ME00955B - Kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži derivat somatostatina u mikročesticama - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak odnosi se na poboljšane mikročestice koje sadrže analog somatostatina, na postupak pripreme navedenih mikročestica kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže isti sastojak.

Description

Kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži derivat somatostatina u mikročesticama

Ovaj pronalazak se odnosi na poboljšane mikročestice koje sadrže analog somatostatina, na postupak dobijanja navedenih mikročestica kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže isti sastojak.

Poželjan analog somatostatina prema ovom pronalasku je Jedinjenje A formule

takođe poznato kao ciklo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] ili pasireotid, kao i njegovi dijastereoizomeri i smese, u slobodnom obliku, u obliku soli ili kompleksa ili u zaštićenom obliku. Phg predstavlja -HN-CH(C6H5)-CO- a Bzl predstavlja benzilni ostatak.

Poželjne soli za Jedinjenje A su laktat, aspartat, benzoat, sukcinat i pamoat, uključujući mono- i di-soli, još bolje di-so aspartata i mono-so pamoata, a najpoželjnija je mono-so pamoata.

Jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući njihove soli, mogu se dobiti u skladu sa uobičajenim metodama. Jedinjenje A i njegova sinteza opisani su u detalje npr. u patentnoj prijavi WO02/10192, čija je sadržina uključena u ovaj tekst u obliku reference.

Patentna prijava WO05/046645, čija je sadržina uključena u ovaj tekst u obliku reference, opisuje da primenjene mikročestice koje sadrže analog somatostatina, na primer Jedinjenje A, npr. usađeno u biokompatibilni farmakološki prihvatljiv polimer, resuspendovan u pogodnom nosaču, oslobađaju kompletnu ili praktično kompletnu količinu aktivne supstance tokom produženog perioda vremena, npr. od nekoliko nedelja do 6 meseci, poželjno tokom bar 4 nedelje.

Međutim, formulacije mikročestica Jedinjenja A opisane u patentnoj prijavi WO05/046645 ponekad imaju manje poželjan farmakokinetički profil oslobađanja aktivne supstance (leka). Trajanje procesa je ponekad nezadovoljavajuće, tj. nedovoljno dugog je trajanja.

Međutim, naročito relativno visok stepen inicijalnog oslobađanja leka tokom prvog (prvih) dana nakon primene (naglo oslobađanje, “drug burst”) može dovesti do problema, kao što su na primer neželjeni sporedni efekti leka uključujući npr. mučninu ili privremeni preveliki porast nivoa glukoze u krvi. Ovo naglo oslobađanje leka je još više zabrinjavajuće pri ponovljenom doziranju kada koncentracija leka u plazmi dostigne uslove ravnotežnog stanja (“steady State”) pri većim koncentracijama.

Iznenađujuće, pronađeno je da ukoliko se ukupni sastav formulacije drži konstantnim, a vrši promena odnosa koncentracija polimera i leka tokom postupka pripreme mikročestica koje sadrže Jedinjenje A, dobijaju se mikročestice sa poboljšanim osobinama.

Farmaceutske kompozicije koje sadrže nove mikročestice prema ovom pronalasku pokazuju manji stepen inicijalnog oslobađanja aktivne supstance i/ili duže trajanje dejstva i/ili poželjan farmakokinetički profil oslobađanja, posebno kod ponovljenog doziranja, u poređenju sa farmaceutskim kompozicijama koje sadrže mikročestice opisane u patentnoj prijavi WO05/046645.

Unapređene osobine farmaceutskih kompozicija prema ovom pronalasku mogu, na primer, biti dokumentovane rezultatima dobijenim u okviru kliničkih studija na ljudima.

Slika 1 daje uporedni prikaz profila oslobađanja Jedinjenja A kod zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne doze od 40 mg Jedinjenja A u mikročesticama bilo prema Primeru 1 ili prema referentnom primeru (Primer 8 iz WO05/046645). Mikročestice su resuspendovane u nosaču D i primenjene intramuskularno (i.m.). Uzorci krvi su uzimani periodično i radioaktivnom imuno-analizom (RIA) je meren nivo Jedinjenja A u krvnoj plazmi. Dobijeni rezultati pokazuju značajno smanjenje naglog oslobađanja leka u profilu oslobađanja za mikročestice iz ovog pronalaska u poređenju sa farmakokinetičkim profilom mikročestica iz referentnog primera.

Poboljšane osobine farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska mogu, na primer, takođe biti određene u in vivo eksperimentima na zečevima. Rezultati dobijeni na zečevima mogu se lako i pouzdano analogijom preneti na odgovarajuću situaciju kod ljudi, s obzirom da su farmakološki profili Jedinjenja A kod zečeva i kod ljudi usko povezani.

Profil oslobađanja farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska nakon jednokratne primene na zečevima može se sumarno predstaviti na sledeći način.

U jednoj izvedbi ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za produženo oslobađanje koja obuhvata mikročestice sa polimernim matriksom koje se sastoje od jednog ili više biorazgradivih polimera, i Jedinjenje A pamoat kao aktivnu supstancu, naznačeno time da je maksimalna koncentracija u plazmi (naglo oslobađanje) aktivne supstance kod zečeva tokom prva 24 sata nakon primene 4 mg/kg ispod 15, poželjno 12 ili 10 ng/ml.

U poželjnoj izvedbi ovog pronalaska, farmaceutske kompozicije za produženo oslobađanje iz ovog pronalaska uključuju mikročestice sa polimernim matriksom koji se sastoji od jednog ili viče biorazgradivih polimera i Jedinjenje A pamoat kao aktivnu supstancu.

U drugoj izvedbi ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za produženo oslobađanje koja obuhvata mikročestice sa polimernim matriksom koji se sastoji od jednog ili više biorazgradivih polimera, i Jedinjenje A pamoat kao aktivnu supstancu, naznačenu time da je kod zečeva odnos maksimalne koncentracije u plazmi (naglog oslobađanja, ”burst”) aktivne supstance tokom prva 24 sata nakon primene i njene minimalne koncentracije u plazmi u periodu između drugog i desetog dana nakon primene manji od 5 ili manji od 4. Poželjniji je odnos maksimalne koncentracije u plazmi (naglog oslobađanja, “burst”) aktivne supstance tokom prva 24 sata nakon primene i njene minimalne koncentracije u plazmi u periodu između drugog i desetog dana nakon primene manji od 3,7 ili, još bolje, manji od 3,6.

