[go: up one dir, main page]

ME00811B - JEDINJENJA l KOMPOZICIJE KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE - Google Patents

JEDINJENJA l KOMPOZICIJE KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE

Info

Publication number
ME00811B
ME00811B MEP-2009-216A MEP21609A ME00811B ME 00811 B ME00811 B ME 00811B ME P21609 A MEP21609 A ME P21609A ME 00811 B ME00811 B ME 00811B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
phenyl
isopropoxy
isopropylsulfonyl
ylamino
methyl
Prior art date
Application number
MEP-2009-216A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Pierre-Yves Michellys
Wei Pei
Thomas H Marsilje
Wenshuo Lu
Bei Chen
Tetsuo Uno
Yunho Jin
Tao Jiang
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39370882&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00811(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of ME00811B publication Critical patent/ME00811B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Pronalazak obezb e đ uje nove pirimidinske i  piridinske   derivate  i njihove farmaceutske kompozicije, kao i metode upotrebe ovih jedinjenja. Na primer, pirimidinski i piridinski derivati iz ovog pronalaska mogu se koristiti za tretiranje, pobol j š anje ili spr e č avanje stanja  koje je posledica inhibicije aktivnosti kinaze anaplast i č nog limfoma (ALK), kinaze za fokalnu adheziju (FAK), protein kinaze 70 povezane sa zeta-lancem (ZAP-70), faktora rasta sl i č nog insulinu (IGF-1R) ili pak njihove kombinacije.

Description

Ukrštena referenca na povezane patentne prijave
Ova patentna prijava se poziva na podnesenu patentnu prijavu serijskog broja U.S. 60/869,299, podnesenu 8. decembra 2006. godine, koja je ovde uključena u celosti u obliku reference.
Tehnički aspekt
Pronalazak se odnosi na inhibitore protein kinaza, konkretnije na nove pirimidinske i piridinske derivate i na njihove farmaceutske kompozicije, kao i na njihovu upotrebu kao farmaceutika.
Istorijat pronalaska
Kinaza anaplastičnog limfoma (ALK), član superfamilije receptornih tirozin kinaza u koju spada i insulinski receptor, učestvuje u onkogenezi hematopojetskih i ne-hematopojetskih tumora. Aberantna ekspresija ALK receptornih proteina pune dužine je pokazana kod neuroblastoma i glioblastoma; a ALK fuzioni proteini su se pojavili kod anaplastičnih krupnoćelijskih limfoma. Istraživanje na ALK fuzionim proteinima je takođe otvorilo mogućnost novih terapijskih tretmana kod pacijenata sa ALK-pozitivnim malignitetom (Pulford i sar., Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953 (2004)).
Fokalna adheziona kinaza (FAK) je ključni enzim u “outside-in” signalnoj kaskadi posredovanoj integrinom (D. Schlaepfer i sar., Prog Biophys Mol Biol 1999, 71, 43578). Okidač u kaskadi prenosa signala je autofosforilacija Y397. Fosforilovani Y397 je SH2 mesto dokinga za Src familiju tirozin kinaza; vezana c-Src kinaza fosforiluje druge tirozinske ostatke u FAK. Među njima, fosforilovani Y925 postaje mesto vezivanja za SH2 mesto malog adaptornog proteina Grb2. Ovo direktno vezivanje Grb2 za FAK je jedan od ključnih koraka za aktivaciju nishodnih meta kao što je Ras-ERK2/MAP kinazna kaskada.
Protein kinaza 70 povezana sa zeta-lancem (ZAP-70), član familije proteinskih tirozin kinaza, je potencijalno značajan prognostički faktor kod hronične limfocitne leukemije (CLL). ZAP-70, za koju je poznato da je od značaja u ćelijskom signalingu T i NK ćelija ali odsutna u normalnim perifernim B ćelijama, eksprimira se kod većine nemutiranih CLL lošije prognoze a odsutna je u većini slučajeva sa mutiranim IgVH genima. ZAP-70 se takođe eksprimira kod manjeh broja drugih tumora B ćelija. (Orchard i sar., Leuk. Lymphoma 46:1689-98 (2005)).
Signaling preko Faktora rasta sličnog insulinu (IGF-1) je od velikog značaja kod kancera, sa IGF-1 receptorom (IGF-1R) kao predominirajućim faktorom. IGR-1R je značajan za tumorsku transformaciju i preživljavanje malignih ćelija, ali je samo delimično uključen u normalan rast ćelija. Targeting IGF-1R je predložen kao obećavajuća opcija za terapiju kancera. (Larsson i sar., Br. J. Cancer 92:2097-2101 (2005)).
S obzirom na novoustanovljene uloge ALK, FAK, ZAP-70 i IGF-1R povezane sa oboljenjem, postoji stalna potreba za jedinjenjima koja mogu biti korisna u tretmanu i prevenciji oboljenja osetljivog na inhibiciju ALK, FAK, ZAP-70 i/ili IGF-1R.
Opis pronalaska
Pronalazak se odnosi na nove pirimidinske i piridinske derivate i na njihove farmaceutske kompozicije, kao i na njihovu upotrebu kao farmaceutika.
U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (1): (1)
Ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
gde
W je, ili;
A1 i A4 su nezavisno C ili N;
svaki A2 i A3 je C, ili jedan od A2 i A3 je N kada R6 i R7 formiraju prsten;
B i C su nezavisno opciono supstituisani 5-7 –člani karbociklični prsten, arilni, heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži N, O ili S;
Z1, Z2 i Z3 su nezavisno NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 ili =C-R12;
R1 i R2 su nezavisno halo, OR12, NR(R12), SR12, ili opciono supstituisani C1-6 alkil, C2-6 alkenil ili C2-6 alkinil; ili jedan od R1 i R2 je H;
R3 je (CR2)0-2SO2R12, (CR2)0-2SO2NRR12, (CR2)0-2CO1-2R12, (CR2)0-2CONRR12 ili cijano;
R4, R6, R7 i R10 su nezavisno opciono supstituisani C1-6 alkil, C2-6 alkenil ili C2-6 alkinil; OR12, NR(R12), halo, nitro, SO2R12, (CR2)pR13 ili X; ili R4, R7 i R10 su nezavisno H;
R, R5 i R5’ su nezavisno H ili C1-6 alkil;
R8 i R9 su nezavisno C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo ili X, ili jedan od R8 i R9 je H kada R1 i R2 formiraju prsten; i ukoliko je jedan od R8 i R9 u stvari X;
alternativno, R1 i R2, ili R6 i R7, R7 i R8, ili R9 i R10, kada su povezani na atom ugljenika mogu formirati opciono supstituisani 5-7 –člani monociklični ili fuzionisani karbociklični prsten, arilni ili heteroarilni ili heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S; ili su R7, R8, R9 i R10 odsutni kada su povezani na N;
R11 je H, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, (CR2)pCO1-2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 ili (CR2)pSO1-2R12;
R12 i R13 su nezavisno opciono supstituisani 3-7 –člani zasićeni ili delimično zasićeni karbociklični prsten, ili 5-7 -člani heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S; aril ili heteroaril; ili R12 je H, C1-6 alkil;
X je (CR2)qY, cijano, CO1-2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 ili (CR2)1-6NR(CR2)pOR12;
Y je opciono supstituisan 3-12 –člani karbociklični prsten, 5-12 -člani arilni, ili 5-12 -člani heteroarilni ili heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S i povezan je sa A2 ili sa A3 ili sa oba preko ugljenikovog atoma navedenog heteroarilnog ili heterocikličnog prstena kada je q u (CR2)qY u stvari 0; i
n, p i q su nezavisno 0-4.
U gornjoj Formuli (1), R1 može biti halo ili C1-6 alkil; R2 je H ili NH2; ili R1 i R2 zajedno formiraju opciono supstituisani 5-člani arilni, ili heteroarilni ili heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 atoma azota. U drugim primerima, R3 u Formuli (1) može biti SO2R12, SO2NH2, SO2NRR12, CO2NH2, CONRR12, CO1-2R12, ili cijano; i R12 je C1-6 alkil, opciono supstituisani C3-7 cikloalkil, C3-7 cikloalkenil, pirolidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil ili azetidinil. U ostalim primerima, R5, R5’, R7 i R10 u Formuli (1) su nezavisno H, i n je 0. U daljim primerima, R6 u Formuli (1) može biti halo ili OR12, a R12 je C1-6 alkil.
U jednoj izvedbi, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (2):
(2)
gde je R1 halo ili C1-6 alkil;
R2 je H; ili
R1 i R2 zajedno formiraju opciono supstituisani 5-6 -člani heteroarilni ili heterociklični prsten koji obuhvata jedan ili dva atoma azota;
R6 je izopropoksi ili metoksi-ostatak;
Jedan od R8 i R9 je (CR2)qY a drugi je C1-6 alkil, cijano, CO1-2R12, CONR(R12) ili CONR(CR2)pNR(R12);
Y je opciono supstituisani C3-7 cikloalkil, C3-7 cikloalkenil, ili fenil; ili je Y piridil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, tiazolil, benzimidazolil, pirolidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, heptametilenimin ili oktametilenimin, a svaki od njih je povezan na fenilni prsten preko ugljenikovog atoma kada je q u (CR2)qY je 0;
n je 0-1; i
q je 0-4.
U gornjoj Formuli (2), jedan od R8 i R9 može biti (CR2)qY a drugi je C1-6 alkil; i n i q su nezavisno 0. U nekim primerima, Y je pirolidinil, piperidinil, azetidinil. U drugim primerima R1 je halo ili C1-6 alkil; a R2 je H.
U drugoj izvedbi, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (3A) ili (3B): (3A)
(3B)
gde B i C zajedno formiraju
il;
Z1, Z2 i Z3 zajedno formiraju
ili njihovi tautomeri;
R1 je halo ili C1-6 alkil;
R2 je H; ili
R1 i R2 zajedno formiraju opciono supstituisane 5-7-člane karbociklične
prstenove, arilni, ili heteroarilni ili heterociklični prsten koji obuhvata N, O
i/ili S; a R6 je izopropoksi ili metoksi-ostatak.
U gornjoj Formuli (3A) ili (3B), svaki R11 može biti (CR2)pCO1-2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12 ili (CR2)pCONRR12;
R i R12 su nezavisno H ili C1-6 alkil; i
R13 je opciono supstituisani piperidinil, azetidil, tetrahidropiranil, cikloheksil, morfolinil, pirolidinil, heptametilenimin, oktametilenimin, biciklični amin ili diaminski derivat,
kvinuklidin-3-il, 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-6-il], ili 9-metil-9-aza-biciklo[4.2.1]nonan-7-il.
U sledećoj izvedbi, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (4A) ili Formule (4B):
(4A)
(4B);
gde je R1 halo ili C1-6 alkil;
R2 je H; ili
R1 i R2 zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7-člani karbociklični prsten, arilni, ili
heteroarilni ili heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S;
R6 je izopropoksi ili metoksi-ostatak; i
B2 i B3 su nezavisno opciono supstituisani 5-6-člani aril ili heteroaril koji sadrži N, O ili S.
U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (5):
(5)
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gde
W je, ili ;
A1 i A4 su nezavisno C ili N;
svaki A2 i A3 je C, ili jedan od A2 i A3 je N kada R6 i R7 formiraju prsten;
B i C su nezavisno opciono supstituisani 5-7-člani karbociklični prsten, arilni, heteroarilni ili
heterociklični prsten koji sadrži N, O ili S;
Z1, Z2 i Z3 su nezavisno NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 ili =C-R12;
R1 i R2 su nezavisno halo, OR12, NR(R12), SR12, ili opciono supstituisani C1-6 alkil, C2-6 alkenil ili C2-6 alkinil; ili jedan od R1 i R2 je H;
R3 je (CR2)0-2SO2R12, (CR2)0-2SO2NRR12, (CR2)0-2CO1-2R12, (CR2)0-2CONRR12 ili cijano;
R4, R6, i R7 i R10 kada su vezani za atom ugljenika, su nezavisno H, opciono supstituisani C1-6 alkil, C2-6 alkenil ili C2-6 alkinil; OR12, NR(R12), halo, nitro, SO2R12, (CR2)pR13 ili
X; ukoliko R6 i R7 nisu oba H;
R, R5 i R5’ su nezavisno H ili C1-6 alkil;
R8 i R9 su nezavisno C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo ili X, ili jedan od R8 i R9 je H; i ukoliko je jedan od R8 i R9 je X;
alternativno, R1 i R2, ili R6 i R7, R7 i R8, ili R9 i R10, kada su povezani na ugljenikov atom
mogu formirati opciono supstituisan 5-7-člani monociklični ili fuzionisani karbociklični prsten, aril, ili heteroaril ili heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S; ili R7, R8, R9 i R10 su odsutni kada su povezani na N;
R11 je H, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, (CR2)pCO1-2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 ili (CR2)pSO1-2R12;
R12 i R13 su nezavisno opciono supstituisani 3-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten, ili 5-7-člani heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S; aril ili
heteroaril; ili R12 je H, C1-6 alkil;
X je (CR2)qY, cijano, CO1-2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 ili (CR2)1-6NR(CR2)pOR12;
Y je opciono supstituisani 3-12-člani karbociklični prsten, 5-12-člani arilni, ili 5-12-člani heteroarilni ili heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S i vezan je na A2 ili A3 ili na oba preko atoma ugljenika navedenog heteroarilnog ili heterocikličnog prstena kada je q u (CR2)qY je 0; i
n, p i q su nezavisno 0-4.
U sledećem aspektu , ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ili (5), i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje metode za modulaciju ALK, FAK, ZAP-70 i/ili IGF-1R, koje obuhvataju primenu terapijski efikasne količine jedinjenja Formula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ili (5), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih farmaceutskih kompozicija, na sistemu ili kod subjekta koji za tim ima potrebu, na taj način modulišući navedene ALK, FAK, ZAP-70 i/ili IGF-1R. Pronalazak takođe obezbeđuje metode za tretman, poboljšanje ili prevenciju stanja koje je osetljivo na inhibiciju ALK, FAK, ZAP-70 i/ili IGF-1R, koje obuhvataju primenu na sistemu ili kod subjekta koji za tim ima potrebu, efikasne količine jedinjenja Formula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ili (5), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, i opciono u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom, na taj način tretirajući navedeno stanje. Alternativno, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ili (5) u proizvodnji leka za tretman stanja posredovanog ALK, FAK, ZAP-70 i/ili IGF-1R. U konkrenim izvedbama, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom za tretman stanja posredovanog ALK, gde navedeno stanje predstavlja autoimuno oboljenje, transplantaciono oboljenje, infektivno oboljenje ili poremećaj ćelijske proliferacije.
Nadalje, pronalazak obezbeđuje metode za tretman poremećaja ćelijske proliferacije, koje obuhvataju primenu na sistemu ili kod subjekta koji za tim ima potrebu, efikasne količine jedinjenja Formula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ili (5), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija, i opciono u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom, na taj način tretirajući navedeno stanje. Alternativno, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ili (5) u proizvodnji leka za tretman poremećaja ćelijske proliferacije. U konkretnim primerima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti posebno ili u kombinaciji sa hemoterapeutikom za tretman poremećaja ćelijske proliferacije, uključujući ali se ne ograničavajući na, limfom, osteosarkom, melanom, ili na tumor dojke, bubrega, prostate, kolorektalni tumor, tiroidee, tumor ovarijuma, pankreasa, neuronalni, plućni, tumor uterusa ili gastrointestinalni tumor.
U gorenavedenim metodama za upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska, jedinjenje Formule (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ili (5) može se primeniti na sistem koji sadrži ćelije ili tkiva, ili kod sisarskog subjekta kao što je čovek ili životinja.
Definicije
“Alkil” se odnosi na ostatak, funkcionalnu grupu i kao strukturni element drugih grupa, na primer halo-supstituisanih-alkil i alkoksi grupa, i može biti linearan ili razgranat. Opciono supstituisani alkil, alkenil ili alkinil onako kako se ovde koristi može biti opciono halogenovan (npr. CF3), ili može imati jedan ili više ugljenika koji su supstituisani ili zamenjeni heteroatomom, kao što NR, O ili S (npr. –OCH2CH2O–, alkiltioli, tioalkoksi, alkilamini, itd.).
“Aril” se odnosi na monociklični ili fuzionisani biciklični aromatični prsten koji sadrži atome ugljenika. “Arilen” označava dvovalentni radikal deriviran iz arilne grupe. Na primer, arilna grupa može biti fenil, indenil, indanil, naftil, ili 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, koja može biti opciono supstituisana u orto, meta ili para- poziciji.
“Heteroaril” onako kako se ovde koristi je isto kako je definisano za aril u gornjem tekstu, samo gde je jedan ili više članova prstena heteroatom. Primeri heteroarila uključuju ali se ne ograničavaju na piridil, pirazinil, indolil, indazolil, hinoksalinil, hinolinil, benzofuranil, benzopiranil, benzotiopiranil, benzo[1,3]dioksol, imidazolil, benzo-imidazolil, pirimidinil, furanil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, benzotriazolil, tetrazolil, pirazolil, tienil, pirolil, izohinolinil, purinil, tiazolil, tetrazinil, benzotiazolil, oksadiazolil, benzoksadiazolil, itd.
“Karbociklični prsten” onako kako se ovde koristi odnosi se na zasićeni ili pqrcijqlno nezasićeni, monociklični, fuzionisani biciklični ili premošćeni policiklični prsten koji sadrži atome ugljenika koji mogu biti opciono supstituisani na primer sa =O. Primeri karbocikličnih prstenova uključuju ali se ne ograničavaju na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilen, cikloheksanon, itd.
“Heterociklični prsten” onako kako se ovde koristi je kao što je definisano i za karbociklični prsten u gornjem tekstu, samo gde je jedan ili više atoma ugljenika u prstenu zamenjen heteroatomom. Na primer, heterociklični prsten može sadržati N, O, S, ‑N=, ‑S‑, ‑S(O), ‑S(O)2‑, ili ‑NR‑ gde R može biti vodonik, C1-4alkil ili zaštitna grupa. Primeri heterocikličnih prstenova uključuju ali se ne ograničavaju na morfolino, pirolidinil, pirolidinil-2-on, piperazinil, piperidinil, piperidinilon, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, itd. Heterociklični prstenovi onako kako se ovde koriste mogu obuhvatiti biciklične amine i biciklične diamine.
Termini “ko-administracija” ili “kombinovana primena” ili slični onako kako se ovde koriste označavaju termin koji obuhvata primenu izabranih terapijskih sredstava kod pojedinačnih pacijenata, i namera je da uključe režime tretmana u kojima se sredstva ne moraju primenjivati istim putem primene ili pak u isto vreme.
Termin “farmaceutska kombinacija” onako kako se ovde koristi, odnosi se na proizvod dobijen mešanjem ili kombinovanjem aktivnih sastojaka, i uključuje kako fiksne tako i ne-fiksne kombinacije aktivnih supstanci. Termin “fiksna kombinacija” označava da su aktivne supstance, npr. jedinjenje Formule (1) i drugo sredstvo, oba primenjena kod pacijenta istovremeno u obliku jedinstvene celine ili doze. Termin “ne-fiksna kombinacija” označava da su aktivne supstance, npr. jedinjenje Formule (1) i drugo sredstvo, oba primenjena kod pacijenta kao odvojene jedinice, bilo u isto vreme, paralelno ili jedno za drugim bez specifičnih vremenskih ograničenja, gde ovakva primena obezbeđuje terapijski efikasne količine aktivnih sastojaka u telu pacijenta. Ovo poslednje se takođe odnosi na koktel terapiju, tj. na primenu tri ili više aktivnih sastojaka.
Termin "terapijski efikasna količina" označava količinu predmetnog jedinjenja koje će ispoljiti željeni biološki ili medicinski odgovor u ćeliji, tkivu, organu, sistemu, životinji ili čoveku, tražen od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara.
Termin "administracija" ili "primena" predmetnog jedinjenja označava obezbeđivanje jedinjenja iz ovog pronalaska i njegovih pro-lekova za subjekta koji ima potrebu za ovakvim tretmanom.
Načini izvedbe pronalaska
Pronalazak obezbeđuje nove pirimidinske i priridinske derivate i njhove farmaceutske kompozicije, kao i metode za upotrebu tih jedinjenja.
