremanje i njihova primjena |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6627604B2 (me) |
| EP (2) | EP1130027A1 (me) |
| JP (1) | JP4787449B2 (me) |
| KR (1) | KR100997073B1 (me) |
| CN (1) | CN1274715C (me) |
| AR (1) | AR029808A1 (me) |
| AT (1) | ATE313556T1 (me) |
| AU (2) | AU2001250318B2 (me) |
| BR (1) | BR0108757A (me) |
| CA (1) | CA2401032C (me) |
| CY (1) | CY1105550T1 (me) |
| CZ (1) | CZ303552B6 (me) |
| DE (1) | DE60116063T2 (me) |
| DK (1) | DK1261625T3 (me) |
| EE (1) | EE05406B1 (me) |
| ES (1) | ES2254394T3 (me) |
| HK (1) | HK1052712B (me) |
| HR (1) | HRP20020703B1 (me) |
| HU (1) | HU228067B1 (me) |
| IL (2) | IL151458A0 (me) |
| ME (1) | ME00379B (me) |
| MX (1) | MXPA02007845A (me) |
| NO (1) | NO329082B1 (me) |
| NZ (1) | NZ521036A (me) |
| PL (1) | PL206818B1 (me) |
| RU (1) | RU2261254C2 (me) |
| SI (1) | SI1261625T1 (me) |
| SK (1) | SK287310B6 (me) |
| WO (1) | WO2001064715A2 (me) |
| ZA (1) | ZA200206841B (me) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1308613B1 (it) * | 1999-02-17 | 2002-01-09 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari. |
| EP1130027A1 (de) * | 2000-02-29 | 2001-09-05 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Memno-Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
| DE10050091A1 (de) * | 2000-10-09 | 2002-04-25 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Casein-Peptidfragmente mit wachstumsbeeinflußender Aktivität auf Zellkulturen |
| ITMI20010129A1 (it) * | 2001-01-25 | 2002-07-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco |
| DE10258650A1 (de) * | 2002-12-13 | 2004-06-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue Spirobenzofuranlactame und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
| US7160917B2 (en) * | 2002-12-13 | 2007-01-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Spirobenzofuran lactams and their derivatives, processes for their preparation and use thereof |
| DE102012016127A1 (de) | 2011-08-31 | 2013-02-28 | Daniel Elias | Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels |
| US11030144B2 (en) * | 2018-12-14 | 2021-06-08 | Texas Instruments Incorporated | Peripheral component interconnect (PCI) backplane connectivity system on chip (SoC) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3442815B2 (ja) * | 1992-05-13 | 2003-09-02 | 第一製薬株式会社 | ジアザビシクロアルケン誘導体 |
| WO1995004530A1 (en) * | 1993-08-06 | 1995-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| JPH07330622A (ja) * | 1994-06-06 | 1995-12-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規生理活性物質スタキボシンｄ及びその製法 |
| RU2083585C1 (ru) * | 1994-12-13 | 1997-07-10 | Волгоградское акционерное общество открытого типа "Химпром" | Способ получения метилового эфира n-бензилоксикарбонил-l-аспартил-l-фенилаланина |
| JPH08283118A (ja) * | 1995-04-07 | 1996-10-29 | Kao Corp | 美白剤 |
| JPH10251262A (ja) * | 1997-01-13 | 1998-09-22 | Mercian Corp | プロテアーゼ阻害物質およびその製造方法 |
| DE19731571A1 (de) * | 1997-07-23 | 1999-01-28 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
| DE19754082A1 (de) * | 1997-12-05 | 1999-06-10 | Knoll Ag | Methode zur Bekämpfung der Fettleibigkeit |
| CA2315017C (en) * | 1997-12-16 | 2011-10-11 | Genencor International, Inc. | Novel egiii-like enzymes, dna encoding such enzymes and methods for producing such enzymes |
| EP1130027A1 (de) * | 2000-02-29 | 2001-09-05 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Memno-Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
-
2000
- 2000-02-29 EP EP00104114A patent/EP1130027A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-02-15 EP EP01923574A patent/EP1261625B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 HK HK03104943.7A patent/HK1052712B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 EE EEP200200480A patent/EE05406B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 SK SK1226-2002A patent/SK287310B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 AU AU2001250318A patent/AU2001250318B2/en not_active Ceased
- 2001-02-15 ES ES01923574T patent/ES2254394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 DK DK01923574T patent/DK1261625T3/da active
- 2001-02-15 HR HR20020703A patent/HRP20020703B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 DE DE60116063T patent/DE60116063T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 RU RU2002125877/04A patent/RU2261254C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 AT AT01923574T patent/ATE313556T1/de active
- 2001-02-15 SI SI200130491T patent/SI1261625T1/sl unknown
- 2001-02-15 WO PCT/EP2001/001661 patent/WO2001064715A2/en not_active Ceased
- 2001-02-15 PL PL358300A patent/PL206818B1/pl unknown
- 2001-02-15 CA CA2401032A patent/CA2401032C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-15 BR BR0108757-6A patent/BR0108757A/pt active Search and Examination
- 2001-02-15 AU AU5031801A patent/AU5031801A/xx active Pending
- 2001-02-15 MX MXPA02007845A patent/MXPA02007845A/es active IP Right Grant
- 2001-02-15 JP JP2001564208A patent/JP4787449B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-15 CZ CZ20022904A patent/CZ303552B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 KR KR1020027011092A patent/KR100997073B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-15 ME MEP-2008-591A patent/ME00379B/me unknown
- 2001-02-15 IL IL15145801A patent/IL151458A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-15 NZ NZ521036A patent/NZ521036A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 HU HU0204584A patent/HU228067B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 CN CNB018057144A patent/CN1274715C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-27 AR ARP010100884A patent/AR029808A1/es active IP Right Grant
- 2001-02-28 US US09/794,346 patent/US6627604B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-25 IL IL151458A patent/IL151458A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 ZA ZA200206841A patent/ZA200206841B/en unknown
- 2002-08-28 NO NO20024105A patent/NO329082B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-13 CY CY20061100199T patent/CY1105550T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4623714A (en) | Novel polypeptides with an α-amylase-inhibiting action, a process for their preparation, their use and pharmaceutical products | |
| DE69222142T2 (de) | Neuartige prolyl-endopeptidase-inhibitoren sna-115 und sna-115t, ihre herstellung, und hierbei verwendete stämme | |
| PL179581B1 (pl) | kompozycja farmaceutyczna oraz substancja farmakologicznie czynna PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| ME00379B (me) | Memno peptidi, postupak za njihovo pripremanje i njihova primjena | |
| AU2001250318A1 (en) | Memno peptides, a process for their preparation and their use | |
| US20030203848A1 (en) | Cephaibols: novel antiparasitics from Acremonium tubakii, process for their production, and use thereof | |
| RS50408B (sr) | Memno peptidi, postupak za njihovo pripremanje i njihova primena | |
| US6025466A (en) | Cyclic hepta-peptide derivative from colonial ascidians, Lissoclinum sp. | |
| EP1324980B1 (en) | Citrullimycines, a process for their production and their use as pharmaceuticals | |
| KR860001215B1 (ko) | 안지오텐신-전환 효소 억제제의 제조방법 |