U sledećoj izvedbi ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za produženo oslobađanje koja obuhvata mikročestice sa polimernim matriksom koji se sastoji od jednog ili više biorazgradivih polimera, i Jedinjenje A pamoat kao aktivnu supstancu, naznačenu time da se kod zečeva maksimalna koncentracija u plazmi (tmax) Jedinjenja A dostiže ne pre dvanaestog dana nakon primene.

U sledećoj izvedbi ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za produženo oslobađanje koja obuhvata mikročestice sa polimernim matriksom koji se sastoji od jednog ili više biorazgradivih polimera, i Jedinjenje A pamoat kao aktivnu supstancu, naznačenu time da je kod zečeva koncentracija u plazmi Jedinjenja A iznad 2 ng/ml u periodu od drugog do trideset petog dana nakon primene.

U sledećoj izvedbi ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za produženo oslobađanje koja obuhvata mikročestice sa polimernim matriksom koji se sastoji od jednog ili više biorazgradivih polimera, i Jedinjenje A pamoat kao aktivnu supstancu, naznačenu time da se aktivna supstanca Jedinjenje A oslobađa u vremenskom periodu od najmanje 4 nedelje.

U drugoj izvedbi ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku depo-formulaciju koja sadrži mikročestice iz ovog pronalaska.

Naglo oslobađanje Jedinjenja A može se alternativno, ili dodatno, izmeriti u in vitro testu razgradnje, npr. na način opisan u Primeru 4 ove patentne prijave. U jednoj izvedbi, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za produženo oslobađanje koja obuhvata mikročestice sa polimernim matriksom koji se sastoji od jednog ili više biorazgradivih polimera i Jedinjenje A pamoat kao aktivnu supstancu, gde je naglo oslobađanje (“burst”) mereno kao % sadržaja Jedinjenja A nakon 24 sata manje od 1,2%, manje od 1,0%, manje od 0,9% ili manje od 0,8%. Naglo oslobađanje (“burst”) mereno u testu razgradnje kao % sadržaja Jedinjenja A nakon 24 sata je konvencionalno između 0,5% i 1,2% ili 0,6% i 1,0%.

U sledećoj izvedbi ovaj pronalazak obezbeđuje način za tretiranje oboljenja prijemčivog za tretman Jedinjenjem A kod pacijenata kojima je ovakav tretman potreban a koji se sastoji od davanja pacijentu doznog oblika za parenteralnu primenu Jedinjenja A pamoata, pri čemu navedeni dozni oblik sadrži mikročestice kako je ovde opisano, i pri čemu navedeni dozni oblik oslobađa Jedinjenje A kod zečeva tako da maksimalna koncentracija u plazmi (naglo oslobađanje - «burst») aktivne supstance kod zečeva tokom prva 24 sata nakon primene 4 mg/kg iznosi ispod 15, poželjno 12 ili 10 ng/ml. U jednoj izvedbi ove metode maksimalna koncentracija u plazmi (tmax) Jedinjenja A kod zečeva se ne postiže pre dvanaestog dana nakon primene. U drugoj izvedbi, koncentracija u plazmi Jedinjenja A kod zečeva je iznad 2 ng/ml u periodu između drugog i tridesetpetog dana. Alternativno ili dodatno, naglo oslobađanje («burst») se meri na način opisan u Primeru 4 i iznosi manje od 1,2% ili manje od 1% sadržaja Jedinjenja A. Primena može biti na primer bar na svake 2 nedelje ili barem svake 4 nedelje (uključujući npr. mesečnu primenu) ili barem svakih 6 nedelja ili barem na svakih 8 nedelja (ili npr. na svaka dva meseca). Oboljenja prijemčiva za tretman Jedinjenjem A uključuju oboljenja ili poremećaje sa etiologijom koja obuhvata ili je povezana sa viškom sekrecije hormona rasta (GH) i/ili IGF-1.

U jednoj izvedbi ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu formulacije jedinjenja Jedinjenja A koje se dobija postupkom pripreme mikročestica na način koji je opisan u daljem tekstu u proizvodnji leka za tretman oboljenja sa etiologijom koja obuhvata ili je povezana sa povećanom sekrecijom hormona rasta (GH) i/ili viškom IGF-1

U sledećoj izvedbi ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu Jedinjenja A u proizvodnji leka za tretman oboljenja prijemčivog za tretman Jedinjenjem A gde je Jedinjenje A u doznom obliku za parenteralnu primenu koji sadrži mikročestice sa polimernim matriksom koji se sastoji od jednog ili više biorazgradivih polimera i Jedinjenje A pamoat kao aktivnu supstancu naznačeno time da mikročestice oslobađaju Jedinjenje A kod zečeva tako da maksimalna koncentracija u plazmi (naglo oslobađanje «burst») aktivne supstance kod zečeva tokom prva 24 sata nakon primene 4 mg/kg iznosi manje od 15, poželjno 12 ili 10 ng/ml. U jednoj izvedbi, maksimalna koncentracija (tmax) Jedinjenja A kod zečeva se postiže ne pre dvanaestog dana nakon primene. U drugoj izvedbi, koncentracija u plazmi Jedinjenja A kod zečeva je iznad 2 ng/ml u periodu između drugog i tridesetpetog dana od primene. Naglo oslobađanje može se alternativno ili dodatno izmeriti testom razlaganja kako je opisano u Primeru 4 i iznosi manje od 1,2% ili od 1% sadržaja Jedinjenja A.

