[go: up one dir, main page]

ME00962B - Benzimidazolski derivati - Google Patents

Benzimidazolski derivati

Info

Publication number
ME00962B
ME00962B MEP-2009-349A MEP34909A ME00962B ME 00962 B ME00962 B ME 00962B ME P34909 A MEP34909 A ME P34909A ME 00962 B ME00962 B ME 00962B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
alkyl
aryl
hydrogen
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MEP-2009-349A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christopher Scott Jones
GRECA Susan LA
Qifang Li
Michael John Munchhof
Lawrence Alan Reiter
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of ME00962B publication Critical patent/ME00962B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

            Ovaj  izum odnosi  se na spoj Formule I (I) ili njegovu  farmaceutsk i  prihvatljivu so, gdje R1, R2, R3A, R3B, R4, R5, X, m i n su  definirani   u  ovoj  specifikaciji .  Takvi  novi  benzimidazolski  derivati   korisni  su  u  liječenju abnormalnog staničnog  rasta, poput raka, kod  sisavaca. Ovaj izum  također se  odnosi na postupak upotrebe takvih spojeva  u liječenju  abnormalnog staničnog rasta kod sisavaca, osobito ljudi , te na farmaceutske pripravke koji sadrže takve spojeve.

Description

OPIS IZUMA
PODRUČJE IZUMA
Ova patentna prijava poziva se na US patentne prijave br. 60/947,287 koja je podnesena 29. lipnja 2007., i 60/041,645 koja je podnesena 2. travnja 2008., od kojih su obje uključene u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
Ovaj izum odnosi se na nove benzimidazolske derivate, korisne u liječenju abnormalnog staničnog rasta, poput raka, kod sisavaca. Ovaj izum također se odnosi na postupak upotrebe takvih spojeva u liječenju abnormalnog staničnog rasta kod sisavaca, osobito ljudi, te na farmaceutske pripravke koji sadrže takve spojeve.
POZADINA IZUMA
Proteini Hedgehog (Hh) (jež) su lučeni morfogeni, koji sudjeluju u mnogim biološkim procesima tijekom embrionalnog razvoja. Postnatalno, Hh ima važne uloge u održavanju homeostaze kod tkiva, a pogrešno Hh signaliziranje je povezano s poremećajima razvoja i nekim oblicima raka. Smatra se da na površini stanice Hh signal prenosi protein Patched (Ptc) (pokrpan) s 12 transmembranskih domena (Hooper i Scott: Cell, 59: 75 1-65, (1989.); Nakano i suradnici: Nature, 341: 508-13, (1989.)) i receptor Smoothened (izglađen) sličan proteinima spregnutim s G proteinom (Smo) (Alcedo i suradnici: Cell, 86: 221-232, (1996.); Van den Heuvel i Tngham: Nature, 382: 547-551, (1996.)). I genetički i biokemijski dokazi podržavaju receptorski model gdje Ptch i Smo su dio višekomponentnog receptorskog kompleksa (Chen i Struhl: Cell, 87: 553-63, (1996.); Mango i suradnici: Nature, 384: 176-9, (1996.); Stone i suradnici: Nature, 384:129-34, (1996.)). Prilikom vezanja Hh na Ptch normalni inhibicijski učinak Ptch na Smo se prekida, što omogućuje da Smo prenosi Hh signal preko plazmatske membrane. Međutim, točan mehanizam kojim Ptch kontrolira aktivnost Smo tek treba razjasniti.
Signalna kaskada koju pokreće Smo dovodi do aktivacije transkripcijskih čimbenika Gli koji se translociraju u jezgru. gdje kontroliraju transkripciju ciljnih gena. Pokazalo se da Gli utječu na transkripciju inhibitora Hh puta, poput Ptc i Hip I, kao negativna povratna sprega, što ukazuje da je potrebna čvrsta kontrola aktivnosti Hh puta radi ispravne diferencijacije stanica i formiranja organa. Nekontrolirana aktivacija Hh signalnog puta povezana je s malignomima, a osobito s onima mozga, kože i mišića, kao i s angiogenezom. Objašnjenje za to je činjenica da se pokazalo da Hh put regulira staničnu proliferaciju kod odraslih aktivacijom gena koji sudjeluju u tijeku staničnog ciklusa, poput ciklina D, koji sudjeluje u G1-S prijelazu. Iato tako, Sonic Hedgehog (SHh) (sonični jež), ortolog Hh, blokira prekid staničnog ciklusa posredovan s p21, koji je inhibitor ciklinski ovisnih kinaza. Hh signaliziranje također je implicirano kod raka, induciranjema komponenata EGFR puta (EGF, Her2) koje sudjeluju u proliferaciji, kao i komponenata PDGF (PDGFa) i VEGF puta, koje sudjeluju u angiogenezi. Mutacije Ptch gena s gubitkom funkcije identificirane su kod pacijenata sa sindromom madeža bazalnih stanica (BCNS), što je nasljedna bolest, za koju su karakteristični multipli karcinomi bazalnih stanica (BCC). Disfunkcionalne mutacije Ptch gena također su povezane s visokim udjelom sporadičnih karkinoma bazalnih stanica (Chidambaram i suradnici: Cancer Research, 56: 4599-601, (1996.); Gailani i suradnici: Nature Genet., 14: 78-81, (1996.); Hahn i suradnici: Cell, 85: 841-51, (1996.); Johnson i suradnici: Science, 272: 1668-71, (1996.); Unden i suradnici: Cancer Res., 56: 4562-5; Wicking i suradnici: Am. J. Hum. Genet., 60: 21-6, (1997.)). Smatra se da gubitak Ptch funkcije uzrokuje nekontrolirano Smo signaliziranje kod karcinoma bazalnih stanica. Isto tako, aktivacijske Smo mutacije su identificirane kod sporadičnih BCC tumora (Xie i suradnici: Nature, 391: 90-2, (1998.)), što naglašava ulogu Smo kao signalne podjedinice receptorskog kompleksa za SHh. Ispitivani su različiti inhibitori hedgehog signaliziranja, poput ciklopamina, prirodnog alkaloida za kojeg se pokazalo da prekida stanični ciklus na G0-G1, te da potiče apoptozu kod SCLC. Smatra se da ciklopamin inhibira Smo vezanjem na njegov heptahelični snop. Pokazalo se da forskolin inhibira Hh put nizvodno od Smo aktivacijom proteinske kinaze A (PKA), koja održava Gli transkripcijske čimbenike inaktivnima. Unatoč napretku s tim i drugim spojevima i dalje postoji potreba za potentnim inhibitorima hedgehog signalnog puta.
BIT IZUMA
Ovaj izum odnosi se na spoj Formule I:
ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje:
svakog R1 se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tOH, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -NO2, ‑(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9], ‑(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9], -(CH2)tS(O)wN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tS(O)w[(CH2)tR9], -(CH2)tR9, ‑(CH2)tO[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9], -(CH2)tO(C=O)[(CH2)tR9], ‑N[(CH2)tR9](C=O)N[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10 aril) i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, -(CH2)tCF3 i -N[(CH2)tR9]2;
R2 se bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)qOH, -(C=O)O(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)qO(C1-C6)alkil, -(CH2)qO(C1-C6)alkilOH, -(CH2)pCF3 i -(CH2)pCN;
svakog R3A se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -CN, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6) alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, ‑S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), -(CH2)tO(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)tO(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), -(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(C=O)(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 4 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje svaki navedeni alkil, cikloalkil, aril i heterociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, ‑N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, ‑(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil;
svakog R3B se bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CF3, ‑(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), -(CH2)tO(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)tO(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), ‑(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(C=O)(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklilni prsten ima 1 do 4 heteroatoma u prstenu, koje se bira između N, O ili S, gdje navedeni alkil, cikloalkil, aril i heterociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi,-CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, ‑NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i ‑(C3-C12)karbociklil;
bilo koji R3A i R3B ili bilo koja dva R3A ili bilo koja dva R3B se može uzeti zajedno kako bi tvorili dodatni 3- do 9- člani karbociklički prsten, čime nastaju premošteni, kondenzirani ili spirociklički sustavi, gdje navedeni karbociklički prsten može izborno sadržavati do 2 dvostruke veze;
R2 i R3B vezane na dušik može se uzeti zajedno kako bi tvorili dodatni 6- do 9- člani heterociklički prsten, čime nastaju premošteni, kondenzirani ili spirociklički sustavi, gdje navedeni karbociklički prsten može izborno sadržavati do 2 dvostruke veze;
R4 se bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)qOH, -(CH2)qO(C1-C6)alkil, -(CH2)qO(C1-C6) alkilOH, -(CH2)pCF3, -(CH2)pCN, -(CH2)pNH2, -(CH2)pNH(C1-C6)alkil i -(CH2)pN[(C1-C6)alkil]2;
R5 se bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, ‑(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)p(C1-C6)alkoksi, -(CH2)tO(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, ‑(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), -(CH2)tO(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak, alkil, alkinil, alkenil, karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 5 supstituenata, koje se bira između R6;
svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -NO2, -OR7, -(CH2)t(R7), -CF3, -OCF3, ‑OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil(R7), ‑(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(CH2)tSR7, -(CH2)t(S=O)R7, ‑(CH2)tS(=O)2R7, -[C(R6)2]tN(R7)S(=O)2R7, -S(=O)2N(R7)2, -(C=O)R7, -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tO(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, ‑[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2, ‑[C(R7)2]tN(R7)N(R7)2, -(C=O)N(R7)2, -O(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, -C(R7)2SR7, -[C(R7)2]t(S=O)R7, ‑[C(R7)2]tS(=O)2R7, -[C(R7)2]tS(=O)2N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, ‑C(R7)=NN(R7)2, -C(R7)=NOR7, -C(R7)2N(R7)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2 i ‑[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2;
svakog R7 se neovisno bira između H, -CF3, -(C1-C6)alkila, -(C2-C6)alkenila, -(C2-C6)alkinila, -(C3-C12) karbociklila i -(C6-C10)arila, ili dvije R7 skupine vezane na isti atom dušika se može uzeti zajedno s atomom dušika kako bi tvorili 5- do 8- člani heterociklilni prsten, gdje navedeni heterociklilni prsten ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, ili dvije R7 skupine vezane na isti atom ugljika se može uzeti zajedno s atomom ugljika kako bi tvorili 3- do 7- člani karbociklilni prsten, gdje svaki navedeni alkil, alkenil, aril, heterociklil i karbociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6) alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, ‑(C=O)O(C1-C6)alkil, -C(=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil;
X se bira iz skupine koju čine O, S i NR8;
R8 se bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)tC≡N, -NO2 i -S(=O)2R9;
svakog R9 se neovisno bira iz skupine koju čine H, -(C1-C6)alkil, -(CH2)tOH, -(CH2)t(C6-C10 aril), ‑(CH2)t(C3-C12)karbociklil i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, ili dvije R9 skupine vezane na isti atom dušika se može uzeti zajedno s atomom dušika kako bi tvorili 5- do 8- člani heterociklilni prsten, gdje navedeni heterociklilni prsten izborno ima 1 do 3 dodatna heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, ili dvije R9 skupine vezane na isti atom ugljika se može uzeti zajedno s atomom ugljika kako bi tvorili 3- do 7- člani karbociklilni prsten, gdje svaki navedeni alkil, aril, (CH2) ostatak, karbociklil i heterociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, -(CH2),CF3, -(CH2)t(C6-C10 aril), -NH(C1-C6) alkil, -N[(C1-C6)alkil]2 i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S;
svaki p je cijeli broj, kojeg se neovisno bira između 1, 2, 3, 4 ili 5;
svaki t je cijeli broj, kojeg se neovisno bira između 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
svaki m je cijeli broj, kojeg se neovisno bira između 0, 1 ili 2;
svaki n je cijeli broj, kojeg se neovisno bira između 0, 1, 2, 3 ili 4;
svaki q je cijeli broj, kojeg se neovisno bira između 2, 3, 4 ili 5; i
svaki w je cijeli broj, kojeg se neovisno bira između 0, 1 ili 2.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje:
svakog R1 se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tOH, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -NO2, ‑(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9], ‑(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9], -(CH2)tS(O)wN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tS(O)w[(CH2)tR9], -(CH2)tR9, ‑(CH2)tO[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9], -(CH2)tO(C=O)[(CH2)tR9], ‑N[(CH2)tR9](C=O)N[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, -(CH2)tCF3 i -N[(CH2)tR9]2;
R2 se bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)qOH, -(C=O)O(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)qO(C1-C6)alkil, -(CH2)qO(C1-C6)alkilOH, -(CH2)pCF3 i -(CH2)pCN;
svakog R3A se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -CN, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6) alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, ‑S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10) aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), -(CH2)tO(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)tO(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), -(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6-C10 aril) i -(CH2)t(C=O)(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki navedeni heterociklil ima 1 do 4 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje svaki navedeni alkil, karbociklil, aril i heterociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, ‑N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, ‑(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil;
svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CF3, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), -(CH2)tO(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)tO(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), ‑(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6-C10)aril i -(CH2)t(C=O)(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki navedeni heterociklilni prsten ima 1 do 4 heteroatoma u prstenu, koje se bira između N, O i S, gdje svaki navedeni alkil, karbociklil, aril i heterociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, ‑N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, ‑(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil; ili
bilo koji R3A i R3B ili bilo koja dva R3A ili bilo koja dva R3B se može uzeti zajedno kako bi tvorili dodatni 3- do 9- člani karbociklički prsten, čime nastaje premošteni, kondenzirani ili spirociklički sustav, gdje navedeni karbociklički prsten može izborno sadržavati do 2 dvostruke veze; ili
R2 i R3B vezane na dušik može se uzeti zajedno kako bi tvorili dodatni 6- do 9- člani heterociklički prsten, čime nastaje premošteni, kondenzirani ili spirociklički sustav, gdje navedeni heterociklički prsten može izborno sadržavati do 2 dvostruke veze;
R4 se bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)qOH, -(CH2)qO(C1-C6)alkil, -(CH2)qO(C1-C6) alkilOH, -(CH2)pCF3, -(CH2)pCN, -(CH2)pNH2, -(CH2)pNH(C1-C6)alkil i -(CH2)pN[(C1-C6)alkil]2;
R5 se bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, ‑(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)p(C1-C6)alkoksi, -(CH2)tO(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, ‑(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), -(CH2)tO(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak, alkil, alkinil, alkenil, karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 5 supstituenata, koje se bira između R6;
svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -NO2, -OR7, -(CH2)t(R7), -CF3, -OCF3, ‑OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil(R7), ‑(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(CH2)tSR7, -(CH2)t(S=O)R7, ‑(CH2)tS(=O)2R7, -[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2R7, -S(=O)2N(R7)2, -(C=O)R7, -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tO(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, ‑[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2, ‑[C(R7)2]tN(R7)N(R7)2, -(C=O)N(R7)2, -O(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, -C(R7)2SR7, -[C(R7)2]t(S=O)R7, ‑[C(R7)2]tS(=O)2R7, -[C(R7)2]tS(=O)2N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, ‑C(R7)=NN(R7)2, -C(R7)=NOR7, -C(R7)2N(R7)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2 i ‑[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2;
svakog R7 se neovisno bira između H, -CF3, -(C1-C6)alkila, -(C2-C6)alkenila, -(C2-C6)alkinila, -(C3-C12) karbociklila i -(C6-C10)arila, ili dvije R7 skupine vezane na isti atom dušika se može uzeti zajedno s atomom dušika kako bi tvorili 5- do 8- člani heterociklilni prsten, gdje navedeni heterociklilni prsten ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, ili dvije R7 skupine vezane na isti atom ugljika se može uzeti zajedno s atomom ugljika kako bi tvorili 3- do 7- člani karbociklilni prsten, gdje svaki navedeni alkil, alkenil, aril, heterociklil i karbociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6) alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, ‑(C=O)O(C1-C6)alkil, -C(=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil;
X se bira iz skupine koju čine O, S i NR8;
R8 se bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)tC≡N, -NO2 i -S(=O)2R9;
svakog R9 se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)tOH, -(CH2)t(C6-C10)aril, ‑(CH2)t(C3-C12)karbociklil i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, ili dvije R9 skupine vezane na isti atom dušika se može uzeti zajedno s atomom dušika kako bi tvorili 5- do 8- člani heterociklilni prsten, gdje navedeni heterociklilni prsten izborno ima 1 do 3 dodatna heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, ili dvije R9 skupine vezane na isti atom ugljika se može uzeti zajedno s atomom ugljika kako bi tvorili 3- do 7- člani karbociklilni prsten, gdje svaki navedeni alkil, aril, (CH2) ostatak, karbociklil i heterociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, -(CH2)tCF3, -(CH2)t(C6-C10)aril, -NH(C1-C6)alkil, -N[(C1-C6)alkil]2 i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S;
svaki p je neovisno 1, 2, 3, 4 ili 5;
svaki t je neovisno 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
svaki m je neovisno 0, 1 ili 2;
svaki n je neovisno 0, 1, 2, 3 ili 4;
svaki q je neovisno 2, 3, 4 ili 5; i
svaki w je neovisno 0, 1 ili 2;
uz uvjet da spoj Formule I nije 2-amino-N-[(3R,5S)-5-[5-(fenilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-3-pirolidinil]acetamid.
U još daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje:
svakog R1 se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tOH, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -NO2, ‑(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9], ‑(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9], -(CH2)tS(O)wN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tS(O)w[(CH2)tR9], -(CH2)tR9, ‑(CH2)tO[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9], -(CH2)tO(C=O)[(CH2)tR9], ‑N[(CH2)tR9](C=O)N[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, -(CH2)tCF3 i -N[(CH2)tR9]2;
R2 se bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)qOH, -(C=O)O(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)qO(C1-C6)alkil, -(CH2)qO(C1-C6)alkilOH, -(CH2)pCF3 i -(CH2)pCN;
svakog R3A se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -CN, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6) alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, ‑S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10) aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), -(CH2)tO(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)tO(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), -(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6-C10 aril) i -(CH2)t(C=O)(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki navedeni heterociklil ima 1 do 4 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje svaki navedeni alkil, karbociklil, aril i heterociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, ‑N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, ‑(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil;
svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CF3, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), -(CH2)tO(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)tO(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), ‑(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6-C10)aril i -(CH2)t(C=O)(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki navedeni heterociklilni prsten ima 1 do 4 heteroatoma u prstenu, koje se bira između N, O i S, gdje svaki navedeni alkil, karbociklil, aril i heterociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, ‑N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, ‑(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil; ili
bilo koji R3A i R3B ili bilo koja dva R3A ili bilo koja dva R3B se može uzeti zajedno kako bi tvorili dodatni 3- do 9- člani karbociklički prsten, čime nastaje premošteni, kondenzirani ili spirociklički sustav, gdje navedeni karbociklički prsten može izborno sadržavati do 2 dvostruke veze; ili
R2 i R3B vezane na dušik može se uzeti zajedno kako bi tvorili dodatni 6- do 9- člani heterociklički prsten, čime nastaje premošteni, kondenzirani ili spirociklički sustav, gdje navedeni heterociklički prsten može izborno sadržavati do 2 dvostruke veze;
R4 se bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)qOH, -(CH2)qO(C1-C6)alkil, -(CH2)qO(C1-C6) alkilOH, -(CH2)pCF3, -(CH2)pCN, -(CH2)pNH2, -(CH2)pNH(C1-C6)alkil i -(CH2)pN[(C1-C6)alkil]2;
R5 se bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, ‑(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)p(C1-C6)alkoksi, -(CH2)tO(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, ‑(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), -(CH2)tO(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak, alkil, alkinil, alkenil, karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 5 supstituenata, koje se bira između R6;
svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -NO2, -OR7, -(CH2)t(R7), -CF3, -OCF3, ‑OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil(R7), ‑(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(CH2)tSR7, -(CH2)t(S=O)R7, ‑(CH2)tS(=O)2R7, -[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2R7, -S(=O)2N(R7)2, -(C=O)R7, -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tO(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, ‑[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2, ‑[C(R7)2]tN(R7)N(R7)2, -(C=O)N(R7)2, -O(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, -C(R7)2SR7, -[C(R7)2]t(S=O)R7, ‑[C(R7)2]tS(=O)2R7, -[C(R7)2]tS(=O)2N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, ‑C(R7)=NN(R7)2, -C(R7)=NOR7, -C(R7)2N(R7)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2 i ‑[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2;
svakog R7 se neovisno bira između H, -CF3, -(C1-C6)alkila, -(C2-C6)alkenila, -(C2-C6)alkinila, -(C3-C12) karbociklila i -(C6-C10)arila, ili dvije R7 skupine vezane na isti atom dušika se može uzeti zajedno s atomom dušika kako bi tvorili 5- do 8- člani heterociklilni prsten, gdje navedeni heterociklilni prsten ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, ili dvije R7 skupine vezane na isti atom ugljika se može uzeti zajedno s atomom ugljika kako bi tvorili 3- do 7- člani karbociklilni prsten, gdje svaki navedeni alkil, alkenil, aril, heterociklil i karbociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6) alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, ‑(C=O)O(C1-C6)alkil, -C(=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil;
X se bira iz skupine koju čine O, S i NR8;
R8 se bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)tC≡N, -NO2 i -S(=O)2R9;
svakog R9 se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)tOH, -(CH2)t(C6-C10)aril, ‑(CH2)t(C3-C12)karbociklil i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, ili dvije R9 skupine vezane na isti atom dušika se može uzeti zajedno s atomom dušika kako bi tvorili 5- do 8- člani heterociklilni prsten, gdje navedeni heterociklilni prsten izborno ima 1 do 3 dodatna heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, ili dvije R9 skupine vezane na isti atom ugljika se može uzeti zajedno s atomom ugljika kako bi tvorili 3- do 7- člani karbociklilni prsten, gdje svaki navedeni alkil, aril, (CH2) ostatak, karbociklil i heterociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, -(CH2)tCF3, -(CH2)t(C6-C10)aril, -NH(C1-C6)alkil, -N[(C1-C6)alkil]2 i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S;
svaki p je neovisno 1, 2, 3, 4 ili 5;
svaki t je neovisno 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
svaki m je neovisno 1 ili 2;
svaki n je neovisno 0, 1, 2, 3 ili 4;
svaki q je neovisno 2, 3, 4 ili 5; i
svaki w je neovisno 0, 1 ili 2.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje položaj 4 ima apsolutnu konfiguraciju R.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje položaj 4 ima apsolutnu konfiguraciju R i položaj 2 ima apsolutnu konfiguraciju R.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R1 se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tOH, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -NO2, ‑(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)tR9, ‑(CH2)tO[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9], -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10 aril) i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, -(CH2)tCF3 i -N[(CH2)tR9]2.
U daljnjoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R1 se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tOH, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -NO2, ‑(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9], -(CH2)tR9, ‑(CH2)tO[(CH2)tR9], -(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9] i -(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9], gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6) alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, -(CH2)tCF3 i -N[(CH2)tR9]2.
U daljnjoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R1 se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, ‑(CH2)tR9 i -(CH2)tO[(CH2)tR9], gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, ‑CN, -(CH2)tCF3 i -N[(CH2)tR9].
U daljnjoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R1 je halogen.
U daljnjoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R1 je -(CH2)tCF3, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, -(CH2)tCF3 i ‑N[(CH2)tR9]2.
U daljnjoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R1 je -(CH2)tC≡N, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, ‑(CH2)tCF3 i -N[(CH2)tR9]2.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R1 je -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, ‑(CH2)tCF3 i -N[(CH2)tR9]2.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R1 je -(CH2)tR9, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, -(CH2)tCF3 i ‑N[(CH2)tR9]2.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R1 je -(CH2)tO[(CH2)tR9], gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, ‑(CH2)tCF3 i -N[(CH2)tR9]2.
U daljnjoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R2 se bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)qOH, -(C=O)O(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)qO(C1-C6)alkil, ‑(CH2)qO(C1-C6)alkilOH, -(CH2)pCF3 i -(CH2)pCN.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R2 se bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)qOH, -(CH2)pCF3 i -(CH2)pCN.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R2 je vodik.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R2 je ‑(C1-C6)alkil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3A se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -CN, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, ‑(C2-C6)alkinil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6) alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10 aril), ‑(CH2)tO(CH2)t(C6-C10 aril) i -(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6-C10 aril), gdje svaki navedeni alkil, cikloalkil, aril i heterociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, ‑(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3A se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -CN, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, ‑(C2-C6)alkinil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10 aril), ‑(CH2)tO(CH2)t(C6-C10 aril) i -(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6-C10 aril), gdje svaki navedeni alkil, cikloalkil, te aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6) alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3A se neovisno bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil, gdje svaki navedeni alkil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, ‑(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, ‑S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -CN, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, ‑(C2-C6)alkinil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12) karbociklil, -(CH2)t(C6-C10 aril) i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 4 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje svaki navedeni alkil, cikloalkil, aril i heterociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)t6R9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12) karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -CN, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkil, -CF3, -OCF3, ‑(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil i -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje svaki navedeni alkil, cikloalkil, te aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, ‑N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12) karbociklil, -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje svaki navedeni alkil, cikloalkil, te aril, može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6) alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R3B je vodik.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, gdje navedeni alkil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)2R9], -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, ‑S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine -(C=O)O(C1-C6)alkil, gdje navedeni alkil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, ‑S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, gdje navedeni karbociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, ‑(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje navedeni aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, ‑S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R4 se bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R4 je vodik.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R4 je ‑(C1-C6)alkil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)p(C1-C6)alkoksi, ‑(CH2)tO(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), -(CH2)tO(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, ‑(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 je ‑(CH2)t(C6-C10)aril, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz R6, gdje svaki navedeni aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 je ‑(CH2)t(C6-C10)aril, te se bira iz skupine koju čine:
gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 je ‑(CH2)t(C6-C10)aril se bira iz skupine koju čine:
gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 je ‑(CH2)t(C6-C10)aril se bira iz skupine koju čine:
gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 je ‑(CH2)t(C3-C12)karbociklil, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni karbociklil je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 je ‑(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)arilI gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 je ‑(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril i se bira iz skupine koju čine:
gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 je ‑(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 je ‑(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 je ‑(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil) se bira iz skupine koju čine:
gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni heterociklil je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -NO2, -OR7, -(CH2)t(R7), -CF3, -OCF3, -OCHF2, ‑OCH2F, -O(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil(R7), -(CH2)t(C6-C10) aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(CH2)tSR7, -(C=O)R7, -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tO(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tN(R7)N(R7)2, -(C=O)N(R7)2, -O(C=O)N(R7)2, -[C(R7)2]tOR7, ‑C(R7)2SR7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7, -C(R7)=NOR7 i -[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -NO2, -OR7, -(CH2)t(R7), -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil(R7), -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(CH2)tSR7, -(C=O)R7, -(C=O)OR7, -[C(R7)2]tO(C=O)R7, -[C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2, ‑[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)2 i -[C(R7)2]tOR7.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, -(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, ‑(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i ‑[C(R7)2]tOR7.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R7 se neovisno bira iz skupine koju čine H, -CF3, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, ili dvije R7 skupine vezane na isti atom dušika se može uzeti zajedno s atomom dušika kako bi tvorili 5- do 8- člani heterociklilni prsten, gdje navedeni heterociklilni prsten ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, ili dvije R7 skupine vezane na isti atom ugljika se može uzeti zajedno s atomom ugljika kako bi tvorili 3- do 7- člani karbociklilni prsten i gdje navedeni alkil, cikloalkil, aril, heterociklil i karbociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6) alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -C(=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R7 se neovisno bira iz skupine koju čine H, -CF3, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, gdje navedeni alkil, te aril, može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6) alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -C(=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R7 je H.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R7 je -CF3.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R7 je -(C1-C6)alkil, gdje navedeni alkil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, ‑N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -C(=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R7 je -(C6-C10)aril, gdje navedeni aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, ‑N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -C(=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje X se bira iz skupine koju čine O i S.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje X je O.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje X je S.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R8 se bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R8 je vodik.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R8 je ‑(C1-C6)alkil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R9 se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(C3-C12) karbociklil i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, ili dvije R9 skupine vezane na isti atom dušika se može uzeti zajedno s atomom dušika kako bi tvorili 5- do 8- člani heterociklilni prsten, gdje navedeni heterociklilni prsten izborno ima 1 do 3 dodatna heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, ili dvije R9 skupine vezane na isti atom ugljika se može uzeti zajedno s atomom ugljika kako bi tvorili 3- do 7- člani karbociklilni prsten, gdje svaki navedeni alkil, aril, (CH2) ostatak, karbociklil i heterociklil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, -(CH2)tCF3, -(CH2)t(C6-C10 aril), -NH(C1-C6)alkil, -N[(C1-C6)alkil]2 i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R9 je -(C1-C6)alkil, ili gdje dvije R9 skupine vezane na isti atom ugljika se može uzeti zajedno s atomom ugljika kako bi tvorili 3- do 7- člani karbociklilni prsten, gdje svaki (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6) alkoksi, -CN, -(CH2)tCF3, -(CH2)t(C6-C10 aril), -NH(C1-C6)alkil, -N[(C1-C6)alkil]2 i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje svaki navedeni alkil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, -(CH2)tCF3, -(CH2)t(C6-C10 aril), ‑NH(C1-C6)alkil, -N[(C1-C6)alkil]2 i -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R9 je vodik.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R1 se bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9 i ‑(CH2)tO[(CH2)tR9], te gdje R2 se bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil, gdje svaki (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, -(CH2)tCF3 i -N[(CH2)tR9]2.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R1 se bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9 i ‑(CH2)tO[(CH2)tR9], te gdje R2 je vodik, gdje svaki (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine -(C1-C6)alkil, halogen, hidroksi, -(C1-C6)alkoksi, -CN, ‑(CH2)tCF3 i -N[(CH2)tR9]2.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R1 se bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9 i ‑(CH2)tO[(CH2)tR9], te gdje svakog R3A se neovisno bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil, gdje svaki navedeni alkil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, ‑(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R1 se bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9 i ‑(CH2)tO[(CH2)tR9], te gdje svaki R3A je vodik.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3A se neovisno bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil, gdje svaki navedeni alkil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, ‑(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, ‑S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil, te gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil i ‑(CH2)t(C6-C10 aril), gdje navedeni alkil, karbociklil i aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, ‑(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R3A je vodik i gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil i -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje navedeni alkil, karbociklil ili aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, ‑S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R1 se bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9 i ‑(CH2)tO[(CH2)tR9], te gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil i -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje navedeni alkil, alkenil, karbociklil i aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, ‑(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R2 se bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil, te gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, ‑(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil i -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje navedeni alkil, alkenil, karbociklil i aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, ‑N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R2 je vodik, te gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, ‑(CH2)t(C3-C12)karbociklil i -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje navedeni alkil, alkenil, karbociklil i aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, ‑S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=C)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R1 se bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9 i ‑(CH2)tO[(CH2)tR9], te gdje R4 se bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R1 se bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9 i ‑(CH2)tO[(CH2)tR9], te gdje R4 je vodik.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12) karbociklil i -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje navedeni alkil, alkenil, karbociklil i aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6) alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil i gdje R4 se bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12) karbociklil i -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje navedeni alkil, alkenil, karbociklil i aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6) alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil i gdje R4 je vodik.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R1 se bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9 i ‑(CH2)tO[(CH2)tR9], te gdje R5 se bira iz skupine koju čine -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, ‑(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz R6, gdje svaki navedeni karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R2 se bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil, te gdje R5 se bira iz skupine koju čine -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i ‑(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R2 je vodik i gdje R5 se bira iz skupine koju čine -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, ‑(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3A se neovisno bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil, gdje svaki navedeni alkil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, ‑(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, ‑S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil, te gdje R5 se bira iz skupine koju čine -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R3A je vodik, te gdje R5 se bira iz skupine koju čine -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, ‑(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12) karbociklil i -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje navedeni alkil, karbociklil ili aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10) aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6) alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil, te gdje R5 se bira iz skupine koju čine ‑(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R4 se bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil, te gdje R5 se bira iz skupine koju čine -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i ‑(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svaki R4 je vodik, te gdje R5 se bira iz skupine koju čine -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, ‑(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom heterociklilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira iz R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10)aril, ‑(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu ili heterociklil su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, te gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine
gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, te gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine
gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, -(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)2, ‑(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7, te gdje R1 se bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, ‑(CH2)tN[(CH2)tR9l2, -(CH2)tR9 i -(CH2)tO[(CH2)tR9].
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine
gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7, te gdje R2 je vodik.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine
gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7, te gdje R3A je vodik.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine
gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7 i gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, ‑(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje navedeni alkil, karbociklil ili aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, ‑NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i ‑(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine
gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, te gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7, te gdje R4 je vodik.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, -(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, ‑(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i ‑[C(R7)2]tOR7, te gdje svakog R7 se neovisno bira iz skupine koju čine H, -CF3 i -(C1-C6)alkil, gdje navedeni alkil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, ‑(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -C(=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine
gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, te gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7, te gdje svakog R7 se neovisno bira iz skupine koju čine H, -CF3 i -(C1-C6)alkil, gdje navedeni alkil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, ‑N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, ‑C(=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje X je O i gdje R1 se bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tCF3, -(CH2)tC≡N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9 i ‑(CH2)tO[(CH2)tR9].
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje X je O i gdje R2 se bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje X je O i gdje spoj Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje svakog R3A se neovisno bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil, gdje svaki navedeni alkil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, ‑CF3, -OCF3, ‑N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6) alkil, ‑(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje X je O i gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, -(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje navedeni alkil, karbociklil ili aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6) alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje X je O i gdje R4 se bira iz skupine koju čine vodik i -(C1-C6)alkil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje X je O i gdje R5 se bira iz skupine koju čine -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10)aril, -(CH2)tN[(CH2)tR9](C6-C10) aril, -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil) i -(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4- do 14- člani heterociklil), gdje navedeni heterociklil ima 1 do 3 heteroatoma u prstenu, koje se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu ili heterociklil su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni karbociklil, aril i heterociklil su neovisno izborno supstituirani s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine:
gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7, gdje R1 se bira iz skupine koju čine halogen, -(CH2)tCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(CH2)tN[(CH2)tR9]2, -(CH2)tR9 i -(CH2)tO[(CH2)tR9], te gdje X je O.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine
gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7, gdje R2 je vodik, te gdje X je O.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine
gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7, gdje R3A je vodik, te gdje X je O.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine
gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7, gdje svakog R3B se neovisno bira iz skupine koju čine vodik, ‑(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -(CH2)t(C6-C10 aril), gdje navedeni alkil, karbociklil ili aril može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C6-C10)aril, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, ‑NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -(C=O)(C1-C6)alkil i ‑(C3-C12)karbociklil, te gdje X je O.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine
gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, te gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7, gdje R4 je vodik, te gdje X je O.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, -(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, ‑(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, -[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i ‑[C(R7)2]tOR7, gdje svakog R7 se neovisno bira iz skupine koju čine H, -CF3 i -(C1-C6)alkil, gdje navedeni alkil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6) alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -C(=O)(C1-C6)alkil i -(C3-C12)karbociklil, te gdje X je O.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje R5 se bira iz skupine koju čine
gdje jedan ili dva atoma ugljika u navedenom arilu su izborno supstituirani s okso skupinom, gdje svaki navedeni (CH2) ostatak može izborno biti supstituiran s jednim do dva supstituenta, koje se neovisno bira između R6, gdje svaki navedeni aril je neovisno izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se bira između R6, te gdje svakog R6 se neovisno bira iz skupine koju čine azid, halogen, -OR7, -CF3, -OCF3, ‑(CH2)tC≡N, -(C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C10)aril(R7), -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil)(R7), -(C=O)R7, ‑[C(R7)2]tN(R7)2, -(CH2)tSR7 i -[C(R7)2]tOR7, gdje svakog R7 se neovisno bira iz skupine koju čine H, -CF3 i -(C1-C6)alkil, gdje navedeni alkil može izborno biti supstituiran s jednim do tri supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CN, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksi, -CF3, -OCF3, -N[(CH2)tR9]2, -NO2, -S(C1-C6)alkil, -(S=O)(C1-C6)alkil, -S(=O)2(C1-C6)alkil, -(C=O)O(C1-C6)alkil, -C(=O)(C1-C6)alkil i ‑(C3-C12)karbociklil, te gdje X je O.
U još daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e),
gdje:
svaki R1 je neovisno halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN ili –NR16R17;
R2 je vodik ili (C1-C6)alkil;
R3B je vodik, (C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C12)aril ili –(CH2)t(C3-C12)karbociklil;
R4 je vodik ili (C1-C6)alkil;
R10 je -(CH2)t(C6-C12)aril ili -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki od navedenih (C6-C12)arila i (4- do 14- članog heterociklila) je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, ‑C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili –NR16R17;
R2 je vodik;
R3B je vodik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 ili –CH2(fenil);
R4 je vodik;
R10 je fenil, piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil, gdje svaki od navedenih fenila, piridila i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U još daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R10 je fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, gdje svaki od navedenih fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, ‑NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U još daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R10 je fenil, 3-piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, gdje svaki od navedenih fenila, 3-piridila i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12) arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnja izvedba osigurava spoj Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R10 je fenil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6) alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U ovoj specifikaciji daljnje se osigurava spoj Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e),
gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R10 je fenil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2;
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R10 je 3-piridil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6) alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R10 je 3-piridil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između -CH3, ‑CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2;
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R10 je 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, ‑(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6) alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R10 je 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2;
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnje se osigurava spoj Formule III(a), ili III(b), ili III(c), ili III(d), ili III(e),
gdje:
svaki R1 je neovisno halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN ili –NR16R17;
R2 je vodik ili (C1-C6)alkil;
R3B je vodik, (C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C12)aril ili –(CH2)t(C3-C12)karbociklil;
R4 je vodik ili (C1-C6)alkil;
R11 je -(CH2)t(C6-C12)aril ili -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki od navedenih (C6-C12)arila i (4- do 14- članog heterociklila) je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, ‑C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnje se osigurava spoj Formule III(a), ili III(b), ili III(c), ili III(d), ili III(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili –NR16R17;
R2 je vodik;
R3B je vodik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 ili –CH2(fenil);
R4 je vodik;
R11 je fenil, piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil, gdje svaki od navedenih fenila, piridila i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnje se osigurava spoj Formule III(a), ili III(b), ili III(c), ili III(d), ili III(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R11 je fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, gdje svaki od navedenih fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, ‑NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnje se osigurava spoj Formule III(a), ili III(b), ili III(c), ili III(d), ili III(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R11 je fenil, 3-piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, gdje svaki od navedenih fenila, 3-piridila i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12) arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnje se osigurava spoj Formule III(a), ili III(b), ili III(c), ili III(d), ili III(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R11 je fenil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6) alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnje se osigurava spoj Formule III(a), ili III(b), ili III(c), ili III(d), ili III(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R11 je fenil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2;
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnje se osigurava spoj Formule III(a), ili III(b), ili III(c), ili III(d), ili III(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R11 je 3-piridil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6) alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnje se osigurava spoj Formule III(a), ili III(b), ili III(c), ili III(d), ili III(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R11 je 3-piridil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između -CH3, ‑CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2;
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnje se osigurava spoj Formule III(a), ili III(b), ili III(c), ili III(d), ili III(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R11 je 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, ‑(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6) alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnje se osigurava spoj Formule III(a), ili III(b), ili III(c), ili III(d), ili III(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, CI, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R11 je 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2;
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U ovoj specifikaciji također se osigurava spoj Formule IV(a), ili IV(b), ili IV(c), ili IV(d), ili IV(e),
gdje:
svaki R1 je neovisno halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN ili –NR16R17;
R2 je vodik ili (C1-C6)alkil;
R3B je vodik, (C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C12)aril ili –(CH2)t(C3-C12)karbociklil;
R4 je vodik ili (C1-C6)alkil;
svakog R12 se neovisno bira između -(CH2)t(C6-C12)arila, -(CH2)t(4- do 14- članog heterociklila), (C1-C6) alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2; i
z je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule IV(a), ili IV(b), ili IV(c), ili IV(d), ili IV(e), gdje:
svaki R1 je neovisno halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN ili –NR16R17;
R2 je vodik;
R3B je –CH3;
R4 je vodik;
svakog R12 se neovisno bira između -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2;
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
z je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnje se osigurava spoj Formule IV(a), ili IV(b), ili IV(c), ili IV(d), ili IV(e), gdje:
svaki R1 je neovisno halogen, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili –N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je –CH3;
R4 je vodik;
R12 je -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -OCH3 ili -NO2;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
z je 1;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnje se osigurava spoj Formule IV(a), ili IV(b), ili IV(c), ili IV(d), ili IV(e), gdje:
R2 je vodik;
R3B je –CH3;
R4 je vodik;
R12 je -CN, -F, -Cl, -Br ili -CF3;
n je 0; i
z je 1;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Daljnje se osigurava spoj Formule IV(a), ili IV(b), ili IV(c), ili IV(d), ili IV(e), gdje:
R2 je vodik;
R3B je –CH3;
R4 je vodik;
R12 je -CN;
n je 0; i
z je 1;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U ovoj specifikaciji daljnje se osigurava spoj Formule V(a), ili V(b), ili V(c), ili V(d), ili V(e),
gdje:
svaki R1 je neovisno halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN ili –NR16R17;
R2 je vodik ili (C1-C6)alkil;
R3B je vodik, (C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C12)aril ili –(CH2)t(C3-C12)karbociklil;
R4 je vodik ili (C1-C6)alkil;
svakog R13 se neovisno bira između -(CH2)t(C6-C12)arila, -(CH2)t(4- do 14- članog heterociklila), (C1-C6) alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2; i
y je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VI(a), ili VI(b), ili VI(c), ili VI(d), ili VI(e),
gdje:
svaki R1 je neovisno halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN ili –NR16R17;
R2 je vodik ili (C1-C6)alkil;
R3B je vodik, (C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C12)aril, –(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -C(O)O(C1-C6 alkil) ili ‑C(O)O(C6-C12)aril;
R4 je vodik ili (C1-C6)alkil;
R14 je -(CH2)t(C6-C12)aril ili -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki od navedenih (C6-C12)arila i (4- do 14- članog heterociklila) je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, ‑C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VI(a), ili VI(b), ili VI(c), ili VI(d), ili VI(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili –NR16R17;
R2 je vodik;
R3B je vodik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 ili –CH2(fenil);
R4 je vodik;
R14 je fenil, piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil, gdje svaki od navedenih fenila, piridila i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VI(a), ili VI(b), ili VI(c), ili VI(d), ili VI(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R14 je fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, gdje svaki od navedenih fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, ‑NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VI(a), ili VI(b), ili VI(c), ili VI(d), ili VI(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R14 je fenil, 3-piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, gdje svaki od navedenih fenila, 3-piridila i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12) arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VI(a), ili VI(b), ili VI(c), ili VI(d), ili VI(e), gdje;
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R14 je fenil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6) alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VI(a), ili VI(b), ili VI(c), ili VI(d), ili VI(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R14 je fenil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2;
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VI(a), ili VI(b), ili VI(c), ili VI(d), ili VI(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R14 je 3-piridil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6) alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VI(a), ili VI(b), ili VI(c), ili VI(d), ili VI(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R14 je 3-piridil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između -CH3, ‑CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2;
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VI(a), ili VI(b), ili VI(c), ili VI(d), ili VI(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R14 je 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, ‑(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6) alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VI(a), ili VI(b), ili VI(c), ili VI(d), ili VI(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R14 je 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2;
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VII(a), ili VII(b), ili VII(c), ili VII(d), ili VII(e),
gdje:
svaki R1 je neovisno halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN ili –NR16R17;
R2 je vodik ili (C1-C6)alkil;
R3B je vodik, (C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C12)aril, -(CH2)t(C3-C12)karbociklil, -C(O)O(C1-C6)alkil ili ‑C(O)O(C6-C12)aril;
R4 je vodik ili (C1-C6)alkil;
R15 je -(CH2)t(C6-C12)aril ili -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki od navedenih (C6-C12)arila i (4- do 14- članog heterociklila) je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, ‑C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VII(a), ili VII(b), ili VII(c), ili VII(d), ili VII(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili –NR16R17;
R2 je vodik;
R3B je vodik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 ili –CH2(fenil);
R4 je vodik;
R15 je fenil, piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil, gdje svaki od navedenih fenila, piridila i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VII(a), ili VII(b), ili VII(c), ili VII(d), ili VII(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R15 je fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, gdje svaki od navedenih fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, ‑NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VII(a), ili VII(b), ili VII(c), ili VII(d), ili VII(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R15 je fenil, 3-piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, gdje svaki od navedenih fenila, 3-piridila i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12) arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VII(a), ili VII(b), ili VII(c), ili VII(d), ili VII(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R15 je fenil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6) alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VII(a), ili VII(b), ili VII(c), ili VII(d), ili VII(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R15 je fenil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2;
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VII(a), ili VII(b), ili VII(c), ili VII(d), ili VII(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R15 je 3-piridil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6) alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VII(a), ili VII(b), ili VII(c), ili VII(d), ili VII(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R15 je 3-piridil, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između -CH3, ‑CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2;
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VII(a), ili VII(b), ili VII(c), ili VII(d), ili VII(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R15 je 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, ‑(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6) alkila);
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
svaki t je neovisno 0, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U daljnjoj izvedbi osigurava se spoj Formule VII(a), ili VII(b), ili VII(c), ili VII(d), ili VII(e), gdje:
svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2;
R2 je vodik;
R3B je -CH3;
R4 je vodik;
R15 je 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2;
svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U ovoj specifikaciji specifično je uzeto u razmatranje da svaka od Formula I, II(a), II(b), II(c), II(d), II(e), III(a), III(b), III(c), III(d), III(e), IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e), V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), VI(a), VI(b), VI(c), VI(d), VI(e), VII(a), VII(b), VII(c), VII(d), te VII(e) treba predstavljati odvojenu izvedbu.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje navedeni spoj se bira iz skupine koju čine:
5-klor-N-[(2R,4R)-2-(5-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklopropilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-(6-metilpiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea;
1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklobutilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-(6-metoksipiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea;
1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(6-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
N-[(2R,4R)-2-(5-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karbotioamid;
1-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-(6-metoksipiridin-3-il)-3-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]urea;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-klor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(6-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
5-klor-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
5-fluor-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-7-klor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
7-klor-N-[(2R,4R)-2-(5-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
7-klor-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklobutilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea;
1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]urea;
1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]urea;
1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]urea;
1-[(2R,4R)-2-(6-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(trifluormetil)fenil]urea;
1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-propilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea;
5-klor-N-[(2R,4R)-2-(5-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]urea;
1-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il] urea;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklopropilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-klorfenil)urea;
1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]urea;
1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(3,5-diklorfenil)urea;
1-(6-metilpiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-etilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluorpiridin-3-il)urea;
1-(4-cijanofenil)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea;
N-[(2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-izopropilfenil)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]urea;
1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(trifluormetoksi)fenil]urea;
1-[(2R,4R)-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]urea;
1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklobutilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-(6-metoksipiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluor-4H-1,3-benzodioksin-8-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-metoksifenil)urea;
1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
N-[(2R,4R)-2-(6-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(6-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(6-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
N-[(2R,4R)-2-(5-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
N-{(2R,4R)-1-metil-2-[6-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karbotioamid;
1-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-(6-metoksipiridin-3-il)-3-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]urea;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]kroman-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-izobutilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-klor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(6-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(3-cijanofenil)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]-3-[(3S,5S)-5-(6-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpirolidin-3-il]urea;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-etilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
N-[(2R,4R)-2-(6-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(dimetilamino)fenil]urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-fenilurea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(5,6-dimetilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
5-klor-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]-3-[(3S,5S)-1-metil-5-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirolidin-3-il]urea; i
5-fluor-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje navedeni spoj je N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklopropilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje navedeni spoj je 1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea, ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje navedeni spoj je N-[(2R,4R)-2-(5-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje navedeni spoj je 1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea, ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje navedeni spoj je 1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]urea, ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje navedeni spoj je 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea, ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje navedeni spoj je 1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]urea, ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje navedeni spoj je N-[(2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje navedeni spoj je 5-fluor-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje navedeni spoj je 7-klor-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje navedeni spoj je 1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]urea, ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje navedeni spoj je 1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea, ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja Formule, I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju abnormalnog staničnog rasta.
Kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termini "kristalni i nekristalni oblici", "oblici", ili bilo koje navođenje spoja Formule I kao takvog (ukoliko se ne navede drugačije), trebaju uključivati bilo koju njegovu prihvatljivu kristalnu i nekristalnu slobodnu bazu, solvat, hidrat, izomorf, polimorf, sol ili predlijek.
U jednoj izvedbi abnormalni stanični rast je rak.
U jednoj izvedbi rak se bira iz skupine koju čine rak bazalnih stanica, meduloblastom, rak jetre, rabdomio sarkom, rak pluća, rak kosti, rak gušterače, rak kože, rak glave ili vrata, kutani ili intraokularni melanom, rak maternice, rak jajnika, rak rektuma, rak analnog područja, rak želuca, rak debelog crijeva, rak dojke, rak maternice, karcinom jajovoda, karcinom endometrija, karcinom vrata maternice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkinova bolest, rak jednjaka, rak tankog crijeva, rak endokrinog sustava, rak štitnjače, rak nusštitnjače, rak nadbubrežne žlijezde, sarkom mekog tkiva, rak mokraćne cijevi, rak penisa, rak prostate, kronična ili akutna leukemija, limfocitni limfomi, rak mokraćnog mjehura, rak bubrega ili mokraćovoda, karcinom bubrežnih stanica, karcinom nakapnice, novotvorine u središnjem živčanom sustavu (CNS), primarni CNS limfom, tumori leđne moždine, gliom moždanog debla, adenom hipofize, ili kombinacija jednog ili više gore navedenih oblika raka.
U jednoj izvedbi ovaj izum odnosi se na postupak liječenja kanceroznog čvrstog tumora kod sisavca koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja Formule, I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju navedenog kanceroznog čvrstog tumora.
U jednoj izvedbi rak je čvrsti tumor, kojeg se bira iz skupine koju čine rak bazalnih stanica, meduloblastom, rak jetre, rabdomio sarkom, rak pluća, rak kosti i rak gušterače.
Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja Formule, I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju abnormalnog staničnog rasta, u kombinaciji s antitumorskim sredstvom, koje se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbenika rasta, zračenje, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, protutijela, citotoksična sredstva, antihormoni i antiandrogeni.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak koji sadrži djelotvornu količinu spoja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum osigurava postupak dobivanja spoja Formule I koji se sastoji u reakciji spoja formule D:
sa supstituiranim benzen-1,2-diaminom, u prisutnosti kondenzacijskog reagensa, čime se dobije monoamid benzen-1,2-diamina, kojeg se zatim grije do otprilike 100 °C, u prisutnosti kiseline, poput octene kiseline, kako bi se dobilo spoj formule F:
Ovaj izum osigurava postupke dobivanja spojeva Formule I, koji se sastoje u:
(a) obradi spoja Formule D
,
(b) 1,2-diaminom kako bi se dobilo spoj formule F
, i
(c) uklanjanju zaštite sa spoja Formule F.
Ovaj izum također uključuje izotopno obilježene spojeve, istovjetne onima nabrojanim u Formula I, s tim što su jedan ili više atoma zamijenjeni atomom atomske mase ili masenog broja koji se razlikuje od onog koji obično dolazi u prirodi. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u spojeve prema ovom izumu uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, poput, no bez ograničavanja na 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, odnosno 36Cl. Spojevi prema ovom izumu, njihovi predlijekovi, te farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova, koje sadrže gore navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma ulaze u opseg zaštite ovog izuma. Izvjesni izotopno obilježeni spojevi prema ovom izumu, primjerice oni u koje se ugrađuje radioaktivne izotope, poput 3H i 14C, korisni su u ispitivanjima raspodjele lijekova i/ili supstratnih tkiva. Izotopi tricij, tj. 3H, i ugljik-14, tj. 14C, su osobito poželjni zbog lakoće svog dobivanja i detektibilnosti. Nadalje, zamjena težim izotopima, poput deuterija, tj. 2H, može pružiti izvjesne terapijske pogodnsti, zbog veće metaboličke stabilnosti, primjerice produljenog poluvijeka in vivo ili smanjene potrebne doze, te, stoga, može biti poželjna u nekimokolnostima. Izotopno obilježene spojeve prema ovom izumu i njihove predlijekove općenito se može dobiti provođenjem postupaka opisanih u Shemama i/ili u Primjerima i Dobivanjima, niže, zamjenom izotopno neobilježenog reagensa lako dostupnim izotopno obilježenim.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli spojeva prema ovom izumu. Kiseline koje su upotrebljava u dobivanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli gore navedenih bazičnih spojeva prema ovom izumu su one koje tvore netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput, no bez ograničavanja na kloridne, bromidne, jodidne, nitratne, sulfatne, bisulfatne, fosfatne, kisele fosfatne, acetatne, laktatne, citratne, kisele citratne, tartaratne, bitartaratne, sukcinatne, maleatne, fumaratne, glukonatne, saharatne, benzoatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluensulfonatne i pamoatne [tj. 1,1'-metilenbis(2-hidroksi-3-naftoatne)] soli.
Ovaj izum također se odnosi na bazične adicijske soli spojeva prema ovom izumu. Kemijske baze koje se može upotrijebiti kao reagense u dobivanju farmaceutski prihvatljivih bazičnih soli spojeva prema ovom izumu kisele prirode su one koje tvore netoksične bazične soli s takvim spojevima. Takve netoksične bazične soli uključuju, no ne ograničuju se na one koje se izvodi iz farmakološki prihvatljivih kationa, poput kationa alkalnih metala (primjerice kalija i natrija) i kationa zemnoalkalnih metala (primjerice kalcija i magnezija), amonija ili u vodi topivih aminskih adicijskih soli, poput N-metilglukamina (meglumin), te nižeg alkanolamonija i drugih bazičnih soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termini "spoj prema ovom izumu" i "spojevi prema ovom izumu" trebaju obuhvatiti farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva.
Kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, izrazi "spoj Formule I" i "spoj Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol" uključuju njegove solvate ili hidrate.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva(e) sol(i)", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se ne navede drugačije, uključuje soli kiselih ili bazičnih skupina koje mogu biti prisutne u spojevima prema ovom izumu. Spojevi prema ovom izumu bazične prirode mogu tvoriti široki raspon soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se može upotrijebiti u dobivanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli takvih bazičnih spojeva su one koje tvore netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput hidrokloridnih, hidrobromidnih, hidrojodidnih, nitratnih, sulfatnih, bisulfatnih, fosfatnih, kiselih fosfatnih, izonikotinatnih, acetatnih, laktatnih, salicilatnih, citrat, kiselih citratnih, tartaratnih, pantotenatnih, bitartaratnih, askorbatnih, sukcinatnih, maleatnih, gentizinatnatnih, fumaratnih, glukonatnih, glukuronatnih, saharatnih, formijatnih, benzoatnih, glutamatnih, metansulfonatnih, etansulfonatnih, benzensulfonatnih, p-toluensulfonatnih i pamoatnih [tj. 1,1'-metilenbis(2-hidroksi-3-naftoatnih)] soli. Spojevi prema ovom izumu koji sadrže bazični ostatak, poput amino skupine, mogu, osim s gore navedenim kiselinama, tvoriti farmaceutski prihvatljive soli i s različitim aminokiselinama.
Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske pripravke koji sadrži predlijekove spojeva prema ovom izumu. Spojevi spojeva prema ovom izumu sa slobodnim amino, amido, hidroksi ili karboksilnim skupinama može se prevesti u predlijekove. Predlijekovi uključuju spojeve u kojima aminokiselinski ostatak, ili polipeptidni lanac od dva ili više (primjerice dvije, tri ili četiri) aminokiselinska ostatka, kovalentno vezan peptidom vezom na slobodne amino, hidroksi ili karboksilne skupine u spojevima prema ovom izumu. Aminokiselinski ostaci uključuju 20 prorodnih aminokiselina, koje se obično označuje troslovnim simbolima, a također uključuju, 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, β-alanin, γ-aminomaslačnu kiselinu, citrulin, homocistein, homoserin, ornitin i metionin-sulfon. Predlijekovi također uključuju spojeve u kojima su karbonati, karbamati, amidi i alkilni esteri kovalentno vezani na gore navedene supstituente spojeva prema ovom izumu preko karbonilnog ugljika u pobočnom lancu predlijeka.
Ovaj izum također obuhvaća spojeve prema ovom izumu koji sadrži zaštitne skupine. Stručnjak će također shvatiti da se spojeve prema ovom izumu također može dobiti s izvjesnim zaštitnim skupinama, korisnim za pročišćavanje ili skladištenje, koje se može ukloniti prije primjene na pacijentu. Postavljanje i uklanjanje zaštite funkcionalnih skupina opisano je u: "Protective Groups in Organic Chemistry", ur. J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973.) i T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, Wiley-Interscience (1999.).
Spojevi prema ovom izumu uključuju sve stereoizomere (primjerice cis i trans-izomere) i sve optičke izomere spojeva prema ovom izumu (primjerice R i S-enantiomere), kao i racemične, dijastereomerne i druge smjese takvih izomera. Iako svi stereoizomeri ulaze u opseg naših patentnih zahtjeva stručnjak će znati da određeni stereoizomeri mogu biti poželjni. Kao primjer, u slučaju kada A je piperidinski prsten, a R3A i R3B su H, poželjni spojevi imaju R-konfiguraciju na položaju 4, gdje je ostatak -N(R4)C(=X)R5 vezan kao što je prikazano niže, u strukturi (i) (primijetiti da u prstenu A N atom je obilježen kao položaj 1, a ostali položaji su numerirani suprotno kazaljkama na satu u odnosu na položaj 1). Najpoželjniji spojevi kada A je piperdinski prsten imaju R-konfiguraciju na mjestu vezanja s ostatkom -N(R4)C(=X)R5 i R-konfiguraciju na mjestu vezanja s benzimidazolskim ostatkom, kao što je prikazano niže, u strukturi (ii).
Spojevi, soli i predlijekovi prema ovom izumu mogu postojati u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enolni i iminski oblik, te keto i enaminski oblik, kao i njihove geometrijske izomere i smjese. Svi takvi tautomerni oblici ulaze u opseg zaštite ovog izuma. Tautomeri postoje kao smjese tautomera u otopini. U čvrstom obliku obično prevladava jedan tautomer. Iako se može opisati jedan tautomer, ovaj izum uključuje sve tautomere spojeva prema ovom izumu.
Ovaj izum također uključuje atropizomere prema ovom izumu. Atropizomeri se odnose na spojeve prema ovom izumu koje se može razdvojiti na rotacijski ograničene izomere.
Termin "2-amino-N-[(3R,5S)-5-[5-(fenilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-3-pirolidinil]acetamid" znači spoj formule:
Termin "(C1-C6)alkil", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, znači zasićeni jednovalentni ugljkovodični radikali s jednim do šest atoma ugljika i imaju nerazgranate ili razgranate ostatke.
Termini "karbocikl", "karbociklil", "karbociklo", "karbociklički" ili "(C3-C12)karbociklil", kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, znače alifatski prstenasti sustav s tri do dvanaest članova. Termini "karbocikl", "karbociklil", "karbociklo" ili "karbociklički", bilo zasićen ili djelomično nezasićen, također se odnosi na prstene koji su izborno supstituirani. Ti termini također uključuju alifatske prstene kondenzirane s jednim ili više aromatskih ili nearomatskih prstena, poput dekahidronaftila ili tetrahidronaftila, gdje radikal ili mjesto vezanja je na alifatski prsten.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "cikloalkil" se odnosi na mono-, kondenzirane ili premoštene bicikličke ili tricikličke karbocikličke prstene (primjerice ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3.2.1]oktanil i biciklo[5.2.0]nonanil, norbornil, adamantanil itd.), gdje navedeni prsteni mogu izborno sadržavati 1 ili 2 dvostruke veze. Termin "cikloalkil" također uključuje spirocikloalkilne skupine, uključujući, bez ograničavanja na višeprstenaste sustave vezane jednim atomom.
Termin "alkoksi", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, znači O-alkilne skupine u kojima je alkil kao što je definirano gore.
Termini "hidroksialkil", "alkoksialkil", te alkoksikarbonil", kada ih se upotrebljava same ili kao dio većeg ostatka, uključuje i nerazgranate i razgranate lance s jednim do šest atoma ugljika.
Termin "alkenil", kada se upotrebljava sam ili kao dio većeg ostatka, uključuje i nerazgranate i razgranate lance s dva do deset atoma ugljika koji sadrže najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik. Termin "alkinil", kada se upotrebljava sam ili kao dio većeg ostatka, uključuje i nerazgranate i razgranate lance s dva do deset atoma ugljika koji sadrže najmanje jednu trostruku vezu ugljik-ugljik.
Termini "halogenalkil", "halogenalkenil" i "halogenalkoksi" znače alkil, alkenil ili alkoksi, kao što to može biti slučaj, supstituiran s jednim ili više atoma halogena. Termin "halo" upotrebljava se u ovoj specifikaciji kao sinonim termina "halogen", sa značenjem F, Cl, Br ili I. Poželjne halogene skupine su F, Cl i Br.
Termin "heteroatom" znači dušik, kisik ili sumpor i uključuje bilo koji oksidirani oblik dušika i sumpora, te kvaternizirani oblik bilo kojeg bazičnog dušika. Termin "dušik" također uključuje dušik u heterocikličkom prstenu koji može nositi supstituent. Kao primjer, u zasićenom ili djelomično nezasićenom prstenu s 1 do 3 heteroatoma, koje se bira između kisika, sumpora ili dušika, dušik može biti N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu) ili NOR (kao u N-supstituiranom pirolidinilu).
"Aril" i "(C6-C12)aril označuju aromatske radikale, poput fenila, naftila, tetrahidronaftila, indanila i slično. Ti termini također uključuju kondenzirane policikličke aromatske prstenaste sustave u kojima je aromatski prsten kondenziran s jednim ili više prstena. Primjeri uključuju 1-naftil, 2-naftil, 1-antracil i 2-antracil. U opseg termina "aril", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, također ulazi skupina u kojoj je aromatski prsten kondenziran s jednim ili više nearomatskih prstena, poput indanila, fenantridinila ili tetrahidronaftila, gdje radikal ili mjesto vezanja je na aromatskom prstenu. Termin "aril" također se odnosi na prstene koji su izborno supstituirani. Termin "aril" može se upotrijebiti kao sinonim termina "arilni prsten".
Termini "heterocikl", "heterociklil" ili "heterociklički", kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, uključuju aromatske i nearomatske prstenaste sustave s četiri do četrnaest članova, po mogućnosti pet do deset, u kojima jedan ili više ugljika u prstenu, po mogućnosti jedan do četiri, su svi zamijenjeni heteroatomom, poput N, O ili S. Nearomatske heterocikličke skupine uključuju skupine sa samo 4 atoma u svom prstenastom sustavu, no aromatske heterocikličke skupine moraju imati najmanje 5 atoma u svom prstenastom sustavu. Heterocikličke skupine uključuju benzo-kondenzirane prstenaste sustave. Primjeri heterocikličkih prstena uključuju 3-1H-benzimidazol-2-on, (1-supstituirani)-2-oksobenzimidazol-3-il, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidropiranil, 3-tetrahidropiranil, 4-tetrahidropiranil, [1,3]-dioksalanil, [1,3]-ditiolanil, [1,3]-dioksanil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolinil, 3-morfolinil, 4-morfolinil, 2-tiomorfolinil, 3-tiomorfolinil, 4-tiomorfolinil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 1-piperazinil, 2-piperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 4-tiazolidinil, diazolonil, N-supstituiran diazolonil, 1-ftalimidinil, benzoksanil, benzo[1,3]dioksin, benzo[1,4]dioksin, benzopirolidinil, benzopiperidinil, benzoksolanil, benzotiolanil, 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-α]piridin i benzotianil.
U opseg termina "heterociklil" ili "heterociklički", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, također ulazi skupina u kojoj nearomatski prsten s heteroatomom je kondenziran s jednim ili više aromatskih ili nearomatskih prstena, poput indolinila, kromanila, fenantridinila ili tetrahidrokinolinila, gdje radikal ili mjesto vezanja je na nearomatskom prstenu s heteroatomom.
Termin "heterocikl", "heterociklil", ili "heterociklički", bilo zasićen ili djelomično nezasićen, također se odnosi na prstene koji su izborno supstituirani.
Primjer 4- člane heterocikličke skupine je azetidinil (izvodi se iz azetidina). Primjer 5- člane heterocikličke skupine je tiazolil, a primjer 10- člane heterocikličke skupine je kinolinil.
Primjeri nearomatskih heterocikličkih skupina su pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil i kinolizinil.
Primjeri aromatskih heterocikličkih skupina su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Gore navedene skupine, kako ih se izvodi iz skupina nabrojanih gore, mogu biti C-vezane ili N-vezane, gdje je to moguće. Kao primjer, skupina koju se izvodi iz pirola može biti pirol-1-il (N-vezan) ili pirol-3-il (C-vezan). Nadalje, skupina koju se izvodi iz imidazola može biti imidazol-1-il (N-vezan) ili imidazol-2-il (C-vezan).
Primjer heterocikličke skupine u kojoj su 1 ili 2 atomi ugljika u prstenu supstituirani s okso (=O) ostacima je 1,1-dioksotiomorfolinil, tienopiridinon ili pirimidin-2,4-dion. Primjer heterocikličke skupine u kojoj 1 atom sumpora u prstenu je supstituiran s 2 okso (=O) ostatka je tetrahidrotiofen-dioksid.
U opseg termina "heteroaril", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, također ulazi skupina u kojoj heteroaromatski prsten je kondenziran s jednim ili više aromatskih ili nearomatskih prstena, gdje radikal ili mjesto vezanja je na heteroaromatskom prstenu. Primjeri uključuju tetrahidrokinolinil, tetrahidroizokinolinil i pirido[3,4-d]pirimidinil.
Termin "heteroaril", kada se upotrebljava sam ili kao dio većeg ostatka, kao kod "heteroaralkila" ili "heteroarilalkoksi", odnosi se na heteroaromatske prstenaste skupine s pet do četrnaest članova. Primjeri heteroarilnih prstena uključuju 2-furanil, 3-furanil, 3-furazanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-oksadiazolil, 5-oksadiazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 1-pirazolil, 2,5-pirazolil, 3-pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5-pirimidil, 3-piridazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 5-tetrazolil, 2-triazolil, 5-triazolil, 2-tienil, 3-tienil, karbazolil, benzimidazolil, benzotienil, benzofuranil, indolil, kinolinil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, izokinolinil, indazolil, izoindolil, akridinil ili benzizoksazolil.
Termin "heteroaril" također se odnosi na prstene koji su izborno supstituirani. Termin "heteroaril" može se upotrijebiti kao sinonim termina "heteroarilni prsten" ili termina "heteroaromat." Arilna (uključujući aralkilnu, aralkoksi, ariloksialkilnu i slično) ili heteroarilna (uključujući heteroaralkilnu i heteroarilalkoksi i slično) skupina može sadržavati jedan ili više R5 supstituenata.
Kod dobivanja spojeva prema ovom izumu prema ovom izumu stručnjak može rutinski birati oblik međuprodukta koji pruža najbolju kombinaciju karakteristika za tu svrhu. Takvi karakteristike uključuju talište, topivost, obradivost i prinos međuoblika, te rezultirajuću lakoću pročišćavanja produkta prilikom izdvajanja.
Ovaj izum također se odnosi na postupke dobivanja međuprodukata korisnih kod dobivanja spojeva prema ovom izumu.
Kao što je navedeno gore, ovaj izum također se odnosi na farmaceutski prihvatljive soli spojeva prema ovom izumu. Farmaceutski prihvatljive soli spojeva prema ovom izumu uključuju njihove kisele adicijske i bazične soli. Pogodne kisele adicijske soli dobiva se iz kiselina koje tvore netoksične soli. Neograničujući primjeri pogodnih kiselih adicijskih soli uključuju acetatne, adipatne, aspartatne, benzoatne, besilatne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, boratne, kamsilatna, citratne, ciklamatne, edisilatne, esilatne, formijatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, heksafluorofosfatne, hibenzatne, hidrokloridne/kloridne, hidrobromidne/bromidne, hidrojodidne/jodidne, izetionatne, laktatne, malatne, maleatne, malonatne, mesilatne, metilsulfatne, naftilatne, 2-napsilatne, nikotinatne, nitratne, orotat, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogenfosfatne/dihidrogenfosfatne, piroglutamatne, saharatne, stearatne, sukcinatne, tanatne, tartaratne, tosilatne, trifluoracetatne i ksinofoatne soli.