U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (1):
(1)
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gde
W je, ili;
A1 i A4 su nezavisno C ili N;
svaki A2 i A3 je C, ili jedan od A2 i A3 je N kada R6 i R7 formiraju prsten;
B i C su nezavisno opciono supstituisani 5-7 –člani karbociklični prsten, arilni, heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži N, O ili S;
Z1, Z2 i Z3 su nezavisno NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 ili =C-R12;
R1 i R2 su nezavisno halo, OR12, NR(R12), SR12, ili opciono supstituisani C1-6 alkil, C2-6 alkenil ili C2-6 alkinil; ili jedan od R1 i R2 je H;
R3 je (CR2)0-2SO2R12, (CR2)0-2SO2NRR12, (CR2)0-2CO1-2R12, (CR2)0-2CONRR12 ili cijano;
R4, R6, R7 i R10 su nezavisno opciono supstituisani C1-6 alkil, C2-6 alkenil ili C2-6 alkinil; OR12, NR(R12), halo, nitro, SO2R12, (CR2)pR13 ili X; ili R4, R7 i R10 su nezavisno H;
R, R5 i R5’ su nezavisno H ili C1-6 alkil;
R8 i R9 su nezavisno C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo ili X, ili jedan od R8 i R9 je H kada R1 i R2 formiraju prsten; i ukoliko je jedan od R8 i R9 u stvari X;
alternativno, R1 i R2, ili R6 i R7, R7 i R8, ili R9 i R10, kada su povezani na atom ugljenika mogu formirati opciono supstituisani 5-7 –člani monociklični ili fuzionisani karbociklični prsten, arilni ili heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži N, O i/ili S; ili su R7, R8, R9 i R10 odsutni kada su povezani na N;
R11 je H, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, (CR2)pCO1-2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 ili (CR2)pSO1-2R12;
R12 i R13 su nezavisno opciono supstituisani 3-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten, ili 5-7-člani heterociklični prsten koji sadrži N, O i/ili S; aril ili
heteroaril; ili R12 je H, C1-6 alkil;
X je (CR2)qY, cijano, CO1-2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 ili (CR2)1-6NR(CR2)pOR12;
Y je opciono supstituisani 3-12-člani karbociklični prsten, 5-12-člani arilni, ili 5-12-člani heteroarilni ili heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S i vezan je na A2 ili A3 ili na oba preko atoma ugljenika navedenog heteroarilnog ili heterocikličnog prstena kada je q u (CR2)qY je 0; i
n, p i q su nezavisno 0-4.
U jednoj izvedbi, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (2):
(2)
gde je R1 halo ili C1-6 alkil;
R2 je H; ili
R1 i R2 zajedno formiraju opciono supstituisani 5-6-člani heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva atoma azota;
R6 je izopropoksi ili metoksi-ostatak;
Jedan od R8 i R9 je (CR2)qY a drugi je C1-6 alkil, cijano, CO1-2R12, CONR(R12) ili CONR(CR2)pNR(R12);
Y je opciono supstituisani C3-7 cikloalkil, C3-7 cikloalkenil, ili fenil; Y je piridil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, tiazolil, benzimidazolil, pirolidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, heptametilenimin, oktametilenimin, od kojih je svaki povezan na fenilni prsten preko atoma ugljenika kada je q u (CR2)qY u stvari 0;
n je 0-1; i
q je 0-4.
U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formula (3A) ili (3B):
(3A)
(3B)
gde B i C zajedno formiraju ili;
Z1, Z2 i Z3 zajedno formiraju
ili njihove tautomere;
R1 je halo ili C1-6 alkil;
R2 je H; ili
R1 i R2 zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7-člani karbociklični prsten, aril, ili heteroaril ili heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S; i
R6 je izopropoksi ili metoksi-ostatak.
U sledećoj izvedbi, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (4A) ili Formule (4B):
(4A)
(4B);
gde je R1 halo ili C1-6 alkil;
R2 je H; ili
R1 i R2 zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7-člani karbociklični prsten, arilni, ili heteroarilni ili heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S;
R6 je izopropoksi ili metoksi-ostatak; i
B2 i B3 su nezavisno opciono supstituisani 5-6-člani aril ili heteroaril koji sadrže N, O ili S.
U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (5):
(5)
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gde
W je, ili;
A1 i A4 su nezavisno C ili N;
svaki A2 i A3 je C, ili jedan od A2 i A3 je N kada R6 i R7 formiraju prsten;
B i C su nezavisno opciono supstituisani 5-7-člani karbociklični prsten, arilni, heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži N, O ili S;
Z1, Z2 i Z3 su nezavisno NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 ili =C-R12;
R1 i R2 su nezavisno halo, OR12, NR(R12), SR12, ili opciono supstituisani C1-6 alkil, C2-6 alkenil ili C2-6 alkinil; ili jedan od R1 i R2 je H;
R3 je (CR2)0-2SO2R12, (CR2)0-2SO2NRR12, (CR2)0-2CO1-2R12, (CR2)0-2CONRR12 ili cijano;
R4, R6, i R7 i R10 kada su vezani za ugljenikov atom, su nezavisno H, opciono supstituisani C1-6 alkil, C2-6 alkenil ili C2-6 alkinil; OR12, NR(R12), halo, nitro, SO2R12, (CR2)pR13 ili X; u slučaju da R6 i R7 nisu oba H;
R, R5 i R5’ su nezavisno H ili C1-6 alkil;
R8 i R9 su nezavisno C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo ili X, ili jedan od R8 i R9 je H; a u slučaju da je jedan od R8 i R9 je X;
Alternativno, R1 i R2, ili R6 i R7, R7 i R8, ili R9 i R10, kada su vezani za ugljenikov atom mogu formirati opciono supstituisani 5-7-člani monociklični ili fuzionisani karbociklični prsten, arilni, ili heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži N, O i/ili S; ili R7, R8, R9 i R10 su odsutni kada su povezani sa N;
R11 je H, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, (CR2)pCO1-2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 ili (CR2)pSO1-2R12;
R12 i R13 su nezavisno opciono supstituisani 3-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten, ili 5-7-člani heterociklični prsten koji sadrži N, O i/ili S; aril ili heteroaril; ili R12 je H, C1-6 alkil;
X je (CR2)qY, cijano, CO1-2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 ili (CR2)1-6NR(CR2)pOR12;
Y je opciono supstituisani 3-12-člani karbociklični prsten, a 5-12-člani aril, ili 5-12-člani heteroaril ili heterociklični prsten koji sadrži N, O i/ili S i vezan je za A2 ili A3 ili za oba preko atoma ugljenika navedenog heteroarila ili heterocikličnog prstena kada q u (CR2)qY jeste 0; i
n, p i q su nezavisno 0-4.
U svakoj od gornjih formula, Y ili R13 mogu nezavisno biti heterociklični prstenovi, koji mogu biti biciklični amin ili biciklični diamin. Primeri bicikličnih amina i bicikličnih diamina uključuju ali se ne ograničavaju na opciono supstituisane heksanmetilenimine; heptametilenimine; kvinuklidine; 3-azabiciklo(3,3,0)oktan; 3,8-diazabiciklo[3,2,1]oktan; oktahidro-1H-pirido[3,4-C]azepin; oktahidropirolizin; 6-azabiciklo[3,2,1]oktan; 3-azabiciklo[3,2,1]oktan; 2,5-diazabiciklo[2,2,1]heptan; 1-azabiciklo[2,2,1]heptan; 2-azabiciklo[2,2,1]heptan; 1,4-diazabiciklo[4,4,0]dekan; 1,4-diazabiciklo[4,3,0]nonan; 1-azabiciklo[3,2,1]oktan; 3-azabiciklo[3,3,0]oktan; 8-azabiciklo[3,2,1]oktan; 3,9-diazabiciklo[4,2,1]nonan; oktahidropirolo[3,4-C]pirol; oktahidropirolo[3,4-B]pirol; heksahidropirolo[3,2-B]pirol; heksahidropirolo[3,2-C]pirol; 1,4-diazaciklooktan; 1,5-diazaciklooktan; 3,7-diazabiciklo[4,2,0]oktan; 3,7-diazabiciklo[3,3,1]nonan; oktahidropirolo[3,4-C]piridin; oktahidropirolo[3,4-B]piridin; oktahidrociklopenta[C]pirolidin; heksahidrociklopenta[C]pirolidin; 8-azabiciklo[3,2,1]oktan; dekahidrohinolin; dekahidroisohinolin; dekahidropirido[3,4-B]azepin; dekahidropirido[4,3-B]azepin; 9-azabiciklo[3,3,1]nonan; bispidin; 3-azabiciklo[3,1,0]heksan; 8-azabiciklo[3,2,1]oktan; 2-azabiciklo[3.3.1]nonan; tetrahidrohinolin; tetrahidroizohinolin; 2,5-diazabiciklo[2,2,2]oktan; dekahidro-2,7-nafthiridin; 1,4-diazepan; azonan; oktahidro-1H-indol; oktahidro-1H-isoindol; 2-azabiciklo[3,3,0]oktan; 6-azabiciklo[3,2,1]oktan; 7-aza-biciklo[2.2.1]heptan; dekahidropirazino[1,2-a]azepin; 3,8-diaza-biciklo[3,2,1]oktan; 3-azabiciklo[3,2,1]oktan; 3-aza-triciklo[4,2,1,0(2,5)]nonan; 2,6-diazaspiro[3,5]nonan; 6-azabiciklo[2,1,0]heksan, itd.
U svakoj od gornjih formula, bilo koji asimetrični ugljenikov atom može biti prisutan u (R)-, (S)-ili (R,S)-konfiguraciji. Jedinjenja stoga mogu biti prisutna kao smese izomera ili kao čisti izomeri, na primer kao čisti enantiomeri ili dijastereomeri. Pronalazak dalje uključuje moguće tautomere jedinjenja iz pronalaska.
U svakoj od gorenavedenih formula, svaka opciono supstituisana grupa može biti supstituisana C1-6 alkilom, C2-6 alkenilom ili C3-6 alkinilom, od kojih svaki može biti opciono halogenovan ili opciono posedovati ugljenik koji može biti zamenjen ili supstitiuisan sa N, S, O, ili njihovom kombinacijom (na primer, hidroksilC1-C8alkil, C1-C8alkoksiC1-C8alkil); halo, amino, amidino, C1-6 alkoksi; hidroksil, metilendioksi, karboksi; C1-8 alkilkarbonil, C1-8 alkoksikarbonil, karbamoil, C1-8 alkilkarbamoil, sulfamoil, cijano, okso, nitro, ili opciono supstituisan karbociklični prsten, heterociklični prsten, aril ili heteroaril kao što je prethodno opisano.
Farmakologija i korisnost
Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli ispoljavaju značajne farmakoločke osobine kada se testiraju in vitro u testovima za kinaze bez ćelija kao i u ćelijskim testovima za kinaze, i stoga su korisna kao farmaceutici.
U jednom aspektu, jedinjenja Formula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ili (5) mogu inhibirati aktivnost tirozin kinaze ili pak aktivnost kinaze anaplastičnog limfoma (ALK) i fuzionog proteina NPM-ALK. Ova proteinska tirozin kinaza se dobija fuzijom gena nucleofozmina (NPM) i ALK, čineći aktivnost proteinske tirozin kinaze ALK nezavisnom od liganda. NPM-ALK igra ključnu ulogu u prenosu signala kod određenog broja hematopojetičkih i drugih humanih ćelija dovodeći do hematoloških i neoplastičnih oboljenja, na primer kod anaplastičkih krupnoćelijskih limfoma (ALCL) i ne-Hočkinovih limfoma (NHL), posebno kod ALK+NHL ili Alkoma, kod zapaljenskih miofibroblastnih tumora (IMT) i kod neuroblastoma. (Duyster i sar. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). Pored NPM-ALK, druge genske fuzije su identifikovane kod humanih hematoloških i neoplastičnih oboljenja; na primer, TPM3-ALK (fuzija nemišićnog tropomiozina sa ALK).
Inhibicija aktivnosti ALK tirozin kinaze može se pokazati poznatim metodama, na primer pomoću rekombinantnog kinaznog domena ALK analogno VEGF-R testu za kinaze opisanom u J. Wood i sar. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000). Generalno, in vitro enzimski testovi sa GST-ALK proteinskom tirozin kinazom se izvode na pločama sa 96 bunarčića u obliku testa vezivanja na filtrima u 20 mM Tris HCl, pH = 7.5, 3 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 μCi/test (=30 μl) [γ-33P]-ATP, 2 μM ATP, 3 μg/mL poli (Glu, Tyr 4:1) Poli-EY (Sigma P-0275), 1 % DMSO, 25 ng ALK enzima. Test smese se inkubiraju 10 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcije se zaustavljaju dodavanjem 50 μl 125 mM EDTA, i reakciona smesa se prenosi na MAIP Multiscreen ploču (Millipore, Bedford, MA, USA), prethodno navlaženu metanolom, i rehidratisanu 5 minuta sa H2O. Nakon ispiranja (0.5 % H3PO4), ploče se broje u tečnom scintilacionom brojaču. Vrednosti IC50 se izračunavaju linearnom regresionom analizom procenta inhibicije.
Jedinjenja Formula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ili (5) mogu značajno inhibirati rast humanih NPM-ALK koje eksprimiraju mišje BaF3 ćelije (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Nemačka). Ekspresija NPM-ALK može se postići transfekcijom BaF3 ćelijske linije ekspresionim vektorom pClneoTM (Promega Corp., Madison WI, USA) koji kodira NPM-ALK i kasnijom selekcijom G418 otpornih ćelija. Netransfektovane BaF3 ćelije zavise od IL-3 za ćelijsko preživljavanje. Nasuprot tome, BaF3 ćelije koje eksprimiraju NPM-ALK (ovde nazvane BaF3-NPM-ALK) mogu proliferisati u odsustvu IL-3 jer dobijaju signal za proliferaciju putem NPM-ALK kinaze. Potencijalni inhibitori NPM-ALK kinaze stoga ukidaju signal za rast i mogu pokazati antiproliferativnu aktivnost. Antiproliferativna aktivnost potencijalnih inhibitora NPM-ALK kinaze može se pak prevazići dodatkom IL-3, koji obezbeđuje signale za rast preko mehanizma nezavisnog od NPM-ALK. Analogni ćelijski sistem sa FLT3 kinazom je takođe opisan (videti, E Weisberg i sar. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)).
Inhibitorna aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska može se odrediti na sledeći način. Generalno, BaF3-NPM-ALK ćelije (15,000/po bunarčiću na mikrotitar ploči) se prenesu na mikrotitar ploče sa 96 bunarčića. Test jedinjenja rastvorena u dimetil sulfoksidu (DMSO) se dodaju u seriji koncentracija (serijska razblaženja) na takav način da finalna koncentracija DMSO-a nije veća od 1 % (v/v). Nakon ovog dodatka, ploče se inkubiraju tokom dva dana u okviru kojih kontrolne kulture bez test jedinjenja prolaze kroz dva ciklusa ćelijske deobe. Rast BaF3-NPM-ALK ćelija se meri pomoću YOPROTM bojenja [T. Idziorek i sar. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: 25 μl pufera za lizu koji sadrži 20 mM natrijum citrat, pH 4.0, 26.8 mM natrijum hlorida, 0.4 % NP40, 20 mM EDTA i 20 mM se dodaje u svaki bunarčić. Liza ćelija se završava tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi a ukupna količina YOPROTM vezana za DNK se određuje merenjem u Cytofluor II čitaču za ploče sa 96 bunarčića (PerSeptive Biosystems) sa sledećim parametrima: Ekscitacija (nm) 485/20 i Emisija (nm) 530/25.
Vrednosti IC50 mogu se odrediti kompjuterski pomoću formule:
IC50 = [(ABStest-ABSstart)/(ABSkontrola-ABSstart)] x 100. (ABS = apsorpcija)
Vrednost IC50 u ovim eksperimentima je data kao ona koncentracija test jedinjenja u pitanju koja dovodi do broja ćelija za 50 % manjeg od broja dobijenog sa kontrolom bez inhibitora. Jedinjenja iz ovog pronalaska u slobodnom obliku ili u obliku njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu pokazati značajne farmakološke osobine, na primer kako je pokazano in vitro testovima opisanim u ovoj patentnoj prijavi. Generalno, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju vrednosti IC50 od 1 nM do 10 μM. U nekim primerima, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju IC50 vrednosti od 0.01 μM do 5 μM. U drugim primerima, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju vrednosti IC50 od 0.01 μM do 1 μM, ili konkretnije od 1 nM do 1 μM. U ostalim primerima, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju vrednosti IC50 manje od 1 nM ili veće od 10 μM. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu ispoljiti procenat inhibicije veći od 50%, ili u ostalim izvedbama, mogu ispoljiti procenat inhibicije veći od oko 70%, u odnosu na 10 μM ALK.
Antiproliferativna aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska može se takođe odrediti u KARPAS-299 ćelijskoj liniji humanog limfoma (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Braunschweig, Nemačka, opisanoj u WG Dirks i sar. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)) pomoću metodologije već opisane za BaF3-NPM-ALK ćelijsku liniju. U nekim izvedbama, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu ispoljiti inhibitornu aktivnost sa vrednošću IC50 u okviru od oko 0.01 do 1 μM. Dejstvo jedinjenja iz ovog pronalaska na autofosforilaciju ALK može se odrediti u KARPAS-299 ćelijskoj liniji humanog limfoma imunoblotom kako je opisano u WG Dirks i sar. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002).
U sledećoj izvedbi, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu inhibirati fokalnu adhezionu kinazu (FAK), i mogu biti korisna kao farmaceutici za tretman stanja uzrokovanih malfunkcijom signalnih kaskada povezanih sa FAK, kao i u tretmanu određenih tumora. Inhibicija endogenog FAK signalinga dovodi do redukovane pokretljivosti, a u nekim slučajevima indukuje ćelijsku smrt. Sa druge strane, stimulisanje FAK signalinga egzogenom ekspresijom poboljšava ćelijsku pokretljivost. Dodatno, FAK je overeksprimiran kod invazivnih i metastatskih epitelijalnih, mezenhimnih, tiroidnih i kancera prostate. Shodno tome, inhibitor FAK verovatno se može pokazati kao medikament za sprečavanje tumorskog rasta i metastaza. Jedinjenja iz ovog pronalaska stoga mogu biti korisna u prevenciji i/ili u tretmanu kičmenjaka a konkretnije sisara, kod kojih se javilo neoplastično oboljenje, posebno tumor dojke, kancer creva (kolon i rektum), stomačni kancer i kancer ovarijuma i prostate, ne-sitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, kancer jetre, melanom, tumor bešike i kancer glave i vrata.
Odnos između inhibicije FAK i imunog sistema je opisan npr. u G.A. van Seventer i sar., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427. Stoga, jedinjenja iz ovog pronalaska su, na primer, korisna u prevenciji i/ili tretmanu kičmenjaka ili konkretno sisara, koji pati od poremećaja imunog sistema, oboljenja ili poremećaja posredovanih T limfocitima, B limfocitima, mastocitima i/ili eozinofilima npr. akutno ili hronično odbacivanje organa ili tkiva alo-ili ksenografta, ateroskleroza, vaskularna okluzija usled vaskularne povrede kao što je angioplastija, restenoza, hipertenzija, zastoj srca, hronična opstruktivna plućna bolest, oboljenje CNS kao što je Alchajmerova bolest ili amiotropna lateralna skleroza; kancer; infektivno oboljenje kao što je SIDA; septički šok ili respiratorni “DISTRESS” sindrom kod odraslih, ishemija/ reperfuziona povreda npr. infarkt miokarda, moždani udar, ishemija crevnog trakta, otkazivanje bubrega ili hemoragični šok, ili pak traumatski šok.