U sledećoj izvedbi ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu farmaceutske kompozicije za produženo oslobađanje koja sadrži mikročestice sa polimernim matriksom koji se sastoji od jednog ili više biorazgradivih polimera, npr. mešavine linearnog polimera polilaktid-ko- glikolida i razgranatog polimera polilaktid-ko-glikolida, i Jedinjenje A pamoat kao aktivnu supstancu, gde su mikročestice dobijene postupkom pripreme mikročestica opisanim u daljem tekstu, koji se karakteriše upotrebom metilen-hlorida u koncentraciji od 14,24% do 17,45%, poželjno od 15,0% do 16,5%, a najpoželjnije oko 15,9% (w/w) za rastvaranje polimerne smese. Ovakve farmaceutske kompozicije mogu na primer biti korišćene u proizvodnji leka za tretman akromegalije, GEP tumora, Kušingove bolesti i tumora kao što su na primer hepatocelularni karcinom i kancer dojke. Ovakve kompozicije imaju povoljan profil oslobađanja Jedinjenja A i posebno smanjeno inicijalno naglo oslobađanje, kako je opisano u ovom pronalasku.

Jedinjenje A (slobodna baza) može biti prisutno u količini od oko 1 do oko 35%, poželjno od oko 10 do oko 35%, a najpoželjnije od oko 20 do oko 30%, izraženo na težinske procente suve težine mikročestica.

Poželjno je da je jedinjenje iz ovog pronalaska koje se koristi za pripremu mikročestica u obliku amorfnog praha.

Veličina čestica i/ili distribucija veličine čestica jedinjenja iz ovog pronalaska može uticati na profil oslobađanja jedinjenja iz mikročestica.

Tipično, što je manja veličina čestica, manje je i naglo oslobađanje (“burst”) kao i oslobađanje tokom prve faze difuzije, npr. u prvih 20 dana. Poželjno je da čestice jedinjenja iz ovog pronalaska koje se koriste za pripremu mikročestica imaju veličinu od oko 0,1 mikrona do oko 15 mikrona, još bolje ako su manje od oko 5 mikrona, a najpoželjnije je da su manje od oko 3 mikrona.

Distribucija veličine čestica je poželjno x10 < 0,8 mikrona, tj. 10% čestica su manje od 0,8 mikrona ; x50 < 3,0 mikrona tj. 50% čestica su manje od 3,0 mikrona; ili x90 < 5,0 mikrona, tj. 90% čestica su manje od 5,0 mikrona.

Polimerni matriks mikročestica se sastoji od jednog ili od više biorazgradivih polimera. Pod "polimerom" se podrazumeva homopolimer ili kopolimer. U poželjnoj izvedbi, polimerni matriks čestica se sastoji od jednog ili više biorazgradivih polimera.

Polimerni matriks je dizajniran tako da se dovoljno razgradi da bi se mogao transportovati sa mesta primene u okviru jednog do 6 meseci nakon oslobađanja kompletne ili praktično kompletne aktivne supstance.

Poželjni polimeri iz ovog pronalaska su linearni poliestri i poliestri razgranatog lanca (tj. poliestri koji imaju linearne lance koji se zrakasto šire od poliolne grupe, npr. glukoze). Linearni poliestri mogu se dobiti iz a-hidroksikarboksilnih kiselina, npr. mlečne i/ili glikolne kiseline, kondenzacijom laktonskih dimera, videti npr. US 3,773,919, čiji je sadržaj uključen ovde u obliku reference.

Poželjni poliestarski lanci linearnih ili razgranatih (zvezdastih) polimera su kopolimeri ostataka a-karboksilnih kiselina, mlečne kiseline i glikolne kiseline, ili pak laktonskih dimera. Poželjan molarni odnos laktid: glikolid kod polilaktid-ko-glikolida linearnih ili razgranatih

poliestara je od oko 75:25 do 25:75, npr. 60:40 do 40:60, najbolje od 55:45 do 45:55, npr. 52:48 do 48:52. Posebno poželjan odnos je oko 50:50.

Linearni poliestri, npr. linearni polilaktid-ko-glikolidi (PLG), najpoželjniji izbor u okviru ovog pronalaska, imaju prosečnu molekulsku težinu (Mw) između oko 10,000 i oko 500,000 Da, npr. između oko 47,000 do oko 63,000, npr. oko 50,000 Da. Ovakvi polimeri imaju polidisperzitet Mw/Mn npr. između 1,2 i 2. Pogodni primeri uključuju npr. poli(D,L-laktid-ko- glikolid), npr. opšte formule -[(C6H8O4)x(C4H4O4)y]n- (svaki od x, y i n imaju takvu vrednost da ukupan zbir daje gore naznačenu vrednost Mw), npr. oni komercijalno dostupni, npr. Resomers® RG, npr. Resomer® RG 502, 502H, 503, 503H, 504, 504H.

Razgranati poliestri, npr. razgranati polilaktid-ko-glikolidi kao najpoželjniji za upotrebu u okviru ovog pronalaska, mogu se dobiti uz pomoć polihidroksi-jedinjenja npr. poliola npr. glukoze ili manitola kao inicijatora. Ovi estri poliola su poznati i opisani u npr. GB 2,145,422 B, čiji je sadržaj ovde uključen u obliku reference. Poliol sadrži najmanje 3 hidroksi-grupe i ima molekulsku težinu i do 20,000 Da, sa najmanje 1, bolje najmanje 2, npr. u prošeku 3 hidroksilne grupe poliola u obliku estarskih grupa koje sadrže lance polilaktida ili ko-poli- laktida. Obično se koristi 0,2% glukoza za inicijalizaciju polimerizacije. Razgranati poliestri (Glu-PLG) imaju glukozni ostatak u centru od koga se zrakasto šire linearni lanci polilaktida, npr. oni imaju zvezdastu strukturu.

Razgranati poliestri sa glukoznim ostatkom u centru od kojeg se zrakasto šire linearni lanci polilaktid-ko-glikolida (Glu-PLG) mogu se dobiti reakcijom poliola sa laktidom i poželjno takođe glikolidom na povišenoj temperaturi u prisustvu katalizatora koji omogućava polimerizaciju sa otvaranjem prstena.