Pogodne bazične soli dobiva se iz baza koje tvore netoksične soli. Neograničujući primjeri pogodnih bazičnih soli uključuju aluminijeve, argininske, benzatinske, kalcijeve, kolinske, dietilaminske, diolaminske, glicinske, lizinske, magnezijeve, megluminske, olaminske, kalijeve, natrijeve, trometaminske i cinkove soli.
Može se dobiti i hemisoli kiselina i baza, primjerice hemisulfatne i hemikalcijeve soli.
Pregled pogodnih soli vidjeti u Stahl i Wermuth: "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, 2002.). Postupci dobivanja farmaceutski prihvatljivih soli spojeva prema ovom izumu poznati su stručnjaku.
Spojevi prema ovom izumu također mogu postojati u nesolvatiranim i solvatiranim oblicima. Prema tome, ovaj izum se također odnosi na hidrate i solvate spojeva prema ovom izumu.
Termin "solvat" upotrebljava se u ovoj specifikaciji za opisivanje molekulski kompleks, kojeg čini spoj prema ovom izumu s jednom ili više molekula farmaceutski prihvatljivog otapala, primjerice etanola.
Termin "hidrat" upotrebljava se kada je navedeno otapalo voda. Jedna izvedba hidrata je ona koja definira izolirane, kanalne ili hidrate koordinirane s metalnim ionom: vidjeti K.R. Morris: "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" (ur. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995.). Izolirani hidrati su oni u kojima su molekule vode izolirane od izravnog međusobnog kontakta ubačenim organskim molekulama. U kanalnim hidratima molekule vode leže u kanalima rešetke, u susjedstvu s drugim molekulama vode. U hidratima koordiniranim s metalnim ionom molekule vode su vezane na metalni ion.
Kada otapalo ili voda je čvrsto vezano, kompleks će imati dobro definiranu stehiometriju, neovisnu o vlazi. Kada je, međutim, otapalo ili voda slabo vezano, kao kod kanalnih solvata i higroskopnih spojeva, sadržaj vode odnosno otapala će ovisiti o vlazi i uvjetima sušenja. U takvim slučajevima normalna će biti nestehiometrija.
Ovaj izum također se odnosi na predlijekove spojeva prema ovom izumu. Tako izvjesni derivati spojeva prema ovom izumu koji sami mogu imati slabu ili nikakvu farmakološku aktivnost mogu, prilikom primjene u ili na organizmu, prijeći u spojeve prema ovom izumu koji imaju željenu aktivnost, primjerice hidrolitičkim cijepanjem. Takve derivate navodi se kao "predlijekove". Daljnje informacije o upotrebi predlijekova može se naći u "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", sv. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi i W. Stella) i "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987. (ur. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Predlijekove prema ovom izumu može se, primjerice, dobiti zamjenom odgovarajućih funkcionalnih skupina prisutnih u spojevima prema ovom izumu izvjesnim ostacima, poznatim stručnjacima kao "predostaci", kao što je, primjerice, opisano u H. Bundgaard: "Design of Prodrugs" (Elsevier, 1985.).
Neki neograničujući primjeri predlijekova prema ovom izumu uključuju
(i) kada spoj prema ovom izumu sadrži karboksilnu funkcionalnu skupinu (-COOH) njegov ester, primjerice spoj u kojem je vodik u karboksilnoj funkcionalnoj skupini spoja Formule I zamijenjen (C1-C6)alkilom;
(ii) kada spoj prema ovom izumu sadrži alkoholnu funkcionalnu skupinu (-OH) njegov eter, primjerice spoj u kojem je vodik u alkoholnoj funkcionalnoj skupini spoja prema ovom izumu zamijenjen (C1-C6)alkanoiloksimetilom; te
(iii) kada spoj prema ovom izumu sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu skupinu (-NH2 ili -NHR, gdje R ≠ H) njegov amid, primjerice spoj u kojem, kao što to može biti slučaj, jedan ili oba vodika u amino funkcionalnoj skupini spoja prema ovom izumu je odnosno su zamijenjeni (C1-C6)alkanoilom.
Daljnje primjere zamjenskih skupina u skladu s prethodnim primjerima i primjerima drugih tipova predlijekova može se naći u gore navedenim referencama.
Osim toga, izvjesni spojevi prema ovom izumu mogu i sami djelovati kao predlijekovi drugih spojeva prema ovom izumu.
U opseg zaštite ovog izuma ulaze i metaboliti spojeva prema ovom izumu, tj. spojevi koji nastaju in vivo prilikom primjene lijeka. Neki primjeri metabolita prema ovom izumu uključuju:
(i) kada spoj prema ovom izumu sadrži metilnu skupinu, njegov hidroksimetilni derivat (primjerice -CH3 → ‑CH2OH):
(ii) kada spoj prema ovom izumu sadrži alkoksi skupinu, njegov hidroksi derivat (primjerice -OH);
(iii) kada spoj prema ovom izumu sadrži tercijarnu amino skupinu, njegov sekundarni amino derivat;
(iv) kada spoj prema ovom izumu sadrži sekundarnu amino skupinu, njegov primarni derivat (primjerice -NH2);
(v) kada spoj prema ovom izumu sadrži fenilni ostatak, njegov fenolni derivat (primjerice -Ph → -PhOH); te
(vi) kada spoj prema ovom izumu sadrži amidnu skupinu, njegov karboksilni derivat (primjerice -CONH2 → COOH).
Spojevi prema ovom izumu koji sadrži jedan ili više asmetričnih atoma ugljika mogu postojati u obliku dva ili više stereoizomera. Kada spoj prema ovom izumu sadrži alkenilnu ili alkenilensku skupina mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri. Kada strukturni izomeri mogu prelaziti jedan u drugog kroz niskoenergijsku barijeru moguća je tautomerna izomerija ("tautomerija"). To može biti protonska tautomerija kod spojeva prema ovom izumu koji, primjerice, sadrže imino, keto ili oksimsku skupinu, ili tzv. valentna tautomerija kod spojeva koji sadrže aromatski ostatak. Slijedi da isti spoj može pokazivati više oblika izomerije.
U opseg zaštite ovog izuma ulaze svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici spojeva prema ovom izumu, uključujući spojeve koji pokazuju više oblika izomerije, te smjese jednog ili više njih. Uključene su i kisele adicijske ili bazične soli u kojima je protuion optički aktivan, primjerice d-laktat ili l-lizin, ili racemičan, primjerice dl-tartarat ili dl-arginin.
Termin "stereoizomeri" odnosi se na spojeve s istovjetnom kemijskom građom, no razlikuju se s obzirom na prostorni raspored svojih atoma ili skupina. Termin "enantiomeri" osobito se odnosi na dva stereoizomera spoja koji su nepreklopive zrcalne slike jedan drugom. Termini "racemičan" ili "racemična smjesa," kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, odnose se na 1:1 smjesu enantiomera određenog spoja. U drugu ruku, termin "dijastereomeri" odnosi se na odnos između para stereoizomera koji sadrže dva ili više asmetričnih centara i nisu zrcalne slike jedan drugom.
Spojevi prema ovom izumu mogu imati asmetrične atome ugljika. Veze ugljik-ugljik u spojevima prema ovom izumu može se u ovoj specifikaciji prikazati punom linijom (), punim klinom () ili iscrtkanim klinom (). Upotreba pune linije za prikazivanje veze s asmetričnih atoma ugljika treba označavati da su uključeni svi mogući stereoizomeri na tom atomu ugljika. Upotreba bilo punog ili iscrtkanog klina za prikazivanje veze s asmetričnih atoma ugljika treba označavati da treba biti uključen samo prikazani stereoizomer. Spojevi prema ovom izumu mogu sadržavati više asmetričnih atoma ugljika. U tim spojevima upotreba pune linije za prikazivanje veze s asmetričnih atoma ugljika treba označavati da trebaju biti uključeni svi mogući stereoizomeri. Upotreba pune linije za prikazivanje veze s jednog ili više asmetričnih atoma ugljika u spoju prema ovom izumu i upotreba punog ili iscrtkanog klina za prikazivanje veze s drugih asmetričnih atoma ugljika u istom spoju treba označavati da je prisutna smjesa dijastereomera.
Cis- i trans-izomere može se razdvojiti uobičajenim tehnikama, dobro poznatim stručnjacima, primjerice kromatografijom i frakcijskom kristalizacijom.
Uobičajene tehnike dobivanja odnosno izdvajanja pojedinačnih enantiomera uključuju kiralnu sintezu iz pogodnog optički čistog preteče ili razdvajanjem racemata (ili racemata soli ili derivata) primjerice kiralnom visokotlačnom tekućinskom kromatografijom (HPLC).
Alternativno racemat (ili racemični preteča) može reagirati s pogodnim optički aktivnim spojem, primjerice alkoholom, ili, u slučaju kada spoj prema ovom izumu sadrži kiseli ili bazični ostatak, s bazom ili kiselinom, poput 1-feniletilamina ili vinske kiseline. Dobivenu dijastereomernu smjesu može se razdvojiti kromatografijom i/ili frakcijskom kristalizacijom, te jedan ili oba dijastereoizomera prevesti u jedan ili više odgovarajućih čistih enantiomera načinima dobro poznatim stručnjaku.
Kiralne spojeve prema ovom izumu (i njihove kiralne preteče) može se dobiti u enantiomerno obogaćenom obliku, kromatografijom, obično HPLC-om, na asmetričnoj smoli, gdje je pokretna faza ugljikovodik, obično heptan ili heksan, koji sadrži od 0 do 50 %, volumno, alkoholnog otapala, poput izopropanola, obično od 2 % do 20 %, te od 0 do 5 %, volumno, alkilamina, obično 0,1 % dietilamina. Koncentriranjem eluata dobije se obogaćena smjesa.
Kada se bilo koji racemat kristalizira, mogući su kristali dva različita tipa. Prvi tip je racemični spoj (pravi racemat), kojeg se navodi gore, gdje nastaje jedan homogeni oblik kristala, koji sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racemična smjesa ili konglomerat, gdje nastaju dva oblika kristala u ekvimolarnim količinama, od kojih svaki sadrži jedan enantiomer.
Iako oba kristalna oblika prisutna u racemičnoj smjesi imaju istovjetna fizička svojstva, oni mogu imati različita fizička svojstva u usporedbi s pravim racematom. Racemične smjese može se razdvojiti uobičajenim tehnikama, poznatim stručnjacima: vidjeti, primjerice, E.L. Eliel i S.H. Wilen; "Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley, 1994.).
Ovaj izum također se odnosi na postupke liječenja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca. U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na postupak liječenja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema ovom izumu djelotvorne u liječenju abnormalnog staničnog rasta.
U daljnjoj izvedbi abnormalni stanični rast je rak.
U daljnjoj izvedbi rak se bira iz skupine koju čine rak pluća, rak kosti, rak gušterače, rak kože, rak glave ili vrata, kutani ili intraokularni melanom, rak maternice, rak jajnika, rak rektuma, rak analnog područja, rak želuca, rak debelog crijeva, rak dojke, rak maternice, karcinom jajovoda, karcinom endometrija, karcinom vrata maternice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkinova bolest, rak jednjaka, rak tankog crijeva, rak endokrinog sustava, rak štitnjače, rak nusštitnjače, rak nadbubrežne žlijezde, sarkom mekog tkiva, rak mokraćne cijevi, rak penisa, rak prostate, kronična ili akutna leukemija, limfocitni limfomi, rak mokraćnog mjehura, rak bubrega ili mokraćovoda, karcinom bubrežnih stanica, karcinom nakapnice, novotvorine u središnjem živčanom sustavu (CNS), primarni CNS limfom, tumori leđne moždine, gliom moždanog debla, adenom hipofize, ili kombinacija jednog ili više gore navedenih oblika raka.
Ovaj izum također se odnosi na postupke liječenja kanceroznih čvrstih tumora kod sisavca. U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na liječenje kanceroznog čvrstog tumora kod sisavca koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema ovom izumu djelotvorne u liječenju navedenog kanceroznog čvrstog tumora.
U daljnjoj izvedbi kancerozni čvrsti tumor je rak dojke, pluća, debelog crijeva, mozga, prostate, želuca, gušterače, jajnika, kože (melanom), endokrinog sustava, maternice, testisa ili mokraćnog mjehura.
U daljnjoj izvedbi ovaj izum se odnosi na postupak liječenja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema ovom izumu djelotvorne u liječenju abnormalnog staničnog rasta u kombinaciji s antitumorskim sredstvom, koje se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbenika rasta, zračenje, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, protutijela, citotoksična sredstva, antihormoni i antiandrogeni.
U jednoj izvedbi osigurava se postupak liječenja raka podrijetlom iz ektoderma, mezoderma ili endoderma.
U još daljnjoj izvedbi ovaj izum se odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca koji sadrži količinu spoja prema ovom izumu djelotvornu u liječenju abnormalnog staničnog rasta i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
DETALJNI OPIS IZUMA
Spojeve prema ovom izumu može se dobiti sljedećim općim postupcima i postupcima detaljno opisanim u Eksperimentalnom dijelu.
Spojeve koje se štiti u ovoj specifikaciji može se dobiti kao što je opisano u Shemi 1. U Koraku 1, Spoj A, supstituiran s esterom karboksilne kiseline i zaštićenim aminom, reagira s mesil-kloridom u odgovarajući mesilat alkohola, kojeg se zatim zamjenjuje natrijevim azidom, te reducira hidrogenacijom ili u sličnim redukcijskim uvjetima dobro poznatim stručnjaku. Stručnjak će prepoznati da se tu pretvorbu alternativno može provesti na nekoliko različitih načina, primjerice oksidacijom alkohola u keton, te reduktivnom aminacijom zaštićenim aminom, s kojeg se zatim uklanja zaštita. U Koraku 2 amino skupina vezana na Spoj B može reagirati s, primjerice, aktiviranom karboksilnom kiselinom, izocijanatom ili karbamoil-kloridom u spojeve spoja C. Karboksilnu kiselinu može se aktivirati kao klorid karboksilne kiseline, miješani anhidrid, dobiven iz, primjerice pivaloil-klorida ili izopropil-klorformijata, ili aktivni međuprodukt, poput onog dobivenog obradom karboksilne kiseline kondenzacijskim reagensima poput hidroklorida N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimida, anhidrida propilfosfonska kiseline ili kojim drugim amidotvornim reagensima, dobro poznatim stručnjacima. Korak 2 po mogućnosti se provodi u neprotonskom otapalu, poput tetrahidrofurana, 1,4-dioksana ili dimetilformamida, te na različitim temperaturama, no općenito od sobne temperature do otprilike 80 °C. U Koraku 3 s estera karboksilne kiseline zaštitu se može ukloniti na načine poznate stručnjaku. Kao primjer, etilni ester može se saponificirati litijevim hidroksidom, natrijevim hidroksidom ili kalijevim hidroksidom, u, primjerice, alkoholnom otapalu, poput etanola, ili u smjesi organskog otapala, poput etanola, metanola ili tetrahidrofurana, s vodom. Saponifikaciju se može provesti na različitim temperatura, no općenito od sobne temperature do otprilike 80 °C. U Koraku 4 karboksilna kiselina Spoja D reagira sa supstituiranim benzen-1,2-diaminom, u prisutnosti kondenzacijskog reagensa, poput hidroklorida N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimida, anhidrida propilfosfonske kiseline ili kojeg drugog amidotvornog reagensa, dobro poznatog stručnjacima. Polazni materijali dostupni su na tržištu, ukoliko se ne navede drugačije u Primjerima. Reakciju se po mogućnosti provodi u neprotonskom otapalu, poput tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, dimetilformamida ili acetonitrila. Reakciju se može provesti na različitim temperaturama, no općenito od sobne temperature do otprilike 80 °C. U Koraku 5 dobiveni monoamid benzen-1,2-diamina može se zatim ciklizirati kako bi se dobilo benzimidazolski prsten, grijanjem do otprilike 100 °C, u prisutnosti kiseline, poput octene kiseline, ili obradom dodatnim obrocima kondenzacijskog sredstva, kao što je opisano gore. Zatim se u Koraku 6 se t-butoksikarbonilnu zaštitnu skupina uklanja klorovodikom, u odgovarajućem otapalu, poput 1,4-dioksana, etil-acetata ili metilen-klorida, ili trifluoroctenom kiselinom, čistom, ili u odgovarajućem otapalu, poput metilen-klorida. Korak 6 može se provesti na različitim temperaturama, no općenito od otprilike 0 °C do sobne temperature. Stručnjak će prepoznati da iako je u Shemi 1 prikazana t-butoksikarbonilna zaštitna skupina, amin može biti zaštićen na različite načine, primjerice s benziloksikarbonilnom skupinom, koju se uklanja postupcima poznatim stručnjaku. U Koraku 7 amin Spoja G se može supstituirati reakcijom s aldehidom, te redukcijom dobivenog imina reducensom, poput natrijevog cijanoborohidrida, u otapalu, poput metanola, u rasponu temperatura od otprilike 0 °C do otprilike 80 °C. Može se upotrijebiti i druge reducense, poput natrijevog triacetoksiborohidrida, kao i druge, poznate stručnjaku. Korak 7 također se može provesti reakcijom Spoja G s alkilacijskim sredstvom, poput metil-jodida, uz odgovarajuću zaštitu reaktivne funkcionalne skupine u Spoju G, što bi prepoznao stručnjak.
Kao primjer, sinteza slobodne baze iz Primjera 31 prikazana je u Shemi 2 i detaljnije opisana niže. Zaštićeni esterski spoj J, dostupnom na tržištu, reagira sa smjesom metansulfonil-klorida i 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) u piridinu, u spoj K. Spoj K zatim reagira s natrijevim azidom u N,N-dimetilformamidu (DMF) u azido spoj L, kojeg se zatim reducira vodikom i paladijem na ugljiku u amino spoj M. Reakcijom spoja M s 4-izocijanatobenzonitrilom u tetrahidrofuranu (THF), u prisutnosti trietilamina, dobije se spoj N, derivat uree. Ester u spoju N se zatim saponificira litijevim hidroksidom, u smjesi THF-a, metanola i vode, u odgovarajući karboksilni spoj O. Kondenzaciju spoja O s 1,2-fenilendiaminom, uz benzotriazol-1-iloksitris(dimetilarnino) fosfonijev heksafluorofosfat (BOP) kao kondenzacijsko sredstvo, i diizopropiletilaminom (DIEA) provodi se u DMF-u u amidni spoj P. Reakcija spoja P najprije s octenom kiselinom dobije se BOC-om zaštićeni indolski međuprodukt, koji zatim reagira s trifluoroctenom kiselinom kako bi se uklonilo BOC skupinu. Taj daljnji međuprodukt zatim reagira s formaldehidom, u prisutnosti natrijevog cijanoborohidrida, u konačni spoj Q. Spoj Q može se dobiti u obliku slobodne baze ili u obliku soli, postupcima poznatim prosječnim stručnjacima.
Prekursorski spojevi, poput J, i odgovarajući stereoizomeri, dostupni su na tržištu, ili ih se može dobiti postupcima poznatim stručnjacima.
Kao što je napomenuto gore, spojevi prema ovom izumu su korisni kao inhibitori SMO.
Postupci određivanja aktivnosti tih spojeva in vitro opisani su niže:
Ispitivanje na prolaznu aktivaciju transkripcije Smoothened (SMO)/Sonic Hedgehog (SHh)
1. dana 2 × 106 stanica C3H10T1/2 (ATCC # CCL-226) je podijeljeno i nasađeno u 12 ml medija za rast, osnovni Eagleov madij (BME, Invitrogen #21010-046), uz dodani 2 mM l-glutamin (Invitrogen #25030-081), 0,1 i.j./ml penicilina i 0,1 µg/ml streptomicina (Invitrogen #15140-122), te 10 %-tni fetalni goveđi serum (FBS, Invitrogen #16140-071), u tikvici T-75 (Costar #3376). Ostavljene su 4 sata na 37 °C da se vežu na podlogu, uz 5 % CO2. Stanice su zatim transficirane uz pomoć Fugene 6 (Roch #11 814 443 001), u sljedećoj reakciji: 48 µl Fugene 6 i 745 µl Opti-MEM (Invitrogen #31985-070) je pomiješano i ostavljeno stajati 5 minuta na sobnoj temperaturi. Dodano je 8 µg pGL4,14/mGli(CS) DNA (10 × mišji Gli-osjetni elementi i minimalni CS promotor) i 0,5 µg pEGFP DNA (Clontech), pažljivo miješano, te inkubirano 20 minuta na sobnoj temperaturi. Sva ta transfekcijska smjesa je zatim dodana u tikvicu T-75 koja sadrži stanice. Stanice su inkubirane 18-24 sata na 37 °C, uz 5 % CO2.
2. dana transficirane stanice su tripsinizirane i nasađene na bijele ploče s 96 jažica (Costar #3917) u 100 µl po jažici medija za rast, u koncentraciji od 20.000 stanica po jažici. Stanice su ostavljene 4 sata da se oporave prije dodavanja Dulbeccovog modificiranog Eagleovog medija (DMEM, Invitrogen #21063-029) za izgladnjivanje od seruma, uz dodani 2 mM l-glutamin, 0,1 i.j./ml penicilina i 0,1 µg/ml streptomicina, te 0,5 % telećeg seruma (CS, Invitrogen #26170-043). Medij za rast je odsisan, a stanice su isprane s 100 µl medija za izgladnjivanje. Po 95 µl medija za izgladnjivanje je zatim dodano u svaku jažicu. Stanice su inkubirane 20 sata na 37 °C, uz 5 % CO2.
3. dana stanicama su dozirani ispitivani spojevi, u rasponu konačnih koncentracija od 2 µM do 2 nM. Odmah nakon doziranja spojeva stanicama rekombinantni ljudski sonični jež (sonic hedgehog) (SHh, R&D Systems # 1845-SH) je dodan u konačnoj koncentraciji od 250 ng/ml. U bočici je 25 µg SHh rekonstituirano s 250 µl PBS/0,1 %BSA kako bi se dobilo 100 ng/µl radne matične otopine. Ta radna matična otopina je zatim razrijeđena 1:20 u mediju za izgladnjivanje. Transficirane stanice su inkubirane 20 sati sa spojevima i SHh na 37 °C, uz 5 % CO2.
4. dana provedena su ispitivanja na luciferazu, uz upotrebu sustava za ispitivanje luciferaze Dual-Glo (Promega #E2940), prema Promeginom protokolu. Ukratko, načinjen je Dual-Glo luciferazni reagens i 100 µl je dodano u svaku jažicu na ploči s 96 jažica koja sadrži medij. Ploče su tresene 10 minuta na sobnoj temperaturi, te očitane na brojaču TopCount (Perkin-Elmer). Zabilježena je luminiscencija.
Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, uključujući čovjeka, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema ovom izumu, kao što je definirano gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili predlijeka, djelotvorne u liječenju abnormalnog staničnog rasta. U jednoj izvedbi ovog postupka abnormalni stanični rast je rak, uključujući, no bez ograničavanja na rak pluća, rak kosti, rak gušterače, rak kože, rak glave ili vrata, kutani ili intraokularni melanom, rak maternice, rak jajnika, rak rektuma, rak analnog područja, rak želuca, rak debelog crijeva, rak dojke, rak maternice, karcinom jajovoda, karcinom endometrija, karcinom vrata maternice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkinovu bolest, rak jednjaka, rak tankog crijeva, rak endokrinog sustava, rak štitnjače, rak nusštitnjače, rak nadbubrežne žlijezde, sarkom mekog tkiva, rak mokraćne cijevi, rak penisa, rak prostate, kroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitne limfome, multipli mijelom, rak mokraćnog mjehura, rak bubrega ili mokraćne cijevi, karcinom bubrežnih stanica, karcinom nakapnice, novotvorine u središnjem živčanom sustavu (CNS), primarni CNS limfom, tumore leđne moždine, gliom moždanog debla, adenom hipofize, meduloblastom, ili kombinaciju jednog ili više gore navedenih oblika raka. U jednoj izvedbi postupak se sastoji u primjeni na sisavcu količine spoja prema ovom izumu djelotvorne u liječenju navedenog raka kao čvrstog tumora. U jednoj izvedbi osigurava se postupak liječenja čvrstih i tekućih tumora kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu spoja prema ovom izumu djelotvornog u liječenju takvih tumora. U jednoj izvedbi čvrsti tumor je rak dojke, pluća, debelog crijeva, mozga, prostate, želuca, gušterače, jajnika, kože (melanom), endokrini rak, rak maternice, testisa, te mokraćnog mjehura.
U sljedećoj izvedbi navedenog postupka navedeni abnormalni stanični rast je dobroćudna proliferativna bolest, uključujući, no bez ograničavanja na psorijazu, dobroćudnu hipertrofiju prostate ili restenozu.
U sljedećoj izvedbi osigurava se postupak liječenja multiplog mijeloma kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema ovom izumu djelotvorne u liječenju multiplog mijeloma.
Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema ovom izumu, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili predlijeka, djelotvorne u liječenju abnormalnog staničnog rasta u kombinaciji s antitumorskim sredstvom, koje se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbenika rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, protutijela, citotoksična sredstva, antihormoni, te antiandrogeni.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, uključujući čovjeka, koji sadrži količinu spoja prema ovom izumu, kao što je definirano gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili predlijeka, djelotvornu u liječenju abnormalnog staničnog rasta, i farmaceutski prihvatljivu podlogu. U jednoj izvedbi navedenog pripravka navedeni abnormalni stanični rast je rak, uključujući, no bez ograničavanja na karcinom bazalnih stanica, rak pluća, rak kosti, rak gušterače, rak kože, rak glave ili vrata, kutani ili intraokularni melanom, rak maternice, rak jajnika, rak rektuma, rak analnog područja, rak želuca, rak debelog crijeva, rak dojke, rak maternice, karcinom jajovoda, karcinom endometrija, karcinom vrata maternice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkinovu bolest, rak jednjaka, rak tankog crijeva, rak endokrinog sustava, rak štitnjače, rak nusštitnjače, rak nadbubrežne žlijezde, sarkom mekog tkiva, rak mokraćne cijevi, rak penisa, rak prostate, kroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitne limfome, rak mokraćnog mjehura, rak bubrega ili mokraćovoda, karcinom bubrežnih stanica, karcinom nakapnice, novotvorine u središnjem živčanom sustavu (CNS), primarni CNS limfom, tumore leđne moždine, gliom moždanog debla, adenom hipofize, ili kombinaciju jednog ili više gore navedenih oblika raka. U sljedećoj izvedbi navedenog farmaceutskog pripravka, navedeni abnormalni stanični rast je dobroćudna proliferativna bolest, uključujući, no bez ograničavanja na psorijazu, dobroćudnu hipertrofiju prostate ili restenozu.
Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema ovom izumu, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili predlijeka, djelotvorne u liječenju abnormalnog staničnog rasta u kombinaciji s drugim antitumorskim sredstvom, koje se bira iz skupine koju čine antimetastatici, inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbenika rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, protutijela, citotoksična sredstva, antihormoni, te antiandrogeni. Ovaj izum također uzima u obzir farmaceutski pripravak za liječenje abnormalnog staničnog rasta, gdje navedeni pripravak sadrži spoj prema ovom izumu, kao što je definirano gore, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat, hidrat ili predlijek, djelotvoran u liječenju abnormalnog staničnog rasta, i drugo antitumorsko sredstvo, koje se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbenika rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, protutijela, citotoksična sredstva, antihormoni, te antiandrogeni. U jednoj izvedbi osigurava se postupak liječenja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema ovom izumu u kombinaciji s ciljanim terapijama.
Ovaj izum također se odnosi na postupak inhibiranja proizvodnje matičnih stanica ili obnavljanja matičnih stanica kod sisavca, koji se sastoji u primjeni spoja prema ovom izumu na navedenom sisavcu u količini koja djelotvorno inhibira proizvodnju matičnih stanica ili obnavljanje matičnih stanica.
Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja eritroidnih i mijeloidnih poremećaja krvi kod sisavca, koji se sastoji u primjeni spoja prema ovom izumu na navedenom sisavcu u količini koja djelotvorno liječi takve poremećaje krvi.
Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja poremećaja povezanog s angiogenezom kod sisavca, uključujući čovjeka, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema ovom izumu, kao što je definirano gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili predlijeka, djelotvorne u liječenju navedenog poremećaja, u kombinaciji s jednim ili više gore nabrojanih antitumorskih sredstava. Takvi poremećaji uključuju kancerozne tumore, poput melanoma; očne poremećaje, poput makularne degeneracije uzrokovane starenjem, pretpostavljenog sindroma očne histoplazmoze, te neovaskularizacije mrežnice kod proliferativne dijabetične retinopatije; reumatoidni artritis; poremećaje gubitka koštane mase, poput osteoporoze, Pagetove bolesti, humoralne hiperkalcemije kod malignoima, hiperkalcemije kod tumorskih metastaza u kostima, te osteoporoze uzrokovane liječenjem glukokortikoidima; restenozu koronarnih krvnih žila; i izvjesne mikrobne infekcije, uključujući one povezane s mikrobnim patogenima, koje se bira između adenovirusa, hantavirusa, te bakterija Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis i skupina A streptokoka.
Ovaj izum također se odnosi na postupak i na farmaceutski pripravak za liječenje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji sadrži količinu spoja prema ovom izumu, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili predlijeka, u kombinaciji s količina jedne ili više tvari, koje se bira između antiangiogenetskih sredstava, inhibitora prijenosa signala, te antiproliferativnih sredstava, čije su količine zajedno djelotvorne u liječenju navedenog abnormalnog staničnog rasta.
Antiangiogenetska sredstva, poput inhibitora MMP-2 (matriksne metaloprotienaze 2), inhibitora MMP-9 (matriksne metaloprotienaze 9), te inhibitora COX-II (ciklooksigenaze II), može se upotrijebiti u kombinaciji sa spojem prema ovom izumu u postupcima i farmaceutskim pripravcima opisanim u ovoj specifikaciji. Primjeri korisnih inhibitora COX-II uključuju CELEBREX™ (celekoksib), Bextra (valdekoksib), parakoksib, Vioxx (rofekoksib), te Arcoxia (etorikoksib). Primjeri korisnih inhibitora matriksnih metaloproteinaza opisani su u dokumentima WO 96/33172 (objavljen 24. listopada 1996.), WO 96/27583 (objavljen 7. ožujka 1996.), Evropskoj patentnoj prijavi br. 97304971.1 (podnesena 8. srpnja 1997.), Evropskoj patentnoj prijavi br. 99308617.2 (podnesena 29. listopada 1999.), WO 98/07697 (objavljen 26. veljače 1998.), WO 98/03516 (objavljen 29. siječnja 1998.), WO 98/34918 (objavljen 13. kolovoza 1998.), WO 98/34915 (objavljen 13. kolovoza 1998.), WO 98/33768 (objavljen 6. kolovoza 1998.), WO 98/30566 (objavljen 16. srpnja 1998.), Evropskoj patentnoj prijavi, objavljenoj kao 606,046 (objavljena 13. srpnja 1994.), Evropskoj patentnoj prijavi, objavljenoj kao 931,788 (objavljena 28. srpnja 1999.), WO 90/05719 (objavljen 331. svibnja 1990.), WO 99/52910 (objavljen 21. listopada 1999.), WO 99/52889 (objavljen 21. listopada 1999.), WO 99/29667 (objavljen 17. lipnja 1999.), PCT međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/IB98/01113 (podnesena 21. srpnja 1998.), Evropskoj patentnoj prijavi br. 99302232.1 (podnesena 25. ožujka 1999.), GB patentnoj prijavi broj 9912961.1 (podnesena 3. lipnja 1999.), US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/148,464 (podnesena 12. kolovoza 1999.), US patentu 5,863,949 (objavljen 26. siječnja 1999.), US patentu 5,861,510 (objavljen siječnja 19, 1999.), te Evropskoj patentnoj prijavi, objavljenoj kao 780,386 (objavljena 25. lipnja 1997.), od kojih su svi uključeni u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti. Poželjni inhibitori MMP-2 i MMP-9 su oni koji imaju slabu ili nikakvu aktivnost inhibitora MMP-1. Poželjniji su oni koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9 u odnosu na druge matriksne metaloproteinaze (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, te MMP-13).
Neki specifični primjeri inhibitora MMP, korisnih u kombinaciji sa spojevima prema ovom izumu su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, te spojevi nabrojani u sljedećem spisku:
3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](1-hidroksikarbamoilciklopentil)amino]propionska kiselina;
hidroksiamid 3-exo-3-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid (2R,3R)-1-[4-(2-klor-4-fluorbenziloksi)benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metilpiperidin-2-karboksilne kiseline;
hidroksiamid 4-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](1-hidroksikarbamoilciklobutil)amino]propionska kiselina;
hidroksiamid 4-[4-(4-klorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline;
hidroksiamid 3-[4-(4-klorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid (2R,3R)-1-[4-(4-fluor-2-metilbenziloksi)benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metilpiperidin-2-karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](1-hidroksikarbamoil-1-metiletil)amino]propionska kiselina;
3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](4-hidroksikarbamoiltetrahidropiran-4-il)amino]propionska kiselina;
hidroksiamid 3-exo-3-[4-(4-klorfenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid 3-endo-3-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline; i
hidroksiamid 3-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidrofuran-3-karboksilne kiseline;
i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i predlijekovi navedenih spojeva.
Inhibitori VEGF, primjerice SU-11248, SU-5416 i SU-6668 (Pfizer Inc., South San Francisco, Kalifornija, SAD), također se može kombinirati sa spojem prema ovom izumu. Inhibitori VEGF opisani su, primjerice, u dokumentima WO 99/24440 (objavljen svibnja 20, 1999.), PCT Međunarodnoj patentnoj prijavi PCT/IB99/00797 (podnesena 3. svibnja 1999.), u dokumentima WO 95/21613 (objavljen 17. kolovoza 1995.), WO 99/61422 (objavljen 2. prosinca 1999.), US patentu 5,834,504 (objavljen 10. studenog 1998.), WO 98/50356 (objavljen 12. studenog 1998.), US patentu 5,883,113 (objavljen 16. ožujka 1999.), US patentu 5,886,020 (objavljen 23. ožujka 1999.), US patentu 5,792,783 (objavljen 11. kolovoza 1998.), US patentu br. US 6,653,308 (objavljen 25. studenog 2003.), WO 99/10349 (objavljen 4. ožujka 1999.), WO 97/32856 (objavljen 12. rujna 1997.), WO 97/22596 (objavljen 26. lipnja 1997.), WO 98/54093 (objavljen 3. prosinca 1998.), WO 98/02438 (objavljen 22. siječnja 1998.), WO 99/16755 (objavljen 8. travnja 1999.), te WO 98/02437 (objavljen 22. siječnja 1998.), od kojih su svi uključeni u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti. Drugi primjeri nekih specifičnih inhibitora VEGF su IM862 (Cytran Inc., Kirkland, Washington, SAD); Avastin, anti-VEGF monoklonsko protutijelo od strane Genentech, Inc., South San Francisco, Kalifornija; i angiozim, sintetski ribozim od strane Ribozyme (Boulder, Colorado), te Chiron (Emeryville, Kalifornija).
Inhibitori receptora ErbB2, poput GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) i monoklonska protutijela AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, SAD) i 2B-1 (Chiron) može se primijeniti u kombinaciji sa spojem prema ovom izumu. Takvi inhibitori erbB2 uključuju Herceptin, 2C4, te pertuzumab. Takvi inhibitori erbB2 uključuju one opisane u dokumentima WO 98/02434 (objavljen 22. siječnja 1998.), WO 99/35146 (objavljen 15. srpnja 1999.), WO 99/35132 (objavljen 15. srpnja 1999.), WO 98/02437 (objavljen 22. siječnja 1998.), WO 97/13760 (objavljen 17. travnja 1997.), WO 95/19970 (objavljen 27. srpnja 1995.), US patentu 5,587,458 (objavljen 24. prosinca 1996.), te US patentu 5,877,305 (objavljen 2. ožujka 1999.), od kojih su svi uključeni u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti. Inhibitori receptora ErbB2 korisni u ovom izumu također su opisani u US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/117,341, podnesenoj 27. siječnja 1999., i u US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/117,346, podnesenoj 27. siječnja 1999., od kojih su obje uključene u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti. Drugi inhibitori receptora erbb2 uključuju TAK-165 (Takeda) i GW-572016 (Glaxo-Wellcome).
Pokazalo se da i različiti drugi spojevi, poput derivata sitirena, posjeduju svojstva inhibitora tirozinske kinaze, a neki inhibitori tirozinske kinaze su identificirani kao inhibitori receptora erbB2. Nedavno je objavljeno pet Evropskih patentnih prijava, objavljenih kao EP 0 566 226 A1 (objavljena 20. listopada 1993), EP 0 602 851 A1 (objavljena 22. lipnja 1994.), EP 0 635 507 A1 (objavljena 25. siječnja 1995.), EP 0 635 498 A1 (objavljena 25. siječnja 1995.), te EP 0 520 722 A1 (objavljena 30. prosinca 1992.), koje se odnose na izvjesne bicikličke derivate, osobito kinazolinske derivate, koji posjeduju antikancerozna svojstva, koja su rezultat njihovih svojstava kao inhibitora tirozinske kinaze. Također se i Međunarodna patentna prijava WO 92/20642 (objavljena 26. studenog 1992.) odnosi na izvjesne bismono- i bicikličke arilne i heteroarilne spojeve kao inhibitore tirozinske kinaze, korisne kod inhibiranja abnormalne stanične proliferacije. Međunarodne patentne prijave WO96/16960 (objavljena 6. lipnja 1996.), WO 96/09294 (objavljena 6. ožujka 1996.), WO 97/30034 (objavljena 21. kolovoza 1997.), WO 98/02434 (objavljena 22. siječnja 1998.), WO 98/02437 (objavljena 22. siječnja 1998.) i WO 98/02438 (objavljena 22. siječnja 1998.), također se odnose na supstituirane bicikličke heteroaromatske derivate kao inhibitore tirozinske kinaze, korisne u istu svrhu. Druge patentne prijave koje se odnose na antikancerozne spojeve su Međunarodna patentna prijava WO00/44728 (objavljena 3. kolovoza 2000.), EP 1029853A1 (objavljena 23. kolovoza 2000.) i WO01/98277 (objavljena 12. prosinca 2001.). od kojih su sve uključene u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
Druga antiproliferativna sredstva koja se može upotrijebiti sa spojevima prema ovom izumu uključuju inhibitore enzima fernezil-protein-transferaze i inhibitore receptorske tirozinske kinaze PDGFr, uključujući spojeve opisane i štićene u sljedećim US patentnim prijavama: 09/221946 (podnesena 28. prosinca 1998.); 09/454058 (podnesena 2. prosinca 1999.); 09/501163 (podnesena 9. veljače 2000.); 09/539930 (podnesena 31. ožujka 2000.); 09/202796 (podnesena 22. svibnja 1997.); 09/384339 (podnesena 26. kolovoza 1999.); i 09/383755 (podnesena 26. kolovoza 1999.); i spojeve opisane i štićene u sljedećim US privremenim patentnim prijavama: 60/168207 (podnesena 30. studenog 1999.); 60/170119 (podnesena 10. prosinca 1999.); 60/177718 (podnesena 21. siječnja 2000.); 60/168217 (podnesena 30. studenog 1999.), te 60/200834 (podnesena 1. svibnja 2000.). Sve prethodne patentne prijave i privremene patentne prijave uključene su u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
Spoj prema ovom izumu također se može upotrijebiti s drugim sredstvima korisnim u liječenju abnormalnog staničnog rasta ili raka, uključujući, no bez ograničavanja na sredstva koja mogu pojačati antitumorske imunosne odgovore, poput protutijela na CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4), te druga sredstva koja mogu blokirati CTLA4; te antiproliferativna sredstva, poput drugih inhibitora fernezil-protein-transferaze, primjerice inhibitora fernezil-protein-transferaze opisanih u referencama citiranim u odjeljku "Pozadina izuma", gore. Specifična protutijela na CTLA4 koja se može upotrijebiti u ovom izumu uključuju ona opisana u US privremenoj patentnoj prijavi 60/113,647 (podnesena 23. prosinca 1998.), uključenoj u ovu specifikaciju kao referencu u svojoj cijelosti.
Spoj prema ovom izumu može se primijeniti kao samostalnu terapiju ili može uključivati jedan ili više drugih antitumorskih tvari, primjerice one koje se bira između, primjerice, inhibitora mitoze, primjerice vinblastina; alkilacijskih sredstava, primjerice cisplatina, oksaliplatina, karboplatina i ciklofosfamida; antimetabolita, primjerice 5-fluoruracila, kapecitabina, citozin-arabinozida i hidroksiuree, ili, primjerice, jednog od poželjnih antimetabolita opisanih u Evropskoj patentnoj prijavi br. 239362 poput N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksokinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-l-glutaminske kiseline; inhibitora čimbenika rasta; inhibitora staničnog ciklusa; interkalacijskih antibiotika, primjerice adriamicina i bleomicina; enzima, primjerice interferona; te antihormona, primjerice antiestrogena, primjerice Nolvadex (tamoksifen), ili primjerice antiandrogena primjerice Casodex (4'-cijano-3-(4-fluorfenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'-(trifluormetil) propionanilid).
Spojevi prema ovom izumu može se upotrijebiti sam ili u kombinaciji s jedan ili više različitih antikancerogenih sredstava ili sredstava za suportivnu njegu. Kao primjer, spojevi prema ovom izumu može se upotrijebiti s citotoksičnim sredstvima, od kojih se primjerice, jedno ili više bira iz skupine koju čine akamptotecin, irinotekan HCl (Camptosar), edotekarin, SU-11248, epirubicin (Ellence), docetaksel (Taxotere), paklitaksel, rituximab (Rituxan) bevacizumab (Avastin), imatinib mesilat (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa), i njihove kombinacije. Ovaj izum također uzima u obzir upotrebu spojeva prema ovom izumu uz hormonsku terapiju, primjerice eksemestan (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidx), tamoksifen-citrat (Nolvadex), Trelstar, te njihove kombinacije. Izum nadalje osigurava spoj prema ovom izumu sam ili u kombinaciji s jednim ili više produkata za suportivnu njegu, primjerice produkata koje se bira iz skupine koju čine filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, ili njihove kombinacije. Takvo kombinacijsko liječenje može se postići istodobnim, uzastopnim ili odvojenim doziranjem pojedinačnih komponenata liječenja.
Spojeve prema ovom izumu može se upotrijebiti s antitumorskim sredstvima, alkilacijskim sredstvima, antimetabolitima, antibioticima, biljnim antitumorskim sredstvima, derivatima kamptotecina, inhibitorima tirozinske kinaze, protutijelima, interferonima i/ili modifikatorima biološkog odgovora.
U tom pogledu, slijedi neograničijući spisak primjera sekundarnih sredstava koja se može upotrijebiti sa spojevima prema ovom izumu:
Alkilacijska sredstva uključuju, no ne ograničuju se na N-oksid dušičnog iperita, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, busulfan, mitobronitol, karbokvon, tiotepa, ranimustin, nimustin, temozolomid, AMD-473, altretamin, AP-5280, apazikvon, brostalicin, bendamustin, karmustin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KW-2170, mafosfamid, te mitolaktol; platinski koordinirani alkilacijski spojevi uključuju, no ne ograničuju se na cisplatin, karboplatin, eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, oksaliplatin ili satrplatin;
Antimetaboliti uključuju, no ne ograničuju se na metotreksat, 6-merkaptopurin-ribozid, merkaptopurin, 5-fluoruracil (5-FU), sam ili u kombinaciji s leucovorinom, tegafur, UFT, doksifluridin, karmofur, citarabin, citarabin okfosfat, enocitabin, S-1, gemcitabin, fludarabin, 5-azacitidin, kapecitabin, kladribin, klofarabin, decitabin, eflornitin, etinilcitidin, citozin-arabinozid, hidroksiureu, TS-1, melfalan, nelarabin, nolatreksed, okfosfat, dinatrij-pemetreksed, pentostatin, pelitreksol, raltitreksed, triapin, trimetreksat, vidarabin, vinkristin, vinorelbin; ili primjerice, jedan od poželjnih antimetabolita opisanih u Evropskoj patentnoj prijavi br. 239362 poput N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksokinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-l-glutaminske kiseline;
Antibiotici uključuju, no ne ograničuju se na: aklarubicin, aktinomicin D, amrubicin, anamicin, bleomicin, daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, galarubicin, idarubicin, mitomicin C, nemorubicin, neokarzinostatin, peplomicin, pirarubicin, rebekamicin, stimalamer, streptozocin, valrubicin ili zinostatin;
Sredstva za hormonsku terapiju, primjerice eksemestan (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), dokserkalciferol, fadrozol, formestan, antiestrogeni poput tamoksifen-citrata (Nolvadex) i fulvestranta, Trelstar, toremifen, raloksifen, lasofoksifen, letrozol (Femara), ili antiandrogeni, poput bikalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex® (4'-cijano-3-(4-fluorfenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'-(trifluormetil) propionanilida) i njihove kombinacije;
Biljne antitumorske tvari uključuju primjerice one koje se bira između inhibitora mitoze, primjerice vinblastina, docetaksela (Taxotere) i paklitaksela;
Citotoksična sredstva za inhibiranje topoizomeraze uključuju jedno ili više sredstava koja se bira iz skupine koju čine aklarubicin, amonafid, belotekan, kamptotecin, 10-hidroksikamptotecin, 9-aminokamptotecin, diflomotekan, irinotekan HCl (Camptosar), edotekarin, epirubicin (Ellence), etopozid, eksatekan, gimatekan, lurtotekan, mitoksantron, pirarubicin, piksantron, rubitekan, sobuzoksan, SN-38, taflupozid i topotekan, te njihove kombinacije;
Imunološka sredstva uključuju interferone i brojna druga sredstva za pojačavanje imunosti. Interferoni uključuju interferon α, interferon α-2a, interferon α-2b, interferon β, interferon γ-1a ili interferon γ-n1. Druga sredstva uključuju PF3512676, filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimeks, WF-10, aldesleukin, alemtuzumab, BAM-002, dakarbazin, daklizumab, denileukin, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab, imikvimod, lenograstim, lentinan, melanomsko cjepivo (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermin, tecleukin, timalasin, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge;
Modifikatori biološkog odgovora su sredstva koja modifciraju obrambene mehanizme kod živih organizama ili biološke odgovore, poput preživljenja, rasta ili diferecijacije stanica u tkivu usmjerivši ih na antitumorsku aktivnost. Takva sredstva uključuju krestin, lentinan, sizofiran, picibanil ili ubenimeks;
Druga antikancerozna sredstva uključuju alitretinoin, ampligen, atrasentan, beksaroten, bortezomib, bosentan, kalcitriol, eksisulind, finasterid, fotemustin, ibandronsku kiselinu, miltefosin, mitoksantron, l-asparaginazu, prokarbazin, dakarbazin, hidroksikarbamid, pegaspargazu, pentostatin, tazarotin, TLK-286, Velcade, Tarceva ili tretinoin;
Drugi antiangiogeni spojevi uključuju acitretin, fenretinid, talidomid, zoledronsku kiselinu, angiostatin, aplidin, cilengitid, kombretastatin A-4, endostatin, halofuginon, rebimastat, removab, Revlimid, skvalamin, ukrain i vitaksin;
Platinski koordinirani spojevi uključuju, no ne ograničuju se na cisplatin, karboplatin, nedaplatin ili oksaliplatin;
Derivati kamptotecina uključuju, no ne ograničuju se na kamptotecin, 10-hidroksikamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan, SN-38, edotekarin, te topotekan;
Inhibitori tirozinske kinaze su Iressa ili SU5416;
Protutijela uključuju Herceptin, Erbitux, Avastin ili rituksimab;
Interferoni uključuju interferon α, interferon α-2a, interferon α-2b, interferon β, interferon γ-1a ili interferon γ-n1;
Modifikatori biološkog odgovora su sredstva koja modifciraju obrambene mehanizme kod živih organizama ili biološke odgovore, poput preživljenja, rasta ili diferecijacije stanica u tkivu usmjerivši ih na antitumorsku aktivnost. Takva sredstva uključuju Krestin, lentinan, sizofiran, picibanil ili ubenimeks; i
Druga antitumorska sredstva uključuju mitoksantron, l-asparaginazu, prokarbazin, dakarbazin, hidroksikarbamid, pentostatin ili tretinoin.
