ME00680B - Nova jedinjenja diozmetina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents
Nova jedinjenja diozmetina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadržeInfo
- Publication number
- ME00680B ME00680B MEP-2009-109A MEP10909A ME00680B ME 00680 B ME00680 B ME 00680B ME P10909 A MEP10909 A ME P10909A ME 00680 B ME00680 B ME 00680B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- compound
- treatment
- formula
- prevention
- isobut
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 19
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 16
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N diosmetin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048591 Post thrombotic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229960001876 diosmetin Drugs 0.000 claims description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 15
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 11
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 11
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 11
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 4
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 4
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N Diosmetin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=C(O)C=C2O1 QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 3
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000015428 diosmetin Nutrition 0.000 description 3
- -1 diosmetin compound Chemical class 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 3
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 2
- 208000014306 Trophic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- KNJDBYZZKAZQNG-UHFFFAOYSA-N lucigenin Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.C12=CC=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C2)C2=C1C1=C(C=CC=C2)C2=[N+](C)C2=CC=CC=C12 KNJDBYZZKAZQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 208000020854 vein disease Diseases 0.000 description 2
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 1
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Jedinjenja formule (I): Gde R 1 R 2 i R 3 , koji mogu biti isti ili različiti, pojedinačno predstavljaju atom vodonika ili grupu formule (A): Lekovi.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja diozmetina, na postupak za njihovo dobijanje kao i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
Jedinjenja diozmetina i njihova aktivnost u tretmanu venske insuficijencije su opisana u specifikaciji patenta EP 0 709 383.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su inhibitori adhezivnih molekula, inhibitori NADPH oksidaze i sredstva za sprečavanje agregacije krvnih pločica.
Osobenosti inhibicije adhezije leukocita i inhibicije NADPH oksidaze su značajne za tretman hroničnog oboljenja vena uzimajući u obzir činjenicu da je, kod ove patologije, upala mikrocirkulatome mreže donjih ekstremiteta, uključujući infiltraciju leukocita, veoma dobro opisana (Verbeuren TJ, Bouskela E, Cohen RA i sar., Regulation of adhesion molecules: a new target for the treatment of chronic venous insufficiency, 2000, Microcirculation, 7, S41-S48).
Sposobnost inhibicije agregacije krvnih pločica pokazuje anti-trombički potencijal jedinjenja iz ovog pronalaska, ne samo u prevenciji i tretmanu venskih i arterijskih tromboza već i u tretmanu hroničnog oboljenja vena, gde krvne pločice mogu biti aktivirane medijatorima upalnog procesa, ili kod pacijenata sa post-trombotskim sindromom.
Prisustvo kapilame/venske mikroangiopatije'je pokazano kod hroničnih venskih oboljenja. Ovakva mikroangiopatija je posledica venske hipertenzije i pravi probleme pri filtraciji u kapilarima/venulama (hiperpermeabilnost) i stoga uzrokuje mikroedeme (Barbier i sar., Microcirculation and rheology, 1994, Presse med. 23, 213-224). Brojne studije su pokazale uključenost aktivacije endotelijalnih ćelija kod venske hipertenzije povezane sa povećanjem nivoa koncentracije adhezivnih molekula u cirkulaciji (Saharay M, Shields DA, Georgiannos SN i sar., Endothelial activation in patients with chronic venous disease, 1998, Eur J Vasc Surg, 15, 342-349; Verbeuren TJ, Bouskela E, Cohen RA i sar., Regulation of adhesion molecules: a new target for the treatment of chronic venous insufficiency, 2000,
Microcirculation, 7, S41-S48). Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju ne samo protivupalnu aktivnost već takođe deluju protiv hiperpermeabilnosti.
Nadalje, povećanje nivoa slobodnih radikala i posledična aktivacija NADPH oksidaze su pokazani kod hroničnih venskih oboljenja. Za oksidativni stres se smatra da je povezan sa aktivacijom endotelijalnih ćelija i infiltracijom leukocita (Glowinski J i Glowinski S, Generation of reactive oxygen metabolites by the varicose veins wall, 2002, Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 23, 5550-555).
Infiltracija endotelijalnih ćelija i indukcija adhezionih molekula i NADPH oksidaze je pokazana kod niza vaskularnih patologija (Bedard K i Krause KH, The NOX family of ROS-generating oxidases: Physiology and patophysiology, 2007, Physiol. Rev. 87, 245-313).
Shodno tome, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u prevenciji ili tretmanu venskih oboljenja, posebno hroničnih venskih oboljenja u svim stadijumima (bol, telangiektazija, varikozne vene, edemi, trofični poremećaji, čirevi) kao i u prevenciji ili tretmanu post-trombotskog sindroma, vaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, hipertenzije, ateroskleroze, upala, metaboličkog sindroma povezanog sa gojaznošću, vaskularnih komplikacija povezanih sa gojaznošću, angine pektoris, arteritisa donjih ekstremiteta ili cerebralnih vaskularnih akcidenata, zarastanju hroničnih rana uključujući uglavnom venske ili čireve nogu mešovitog porekla i dijabetično stopalo, u tretmanu i prevenciji hemoroidnih napada, u tretmanu i prevenciji pritisnih čireva i u tretmanu multiple skleroze.