Razgranati poliestri sa ostatkom glukoze u centru od koga se zrakasto šire linearni lanci polilaktid-ko-glikolida (Glu-PLG) poželjno je da imaju prosečnu molekulsku težinu Mw u opsegu od oko 10,000 do 200,000, još bolje 25,000 do 100,000, posebno 35,000 do 60,000 ili 47 000 do 63,000, npr. oko 50,000 Da, i polidisperzitet npr.od 1,5 do 3,0, npr. 1,7 do 2,5. Svojstveni viskoziteti zvezdastih polimera Mw 35,000 ili Mw 60,000 su od 0,20 dl/g do 0,70 dl/g, kao npr. 0,36 ili 0,51 dl/g, tim redosledom, u acetonu ili u hloroformu. Zvezdasti polimer sa Mw od 53,800 ima viskozitet od 0,25 dl/g do 0,50 dl/g u acetonu ili hloroformu kao npr. 0,34 dl/g u acetonu na sobnoj temperaturi.

Poželjno je da polimerni matriks sadrži linearni i razgranati polilaktid-ko-glikolid. Još bolje, polimerni matriks sadrži Resomer® RG a zvezdasti polimer polilaktid-ko-glikolida ima prosečnu molekulsku težinu u opsegu od oko 47 000 do oko 63,000, npr. oko 50,000 Da.

Odnos linearnog i razgranatog polilaktid-ko-glikolida je poželjno 50 : 50 do 25 : 75. Najpoželjniji odnos je oko 50 : 50.

Polimerni matriks može biti prisutan u ukupnoj količini od oko 40 do 99% težine mikročestica.

Ovaj pronalazak u sledećoj izvedbi obezbeđuje postupak za dobijanje mikročestica iz ovog pronalaska koji obuhvata

(i) pripremu unutrašnje organske faze koja obuhvata

(ia) rastvaranje polimera u metilen-hloridu u koncentraciji od 14,24% do 17,45%, još bolje od 15,0% do 16,5%, a najbolje oko 15,9% (težina/težina)

i po izboru

- rastvaranje/dispergovanje sredstva koje utiče na poroznost u rastvor dobijen u koraku (ia), ili

- dodavanje bazne soli u rastvor dobijen u koraku (ia),

- dodavanje surfaktanta u rastvor dobijen u koraku (ia);

(ib) resuspendovanje jedinjenja iz ovog pronalaska u rastvoru polimera dobijenom u koraku (ia), ili

rastvaranje jedinjenja iz ovog pronalaska u rastvaraču mešljivom sa rastvaračem koji se koristi u koraku (ia) i mešanje navedenog rastvora sa rastvorom polimera, ili

direktno rastvaranje jedinjenja iz ovog pronalaska u rastvoru polimera, ili

rastvaranje jedinjenja iz ovog pronalaska u obliku soli rastvorne u vodi u vodenoj fazi i emulgovanje navedenog vodenog rastvora sa rastvorom polimera (ia);

(ii) priprema eksterne vodene faze koja obuhvata

(iia) pripremu pufera za podešavanje pH na 7-7,5, npr. acetatnog ili fosfatnog pufera, npr. Na2HP04 i KH2P04 , i

(iib) rastvaranje stabilizatora u rastvoru dobijenom u koraku (iia);

(iii) mešanje interne organske faze sa eksternom vodenom fazom npr. pomoću aparata koji izaziva jake kidajuće sile (shear force), npr. turbina ili statički mikser, ili pak primenom ultrazvuka ili ultrazvučnom homogenizacijom da bi se dobila emulzija; i

(iv) očvršćavanje mikročestica isparavanjem rastvarača ili njegovom ekstrakcijom, ispiranje mikročestica npr. vodom, sakupljanje i sušenje mikročestica, npr. sušenje smrzavanjem (“freeze-drying”) ili sušenje pod vakuumom.

Pogodni organski rastvarači za polimere uključuju halogenovane ugljovodonike, npr. metilen- hlorid, hloroform ili heksafluoroizopropanol ili etil-acetat. Najpoželjniji organski rastvaraš je metilen-hlorid. Koncentracija polimerne smese u metilen-hloridu je između 14,24% i 17,45% (težina polimera po težini polimernog rastvora), poželjno od 15,0% do 16,5%, a najpoželjnije oko 15,9% (težina/težina).

Pogodni primeri stabilizatora za korak (iib) uključuju

a) Polivinil alkohol (PVA), za koji je poželjno da ima prosečnu molekulsku težinu od oko 10,000 do oko 150,000 Da, npr. oko 30,000 Da. Zgodno je da polivinil alkohol ima nizak viskozitet, gde dinamički viskozitet iznosi između oko 3 do oko 9 mPa kada se meri kao 4% vodeni rastvor na 20°C ili prema DIN-u 53015. Polivinil alkohol se obično može dobiti hidrolizom polivinil-acetata. Poželjno je da je sadržaj polivinil-acetata od oko 10 do oko 90% polivinil-alkohola. Odgovarajući stepen hidrolize je oko 85 do oko 89%. Obično je preostali sadržaj acetila oko 10 do 12%. Najpoželjnije marke uključuju Mowiol® 4-88, 888 i 18-88 dostupne kod firme Clariant AG iz Švajcarske.

Poželjno je daje polivinil alcohol prisutan u količini od oko 0,1 do oko 5%, npr. oko 0,5%, težinskog udela u zapremini eksterne vodene faze;

b) Hidroksietil-celuloza (HEC) i/ili hidroksipropil celuloza (HPC), npr. nastale u reakciji celuloze i etilen-oksida odnosno propilen-oksida, tim redosledom. HEC i HPC su dostupne u širokom opsegu viskoziteta; najbolja varijanta je srednji viskozitet. Poželjne marke uključuju Natrosol® od kompanije Hercules Ine., npr. Natrosol® 250MR, i Klucel® takođe od Hercules Ine.