"Abnormalni stanični rast", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se ne navede drugačije, odnosi se na stanični rast neovisan o normalnim regulacijskim mehanizmima (primjerice gubitak kontaktne inhibicije). To uključuje abnormalni rast: (1) tumorskih stanica (tumora) koje proliferiraju eksprimirajući mutiranu tirozinsku kinazu ili hipereksprimirajući receptorsku tirozinsku kinazu; (2) dobroćudnih i zloćudnih stanica kod drugih proliferativnih bolesti kod kojih dolazi do pogrešne aktivacije tirozinske kinaze; (4) bilo kojih tumora koji proliferiraju pomoću receptorskih tirozinskih kinaza; (5) bilo kojih tumora koji proliferiraju pomoću pogrešne aktivacije serinske/treoninske kinaze; te (6) dobroćudnih i zloćudnih stanica kod drugih proliferativnih bolesti kod kojih dolazi do pogrešne aktivacije serinske/treoninske kinaze.
Spojevi prema ovom izumu su potentni inhibitori SMO, te su stoga svi pogodni za terapijsku upotrebu kao antiproliferativna (primjerice protiv raka), antitumorska (primjerice effektivni protiv čvrsti tumori), te antiangiogenetska sredstva (primjerice za zaustavljanje ili sprječavanje proliferacioniranja krvnih žila) kod sisavaca, osobito kod ljudi. Spojevi prema ovom izumu osobito su korisni u sprječavanju i liječenju različitih hiperproliferativnih poremećaja kod ljudi, poput zloćudnih i dobroćudnih tumora jetre, bubrega, mokraćnog mjehura, dojke, želuca, jajnika, kolorektalnih, prostate, gušterače, pluća, vulve, štitnjače, karcinoma jetre, sarkoma, glioblastoma, glave i vrata, te drugi hiperplastičnih stanja, poput dobroćudne hiperplazije kože (primjerice psorijaze) i dobroćudne hiperplazije prostate (primjerice BPH). Uz to se očekuje da spoj prema ovom izumu može posjedovati aktivnost protiv niza leukemija i limfoidnih malignoma.
U jednoj izvedbi prema ovom izumu rak se bira između raka pluća, raka kosti, raka gušterače, želuca, raka kože, raka glave ili vrata, kutanog ili intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, ginekoloških organa, raka rektuma, raka analnog područja, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojke, raka maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, karcinoma vrata maternice, karcinoma vagine, karcinoma vulve, Hodgkinove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava, raka štitnjače, raka nusštitnjače, raka nadbubrežne žlijezde, sarkoma mekog tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, skvamoznih stanica, raka prostate, kronične ili akutne leukemije, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda, karcinoma bubrežnih stanica, karcinoma nakapnice, novotvorina u središnjem živčanom sustavu (CNS), primarnog CNS limfoma, tumora leđne moždine, mozga, adenoma hipofize, ili kombinacije jednog ili više gore navedenih oblika raka.
U sljedećoj izvedbi rak se bira između čvrstih tumora, poput, no bez ograničavanja na tumor dojke, pluća, debelog crijeva, mozga (primjerice glioblastom), prostate, želuca, gušterače, jajnika, kože (melanom), endokrini, maternice, testisa, te mokraćnog mjehura.
Postupci prema ovom izumu uključuju upotrebu malih molekula koje inhibiraju Smo, kod reguliranja popravka i/ili fukcioniranja širokog raspona stanica, tkiva i organa, uključujući normalne stanice, tkiva i organe, kao i oni čiji fenotip gubitka funkcije ptc, dobivanje funkcije hedgehog (jež), ili dobivanja funkcije smoothened (gladak). Kao primjer, predmetni postupak ima primjene u terapiji i kozmetici, u rasponu od regulacije živčanog tkiva, formiranja i zacjeljivanja kosti i hrskavice, te regulacije spermatogeneze, regulacije glatkih mišića, regulacije pluća, jetre i drugih organa koji se razvijaju od primitivnog crijeva, regulacije hematopoetske funkcije, regulacije rasta kože i kose itd. Osim toga, predmetne postupke može se provesti na stanicama u kulturi (in vitro), ili na stanicama u cjelovitoj životinji (in vivo). Vidjeti, primjerice, PCT patentne prijave, objavljene kao WO 95/18856 i WO 96/17924.
Termin "liječiti", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se ne navede drugačije, znači povlačenje, ublažavanje, kočenje napredovanja, ili sprječavanje poremećaja ili stanja na kojeg se takav termin odnosi, ili jedan ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "liječenje", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se ne navede drugačije, odnosi se na čin liječenja kako je "liječiti" definirano neposredno gore.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak koji sadrži spoj Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, kao što je definirano ranije u ovoj specifikaciji, u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razrjeđivačem ili podlogom.
Ovaj izum daljnje se odnosi na farmaceutski pripravak prema ovom izumu koji sadrži smjesu spoja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao što je definirano ranije u ovoj specifikaciji, s farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razrjeđivačem ili podlogom.
U sljedećoj izvedbi osigurava se postupak upotrebe spoja bilo kojih Formula I, II(a), II(b), II(c), II(d), II(e), III(a), III(b), III(c), III(d), III(e), IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e), V(a), V(b), V(c), V(d), V(e), VI(a), VI(b), VI(c), VI(d), VI(e), VII(a), VII(b), VII(c), VII(d), i VII(e), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripravi medikamenta za liječenje raka.
Kod gore spomenutih terapijskih upotreba primijenjena doza će, naravno, ovisiti o upotrijebljenom spoju, načinu primjene, željenom liječenju i indiciranom poremećaju. Dnevna doza spoja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može biti u rasponu od 1 mg do 1 g, po mogućnosti 1 mg do 250 mg, poželjnije 10 mg do 100 mg.
Ovaj izum također obuhvaća pripravke s produljenim otpuštanjem.
Primjenu spojeva prema ovom izumu (nadalje "aktivnog(ih) spoja(eva)") može se provesti bilo kojim postupkom koji omogućuje unos spojeva na mjesto djelovanja. Ti postupci uključuju oralni način, intraduodenalni način, parenteralnu injekciju (uključujući intravensku, supkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju), topikalnu i rektalnu primjenu.
Aktivni spoj može se primijeniti kao samostalnu terapiju ili može uključivati jedan ili više drugih antitumorskih tvari, primjerice one koje se bira između, primjerice, inhibitora mitoze, primjerice vinblastina; alkilacijskih sredstava, primjerice cisplatina, karboplatina i ciklofosfamida; antimetabolita, primjerice 5-fluoruracila, citozin-arabinozida i hidroksiuree, ili, primjerice, jednog od poželjnih antimetabolita opisanih u Evropskoj patentnoj prijavi br. 239362, poput N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksokinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-l-glutaminske kiseline; inhibitora čimbenika rasta; inhibitora staničnog ciklusa; interkalacijskih antibiotika, primjerice adriamicina i bleomicina; enzima, primjerice interferona; te antihormona, primjerice antiestrogena, primjerice Nolvadex® (tamoksifen) ili, primjerice antiandrogena, primjerice Casodex® (4'-cijano-3-(4-fluorfenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'-(trifluormetil)propionanilid). Takvo kombinacijsko liječenje može se postići istodobnim, uzastopnim ili odvojenim doziranjem pojedinačnih komponenata liječenja.
Farmaceutski pripravak može, primjerice, biti u obliku pogodnom za oralnu primjenu u obliku tablete, kapsule, pilule, praška, formulacije s produljenim otpuštanjem, otopine, suspenzije, kod parenteralnih injekcija u obliku sterilne otopine, suspenzije ili emulzije, kod topikalne primjene u obliku masti ili krema, ili kod rektalne primjene u obliku supozitorija. Farmaceutski pripravak može biti u oblicima jedinica doziranja pogodnim za pojedinačnu primjenu određenih doza. Farmaceutski pripravak sadržavat će uobičajenu farmaceutsku podlogu ili pomoćnu tvar i spoj prema ovom izumu kao aktivni sastojak. Uz to može sadržavati i druga medicinska ili farmaceutska sredstva, podloge, adjuvanse itd.
Primjeri oblika za parenteralnu primjenu uključuju otopine ili suspenzije aktivnih spojeva u sterilnim vodenim otopinama, primjerice vodenima otopinama propilen-glikola ili dekstroze. Takve oblike doziranja može se po želji pogodno puferirati.
Pogodne farmaceutske podloge uključuju inertne razrjeđivače ili punila, vodu i različita organska otapala. Farmaceutski pripravci mogu, po želji, sadržavati dodatne sastojke, poput aroma, veziva, pomoćnih tvari i slično. Tako se, kod oralne primjene, tablete koje sadrže različite pomoćne tvari, poput limunske kiseline može upotrijebiti zajedno s različitim sredstvima za raspadanje, poput škroba, alginske kiseline i izvjesni složenih silikata, te uz veziva, poput saharoze, želatine i arapske gume. Uz to za tabletiranje su često korisna maziva, poput magnezijevog stearata, natrijevog lauril-sulfata i talka. Čvrste pripravke sličnog tipa također se može upotrijebiti u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama. Poželjni materijali u tu svrhu uključuju laktozu odnosno mliječni šećer i visokomolekulske polietilen-glikole. Kada su za oralnu primjenu poželjne vodene suspenzije ili ljekoviti napici, aktivni spoj kojeg sadrže može se kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, te, po želji, sredstvima za emulgiranje ili suspendiranje, zajedno s razrjeđivačima, poput vode, etanola, propilen-glikola, glicerola, ili njihove kombinacije.
Postupci priprave različitih farmaceutskih pripravaka sa određenom količinom aktivnog spoja su poznati, ili će biti očigledni, stručnjacima. Primjere vidjeti u "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. izdanje, (1975.).
Primjeri i dobivanja dani niže daljnje ilustriraju i daju primjer spojeva prema ovom izumu i postupaka dobivanja takvih spojeva. Treba imati na umu da opseg zaštite ovog izuma se ni u kom pogledu ne ograničuje na opseg sljedećih primjera i dobivanja. U sljedećim primjerima molekule s jednim kiralnim centrom, ukoliko se ne navede drugačije, postoje u obliku racemične smjese. Molekule s dva ili više kiralnh centara, ukoliko se ne navede drugačije, postoje u obliku racemične smjese dijastereomera. Pojedinačne enantiomere odnosno dijastereomere može se dobiti postupcima poznatim stručnjacima.
PRIMJERI
Kada se u dobivanjima i primjerima, niže, spominje HPLC kromatografija, opći radni uvjeti, ukoliko se ne navede drugačije, su sljedeći. Upotrijebljeni stupac je Polaris 5 C18-A, 20 × 2,0 mm, s a 3,76 minuta gradijent eluiranje, počevši od 95 % A/5 % B (A: 98 % vode, 2 % acetonitrila, 0,01 % mravlje kiseline; B: 100 % acetonitrila, 0,005 % mravlje kiseline), a završivši sa 100 % B, uz brzinu protoka od 1,0 ml/min. Spojevi su detektirani UV apsorpcijom i spektrometrijom masa uz elektrosprej-ionizaciju.
Primjeri i dobivanja iznijeti niže dodatno ilustriraju i daju primjer spojeva prema ovom izumu, te postupke dobivanja takvih spojeva. Treba imati na umu da se opseg zaštite ovog izuma ni u kom smislu ne ograničuje na opseg sljedećih primjera i dobivanja. U sljedećim primjerima molekule s jednim kiralnim centrom, ukoliko se ne navede drugačije, postoje u obliku racemične smjese. Molekule s dva ili više kiralnih centara, ukoliko se ne navede drugačije, postoje u obliku racemične smjese dijastereomera. Pojedinačne enantiomere odnosno dijastereomere može se dobiti postupcima poznatim stručnjacima.
Primjer 1
N-((2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamid
(2R,4S)-1-tert-butil-2-metil-4-(metilsulfoniloksi)piperidin-1,2-dikarboksilat:
(Opisano u F. Machetti, F.M. Cordero, F. De Sarlo, A. M. Papini, M. C. Alcaro, A. Brandi: Eur. J. Org. Chem., 2928-2935, (2004.))
U otopinu (2R,4S)-1-tert-butil-2-metil-4-hidroksipiperidin-1,2-dikarboksilata (21 g, 81 mmol) i DMAP-a (100 mg, 0,81 mmol) u piridinu (50 ml) ukapa se MsCl (6,61 ml, 85 mmol) na 0 °C. Smjesu se miješa 5 sati na sobnoj temperaturi, te koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se uklonilo veći dio otapala. Doda se slana voda (200 ml), te ekstrahira etil-acetatom (2 × 200 ml). Organski sloj osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj, 26,7 g (98 %), u obliku bezbojnog ulja.
LC-MS: 338,1 (t = 1,9 minuta).
(2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-azidopiperidin-1,2-dikarboksilat:
U otopinu (2R,4S)-1-tert-butil-2-metil-4-(metilsulfoniloksi)piperidin-1,2-dikarboksilata (26,7 g, 81 mmol) u bezvodnom DMF-u (100 ml) doda se NaN3 (15,8 g, 243 mmol). Smjesu se grije 18 sati na 60 °C. U reakcijsku smjesu doda se voda (300 ml), te ekstrahira smjesom etil-acetat/heptan (2:1) (2 × 200 ml). Pomiješani organski sloj ispere se slanom vodom, osuši preko MgSO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo bezbojno ulje 22,5 g (98 %).
LC-MS: 285,0 (t = 2,5 minuta).
(2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-aminopiperidin-1,2-dikarboksilat:
(2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-azidopiperidin-1,2-dikarboksilat (22,5 g, 79 mmol) otopi se u metanolu (400 ml), doda se Pd/C (10 %, 6 g), a uređaj tri puta propuše s N2 i H2. Reakcijsku smjesu hidrogenira se 20 sati pod tlakom od 344,7 kPa (50 psi) na sobnoj temperaturi, filtrira kroz Celite, ispere metanolom, te koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo amin u obliku bezbojnog ulja, 20 g (96 %).
GC-MS: 258 (t = 2,8 minuta).
(2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)piperidin-1,2-dikarboksilat:
U otopinu 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksilne kiseline (2,68 g, 14,9 mmol) i DIEA (5,3 ml, 30 mmol) u DMF-u (50 ml) doda se BOP (6,59 g, 14,9 mmol). Zatim se u smjesu doda (2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-aminopiperidin-1,2-dikarboksilat (3,5 g, 13,5 mmol), a dobivenu otopinu miješa 18 sati na sobnoj temperaturi. Doda se voda (100 ml) kako bi se ugasilo reakciju, te ekstrahira etil-acetatom (2 × 100 ml), organske slojeve osuši se preko MgSO4, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti na stupcu Companion (ReadySep, 120 g, pakiran silikagelom), smjesom etil-acetat/heptan od 20-50 %, kako bi se dobilo amid u obliku prljavobijele krutine, 5,4 g (95 %).
LC-MC: 421,2 (t = 2,4 minute).
(2R,4R)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)piperidin-2-karboksilna kiselina:
U otopinu (2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)piperidin-1,2-dikarboksilata (5,4 g, 12,8 mmol) u smjesi THF/MeOH/voda (3:2:1) (60 ml) doda se LiOH (1,23 g, 51,4 mmol), a dobivenu otopinu miješa 18 sati na sobnoj temperaturi. U reakcijsku otopinu doda se 1 M otopina HCl kako bi se pH podesilo na otprilike 3, te ekstrahira etil-acetatom (2 × 100 ml). Organske slojeve osuši se preko MgSO4, te koncentrira kako bi se dobilo kiselinu u obliku bijele krutine, 5,0 g (96 %).
LC-MS: 407,3; 405,3 (t = 2,2 minute).
(2R,4R)-tert-butil-2-((2-amino-4-metilfenil)karbamoil)-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido) piperidin-1-karboksilat:
U smjesu (2R,4R)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)piperidin-2-karboksilne kiseline (5,0 g, 12 mmol), BOP (5,71 g, 12,9 mmol) i DIEA (4,3 ml, 24,6 mmol) u DMF-u (30 ml) doda se 4-metilbenzen-1,2-diamin (1,65 g, 13,5 mmol), a dobivenu otopinu miješa 8 sati na sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu doda se voda (100 ml), te ekstrahira etil-acetatom (2 × 100 ml). Organske slojeve osuši se preko MgSO4, te koncentrira kako bi se dobilo crvenu krutinu. Pročišćavanje je provedeno na stupcu Companion (ReadySep, 120 g, pakiranom silikagelom), smjesom metanol/metilen-klorid od 1-5 %, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku smeđe krutine, 4,85 g (80 %).
LC-MS: 511,2 (t = 2,4 minute).
N-((2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamid:
U octenoj kiselini (10 ml) otopi se (2R,4R)-tert-butil-2-((2-amino-4-metilfenil)karbamoil)-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)piperidin-1-karboksilat (4,8 g, 9,4 mmol), te miješa 2 sata na 65 °C. Reakcijsku smjesu koncentrira se pod sniženim tlakom kako bi se uklonilo octenu kiselinu. Zatim se ostatku doda TFA (10 ml). Dobivenu otopinu miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira kako bi se uklonilo TFA, a sljedeću reakciju provede bez daljnjeg pročišćavanja. U otopinu ostatka u metanolu (50 ml) doda se 37 %-tna otopina formaldehida (3,5 ml, 47 mmol) u vodi, a reakcijsku smjesu miješa 1 sat na sobnoj temperaturi, zatim se pažljivo doda 1 M otopina natrijevog cijanoborohidrida u THF-u (29 ml) na 0 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo otpari u vakuumu. Doda se zasićena otopina natrijevog bikarbonata (100 ml) i etil-acetat (200 ml), a smjesu miješa otprilike 30 minuta. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSO4, te koncentrira. Produkt se pročisti na stupcu Companion (ReadySep 120 g, pakiran silikagelom), smjesom CH3OH/CH2Cl2 od 2 %-6-8 %, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavobijele krutine 3,0 g (78 %).
LC-MS: 407,3, 405,3 (t = 1,2 minute).
Primjer 2
N-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-ciklopropilpiperidin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamid:
U otopinu N-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamida (50 mg, 0,13 mmol) u metanolu (2 ml) doda se octena kiselina (0,075 ml, 1,3 mmol), zatim se u reakcijsku otopinu doda (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilan (138 mg, 1,79 mmol), reakcijsku smjesu miješa 10 minuta na sobnoj temperaturi, te pažljivo doda natrijev cijanoborohidrid (37 mg, 0,59 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se 24 sata na 50 °C. Doda se zasićena otopina natrijevog bikarbonata (10 ml) i etil-acetat (30 ml). Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSO4, te koncentrira. Produkt se pročisti na stupcu Companion (ReadySep, 12 g, pakiran silikagelom), smjesom CH3OH/CH2Cl2 od 1 %-5 %, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, 46 mg (85 %).
LC-MS: 419,2, 417,3 (t = 1,7 minuta).
Primjer 3
1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)urea
(2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-(3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ureido)piperidin-1,2-dikarboksilat:
U otopinu (2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-aminopiperidin-1,2-dikarboksilata (500 mg, 1,94 mmol) u THF-u (15 ml) na sobnoj temperaturi doda se otopina CDI (345 mg, 2,13 mmol) u THF-u (10 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 3 sata na 70 °C. Zatim se u smjesu doda 6-(trifluormetil)piridin-3-amin (345 mg, 2,13 mmol), a dobivenu otopinu miješa 24 sata na 60 °C. U smjesu se doda voda (50 ml) i etil-acetat (50 ml). Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSO4, te koncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje je provedeno na stupcu Companion (ReadySep, 40 g, pakiran silikagelom), smjesom etil-acetat/heptan od 40-60 %, kako bi se dobilo 10 u obliku bijele krutine, 550 mg (64 %).
LC-MS: 447,2, 445,3 (t = 2,5 minuta).
(2R,4R)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-(3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ureido)piperidin-2-karboksilna kiselina:
U otopinu (2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-(3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ureido)piperidin-1,2-dikarboksilata (550 mg, 1,23 mmol) u smjesi THF/MeOH/voda (3:2:1) (24 ml) doda se LiOH (118 mg, 4,93 mmol), a dobivenu otopinu miješa 18 sati na sobnoj temperaturi. U reakcijsku otopinu doda se 1 M otopina HCl kako bi se pH podesilo na otprilike 3, te ekstrahira etil-acetatom (2 × 50 ml). Organske slojeve osuši se preko MgSO4, te koncentrira kako bi se dobilo kiselinu u obliku bijele krutine, 500 mg (94 %).
LC-MS: 433,2, 431,3; (t = 2,1 min.)