Konkretnije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):
(I)
gde R1, R2 i R3, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju svaki po vodonikov atom ili grupu formule (A):
(A)
Jedinjenja gde bar jedan od R1, R2 i R3 koji predstavlja grupu (A) su metaboliti jedinjenja formule (Ia), gde R1, R2 i R3 svaki predstavljaju atom vodonika.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak dobijanja jedinjenja formule (I), počev od diozmetina formule (II):
koji reaguje sa metalil bromidom dajući jedinjenje formule (III):
koje se zagreva i daje jedinjenje formule (Ia), poseban slučaj jedinjenja formule (I) gde R1, R2 i R3 svaki predstavljaju vodonikov atom:
koji, kada je potrebno dobiti ostala jedinjenja formule (I), reaguje sa jedinjenjem formule (IV):
gde Ac predstavlja acetil-grupu,
i gde se dobijaju, nakon skidanja zaštite kisele grupe i alkoholnih funkcionalnih grupa grupe (A), jedinjenja formule (I) gde je bar jedan od R1, R2 i R3 različit od H.
Kada se jedinjenja formule (I) dobiju u obliku smese, mogu se odvojiti, na primer preparativnom HPLC hromatografijom.
Jedinjenje formule (lb), gde R1 i R3 pojedinačno predstavljaju po vodonikov atom a R2 predstavlja grupu formule (A), može se takođe dobiti acetilacijom jedinjenja formule (Ia) da bi se dobilo jedinjenje formule (V):
Gde Ac predstavlja acetil-grupu,
Koja reaguje sa jedinjenjem formule (IV) i daje jedinjenje formule (VI):
gde Ac prestavlja acetil-grupu,
I čije su kisela, alkoholna i fenolna funkcija oslobođene zaštite, da bi se dobilo jedinjenje formule (lb).
Jedinjenja iz ovog pronalaska su inhibitori adhezivnih molekulai NADPH oksidaze i sredstva protiv agregacije krvnih pločica.
Zbog svojih osobina, ova jedinjenja su korisna u prevenciji ili u tretmanu venskih oboljenja, posebno hroničnog venskog oboljenja u svim stadijumima (bol, telangiektazija, varikozne vene, edemi, trofički poremećaji, čirevi) a takođe i u prevenciji ili u tretmanu post-trombotskog sindroma, vaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, hipertenzije, ateroskleroze, upala, metaboličkog sindroma povezanog sa gojaznošću, vaskularnih komplikacija povezanih sa gojaznošću, angine pektoris, arteritisa donjih ekstremiteta ili cerebralnih vaskularnih akcidenata, zarastanju hroničnih rana uključujući uglavnom venske ili čireve nogu mešovitog porekla i dijabetično stopalo, u tretmanu i prevenciji hemoroidnih napada, u tretmanu i prevenciji pritisnih čireva i u tretmanu multiple skleroze.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje kao aktivni sastojak sadrže jedinjenje formule (I), u kombinaciji sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih, inertnih nosača ili ekscipijenata.
Među farmaceutskim kompozicijama iz ovog pronalaka mogu biti posebno pomenute one koje su pogodne za oralnu, parenteralnu (intravensku, intramuskularnu ili subkutanu), per- ili trans-kutanu, nazalnu, rektalnu, perilingvalnu, okularnu ili respiratornu primenu, a posebno tablete ili dražeje, podjezične tablete, tvrde želatinske kapsule, kapsule, supozitorije, kreme, masti, dermalni gelovi, pripravci koji se mogu injektovati ili popiti, aerosoli, kapi za oči i kapi za nos.
Dodatno uz jedinjenje formule (I), farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sadrže jedan ili više ekscipijenata ili nosača kao što su razblaživači, lubrikanti, vezivne supstance, dizintegranti, apsorbenti, obojivači, zaslađivači.
Kao primeri ekscipijenata ili nosača, mogu biti pomenuti:
■ Kao razblaživači: laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, glicerol,
■ Kao lubrikanti: silicijum, talk, stearinska kiselina i njene magnezijumove i kalcijumove soli, polietilen glikol,
■ Kao vezivne supstance: aluminij um silikat, magnezij um silikat, škrob, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i polivinilpirolidon,
■ Kao dizintegranti: agar, alginska kiselina i njena natrijumova so, efervescentne smese. Procenat aktivnog sastojka formule (I) u farmaceutskoj kompoziciji je najbolje od 5% do 50% težine.
Upotrebljiva doza varira u zavisnosti od starosti i težine pacijenta, načina primene, prirode i težine poremećaja, kao i od primene nekog dodatnog tretmana i kreće se od 0, 5 mg do 1000 mg dnevno, primenjena jednokratno ili u više navrata.
Primeri koji slede ilustruju ovaj pronalazak. Strukture jedinjenja opisanih u Primerima su određene uobičajenim spektrofotometrijskim tehnikama (infracrvena, nuklearna magnetna rezonanca, masena spektrometrija).