Poželjno je da su HEC i/ili HPC prisutne u ukupnoj količini od oko 0,01 do oko 5%, npr. 0,5% težinski od zapremine eksterne vodene faze;

c) Polivinilpirolidon, npr. pogodno sa molekulskom težinom između oko 2,000 i 20,000 Da. Pogodni primeri uključuju one uobičajeno poznate kao Povidon K12 F sa prosečnom molekulskom težinom od oko 2,500 Da, Povidon K15 sa prosečnom molekulskom težinom od oko 8,000 Da, ili pak Povidon K17 sa prosečnom molekulskom težinom od

oko 10,000 Da. Poželjno je da je polivinilpirolidon prisutan u količini od oko 0,1 do oko 50%, npr. 10% težinski od zapremine eksterne vodene faze;

d) Želatin, najbolje svinjski ili riblji. Pogodan želatin ima viskozitet od oko 25 do oko 35 cps za 10% rastvor na 20°C. Obično je pH 10% rastvora između 6 i 7. Pogodna marka ima visoku molekulsku težinu, npr. Nordland visokomolekulski riblji želatin od kompanije Nordland Products Ine, Cranbury New Jersey, SAD.

Poželjno je da je želatin prisutan u količini od oko 0,01 do oko 5%, npr. oko 0,5% težinski od zapremine eksterne vodene faze.

Poželjno je da se koriste polivinil alkohol ili želatin. Najpoželjniji je polivinil alkohol, posebno PVA 18-88.

U poželjnoj izvedbi postupak dobijanja mikročestica obuhvata korake

- rastvaranja smese linearnog polimera polilaktid-ko-glikolida i razgranatog polimera polilaktid-ko-glikolida u metilen-hloridu,

- dodavanja ovog rastvora polimera u aktivni sastojak Jedinjenje A pamoat,

- pripreme vodenog rastvora fosfatnih soli i polivinil alkohola

- mešanje rastvora polimer/aktivni sastojak sa rastvorom polivinil alkohol/fosfat,

- uparavanja metilen-hlorida i izdvajanje dobijenih mikročestica filtriranjem, naznačeno time daje koncentracija polimerne smese u metilen-hloridu između 14,2% i 17,5% težinskih procenata.

Najpoželjnija je koncentracija polimerne smese u metilen-hloridu od oko 15,9% težinskih procenata od težine ukupne smese.

Dobijene mikročestice mogu imati prečnik od nekoliko submikrona do nekoliko milimetara; npr. teži se prečnicima od najviše oko 250 mikrona, npr. 10 do 200 mikrona, još bolje 10 do 130 mikrona, najbolje 10 do 90 mikrona, čak najbolje 10 do 60 mikrona, npr. da bi mogli da prođu kroz injekcionu iglu. Poželjna je uska distribucija veličine čestica. Na primer, poželjna distribucija veličina čestica je x10 < 15 mikrona, x50 < 40 mikrona i x90 < 70 mikrona.

Uniformnost sadržaja mikročestica i dozne jedinice je odlična. Mogu se proizvesti dozne jedinice koje variraju od oko 75% do oko 125%, npr. oko 85 do oko 115%, npr. od oko 90 do oko 110%, ili od oko 95 do oko 105% teoretske doze.

Mikročestice u suvom obliku mogu npr. biti pomešane, npr. obložene, sredstvom protiv zgrudvavanja, ili npr. prevučene slojem sredstva protiv zgrudvavanja npr. u prethodno napunjenom špricu ili bočici.

Pogodna sredstva protiv zgrudvavanja uključuju npr. manitol, glukozu, dekstrozu, saharozu, natrijum-hlorid, ili pak polimere rastvorne u vodi kao što su polivinilpirolidon ili polietilen-glikol, npr. sa goreopisanim osobinama.

Poželjno je da je sredstvo protiv zgrudvavanja prisutno u količini od oko 0,1 do oko 10%, npr. oko 4% težine mikročestica.

Pre primene, mikročestice se resuspenduju u nosaču pogodnom za injektovanje.

Shodno tome, ovaj pronalazak nadalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži mikročestice iz ovog pronalaska u nosaču. Nosač može po izboru dalje sadržati: a) jedan ili više ovlaživača; i/ili b) jedno ili više sredstava za održanje tonusa; i/ili c) jedno ili više sredstava za povećanje viskoziteta.

Poželjno je da je nosač na bazi vode, npr. da može da sadrži vodu, npr. dejonizovanu, i po izboru puffer za podešavanje pH vrednosti na 7-7,5, npr. fosfatni puffer kao što je mešavina Na2HP04 i KH2P04, i jedno ili više sredstava a), b) i/ili c) kao što je naznačeno u gornjem tekstu.

Međutim, ukoliko se koristi voda kao nosač, moguće je da se mikročestice ne resuspenduju dobro i mogu plivati po površini vodene faze. Da bi se povećala sposobnost čestica iz ovog pronalaska za suspendovanje u vodenoj sredini, poželjno je da nosač sadrži ovlaživač a). Ovlaživač se bira da bi omogućio brzo i pogodno povećanje stepena prijemčivosti mikročestica za suspendovanje u nosaču. Poželjno je da se čestice brzo navlaže nosačem i da brzo formiraju suspenziju u njemu.

Pogodni ovlaživači za resuspendovanje mikročestica iz ovog pronalaska u nosaču na bazi vode uključuju nejonske surfaktante kao što su poloksameri, ili estri polioksietilen- sorbitanskih masnih kiselina, čije su karakteristike opisane u gornjem tekstu. Može se koristiti i mešavina ovlaživača. Poželjno je da ovlaživač sadrži Pluronic F68, Tween 20 i/ili Tween 80.

Ovlaživač ili ovlaživači mogu biti prisutni u oko 0,01 do oko 1% težine kompozicije koja se primenjuje, najbolje od oko 0,01 do 0,5% i mogu biti prisutni u oko 0,01 do 5 mg/ml nosača, npr. oko 2 mg/ml.

Poželjno je da nosač nadalje sadrži sredstvo za održanje tonusa b) kao što je manitol, natrijum-hlorid, glukoza, dekstroza, saharoza ili glicerin. Poželjno je da sredstvo za održanje tonusa bude manitol.

Količina sredstva za održanje tonusa se bira za podešavanje izotoničnosti kompozicije koja se primenjuje. U slučaju da mikročestice sadrže sredstvo za održanje tonusa, npr. da bi se smanjila aglomeracija kao što je pomenuto u gornjem tekstu, ukupna količina sredstva za održanje tonusa treba da bude zbir obe pomenute količine. Na primer, poželjno je da manitol predstavlja od oko 1% do oko 5% težine kompozicije koja se primenjuje, najbolje oko 4,5%.

Poželjno je da nosač nadalje sadrži sredstvo za povećanje viskoziteta c). Pogodna sredstva za povećanje viskoziteta uključuju natrijum-karboksimetilcelulozu (CMC-Na), sorbitol, polivinilpirolidon ili aluminijum-monostearat.

Obično je moguće koristiti CMC-Na niske viskoznosti. Izvedbe mogu biti kao već opisane u gornjem tekstu. Obično se koristi CMC-Na sa niskom molekulskom težinom. Viskoznost može varirati od oko 1 do oko 30 mPa, npr. od oko 10 do oko 15 mPa kada se meri kao 1% (w/v) vodeni rastvor na 25°C u Brookfield LVT viskozimetru sa osom 1 na 60 rpm, ili viskoznost od 1 do 15 mPa* za rastvor NaCMC 7LF (niske molekulske težine) kao 0,1 do 1% vodeni rastvor.

Može se koristiti polivinilpirolidon sa osobinama opisanim u gornjem tekstu.

Sredstvo za povećanje viskoznosti, npr. CMC-Na, može biti prisutno u količini od oko 0,1 do oko 2%, npr. oko 0,7% ili oko 1 75% nosača (zapreminski), npr. u koncentraciji od oko 1 do oko 30 mg/ml u nosaču, npr. oko 7 mg/ml ili oko 17,5 mg/ml.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje komplet koji obuhvata mikročestice iz ovog pronalaska i nosač iz ovog pronalaska. Na primer, komplet može sadržati mikročestice sa tačnom količinom jedinjenja iz ovog pronalaska koja se primenjuje, npr. kako je opisano u daljem tekstu, i oko 1 do oko 5 ml, npr. oko 2 ml nosača iz ovog pronalaska.

U jednoj izvedbi, suve mikročestice, po izboru u smesi sa sredstvom protiv zgrudvavanja, mogu se pakovati u kontejner, npr. u bočicu ili u špric, i sterilisati npr. Y~zračenjem. Pre primene, mikročestice se mogu resuspendovati u kontejneru dodavanjem pogodnog nosača, npr. nosača opisanog u gornjem tekstu. Na primer, mikročestice, po izboru u smesi sa sredstvom protiv zgrudvavanja, sredstvom za povećanje viskoznosti i/ili sredstvom za održanje tonusa, i nosač za suspenziju mogu se nalaziti odvojeno u špricu sa dve komore. Mešavina mikročestica sa sredstvom protiv zgrudvavanja i/ili sa sredstvom za povećanje viskoznosti i/ili sa sredstvom za održanje tonusa takođe čini deo ovog pronalaska.

U drugoj izvedbi, mikročestice sterilizovane u procesu suve sterilizacije i pod sterilnim uslovima, po uzboru u smesi sa sredstvom protiv zgrudvavanja, mogu biti resuspendovane u pogodnom nosaču, npr. u nosaču opisanom u gornjem tekstu, i time napunjen kontejner, npr. bočica ili špric. Rastvaraš nosača, npr. voda, se zatim može ukloniti, npr. smrzavanjem («freeze-drying») ili isparavanjem u vakuumu, dajući smesu mikročestica i čvrstih komponenti nosača u kontejneru. Pre primene, mikročestice i čvrste komponente mogu biti resuspendovane u kontejneru dodaavanjem pogodnog nosača, npr. vode, npr. vode za infuziju, ili najbolje dodavanjem rastvora niskomolarnog fosfatnog pufera. Na primer, mešavina mikročestica, po izboru sredstva protiv zgrudvavanja i čvrstih komponenata nosača i nosača za resuspendovanje, npr. vode, može biti smeštena odvojeno u špricu sa dve komore.

Mikročestice i kompozicije iz ovog pronalaska su korisne

a) U prevenciji i tretmanu poremećaja sa etiologijom koja obuhvata ili je povezana sa viškom sekrecije GH i/ili viškom IGF-1 npr. u tretmanu akromegalije kao i u tretmanu dijabetesa melitusa tipa I i tipa II, posebno njegovih komplikacija, npr. angiopatije, dijabetične proliferativne retinopatije, dijabetičnog makularnog edema, nefropatije, neuropatije i DAWN fenomena, i drugih metaboličkih poremećaja povezanih sa oslobađanjem insulina ili glukagona, npr. gojaznošću, npr. morbidnom gojaznošću ili hipotalamičnom ili hiperinsulinemičnom gojaznošću,

b) U tretmanu enterokutane i pankreatično kutane fistule, sindroma iritabilnog creva, upalnih oboljenja, npr. Grave-ove bolesti, upalnih oboljenja creva, psorijaze i reumatoidnog artritisa, policističnih bubrega, DUMPING sindroma, sindroma vodenog proliva, proliva povezanog sa sidom, proliva uzrokovanog hemoterapijom, akutnog ili hroničnog pankreatitisa i gastrointestinalnih tumora koji sekretuju hormone (npr. GEP tumori, na primer vipomi, glukagonomi, insulinomi, karcinoidi i slično), limfocitnih maligniteta, npr. limfoma ili leukemije, hepatocelularnih karcinoma kao i gastrointestinalnog krvarenja, npr. varikoznog krvarenja u jednjaku,

c) Za prevenciju ili tretman angiogeneze, upalnih poremećaja naznačenih u gornjem tekstu a koji uključuju upalna oboljenja oka, makularni edem, npr. cistoidni makularni edem, idiopatski cistoidni makularni edem, eksudativnu makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem, poremećaje povezane sa horoidnom neovaskularizacijom i proliterativnu retinopatiju,

d) Za prevenciju ili borbu protiv graft oboljenja krvnih sudova, npr. alo- ili ksenotransplantnih vaskulopatija, npr. graft ateroskleroze krvnih sudova, npr. u transplantiranom organu, npr. srcu, plućima, kombinovano srcu-plućima, jetri, bubrezima ili pak u transplantima pankreasa, ili za prevenciju ili tretman venskih graft stenoza, restenoza i/ili vaskularnih okluzija nakon vaskularne ozlede, npr. uzrokovanih kateterizacijom ili vaskularnim skrejping procedurama kao što su perkutana transluminalna angioplastika, tretmani laserom ili druge invazivne procedure koje narušavaju integritet unutrašnjosti krvnog suda ili endotelijuma,