U sledećem aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu inhibirati protein 70 povezan sa zeta-lancem (ZAP-70). Interakcija jedinjenja iz ovog pronalaska sa ZAP-70 proteinskom tirozin kinazom može se pokazati, na primer, njihovom sposobnošću prevencije fosforilacije LAT-11 (linker za aktivaciju T ćelija) humanom ZAP-70 proteinskom tirozin kinazom u vodenom rastvoru. Stoga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna u prevenciji ili u tretmanu poremećaja ili oboljenja gde inhibicija ZAP-70 igra ulogu.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe inhibirati receptor 1 za faktor rasta sličan insulinu (IGF-1R), i mogu biti korisna u tretmanu oboljenja posredovanih IGF-1R. Primeri oboljenja posredovanih IGF-1R uključuju ali se ne ograničavaju na proliferativna oboljenja, kao što su tumori, na primer tumor dojke, bubrega, prostate, kolorektalni, tiroidee, ovarijuma, pankreasa, neuronalni, plućni, materice i gastrointestinalni tumori, kao i osteosarkomi i melanomi. Efikasnost jedinjenja iz ovog pronalaska kao inhibitora aktivnosti IGF-1R tirozin kinaze mogu se pokazati pomoću ELISA testa ćelijskog hvatanja. U okviru ovog testa, određuje se aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska u sprečavanju (IGF-1)-indukovane autofosforilacije.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe biti korisna u tretmanu i/ili u prevenciji akutnih ili hroničnih zapaljenskih oboljenja ili poremećaja ili autoimunih oboljenja npr. reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, sistemskog lupus eritematozisa, Hašimotovog tiroiditisa, multiple skleroze, miastenije gravis, dijabetesa (tipa I i II) i poremećaja povezanih sa njima, respiratornih oboljenja kao što su astma ili zapaljenska povreda jetre, zapaljenjska povreda glomerula, manifestacija na koži imunološki posredovanih poremećaja ili bolesti, inflamatornih i hiperproliferativnih oboljenja kože (kao što su psorijaza, atopijski dermatitis, alergijski kontaktni dermatitis, iritabilni kontaktni dermatitis i dalji ekcematozni dermatitis, seboroični dermatitis), zapaljenska očna oboljenja, npr. Sjogrenov sindrom, keratokonjuktivitis ili uveitis, zapaljensko oboljenje creva, Kronova bolest ili ulcerativni kolitis.
U skladu sa pomenutim, ovaj pronalazak obezbeđuje:
(1) jedinjenje iz ovog pronalaska kao farmaceutik;
(2) jedinjenje iz ovog pronalaska kao ALK inhibitor, FAK inhibitor, inhibitor ZAP-70, i/ili inhibitor IGF-1R, na primer za upotrebu u bilo kojoj od konkretnih indikacija iznesenih u prethodnom tekstu;
(3) farmaceutsku kompoziciju, na primer za upotrebu u bilo kojoj indikaciji iznesenoj u prethodnom tekstu, koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska kao aktivni sastojak zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača ili nosača;
(4) metod za tretman bilo koje konkretne indikacije iznesene u prethodnom tekstu kod subjekta koji za time ima potrebu a koji se sastoji od primene efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili faramceutske kompozicije koja sadrži isto;
(5) upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta za tretman ili prevenciju oboljenja ili stanja u kojem aktivacija ALK, FAK, ZAP-70 i/ili IGF-1R igra ulogu ili je implikovana;
(6) metod kako je definisan u prethodnom tekstu pod (4) koji se sastoji od ko-administracije, npr. istovremeno ili sekvencijalno, terapijski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska i jedne ili više daljih lekovitih supstanci, pri čemu je pomenuta lekovita supstanca korisna u bilo kojoj od konkretnih indikacija iznesenih u prethodnom tekstu;
(7) kombinacija koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska i jednu ili više daljih lekovitih supstanci, pri čemu je pomenuta lekovita supstanca korisna u bilo kojoj od konkretnih indikacija iznesenih u prethodnom tekstu;
(8) upotreba jedinjenjaiz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta za tretman ili prevenciju oboljenja koje ne osetljivo na inhibiciju kinaze anaplastičnog limfoma;
(9) upotreba prema (8), gde je oboljenje koje se tretira izabrano od anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma, ne-Hočkinovih limfoma, zapaljenskih miofibroblastnih tumora, neuroblastoma i neoplastičnih oboljenja;
(10) upotreba prema (8) ili (9), gde je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg jedinjenja iz Primera;
(11) metod za tretman oboljenja koje je osetljivo na inhibiciju kinaze anaplastičnog limfoma, posebno oboljenje izabrano od anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma, ne-Hočkinovih limfoma, zapaljenskih miofibroblastnih tumora, neuroblastoma i neoplastičnih oboljenja, koji se sastoji od primene efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Primena i farmaceutska kompozicija
Generalno, jedinjenja iz ovog pronalaska biće primenjena u terapijski efikasnim količinama na bilo koji od uobičajenih i prihvatljivih načina poznatih u ovoj oblasti, bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili sa više terapijskih sredstava. Terapijski efikasna količina može dosta varirati u zavisnosti od težine oboljenja, uzrasta i relativnog zdravlja subjekta, potencije jedinjenja koje se koristi i od drugih faktora poznatih stručnjacima za ovu oblast. Na primer, za tretman neoplastičnih oboljenja i poremećaja imunog sistema, potrebna doza će takođe zavisiti od načina primene, konkretnog stanja koje se tretira i od željenog efekta.
Generalno, pokazano je da se zadovoljavajući rezultati sistemski postižu pri dnevnim dozama od oko 0,01 do oko 100 mg/kg telesne težine, ili konkretno od oko 0,03 do oko 2,5 mg/kg telesne težine. Indikovana dnevna doza kod krupnijeg sisara, npr. čoveka, može se kretati u opsegu od oko 0,5 mg do oko 2000 mg, ili konkretnije od oko 0,5 mg do oko 100 mg, primenjena na odgovarajući način, na primer, u podeljenim dozama do četiri puta dnevno ili u retard obliku. Pogodne dozne jedinice za oralnu primenu uključuju od oko 1 do 50 mg aktivnog sastojka.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primeniti kao farmaceutske kompozicije na bilo koji poznati način; na primer, enteralno, npr. oralno, npr. u obliku tableta ili kapsula: parenteralno, npr. u obliku injektabilnih rastvora ili suspenzija; ili topički, npr. u obliku losiona, gelova, masti ili krema, ili u obliku nazalnih formulacija ili supozitorija.
Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalask u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli povezane sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem mogu se proizvesti na uobičajeni način mešanjem, granulacijom, nanošenjem omotača, rastvaranjem ili liofilizacijom. Na primer, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska povezano sa sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem mogu se proizvesti na uobičajeni način mešanjem sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Oblici doznih jedinica za oralnu primenu sadrže, na primer, od oko 0,1 mg do oko 500 mg aktivne supstance.
U jednoj izvedbi, farmaceutske kompozicije su rastvori aktivnog sastojka, uključujući suspenzije ili disperzije, kao što su izotonični vodeni rastvori. U slučaju liofilizovanih kompozicija koje sadrže aktivni sastojak sam ili zajedno sa nosačem kao što je manitol, disperzije ili suspenzije mogu biti napravljene pre upotrebe. Farmaceutske kompozicije mogu biti sterilisane i/ili mogu sadržati adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, ovlaživači ili emulgatori, pospešivači rastvaranja, soli za regulaciju osmotskog pritiska i/ili puferi. Pogodni konzervansi uključuju ali se ne ograničavaju na antioksidanse kao što su askorbinska kiselina, ili mikrobicidi, kao što je sorbinska ili benzoeva kiselina. Rastvori ili suspenzije mogu dalje sadržati sredstva za povećanje viskoziteta, uključujući ali se ne ograničavajući na natrijum karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu, dekstran, polivinilpirolidon, želatine ili rastvarače, npr. Tween 80 (polioksietilen(20)sorbitan mono-oleat).
Suspenzije u ulju mogu sadržati kao uljnu komponentu biljno, sintetičko ili polu-sintetičko ulje uobičajeno za injekcionu primenu. Primeri uključuju tečne estre masnih kiselina koji sadrže kao kiselu komponentu masnu kiselinu dugog lanca sa 8 do 22 ugljenikovih atoma, ili u nekim izvedbama, od 12 do 22 atoma ugljenika. Pogodni tečni estri masnih kiselina uključuju ali se ne ograničavaju na laurinsku kiselinu, tridecilnu kiselinu, miristinsku kiselinu, pentadecilnu kiselinu, palmitinsku kiselinu, margaričnu kiselinu, stearinsku kiselinu, arahinsku kiselinu, beheninsku kiselinu ili odgovarajuće nezasićene kiseline, na primer oleinsku kiselinu, elaidinsku kiselinu, eručnu kiselinu, brazidinsku kiselinu i linoleinsku kiselinu, i po želji, mogu sadržati antioksidanse, na primer vitamin E, 3-karoten ili 3,5-di-terc-butil-hidroksitoluen. Alkoholna komponenta ovih estara masnih kiselina može imati 6 ugljenikovih atoma i može biti monovalentna ili polivalentna, na primer mono-, di- ili trivalentni alkohol. Pogodne alkoholne komponente uključuju ali se ne ograničavaju na metanol, etanol, propanol, butanol ili pentanol ili njihove izomere; glikol i glicerol.
Ostali pogodni estri masnih kiselina uključuju ali se ne ograničavaju na etil-oleat, izopropil miristat, izopropil palmitat, LABRAFIL® M 2375, (polioksietilen glicerol), LABRAFIL® M 1944 CS (nezasićeni poliglikolizovani gliceridi pripremljeni alkoholizom ulja koštice kajsije koji sadrže gliceride i estar polietilen glikola), LABRASOLTM (zasićeni poliglikolizovani gliceridi pripremljeni alkoholizom TCM koji sadrže gliceride i estar polietilen glikola; svi dostupni kod GaKefosse, Francuska), i/ili MIGLYOL® 812 (triglicerid zasićenih masnih kiselina dužine lanca C8 do C12 od Hüls AG, Nemačka), i biljna ulja kao što su ulje semena pamuka, ulje badema, maslinovo ulje, ricinusovo ulje, ulje susama, ulje soje ili ulje kikirikija.
Farmaceutske kompozicije za oralnu primenu mogu se dobiti, na primer, kombinovanjem aktivnog sastojka sa jednim ili sa više čvrstih nosača, i, po želji, granulacijom dobijene smese, i procesovanjem smese ili granula uključivanjem dodatnih ekscipijenata, da bi se dobile tablete ili tabletna jezgra.
Pogodni nosači uključuju ali se ne ograničavaju na punjače, kao što su šećeri, na primer laktoza, saharoza, manitol ili sorbitol, derivati celuloze i/ili kalcijum fosfati, na primer trikalcijum fosfat ili kalcijum hidrogenfosfat, takođe i vezivne supstance, kao što su skrobovi, na primer kukuruzni, pšenični, pirinčani ili krompirov skrob, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon, i/ili po želji dezintegratori kao što su već pomenuti skrobovi, karboksimetil skrob, umreženi polivinilpirolidon, alginska kiselina ili njena so, kao što je natrijum alginat. Dodatni ekscipijensi uključuju klizače i podmazivače, na primer silicijumovu kiselinu, talk, stearninsku kiselinu ili njene soli, kao što su magnezijum ili kalcijum stearat, i/ili polietilen glikol ili njegovi derivati.
Tabletna jezgra mogu se obezbediti sa pogodnim, opciono gastrorezistentnim, omotačima pomoću, između ostalog, koncentrovanih rastvora šećera koji mogu sadržati gumiarabiku, talk, polivinilpirolidon, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, ili rastvore za oblaganje u pogodnim organskim rastvaračima ili smesama rastvarača, ili, za pripremu enteričnih omotača, rastvori pogodnih derivata celuloze, kao što su acetilceluloza ftalat ili hidroksipropilmetilceluloza ftalat. Boje ili pigmenti mogu se dodati u tablete ili u omotače tableta, na primer u svrhu identifikacije ili da bi se označile različite doze aktivnog sastojka.
Farmaceutske kompozicije za oralnu primenu mogu takođe uključivati tvrde kapsule koje sadrže želatin ili meke kapsule koje sadrže želatin i plastikante, kao što su glicerol ili sorbitol. Tvrde kapsule mogu sadržati aktivni sastojak u obliku granula, na primer u smesi sa punjjačima, kao što su kukuruzni skrob, vezivnim materijama, i/ili klizačima kao što su talk ili magnezijum stearat, i opciono stabilizatore. U mekim kapsulama, aktivna supstanca može biti rastvorena ili suspendovana u pogodnom tečnom ekscipijensu, kao što su masna ulja, parafinsko ulje ili tečni polietilen glikoli ili estri masnih kiselina etilena ili propilen glikola, u koje mogu biti dodati stabilizatori i detergenti, na primer estri tipa polioksietilen sorbitan estra masne kiseline.
Farmaceutske kompozicije pogodne za rektalnu primenu su, na primer, supozitorije koje sadrže kombinaciju aktivne supstance i baze za supozitorije. Pogodne baze za supozitorije su, na primer, prirodni ili sintetski trigliceridi, parafinski ugljovodonici, polietilen glikoli ili viši alkanoli.
Farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralnu primenu mogu sadržati vodene rastvore aktivne supstance u obliku rastvorljivom u vodi, na primer u obliku soli rastvorljive u vodi, ili vodene suspenzije za injekciju koje sadrže supstance koje povećavaju viskoznost, na primer natrijum karboksimetilcelulozu, sorbitol i/ili dekstran, i, po želji, stabilizatore. Aktivna supstanca, opciono zajedno sa ekscipijentima, takođe može biti u obliku liofilizata i može se rastvoriti pre parenteralne primene dodatkom pogodnih rastvarača. Rastvori koji se obično koriste, na primer, za parenteralnu upotrebu, mogu se takođe primeniti i kao rastvori za infuziju. Proizvodnja injektabilnih pripravaka se obično izvodi u sterilnim uslovima, kao što je na primer punjenje u ampule ili u bočice, i zatvaranje kontejnera.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primeniti kao pojedinačna aktivna supstanca, ili zajedno sa drugim lekovima protiv neoplastičkih oboljenja ili korisnih u procesu imunomodulacije. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u saglasju sa pronalaskom u kombinaciji sa farmaceutskim kompozicijama efikasnim protiv različitih oboljenja kako je opisano u prethodnom tekstu, npr. sa ciklofosfamidom, 5-fluorouracilom, fludarabinom, gemcitabinom, cisplatinumom, karboplatinom, vinkristinom, vinblastinom, etopozidom, irinotekanom, paklitakselom, docetakselom, rituksanom, doksorubicinom, gefitinibom ili imatinibom; ili takođe sa ciklosporinima, rapamicinima, askomicinima ili sa njihovim imunosupresivnim analozima, npr. ciklosporinom A, ciklosporinom G, FK-506, sirolimusom ili everolimusom, kortikosteroidima, npr. prednizonom, ciklofosfamidom, azatioprenom, metotreksatom, solima zlata, sulfasalazinom, antimalaricima, brekinarom, leflunomidom, mizoribinom, mikofenolnom kiselinom, mikofenolatom, mofetilom, 15-deoksispergualinom, imunosupresivnim monoklonskim antitelima, npr. Monoklonskim antitelima na leukocitne receptore, npr. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 ili sa nihovim ligandima, ili sa drugim imunomodulatornim jedinjenjima, npr. CTLA41g.
Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kombinacije, npr. komplete, koji se sastoje od a) prve supstance koja je jedinjenje iz ovog pronalaska kako je ovde opisano, u slobodnom obliku ili u farmaceutski prihvatljivom obliku soli i b) bar jedne dodatne supstance. Komplet može sadržati uputstva za njegovu primenu.
Priprema intermedijera
Intermedijer 1
2-hloro-N-(2-(izo-propilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-4-amin
Suspenziji od 730 mg NaH u smesi od DMF/DMSO (25/2.5 ml) se dodaje kap po kap na 0oC 2.53 g (12.69 mmol) 2-(izo-propilsulfonil)benzenamina u DMF/DMSO (10 ml, odnos 9/1). Rastvor se meša 30 minuta na 0oC i dodaje se kap po kap 4.11 g (25.3 mmol, 2 ekv.) 2,4-dihloro-5-metilpirimidina razblaženog u 10 ml DMF/DMSO (odnos: 9/1). Rastvor se zagreva na sobnu temperaturu i meša preko noći. Nakon obrade, sirovi proizvod se direktno kristališe iz hladnog CH3CN u nekoliko serija da bi se dobio 2-hloro-N-(2-(izo-propilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-4-amin u obliku bledo krem kristala: ESMS m/z 326.1 (M + H+).
Intermedijer 2
Sinteza 2,5-dihloro-N-(2-(zso-propilsulfonil)fenil)pirimidin-4-amin
Koristeći isti postupak opisan za sintezu 2-hloro-N-(2-(izo-propilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-4-amina, 2,5-dihloro-N-(2-(izo-propilsulfonil)fenil)pirimidin-4-amin se izoluje kao čvrsta supstanca bledo krem boje: ESMS m/z 346.0 (M + H+).
Intermedijer 3
2-hloro-4-fluoro-5-nitrotoluen
Rastvoru 100 g (0.7 mol) 2-hloro-4-fluorotoluena u 250 ml koncentrovane H2SO4 s postepeno dodaje 85 g (0.875 mol) KNO3 na 0oC (dodatak celokupne količine KNO3 se završava istekom jednog sata). Crvenkasta smesa se polako zagreva na sobnoj temperaturi preko noći i gasi preko smrvljenog leda i ekstrahuje EtOAc. Organski slojevi se kombinuju, suše preko MgSO4 i koncentruju. Sirovo ulje se zatim prečišćava preko velikog silikatnog filtra (eluent: 97/3 heksani/OAc) da bi se dobio 2-hloro-4-fluoro-5-nitrotoluen u obliku bledožutog ulja koje očvršćava stajanjem. 1H NMR (CDCl3, 400 Mz): 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
Intermedijer 4
2-hloro-4-izopropoksi-5-nitrotoluen
Rastvoru 25 g (0.131 mol) 2-hloro-4-fluoro-5-nitrotoluena u 250 ml 2-propanola se dodaje 208 g (0.659 mol, 5 eq.) Cs2CO3. Smesa se meša na 60oC preko noći i većim delom 2-propanol isparava pod redukovanim pritiskom. Voda se dodaje i rastvor ekstrahuje EtOAc. Organski slojevi se kombinuju, suše preko MgSO4, koncentruju i sirovi proizvod se filtrira preko silikatnog filtra (eluent: 95/5 heksani/EtOAc) da bi se dobio 2-hloro-4-izopropoksi-5-nitrotoluen kao bledožuta pahuljičasta čvrsta supstanca.
Intermedijer 5
Pinakol estar 2-metil-4-nitro-5-izopropoksi-fenilboronske kiseline
Smesa 5.09 g 2-hloro-4-izopropoksi-5-nitrotoluena (0.02216 mol), 6.20 g (0.02437 mol) pinakol diborana, 595 mg (0.00212 mol) PCy3, 1.014 g (0.00108 mol) Pd2dba3 i 3.16 g (0.0322 mol) KOAc u 100 ml suvog dioksana se zagreva na 100oC preko noci. Nakon hladjenja na sobnu temperaturu, tamni rastvor se filtrira preko celita i rastvarac uparava pod smanjenim pritiskom. Sirovo ulje se prečišćava hromatografijom na silika gelu (eluent: 95/5 heksani/EtOAc) da bi se dobio 2-metil-4-nitro-5-izopropoksi-pinakol estar fenilboronsk kiseline kao ulje koje očvršćava nakon stajanja. 1H NMR (CDCl3, 400 Mz): 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.35 (s, 12H).
Intermedijer 6
Terc-butil estar 4-trifluorometansulfoniloksi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline
Rastvor N-terc-butoksikarbonil-4-piperidona (10.17 g, 0.05 mol) u THF (100 mL) se dodaje kap po kap u rashlađeni (-78 oC), rastvor LDA koji se energično meša (40 mL 1.5 M rastvora in cikloheksanu, 0.06 mol) u THF (100 mL), u atmosferi N2. Reakciona smesa se ostavlja na -78 oC tok om30 min pre dodavanja rastvora fenil trifluorosulfonimida (19.85 g, 0.055 mol) u THF (50 mL). Zatim se reakciona smesa zagreva na sobnu temperaturu i meša tokom 3 h. Reakcija se gasi na 0 oC sa100 mL zasićenog vodenog NH4Cl i filtrira kroz celit. Filtrat se dodaje na 100 mL EtOAc i slojevi se odvoje. Organski sloj se ispira H2O, suši preko MgSO4 i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišćava brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu (0-30% EtOAc u heksanu kao eluentu i proverava TLC-om bojenim 2% KMnO4 u EtOH) da bi se dobio terc-butil estar 4-trifluorometansulfoniloksi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja.