(2R,4R)-tert-butil-2-((2-aminofenil)karbamoil)-4-(3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ureido)piperidin-1-karboksilat:
U smjesu (2R,4R)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-(3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ureido)piperidin-2-karboksilne kiseline (500 mg, 1,16 mmol), BOP (563 mg, 1,27 mmol) i DIEA (0,403 ml, 2,31 mmol) u DMF-u (5 ml) doda se benzen-1,2-diamin (131 mg, 1,21 mmol), a dobivenu otopinu miješa 8 sati na sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu doda se voda (20 ml), te ekstrahira etil-acetatom (2 × 30 ml). Organske slojeve osuši se preko MgSO4, te koncentrira kako bi se dobilo crvenu krutinu. Pročišćavanje je provedeno na stupcu Companion (ReadySep, 40 g, pakiran silikagelom), smjesom metanol/metilen-klorid od 1-5 %, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine 550 mg (91 %).
LC-MS: 523,3, 521,3; (t = 2,3 minute).
1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)urea:
U octenoj kiselini (5 ml) otopi se (2R,4R)-tert-butil-2-((2-aminofenil)karbamoil)-4-(3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ureido)piperidin-1-karboksilat (550 mg, 1,05 mmol), te miješa 2 sata na 65 °C. Reakcijsku smjesu koncentrira se pod sniženim tlakom kako bi se uklonilo octenu kiselinu. Zatim se ostatku doda TFA (3 ml). Dobivenu otopinu miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira kako bi se uklonilo TFA, a sljedeću reakciju provede bez daljnjeg pročišćavanja. U otopinu ostatka u metanolu (5 ml) doda se 37 %-tna otopina formaldehida (0,25 ml, 3,2 mmol) u vodi, reakcijsku smjesu miješa 1 sat na sobnoj temperaturi, zatim se pažljivo doda 1 M otopina natrijevog cijanoborohidrida u THF-u (3,2 ml, 3,2 mmol) na 0 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo otpari u vakuumu. Doda se zasićena otopina natrijevog bikarbonata (20 ml) i etil-acetat (40 ml), a smjesu miješa otprilike 30 minuta. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSO4, te koncentrira. Produkt se pročisti na stupcu Companion (ReadySep 40 g, pakiran silikagelom), smjesom CH3OH/CH2Cl2 od 2 %-6-8 %, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavobijele krutine, 270 mg (52 %).
LC-MS: 419,2, 417,3 (t = 1,7 minuta).
Primjer 4
1-(4-cijanofenil)-3-((2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)urea
(2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-1,2-dikarboksilat:
U otopinu (2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-aminopiperidin-1,2-dikarboksilata (2,0 g, 7,7 mmol) i NEt3 (1,3 ml, 9,3 mmol) u THF-u (30 ml) doda se 4-izocijanatobenzonitril (1,17 g, 8,13 mmol), a dobivenu otopinu miješa 6 sati na sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu doda se 1 M otopina amonijaka u metanolu (5 ml) kako bi se ugasilo suvišni izocijanin. U smjesu se doda voda (100 ml) i etil-acetat (200 ml). Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSO4, te koncentrira kako bi se dobilo krutinu. Pročišćavanje je provedeno na stupcu Companion (ReadySep, 80 g, pakiran silikagelom), smjesom etil-acetat/heptan od 40-70 %, kako bi se dobilo ureu u obliku bijele krutine, 2,9 g (90 %).
LC-MS: 403,2, 401,3 (t = 2,6 minuta).
(2R,4R)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-2-karboksilna kiselina:
U otopinu (2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-1,2-dikarboksilata (1200 mg, 2,98 mmol) u smjesi THF/MeOH/voda (3:2:1) (24 ml) doda se LiOH (143 mg, 5,96 mmol), a dobivenu otopinu miješa 18 sati na sobnoj temperaturi. U reakcijsku otopinu doda se 1 M otopina HCl kako bi se pH podesilo na otprilike 3, ekstrahira etil-acetatom (2 × 50 ml). Organske slojeve osuši se preko MgSO4, te koncentrira kako bi se dobilo kiselinu u obliku bijele krutine 1150 mg (99 %).
LC-MS: 389,2, 387,3 (t = 2,1 minutu).
(2R,4R)-tert-butil-2-((2-amino-4,5-dimetilfenil)karbamoil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-1-karboksilat:
U smjesu (2R,4R)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0,258 mmol), BOP (120 mg, 0,27 mmol) i DIEA (0,09 ml, 0,52 mmol) u DMF-u (1 ml) doda se 4,5-dimetilbenzen-1,2-diamin (39 mg, 0,286 mmol), a dobivenu otopinu miješa 8 sati na sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu doda se voda (10 ml), te ekstrahira etil-acetatom (2 × 20 ml). Organske slojeve osuši se preko MgSO4, te koncentrira kako bi se dobilo crvenu krutinu. Pročišćavanje je provedeno na stupcu Companion (ReadySep, 12 g, pakiran silikagelom), smjesom etil-acetat/heptan od 50-80 %, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, 104 mg (80 %).
LC-MS: 507,3, 505,4 (t = 2,4 minute).
1-(4-cijanofenil)-3-((2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)urea:
U octenoj kiselini (1 ml) otopi se (2R,4R)-tert-butil-2-((2-amino-4,5-dimetilfenil)karbamoil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-1-karboksilat (104 mg, 0,205 mmol), te miješa 2 sata na 65 °C. Reakcijsku smjesu koncentrira se pod sniženim tlakom kako bi se uklonilo octenu kiselinu. Zatim se ostatku doda TFA (1 ml). Dobivenu otopinu miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira kako bi se uklonilo TFA, a sljedeću reakciju provede bez daljnjeg pročišćavanja. U otopinu ostatka u metanolu (2 ml) doda se 37 %-tna otopina formaldehida (0,046 ml, 0,616 mmol) u vodi, a reakcijsku smjesu miješa 1 sat na sobnoj temperaturi, zatim se pažljivo doda 1 M otopina natrijevog cijanoborohidrida u THF-u (0,62 ml, 0,62 mmol) na 0°C. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo otpari u vakuumu. Doda se zasićena otopina natrijevog bikarbonata (5 ml) i etil-acetat (20 ml), a smjesu miješa otprilike 30 minuta. Organski sloj se odvoji, te osuši preko MgSO4, te koncentrira. Produkt se pročisti na stupcu Companion (ReadySep 12 g, pakiran silikagelom), smjesom CH3OH/CH2Cl2 od 1-5 %, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavobijele krutine, 71 mg (73 %).
LC-MS: 403,3, 401,4 (t = 1,8 minuta).
Primjer 5
(2R,4R)-tert-butil-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi) etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat:
U otopinu (2R,4R)-tert-butil-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido) piperidin-1-karboksilata (200 mg, 0,418 mmol) u DMF-u (2 ml) doda se 2-(2-brometoksi)-tetrahidro-2H-piran (114 mg, 0,543 mmol) i K2CO3 (116 mg, 0,836 mmol), a reakcijsku smjesu miješa preko noći na 80 °C. U smjesu se doda voda i etil-acetat, odvoji organski sloj, osuši preko MgSO4, te koncentrira. Ostatak se pročisti HPLC-om, s 0,1 % HCOOH u smjesi voda/0,1 % HCOOH u ACN-u od 45-70 %, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, 90 mg (35 %).
LC-MS: 607,2 (t = 2,9 minuta).
(2R,4R)-tert-butil-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-hidroksietil)-1H-benzo [d]imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat:
U otopinu octene kiseline (2 ml), THF-a (1 ml) i vode (0,5 ml) (4:2:1) doda se (2R,4R)-tert-butil-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (90 mg, 0,15 mmol), a dobivenu otopinu miješa preko noći na 45 °C. Reakcijsku smjesu se koncentrira kako bi se dobilo žuto ulje kao naslovni spoj (LC-MS: 523,2, t = 2,3 minute), za sljedeću reakciju, bez daljnjeg pročišćavanja.
(2R,4R)-tert-butil-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-(metilsulfoniloksi)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat:
U otopinu (2R,4R)-tert-butil-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilata (78 mg, 0,15 mmol) i DMAP (3,5 mg) u piridinu (1 ml) na 0 °C doda se metansulfonil-klorid (51,3 mg, 0,448 mmol), a dobivenu smjesu miješa 5 sati na sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu doda se voda i etil-acetat. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSO4, te koncentrira kako bi se dobilo žutu krutinu, koju se pročisti na stupcu Companion (ReadSep, 12 g, pakiran silikagelom), smjesom etil-acetat/heptan od 30-70 %, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, 65 mg (73 %).
LC-MS: 601,1 (t = 2,6 minuta).
(2R,4R)-tert-butil-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi) etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat:
U TFA (1 ml) otopi se (2R,4R)-tert-butil-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-(metilsulfoniloksi)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (65 mg, 0,11 mmol), te miješa 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira kako bi se uklonilo TFA, ostatak se otopi u DMF-u (1 ml), te se doda K2CO3 (30m g, 0,22 mmol), a dobivenu smjesu miješa preko noći na 60 °C. U reakcijsku smjesu doda se voda i etil-acetat, odvoji organski sloj, osuši preko MgSO4, te koncentrira. Pročišćavanje je provedeno na stupcu Companion (ReadSep, 12 g, pakiran silikagelom), smjesom CH3OH/CH2Cl2 od 1-5 %, kako bi se dobilo bijelu krutinu, 30 mg (60 %), kao naslovni spoj.
LC-MS: 405,2 (t = 1,4 minute).
Slobodna baza iz Primjera 31
(2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-1,2-dikarboksilat
U otopinu (2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-aminopiperidin-1,2-dikarboksilata (2,0 g, 7,7 mmol) i NEt3 (1,3 ml, 9,3 mmol) u THF-u (30 ml) doda se 4-izocijanatobenzonitril (1,17 g, 8,13 mmol), a dobivenu otopinu miješa 6 sati na sobnoj temperaturi. Zatim se u reakcijsku smjesu doda 1 M otopina amonijaka u metanolu (5 ml) kako bi se ugasilo suvišni izocijanin. U smjesu se doda voda (100 ml) i etil-acetat (200 ml). Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSO4, te koncentrira kako bi se dobilo krutinu. Pročišćavanjem na stupcu Companion (ReadySep, 80 g, pakiran silikagelom), uz smjesu etil-acetat/heptan od 40-70 % kao eluens, dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine, 2,9 g (90 %).
LC-MS: 403,2, 401,3 (t = 2,6 minuta).
(2R,4R)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-2-karboksilna kiselina
U otopinu (2R,4R)-1-tert-butil-2-metil-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-1,2-dikarboksilata (1200 mg, 2,98 mmol) u smjesi THF/MeOH/voda (3:2:1) (24 ml) doda se LiOH (143 mg, 5,96 mmol), a dobivenu otopinu miješa 18 sati na sobnoj temperaturi. U reakcijsku otopinu doda se 1 M otopina HCl kako bi se pH podesilo na otprilike 3, smjesu se zatim ekstrahira etil-acetatom (2 × 150 ml), a pomiješane organske slojeve osuši preko MgSO4, te koncentrira kako bi se dobilo kiselinu u obliku bijele krutine, 1150 mg (99 %).
LC-MS: 389,2, 387,3 (t = 2,1 minutu).
(2R,4R)-tert-butil-2-((2-aminofenil)karbamoil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-1-karboksilat
U smjesu (2R,4R)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-2-karboksilne kiseline (1400 mg, 3,60 mmol), BOP (1600 mg, 3,6 mmol) i DIEA (1,2 ml, 6,9 mmol) u DMF-u (20 ml) doda se benzen-1,2-diamin (365 mg, 3,38 mmol), a dobivenu otopinu miješa 8 sati na sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu doda se voda (100 ml), te ekstrahira etil-acetatom (2 × 200 ml). Organske slojeve osuši se preko MgSO4, te koncentrira kako bi se dobilo crvenu krutinu. Daljnjim pročišćavanjem na stupcu Companion (ReadySep, 80 g, pakiran silikagelom), uz smjesu etil-acetat/heptan od 50-80 % kao eluens, dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine, 1600 mg (93 %).
LC-MS: 479,1, 477,2 (t = 2,3 minute).
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea
U octenoj kiselini (10 ml) otopi se (2R,4R)-tert-butil-2-((2-aminofenil)karbamoil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido) piperidin-1-karboksilat (1600 mg, 3,34 mmol), te miješa 2 sata na 65 °C. Reakcijsku smjesu koncentrira se pod sniženim tlakom kako bi se uklonilo octenu kiselinu. Ostatku se doda trifluoroctena kiselina (10 ml). Dobivenu otopinu miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira kako bi se uklonilo TFA, a dobiveni produkt upotrijebi u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. U otopinu ostatka u metanolu (20 ml) doda se 37 %-tna otopina formaldehida (1,24 ml, 16,7 mmol) u vodi, a reakcijsku smjesu miješa 1 sat na sobnoj temperaturi, zatim se doda 1 M otopina natrijevog cijanoborohidrida u THF-u (10,5 ml, 10,5 mmol) na 0 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo otpari u vakuumu. Doda se zasićena otopina natrijevog bikarbonata (50 ml), voda (100 ml) i etil-acetat (200 ml), a smjesu miješa otprilike 30 minuta. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSO4, te koncentrira. Dobiveni produkt pročisti se na stupcu Companion (ReadySep 40 g, pakiran silikagelom), uz smjesu CH3OH/CH2Cl2 od 1-5 % kao eluens, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavobijele krutine, 915 mg (73 %).
LC-MS: 375,3, 373,3 (t = 1,5 minuta).
1H-NMR (aceton-D6): δ 1,81 (m, 2H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 8,46 (s, 1H).
Primjeri nabrojani u sljedećoj tablici dobiveni su postupcima analognim onim opisanim gore. U sljedećoj tablici prikazane su strukture; ako je u pitanju sol, to je navedeno u stupcu "Ime spoja".
PR. BR.
IME SPOJA
STRUKTURA
% INHIB. SMO STANICA KOD 2 µM
ANALIT. POD.
IZ DOB. BR.
6
hidroklorid [1-metil-2-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il) piperidin-4-il]amida 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-karboksilne kiseline
105,26
(aceton-D6) δ 1,97 (m, 2H), 2,16 (m, 5H), 2,40 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,24 (m, 4H), 4,41 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,52 (d, 1H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,2.
MS: [M + H] = 407,3.
1
7
hidroklorid 1-(4-cijanofenil)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-2-il] piperidin-4-il}uree
109,08
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,0.
MS: [M + H] = 443,2.
4
8
tert-butil-(2S,4S)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-4-[{{[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]amino}karbonil)amino]pirolidin-1-karboksilat
57,10
(CD3OD) δ 1,42 (s, 9H), 2,54 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 4H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,70 (d, 1H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,62.
MS: [M + H] = 524,4.
4
9
N-[(3S,5S)-5-(1H-benzimidazol-2-il) pirolidin-3-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid
65,00
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,4.
MS: [M + H] = 365.
1
10
benzil-(2S,4S)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il karbonil)amino]pirolidin-1-karboksilat
106,29
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,34.
MS: [M + H] = 499,3.
1
11
N-[(3S,5S)-5-(1H-benzimidazol-2-il) pirolidin-3-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid
110,10
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,67.
MS: [M + H] = 365,2.
1
12
hidroklorid N-[(2R,13bR)-1,3,4,6,7,13b-heksahidro-2H-pirido[2',1':3,4]pirazino[1,2-a]benzimidazol-2-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
64,10
(CD3OD) δ 1,97 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,70 (d, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,2 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,68 (m, 1H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,4.
MS: [M + H] = 405,2.
5
13
1-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]-3-[(3S,5S)-5-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-il) pirolidin-3-il]urea
84,20
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,3.
MS: [M + H] = 442,2.
4
14
1-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]-3-[(3R,5S)-5-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpirolidin-3-il]urea
81,80
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,2.
MS: [M + H] = 456.
4
15
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(trifluor metoksi)fenil]uree
111,40
HPLC vrijeme zadržavanja = 2.
MS: [M + H] = 434,1
4
16
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-piridin-4-iluree
110,60
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 351,2.
3
17
1-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]-3-[(3R,5S)-1-metil-5-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il) pirolidin-3-il]urea
63,20
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,3.
MS: [M + H] = 452.
4
18
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(trifluormetil) fenil]uree
109,90
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,8.
MS: [M + H] = 418,1.
4
19
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)uree
109,48
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,6.
MS: [M + H] = 400,2.
4
20
1-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]-3-[(3S,5S)-5-(6-metoksi-1H-benzimidazol-2-il) pirolidin-3-il]urea
63,00
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,13.
MS: [M + H] = 454.
4
21
N-[(3S,5S)-5-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpirolidin-3-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid
61,80
(CD3OD) δ 2,10 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 4,78 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,55 (b, 1H), 8,3 (d, 1H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,64.
MS: [M + H] = 379,2.
1
22
1-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]-3-[(3S,5S)-1-metil-5-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il) pirolidin-3-il]urea
101,87
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,3.
MS: [M + H] = 452.
4
23
1-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]-3-[(3R,5S)-1-izopropil-5-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il) pirolidin-3-il]urea
100,50
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,4.
MS: [M + H] = 480.
4
24
tert-butil-(2S,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-4-[({[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]amino}karbonil)amino]pirolidin-1-karboksilat
63,10
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,4.
MS: [M + H] = 524.
4
25
1-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]-3-[(3S,5S)-5-(6-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpirolidin-3-il] urea
105,02
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,3.
MS: [M + H] = 468.
4
26
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]uree
108,61
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,0.
MS: [M + H] = 452.
4
27
hidroklorid N-{(2R,4R)-2-[5-(dimetilamino)-1H-benzimidazol-2-il]-1-metilpiperidin-4-il}-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
108,32
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,3.
MS: [M + H] = 436,1.
1
28
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(3,5-diklorfenil) uree
108,16
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,0.
MS: [M + H] = 418.
4
29
hidroklorid 1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]uree
108,08
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,6.
MS: [M + H] = 405,3.
4
30
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-klorfenil)uree
107,88
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,8.
MS: [M + H] = 384,1.
4
31
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)uree
107,27
(aceton-D6) δ 1,81 (m, 2H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 8,46 (s, 1H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,3.
MS: [M + H] = 375,4.
4
32
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluorpiridin-3-il)uree
107,12
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,8.
MS: [M + H] = 369,2.
3
33
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]kroman-6-karboksamida
114,00
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,6.
MS: [M + H] = 391,3.
1
34
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(6-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
107,04
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,7.
MS: [M + H] = 427,2.
1
35
hidroklorid 1-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-2-il] piperidin-4-il}-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]uree
106,98
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,2.
MS: [M + H] = 487,2.
3
36
hidroklorid 1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il) piperidin-4-il]uree
106,56
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,6.
MS: [M + H] = 389,3.
4
37
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-metoksifenil)uree
106,48
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,8.
MS: [M + H] = 380,1.
4
38
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(6-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
106,03
(CD3OD) δ 1,97 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,24 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (b, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,4 (b, 1H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,3.
MS: [M + H] = 423,3.
1
39
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-izobutilpiperidin-4-il]-3-{4-cijanofenil)urea
105,90
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,73 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 7,21 (dd, 2H), 7,50-7,60 (m, 4H), 7,62 (d, 2H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,6.
MS: [M + H] = 417.
4
40
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluor-5-metilpiridin-3-il)uree
105,85
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,3.
MS: [M + H] = 383,3.
3
41
hidroklorid 1-[{2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluor-4H-1,3-benzodioksin-8-il)uree
105,81
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 426,3.
4
42
hidroklorid N-[(2S,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
105,67
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 393.
1
43
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(5-cijanopiridin-2-il)uree
105,51
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,0.
MS: [M + H] = 376,2.
3
44
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-etilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
105,48
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 407,2.
1
45
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
105,47
(CD3OD) δ 1,97 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,24 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (b, 1H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,41.
MS: [M + H] = 411,3.
1
46
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-etilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea
105,42
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1,04 (t, 3H), 1,86 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 7,21 (dd, 2H), 7,49-7,62 (m, 6H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,5.
MS: [M + H] = 389.
4
47
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-karboksamida
105,41
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,31.
MS: [M + H] = 377,3.
1
48
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(2,6-dimetilpiridin-3-il)uree
105,32
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 379,3.
3
49
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-IH-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
105,29
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 421,3.
1
50
hidroklorid 4-acetil-N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirol-2-karboksamida
105,07
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,3.
MS: [M + H] = 394,3.
1
51
hidroklorid 1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]uree
105,02
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,6.
MS: [M + H] = 393,2.
4
52
hidroklorid 1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]uree
104,97
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,8.
MS: [M + H] = 403,3.
4
53
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-izopropilfenil)uree
104,80
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,1.
MS: [M + H] = 392,4.
4
54
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-cijanopiridin-3-il)uree
104,76
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,3.
MS: [M + H] = 376,2.
4
55
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]uree
104,54
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,8.
MS: [M + H] = 444,2.
3
56
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(dimetilamino)fenil]uree
104,46
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,14.
MS: [M + H] = 393,4.
4
57
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(5,6-difluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
104,42
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,8.
MS: [M + H] = 429,4.
1
58
1-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]-3-[(3S,5S)-5-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpirolidin-3-il]urea
104,39
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,3.
MS: [M + H] = 456.
4
59
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-propilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea
104,25
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,78 (t, 3H), 1,5 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 7,21 (dd, 2H), 7,49-7,62 (m, 6H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,5.
MS: [M + H] = 403.
4
59
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]uree
104,06
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,9.
MS: [M + H] = 437,2.
3
60
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-(3-metilbutil)piperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea
104,03
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,66 (d, 3H), 0,74 (d, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,50-7,60 (m, 6H).
HPLC Rf: 2,6 minuta (postupak, polar/Elmo).
ESI-MS: 431 [M + H], 429 [M – H].
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,6.
MS: [M + H] = 431.
4
61
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-benzilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea
99,53
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1,79 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,22 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 7,18-7,29 (m, 5H), 7,32 (dd, 3H), 7,50-7,60 (m, 5H).
HPLC Rf: 2,6 minuta (postupak, polar/Elmo).
ESI-MS: 451 [M + H], 449 [M – H].
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,6.
MS: [M + H] = 451.
4
62
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]uree
103,70
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,8.
MS: [M + H] = 449,2.
3
63
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(6-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
103,60
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 418,4.
1
64
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(5-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)uree
102,82
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,9.
MS: [M + H] = 409,2.
4
65
hidroklorid 1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]uree
102,77
(CD3COCD3) δ 1,82 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,8.
MS: [M + H] = 433,2.
3
66
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]uree
102,60
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,7.
MS: [M + H] = 419,2.
3
67
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)uree
102,53
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 408,2.
4
68
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-4-(trifluoracetil)benzamid
102,13
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,6.
MS: [M + H] = 429,3.
1
69
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(5-metilpiridin-3-il)uree
101,73
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,7.
MS: [M + H] = 365,3.
3
70
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklobutilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea
101,35
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1,38 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,02 (m, 2 H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,50-7,60 (m, 6H).
HPLC Rf: 2,7 minuta (postupak, polar/Elmo).
ESI-MS: 415 [M + H], 413 [M – H].
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,7.
MS: [M + H] = 415.
4
71
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(5,6-dimetilpiridin-3-il)uree
101,22
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 379,3.
3
72
4-azido-N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]benzamid
101,16
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,4.
MS: [M + H] = 376,2.
1
73
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(6-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]uree
101,10
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,0.
MS: [M + H] = 453,1.
3
74
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-karboksamida
100,93
HPLC vrijeme zadržavanja = 0,8.
MS: [M + H] = 400,3.
1
75
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-feniluree
100,46
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,6.
MS: [M + H] = 350,3.
4
76
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-benziluree
100,18
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,0.
MS: [M + H] = 364,3.
4
77
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]uree
99,95
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,9.
MS: [M + H] = 447,2.
3
78
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2-(5-klor-2-tienil)acetamida
99,29
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,63.
MS: [M + H] = 389,2.
1
79
hidroklorid N-{(2R,4R)-1-metil-2-{6-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
99,17
(CD3OD) δ 1,97 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,24 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,4 (b, 1H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,0.
MS: [M + H] = 461,1.
1
80
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-piridin-3-iluree
98,03
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,3.
MS: [M + H] = 351,3.
4
81
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)uree
97,75
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 365,3.
3
82
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklobutilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
96,77
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 433,1.
1
83
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)uree
96,06
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,0.
MS: [M + H] = 381,2.
3
84
1-[(3R,5S)-5-(1H-benzimidazol-2-il)-1-izopropilpirolidin-3-il]-3-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]urea
95,36
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,3.
MS: [M + H] = 466.
4
85
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-ciklopentiluree
93,08
HPLC vrijeme zadržavanja = 0,7.
MS: [M + H] = 342,2.
4
86
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
93,07
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,4.
MS: [M + H] = 393.
1
87
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-karboksamida
92,32
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,1.
MS: [M + H] = 404,3.
1
88
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(3-cijanofenil)uree
92,14
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,4.
MS: [M + H] = 375,2.
4
89
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-(ciklopropilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
88,20
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,4.
MS: [M + H] = 433.
1
90
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(5-fenil-2-tienil)uree
87,90
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,7.
MS: [M + H] = 432,1.
4
91
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2-metil-6-(trifluormetil)nikotinamida
87,90
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,4.
MS: [M + H] = 418,1.
1
92
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-4-(1,3-oksazol-5-il)benzamida
86,40
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,3.
MS: [M + H] = 402,3.
1
93
1-[(3S,5S)-5-(1H-benzimidazol-2-il)-1-izopropilpirolidin-3-il]-3-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]urea
85,20
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,3.
MS: [M + H] = 466.
4
94
hidroklorid N-[(2R,4S)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
79,70
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,6.
MS: [M + H] = 393,1.
1
95
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]morfolin-4-karboksamida
78,70
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,6.
MS: [M + H] = 344,3.
3
96
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(5-metoksipiridin-3-il)uree
76,30
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,4.
MS: [M + H] = 381,2.
3
97
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-karboksamida
75,40
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,1.
MS: [M + H] = 394,3.
1
98
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-(2-feniletil)piperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea
74,50
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1,83-1,87 (m, 1H), 1,99-2,13 (m, 3H), 2,42-2,46 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 3H), 2,78-2,82 (m, 1H), 3,14-3,18 (m, 2H), 3,91-3,94 (m, 1H), 4,08-4,10 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,15-7,10 (171, 3H), 7,21 (dd, 2H), 7,49-7,59 (m, 6H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,8 MS: [M + H] = 465.
4
99
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
72,00
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,3.
MS: [M + H] = 379.
1
100
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamida
63,70
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,3.
MS: [M + H] = 406.
1
101
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]uree
62,50
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,8.
MS: [M + H] = 419,2.
3
102
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-4-fluor-3-metoksibenzamida
102,0
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,09.
MS: [M + H] = 383,23.
1
103
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-6-metilkinolin-4-karboksamida
100,0
HPLC vrijeme zadržavanja = 0,92.
MS: [M + H] = 400,27.
1
104
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2-(1-benzofuran-2-il)acetamida
99,5
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,16.
MS: [M + H] = 389,24.
1
105
trifluoracetat (2S)-N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-karboksamida
97,8
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,13.
MS: [M + H] = 393,23.
1
106
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2-(2H-1,2,3-benzotriazol-2-il)acetamida
94,5
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,05.
MS: [M + H] = 390,25.
1
107
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2-(metiltio)benzamida
88,3
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,06.
MS: [M + H] = 381,21.
1
108
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2-(2H-indazol-2-il)acetamida
86,4
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,08.
MS: [M + H] = 389,26.
1
109
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2-(1H-indazol-1-il)acetamida
85,2
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,07.
MS: [M + H] = 389,25.
1
110
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2-fenilacetamida
83,2
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,07.
MS: [M + H] = 349,23.
1
111
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-4-metoksibenzamida
83,2
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,02.
MS: [M + H] = 365,24.
1
112
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-metoksibenzamida
81,7
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,04.
MS: [M + H] = 365,23.
1
113
trifluoracetat N-{(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-1-metil-1H-indol-2-karboksamida
76,1
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,27.
MS: [M + H] = 388,26.
1
114
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2-(1,3-benzoksazol-2-il)acetamida
75,5
HPLC vrijeme zadržavanja = 0,94.
MS: [M + H] = 408,27.
1
115
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksamida
69,6
HPLC vrijeme zadržavanja = 0,91.
MS: [M + H] = 375,25.
1
116
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)acetamida
68,2
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,06.
MS: [M + H] = 391,27.
1
117
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-fluor-4-metoksibenzamida
65,4
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,12.
MS: [M + H] = 383,22.
1
118
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-2-karboksamida
65,1
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,1.
MS: [M + H] = 389,25.
1
119
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,1,3-benzoksadiazol-5-karboksamida
64,5
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,11.
MS: [M + H] = 377,21.
1
120
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2-(2-fluorfenil)acetamida
63,7
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,07.
MS: [M + H] = 367,22.
1
121
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-4-cijanobenzamida
62,3
HPLC vrijeme zadržavanja = 0,99.
MS: [M + H] = 360,23.
1
122
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,2-difluor-2-fenilacetamida
57,5
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,22.
MS: [M + H] = 385,24.
1
123
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2-(3-fluorfenil)acetamida
52,2
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,08.
MS: [M + H] = 367,22.
1
124
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-1-tert-butil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksamida
50,6
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,08 MS. [M + H] = 395,3.
1
125
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklopropilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
102,06
(aceton-D6) 0,3-0,5 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 4,28 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,53 (m, 1H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,7.
MS: [M + H] = 419,2.
2
126
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(6-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)uree
110,0
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,8.
MS: [M + H] = 399,2.
3
127
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)uree
103,0
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 390,2.
3
128
hidroklorid 1-(6-metilpiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il]uree
102,34
(aceton-D6) 1,8 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 (d, 1H),7,9 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,42 (s, 1H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,1.
MS: [M + H] = 433,2.
3
129
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)uree
103,83
HPLC vrijeme zadržavanja = 0,08.
MS: [M + H] = 395,2.
3
130
hidroklorid 1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)uree
106,1
HPLC vrijeme zadržavanja = 0,9.
MS: [M + H] = 379,2.
3
131
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)uree
104,86
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,00.
MS: [M + H] = 393,3.
132
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)uree
107,75
HPLC vrijeme zadržavanja = 0,4.
MS: [M + H] = 383,2.
3
133
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(6-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)uree
107,55
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,8.
MS: [M + H] = 415.
3
134
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)uree
104,78
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,2.
MS: [M + H] = 406,2.
3
135
hidroklorid 1-(6-metoksipiridin-3-il)-3-((2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il]uree
103,51
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,7.
MS: [M + H] = 449,2.
3
136
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)uree
105,82
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,4.
MS: [M + H] = 411,1.
3
137
hidroklorid 1-(6-metoksipiridin-3-il)-3-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]uree
102,48
(aceton-D6) 1,8 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,4.
MS: [M + H] = 395,1.
3
138
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)uree
107,67
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 409,2.
3
139
hidroklorid 1-[(2R,4R)-2-(6-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)uree
106,32
(aceton-D6) 1,8 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,82 (m,iH), 3,64 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (b, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,2 (s, 1H).
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,2.
MS: [M + H] = 399,2.
3
140
hidroklorid N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karbotioamida
106,94
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,7.
MS: [M + H] = 409,1.
1
141
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
85,3
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,3.
MS: [M + H] = 411,3.
1
142
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(5-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
100,91
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,7.
MS: [M + H] = 445,1.
1
143
trifluoracetat 5-fluor-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
83,5
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,3.
MS: [M + H] = 441,1.
1
144
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-klor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
107,73
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,2.
MS: [M + H] = 427,1.
1
145
trifluoracetat 5-klor-N-[(2R,4R)-2-(5-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
106,34
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,5.
MS: [M + H] = 461.
1
146
trifluoracetat 5-klor-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
106,53
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,1.
MS: [M + H] = 457,1.
1
147
trifluoracetat N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-7-klor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
69,5
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,3.
MS: [M + H] = 427,1.
148
trifluoracetat 7-klor-N-[(2R,4R)-2-(5-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
94,97
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,6.
MS: [M + H] = 461.
1
149
trifluoracetat 7-klor-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida
35,3
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,4.
MS: [M + H] = 457,1.
1
150
trifluoracetat 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklobutilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)uree
106,11
HPLC vrijeme zadržavanja = 0,9.
MS: [M + H] = 405,2.
3
151
trifluoracetat 1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)uree
106,65
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,1.
MS: [M + H] = 419,2.
3
152
trifluoracetat 1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)uree
106,17
HPLC vrijeme zadržavanja = 2,0.
MS: [M + H] = 433,2.
3
153
trifluoracetat 1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)uree
106,60
HPLC vrijeme zadržavanja = 1,1.
MS: [M + H] = 435,2.
3

Claims (15)

1.Spoj Formule II(a) , gdje: svaki R1 je neovisno halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN ili –NR16R17; R2 je vodik ili (C1-C6)alkil; R3B je vodik, (C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C12)aril ili –(CH2)t(C3-C12)karbociklil; R4 je vodik ili (C1-C6)alkil; R10 je -(CH2)t(C6-C12)aril ili -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki od navedenih (C6-C12)arila i (4- do 14- članog heterociklila) je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, ‑C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila); svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i svaki t je neovisno 0, 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, gdje: svaki R1 je neovisno F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili –NR16R17; R2 je vodik; R3B je vodik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 ili –CH2(fenil); R4 je vodik; i R10 je fenil, piridil ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil, gdje svaki od navedenih fenila, piridila i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila); ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
3.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 2, gdje: svaki R1 je neovisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili -N(CH3)2; R3B je -CH3; i R10 je fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, gdje svaki od navedenih fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6) alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i ‑S((C1-C6)alkila); ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
4.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 3, gdje R10 je fenil, 3-piridil ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, gdje svaki od navedenih fenila, 3-piridila, te 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ila je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, ‑NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila); ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
5.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 4, gdje R10 je fenil izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6) alkila); ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
6.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 5, gdje R10 je fenil izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
7.Spoj Formule III(a) , gdje: svaki R1 je neovisno halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN ili –NR16R17; R2 je vodik ili (C1-C6)alkil; R3B je vodik, (C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C12)aril ili –(CH2)t(C3-C12)karbociklil; R4 je vodik ili (C1-C6)alkil; R11 je -(CH2)t(C6-C12)aril ili -(CH2)t(4- do 14- člani heterociklil), gdje svaki od navedenih (C6-C12)arila i (4- do 14- članog heterociklila) je izborno supstituiran s 1 do 5 supstituenata, od kojih se svakog neovisno bira između (C1-C6)alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, ‑C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila); svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i svaki t je neovisno 0, 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
8.Spoj Formule IV(a) , gdje: svaki R1 je neovisno halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN ili –NR16R17; R2 je vodik ili (C1-C6)alkil; R3B je vodik, (C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C12)aril ili –(CH2)t(C3-C12)karbociklil; R4 je vodik ili (C1-C6)alkil; svakog R12 se neovisno bira između -(CH2)t(C6-C12)arila, -(CH2)t(4- do 14- članog heterociklila), (C1-C6) alkila, -CN, halogena, -CF3, -OCF3, -NR16R17, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)arila, -C(O)(C1-C6 alkila), -C(O)CF3, azido, (4- do 12- članog heterociklila) i –S((C1-C6)alkila); svakog R16 i R17 se neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; svaki t je neovisno 0, 1 ili 2; i z je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
9.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 8, gdje: R2 je vodik; R3B je –CH3; R4 je vodik; i svakog R12 se neovisno bira između -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR16R17, -OCH3 i -NO2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
10.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 9, gdje: svaki R1 je neovisno halogen, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN ili –N(CH3)2; R12 je -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -OCH3 ili -NO2; i z je 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
11.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 10, gdje: R12 je -CN, -F, -Cl, -Br ili -CF3; i n je 0; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
12.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 11, gdje R12 je –CN, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
13.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, kojeg se bira između: 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)uree; 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-klorfenila); 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluorpiridin-3-il)uree; N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]kroman-6-karboksamida; N-[(2R,4R)-2-(6-klor-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida; 1-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}-3-[6-(trifluormetil)piridin-3-il] uree; 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-metoksifenil)uree; N-[(2R,4R)-2-(6-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamida; 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-izobutilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)uree; i 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluor-5-metilpiridin-3-il)uree; ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
14.Farmaceutski pripravak, koji sadrži djelotvornu količinu najmanje jednog spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 13 i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
15.Postupak upotrebe spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripravi medikamenta za liječenje raka.
MEP-2009-349A 2007-06-29 2008-06-16 Benzimidazolski derivati ME00962B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94728707P 2007-06-29 2007-06-29
US4164508P 2008-04-02 2008-04-02
PCT/IB2008/001575 WO2009004427A2 (en) 2007-06-29 2008-06-16 Benzimidazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00962B true ME00962B (me) 2012-06-20

Family

ID=40161351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-349A ME00962B (me) 2007-06-29 2008-06-16 Benzimidazolski derivati

Country Status (45)

Country Link
US (2) US8148401B2 (me)
EP (1) EP2170860B9 (me)
JP (2) JP4567099B2 (me)
KR (1) KR101143246B1 (me)
CN (1) CN101687841B (me)
AP (1) AP2377A (me)
AR (1) AR067346A1 (me)
AU (1) AU2008272641B2 (me)
BR (1) BRPI0813412B8 (me)
CA (1) CA2690953C (me)
CL (1) CL2008001922A1 (me)
CO (1) CO6160232A2 (me)
CR (1) CR11150A (me)
CU (1) CU23847B1 (me)
CY (2) CY1118650T1 (me)
DK (1) DK2170860T5 (me)
DO (1) DOP2009000278A (me)
EA (1) EA016888B1 (me)
EC (1) ECSP099803A (me)
ES (1) ES2609258T3 (me)
FR (1) FR20C1038I2 (me)
GE (1) GEP20125702B (me)
GT (1) GT200900328A (me)
HN (1) HN2008000974A (me)
HR (1) HRP20161562T2 (me)
HU (2) HUE030052T4 (me)
IL (1) IL202420A (me)
LT (2) LT2170860T (me)
MA (1) MA31466B1 (me)
ME (1) ME00962B (me)
MY (1) MY148636A (me)
NI (1) NI200900219A (me)
NL (1) NL301057I2 (me)
NO (1) NO2020027I1 (me)
NZ (1) NZ581889A (me)
PA (1) PA8785401A1 (me)
PE (2) PE20121010A1 (me)
PL (1) PL2170860T3 (me)
PT (1) PT2170860T (me)
RS (1) RS55395B9 (me)
SI (1) SI2170860T1 (me)
TN (1) TN2009000544A1 (me)
TW (1) TWI371451B (me)
UY (1) UY31164A1 (me)
WO (1) WO2009004427A2 (me)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE030052T4 (en) * 2007-06-29 2017-06-28 Pfizer Benzimidazole derivatives
WO2010028192A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
CN102803246A (zh) * 2009-06-11 2012-11-28 锡耶纳生物技术股份公司 Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用
CA2771833A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring derivative and use thereof
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
JP5452459B2 (ja) 2010-12-16 2014-03-26 株式会社Ｎｔｔドコモ ホーム基地局及びハンドオーバ方法
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP6250403B2 (ja) 2011-02-28 2017-12-20 バイオマリン ファーマシューティカル インク ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
WO2012122370A2 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
FR2980477B1 (fr) 2011-09-23 2013-10-18 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog, leurs formes marquees, et applications
US9527850B2 (en) 2011-09-26 2016-12-27 Merck Patent Gmbh Benzyl piperidine compounds as lysophosphatidic acid (LPA) receptor antagonist
EP2863920B1 (en) 2012-06-20 2023-03-22 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Quinoline derivatives for use in the tratment of breast cancer
EP2922544B1 (en) 2012-11-21 2018-08-01 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
WO2014143666A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biomarin Pharmaceutical Inc. Hdac inhibitors
WO2014170350A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
US10732182B2 (en) 2013-08-01 2020-08-04 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Method for predicting cancer sensitivity
GB2519344A (en) * 2013-10-18 2015-04-22 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2015066305A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining chemosensitivity and chemotoxicity
KR20190038677A (ko) * 2015-04-24 2019-04-08 화이자 인코포레이티드 1-((2r,4r)-2-(1h-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피페리딘-4-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 말레에이트의 결정질 형태
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
JP7792189B2 (ja) * 2019-03-29 2025-12-25 デクセリアルズ株式会社 接着剤組成物
EP4097093B8 (en) 2020-01-28 2024-02-28 Assia Chemical Industries LTD Processes for the preparation of glasdegib and salt thereof and solid state forms of glasdegib maleate and process for preparation thereof
CN113248475B (zh) * 2020-02-11 2023-03-17 中国科学院上海药物研究所 一类杂环取代的苯并咪唑二聚体或其药学上可接受的盐、组合物及其用途
WO2021191278A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Dimaleate form of 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea
TWI882136B (zh) 2020-06-26 2025-05-01 日商拉夸里亞創藥股份有限公司 類視色素與癌症治療藥之併用療法有效之癌症患者之選擇方法及類視色素與癌症治療藥之併用醫藥
WO2023002362A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Pfizer Inc. Treatment of hematological malignancy

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011219A2 (en) 2001-07-27 2003-02-13 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
SI1499607T1 (sl) * 2001-12-04 2006-06-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(piperidil- in pirolidil-alkil-ureido)-kinolinikot antagonisti receptorja urotensina II
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
PL377215A1 (pl) 2002-10-17 2006-01-23 Amgen Inc. Pochodne benzimidazolu oraz ich zastosowanie w charakterze ligandów receptora waniloidowego
WO2005042495A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Imclone Systems Incorporated (benzimidazol-2-yl)-phenyl-phenyl-urea compounds and methods for inhibiting heparanase activity
WO2005042497A2 (en) 2003-10-28 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Benzimidazoles useful as modulators of ion channels
EP1807074B1 (en) * 2004-11-03 2013-10-23 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
DE102005012875B4 (de) 2005-03-19 2006-11-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verwendung von Amino substituierten 8-N-Benzimidazolen
WO2006124780A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
WO2008064830A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their pharmaceutical uses
US20100029615A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Michael John Munchhof Benzimidazole derivatives
HUE030052T4 (en) * 2007-06-29 2017-06-28 Pfizer Benzimidazole derivatives
EP2303275A4 (en) 2008-06-17 2012-05-09 Univ Duke STANDARD RECEPTOR MODULATORS
US8507491B2 (en) 2008-08-25 2013-08-13 Irm Llc Compounds and compositions as hedgehog pathway inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LTPA2020528I1 (lt) 2020-09-25
HK1139658A1 (en) 2010-09-24
AP2377A (en) 2012-03-07
BRPI0813412B8 (pt) 2021-05-25
HRP20161562T1 (hr) 2016-12-30
WO2009004427A3 (en) 2009-06-04
TW200911792A (en) 2009-03-16
AP2009005089A0 (en) 2009-12-31
TWI371451B (en) 2012-09-01
AR067346A1 (es) 2009-10-07
CY2020028I2 (el) 2020-11-25
PA8785401A1 (es) 2009-01-23
CN101687841A (zh) 2010-03-31
JP4567099B2 (ja) 2010-10-20
JP2010531869A (ja) 2010-09-30
JP2010280693A (ja) 2010-12-16
DK2170860T5 (en) 2017-03-20
ECSP099803A (es) 2010-01-29
GEP20125702B (en) 2012-12-10
EP2170860B9 (en) 2017-02-22
UY31164A1 (es) 2009-01-30
IL202420A0 (en) 2010-06-30
LTC2170860I2 (lt) 2022-03-10
US20090005416A1 (en) 2009-01-01
CU20090225A7 (es) 2012-02-15
EP2170860A2 (en) 2010-04-07
RS55395B1 (sr) 2017-04-28
CO6160232A2 (es) 2010-05-20
CN101687841B (zh) 2013-07-10
NI200900219A (es) 2010-03-11
PE20090772A1 (es) 2009-06-24
US8431597B2 (en) 2013-04-30
GT200900328A (es) 2011-08-29
HUE030052T4 (en) 2017-06-28
AU2008272641A1 (en) 2009-01-08
MY148636A (en) 2013-05-15
HN2008000974A (es) 2011-01-24
NZ581889A (en) 2011-05-27
CY1118650T1 (el) 2017-07-12
LT2170860T (lt) 2017-01-10
EP2170860B1 (en) 2016-11-02
CR11150A (es) 2010-02-08
FR20C1038I2 (fr) 2021-08-13
IL202420A (en) 2014-05-28
DOP2009000278A (es) 2009-12-31
US8148401B2 (en) 2012-04-03
HRP20161562T2 (hr) 2017-04-21
MA31466B1 (fr) 2010-06-01
CL2008001922A1 (es) 2009-01-02
EA016888B1 (ru) 2012-08-30
PL2170860T3 (pl) 2017-05-31
PT2170860T (pt) 2017-01-04
HUS2000031I1 (hu) 2020-09-28
ES2609258T3 (es) 2017-04-19
FR20C1038I1 (me) 2020-10-02
CA2690953C (en) 2012-10-02
KR20100028120A (ko) 2010-03-11
DK2170860T3 (en) 2017-01-09
HUE030052T2 (hu) 2017-04-28
CY2020028I1 (el) 2020-11-25
TN2009000544A1 (fr) 2011-03-31
BRPI0813412A2 (pt) 2014-12-30
NL301057I2 (nl) 2020-09-10
RS55395B9 (sr) 2020-01-31
CU23847B1 (es) 2012-10-15
US20120157495A1 (en) 2012-06-21
SI2170860T1 (sl) 2017-01-31
NO2020027I1 (no) 2020-08-11
PE20121010A1 (es) 2012-08-06
KR101143246B1 (ko) 2012-05-18
BRPI0813412B1 (pt) 2020-01-21
AU2008272641B2 (en) 2013-08-29
NL301057I1 (nl) 2020-07-22
CA2690953A1 (en) 2009-01-08
WO2009004427A2 (en) 2009-01-08
EA200971104A1 (ru) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101687841B (zh) 苯并咪唑衍生物
EP2630134B1 (en) Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
ES2675583T3 (es) Bencimidazoles moduladores de TNF-alfa
US20100029615A1 (en) Benzimidazole derivatives
US20100137305A1 (en) Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
HK1139658B (en) Benzimidazole derivatives