e) Za tretman tumora koji eksprimiraju ili akumuliraju somatostatinske receptore, kao što su tumori hipofize, npr. Kušingovo oboljenje ili sindrom, gastro-enteropankreasni tumori, karcinoidi, tumori centralnog nervnog sistema, dojke, prostate (uključujući uznapredovali kancer prostate koji ne reaguje na hormone), tumore jajnika ili kolona, sitnoćelijski kancer pluća, maligne opstrukcije creva, paragangliome, kancer bubrega, kancer kože, neuroblastome, feohromocitome, medularne tiroidne karcinome, mijelome, limfome, Hočkinove i ne-Hočkinove limfome, tumore kosti i njihove metastaze, kao i autoimune i upalne poremećaje, npr. reumatoidni artritis Grave-ovo oboljenje ili druga upalna oboljenja oka.

Najbolje je da su mikročestice i kompozicije iz ovog pronalaska korisne u tretmanu

akromegalije i kancera, npr. Kušingovog oboljenja ili sindroma, karcinoida.

Osobine mikročestica i kompozicija iz ovog pronalaska mogu se testirati standardnim testovima na životinjama ili u kliničkim studijama.

Mikročestice i kompozicije iz ovog pronalaska se dobro podnose.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se oslobađaju iz mikročestica iz ovog pronalaska i iz kompozicija iz ovog pronalaska tokom perioda od nekoliko nedelja npr. tokom 4 nedelje do oko 8 nedelja, najbolje oko 4 nedelje do oko 6 nedelja.

Odgovarajuća doza kompozicije iz ovog pronalaska će naravno varirati, npr. u zavisnosti od stanja koje se tretira (na primer od tipa oboljenja ili od prirode rezistentnosti), upotrebljenog leka, željenog efekta i od načina primene.

Uopšte uzev, zadovoljavajući rezultati se dobijaju primenom, npr. parenteralnom primenom, pri dozama reda veličine od oko 0,2 do oko 100 mg, npr. 0,2 do oko 35 mg, najbolje od oko 3 do oko 100 mg Jedinjenja A po injekciji mesečno ili oko 0,03 do oko 1,2 mg, npr. 0,03 do 0,3 mg po kg telesne težine mesečno. Odgovarajuće mesečne doze za pacijente su stoga reda veličine od oko 0,3 mg do oko 100 mg Jedinjenja A.

Sledeći primeri služe za ilustraciju ovog pronalaska, bez ikakvih ograničenja:

Primer 1: Mikročestice

Polimeri se rastvore u onoj količini metilen-hlorida koja je naznačena u Tabeli 1. Rastvor polimera se zatim dodaje u Jedinjenje A pamoat. Dobijena suspenzija se tretira Ultra-Turrax- om u trajanju od 1 min.

2 I vode se zagreje do 90°C. Tokom zagrevanja, dodaju se fosfatne soli u količini naznačenoj u Tabeli 1, jedna po jedna. Na 90°C, dodaje se PVA 18-88 u količini naznačenoj u Tabeli 1. Dobijeni rastvor se zatim hladi na 20°C i dopunjava vodom do zahtevane zapremine. Suspenzija polimer/lek i rastvor PVA/fosfat se pomešaju pri konstantnim brzinama pumpe od 90 ml/min i 1800 ml/min i brzini mešanja od 3300 upm, metilen-hlorid se uparava pod vakuumom na temperaturnom programu, koji temperaturu podiže za 2°C za 20 min tokom 300 min. Nakon toga, mikročestice se izdvajaju filtracijom, ispiraju vodom (WBU) i suše pod smanjenim pritiskom (0,1 mbar) na sobnoj temperaturi.

Osušene mikročestice se pune u bočice, izvlači se vazduh i na kraju sterilizuju. Terminalna sterilizacija se izvodi gama-zracima u dozi od 27,7 do 34,1 kGy.

Primer 2: Sastavi nosača A do G

CMC-Na, manitol i Pluronic F68 u količini naznačenoj u Tabeli 2 se rastvaraju u oko 15 ml vruće dejonizovane vode temperature oko 90°C uz snažno mešanje magnetnom mešalicom. Dobijeni bistar rastvor se hladi na 20°C i dopunjava dejonizovanom vodom do 20,0 ml.

Nosač D je najpoželjniji za upotrebu sa mikročesticama u bočicama Nosač E je najpoželjniji za upotrebu u špricevima sa dvostrukom komorom.

Primer 3: Oslobađanje Jedinienia A iz mikročestica

Mikročestice iz primera 1 i iz referentnog primera u količini koja odgovara 4 mg Jedinjenja A po kg težine zeca se resuspenduju u 1 ml nosača sastava D. Suspenzija se homogenizuje trešenjem tokom oko 30 sekundi a zatim injektuje u Musculus gastronemius zečeva na levoj strani (muški Chinchilla bastard zečevi, oko 7 meseci starosti), težine oko 3 kg pre početka studije, pomoću 19G igle.

Uzorci krvi (oko 1 ml) se prikupljaju tokom 55 dana. Nivo Jedinjenja A u plazmi se određuje ELISA testom. Srednja koncentracija Jedinjenja A nakon primene je data u Tabeli 3. Srednja AUC (0-55 d) je 287 ng/ml d za primer 1 i 227 ng/ml d za referentni primer.

Primer 4: Naglo oslobađanje (“burst release”) Jedinienia A iz mikročestica

Testovi razgradnje su izvođeni u vodenom kupatilu-šejkeru na 37°C, 80 min-1 (n=3) tokom 24 sata. Uzorci su izvagani i stavljani u poliesterske kesice veličine 4x4 cm i čvrsto zatvoreni. Kesice sa uzorcima su stavljene u Schott boce od 50 ml u koje je dodato po 50 ml prethodno zagrejanog (37°C) medijuma.

Medijumje pripremljen rastvaranjem npr. 2,98 g di-natrijum hidrogenfosfata dihidrata, 8,0 g natrijum-hlorida, 0,19 g kalijum dihidrogen fosfata, 0,01 g benzalkonijum-hlorida i 0,2 g tween 80 u 1000 ml vode i podešavanjem pH 85% fosfornom kiselinom na 7,4.

Nakon 24h medijum je aspiriran. Podaci su normalizovani na težinu uzoraka u individualnim kesicama. Naglo oslobađanje (“burst”) se može meriti kao % sadržaja leka što je procenat oslobođenog leka u odnosu na prethodno određenu vrednost u testu, tj. ako 100 mg mikročestica sadrži 25 mg Jedinjenja A i 0,25 mg Jedinjenja A se oslobodi nakon 24 h, to znači da je naglo oslobađanje (“burst”) 1%.

Claims (23)

1.Farmaceutska kompozicija za produženo oslobađanje koja obuhvata mikročestice sa polimernim matriksom koje sadrže jedan ili više biorazgradivih polimera i Jedinjenje A pamoat kao aktivnu supstancu naznačeno time da je maksimalna koncentracija aktivne supstance u plazmi kod zečeva tokom prva 24 sata nakon primene 4 mg/kg ispod 15 ng/ml.

2.Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od zahteva iz patentnog zahteva 1 naznačena time da se maksimalna koncentracija u plazmi (tmax) Jedinjenja A postiže ne pre dvanaestog dana nakon primene.

3.Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 i 2 naznačena time da je koncentracija Jedinjenja A u plazmi iznad 2 ng/ml u periodu između drugog i tridesetpetog dana nakon primene.

4.Farmaceutska kompozicija za produženo oslobađanje koja obuhvata mikročestice sa polimernim matriksom koji se sastoji od jednog ili više biorazgradivih polimera i Jedinjenje A pamoat kao aktivni sastojak naznačena time da naglo oslobađanje (“burst”) kao % sadržaja Jedinjenja A nakon 24 sata iznosi između 0,5% -1,2% mereno u in vitro testu razlaganja opisanom u Primeru 4.

5.Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 1 do 4 naznačena time da se aktivni sastojak Jedinjenje A oslobađa tokom vremenskog perioda od barem 4 nedelje.

6.Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5 naznačena time da polimerni matriks sadrži linearni i razgranati polilaktid-ko-glikolid.

7.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 naznačena time da polimerni matriks sadrži Resomer® RG i zvezdasti polimer polilaktid-ko-glikolida sa prosečnom molekulskom težinom između oko 47,000 do oko 63,000Da.

8.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7 naznačena time da je odnos linearnog i razgranatog polilaktid-ko-glikolida oko 60:40 do 40:60.

9.Postupak dobijanja mikročestica koji se sastoji od -rastvaranja mešavine linearnog polimera polilaktid-ko-glikolida i razgranatog polimera polilaktid-ko-glikolida u metilen-hloridu, -dodavanja ovog rastvora polimera aktivnom sastojku Jedinjenje A pamoatu, -pripreme vodene disperzije fosfatnih soli i polivinil alkohola -mešanja rastvora polimer/aktivni sastojak sa rastvorom polivinil alkohol/fosfat, -uparavanja metilen-hlorida i izdvajanja dobijenih mikročestica filtriranjem, naznačen time daje koncentracija polimerne smese u metilen-hloridu između 14,2% i 17,5% težinskih.

10.Postupak prema patentnom zahtevu 9 naznačen time da je koncentracija polimerne smese u metilen-hloridu oko 15,9% težinskih (w/w).

11.Mikročestice koje se mogu dobiti postupkom iz patentnog zahteva 9 ili 10.

12.Mikročestice prema patentnom zahtevu 11 sa prečnikom od 10 do 200 mikrona.

13.Mikročestice prema patentnom zahtevu 11 sa distribucijom veličine čestica x10 < 15 mikrona, x50 < 40 mikrona i x90 < 70 mikrona.

14.Mikročestice prema bilo kojem od patentnih zahteva 11 do 13 koje nadalje sadrže surfaktant, sredstvo koje utiče na poroznost i/ili baznu so.

15.Farmaceutska kompozicija koja sadrži mikročestice prema bilo kojem od patentnih zahteva 11 do 14 i nosač na bazi vode.

16.Set koji sadrži mikročestice prema bilo kojem od patentnih zahteva 11 do 14 i nosač na bazi vode.

17.Kompozicija prema patentnim zahtevima 15 ili 16 naznačena time da nosač na bazi vode sadrži ovlaživač, sredstvo za održanje tonusa i sredstvo za povećanje viskoziteta.

18.Kompozicija prema patentnom zahtevu 17 naznačena time da se ovlaživač bira između poloksamera i/ili estra polioksietilen-sorbitan-masne kiseline.

19.Kompozicija prema patentnom zahtevu 17 naznačena time da se sredstvo za održavanje tonusa bira između manitola, natrijum-hlorida, glukoze, dekstroze, saharoze i glicerina.

20.Kompozicija prema patentnom zahtevu 17 naznačena time da je sredstvo za povećanje viskoznosti izabrano između natrijum karboksimetilceluloze (CMC-Na), sorbitola, polivinilpirolidona i aluminijum - monostearata.

21.Kompozicija prema patentnom zahtevu 17 za upotrebu u bočicama naznačena time da nosač na vodenoj bazi sadrži natrijum karboksimetilcelulozu, manitol i Pluronic F68.

22. Upotreba mikročestica prema bilo kojem od patentnih zahteva 11 do 14 ili farmaceutske kompozicije prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 8 za pripremu leka za tretman oboljenja ili poremećaja sa etiologijom koja obuhvata ili je povezana sa viškom sekrecije GH i/ili IGF-1.

23. Način tretmana oboljenja ili poremećaja sa etiologijom koja obuhvata ili je povezana sa viškom sekrecije GH i/ili IGF-1 kod subjekta koji ima za tim potrebu, a koji podrazumeva primenu mikročestica prema bilo kojem od patentnih zahteva 11 do 14 ili farmaceutske kompozicije prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 8 na subjektu.