Intermedijer 7
Terc-butil estar 4-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline
Rastvoru pinakol estra 2-metil-4-nitro-5-izopropoksi-fenilboronske kiseline (2.04 g, 6.4 mmol) i terc-butil estra 4-trifluorometansulfoniloksi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (3.2 g, 9.6 mmol) u 110 mL DME/H2O (10:1 V/V) dodaje se Pd(PPh3)4 (365 mg, 0.32 mmol) i Cs2CO3 (4.2 g, 12.8 mmol). Reakciona smesa se zagreva u atmosferi azota na 80 oC preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smesa se filtrira kroz sloj celita i filtrat se razblažuje sa 100 mL EtOAc, sekvencijalno ispira sa H2O, zatim sa koncentrovanim rastvorom soli, i na kraju koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava brzom hromatografijom na silika gelu (5%-15% EtOAc u heksanima kao eluent) da bi se dobio terc-butil estar 4-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline kao žuto ulje. 1H NMR (CD3OD, 400 Mz): 7.59 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.67 (broad s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Intermedijer 8
2-hloro-4-izopropoksi-5-nitro-benzoeva kiselina
Mešavina 2-hloro-4-fluoro-5-nitro-benzoeve kiseline (5.0 g, 22.8 mmol) i cezijum karbonata (29.7 g, 91.1 mmol) u 2-propanolu (100 mL) se zagreva na 50oC preko noći. Rastvarač se uklanja in vacuo i dodaje se 100 mL vode. Koncentrovani vodeni rastvor HCl se dodaje kap po kap u ovaj rastvor na 0 oC dok pH=2. Precipitat proizvoda koji se formira se izoluje filtracijom, ispira vodom i suši pod vakuumom da bi se dobila 2-hloro-4-izopropoksi-5-nitro-benzoeva kiselina.
Primer 16-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on (178)
Koraci 1 i 2: terc-butil estar 4-(2-hloro-4-izopropoksi-5-nitro-benzoilamino)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Rastvoru 2-hloro-4-izopropoksi-5-nitro-benzoeve kiseline (Intermedijer 8, 10 g, 38.5 mmol) u DCM-u (200 mL) i DMF-u (1mL), se polako dodaje tionil hlorid (9.17 g, 77 mmol) kroz špric. Smesa se meša tokom 3 sata, i koncentruje do suva. Dobijena bela čvrsta supstanca, 2-hloro-4-izopropoksi-5-nitro-benzoil hlorid, se suši pod vakuumom. Smesi terc-butil estra 4-amino-piperidin-1-karboksilne kiseline (1.44g, 7.2 mmol) i trietilamina (3 mL, 21.6 mmol) u DCM-u (100 mL), polako se dodaje 2-hloro-4-izopropoksi-5-nitro-benzoil hlorid (2g, 7.2 mmol) rastvoren u DCM-u (10 mL) kroz špric. Smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, a zatim koncentruje. Dobijena čvrsta supstanca se rastvara u etil acetatu i ispira vodom a zatim koncentrovanim rastvorom soli. Nakon uparavanja rastvarača, naslovno jedinjenje se dobija u obliku svetložute čvrste supstance i direktno koristi za sledeći korak bez prethodnog prečišćavanja.
Korak 3: terc-butil estar 4-(4-izopropoksi-5-nitro-2-vinil-benzoilamino)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Smesi terc-butil estra 4-(2-hloro-4-izopropoksi-5-nitro-benzoilamino)-piperidin-1-karboksilne kiseline (7.2 mmol) dobijene u prethodnom koraku, dibutil estra vinilboronske kiseline (1.72 g, 9.4 mmol) i natrijum karbonata (5.34 g, 50.4 mmol) u THF/H2O (100/25 mL) dodaje se dihlorobis(trifenilfosfin) paladijum (II) (442 mg, 5% mmol). Mešavina se okružuje N2 tokom 3 min i zagreva na 90oC u atmosferi N2 preko noći u balonu sa okruglim dnom koji ima kondenzator. Smesa se hladi na sobnu temperaturu i sipa u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Smesa se ekstrahuje etil acetatom (3 x 100 mL). Organski ekstrakti se kombinuju, ispiraju koncentrovanim rastvorom soli i koncentruju. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu (40% etil acetat u heksanima) da bi se dobio terc-butil estar 4-(4-izopropoksi-5-nitro-2-vinil-benzoilamino)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao čvrsta supstanca bele boje.
Koraks 4, 5 i 6: terc-butil estar 4-(5-izopropoksi-6-nitro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Terc-butil estar 4-(4-izopropoksi-5-nitro-2-vinil-benzoilamino)-piperidin-1-karboksilne kiseline dobijen u prethodnom koraku (1.9 g, 4.38mmol) se rastvara u DCM-u (100 mL) i hladi na -78 oC. O3 (g) se upumpava u rastvor sve dok se rastvor ne oboji plavo/sivo. Rastvor se zatim produvava N2 (g) sve dok plava boja ne nestane. Rastvor se zagreva na sobnu temperaturu i tretira na trifenil fosfin matriksu (5 g) nabubrelom u DCM-u (100 mL). Nakon 30 min, smesa se filtrira, filtrat se koncentruje i dobijeni ostatak rastvara u DCM/TFA (100mL / 25 mL). U ovu smesu se dodaje trietil silan (4.6 mL, 17.5 mmol). Dobijena smesa se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smesa se koncentruje i ponovo rastvara u DCM-u. Rastvor u DCM-u se ispira 1N vodenom HCl (3 x 20 mL). Kombinovani vodeni sloj se tretira koncentrovanim vodenim NaOH dok pH =12. Vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju koncentrovanim rastvorom soli i suše preko natrijum sulfata. Čvrsta supstanca bledožute boje se dobija nakon uparavanja rastvarača.
Čvrsta supstanca se rastvara u mešavini metanola i trietilamina (100mL, 9:1 v/v). U ovu smesu se dodaje di-terc-butil dikarbonat (680 mg, 3.1mmol). Nakon mešanja na 50 oC tokom 30 minuta, smesa se koncentruje i prečišćava brzom hromatografijom na silika gelu (eluent: 40~50% etil acetat u heksanima) da bi se dobio terc-butil estar 4-(5-izopropoksi-6-nitro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao čvrsta supstanca bele boje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) �� 8.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.74 (q, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (d, 6H).
Koraci 7, 8 i 9
Rastvoru terc-butil estra 4-(5-izopropoksi-6-nitro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline iz prethodnog koraka (850 mg, 2 mmol) u metanolu, dodaje se Pd/C (10% na ugljeniku, 100 mg). Smesa se hidrogenuje pod vodoničnim gasom od 1 atmosfere. Nakon 4 sata, smesa se filtrira i koncentruje. Dobijeni anilin, kao žuta čvrsta supstanca, se koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Smesi sirovog proizvoda (2 mmol) iz prethodnog koraka, (2,5-dihloro-pirimidin-4-il)-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-amina (intermedijer 2, 770mg, 2.2 mmol), cezijum karbonata (1.3g, 4mmol), i ksantfosa (115 mg, 0.2mmol) u THF-u (20 mL), se dodaje paladijum acetat (22mg, 5% mmol) u mikrotalasnoj tubici. Smesa se produvava azotom tokom 3 min. Zapečaćena tubica se zagreva na 150oC tokom 20 min mikrotalasnim zračenjem. Smesa se hladi, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava brzom hromatografijom na silika gelu (eluent: 65% etil acetat u heksanima) da bi se dobio čvrsti ostatak žute boje. Ostatak se tretira DCM/TFA (1/1, 10mL) tokom 1 sata i koncentruje pod vakuumom. Finalno prečišćavanje preparativnom RP LC-MS daje 6-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on (178) kao čvrstu supstancu bele boje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.38 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.60-9.50 (br, 1H), 9.34-9.21 (br, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.41 (d, 6H), 2.30 (d, 6H); ESMS m/z 599.2 (M + H+).
Primer 26-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on (181)
Korak 1: 5-Izopropoksi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1-on
Rastvoru 5-izopropoksi-6-nitro-2-piperidin-4-il-indan-1-ona (Primer 1, korak 5) u THF-u (5 mL) i metanolu (5 mL) se dodaje formaldehid (104.2 uL, 1.39 mmol) i 10 kapi AcOH nakon toga. Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1h, zatim se odjednom dodaje natrijum cijanoborhidrid (175.1 mg, 2.78 mmol) i reakcija se meša dodatnih 30 minuta. Reakcija se gasi zasićenim vodenim NH4Cl i koncentruje pod vakuumom da se dobije uljani ostatak. Zatim se vrši particija ovog uljanog ostatka između EtOAc i koncentrovanog rastvora soli, organski ekstrakt se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Hromatografija na silika gelu (5% MeOH u DCM-u) daje 5-izopropoksi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1-on; MS m/z 333.2 (M+1).
Koraci 2 i 3
Sledeći prethodno opisane postupke (Primer 1, koraci 7 i 8), upotrebom proizvoda iz Koraka 1 dobija se naslovno jedinjenje 6-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on (181) u obliku čvrste supstance bele boje. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6 sa tragovima D2O) � 8.46 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.36(t,1H), 7.33(s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.41(s, 2H), 4,29(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.17(t, 2H), 2,79(s, 3H), 2.07(m, 2H), 1,98(d, 2H), 1.28(d, 6H), 1.14(d, 6H); MS m/z 613 (M+1).
Primer 35-Metil-N2-[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piperidin-4-iloksi)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (35)
Korak 1: terc-butil estar 4-(4-hloro-5-metil-2-nitro-fenoksi)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Smesi 4-hloro-5-metil-2-nitro-fenola (3.752 g, 20.0 mmol), terc-butil estra 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilne kiseline (4.83 g, 24 mmol) i trifenilfosfina (6.23 g, 24 mmol) u 75 mL THF-u dodaje se diizopropil asodikarboksilat (4.73 mL, 245 mmol) u porcijama na 22 oC tokom 1 h. Reakcija se meša na istoj temperaturi dodatna 2 sata. Reakciona smesa se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvara u 50 mL etra, i ostavlja da stoji na 22 oC tokom 14 sati. Dobijeni kristali se uklanjaju filtracijom. Filtrat se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečišćava na 330 g SiO2 kolone (ISCO) sa gradijentom od 20 do 40% etil acetata u heksanima kao eluenta, posle čega se dobija terc-butil estar 4-(4-Hloro-5-metil-2-nitro-fenoksi)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao viskozno ulje tamnožute boje. MS (ES+); 315.1 (MH+ - C4H8), 393.1 (MNa+).
Korak 2: Terc-butil estar 4-[5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitro-fenoksi]-piperidin-1-karboksilne kiseline
Smesa terc-butil estra 4-(4-hloro-5-metil-2-nitro-fenoksi)-piperidin-1-karboksilne kiseline iz prethodnog koraka (375.8 mg, 1.01 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (Boron Molecular, 224.4 mg 1.08 mmol), kalijum fosfata trobaznog monohidrata (392 mg), Pd2(dba)3 (45 mg), i diciklofosfinobifenila (43 mg) u 4 mL 1,4-dioksana/H2O (3/1) se zagreva u zapečaćenom reagens sudu na 150 oC tokom 20 min pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smesa se filtrira kroz mali sloj celita, suši preko Na2SO4 i koncentruje. Ostatak se prečišćava preko SiO2 kolone (ISCO), dajući terc-butil estar 4-[5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitro-fenoksi]-piperidin-1-karboksilne kiseline. MS (ES+); 417.3 (MH+), 439.2 (MNa+).
Koraci 3, 4 i 5
Koristeći iste postupke opisane u sintezi u Primeru 1 (koraci 7, 8 i 9), i konačno prečišćavanje putem preparativne RP LC-MS dobija se 5-metil-N2-[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piperidin-4-iloksi)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (35). MS (ES+): 576.3 (MH+).
Primer 41-(5-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-4-izopropoksi-2-metil-fenil)-etanon (36)
Korak 1: 2-(4-izopropoksi-2-metil-5-nitro-fenil)-2-metil-[1,3]dioksolan
Smesa 1-(4-izopropoksi-2-metil-5-nitro-fenil)-etanona (0.788 g, 3.32 mmol), etilenglikola (1.8 mL) i kiselog monohidrata p-toluensulfonske kiseline (6.3 mg) u 60 mL benzena se greje na refluksu sa Dean-Stark trapom tokom 18 sati. Reakciona smesa se razblažuje sa 100 mL of etil acetata i zatim sekvencijalno ispira sa po 100 mL svakog od sledećih rastvora: vodenog zasićenog NaHCO3, H2O i zasićenog koncentrovanog rastvora soli. Organska faza se suši preko bezvodnog Na2SO4, filtrira i koncentruje u vakuumu, dajući 2-(4-izopropoksi-2-metil-5-nitro-fenil)-2-metil-[1,3]dioksolan u obliku žutih kristala. MS (ES+): 282.2 (MH+).
Koraci 2 i 3: 5-Hloro-N2-[2-izopropoksi-4-metil-5-(2-metil-[1,3]dioksolan-2-il)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin
Koristeći iste postupke opisane u sintezi iz Primera 1 (koraci 7 i 8), uz 2-(4-izopropoksi-2-metil-5-nitro-fenil)-2-metil-[1,3]dioksolan iz prethodnog koraka kao početni materijal i prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (gradijent 2% do 20% EtOAc u heksanima) dobija se 5-hloro-N2-[2-izopropoksi-4-metil-5-(2-metil-[1,3]dioksolan-2-il)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin u obliku čvrste supstance bele boje. MS (ES+): 561.2 (MH+).
Korak 4
Rastvor 5-hloro-N2-[2-izopropoksi-4-metil-5-(2-metil-[1,3]dioksolan-2-il)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina iz prethodnog koraka (84 mg, 0.15 mmol) u 5 mL 1,4-dioksanu se tretira sa 1 mL vodene 1N HCl na 22 oC tokom 2 sata. Reakcija se izvede i daje 1-(5-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-4-izopropoksi-2-metil-fenil)-etanon (36). MS (ES+): 517.2 (MH+).
Primer 5N2-{2-Izopropoksi-4-metil-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (37)
Korak 1: 4-bromo-5-metil-2-nitro-fenol
4-bromo-3-metil-fenol (1.122 g, 6.00 mmol) i Yb(CF3SO3)3 (372 mg) u 30 mL dihlorometana se tretira sa 0.38 mL koncentrovane HNO3 na 22 oC. Nakon mešanja na istoj temperaturi tokom 1 sata, dodaje se dodatnih 0.1 mL koncentrovane HNO3 i reakciona smesa se meša dodatnih sat vremena. Reakciona smesa se ispira sa H2O, suši preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava preko kolone SiO2 (ISCO), dajući smesu 4-bromo-5-metil-2-nitro-fenola u obliku žutih kristala i njegovog regioizomernog nusprodukta u obliku narandžastih kristala.
Korak 2: 1-bromo-4-izopropoksi-2-metil-5-nitro-benzen
Smesi 4-bromo-5-metil-2-nitro-fenola iz prethodnog koraka (0.66 g, 2.84 mmol), 2-propanola (0.262 mL) i trifenilfosfina (894 mg) u 10 mL THF-u se dodaje diizopropil asodikarboksilat (0.671 mL) na 22 oC. Reakciona smesa se koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišćava preko SiO2 kolone (ISCO), dajući 1-bromo-4-izopropoksi-2-metil-5-nitro-benzen u obliku čvrstog ostatka jasnožute boje.
Korak 3: 5-bromo-2-izopropoksi-4-metil-fenilamin
1-Bromo-4-izopropoksi-2-metil-5-nitro-benzenu iz prethodnog koraka (0.734 g, 2.68 mmol) i gvožđu (prah, 325 mrežica, 1.05 g) u 20 mL etanola dodaje se 1 mL 1N vodene HCl uz hlađenje u ledenom kupatilu. Nakon ovog dodatka, reakcija se zagreva na refluksu tokom 2 sata. Zatim se dodaje dodatnih 0,5 g gvožđa i reakcija se zagreva na refluksu dodatna 2 sata. Reakciona smesa se hladi i filtrira kroz sloj celita. Filtrat se koncentruje pod vakuumom, dajući 5-bromo-2-izopropoksi-4-metil-fenilamin u obliku narandžastog ulja. Proizvod se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
Korak 4: N2-(5-bromo-2-izopropoksi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin
5-Bromo-2-izopropoksi-4-metil-fenilamin iz prethodnog koraka (537 mg, 2.20 mmol) i 2-hloro-N-(2-(izo-propilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-4-amin (intermedijer 1, 652 mg, 2.00 mmol) u prisustvu metansulfonske kiseline (0.143 mL) u 4 mL 2-propanola se kondenzuju na 140 oC tokom 30 min u zapečaćenom reakcionom sudu pod mikrotalasnim zračenjem. Nakon završetka reakcije, dobija se N2-(5-bromo-2-izopropoksi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin. MS (ES+): 535.1 (MH+).
Korak 5
Mešavina N2-(5-bromo-2-izopropoksi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina iz prethodnog koraka (53 mg, 0.099 mmol), 4-{2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-etil}-morfolina (Boron Molecular, 61 mg 0.20 mmol), K3PO4 (58 mg), Pd2(dba)3 (10 mg) i tricikloheksilfosfina (8 mg) u 1 mL 1,4-dioksan/H2O (3/1 v/v) se zagreva u zapečaćenom reakcionom sudu na 150 oC tokom 20 min pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smesa se filtrira kroz mali sloj celita i koncentruje. Finalno prečišćavanje preparativnom RP LC-MS daje N2-{2-izopropoksi-4-metil-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (37). MS (ES+): 634.3 (MH+).
Primer 65-Hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (60)
Koraci 1 i 2: 1-hloro-5-izopropoksi-2-metil-4-nitro-benzen
Mešavini 1-hloro-2-metil-4-nitro-5-izopropoksi-benzena (intermedijer 4, 870 mg, 3.77mmol), dibutil estra vinilboronske kiseline (1.24 mL, 5.6 mmol) i natrijum karbonata (2.8 g, 26.4mmol) u THF/H2O (20/5 mL) se dodaje dihlorobis(trifenilfosfin) paladijum (II) (132 mg, 5% mmol). Reakcioni sud se zatvara, mešavina se produvava azotom tokom 3 min a zatim zagreva na 90oC u atmosferi azota preko noći. Reakcija se hladi na sobnu temperaturu i sipa u zasićeni vodeni ratvor amonijum hlorida. Sirova reakciona smesa se ekstrahuje etil acetatom (3 x 100 mL). Organski ekstrakti se kombinuju, ispiraju koncentrovanim rastvorom soli i koncentruju. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u heksanima) da bi se dobio 1-metil-5-nitro-4-propoksi-2-vinil-benzen kao čvrsta supstanca žute boje. 1-Metil-5-nitro-4-propoksi-2-vinil-benzen dobijen u prethodnom koraku (360 mg, 1.63mmol) se rastvara u DCM-u (20 mL) i hladi na -78 oC. O3 (g) se uduvava u rastvor sve dok se boja rastvora ne promeni u plavosivu. Rastvor se zatim produvava N2 (g) do nestanka plave boje. Rastvor se greje na sobnu temperaturu i tretira trifenilfosfinskim matriksom (2 g) prethodno nabubrelim u DCM-u (30 mL). Nakon 30 min, mešavina se filtrira, i filtrat koncentruje da bi se dobio 2-metil-4-nitro-5-propoksi-benzaldehid u obliku čvrste supstance žute boje.
Koraci 3 i 4: 2-izopropoksi-5-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenilamin
Rastvoru 2-metil-4-nitro-5-propoksi-benzaldehida dobijenog u prethodnom koraku (34 mg, 0.152 mmol) u MeOH/THF-u (0.5/0.5 mL), dodaje se sirćetna kiselina (5 kapi). Smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Natrijum cijanoborhidrid (20 mg, 0.30 mmol) se zatim dodaje. Nakon mešanja od 30 min, reakcija se zaustavlja dodatkom zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Reakciona smesa se ekstrahuje etil acetatom (3 x 5 mL). Organske faze se kombinuju i koncentruju da bi se dobio aminski proizvod u obliku žutog ulja koje se direktno koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja. Rastvoru proizvoda dobijenog u prethodnom koraku, u metanolu (5 mL), dodaje se Pd/C (10% na ugljeniku, 2 mg). Smesa se hidrogenuje pod 1 atm vodonika. Nakon 4 sata, smesa se filtrira i koncentruje. Anilinski proizvod koji se dobija (čvrsta supstanca žute boje), koristi se u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
Korak 5
Mešavini anilinskog proizvoda dobijenog u prethodnom koraku (0.152 mmol), (2,5-dihloro-pirimidin-4-il)-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-amina (intermedijer 2, 52 mg, 0.152 mmol), cezijum karbonata (99 mg, 0.30 mmol) i ksantfosa (8 mg, 0.02mmol) u THF-u (2 mL), dodaje se paladijum acetat (2 mg, 5% mmol) u mikrotalasnom reakcionom sudu. Mešavina se produvava N2 tokom 3 min a zatim se zapečaćeni reakcioni sud zagreva na 150 oC tokom 20 min. pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smesa se filtrira, koncentruje i prečišćava preparativnom RP LC-MS da bi se dobilo naslovno jedinjenje 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (60) u obliku čvrste supstance šute boje: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.35(s, 1H), 8.38 (d, 1H0, 7.93 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 4.70-4.63(br, 1H), 4.30-4.18 (br, 2H), 4.15-4.10 (br, 2H), 4.00-3.97 (br, 2H), 3.52-3.46 (br, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.95-2.84 (br, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.31 (d, 12H); ESMS m/z 574.2 (M + H+).