SKRAĆENICE
DMSO: dimetil sulfoksid
NADPH: redukovani oblik Nikotinamid Adenin Dinukleotid Fosfata
HPLC: High-Performance Liquid Chromatography (tečna hromatografija velike rezolucije)
PRIMER 1: 6, 8, 2’- Tris(izobut-2-en-l-il)diozmetin
Korak A: 2-{4-metoksi-3-[(izobut-2-en-l-il)oksi]fenil}-5, 7-bis[(izobut-2-en-l-il)oksi]-4H-hromen-4-on
Na 30 g diozmetina se dodaju 69, 3 g kalijum karbonata i 450 ml acetona. Smesa se zagreva na refluksu tokom 4 sata i 30 minuta, a zatim vraća na sobnu temperaturu; zatim se dodaju 54 g metalil bromida. Reakciona smesa se zatim zagreva na refluksu preko noći, vraća na sobnu temperaturu i filtrira. Filterski kolač se spira acetonom a zatim se filtrat uparava da bi se dobio ostatak koji se rekristalizuje iz toluena da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak B: 6, 8, 2’-Tris(izobut-2-en-l-il)diozmedn
Na 10 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku dodaje se 120 ml N, N-dimetilanilina; smesa se zatim zagreva na refluksu tokom jednog sata. Rastvarač se uparava pod smanjenim pritiskom, a ostatak koji se dobija se rekristalizuje iz izopropanola da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Tačka topljenja: 141°C.
PRIMER 2: (5-hidroksi-2-[3-hidroksi-4-metoksi-2-(izobut-2-en-l-il)fenil]-6, 8-bis(izobut-2-en-l-il)-4-okso-4//-hromen-7-il)-beta-D-glukuronska kiselina
Korak A: Metil-5-hidroksi-2-[3-hidroksi-4-metoksi-2-(izobut-2-en-l-il)fenil]-6, 8-bis(izobut-2-en-l-il)-4-okso-4H-hromen-7-il-2, 3, 4-lris-0-acetil-beta-D-glukuronat
Naslovno jedinjenje se dobija reakcijom jedinjenja iz Primera 1 (250 mg) sa jedinjenjem formule (IV) (429 mg), katalizom faznog transfera, prema postupku opisanom u publikaciji Synth Commun 1999, 29(16), 2775-2781.
Korak B: (5-hidroksi-2-[3-hidroksi-4-metoksi-2-(izobut-2-en-l-il)fenil]-6, 8-bis(izobut-2-en-1 -il)-4-okso-4H-hromen-7-il)-beta-D-glukuronska kiselina
Jedinjenje dobijeno u koraku A se rastvori u metanolu, a zatim se doda natrijum hidroksid. Smesa se refluksuje tokom 1 sata i 30 minuta, a zatim neutralizuje rastvorom 2N hidrohlorne kiseline pre nego što se upari do kraja dajući naslovno jedinjenje.
PRIMER 3 : 3-[5, 7-dihidroksi-6, 8-bis(izobut-2-en-l-il)-4-okso-4H-hromen-2-il]-6-metoksi-2-(izobut-2-en-l-il)fenil-beta-D-glukuronska kiselina
Korak A: 5-hidroksi-2-[3-hidroksi-4-metoksi-2-(izobut-2-en-l-il)fenil]-6, 8-bis(izobut-2-en-1 -il)-4-okso-4H-hromen-7-il-acetat
Jedinjenje iz primera 1 (3 g) se rastvori u piridinu, a zatim se dodaje acetatni anhidrid (0, 61 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa se meša 16 sati, a zatim uparava do suvog ostatka. Ostatak se prenosi u led-hladnu vodu a zatim ekstrahuje dihlorometanom, suši, filtrira i uparava. Sirovi proizvod dobijen na ovaj način se prečišćava na silika gelu a zatim preparativnim HPLC-om reverzne faze da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak B: Metil-3-[7-(acetiloksi)-5-hidroksi-6, 8-bis(izobut-2-en-l-il)-4-okso-4H-hromen-2-il]-6-metoksi-2-(izobut-2-en-l-il)fenil-2, 3, 4-tris-0-acetil-beta-D-glukuronat
Polazeći od jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, naslovno jedinjenje se dobija prema postupku za Korak A u Primeru 2.
Korak C: 3-[5, 7-dihiđroksi-6, 8-bis(izobut-2-en-l-il)-4-okso-4H-hromen-2-il]-6-metoksi-2-(izobut-2-en-l-il)fenil-beta-D-glukuronska kiselina
Polazeći od jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, naslovno jedinjenje se dobija prema postupku za Korak B u Primeru 2.
FARMAKOLOŠKA STUDIJA
U primerima koji slede, termin «referentno jedinjenje» odnosi se na Primer 69 patenta EP 0 709 383.
PRIMER 4: In vitro inhibicija agregacije krvnih pločica
Uzorak krvi se uzima od anestetizovanih New Zealand zečeva, iz karotidne arterije, preko 0, 109 M citrata. Plazma obogaćena krvnim pločicama se dobija centrifugiranjem. Krvne pločice se zatim isperu centrifugiranjem.
Isprane krvne pločice se resuspenduju u Tyrode puferu. Suspenzija krvnih pločica se prenese u ćeliju a zatim u agregometar na 37°C, sa mešanjem, u prisustvu jedinjenja iz Primera 1 (30 µM) ili referentnog jedinjenja (30 µM), svakog od njih razblaženog u istom rastvaraču (0, 1% DMSO). Nakon 2 minuta, agregacija se izaziva pomoću kolagena (4 µg/ml); odgovor se zatim snima tokom 6 minuta. Agregacija krvnih pločica se kvantifikuje turbidimetrijski, odnosno pomoću procenta svetlosti propuštene kroz suspenziju krvnih pločica u odnosu na ćeliju koja sadrži Tyrode i ćeliju koja sadrži rastvarač (0, 1% DMSO).
Efikasnost jedinjenja diozmetina iz ovog pronalaska u sprečavanju agregacije i, posebno, jedinjenja iz Primera 1 i referentnog jedinjenja se meri kao funkcija procenta inhibicije agregacije krvnih pločica, po principu veći procenat inhibicije - veća aktivnost. Jedinjenje iz Primera 1 (30 µM) izaziva inhibiciju od 36, 6±9, 9% dok referentno jedinjenje ne izaziva značajan efekat (4, 1±1, 8%); (P<0, 01 jedinjenje iz Primera 1 u odnosu na referentno jedinjenje, Studentov t test, n=7).
Ovaj test pokazuje aktivnost u sprečavanju agregacije krvnih pločica, i shodno tome, antitrombotski potencijal jedinjenja iz Primera 1.
PRIMER 5: In vivo inhibicija adhezije leukocita
Tri grupe od po 3 hrčka, težine od 90 do 110 g, se koriste u ovoj studiji. Trideset minuta pre anestezije, hrčci se tretiraju oralno jednokratnom dozom placeba (gumiarabika 10%), jedinjenja iz Primera 1 (3 mg/kg) ili referentnog jedinjenja (3 mg/kg). Životinje se anestetizuju pentobarbitalom 50 mg/kg koji se daje intraperitonealno. Hrčci se stavljaju ispod mikroskopa i izoluje se obrazna kesa i uranja u perfuzioni rastvor (NaCl 110, 0 mM, KC1 4, 7 mM, CaCl2 2, 0 mM, MgS04 1, 2 mM, NaHCCh 18, 0 mM, Hepes 15, 39 mM i Hepes Na+-so 14, 61 mM), (Duling, The preparalion and use of the hamster cheek pouchfor studies of the microcirculation, 1973, Microvasc. Res. 5 423-429; Svensjd i sar... The hamster cheekpouch preparalion as a model, for studies of macromolecular permeability of the microvasculature, 1978, Uppsala J. Med. Sci. 83: 71-79).
Lokalna ishemija se izaziva pomoću cevi od lateksa pričvršćene na ulaz obrazne kese. Intratubulami pritisak cevi se povećava na 200-220 mm Hg pomoću kalibrisane igle. Ova totalna okluzija se izvodi tokom 30 minuta a zatim se izvodi reperfuzija tokom 45 minuta. Adhezija leukocita na endotelijalnim ćelijama u post-kapilarnim venulama se kvantifikuje na polju od 6 mm2 odmah nakon početka ishemije (što se definiše kao 100%) a zatim u različitim vremenima nakon repcrfuzije (0, 15, 30 i 45 minuta).
Model leukocitne adhezije. izazvane ishemijskom reperfuzijom, u obraznoj kesi hrčka omogućava potvrđivanje efikasnosti diozrrvetinskih jedinjenja iz ovog pronalaska kao anti-adhezivnih sredstava, posebno jedinjenja iz Primera 1 i referentnog jedinjenja.
Aktivnost jedinjenja iz Primera li referentnog jedinjenja se određuje u funkciji broja leukocita koji prijanjaju za endotelijalne ćelije u polju od 6 mm2 nakon ishemije/reperfuzije, i to stoje veća aktivnost manji je broj adberentnih leukocita i, shodno tome, manji je procenat adherentnih leukocita u odnosu na broj adherentnih leukocita nakon ishemije.
Tabela 1: Efekat oralnog tretmana hrčka jedinjenjem iz Primera 1 ili referentnim jedinjenj em na broj leukocita koji prijanjaju na endotelijalne ćelije u postkapilamim venulama obrazne kese, nakon ishemije (broj leukocita koji se uzima za 100%) i nakon 0, 15, 30 i 45 minuta reper fuzije.
**: p<0, 01; ***: p<0, 001 u odnosu na tretman placebom. 2-faktor (vreme i tretman)
ANOVA, a nakon toga sledi Bonferroni test (n=3).
Jedinjenje iz Primera 1 omogućava očigledno i značajno smanjenje broja leukocita koji prijanjaju za endotelijalne ćelije nakon ishemije/reperfuzije u odnosu na placebo. Aktivnost jedinjenja iz Primera 1 je snažnija od aktivnosti referentnog jedinjenja.
Ovaj test pokazuje inhibitomu aktivnost jedinjenja iz Primera 1 na adheziju leukocita, i shodno tome, potencijal u tretmanu venskog oboljenja i takođe arterijskih vaskularnih oboljenja kao što su ateroskleroza ili vaskularne komplikacije povezane sa dijabetesom.
PRIMER 6: In vivo inhibicija ekspresije vaskularnog ćelijskog adhezivnog molekula 1 (VCAM-1)
Četiri grupe po 8 miševa kojima deficijentnih u apolipoproteinu E (ApoE-/-, spontano razvijaju ateroma plakove u aortama) se koriste u ovoj studiji. U uzrastu od 9 nedelja, miševi se pretvaraju u dijabetične sa 5 intraperitonealnih injekcija 100 mg/kg streptozotocina tokom 5 dana. U desetoj nedelji, životinje se dele u četiri grupe: kontrolnu grupu za jedinjenje iz Primera 1, tretiranu grupu za jedinjenje iz Primera 1 (130 mg/kg/dnevno u hrani tokom 6 nedelja), kontrolnu grupu za referentno jedinjenje i tretiranu grupu za referentno jedinjenje (130 mg/kg/dnevno u hrani tokom 6 nedelja). Miševi se žrtvuju u petnaestoj nedelji nakon anestezije izofluranom. Aorte se uklanjaju, disektuju i zamrzavaju u tečnom azotu.
Aorte se melju u krio-postupku, i ukupna RNK ekstrahuje pomoću RNeasy® micro kit kompleta (Qiagen). Reverzna transkripcija se zatim izvodi na 1 pg ukupne RNK pomoću Superscript1 M III first-strand cDNA synthesis kompleta (Invitrogen). Ekspresija VCAM-1 se kvantifikuje PCR-om u realnom vremenu i normalizuje u odnosu na 3 referentna gena: p-aktin, hipoksantin-guanin fosforibozil transferazu (HPRT) i na gliceraldehid fosfat dehidrogenazu (GAPDH). IQTM SYBR® Green supermix komplet (Biorad) se koristi u ovu svrhu, sa 2 μl cDNK i 150 nM svakog prajmera. Uzorci se denaturišu tokom 5 minuta na 95°C i amplifikuju u 40 ciklusa u skladu sa sledećim protokolom: denaturacija 20 sekundi na 95°C i hibridizacija i elongacija 1 min na 54°C za VCAM-1, β-aktin i E1PRT, i na 56°C za GAPDH. Pražni ciklus (definisan kao ciklus za koji je fluorescenca značajno veća u odnosu na pozadinski šum) za VCAM-1 netretiranih životinja se normalizuje u odnosu na referentne gene (i uzima se za 100%) a zatim se upoređuje sa vrednostima kod tretiranih životinja. Specifični prajmeri koji se upotrebljavaju su sledeći:
VCAM-1: 5'-AGA GCA GAC TIT CTA TTT CAC-3' (sens) i 5'-CCA TCT TCA CAG GCA TTT C-3' (antisens); β-aktin: 5'-AAG ACC TCT ATG CCA ACA CAG-3’ (sens) i 5'AGC CAC CGA TCC ACA CAG-3' (antisens); HPRT: 5'-AGC TAC TGT AAT GAT CAG
TCA ACG-3' (antisens); GAPDH: 5'-GCC TTC CGT GTT CCT ACC C-3' (sens) i 5'-TGC CTG CTT CAC CAC CTT-3’ (antisens).
Model za izazivanje dijabetesa kod miševa deficijentnih u ApoE omogućava potvrđivanje efikasnosti jedinjenja diozmetina iz ovog pronalaska kao sredstava za sprečavanje adhezije. Aktivnost jedinjenja iz Primera 1 i referentnog jedinjenja se određuje kao funkcija nivoa ekspresije VCAM-1 u aorti, u poređenju sa netretiranim životinjama, i što je veća aktivnost, niži je nivo ekspresije VCAM-1. Miševi tretirani jedinjenjem iz Primera 1 imaju nivo ekspresije VCAM-1 od 65, 9±10, 1% u odnosu na netretirane miševe (P<0, 01, Studentov t test, n=8), dok oni tretirani referentnim jedinjenjem imaju nivo ekspresije VCAM-1 od 83, 0±6, 6% (P<0, 05, Studentov t test, n=8).
Jedinjenje iz Primera 1 omogućava primetno i značajno sniženje ekspresije VCAM-1 u aorti dijabetičnih ApoE-/- miševa u odnosu na netretiranu grupu. Aktivnost jedinjenja iz Primera 1 je snažnija od aktivnosti referentnog jedinjenja.
Ovaj test pokazuje inhibitornu aktivnost na ekspresiju adhezionih molekula jedinjenja iz Primera 1 i shodno tome potencijal za tretman venskog oboljenja i takođe arterijskih patologija, kao što su vaskularne komplikacije povezane sa dijabetesom, hipertenzija, ateroskleroza, upala, metabolički sindrom povezan sa gojaznošću, vaskularne komplikacije povezane sa gojaznošću, angina pektoris, arteritis donjih ekstremiteta i cerebralni vaskularni akcidenti.
PRIMER 7: In vitro inhibicija aktivnosti NADPH oksidaze
Studija se izvodi na humanim endotelijalnim ćelijama HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells, Clonetics Co). Ćelije se uzgajaju u EBM2 medijumu (Endothelial Basal Medium, Clonetics Co) sa dodatkom 2% FCS (fetalni teleći serum) i EGM2 (Endothelial GroVi’th Medium, Clonetics Co).
Ćelije se inkubiraju u prisustvu rastvarača (0, 1% DMSO, kontrola za jedinjenje iz Primera 1), EBM2 (kontrola za jedinjenje iz Primera 2 i kontrola za jedinjenje iz Primera 3), jedinjenja iz Primera 1 (100 µM), jedinjenja iz Primera 2 (100 µM) ili jedinjenja iz Primera 3 (100 µM) tokom 15 minuta a zatim se aktiviraju pomoću angiotenzina II (1 µM) tokom 30 minuta da bi se aktivirala NADPH oksidaza. Ćelije se ispiraju EBM2, a zatim se dodaju supstrat NADPH oksidaze (NADPH, 200 µM) i lucigenin (25 µM). Superoksidni anjoni koje proizvodi NADPH oksidaza redukuju lucigenin, što se kvantifikuje pomoću luminometra. Broj otkucaja u sekundi (cps) u kontrolnoj grupi se uporeduje sa vrednostima za tretirane grupe. Dobijem cps za kontrolnu grupu se uzimaju za 100% aktivnosti NADPH oksidaze.
Model za merenje aktivnosti endotelijalne NADPH oksidaze pod angiotenzinom II omogućava potvrđivanje efikasnosti jedinjenja diozmetina iz ovog pronalaska kao sredstava za inhibiranje aktivnosti NADPH oksidaze.
Aktivnost jedinjenja iz Primera 1, 2 i 3 se određuje kao funkcija broja dobijenih cps, i što je aktivnost veća, broj cps je manji.
Tabela 3: Efekat tretmana humanih endotelijalnih ćelija jedinjenjima iz Primera. 1, 2 i 3
na aktivnost NADPH oksidaze nakon indukcije angiotenzinom II (aktivnost kontrolne grupe [bez jedinjenja] se uzima za 100%).
***: p<0,01 u odnosu na kontrolnu grupu za jedinjenje iz Primera 1 ili na kontrolnu grupu za jedinjenja iz Primera 2 & 3, Studentov t test (n = 3).
Jedinjenja iz Primera 1, 2 i 3 omogućavaju očigledno i značajno sniženje aktivnosti NADPH oksidaze u humanim endotelijalnim ćelijama.
Ovaj test pokazuje inhibitornu aktivnost, na aktivnost vaskulame NADPH oksidaze. jedinjenja iz Primera 1, 2 i 3 i shodno tome potencijal za inhibiciju slobodnih radikala kod venskog oboljenja i takođe kod arterijskih patologija kao što su ateroskleroza, hipertenzija, vaskulame komplikacije povezane sa dijabetesom i ishemijskim bolestima.
PRIMER 8: Farmaceutska kompozicija
Formula za pripremu 1000 tableta, od kojih svaka sadrži po 10 mg aktivnog sastojka:
Jedinjenje iz Primera 1...........................................................................................10 g
Hidroksipropilceluloza............................................................................................2 g
Pšenični škrob.........................................................................................................10 g
Laktoza...................................................................................................................100 g
Magnezijum stearat...................................................................................................3 g
Talk...........................................................................................................................3 g
Claims (8)
1. Jedinjenje formule (I): Gde R1 R2 i R3, koji mogu biti isti ili različiti, pojedinačno predstavljaju vodonikov atom ili grupu formule (A):
2. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, izabrano od sledećih: - 6, 8, 2'-tris(izobut-2-en-l-il) diozmetin, - (5-hidroksi-2-[3-hidroksi-4-metoksi-2-(izobut-2-en-l-il)fenil]-6, 8-bis(izobut-2-en-l-il)-4-okso-4H-hromen-7-il)-beta-D-glukuronska kiselina, i - 3-[5, 7-dihidroksi-6, 8-bis(izobut-2-en-l-il)-4-okso-4H-hromen-2-il]-6-metoksi-2-(izobut-2-en-1 -il)fenil-beta-D-glukuronska kiselina.
3. Postupak sinteze jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 1, počev od diozmetina formule (II): Koje se zagreva da bi se dobilo jedinjenje formule (Ia), poseban slučaj jedinjenja formule (I) gde R1 R2 i R3 pojedinačno predstavljaju atome vodonika: Koje, ukoliko se želi da se dobiju druga jedinjenja formule (I), reaguje sa jedinjenjem formule (IV): Dok Ac predstavlja acetilnu grupu, Koja daje, nakon skidanja zaštite kisele grupe i alkoholnih grupa grupe (A) onako kako je definisano u patentnom zahtevu 1, jedinjenja formule (I) u kojima je bar jedna od R1 R2 i R3 drugačija od H.
4. Farmaceutska kompozicija koja kao aktivni sastojak sadrži jedinjenje formule (I) bilo prema patentnom zahtevu 1 ili prema patentnom zahtevu 2, u kombinaciji sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih, inertnih nosača ili ekscipijenata.
5. Upotreba jedinjenja bilo prema patentnom zahtevu 1 ili prema patentnom zahtevu 2 u proizvodnji lekova korisnih u prevenciji ili u tretmanu venskih oboljenja, u prevenciji ili u tretmanu post-trombotskog sindroma, vaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, hipertenzije, ateroskleroze, upala, metaboličkog sindroma povezanog sa gojaznošću, vaskularnih komplikacija povezanih sa gojaznošću, angine pektoris, arteritisa donjih ekstremiteta ili cerebralnih vaskularnih akcidenata, zarastanju hroničnih rana uključujući uglavnom venske ili čireve nogu mešovitog porekla i dijabetično stopalo, u tretmanu i prevenciji hemoroidnih napada, u tretmanu i prevenciji pritisnih čireva i u tretmanu multiple skleroze.
6. Upotreba jedinjenja bilo prema patentnom zahtevu 1 ili prema patentnom zahtevu 2 u proizvodnji lekova korisnih u prevenciji ili u tretmanu hroničnog venskog oboljenja.
7. Jedinjenje bilo prema patentnom zahtevu 1 ili prema patentnom zahtevu 2 za upotrebu u prevenciji ili u tretmanu venskih oboljenja, u prevenciji ili u tretmanu post-trombotskog sindroma, vaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, hipertenzije, ateroskleroze, upala, metaboličkog sindroma povezanog sa gojaznošću, vaskularnih komplikacija povezanih sa gojaznošću, angine pektoris, arteritisa donjih ekstremiteta ili cerebralnih vaskularnih akcidenata, zarastanju hroničnih rana uključujući uglavnom venske ili čireve nogu mešovitog porekla i dijabetično stopalo, u tretmanu i prevenciji hemoroidnih napada, u tretmanu i prevenciji pritisnih čireva i u tretmanu multiple skleroze.
8. Jedinjenje bilo prema patentnom zahtevu 1 ili prema patentnom zahtevu 2 za upotrebu u prevenciji ili u tretmanu hroničnog venskog oboljenja.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0801779A FR2929276B1 (fr) | 2008-04-01 | 2008-04-01 | Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2009/000371 WO2009133269A1 (fr) | 2008-04-01 | 2009-03-31 | Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00680B true ME00680B (me) | 2011-12-20 |
| MEP10909A MEP10909A (xx) | 2011-12-20 |
Family
ID=39809617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-109/09A MEP10909A (xx) | 2008-04-01 | 2009-03-31 | Nova jedinjenja diozmetina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrze |
Country Status (47)
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2002835A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-17 | GenKyo Tex | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
| EP2166009A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors |
| EP2166010A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
| EP2165707A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
| EP2305679A1 (en) | 2009-09-28 | 2011-04-06 | GenKyoTex SA | Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors |
| FR3002543A1 (fr) | 2013-02-28 | 2014-08-29 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de flavonoides, et application a la synthese de derives de diosmetine |
| CN106031723A (zh) * | 2015-09-29 | 2016-10-19 | 西南大学 | 香叶木素的抗炎活性及其制剂应用 |
| CN106822087A (zh) * | 2017-01-12 | 2017-06-13 | 西南大学 | 香叶木素在制备治疗ⅱ型糖尿病的药物中的应用 |
| MX2019013148A (es) * | 2017-05-04 | 2019-12-18 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Compuestos heterociclicos biciclicos sustituidos como inhibidores de la nadph oxidasa. |
| ES2957742T3 (es) | 2017-07-19 | 2024-01-24 | Primus Pharmaceuticals Inc | Métodos de tratamiento de los transtornos microvasculares autoinmunes |
| CN109280067B (zh) * | 2017-07-21 | 2022-07-05 | 南京正大天晴制药有限公司 | 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途 |
| EP3700334A4 (en) * | 2017-10-27 | 2021-07-21 | Transfusion Health, LLC | COMPOSITIONS AND PROCESS FOR PRODUCING EXPANDED HEMATOPOETIC STEM CELLS USING FLUORENE DERIVATIVES |
| EP3479843A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-08 | GenKyoTex Suisse SA | Use of nox inhibitors for treatment of cancer |
| CN109394753B (zh) * | 2018-12-24 | 2020-10-02 | 武汉轻工大学 | 香叶木素在制备预防和/或治疗高尿酸血症肾病的药物中的应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2701261B1 (fr) * | 1993-02-05 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux composés glucuronides de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2726273B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Adir | Nouveaux derives de la diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2748025B1 (fr) * | 1996-04-25 | 1998-10-30 | Adir | Nouveaux acides et esters de la diosmetine, et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| ATE266659T1 (de) * | 1998-03-12 | 2004-05-15 | Teijin Ltd | Benzofurylpyron-derivate |
| GB9920912D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Indena Spa | Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins |
| FR2882654B1 (fr) * | 2005-03-01 | 2007-04-27 | Servier Lab | Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques |
-
2008
- 2008-04-01 FR FR0801779A patent/FR2929276B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-12 SG SG200901706-2A patent/SG155849A1/en unknown
- 2009-03-12 PE PE2009000365A patent/PE20091692A1/es active IP Right Grant
- 2009-03-13 MY MYPI20091038A patent/MY144726A/en unknown
- 2009-03-13 UY UY31712A patent/UY31712A1/es active IP Right Grant
- 2009-03-17 CR CR10665A patent/CR10665A/es unknown
- 2009-03-17 IL IL197638A patent/IL197638A/en active IP Right Grant
- 2009-03-17 AU AU2009201068A patent/AU2009201068B2/en not_active Ceased
- 2009-03-17 JO JO2009107A patent/JO2673B1/en active
- 2009-03-18 GT GT200900062A patent/GT200900062A/es unknown
- 2009-03-19 ZA ZA2009/01947A patent/ZA200901947B/en unknown
- 2009-03-20 CO CO09029385A patent/CO6150038A1/es active IP Right Grant
- 2009-03-23 AP AP2009004810A patent/AP3024A/xx active
- 2009-03-25 GE GEAP200911185A patent/GEP20115342B/en unknown
- 2009-03-26 CU CU20090048A patent/CU23761B7/es active IP Right Grant
- 2009-03-27 UA UAA200902916A patent/UA98623C2/ru unknown
- 2009-03-27 CN CN2009101324295A patent/CN101550124B/zh active Active
- 2009-03-27 CL CL2009000757A patent/CL2009000757A1/es unknown
- 2009-03-30 EC EC2009009216A patent/ECSP099216A/es unknown
- 2009-03-30 MA MA31742A patent/MA31413B1/fr unknown
- 2009-03-30 NZ NZ575902A patent/NZ575902A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-03-30 SV SV2009003199A patent/SV2009003199A/es unknown
- 2009-03-30 US US12/383,888 patent/US8138223B2/en active Active
- 2009-03-30 HN HN2009000566A patent/HN2009000566A/es unknown
- 2009-03-30 SA SA109300201A patent/SA109300201B1/ar unknown
- 2009-03-30 MX MX2009003383A patent/MX2009003383A/es active IP Right Grant
- 2009-03-31 AR ARP090101138A patent/AR071120A1/es active IP Right Grant
- 2009-03-31 BR BRPI0900983A patent/BRPI0900983B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-03-31 DK DK09290237.8T patent/DK2107055T3/da active
- 2009-03-31 PT PT09290237T patent/PT2107055E/pt unknown
- 2009-03-31 DE DE602009000873T patent/DE602009000873D1/de active Active
- 2009-03-31 ME MEP-109/09A patent/MEP10909A/xx unknown
- 2009-03-31 ES ES09290237T patent/ES2363196T3/es active Active
- 2009-03-31 EA EA200900397A patent/EA015424B1/ru unknown
- 2009-03-31 CA CA2659947A patent/CA2659947C/fr active Active
- 2009-03-31 EP EP09290237A patent/EP2107055B1/fr active Active
- 2009-03-31 TW TW098110698A patent/TWI385178B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-03-31 RS RS20110142A patent/RS51661B/sr unknown
- 2009-03-31 JP JP2009084080A patent/JP5047211B2/ja active Active
- 2009-03-31 SI SI200930019T patent/SI2107055T1/sl unknown
- 2009-03-31 PL PL09290237T patent/PL2107055T3/pl unknown
- 2009-03-31 WO PCT/FR2009/000371 patent/WO2009133269A1/fr not_active Ceased
- 2009-03-31 NI NI200900042A patent/NI200900042A/es unknown
- 2009-03-31 AT AT09290237T patent/ATE502024T1/de active
-
2011
- 2011-03-22 CY CY20111100344T patent/CY1111367T1/el unknown
- 2011-05-16 HR HR20110361T patent/HRP20110361T1/hr unknown
-
2012
- 2012-02-14 US US13/372,811 patent/US8404742B2/en active Active
- 2012-04-16 KR KR1020120039373A patent/KR20120049855A/ko not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-09-28 AR ARP170102686A patent/AR109739A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00680B (me) | Nova jedinjenja diozmetina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže | |
| CA2424522C (en) | Substituted benzene derivatives or salts thereof | |
| WO2008014722A1 (fr) | Flavonoïdes prényle, préparation et utilisation de ces composés | |
| RS20060054A (sr) | Supstituisana furohromenska jedinjenja protivupalnog delovanja | |
| KR101162816B1 (ko) | 디오스메틴 화합물，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| HK1136291B (en) | New diosmetin compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3166093B2 (ja) | クマリン誘導体及びそれらの用途 | |
| CN109280067B (zh) | 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途 | |
| CZ327896A3 (en) | Adenosine derivatives, process of their preparation, the use of said derivatives for preparing medicaments, the derivatives used for therapy and pharmaceutical composition containing thereof | |
| JP3740284B2 (ja) | 抗マラリア活性を有する新規化合物又はその塩 | |
| US4960758A (en) | Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| CN116102596A (zh) | 灯盏乙素苷元7位磷酸酯类衍生物及其制备方法及用途 | |
| JPH10203976A (ja) | イソフラボン類またはキサントン類からなる医薬 | |
| JP2001213875A (ja) | ３，６−ジヒドロ−１，２−ジオキシン誘導体及び抗癌剤 | |
| JPH0374386A (ja) | ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤または抗炎症剤 | |
| JPWO1998009956A1 (ja) | ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体およびそれを有効成分とする肝疾患治療薬 | |
| WO1999046256A1 (fr) | DERIVES DE CHROMANE A LIAISON INSATUREE EN β DE CHAINE LATERALE | |
| JPH06345752A (ja) | クマリン誘導体及びそれらの用途 | |
| HK1154355A (en) | Novel 2h-chromen-2-one-3-carboxamides for medical uses |