Primer 75-Hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (66)
Korak 1: 4-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridin
4-Piridinboronska kiselina (147 mg, 1.20 mmol, 1.1 ekviv.) se rastvara u 2:1 v/v mešavini dioksana i H2O (15 mL) i N2 azot se uduvava tokom 5 minuta. Tris(dibenziliden aceton)dipaladijum (0) (100 mg, 0.109 mmol, 0.1 ekviv.), 2-dicikloheksilfosfin-2’-6’-dimetoksi bifenil (112 mg, 0.272 mmol, 0.25 ekviv.), 1-hloro-5-izopropoksi-2-metil-4-nitro-benzen (intermedijer 4, 250 mg, 1.09 mmol, 1.0 ekviv.) i K3PO4 (462 mg, 2.18 mmol, 2.0 ekviv.) se dodaju u atmosferi N2. Reakcioni sud se zapečati i zagreva mikrotalasima na 150 oC tokom 20 min. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se razblažuje etil acetatom i ispira 1 N vodenim NaOH (2x), organski sloj se zatim suši preko Na2SO4 i filtrira. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent od heksana 30% etil acetata u heksanima) da bi se dobio 4-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridin kao čvrsta supstanca braon boje: ESMS m/z 273.1 (M + H+).
Koraci 2 i 3: terc-butil estar 4-(4-amino-5-izopropoksi-2-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline
4-(5-Izopropoksi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridin iz prethodnog koraka (438 mg, 1.61 mmol) rastvoren u sirćetnoj kiselini (30 mL) se tretira sa TFA (0.24 mL, 3.22 mmol) i PtO2 (176 mg, 40% w/w). Reakciona smesa se snažno meša pod 1 atm. H2 tokom 36 sati. Reakciona smesa se filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Dobijeni ostatak se razblažuje etil acetatom i ispira 1 N vodenim NaOH (2x), organski sloj se zatim suši preko Na2SO4 i filtrira. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod (391 mg) se rastvara u bezvodnom CH2Cl2 (30 mL). TEA se dodaje (0.44 mL, 3.15, 2 ekviv.) praćena Boc2O (344 mg, 1.57 ekviv, 1 ekviv.). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakcija se koncentruje u vakuumu. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent od heksana do 30% etil acetata u heksanima) da bi se dobio terc-butil estar 4-(4-amino-5-izopropoksi-2-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao lepljiva pena: ESMS m/z 293.1 (M-tBu+H)+.
Koraci 4 i 5
Terc-butil estar 4-(4-amino-5-izopropoksi-2-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline (170 mg, 0.488 mmol) iz prethodnog koraka, (2,5-dihloro-pirimidin-4-il)-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-amin (intermedijer 2, 169 mg, 0.488 mmol, 1 ekviv.), ksantfos (28 mg, 0.049 mmol, 0.1 ekviv.), paladijum acetat (5.5 mg, 0.024 mmol, 0.05 ekviv.) i Cs2CO3 (477 mg, 1.46 mmol, 3 ekviv.) se rastvaraju u bezvodnom THF-u (6 mL). N2 se uduvva u reakcionu smesu tokom 5 minuta i zatim se reakcioni sud zatvara i zagreva mikrotalasima na 150 oC tokom 20 min. Reakciona smesa se filtrira i filtrat koncentruje u vakuumu. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent od heksna do 30% etil acetata u heksanima) da bi se dobio terc-butil estar 4-(4-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline u obliku žutog filma: ESMS m/z 658.3 (M + H+). Ovaj proizvod (105 mg, 0.160 mmol) se rastvara u CH2Cl2 (3 mL) i tretira sa TFA (3 mL). Nakon 45 min., reakciona smesa se koncentruje pod vakuumom. 1 N HCl u Et2O (5 mL x 2) se dodaje dovodeći do precipitacije proizvoda – HCl soli. Rastvarač se uklanja dekantovanjem. Dobijeni 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (66) se suši pod visokim vakuumom, dajući beličasti prah: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + trag D2O) δ 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 3H), 3.10-2.91 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.22 (d, 6H), 1.13 (d, 6H); ESMS m/z 558.1 (M + H+).
Primer 85-Hloro-N2-[2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (67)
Korak 1: 4-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitro-fenil)-1-metil-piridinijum jodid
4-(5-Izopropoksi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridin (Primer 7, korak 1, 217 mg, 0.797 mmol) se rastvara u bezvodnom THF-u (9 mL). Jodometan (0.10 mL, 1.61 mmol, 2 ekviv.) se dodaje i reakciona smesa se meša na 40 oC u zatvorenom reakcionom sudu tokom 2 dana. Isparljive komponente se uklanjaju pod vakuumom dajući 4-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitro-fenil)-1-metil-piridinijum jodid u obliku čvrste supstance braon boje: ESMS m/z 287.1 (M+).
Koraci 2 i 3: 2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamin
4-(5-Izopropoksi-2-metil-4-nitro-fenil)-1-metil-piridinijum jodid iz prethodnog koraka (0.697 mmol) se rastvara u CH3OH (20 mL) i hladi na 0 oC. NaBH4 (264 mg, 6.97 mmol, 10 ekviv.) se polako dodaje. Nakon završenog dodavanja, kupatilo za hlađenje se uklanja i reakcija se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija se gasi postepenim dodavanjem 1N vodene HCl (14 mL). CH3OH se delimično uklanja vakuumom. Dobijeni ostatak se particionira između EtOAc i 1 N vodenog NaOH. Dodatni 50 % vodeni NaOH se dodaje dok vodeni sloj ne dostigne pH >12. EtOAc sloj se ispira sa 1 N vodenim NaOH (2x), organski sloj se zatim suši preko Na2SO4, filtrira, i koncentruje pod vakuumom. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod (175 mg) se rastvara u sirćetnoj kiselini (10 mL). TFA (0.15 mL, 3 ekviv.) i PtO2 (53 mg, 30% w/w) se dodaju i reakcija se izvodi pod 50 psi H2 gasa u Parr-ovom šejkeru tokom 14 h. Reakciona smesa se filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Dobijeni ostatak se particionira između EtOAc i 1 N vodenog NaOH. Dodatna količina 50% vodenog NaOH se dodaje dokvodeni sloj ne dostigne pH >12. EtOAc sloj se ispira sa 1 N vodenim NaOH (2x), organski sloj se zatim suši preko Na2SO4, filtrira, i koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamin koji se koristi u Koraku 4 bez prethodnog prečišćavanja : ESMS m/z 263.2 (M + H+).
Korak 4
Koristeći iste postupke opisane u sintezi u Primeru 7 (Korak 4) i finalno prečišćavanje preparativnom RP LC-MS dobija se 5-hloro-N2-[2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (67) u obliku bledožutog praha: (HCl so, DMSO-d6 + trag D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.19 (d, 6H), 1.11 (d, 6H); ESMS m/z 572.2 (M + H+).
Primer 92-[4-(4-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-metil-fenil)-piperidin-1-il]-etanol (72)
5-Hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (Primer 7, 0.087 mmol) se rastvara u bezvodnom DMF-u (1 mL). TEA (0.04 mL, 0.262 mmol, 3 ekviv.) se dodaje, a zatim 2-bromo-etanol (0.019 mL, 0.262 mmol, 3 ekviv.) rastvoren u bezvodnom DMF-u (0.7 mL). Reakcioni sud se zapečati i greje na 70 oC tokom 12 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se razblažuje etil acetatom i ispira 1 N vodenim NaOH (5x), organski sloj se zatim suši preko Na2SO4 i filtrira. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod se prečišćava preparativnom RP LC-MS da bi se dobio 2-[4-(4-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-metil-fenil)-piperidin-1-il]-etanol (72) u obliku praha žute boje: ESMS m/z 602.2 (M + H+).
Primer 102-[4-(6-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1-il]-acetamid (149)
Smesi 6-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (Primer 1, 20 mg, 0.033 mmol) i trietilamina (23 uL, 0.165 mmol) u DMF-u (1.5 mL), dodaje se 2-bromo-acetamid (10 mg, 0.066 mmol). Smesa se meša na 60 oC tokom 4 sata. Reakcija se filtrira i filtrat prečišćava preparativnom RP LC-MS da bi se dobilo naslovno jedinjenje 2-[4-(6-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1-il]-acetamid (136) u obliku bele čvrste supstance: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) d 8.41 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (br, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.19-4.15 (br, 2H), 3.87-3.78 (br, 2H), 2.37-2.19 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.25 (d, 6H); ESMS m/z 656.2 (M + H+).
Primer 114-(6-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1- dimetilamid karboksilne kiseline (155)
Mešavini 6-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (Primer 1, 20 mg, 0.033 mmol) i trietilamina (23 uL, 0.165 mmol) u DMF-u (1.5 mL) dodaje se dimetilkarbamil hlorid (11 mg, 0.1 mmol). Smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija se filtrira i filtrat prečišćava preparativnom RP LC-MS da bi se dobilo naslovno jedinjenje 4-(6-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1- dimetilamid karboksilne kiseline (155) u obliku bele čvrste supstance: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) d 8.29 (s, 1H), 8.26 (br, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 3H), 2.88 (s, 6H), 1.88-1.84 (m, 3H), 1.36 (d, 6H), 1.25 (d, 6H); ESMS m/z 670.2 (M + H+).
Primer 12N2-(5-Etinil-2-izopropoksi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (257)
Korak 1: N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin
Smesa N2-(5-Bromo-2-izopropoksi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (Primer 5, Korak 4, 110 mg, 0.21 mmol), etinil-trimetil-silana (0.14 mL), N,N-diizopropil etilamina (0.10 mL), PdCl2(PhCN)2 (12 mg), tBu3PHBF4 (17 mg), i CuI (4 mg) u 1 mL 1,4-dioksanu se meša na 22 oC tokom 20 sati a zatim zagreva na 60 oC tokom dodatna 2 sata. Reakciona smesa se filtrira kroz malo celitno sito i koncentruje. Ostatak se prečišćava na koloni sa 4 g SiO2 (ISCO) pomoću gradijenta od 0 do 20% etil acetata u heksanima kao eluenta, dajući N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin u obliku žutog viskoznog ulja.
Korak 2
Rastvor N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina iz prethodnog koraka (0.102 g, 0.18 mmol) u 2.5 mL THF-a se tretira TBAF-om (0.5 mL, 1M u THF-u) i sa 30 �L AcOH na 22 oC tokom 2 sata. Reakciona smesa se koncentruje i ostatak prečišćava na koloni sa 4 g SiO2 (ISCO), dajući N2-(5-etinil-2-izopropoksi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (257). MS (ES+): 479.2 (MH+).
Primer 134-(6-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1-etil estar karboksilne kiseline (175)
Smesi 6-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (Primer 1, 15 mg, 0.025 mmol) i trietilamina (37.5 uL, 0.25 mmol) u DMF-u (0.5 mL), dodaje se etil hloroformat (5.4 mg, 0.05 mmol). Smesa se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Sirova reakciona smesa se prečišćava preparativnom RP LC-MS da bi se dobilo naslovno jedinjenje 4-(6-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1- etil estar karboksilne kiseline (175) u obliku bele čvrste supstance. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6 with trace D2O) ��������d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (dd,1H), 7.74 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.92 (m 2H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.29 (d, 6H), 1.20 (t, 3H), 1.17 (d, 6H); MS m/z 671 (M+1).
Primer 145-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-6-izopropoksi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-izoindol-1,3-dion (176)
Korak 1: 4-(1-hidroksi-6-izopropoksi-5-nitro-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline
4-(4-Izopropoksi-5-nitro-2-vinil-benzoilamino)-piperidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (Primer 1, Korak 3, 1.2 g, 2.77 mmol) rastvoren u 50 mL DCM se hladi na -78 oC. Ozonski gas se uduvava kroz ovaj rastvor dok se ne potroši polazni materijal, a zatim se uduvava azot kroz rastvor tokom 5 min. Reakciona smesa se greje na sobnu temperaturu. Trifenilfosfinski matriks (2.77 g) u 10 mL DCM-a se dodaje i dobijena smesa se meša tokom 1.5 h. Matriks se uklanja filtracijom i filtrat se koncentruje. Hromatografija na silika gelu (5% MeOH u DCM-u) daje 4-(1-hidroksi-6-izopropoksi-5-nitro-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline; MS m/z 336.2 (M-Boc + H+).
Koraks 2, 3 i 4: 5-Izopropoksi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1,3-dion
Rastvoru 4-(1-hidroksi-6-izopropoksi-5-nitro-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1-terc-butil estra karboksilne kiseline iz prethodnog koraka (173.9 mg, 0.4 mmol) u DMF-u (4 mL) dodaje se piridinum dihromat (286.5 mg, 0.8 mmol) u jednoj porciji. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2h, reakciona smesa se sipa u 25 mL vode i proizvod se ekstrahuje EtOAc. Organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo dajući sirovi 4-(5-izopropoksi-6-nitro-1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1- terc-butil estar karboksilne kiseline, koji se direktno koisti u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
Rastvoru 4-(5-izopropoksi-6-nitro-1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1-terc-butil estra karboksilne kiseline dobijenog u prethodnom koraku u 3 mL DCM-a se dodaje is TFA (3 mL). Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1h. Nakon koncentrovanja, voda (5 mL) se dodaje u sirovu reakcionu smesu, dobijena smesa se neutralizuje do pH=8 dodatkom NaHCO3, i proizvod se ekstrahuje DCM-om. Organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo da bi se dobio sirovi 5-izopropoksi-6-nitro-2-piperidin-4-il-izoindol-1,3-dion, koji se direktno koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Rastvoru 5-izopropoksi-6-nitro-2-piperidin-4-il-izoindol-1,3-diona dobijenom u prethodnom koraku u THF-u (5 mL) i metanolu (5 mL) se dodaju formaldehid (30 uL, 0.4 mmol) i 2 kapi AcOH jedno za drugim. Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1h, a zatim se dodaje natrijum cijanoborhidrid (50.4 mg, 0.8 mmolu jednoj porciji i dobijena smesa se meša dodatnih 30 min. Reakcija se gasi dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl a zatim se koncentruje in vacuo da bi se dobio uljani ostatak. Ovo ulje se particionira između EtOAc i koncentrovanog rastvora soli. Organski ekstrakt se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Hromatografija na silika gelu (5% MeOH u DCM-u) daje 5-izopropoksi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1,3-dion; MS m/z 347.2 (M+1).
Koraci 5 i 6
Sledeći postupke opisane u prethodnom tekstu (Primer 1, koraci 7 i 8) uz proizvod iz koraka 4, dobija se naslovno jedinjenje 5-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-6-izopropoksi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-izoindol-1,3-dion (176) kao žuta čvrsta supstanca. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6 with trace D2O) � 8.44 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 4.91(m, 2H), 4.25(m, 2H), 3.51 (m, 3H), 3.10(m, 2H), 2.77(s, 3H), 1.80(m, 2H), 1.35(d, 6H), 1.13(d, 6H); MS m/z 627 (M+1).
Primer 15(2S, 4S)-4-(6-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-pirolidin-2-amid karboksilne kiseline (177)
Korak 1: (2S, 4S)-4-(6-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-pirolidin-2-metil estar karboksilne kiseline
Sledeći postupke opisane u prethodnom tekstu (Primer 1) uz N-Boc-cis-4-amino-L-prolin metil estar umesto 4-amino-piperidin-1-terc-butil estra karboksilne kiseline, dobija se (2S, 4S)-4-(6-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-pirolidin-2- metil estar karboksilne kiseline; MS m/z 643.2 (M+1).
Korak 2
(2S, 4S)-4-(6-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-pirolidin-2-metil estar karboksilne kiseline nastao u koraku 1 (20 mg, 0.03 mmol) se rastvara u 7 N rastvoru amonijaka u MeOH ( 3 mL, 21 mmol). Dobijeni rastvor se greje mikrotalasima na 120 oC tokom 1 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smesa se koncentruje in vacuo, neutrališe do pH=8 zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrahuje DCM-om. Organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju in vacuo da bi se dobio (2S, 4S)-4-(6-{5-hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-pirolidin-2-amid karboksilne kiseline (177) kao žuta čvrsta supstanca. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6 sa tragovima D2O) � 8.47(d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.31(t, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,71 (m, 2H), 4.43 (dd, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.35 (m,1H), 2.63 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.22 (d, 6H), 1.10 (d, 6H); MS m/z 628 (M+1).
Primer 16
5-Hloro-N2-[4-(4-dimetilamino-cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metil-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (21)
Korak 1: 1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-il trifluorometansulfonat
Rastvor 0.5 M KHMDS u toluenu (4.7 mL, 2.34 mmol) dodaje se rastvoru 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (1.80 mmol) i N-feniltrifluorometansulfonimida (2.34 mmol) u suvom THF-u (18 mL) na -78°C pod argonom. Nakon mešanja na -78°C tokom 4 sata, mešavina se gasi H2O, ekstrahuje dietil etrom i suši preko MgSO4. Nakon završetka reakcije i brze hromatografije na silika gelu (heksan/EtOAc 90:10), izoluje se 1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-il trifluorometansulfonat: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.66 (m, 1H), 3.98 (m. 4H), 2.53 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (t, 2H). MS (ES+): 289.0 (M+1)+.
Korak 2: 8-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitrofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en
Mešani rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-il trifluorometansulfonata (0.03 mmol) i 2-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (intermedijer 5, 0.04 mmol) u THF-u (3 mL), koji sadrži [Pd(PPh3)4] (0.013 mmol) i K3PO4·H2O (0.045 mmol), zagreva se na 80°C pod argonom tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije i brze hromatografije na silika gelu (heksan/EtOAc 4:1), dobija se 8-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitrofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.04 (m. 4H), 2.47 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.89 (t, 2H), 1.29 (d. 6H). MS (ES+): 334.16 (M+1)+.
Korak 3: 4-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitrofenil)cikloheks-3-enon
Rastvor 8-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitrofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ena (0.1 mmol) u 2.5 mL TFA i CH2Cl2 (1:4 v/v), meša se na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Nakon završetka reakcije i brze hromatografije na silika gelu (heksan/EtOAc 4:1), dobija se 4-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitrofenil)cikloheks-3-enon. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.37 (d. 6H). MS (ES+): 290.13 (M+1)+.
Korak 4: 4-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilcikloheks-3-enamin
Rastvoru 4-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitrofenil)cikloheks-3-enona (0.1 mmol) i dimetilamina (0.11 mmol) u 2 mL 1,2-dihloroetana, dodaju se AcOH (0.1 mmol) i NaBH(OAc)3 (0.11 mmol). Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 10 sati. Nakon završetka reakcije i brze hromatografije na silika gelu (CH2Cl2/MeOH 9:1), dobija se 4-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilcikloheks-3-enamin. MS (ES+): 319.19 (M+1)+.
Korak 5: 4-(4-(dimetilamino)cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilanilin
Rastvoru 4-(5-izopropoksi-2-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilcikloheks-3-enamina (0.1 mmol) u 10 mL MeOH, dodaje se Pd/C (5 mg) pod argonom. Suspenzija se meša pod 1 atm. H2 tokom 6 sati. Nakon filtriranja, uklanja se rastvarač i dobija se 4-(4-(dimetilamino)cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilanilin. MS (ES+): 291.24 (M+1)+.
Korak 6
Prateći prethodno opisani postupak (Primer 7, korak 4) koristeći proizvod iz koraka 5, dobija se naslovno jedinjenje 5-hloro-N2-[4-(4-dimetilamino-cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metil-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (21). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.36-8.38 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97-7.99 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.46--7.52 (m, 2H), 6.89-7.02 (d, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 3.37-3.39 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.17-2.22 (m, 4H), 1.64-2.01 (m, 8H), 1.25-1.32 (m, 12H); MS (ES+): 600.3 (M+1)+.
Primerna jedinjenja iz ovog pronalaska su predstavljena u daljem tekstu. Tabela 1 prikazuje primerna jedinjenja Formule (1A).
Tabela 1
Tabela 2 pokazuje primerna jedinjenja Formule (1C).
Tabela 2
Primer 17
Metil 4'-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)piridin-2-ilamino)-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-karboksilat (254)
Korak 1: Metil 4'-amino-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-karboksilat
Metil 4'-amino-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-karboksilat; MS m/z 272.1 (M+1), može se sintetisati prema postupcima opisanim u prethodnom tekstu (Primer 7, Koraci 1 i 2) uz odgovarajuće reagense.
Korak 2: Metil 4'-(4-bromo-5-hloropiridin-2-ilamino)-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-karboksilat
Metil 4'-amino-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-karboksilat dobijen u Koraku 1 (200 mg, 0.75 mmol), 2,4-dibromo-5-hloropiridin (222 mg, 0.82 mmol, 1.1 ekviv), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.02 mmol, 0.025 ekviv.), ksantfos (22 mg, 0.04 mmol, 0.05 ekviv.), i Cs2CO3 (365 mg, 1.1 mmol, 1.5 ekviv.) se dodaju u THF (5 mL). Dobijena smesa se produvava azotom N2 u obliku gasa tokom 5 minuta a zatim zagreva na 150 oC tokom 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smesa se razblažuje u EtOAc i ispira H2O. EtOAc sloj se suši preko Mg2SO4 i koncentruje in vacuo. Hromatografija na silika gelu (heksani-EtOAc) daje metil 4'-(4-bromo-5-hloropiridin-2-ilamino)-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-karboksilat; MS m/z 461.0 (M+1).
Korak 3: Metil 4'-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)piridin-2-ilamino)-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-karboksilat (254)
Metil 4'-(4-bromo-5-hloropiridin-2-ilamino)-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-karboksilat dobijen u Koraku 2 (9 mg, 0.022 mmol), 2-(izopropilsulfonil)aniline (4 mg, 0.022 mmol, 1 ekviv), Pd2(dba)3 (1.7 mg, 0.002 mmol, 0.1 ekviv.), 2-(Dicikloheksilfosfino)-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil (1.8 mg, 0.004 mmol, 0.2 ekviv.), i natrijum terc-butoksid (2.7 mg, 0.028 mmol, 1.3 ekviv.) se dodaju u THF (1 mL). Dobijena smesa se produvava azotom u obliku gasa tokom 5 minuta a zatim zagreva na 150 oC tokom 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smesa se razblažuje u EtOAc i ispira H2O. EtOAc sloj se suši preko Mg2SO4 i koncentruje in vacuo. Hromatografija na silika gelu (heksani-EtOAc) daje metil 4'-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)piridin-2-ilamino)-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-karboksilat (254); MS m/z 580.2 (M+1).
Primerna jedinjenja iz ovog pronalaska su izlistana ispod. Tabela 3 pokazuje primerna jedinjenja Formule (5).
Tabela 3
Table 4 shows other jedinjenjes which may be useful treating, ameliorating or preventing a condition which responds to inhibition of anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity, focal adhesion kinase (FAK), zeta-chain-associated protein kinase 70 (ZAP-70), insulin-like growth factor (IGF-1R).
Table 4
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se testirati na sposobnost inhibicije ALK preko testa opisanog u daljem tekstu, kao i putem daljih testova poznatih u ovoj oblasti.
Panel Ba/F3 ćelijskih linija i reagensi
Ba/F3 je mišja IL-3-zavisna pro-B limfomna ćelijska linija. Roditeljske Ba/F3 ćelije se koriste za dobijanje panela podlinija čija proliferacija i preživljavanje su pretvoreni u IL-3 nezavisne stabilnom transdukcijom pojedinačnim tirozin kinazama aktiviranim fuzijom sa amino-terminalnim krajem TEL-a (aminokiseline 1-375) ili BCR. Da bi se dobile Ba/F3 ćelijske linije transformisane fuzijama Tel-Tirozin Kinaza (TK), roditeljske Ba/F3 ćelije se inficiraju retrovirusom koji poseduje svaki domen kinaze, a zatim se vrši selekcija na puromicinu i ukidanje IL-3 da bi se dobile IL-nezavisne, transformisane Ba/F3 ćelije.
Sve transformisane Ba/F3 ćelije se gaje u RPMI-1640 medijumu (Gibco Cat #11875093, Carlsbad, CA) obogaćenom sa 10% FBS (Hyclone Cat #SV30014.03, Logan, UT), 4.5 g/L glukozom (Sigma #G5400, St.Louis, MO), 1.5 g/L natrijum bikarbonata (Biowhittaker #17-613E, Walkersville, MD) i Pen/Strep-om (Gibco #10378-016, Carlsbad, CA). Ćelije se razdvajaju (split) dva puta nedeljno.
Test inhibicije vijabilnosti Ba/F3 ćelija
Efikasnost test jedinjenja protiv različitih Tel-TK- transformisanih Ba/F3 linija se određuje na sledeći način. BaF3 Tel-TK ćelije u fazi eksponencijalnog rasta se razblažesvežim medijumom na 75,000 ćelija/mL i zasade na ploče sa 384 bunarčića (3750 ćelija/bunarčić) na 50 µL/bunarčić pomoću µFill tečnog dispenzera (BioTek, Winooski, VT, USA). Ploče u duplikatu se pripremaju za svaku ćelijsku liniju. Test i kontrolna jedinjenja se serijski razblažuju u DMSO-u i raspoređuju na polipropilenske ploče sa 384 bunarčića. 50 nL jedinjenja se prenosi na test ploče pomoću sredstva za transfer sa iglom, i ploče se inkubiraju na 37 °C (5% CO2) tokom 48 sati. 25 µL Bright-Glo (Promega, Madison, WI, USA) se dodaje i luminescencija se kvantifikuje u aparatu Analyst GT (Perkin Elmer, Wellesley, MA). Uobičajeni softver za fitovanje krivih se koristi za fitovanje procenta vijabilnosti ćelija u funkciji logaritma koncentracije inhibitora. IC50 se interpolira kao koncentracija jedinjenja potrebna za smanjenje vijabilnosti ćelija na 50% kontrole u DMSO-u. Roditeljske Ba/F3 ćelije koje se održavaju i gaje u prisustvu IL-3 (1 ng/ml finalno) se razblažuju u svežem medijumu koji sadrži IL-3 (1 ng/ml finalno) na 75,000 ćelija/mL prateći isti postupak koji je opisan u prethodnom tekstu.
Kapas 299 ćelijski test
Luciferizovane Karpas 299 ćelije (Karpas299-Luc) se dobijaju inficiranjem retrovirusom koji kodira gen za luciferazu, i gaje se u RPMI-1649 medijumu obogaćenom 10% FBS, 1% P/S/L-Glu. U Danu 1, ćelije se skupljaju i resuspenduju pri gustini od 150,000 ćelija/ml (broj ćelija se meri pomoću ViCell (BD). Ćelije se prenose iz razblažene suspenzije na test ploču sa 384 bunarčića u 50 �l zapremine pomoću �Fill (Bio-TEK). Serijski razblažena jedinjenja (u DMSO-u) se prenose na ploču pomoću 50 nL nastavka. Test ploče se inkubiraju na 37 oC tokom 48 sati. U danu 4, 25 μl/bunarčić Bright-Glo reagensa (Promega) se dodaje pomoću �Fill (Bio-TEK). U narednih 30 minuta, signal luciferaze se meri pomoću aparata Analyst GT podešenog ( “default setting”) za detekciju luminescencije.
Enzimski HTRF test
ALK enzim i IGF1R i INSR su kupljeni od Upstate-a. Sledeći reagensi su pripremani u sopstvenoj režiji; 10 x kinazni pufer (KB) (200 mM Tris (pH 7.0), 100 mM MgCl2, 30 mM MnCl2 , 50 nM NaVO4), 10 mM ATP, 100 mg/ml BSA, 0.5 M EDTA, 4 M KF. Proxiplate-384 od Perkin-Elmer-a se koristi kao podloga u testu. Svi HTRF reagensi uključujući supstrat (Biotin-poly-GT (61GT0BLB), Mab PT66-K, (61T66KLB), Streptavidin-XLent (611SAXLB)) su kupljeni kod CIS-US, Inc.
Mešavina supstrat/ATP se priprema dodavanjem ATP-a (finalna koncentracija, 3 �M) i biotinilovanog poly-GT (finalna koncentracija, 10 ng/�l) u 1x KB, što se zatim prenosi na ploču Proxiplate-384 u količini od 5 �l/bunarčić pomoću �Fill (Bio-TEK). Serijski razblažena jedinjenja (u DMSO-u) se prenose na ploču pomoću 50 nL nastavka. 5 �L pripremljene enzimske smese (enzim (finalna koncentracija, 5 ng/�l), pomešan sa BSA i DTT u 1x KB) se dodaje pomoću �Fill (Bio-TEK) za započinjanje kinazne reakcije. Test ploča se inkubira na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mešavina za detekciju se priprema dodatkom Mab PT66-K i Streptavidin-XLent u 0.5 x KB rastvor koji sadrži KF (finalna koncentracija, 125 mM), EDTA (finalna koncentracija, 50 mM) i BSA (finalna koncentracija, 100 �g/ml). Na kraju reakcije, 10 �L smese za detekciju se dodaje i inkubira tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi pre merenja. HTRF signal se detektuje pomoću Analyst-GT (molecular dynamic).
Reporter test u U2OS ćelijama sa RE1-pGL3 za IGF1-S3-5 ili INSR-S3-5
Zasejati 10M ćelija / T175 flask u Mc Coy 10% FBS i 4 dana kasnije, ukloniti medijum i dodati svež medijum. Sledećeg dana (5 dana nakon zasejavanja), ćelije se tripsinizuju, isperu jednom sa PBS-om, zatim se ćelije resuspenduju u Mc-Coy medijumu sa 4% delipidizovanog seruma sa P/S/G. Ćelije se prebroje i razblaže na 400,000 ćelija/ml.
Za 95 ml ćelija (400000 ćelija/ml (40M)), priprema se sledeća DNK/Fugene6 mešavina: 5 ml Mc-Coy medijuma bez seruma; 120 μg mešavine DNK (20 μg IGF1R-S3-5 ili INSR-S3-5+100 μg RE1-pGL3); i 240 μL Fugene6 reagensa. DNK/ Fugene6 miks se inkubira 15 min pre dodavanja na ćelije u 4% delipidizovanog seruma. Dodaje se 50 μL / bunarčić na ploču sa 384 bunarčića. 22-24h kasnije, dodaje se 50 nL serijski razblaženih jedinjenja pomoću tankog nastavka. 30 min kasnije, dodati 2 μL 26X IGF1 (ili 100X insulin) doze razblažene u Mc-Coy 4% delipidizovanom serumu pomoću �-Fill. 30 časova kasnije, dodati 25 μL 100% bright-glo i čitati na Analyst-GT aparatu za merenje luminescencije.
* ;Podrazumeva se da ovde opisani primeri i izvedbe služe samo u ilustrativne svrhe i da različite modifikacije ili promene u tom svetlu mogu biti predložene osobama stručnim za ovu oblast i sve one su uključene u duh spirit and purview ove prijave i potpadaju pod oblast patentnih zahteva u okviru ove prijave. Sve ovde citirane publikacije, patenti i patentne prijave su uključene u obliku reference u sve svrhe. *

Claims (20)

1. Jedinjenje Formule (1): (1)ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde W je, ili;A1 i A4 su nezavisno C ili N;svaki A2 i A3 je C, ili jedan od A2 i A3 je N kada R6 i R7 formiraju prsten;B i C su nezavisno opciono supstituisani 5-7 –člani karbociklični prsten, arilni, heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži N, O ili S;Z1, Z2 i Z3 su nezavisno NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 ili =C-R12;R1 i R2 su nezavisno halo, OR12, NR(R12), SR12, ili opciono supstituisani C1-6 alkil, C2-6 alkenil ili C2-6 alkinil; ili jedan od R1 i R2 je H;R3 je (CR2)0-2SO2R12, (CR2)0-2SO2NRR12, (CR2)0-2CO1-2R12, (CR2)0-2CONRR12 ili cijano;R4, R6, R7 i R10 su nezavisno opciono supstituisani C1-6 alkil, C2-6 alkenil ili C2-6 alkinil; OR12, NR(R12), halo, nitro, SO2R12, (CR2)pR13 ili X; ili R4, R7 i R10 su nezavisno H;R, R5 i R5’ su nezavisno H ili C1-6 alkil;R8 i R9 su nezavisno C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo ili X, ili jedan od R8 i R9 je H kada R1 i R2 formiraju prsten; i ukoliko je jedan od R8 i R9 u stvari X;alternativno, R1 i R2, ili R6 i R7, R7 i R8, ili R9 i R10, kada su povezani na atom ugljenika mogu formirati opciono supstituisani 5-7 –člani monociklični ili fuzionisani karbociklični prsten, arilni ili heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži N, O i/ili S; ili su R7, R8, R9 i R10 odsutni kada su povezani na N;R11 je H, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, (CR2)pCO1-2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 ili (CR2)pSO1-2R12;R12 i R13 su nezavisno opciono supstituisani 3-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten, ili 5-7-člani heterociklični prsten koji sadrži N, O i/ili S; aril iliheteroaril; ili R12 je H, C1-6 alkil;X je (CR2)qY, cijano, CO1-2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 ili (CR2)1-6NR(CR2)pOR12;Y je opciono supstituisani 3-12-člani karbociklični prsten, 5-12-člani aril, ili 5-12-člani heteroaril ili heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S i vezan je na A2 ili A3 ili na oba preko atoma ugljenika navedenog heteroarilnog ili heterocikličnog prstena kada je q u (CR2)qY je 0; in, p i q su nezavisno 0-4.
2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde je R1 halo ili C1-6 alkil; R2 je H ili NH2; ili R1 i R2 zajedno formiraju opciono supstituisani 5-6-člani arilni, ili heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži 1-3 atoma azota.
3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili iz patentnog zahteva 2, gde je R3 u stvari SO2R12, SO2NH2, SO2NRR12, CO2NH2, CONRR12, CO1-2R12, ili cijano; i R12 je C1-6 alkil, opciono supstituisani C3-7 cikloalkil, C3-7 cikloalkenil, pirolidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil ili azetidinil.
4. Jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1-3, gde R5, R5’, R7 i R10 su nezavisno H, i n je 0.
5. Jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1-3, gde R6 je OR12, i R12 je C1-6 alkil.
6. Jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1-3, gde je navedeno jedinjenje Formule (2): (2) gde je R1 halo ili C1-6 alkil; R2 je H; ili R1 i R2 zajedno formiraju opciono supstituisani 5-6-člani heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva atoma azota; R6 je izopropoksi ili metoksi-ostatak; Jedan od R8 i R9 je (CR2)qY a drugi je C1-6 alkil, cijano, CO1-2R12, CONR(R12) ili CONR(CR2)pNR(R12); Y je opciono supstituisani C3-7 cikloalkil, C3-7 cikloalkenil, ili fenil; Y je piridil, pirazolil, izoksazolil, imidazolil, tiazolil, benzimidazolil, pirolidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, heptametilenimin, oktametilenimin, od kojih je svaki povezan na fenilni prsten preko atoma ugljenika kada je q u (CR2)qY u stvari 0; n je 0-1; i q je 0-4.
7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 6, gde je jedan od R8 i R9 je (CR2)qY a drugi C1-6 alkil; i n i q su nezavisno 0.
8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde navedeno jedinjenje ima Formulu (3A) ili (3B): (3A) (3B) gde B i C zajedno formiraju ili; Z1, Z2 i Z3 zajedno formiraju ili njihove tautomere; R1 je halo ili C1-6 alkil; R2 je H; ili R1 ili R2 zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7 -člani karbociklični prsten, arilni ili heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži N, O i/ili S; i R6 je izopropoksi ili metoksi - ostatak.
9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 8, gde je svaki R11 u stvari (CR2)pCO1-2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12 ili (CR2)pCONRR12; R i R12 su nezavisno H ili C1-6 alkil; i R13 je opciono supstituisan piperidinil, azetidiil, tetrahidropiranil, cikloheksil, morfolinil, pirolidinil, heptametilenimin, oktametilenimin, biciklični amin ili diaminski derivat, kvinuklidin-3-il, 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-6-il] ili 9-metil-9-aza-biciklo[4.2.1]nonan-7-il.
10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde je navedeno jedinjenje Formule (4A) ili Formule (4B): (4A) (4B); gde je R1 halo ili C1-6 alkil; R2 je H; ili R1 i R2 zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7-člani karbociklični prsten, arilni, ili heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži N, O i/ili S; R6 je izopropoksi ili metoksi-ostatak; i B2 i B3 su nezavisno opciono supstituisani 5-6-člani aril ili heteroaril koji sadrži N, O ili S.
11. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde je navedeno jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata (2-(5-hloro-2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)(pirolidin-1-il)metanon N2-(4-((1r,4r)-4-(N-(2-metoksietil)-N-metilamino)cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin 2-(5-hloro-2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N-ciklopentilbenzamid 5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-N-metil-2-((R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cikloheks-1-enil)benzamid N2-(4-((1R,2S,4R)-2,4-bis(dimetilamino) cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-N-metil-2-((S)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cikloheks-1-enil)benzamid N2-(4-((1R,2S,4S)-2,4-bis(dimetilamino) cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 2-(4-((R)-1-hidroksipropan-2-ilamino)cikloheks-1-enil)-5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-N-metilbenzamid 2-(5-hloro-2-(4-((1s,4s)-4-(dimetilamino) cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N,Ndimetilbenzensulfonamid 2-(4-((S)-1-hidroksipropan-2-ilamino)cikloheks-1-enil)-5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-N-metilbenzamid 2-(5-hloro-2-(4-((1r,4r)-4-(dimetilamino)cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid 5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-N-metil-2-(4-oksocikloheks-1-enil)benzamid 2-(5-hloro-2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N-ciklobutilbenzamid 5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfoni)fenil)-N2-(2-izopropoksi-5-(N-metilkarboksamido)-4-(3-metil-4-(3-morfolinometil)-fenil)pirimidin-2,4-diamin azetidin-1-il(2-(5-hloro-2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)metanon 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-3-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 5-hloro-N2-(4-((1r,4r)-4-(dimetilamino) cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-N4-(2-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil) pirimidin-2,4-diamin (2-(5-hloro-2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)(morfolino)metanon 5-hloro-N2-(4-((1s,4s)-4-(dimetilamino) cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-N4-(2-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil) pirimidin-2,4-diamin 2-((2-(4-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-metilfenil) propil)(metil)amino) etanol N2-(4-((1r,4r)-4-(dimetilamino)cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 5-hloro-N2-(4-((1r,4r)-4-(dimetilamino) cikloheksil)-2-metoksi-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin N2-(4-((1s,4s)-4-(dimetilamino) cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 5-hloro-N2-(4-((1s,4s)-4-(dimetilamino) cikloheksil)-2-metoksi-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 2-(5-hloro-2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N-ciklopropilbenzamid N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-5-metilpirimidin-2,4,6-triamin (2-(5-hloro-2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanon 5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-2-hloro-N-(2-(dimetilamino)etil)-4-izopropoksibenzamid (S)-5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin 5-hloro-N2-(4-hloro-2-izopropoksi-5-(3-metilizoksazol-5-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin (R)-5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil) pirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-((R)-piperidin-3-il)izoindolin-1-on (cis,trans) 5-Hloro-N2-{2-izopropoksi-5-metil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-cikloheksil]-fenil}-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-((S)-piperidin-3-il)izoindolin-1-on (cis,trans) 5-hloro-N2-{4-[4-(2-dimetilamino-etil amino)-cikloheksil]-2-izopropoksi-5-metil-fenil}-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-2-(azetidin-3-il)-5-izopropoksiizoindolin-1-on 5-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-4-izopropoksi-N-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-cikloheks-1-enil]-benzamid Etil 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-1-oksoizoindolin-2-karboksilat 4-[4-(4-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-metil-fenil)-cikloheksil]-piperazin-2-on 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-izopropoksiizoindolin-1-on 5-Hloro-N2-[4-(4-dimetilamino-cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metil-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-2-cikloheksil-5-izopropoksi-izoindolin-1-on 5-Hloro-N2-[2-izopropoksi-5-metil-4-(4-metilamino-cikloheksil)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloro pirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-morfolino-izoindolin-1-on 5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-N-metil-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)benzamid 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-((S)-pirolidin-3-il)izoindolin-1-on 5-Hloro-N2-[2-izopropoksi-5-metil-4-(4-pirolidin-1-il-cikloheksil)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin 3-(4-(6-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-1-il)propanska kiselina 5-Hloro-N2-(2-izopropoksi-4-{4-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-cikloheksil}-5-metil-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-((R)-pirolidin-3-il)izoindolin-1-on 5-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-4-izopropoksi-N-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamid 2-[4-(6-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1-il]-acetamid 5-hloro-N2-(4-((1s,4s)-4-(dimetilamino) cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-2-acetil-5-izopropoksiizoindolin-1-on 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-2-(2-hidroksietil)-5-izopropoksiizoindolin-1-on 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil) pirimidin-2,4-diamin (2S,4S)-metil 4-(6-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-1-oksoizoindolin-2-il)pirolidin-2-karboksilat 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2(morfolinosulfonamido) fenil)pirimidin-2,4-diamin 2-(6-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-1-oksoizoindolin-2-il)sirćetna kiselina 2-(2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(piperidin-4-il)fenilamino)-5-hloropirimidin-4-ilamino)-N-izopropilbenzamid (2S,4R)-metil 4-(6-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-1-oksoizoindolin-2-il)pirolidin-2-karboksilat 5-hloro-N2-(4-((1r,4r)-4-(dimetilamino) cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin 4-(6-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina dimetilamid 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-((1s,4s)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cikloheksil)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin (2S,4S)-4-(6-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-1-oksoizoindolin-2-il)pirolidin-2-karboksilna kiselina 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-((1r,4r)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cikloheksil)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin (2S,4R)-4-(6-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-1-oksoizoindolin-2-il)pirolidin-2-karboksilna kiselina 5-Metil-N2-[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piperidin-4-iloksi)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-2-((azetidin-3-il)metil)-5-izopropoksiizoindolin-1-on 1-(5-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-4-izopropoksi-2-metil-fenil)-etanon 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-((S)-kvinuklidin-3-il)izoindolin-1-on N2-{2-Izopropoksi-4-metil-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin 6-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-6-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on N2-(5-(6-(3-(dimetilamino)propoksi) piridin-3-il)-2-izopropoksi-4-metilfenil)-N4-(2-(izopropil sulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 4-(6-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-1-oksoizoindolin-2-il)-N-etilpiperidin-1-karboksamid N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 4-(6-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-1-karboksamid N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(6-morfolinopiridin-3-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-fluoroizoindolin-1-on N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-5-fluoroizoindolin-1-on N2-(5-(6-(2-morfolinoetilamino) piridin-3-il)-2-izopropoksi-4-metilfenil)-N4-(2-(izopropil-sulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin Etil 7-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1,4-dihidro-6-izopropoksiindeno[1,2-c]pirazol-3-karboksilat N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin (7-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1,4-dihidro-6-izopropoksiindeno[1,2-c]pirazol-3-il)metanol 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-((1s,4s)-4-(metilamino)cikloheksil) fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin Etil 7-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-1,4-dihidro-6-izopropoksiindeno[1,2-c]pirazole-3-karboksilat 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-((1r,4r)-4-(metilamino)cikloheksil) fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil) pirimidin-2,4-diamin N2-(1,4-dihidro-6-izopropoksi-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)indeno[1,2-c]pirazol-7-il)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(3-metilizoksazol-5-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin N2-(1,4-dihidro-6-izopropoksi-3-(morfolinometil) indeno[1,2-c]pirazol-7-il)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 2-(5-hloro-2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(3-metilizoksazol-5-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid N2-(3-((4-aminopiperidin-1-il)metil)-1,4-dihidro-6-izopropoksiindeno[1,2-c]pirazol-7-il)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin N2-(1,4-dihidro-6-izopropoksi-3-((piperidin-4-ilamino)metil)indeno[1,2-c]pirazol-7-il)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(1H-pirazol-3-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-5-izopropoksiinden-1-on 2-(5-hloro-2-(2-izopropoksi-5-(izoksazol-5-il)-4-metilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-5-izopropoksiinden-1-on 2-(5-hloro-2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(2-metil-1H-imidazol-4-il) fenilamino)pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-metil pirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-5-izopropoksi-1H-inden-1-ol 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(2-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 4-(6-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino] -pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro -isoindol-2-il)-piperidine-1-karboksilna kiselina etil ester (5-(5-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-2-metilfenil)izoksazol-3-il)metanol 5-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-6-izopropoksi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-isoindole-1,3-dione N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(3-((piperazin-1-il)metil)izoksazol-5-il)fenil)-N4-(2-(izopropil-sulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin (2S, 4S)-4-(6-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-1-okso-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-pirolidin-2-karboksilna kiselina amide N2-(5-(3-((dietilamino)metil) izoksazol-5-il)-2-izopropoksi-4-metilfenil)-N4-(2-(izopropil-sulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 6-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-on N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(3-((4-(2-morfolinoetil)piperazin-1-il)metil)izoksazol-5-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-(1-izopropilpiperidin-4-il)izoindolin-1-on 5-(5-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-2-metilfenil)-N-(2-morfolinoetil)izoksazole-3-karboksamid 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-(2-(4-(piperidin-1-il)piperidin-1-il)etil)izoindolin-1-on (5-(5-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-2-metilfenil)izoksazol-3-il)(4-etilpiperazin-1-il)methanone 6-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-on 5-(5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-2-metilfenil)-N-metoksiizoksazole-3-karboksamid 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloro pirimidin-2-ilamino)-2-(1-(2-(dimetilamino)etil) piperidin-4-il)-5-izopropoksiizoindolin-1-on 5-Hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-(1-(2-(pirolidin-1-il)etil)piperidin-4-il)izoindolin-1-on N2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-metilizoindolin-1-on 5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-N-metil-2-((pirolidin-1-il)metil)benzamid 8-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-9-izopropoksi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[c][1,7]nafthiridin-6(5H)-on 5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-N-metil-2-(piperidin-4-il)benzamid (S)-6-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-2-(1-(2-hidroksietil)piperidin-3-il)-5-izopropoksiizoindolin-1-on 5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-N-metil-2-(morfolinometil)benzamid (R)-6-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-2-(1-(2-hidroksietil)piperidin-3-il)-5-izopropoksiizoindolin-1-on 4-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-metilbenzoeva kiselina 6-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-(1,2,2,6,6-pentametil piperidin-4-il)izoindolin-1-on 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin (2S,4S)-4-(6-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-1-oksoizoindolin-2-il)-1-metilpirolidin-2-karboksamid 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)fenil]-pirimidin-2,4-diamin 5-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-2-(1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il)-6-izopropoksiizoindolin-1,3-dion (4-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-metilfenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon 2-(4-(5-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-6-izopropoksi-1,3-dioksoizoindolin-2-il)piperidin-1-il)acetamid 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 3-(4-(5-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)pirimidin-2-ilamino)-6-izopropoksi-1,3-dioksoizoindolin-2-il)piperidin-1-il)propannitril 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin (S)-5-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-6-izopropoksi-2-(1-metilpirolidin-3-il)izoindolin-1,3-dion 5-hloro-N2-(2-ciklobutoksi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin (S)-5-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-2-(1-(2-hidroksietil)pirolidin-3-il)-6-izopropoksiizoindolin-1,3-dion 2-[4-(4-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-izopropoksi-2-metil-fenil)-piperidin-1-il]-etanol (S)-5-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-6-izopropoksi-2-(1-metilpirolidin-3-il)izoindolin-1,3-dion 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-(1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-(1-metilpiperidin-4-il)izoindolin-1-on N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 6-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-((6S,7R)-9-metil-9-aza-biciklo[4.2.1]nonan-7-il)izoindolin-1-on 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(propilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin 4-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-6-metil-hinolin-2-karboksilna kiselina amid 2-(5-hloro-2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid 4-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-6-metil-hinolin-2-karboksilna kiselina metilamid 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil) pirimidin-2,4-diamin 4-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-hinolin-2-karboksilna kiselina (2-morfolin-4-il-etil)-amid 5-hloro-N4-(2-(ciklobutilaminosulfonil)fenil)-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirimidin-2,4-diamin 4-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-hinolin-2-karboksilna kiselina [2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-amide 2-(2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-hloropirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzamid 4-{5-Hloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-hinolin-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamide 2-(2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-hloropirimidin-4-ilamino) benzamid N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(metilsulfonil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(aminosulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin N2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(metilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin 2-(4-(5-izopropoksi-4-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)propan-1-ol 5-hloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(aminosulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin N2-(2-izopropoksi-4-(1-izopropilpiperidin-4-il)-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 5-hloro-N4-(2-(ciklobutilsulfonil)fenil)-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirimidin-2,4-diamin 2-(4-(5-izopropoksi-4-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)etanol 5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-N2-(2-metoksi-5-metil-4-fenil)-fenil)pirimidin-2,4-diamin N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1'-metil-1,4'-bipiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 5-hloro-N4-(2-cijanofenil)-N2-(2-metoksi-5-metil-4-fenil)-fenil)pirimidin-2,4-diamin N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N6-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-9H-purin-2,6-diamin 2-(5-hloro-2-(5-metoksi-2-metilbifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)hinazolin-2,4-diamin 5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-N2-(2-metoksi-5-metil-4-(4-metilfenil)-fenil)pirimidin-2,4-diamin N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-6-metoksihinazolin-2,4-diamin 5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-N2-(2-metoksi-5-metil-4-(4-fluorofenil)-fenil)pirimidin-2,4-diamin N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-6,7-dimetoksihinazolin-2,4-diamin 5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-N2-(2-metoksi-5-metil-4-(2,4-difluorofenil)-fenil)pirimidin-2,4-diamin 5-izopropoksi-6-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-2-(piperidin-4-il)izoindolin-1-on 2-(5-hloro-2-(4'-(dimetilamino)-5-metoksi-2,3'-dimetilbifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid N2-(4-(4-(dimetilamino)cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-N6-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-9H-purin-2,6-diamin 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-((1s,4s)-4-(pirolidin-1-il)cikloheksil)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin N2-(2-izopropoksi-4-metil-5-(3-metilizoksazol-5-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 2-(5-hloro-2-(5-metoksi-2-metil-4'-morfolinobifenil-4-ilamino) pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 2-(5-hloro-2-(5-metoksi-2-metil-4'-(metilsulfonil)bifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid N2-(2-izopropoksi-4-(1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 4'-(5-hloro-4-(2-(N,N-dimetilsulfamoil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-karboksamid 3-(4-(5-izopropoksi-4-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)propan-1-ol 2-(2-(4'-acetil-5-metoksi-2-metilbifenil-4-ilamino)-5-hloropirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid 2-(4-(5-izopropoksi-4-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)sirćetna kiselina 4'-(5-hloro-4-(2-(N,N-dimetilsulfamoil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-5'-metoksi-N,2'-dimetilbifenil-4-karboksamid 3-(4-(5-izopropoksi-4-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)propanska kiselina 4'-(5-hloro-4-(2-(N,N-dimetilsulfamoil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-karboksilna kiselina 2-(4-(5-izopropoksi-4-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)acetamid 2-(5-hloro-2-(2-metoksi-5-metil-4-(piridin-4-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid 3-(4-(5-izopropoksi-4-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)propanamid 2-(5-hloro-2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piridin-4-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid 4-(5-izopropoksi-4-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamid 2-(5-hloro-2-(5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-iloxy)-4-(piridin-4-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-3-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 5-(5-hloro-4-(2-(N,N-dimetilsulfamoil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-N-metil-2-(piridin-4-il)benzamid N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-3-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 5-(5-hloro-4-(2-(N,N-dimetilsulfamoil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-2-(2-fluoropiridin-4-il)-4-izopropoksi-N-metilbenzamid 2-(3-(5-izopropoksi-4-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)etanol 5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-N,2-dimetilbenzamid N2-(2-izopropoksi-4-(1-(2-metoksietil)piperidin-3-il)-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-N-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzamid 5-(5-izopropoksi-4-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil)-N-metilpiperidin-2-karboksamid 5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-N-metil-2-(2-metiltiazol-5-il)benzamid N6-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin 5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-2-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid N6-(4-(1-etilpiperidin-4-il)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin 5-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-2-ciklopropil-4-izopropoksi-N-metilbenzamid N6-(2-izopropoksi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin 4'-(5-hloro-4-(2-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-2'-cijano-5'-izopropoksi-N-metilbifenil-4-karboksamid 2-(4-(5-izopropoksi-4-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)etanol 5-hloro-N4-(2-(sulfonilamino)fenil)-N2-(2-metoksi-5-metil-4-(3-metil-4-(metilacetamidofenil)-fenil)pirimidin-2,4-diamin N6-(2-izopropoksi-4-(1-(2-metoksietil) piperidin-4-il)-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin 4'-(5-hloro-4-(2-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-N-ciklopropil-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-karboksamid N6-(4-(4-(dimetilamino)cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin N-((4'-(5-hloro-4-(2-(N,N-dimetilsulfamoil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-il)metil)acetamid N6-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin 5-hloro-N4-(2-(morfolinosulfonil) fenil)-N2-(2-metoksi-5-metil-4-(4 (metilacetamidofenil)-fenil)pirimidin-2,4-diamin 5-izopropoksi-6-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-2-(piperidin-4-il)izoindolin-1-on 4'-(5-hloro-4-(2-(N-(ciklopropilmetil) sulfamoil)fenilamino)pirimidin-2-ilamino)-5'-metoksi-N,2'-dimetilbifenil-4-karboksamid N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 4'-(5-hloro-4-(2-(N-ciklobutil sulfamoil)fenilamino)pirimidin-2-ilamino)-5'-metoksi-N,2'-dimetilbifenil-4-karboksamid N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 5-hloro-N4-(2-(pirolidinosulfonil) fenil)-N2-(2-metoksi-5-metil-4-(4-acetamidometilfenil)-fenil)pirimidin-2,4-diamin 5-izopropoksi-6-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-2-(1-metilpiperidin-4-il)izoindolin-1-on 4'-(5-hloro-4-(2-(N,N-dimetilsulfamoil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-5'-metoksi-2'-metilbifenil-3-karboksilna kiselina 5-izopropoksi-6-(4-(2-(izopropilsulfonil)-5-metilfenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-2-(1-metilpiperidin-4-il)izoindolin-1-on 4'-(4-(2-(N,N-dimetilsulfamoil) fenilamino)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-5'-metoksi-N,2'-dimetilbifenil-4-karboksamid 5-izopropoksi-6-(4-(2-(izopropilsulfonil)-5-metilfenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-2-(1-(2-metoksi etil)piperidin-4-il)izoindolin-1-on 2-(5-hloro-2-(5-metoksi-2-metil-4'-(morfolinosulfonil)bifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid N6-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)-5-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin 2-(5-hloro-2-(5-metoksi-2-metil-4'-(4-metilpiperazin-1-il)bifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid N6-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-3-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)-5-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-((1r,4r)-4-(pirolidin-1-il)cikloheksil) fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin N2-(2-izopropoksi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 2-(N-((1r,4r)-4-(4-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-5-izopropoksi-2-metilfenil)cikloheksil)-N-metilamino)etanol 2-(4-(3-izopropoksi-4-(6-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-9H-purin-2-ilamino)fenil)piperidin-1-il)etanol; i N2-(4-((1s,4s)-4-(N-(2-metoksietil)-N-metilamino)cikloheksil)-2-izopropoksi-5-metilfenil)-5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin N2-(2-izopropoksi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N6-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-9H-purin-2,6-diamin.
12. Jedinjenje formule (5): (5) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gde je W , or; A1 i A4 su nezavisno C ili N; svaki A2 i A3 je C, ili jedan od A2 i A3 je N kada R6 i R7 formiraju prsten; B i C su nezavisno opciono supstituisani 5-7-člani karbociklični prsten, arilni, heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži N, O ili S; Z1, Z2 i Z3 su nezavisno NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 ili =C-R12; R1 i R2 su nezavisno halo, OR12, NR(R12), SR12, ili opciono supstituisani C1-6 alkil, C2-6 alkenil ili C2-6 alkinil; ili jedan od R1 i R2 je H; R3 je (CR2)0-2SO2R12, (CR2)0-2SO2NRR12, (CR2)0-2CO1-2R12, (CR2)0-2CONRR12 ili cijano; R4, R6, i R7 i R10 kada su vezani za atom ugljenika, su nezavisno H, opciono supstituisani C1-6 alkil, C2-6 alkenil ili C2-6 alkinil; OR12, NR(R12), halo, nitro, SO2R12, (CR2)pR13 ili X; ukoliko R6 i R7 nisu oba H; R, R5 i R5’ su nezavisno H ili C1-6 alkil; R8 i R9 su nezavisno C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, halo ili X, ili jedan od R8 i R9 je H; i ukoliko je jedan od R8 i R9 je X; alternativno, R1 i R2, ili R6 i R7, R7 i R8, ili R9 i R10, kada su povezani na ugljenikov atom mogu formirati opciono supstituisan 5-7-člani monociklični ili fuzionisani karbociklični prsten, arilni, ili heteroarilni ili heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S; ili R7, R8, R9 i R10 su odsutni kada su povezani na N; R11 je H, C1-6 alkil, C2-6 alkenil, (CR2)pCO1-2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 ili (CR2)pSO1-2R12; R12 i R13 su nezavisno opciono supstituisani 3-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični prsten, ili 5-7-člani heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S; aril ili heteroaril; ili R12 je H, C1-6 alkil; X je (CR2)qY, cijano, CO1-2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 ili (CR2)1-6NR(CR2)pOR12; Y je opciono supstituisani 3-12-člani karbociklični prsten, 5-12-člani aril, ili 5-12-člani heteroarilni ili heterociklični prsten koji obuhvata N, O i/ili S i vezan je na A2 ili A3 ili na oba preko atoma ugljenika navedenog heteroarilnog ili heterocikličnog prstena kada je q u (CR2)qY je 0; i n, p i q su nezavisno 0-4.
13. Jedinjenje iz patentnog zahteva 12, gde je R1 halo ili C1-6 alkil; R2 je H ili NH2; ili R1 i R2 zajedno formiraju opciono supstituisani 5-6-člani arilni, heteroarilni ili heterociklični prsten koji sadrži 1-3 atoma azota.
14. Jedinjenje iz patentnog zahteva 12, izabrano iz grupe koja obuhvata 247 5-hloro-N2-(3-izopropoksi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-il)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)piridin-2,4-diamin 252 4'-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) piridin-2-ilamino)-3'-fluoro-N-metilbifenil-4-karboksamid 248 5-hloro-N2-(3-izopropoksi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)piridin-2,4-diamin 253 5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)piridin-2,4-diamin 249 5-hloro-N2-(5-(1-etilpiperidin-4-il)-3-izopropoksipiridin-2-il)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)piridin-2,4-diamin 254 Metil 4'-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)piridin-2-ilamino)-5'-metoksi-2'-metilbifenil-4-karboksilat 250 2-(4-(6-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)piridin-2-ilamino)-5-izopropoksipiridin-3-il)piperidin-1-il)etanol 255 N2-(3-izopropoksi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-il)-5-metil-N4-(2-(metilsulfonil)fenil)piridin-2,4-diamin; i 251 4'-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) piridin-2-ilamino)-N,2'-dimetilbifenil-4-karboksamid 256 6-(3-izopropoksi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) nikotinonitril.
15. Jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata 257 N2-(5-Etinil-2-izopropoksi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin 274 5-hloro-N4-(5-fluoro-2-(izopropilsulfonil) fenil)-N2-(2-izopropoksi-4-(1-metil piperidin-4-il)fenil)pirimidin-2,4-diamin 258 2-(2-(5-etinil-2-izopropoksi-4-metilfenilamino)-5-metilpirimidin-4-ilamino)-N-izopropilbenzamid 275 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin 259 4-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-2,3-dihidro-5-izopropoksiinden-1-on 276 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 260 5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)-N2-(5-(piperidin-4-il)izohinolin-8-il)pirimidin-2,4-diamin 277 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-(1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 261 2-[5-Hloro-2-(6-hloro-2-metil-hinolin-4-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N,N-dimetil-benzensulfonamid 278 4-(4-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-3-izopropoksifenil)cikloheksanon 262 N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-metoksi-5-metilfenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin 279 N2-(2-izopropoksi-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 263 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-(1-metil piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(izopropil sulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin 280 2-(4-(4-(4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-3-izopropoksi fenil)piperidin-1-il)etanol 264 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-(1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil) pirimidin-2,4-diamin 281 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin 265 3-(4-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-3-izopropoksifenil)butan-1-ol 282 N2-(2-izopropoksi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamin 266 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(metilsulfonilmetil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 283 2-(2-(2-izopropoksi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-hloropirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzamid 267 2-(5-hloro-2-(2-izopropoksi-4-(1-metil piperidin-4-il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid 284 2-(4-(4-(4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-3-izopropoksifenil) piperidin-1-il)acetamid 268 2-(4-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-3-izopropoksifenil)-2-metilpropan-1-ol 285 5-hloro-N2-(4-izopropoksi-2-(piperidin-4-il)pirimidin-5-il)-N4-(2-(izopropil sulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin 269 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-(2-metil-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 286 5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-metoksi-6-(piperidin-4-il)piridin-3-il) pirimidin-2,4-diamin 270 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-(1-(pirolidin-1-il)propan-2-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil) fenil)pirimidin-2,4-diamin 287 5-hloro-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-metoksi-6-(4-(piperazin-1-il)fenil)piridin-3-il)pirimidin-2,4-diamin 271 Metil 2-(4-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil) fenilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-izopropoksifenil)-2-metilpropanoat 288 2-(5-hloro-2-(2-metoksi-6-fenilpiridin-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzensulfonamid; i 272 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-4-(1-morfolinopropan-2-il)fenil)-N4-(2-(izopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamin 289 2-(4-(5-hloro-4-(2-(izopropilsulfonil)fenilamino) pirimidin-2-ilamino)-3-izopropoksifenil)-2-metilpropan-1,3-diol. 273 5-hloro-N4-(5-fluoro-2-(izopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-izopropoksi-4-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-2,4-diamin
16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1-15 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
17. Metod inhibicije anaplastične limfomne kinaze, koji se sastoji od primene terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1-15, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, na ćeliji ili na tkivnom sistemu ili na sisarskom subjektu, pri čemu dolazi do inhibicije navedene kinaze.
18. Upotreba jedinjenja iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1-15, ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju leka za tretiranje stanja posredovanog anaplastičnom limfomnom kinazom, i opciono u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom, gde je navedeno stanje autoimuno oboljenje, transplantaciono oboljenje, infektivno oboljenje ili poremećaj u proliferaciji ćelija.
19. Upotreba jedinjenja iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1-15, ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju leka za tretman poremećaja ćelijske proliferacije, i opciono u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom, gde je navedeni poremećaj u proliferaciji ćelija limfom, osteosarkom, melanom ili tumor dojke, bubrega, prostate, kolorektuma, tiroidee, ovarijalni, tumor pankreasa, neuronalni, plućni, tumor uterusa ili gastrointestinalni tumor.
20. Upotreba patentnog zahteva 19, gde je navedeno drugo terapijsko sredstvo hemoterapijsko sredstvo.
MEP-2009-216A 2006-12-08 2007-11-20 JEDINJENJA l KOMPOZICIJE KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE ME00811B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86929906P 2006-12-08 2006-12-08
US96644907P 2007-08-28 2007-08-28
PCT/US2007/085304 WO2008073687A2 (en) 2006-12-08 2007-11-20 Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00811B true ME00811B (me) 2012-03-20

Family

ID=39370882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-216A ME00811B (me) 2006-12-08 2007-11-20 JEDINJENJA l KOMPOZICIJE KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP2091918B1 (me)
JP (3) JP5208123B2 (me)
KR (1) KR101149295B1 (me)
CN (2) CN103641833A (me)
AU (3) AU2007333394C1 (me)
BR (1) BRPI0720264B1 (me)
CA (1) CA2671744C (me)
CO (1) CO6231028A2 (me)
CR (1) CR10832A (me)
CY (1) CY2015043I2 (me)
DK (1) DK2091918T3 (me)
EA (1) EA017405B9 (me)
EC (1) ECSP099500A (me)
FR (1) FR15C0058I2 (me)
GT (1) GT200900147A (me)
HU (1) HUS1500049I1 (me)
IL (1) IL198936A0 (me)
LT (1) LTC2091918I2 (me)
MA (1) MA30923B1 (me)
ME (1) ME00811B (me)
MX (1) MX2009006081A (me)
NL (1) NL300763I2 (me)
NO (3) NO338069B1 (me)
PL (1) PL2091918T3 (me)
PT (1) PT2091918E (me)
SM (1) SMP200900058B (me)
SV (1) SV2009003290A (me)
TN (1) TN2009000225A1 (me)
WO (1) WO2008073687A2 (me)
ZA (1) ZA200903601B (me)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008045663A2 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Kalypsys, Inc. Aryl-substituted heterocyclic pde4 inhibitors as antiinflammatory agents
MX2009004426A (es) 2006-10-23 2009-08-12 Cephalon Inc Derivados biciclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores alk y c-met.
ME00811B (me) * 2006-12-08 2012-03-20 Novartis Ag JEDINJENJA l KOMPOZICIJE KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE
WO2008079719A1 (en) * 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
TW200902010A (en) 2007-01-26 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Anthranilamide inhibitors of aurora kinase
EP2727909A1 (en) * 2007-03-16 2014-05-07 The Scripps Research Institute Inhibitors of focal adhesion kinase
TWI389893B (zh) * 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
WO2009032694A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
MX2010002336A (es) * 2007-08-28 2010-03-25 Irm Llc Derivados de 2-bifenil-amino-4-amino-pirimidina como inhibidores de cinasa.
EA019104B1 (ru) 2007-09-21 2014-01-30 Эррей Биофарма Инк. Активаторы глюкокиназы
US20100317663A1 (en) * 2008-02-19 2010-12-16 Jerry Leroy Adams Anilinopyridines as inhibitors of fak
US8592432B2 (en) 2008-04-07 2013-11-26 Bei Chen Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
LT2300013T (lt) 2008-05-21 2017-12-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai
CN102124000B (zh) 2008-06-17 2014-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡啶化合物
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
UY31929A (es) * 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
WO2009158431A2 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
KR101955914B1 (ko) * 2008-06-27 2019-03-11 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
BRPI0918293A2 (pt) * 2008-09-03 2019-09-24 Bayer Cropscience Ag anilinopirimidinas heterociclicamente substituídas como fungicidas
AU2010232727A1 (en) 2009-03-31 2011-10-20 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CN102482277B (zh) * 2009-05-05 2017-09-19 达纳-法伯癌症研究所有限公司 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
ES2667706T3 (es) 2009-05-08 2018-05-14 Astellas Pharma Inc. Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica
MX2011012632A (es) 2009-05-27 2012-03-06 Abbott Lab Inhibidores de actividad de cinasa tipo pirimidina.
US9567318B2 (en) 2009-08-17 2017-02-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
JP5806670B2 (ja) 2009-09-16 2015-11-10 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド プロテインキナーゼコンジュゲート及びインヒビター
CN102858767B (zh) 2009-12-17 2015-08-19 默沙东公司 作为syk抑制剂的氨基嘧啶
EP2512246B1 (en) 2009-12-17 2015-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
CN102812167A (zh) 2009-12-30 2012-12-05 阿维拉制药公司 蛋白的配体-介导的共价修饰
WO2011112666A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP3075730B1 (en) 2010-06-04 2018-10-24 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
JP6068340B2 (ja) 2010-08-10 2017-01-25 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害剤のベシル酸塩
WO2012061303A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP5957460B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 複素環式化合物またはその使用
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
SG189043A1 (en) 2010-11-10 2013-05-31 Hoffmann La Roche Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
DK2651918T3 (en) * 2010-12-17 2017-10-23 Novartis Ag Crystalline forms of 5-chloro-N2- (2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl) -N4- [2- (propane-2-sulfonyl) -phenyl] -pyrimidine-2,4 diamine
WO2012097479A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 Abbott Laboratories Bicyclic inhibitors of anaphastic lymphoma kinase
WO2012106540A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-09 Irm Llc Methods of using alk inhibitors
GB201104267D0 (en) * 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
CA2832504C (en) 2011-05-04 2019-10-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CA2834604A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
EP2707357B1 (en) 2011-05-10 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
EP2706852B1 (en) 2011-05-10 2018-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
EP2770830A4 (en) 2011-10-28 2015-05-27 Celgene Avilomics Res Inc METHODS OF TREATING A DISEASE OR DISEASE ASSOCIATED WITH TYROSINE KINASE BTK (BRUTON'S TYROSINE KINASE)
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
HK1203927A1 (en) 2012-01-13 2015-11-06 Acea Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
US9056839B2 (en) 2012-03-15 2015-06-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
ES2698298T3 (es) 2012-03-15 2019-02-04 Celgene Car Llc Sales de un inhibidor de quinasa receptor de factor de crecimiento epidérmico
FR2988722B1 (fr) 2012-04-03 2014-05-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
EP2917210B1 (en) * 2012-11-06 2019-02-27 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd Alk kinase inhibitors
AU2013341271A1 (en) * 2012-11-07 2015-05-14 Novartis Ag Combination therapy
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
KR20150119012A (ko) 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN104109149B (zh) 2013-04-22 2018-09-28 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
WO2014203152A1 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
AU2014289762B2 (en) * 2013-07-11 2017-02-16 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Protein tyrosine kinase modulators and methods of use
AU2014287016B2 (en) 2013-07-11 2018-11-01 Acea Biosciences Inc. Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
WO2015031666A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Irm Llc Combination of an alk inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of cell proliferative diseases
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
BR112016012506A8 (pt) * 2013-12-23 2018-01-30 Novartis Ag combinações farmacêuticas, seus usos, e uso de um portador de dados
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
KR101656382B1 (ko) * 2014-02-28 2016-09-09 한국화학연구원 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
PH12016501545B1 (en) 2014-03-14 2023-12-06 Immutep Sas Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
MX375924B (es) 2014-05-13 2025-03-07 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Moduladores de proteinas del choque termico 70 (hsp70) y metodos para fabricar y usar el mismo.
HUE048950T2 (hu) * 2014-05-29 2020-09-28 Novartis Ag Ceritinib formuláció
CN105272921A (zh) * 2014-06-09 2016-01-27 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN103992262B (zh) * 2014-06-12 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 塞瑞替尼及其中间体的制备方法
KR101733733B1 (ko) * 2014-06-17 2017-05-11 한국화학연구원 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
WO2016025561A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Forms and compositions of an erk inhibitor
WO2016040880A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
KR101909404B1 (ko) 2014-09-29 2018-10-17 수안주 파마 코포레이션 리미티드 역형성 림프종 키나제의 폴리사이클릭 저해제
EP3662903A3 (en) 2014-10-03 2020-10-14 Novartis AG Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
KR102513870B1 (ko) 2014-10-14 2023-03-23 노파르티스 아게 Pd-l1에 대한 항체 분자 및 그의 용도
JP2017536347A (ja) 2014-10-17 2017-12-07 ノバルティス アーゲー セリチニブとｅｇｆｒ阻害剤の組合せ
WO2016098042A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Use of ceritinib (ldk-378) in the treatment of fes or fer mediated disorders, in particular proliferative disorders
WO2016098070A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Crystalline form of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
CN105777616B (zh) * 2014-12-26 2018-12-07 上海医药工业研究院 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法
CN105777617B (zh) * 2014-12-26 2018-11-06 上海医药工业研究院 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法
EP3778604B1 (en) 2015-02-13 2026-01-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same
US9296721B1 (en) * 2015-02-13 2016-03-29 Yong Xu Method for preparing ALK inhibitor ceritinib
US20180057457A1 (en) * 2015-03-04 2018-03-01 Novartis Ag Chemical Process for Preparing Pyrimidine Derivatives and Intermediates Thereof
EP3268035A4 (en) 2015-03-10 2018-10-31 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
CN106146387A (zh) * 2015-03-30 2016-11-23 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Alk抑制剂的制备方法
WO2016167511A2 (ko) * 2015-04-14 2016-10-20 한국화학연구원 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101772134B1 (ko) 2015-04-14 2017-08-29 한국화학연구원 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX389683B (es) * 2015-06-29 2025-03-20 Verastem Inc Composiciones terapeuticas, combinaciones y metodos de uso
EP3328848A1 (en) 2015-07-28 2018-06-06 Zentiva, K.S. Solid forms of ceritinib free base
CN108025051B (zh) 2015-07-29 2021-12-24 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
CZ2015613A3 (cs) 2015-09-09 2017-03-22 Zentiva, K.S. Způsob přípravy Ceritinibu
WO2017050938A1 (en) * 2015-09-25 2017-03-30 Astrazeneca Ab Compounds and methods for inhibiting jak
CN107949388B (zh) 2015-10-09 2021-10-26 艾森医药公司 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
CN106565593B (zh) * 2015-10-10 2019-03-01 常州市勇毅生物药业有限公司 一种色瑞替尼中间体的制备方法
EP4046655A1 (en) 2015-11-03 2022-08-24 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
CN106699743B (zh) * 2015-11-05 2020-06-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
PH12018501019B1 (en) 2015-11-26 2023-03-15 Novartis Ag Diamino pyridine derivatives
CN106883213B (zh) * 2015-12-15 2021-04-20 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
WO2017153932A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Novartis Ag Strn-alk fusion as a therapeutic target in gastric cancer
WO2017175111A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Novartis Ag Strn-alk fusion as a therapeutic target in colorectal cancer
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
KR101937529B1 (ko) * 2016-07-26 2019-01-14 한국화학연구원 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
IL266109B2 (en) 2016-10-21 2025-05-01 Nimbus Lakshmi Inc Tyk2 inhibitors and uses thereof
US20190343836A1 (en) 2017-01-10 2019-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor
US20200069685A1 (en) 2017-02-27 2020-03-05 Novartis Ag Dosing schedule for a combination of Ceritinib and an anti-PD-1 antibody molecule
JP2020516682A (ja) 2017-04-07 2020-06-11 エイシア セラピューティクス， インコーポレイテッド ピロロピリミジンキナーゼの薬学的な塩、物理的形態および組成物、ならびにその作製方法
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
US11179412B2 (en) 2017-12-04 2021-11-23 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods of treating conditions involving elevated inflammatory response
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
CN110092759A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 陆柯潮 作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
US11530219B2 (en) * 2018-06-29 2022-12-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ligands to cereblon (CRBN)
CN109593065A (zh) * 2018-12-03 2019-04-09 重庆医科大学 一类hdac/alk双靶点抑制剂及其制备方法与应用
TWI769470B (zh) * 2019-06-25 2022-07-01 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 用於治療疾病的fak抑制劑和btk抑制劑的組合
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
CN112538072B (zh) * 2019-09-21 2024-02-06 齐鲁制药有限公司 氨基嘧啶类egfr抑制剂
GB201915618D0 (en) * 2019-10-28 2019-12-11 Univ Oslo ALK inhibitors for treatment of ALK-negative cancer and antibody-mediated diseases
WO2021098883A1 (zh) * 2019-11-21 2021-05-27 浙江同源康医药股份有限公司 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2021111311A2 (ko) * 2019-12-03 2021-06-10 삼진제약주식회사 국소 부착 키나아제 저해제로서 신규한 아다만탄 유도체
CN114829344B (zh) * 2019-12-16 2024-08-13 韩国化学研究院 新型嘧啶衍生物及包含其的药学组合物
CN115515949A (zh) * 2020-03-23 2022-12-23 齐鲁制药有限公司 新型氨基嘧啶类egfr抑制剂
CN111484484B (zh) * 2020-04-13 2021-11-23 沈阳药科大学 含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备与应用
AU2021256157B2 (en) * 2020-04-14 2024-05-02 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compounds as EGFR inhibitors
WO2023106881A1 (ko) * 2021-12-09 2023-06-15 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규 헤테로 고리 치환 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약학 조성물
JP2025500871A (ja) * 2021-12-13 2025-01-15 希格生科（深▲せん▼）有限公司 ピリミジン又はピリジン誘導体及びその医薬用途
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor
KR20250029926A (ko) 2022-07-04 2025-03-05 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 병용 의약
CN115368366A (zh) * 2022-08-02 2022-11-22 江苏省中医药研究院 嘧啶并吡唑类化合物及其应用
JPWO2024048555A1 (me) 2022-08-30 2024-03-07
CN115448906B (zh) * 2022-09-26 2024-04-02 深圳大学 一种2-苯胺基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
WO2025040026A1 (zh) * 2023-08-18 2025-02-27 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 一种alk抑制剂的结晶形态

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7296896A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Novartis Ag Purine derivatives and processes for their preparation
EP1107957B1 (en) * 1998-08-29 2006-10-18 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9918035D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US20030004174A9 (en) * 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
FR2818642B1 (fr) * 2000-12-26 2005-07-15 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilistion
TWI336328B (en) * 2001-03-23 2011-01-21 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
UY27224A1 (es) * 2001-03-23 2002-10-31 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
WO2003059913A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0319227D0 (en) * 2003-08-15 2003-09-17 Novartis Ag Organic compounds
CN1798734A (zh) * 2003-04-04 2006-07-05 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的新化合物和组合物
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050124637A1 (en) * 2003-08-15 2005-06-09 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of receptor tyrosine kinase activity
ATE542801T1 (de) * 2003-08-15 2012-02-15 Novartis Ag Zur behandlung von neoplastischen krankheiten, entzündlichen erkrankungen und erkrankungen des immunsystems geeignete 2,4-pyrimidindiamine
GB0407723D0 (en) * 2004-04-05 2004-05-12 Novartis Ag Organic compounds
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US8211929B2 (en) * 2004-12-30 2012-07-03 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
MX2009004426A (es) * 2006-10-23 2009-08-12 Cephalon Inc Derivados biciclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores alk y c-met.
ME00811B (me) * 2006-12-08 2012-03-20 Novartis Ag JEDINJENJA l KOMPOZICIJE KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE

Also Published As

Publication number Publication date
PT2091918E (pt) 2014-11-24
AU2010210019B2 (en) 2012-08-02
CN103641833A (zh) 2014-03-19
EA017405B9 (ru) 2014-05-30
EP2091918A2 (en) 2009-08-26
WO2008073687A2 (en) 2008-06-19
CA2671744A1 (en) 2008-06-19
CY2015043I1 (el) 2016-04-13
AU2010210019A1 (en) 2010-09-02
HUS1500049I1 (hu) 2017-10-30
AU2007333394C1 (en) 2011-08-18
SV2009003290A (es) 2010-08-17
JP5513558B2 (ja) 2014-06-04
EP2091918B1 (en) 2014-08-27
IL198936A0 (en) 2010-02-17
JP2012229240A (ja) 2012-11-22
CN103641816A (zh) 2014-03-19
FR15C0058I2 (fr) 2016-03-11
JP5208123B2 (ja) 2013-06-12
KR101149295B1 (ko) 2012-07-05
EA200970557A1 (ru) 2009-12-30
NL300763I1 (me) 2016-02-09
AU2007333394B2 (en) 2011-02-03
FR15C0058I1 (me) 2015-10-02
TN2009000225A1 (en) 2010-10-18
EA017405B1 (ru) 2012-12-28
KR20090087127A (ko) 2009-08-14
NO2016014I2 (no) 2016-08-10
NO338069B1 (no) 2016-07-25
GT200900147A (es) 2010-01-27
ZA200903601B (en) 2011-01-26
JP2010512329A (ja) 2010-04-22
JP2013144683A (ja) 2013-07-25
CY2015043I2 (el) 2016-04-13
SMP200900058B (it) 2010-11-12
SMAP200900058A (it) 2010-01-19
AU2010210018A1 (en) 2010-09-02
CO6231028A2 (es) 2010-12-20
NO20092472L (no) 2009-09-02
DK2091918T3 (en) 2014-12-01
NL300763I2 (me) 2016-02-09
MX2009006081A (es) 2009-06-17
WO2008073687A3 (en) 2008-07-31
BRPI0720264A2 (pt) 2011-05-10
CR10832A (es) 2009-07-14
ECSP099500A (es) 2009-08-28
AU2007333394A1 (en) 2008-06-19
NO2016014I1 (me) 2016-08-10
MA30923B1 (fr) 2009-11-02
AU2010210018B2 (en) 2012-02-02
PL2091918T3 (pl) 2015-02-27
LTC2091918I2 (lt) 2017-04-10
AU2010210019C1 (en) 2013-02-14
BRPI0720264B1 (pt) 2022-03-03
CA2671744C (en) 2012-08-28
NO20160333A1 (no) 2016-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00811B (me) JEDINJENJA l KOMPOZICIJE KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE
TWI410416B (zh) 作為蛋白質激酶抑制劑之化合物及組合物
HK1179967A (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
HK1150832A (en) Compounds and composition as protein kinase inhibitors
HK1134290B (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors