ME00616B - Antitijela visokog afiniteta prema humanom il-4 receptoru - Google Patents
Antitijela visokog afiniteta prema humanom il-4 receptoruInfo
- Publication number
- ME00616B ME00616B MEP-2009-111A MEP11109A ME00616B ME 00616 B ME00616 B ME 00616B ME P11109 A MEP11109 A ME P11109A ME 00616 B ME00616 B ME 00616B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- antibody
- antigen
- hil
- disease
- seq
- Prior art date
Links
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 title claims description 3
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 title claims description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 74
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 69
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 69
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 69
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 27
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 9
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 4
- 101001002709 Homo sapiens Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027207 Whipple disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000030949 chronic idiopathic urticaria Diseases 0.000 claims description 4
- 206010072757 chronic spontaneous urticaria Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 claims description 4
- 102000055229 human IL4 Human genes 0.000 claims description 4
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 4
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000659 Autoimmune lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 claims 1
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 abstract description 42
- 102000054663 human IL4R Human genes 0.000 abstract description 40
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 abstract description 20
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 abstract description 20
- 101100069857 Caenorhabditis elegans hil-4 gene Proteins 0.000 description 36
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 17
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 102000013968 STAT6 Transcription Factor Human genes 0.000 description 7
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 6
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 6
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical group CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- -1 phosphoryl groups Chemical group 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 238000012491 Luciferase Bioassay Methods 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 2
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101001076430 Homo sapiens Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 101000826387 Homo sapiens Signal transducer and activator of transcription 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102100039078 Interleukin-4 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940127225 asthma medication Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000002449 erythroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000054044 human STAT6 Human genes 0.000 description 1
- 102000019207 human interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 108040003607 interleukin-13 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000010223 real-time analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 description 1
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
Abstract
Izolovano humano antitijelo ili njegov fragment antitijela koje se vezuju za humaniinterleukin-4 receptor alfa (hIL-4Rα) sa konstantom afiniteta (KO) od manje od 200 pM, mjereno površinskom plazmon rezonancom.
Description
Interleukin-4 (IL-4, isto tako poznat kao stimulišući faktor B ćelija ili BSF-1) je prvobitno označen svojom sposobnošću da stimuiiše rast B ćelija kao odgovor na niske koncentracije antitela koja su usmerena na površinu imunoglobulina. Pokazalo se da IL-4 poseduje širok spektar bioloških aktivnosti, uključujući stimulaciju rasta T ćelija, mast ćelija, granulocita, megakariocita i eritrocita. IL-4 indukuje ekspresiju klase II molekula glavnog histokompatibilnog kompleksa u mirnim B ćelijama i, uvećava sekreciju IgE i IgGl izotipova iz stimulisanih B ćelija.
Biološke aktivnosti IL-4 su posredovane specifičnim receptorima za IL-4 na površini ćelije. Humani IL-4 receptor alfa (hlL-4R) (SEQ ID NO: 1) je opisan u, na primer, U. S. patentima br. 5, 599, 905, 5, 767, 065 i, 5, 840, 869. Antitela protiv hIL-4R su opisana u U. S. patentu br. 5, 717, 072.
Biološke aktivnosti IL-4 su posredovane specifičnim receptorima za IL-4. Humani IL-4 receptor alfa (hIL-4R) (SEQ ID NO: l) je opisan u, na primer, U. S. patentima br. 5, 599, 905, 5, 767, 065 i, 5, 840, 869. Antitela protiv hIL-4R su opisana u U. S. patentu br. 5, 717, 072 i 7, 186, 809.
Postupci za proizvodnju antitela koja se koriste kao humani terapeutici obuhvataju stvaranje himeričkih antitela i humanizovanih antitela (vidi, na primer, US 6, 949, 245). Vidi, na primer, WO 94/02602 (Abgenix) i US 6, 596, 541 (Regeneron Pharmaceuticals) (oba ovde specifično uvrštena kao reference) koji opisuju postupke stvaranja nehumanih transgenskih miševa, koji mogu proizvoditi humana antitela.
Postupci za upotrebu antitela protiv hIL-4R su opisana u U. S. patentima br. 5, 714, 146; 5, 985, 280; i 6, 716, 587.4
SAŽETO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
U prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje humana antitela, poželjno re kombi nan. tna humana antitela, koja se specifično vezuju za humani interleukin-4 receptor (hIL-4R). Humana antitela se karakterišu vezivanjem za hIL-4R sa visokim afinitetom i mogućnošću neutralizacije hIL-4 aktivnosti. U specifičnim ostvarenjima, humana antitela mogu blokirati hIL-13/hIL-13R1 kompleks vezujući se za hIL-4R i tako
inhibirajući signaliziranje koje vrši hIL-13. Antitela mogu biti u punoj dužini (na primer, IgGl ili IgG4 antitelo) ili mogu imati samo deo koji se vezuje za antigen (na primer, Fab, F(ab'); ili scFv fragment) i, mogu biti modifikovana da bi se delovalo na funkcionalnost, npr., da se otklone zaostale efektorne funkcije (Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164: 1925-1933).
U jednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje antitelo ili, njegov fragment koji se vezuje za antigen, koje se specifično vezuje za HIL-4R (SEQ ID NO: l) sa Kt od oko 200 pM ili manjom, mereno površinskom plazmon rezonancom. U preciznijem ostvarenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment ispoljava KD, manju od 150 pM ili, manju od oko 50 pM ili, manju od 20 pM. U raznim ostvarenjima, antitelo ili antigen-vezujući fragment blokira hIL-4 aktivnost sa ICsc od 200 pM ili manjom, mereno STAT6 biotestom sa luciferazom. U preciznijim ostvarenjima, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment pokazuje IC50 od oko 150 pM ili manje ili, čak oko 50 pM ili manje, mereno biotestom sa luciferazom. U raznim ostvarenjima, antitelo ili antigen-vezujući fragment blokira hIL-13 aktivnost sa IC50 od oko 100 pM ili manje, mereno STAT6 biotestom sa luciferazom. U specifičnijim ostvarenjima, antitelo ili antigen-vezujući fragment pokazuje IC50, od oko 75 pM ili manje ili, oko 50 pM ili manje ili, čak oko 20 pM ili manje.
U drugom aspektu, antitelo pronalaska obuhvata varijabilni region teškog lanca (HCVR) koji je izdvojen iz grupe, koja se sastoji od SEQ ID NO: 3, 19, 35, 51, 67, 83, 99, 115, 131, 147, 163, 179, 195, 211, 227, 243, 259, 275, 291, 307, 323, 339, 355, 371, 387, 391, 395, 399, 403, 407, 411, 415, 419, 423, 427, 431, 435, 439, 443, 447, 451, 455, 459, 463, 467, 471, 475, 479, 483, 487, 491, 495, 499, 503, 507, 511, 515, 519, 523, 527, 531, 535, 539, 543, 547, 551, 555, 559, 563, 567, 571, 575, 579 i 581 ili, njihove suštinski slične sekvence.
U trećem aspektu, antitelo pronalaska obuhvata varijabilni region lakog lanca (LCVR) koji je izdvojen iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 11, 27, 43, 59, 75, 91, 107, 123, 130, 155, 171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315, 331, 347, 363, 379, 389, 393, 397, 401, 405, 409, 413, 417, 421, 425, 429, 433, 437, 441, 445, 449, 453, 457, 461, 465, 469, 473, 477, 481, 485, 489, 493, 497, 501, 505, 509, 513, 517, 521, 625, 529, 533, 537, 541, 545, 549, 553, 557, 561, 565, 569, 573 i 577 ili, njihove suštinski slične sekvence.
U jednom ostvarenju, antitelo ili fragment antitela pronalaska obuhvataju HCVR i LCVR (HCVR/LCVR) koji su odabrani iz grupe, koja se sastoji od SEQ ID NO: 3/11, 19/27, 35/43, 51/59, 67/75, 83/91, 99/107,
115/123, 131/139, 147/155, 163/171, 179/187, 195/203, 211/219, 227/235, 243/251, 259/267, 275/283, 291/299, 307/315, 323/331, 339/347, 355/363, 371/379, 387/389, 391/393, 395/397, 399/401, 403/405, 407/409, 411/413, 415/417, 419/421, 423/425, 427/429, 431/433, 435/437, 439/441, 443/445, 447/449, 451/453, 455/457, 459/461, 463/465, 467/469, 471/473, 475/477, 479/481, 483/485, 487/489, 491/493, 495/497, 499/501, 503/505, 507/509, 511/513, 515/517, 519/521, 523/525, 527/529, 531/533, 535/537, 539/541, 543/545, 547/549, 551/553, 555/557, 559/561, 563/565, 567/569, 571/573, 575/577, 579/59 i 581/59. U poželjnom ostvarenju, antitelo ili fragment antitela obuhvataju HCVR/LCVR koji su odabrani od SEQ ID NO: 51/59, 259/267, 275/283, 291/299, 579/59 ili 581/59.
U četvrtom aspektu, pronalazak obezbeđuje molekule nukleinske kiseline koji kodiraju HCVR, gde je nukleinsko kiselinski molekul nukleotidna sekvenca, odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338, 354, 370, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, 434, 438, 442, 446, 450, 454, 458, 462, 466, 470, 474, 478, 482, 486, 490, 494, 498, 502, 506, 510, 514, 518, 522, 526, 530, 534, 538, 542, 546, 550, 554, 558, 562, 566, 570, 574, 578 i 580 ili, njihove suštinski iste sekvence, koje imaju najmanje 95% njihove homologije.
U petom aspektu, pronalazak obezbeđuje nukleinsko kiselinski molekul koji kodira LCVR, gde je nukleinsko kiselinski molekul nukleotidna sekvenca, izdvojena iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 129, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 388, 392, 396, 400, 404, 408, 412, 416, 420, 424, 428, 432, 436, 440, 444, 448, 452, 456, 460, 464, 468, 472, 476, 480, 484, 488, 492, 496, 500, 504, 508, 512, 516, 520, 524, 528, 532, 536, 540, 544, 548, 552, 556, 560, 564, 568, 572 i 576 ili, njihove suštinski iste sekvence, koje imaju 95% njihove homologi j e.
U jednom ostvarenju, antitelo pronalaska obuhvata HCVR i LCVR koje kodiraju parovi nukleotidne sekvence, koji su izdvojeni iz grupe, koja se sastoji od SEQ IĐ NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330, 338/346, 354/362, 370/378, 386/388, 390/392, 394/396, 398/400, 402/404, 406/408, 410/412, 414/416, 418/420, 422/424, 426/428, 430/432, 434/436, 438/440, 442/444, 446/448, 450/452, 454/456, 458/460, 462/464, 466/468, 470/472, 474/476, 478/480, 482/484, 486/488, 490/492, 494/496, 498/500, 502/504, 506/508, 510/512, 514/516, 518/520, 522/524, 526/528, 530/532, 534/536,
538/540, 542/544, 546/548, 550/552, 554/556, 558/560, 562/564, 566/568, 570/572, 574/576, 578/59 i 580/59. U poželjnom ostvarenju, antitelo ili fragment antitela obuhvataju HCVR/LCVR koje kodiraju nukleotidne sekvence odabrane od SEQ ID NO: 50/58, 258/266, 274/282, 290/298,
578/58 ili 580/58.
U šestom aspektu, pronalazak uobličava antitelo ili antigen-vezujući fragment antitela koji specifično vezuje hIL-4R, koje obuhvata komplementarno određujuće regione (CDR) tri teška i tri laka lanca, gde
CDR1 teškog lanca obuhvata amino kiselinsku sekvencu formule
X1-X2-X3-X4-X5-X6: -X7-X8 (SEQ ID NO: 582) u kojoj je : X1 =Gly; X2=Tyr ili
Phe; X =Thr ili I; X4=Phe; X5=Asn ili Arg; X8=Ser; X7=Tyr; i X6=Gly;
CDR2 teškog lanca obuhvata amino kiselinsku sekvencu formule
X1-X2-X3-X4-X5-X6: -X7-X8 (SEQ ID NO: 583) u kojoj je : X1 = Ile, X2 =Ser ili
Arg, X3=Thr ili Tyr, X4=Tyr ili Asp, X5 =Asn ili Gly, X6=Gly ili Ser,
X7 =Lys ili Asn, i X8=Thr;
CDR3 teškog lanca obuhvata amino kiselinsku sekvencu formule
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-Xl2-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Xl9-X20-X21 (SEQ ID NO: 584), gde: X3=Ala ili Val, X3=Arg ili Lys, X3=Asp ili Glu, X4=Gly ili Glu, X5=Ala ili Arg, X6=Arg ili Ser, X7=Ile ili Gly, X8=Val ili Ser,
X8=Vai ili Trp, X10=Ala ili Phe, X11=Gly ili Asp, X12=Thr ili Pro, X13=Thr ili nije prisutno, X14=Pro ili nije prisutno, X15=Tyr ili nije prisutno, X16=Tyr ili nije prisutno, X17=Tyr ili nije prisutno, Xl8=Gly ili nije prisutno, X19=Met ili nije prisutno, X20=Asp ili nije prisutno i X21=Val ili nije prisutno;
CDR1 lakog lanca obuhvata amino kiselinsku sekvencu formule
X1-X2-X3-X4-X5-X6 (SEQ ID NO: 585) u kojoj je: X1=Gln, X2=Asp ili Ala, X3=Ile, X4=Ser ili Asn, X5=Asn ili Ile i, X6=Trp ili Phe;
CDR2 lakog lanca obuhvata amino kiselinsku sekvencu formule
X1-X2-X3 (SEQ ID NO: 586) u kojoj je: X1 =Ala ili Val, X2=Ala ili Thr i, X3=Ser; i
CDR3 lakog lanca obuhvata amino kiselinsku sekvencu formule
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (SEQ ID NO: 587) u kojoj je: X1=Gln, X2=Gln, X3=Ala ili Tyr, X4=Asn, X5=Ser, X6= Phe ili His, X7=Pro, X8=Ile ili Trp i, X9=Thr.
U sedmom aspektu, pronalazak uobličava antitelo ili antigen-vezujući fragment, koji obuhvata teški lanac CDR3 i laki lanac CDR3,
gde je CDR3 domen teškog lanca odabran iz grupe, koja se sastoji od SEQ ID NO: 9, 25, 41, 57, 73, 89, 105, 121, 137, 153, 169, 185, 201, 217,
233, 249, 265, 281, 297, 313, 329, 345, 361 i 377; i CDR3 domen lakog
lanca je odabran iz grupe, koja se sastoji od SEQ ID NO: 17, 33, 49,
65, 81, 97, 113, 129, 145, 161, 177, 193, 209, 225, 241, 257, 273, 289,
305, 321, 337, 353, 369 i 385. U poželjnom ostvarenju, CDR3 teškog lanca i lakog lanca su odabrani od parova sekvenci SEQ ID NO: 57 i 65; 265 i 273; 281 i 289; i 297 i 305.
U sledećem ostvarenju, pronalazak uobličava humano antitelo ili fragment antitela koje obuhvata: CDR1 domen teškog lanca koji je odabran iz grupe, koja se sastoji od SEQ ID NO: 5, 21, 37, 53, 69, 85, 101, 117, 133, 149, 165, 181, 197, 213, 229, 245, 261, 277, 293, 309, 325, 34 1, 357 i 373 ili, njihovih suštinski sličnih sekvenci; CDR2 domen teškog lanca koji je odabran iz grupe, koja se sastoji od SEQ ID NO: 7, 23, 39, 55, 71, 87, 103, 119, 135, 151, 167, 183, 199, 215, 231, 247, 263, 279, 295, 311, 327, 343, 359 i 375 ili, njihovih suštinski sličnih sekvenci; CDR3 domen teškog lanca odabran iz grupe, koja se sastoji od SEQ ID NO: 9, 25, 41, 57, 73, 89, 105, 121, 137, 153, 169, 185, 201, 217, 233, 249, 265, 281, 297, 313, 329, 345, 361 i 377 ili, njihovih suštinski sličnih sekvenci; CDR1 domen lakog lanca koji je odabran iz grupe, koja se sastoji od SEQ ID NO: 13, 29, 45, 61, 77, 93, 109, 125, 141, 157, 173, 189, 205, 221, 237, 253, 269, 285, 301, 317, 333, 349, 365 i 381 ili, njihovih suštinski sličnih sekvenci; CDR2 domen lakog lanca koji je odabran iz grupe, koja se sastoji od SEQ ID NO: 15, 31, 47, 63, 79, 95, 111, 127, 14 3, 159, 175, 191, 207, 223, 239, 255, 271, 287, 303, 319, 335, 351, 367 i 383 ili, njihovih suštinski sličnih sekvenci; i CDR3 domen lakog lanca je odabran iz grupe, koja se sastoji od SEQ ID NO: 17, 33, 49, 65, 81, 97, 113, 129, 145, 161, 177, 193, 209, 225, 241, 257, 273, 289, 305, 321, 337, 353, 369 i 385 ili, njihovih suštinski sličnih sekvenci. U poželjnom ostvarenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment obuhvataju: CDRe teškog lanca SEQ ID NO: 53, 55, 57 i CDRe lakog lanca SEQ ID NO: 61, 63, 65; CDRe teškog lanca SEQ ID NO: 261, 263, 265 i CDRe lakog lanca SEQ ID NO: 269, 271, 273; CDRe teškog lanca SEQ ID NO: 277, 279, 281 i CDRe lakog lanca SEQ ID NO: 285, 287, 289; i CDRe teškog lanca SEQ ID NO: 293, 295, 297 i CDRe lakog lanca SEQ ID NO: 301, 303, 305.
U osmom aspektu, pronalazak obezbeđuje antitelo ili antigen-vezujući fragment koji obuhvata tri CDRa iz HCVR i tri CDRa iz LCVR, gde su HCVR/LCVR odabrani iz grupe, koja se sastoji od: 51/59, 579/59, 581/59, 259/267, 275/283 i, 291/299.
U jednom ostvarenju, pronalazak uobličava humano antitelo ili fragment antitela koje obuhvata CDR3 teškog lanca i lakog lanca, gde CDR3 teškog lanca kodira nukleotidna sekvenca, odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328, 344, 360 i 376; i CDR3 lakog lanca kodira nukleotidna sekvenca, odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368 i 384.
U sledećem ostvarenju, pronalazak uobličava humano antitelc ili fragment antitela koje obuhvata CDR1 domen teškog lanca kog kodira nukleotidna sekvenca, odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 228,
244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356 i 372 ili, njihovih suštinski
istih sekvenci koje imaju najmanje 95% homologije sa njima; CDR2 domen teškog lanca kog kodira nukleotidna sekvenca, odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166,
182, 198, 214, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326, 342, 358 i 374 ili,
njihovih suštinski istih sekvenci koje imaju najmanje 95% homologije sa njima; CDR3 domen teškog lanca kog kodira nukleotidna sekvenca,
odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 232, 248, 264, 280, 296, 312,
328, 344, 360 i 376 ili, njihovih suštinski istih sekvenci koje imaju
najmanje 95% homologije sa njima; CDR1 domen lakog lanca kog kodira nukleotidna sekvenca, odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236,
252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364 i 380 ili, njihovih suštinski
istih sekvenci koje imaju najmanje 95% homologije sa njima; CDR2 domen lakog lanca kog kodira nukleotidna sekvenca, odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174,
206, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334, 350, 366 i 382 ili,
njihovih suštinski istih sekvenci koje imaju najmanje 95% homologije sa
njima; i CDR3 domen lakog lanca kog kodira nukleotidna sekvenca, odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 16, 32, 48, 64, 80, 96,
112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320,
336, 352, 368 i 384 ili, njihovih suštinski istih sekvenci koje imaju
najmanje 95% homologije sa njima. U poželjnom ostvarenju, antitelo ili antigen-vezujući fragment obuhvataju CDRe teškog lanca, kodirane nukleotidnim sekvencama SEQ ID NO: 52, 54, 56 i CDRe lakog lanca, kodirane nukleotidnim sekvencama SEQ ID NO: 60, 62, 64; CDRe teškog lanca, kodirane nukleotidnim sekvencama SEQ ID NO: 260, 262, 264 i CDRe lakog lanca, kodirane nukleotidnim sekvencama SEQ ID NO: 268, 270, 272; CDRe teškog lanca, kodirane nukleotidnim sekvencama SEQ ID NO: 276, 278, 280 i CDRe lakog lanca, kodirane nukleotidnim sekvencama SEQ ID NO: 284, 286, 288; i CDRe teškog lanca, kodirane nukleotidnim
sekvencama SEQ ID NO: 292, 294, 296 i CDRe lakog lanca, kodirane
nukleotidnim sekvencama SEQ ID NO: 300, 302, 304.
Pronalazak obuhvata anti-hIL-4R antitela koja imaju izmenjen put glikozilacije. Za neke primene, izmene u smislu uklanjanja neželjenih položaja glikozilacije mogu biti od koristi ili, antitelo koje je bez dela fukoze na oligosaharidnom lancu, na primer, da bi se povećala ćelijska funkcija citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC) (vidi Shield et al. (2002) JBC 277: 26733). Za druge primene, može se napraviti izmena galaktozilacije sa ciljem da se izmeni citotoksičnost zavisna od komplementa (CDC).
U devetom aspektu, pronalazak obezbeđuje rekombinantne vektore ekspresije koji nose molekule nukleinske kiseline pronalaska i, ćelije domaćina u koje se takvi vektori unose, kao što su postupci proizvodnje antitela ili antigen-vezujućih fragmenata pronalaska koji se dobijaju iz kulture ćelija domaćina pronalaska. Ćelija domaćina može biti prokariotska ili eukariotska ćelija, poželjno, ćelija domaćina je ćelija E. coli ili ćelija sisara, kao što je CHO ćelija.
U desetom aspektu, pronalazak uobličava smešu koja obuhvata rekombinantno humano antitelo koje se specifično vezuje za hIL-4R i prihvatljiv nosač.
U jedanaestom aspektu, pronalazak uobličava postupke za inhibisanje aktivnosti humanog IL-4 upotrebom antitela ili, njegovog antigen-vezujućeg dela pronalaska. U posebnom ostvarenju, antitela pronalaska, takođe, blokiraju hIL-13/hIL-13Rl kompleks koji se vezuje za hIL-4R. U jednom ostvarenju, postupak obuhvata dovođenje u kontakt hIL-4R sa antitelom pronalaska ili, njegovim antigen-vezujučim delcm, tako da se inhibiše hIL-4 ili hIL-4/hIL-13 aktivnost. U drugom ostvarenju, postupak obuhvata primenjivanje antitela pronalaska ili, njegovog antigen-vezujućeg dela, ljudima koji pate od poremećaja koji se popravlja inhibicijom aktivnosti hIL-4 ili hIL-4/hIL-13. Poremećaj koji se leći može biti svaka bolest ili stanje koje se poboljšava, popravlja, inhibira ili sprečava uklanjanjem, inhibisanjem ili smanjivanjem hIL-4 ili hIL-4/hIL-13 aktivnosti.
Dalje je pronalaskom obuhvaćeno korišćenje antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta antitela, u skladu sa ma kojim od patentnih zahteva 1 do 9, u proizvodnji leka za upotrebu za slabljenje ili inhibiranje bolesti ili poremećaja kod ljudi koje su posredovane sa IL-4.
IL-4 posredovani ili srodni poremećaji, koji se leće antitelima ili fragmentima antitela pronalaska uključuju, na primer: artritis (uključujući septički artritis), herpetiformis, hroničnu idiopatsku urtikariju, sklerodermu, hipertrofično ožiljavanje, Whippleovu bolest, benignu hiperplaziju prostate, plućne poremećaje,
kao što je blaga, umerena ili ozbiljna astma, zapaljenske poremećaje, kao što je zapaljenska crevna bolest, alergijske reakcije, Kawasakijevu bolest, bolest srpastih ćelija, Churg-Straussov sindrom, Graveovu bolest, pre-eklampsiju, Sjogrenov sindrom, autoimuni
1imfoproliferativni sindrom, autoimunu hemolitičku anemiju, Barrettov ezofagus, autoimuni uveitis, tuberkulozu i nefrozu.
Drugi ciljevi i koristi biće jasni iz pregleda detaljnog opisa koji sledi.
KRATAK OPIS SLIKA
Slika 1 (A-C). Procenjivanje profila vezivanja antitela
proizvedeno sa testom sekvencijalnog vezivanja baziranom na OCTET^-u. Slika 1(A) je štapićasti grafik koji prikazuje rezultate dobijene kada je prvo antitelo izloženo vezanom antigenu kontrolno antitelo. Slika 1(B) prvo antitelo izloženo vezanom antigenu je VAB16F3-1, Slika 1(C) prvo antitelo izloženo vezanom antigenu je VAK5H4-4. Drugo antitelo: l=kontrola; 2=VX4E7-9; 3=VX3F7-6; 4=VAB16G-1; 5=VAB16F3-1; 6=VAB15C8-
17; 7=VAB11G8-1; 8=VAB10Cl-5; 9=VAB10G8-19; 10=VAB8G10-1; ll=VAB7B9-3;
i 2=VAB 6C10-14; 13=VAB5C5-11; 14=VAB3B4-10; 15=VAB4D5-3; i6=VABlHl-2;
17=VAK5H4-4; 18=VAK7G8-5; 19=VAK8G11-13; 20=VAK9C6-11; 21=VAK10G6-7;
22=VAK11D4-1; 23=VAK12B11-9; i 24=VAK10G12-5. Prazni štapići pokazuju
nivo vezivanja prvog antitela dok, puni štapići pokazuju dodatno vezivanje drugim antiteiom.
DETALJAN OPIS
Pre nego što se opišu ovi postupci, treba razjasniti da ovaj pronalazak nije ograničen na opisane naročite postupke i eksperimentalne uslove jer ovi postupci i uslovi mogu varirati. Isto tako, treba razjasniti da je ovde korišćena terminologija samo u svrhu opisivanja naročitih ostvarenja i nije namenjena ograničavanju, jer će smisao ovog pronalaska biti ograničen samo priključenim patentnim zahtevima.
Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju ista značenja koja su uobičajeno razumljiva stručnim licima kojima je ovaj pronalazak i namenjen. Iako se ma koji postupak ili materijali, slični ili jednaki onima koji su ovde opisani, mogu upotrebiti u praksi ili testiranju ovog pronalaska, poželjni postupci i materijali su opisani u nastavku.
Definicije
Izraz "humani IL4R" (hIL-4R), kako je ovde korišćen, treba da se odnosi na humani receptor citokina koji specifično vezuje interleukin-4 (IL— 4), IL-4Ra (SEQ ID N0: 1). Izraz "humani interleukin-13" (hIL-13) se odnosi na citokin koji se specifično vezuje za IL-13 receptor, a "hIL-13/hIL-13Rl kompleks" se odnosi na kompleks koji se obrazuje vezivanjem hIL-13 za hIL-13Rl kompleks, pri čemu se kompleks vezuje za hIL-4 receptor kako bi započeo biološku aktivnost.
Izraz "antitelo", kako je ovde korišćen, treba da se odnosi na molekule imunoglobulina koji sadrže četiri polipeptidna lanca, dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca, koji su međusobno povezani disulfidnim vezama. Svaki teški lanac obuhvata varijabilni region teškog lanca (ovde skraćen kao HCVR ili VH) i konstantni region teškog lanca. Konstantni region teškog lanca obuhvata tri domena: CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac obuhvata varijabilni region lakog lanca (ovde skraćen kao LCVR ili VL) i konstantni region lakog lanca. Konstantni region lakog lanca se sastoji od jednog domena (CL1). VH i VL regioni se dalje mogu podeliti u regione hipervarijabilnosti, nazvanim komplementarni determinišući regioni (CDR), koji su prošarani sa više očuvanim regionima, nazvanim građevinski regioni (FR). Svaki VH i VL je sastavljen od tri CDR-a i četiri FR-a, uređenih od amino-krajeva ka karboksi-krajevima sledećim redom: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
Izraz "antigen-vezujući deo" antitela (ili, jednostavno "deo antitela" ili "fragment antitela"), kako je ovde korišćen, odnosi se na jedan ili više fragmenata antitela koji zadržava sposobnost da se specifično veže za antigen (npr., hIL-4R). Dokazano je da se antigen-vezujuća funkcija antitela može izvesti fragmentima antitela pune dužine. Primeri vezivanja fragmenata obuhvaćeni su izrazom "antigen-vezujući deo" antitela i uključuju: (i) Fab fragment, monovalentni fragment koji se sastoji od VL, VH, CL1 i CH1 domena; (ii) F(ab' ); fragment, dvovalentni fragment koji se sastoji od dva F(ab)' fragmenta povezana disulfidnim mostom u zglobnom regionu; (iii) Fd fragment, koji se sastoji od VH i CH1 domena; (iv) Fv fragment, koji se sastoji od VL i VH domena jednog kraka antitela; (v) dAb fragment (Ward et al. (1989) Nature 241: 544-546), koji se sastoji od VH domena; i (vi) izolovani komplementarni determinišući region (CDR). Sem toga, iako se dva domena Fv fragmenta, VL i VH, kodiraju odvojenim genima, oni se mogu spojiti korišćenjem rekombinantnih postupaka, sintetskim povezivačem koji im tako omogućava da formiraju jedan zajednički lanac u kome su VL i VH regioni par koji obrazuje monovalentne molekule (poznate kao jednolančani Fv (scrv); vidi npr., Bird et al. (1988)Science 242: 423-426; kao i Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883. Ova jednolančana antitela su, takođe, obuhvaćena izrazom "antigen-vezujući deo" antitela. Isto tako su obuhvaćeni i drugi oblici jednolančanih antitela, kao što su diatela (vidi npr., Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad Sci. USA 90: 6444-6448).
"Neutrališuće" ili "blokirajuće" antitelo, kako je ovde korišćeno, treba da se odnosi na antitelo čije vezivanje za hIL-4R dovodi do inhibicije ili blokiranja aktivnosti hIL-4 i/ili hIL-13. Ova inhibicija biološke aktivnosti hIL-4 i/ili IL-13 može se proceniti merenjem jednog ili više poznatih indikatora aktivnosti hIL-4 i/ili hIL-13, kao što je ćelijska aktivacija indukovana sa hIL-4 i/ili IL-13 i vezivanje hIL-4 za hIL-4R (vdi primere u nastavku).
”CDR" ili komplementarno determinišući region je region hipervarijabilnosti prošaran regionima koji su više očuvani, nazvanim "građevinski regioni" (FR). U različitim ostvarenjima anti-hIL-4R antitelo ili fragment pronalaska, FR-i mogu biti identični sa sekvencama humane zametne linije ili mogu biti prirodno ili veštački i zmenj eni.
Izraz "površinska plazmon rezonanca", kako je ovde korišćen, odnosi se na optički fenomen koji omogućava analiziranje pravog vremena interakcija detekcijom promena u koncentracijama proteina unutar matriksa biosenzora, na primer, upotrebom BIAcore™ sistema (Pharmacia Biosensor AB).
Izraz "epitop" je antigena determinanta koja reaguje sa specifičnim mestom za vezivanje antigena u varijabilnom regionu molekula antitela, koji je poznat kao paratop. Jedan antigen može imati više cd jednog epitopa. Epitopi mogu biti ili konformacioni ili linearni. Konformacioni epitop nastaje prostornim postavljanjem jedne uz drugu amino kiselina sa različitih segmenata linearnog polipeptidnog lanca. Linearni epitop je onaj koji nastaje od susednih amino kiselinskih ostataka u polipeptidnom lancu. U izvesnim slučajevima, epitop može obuhvatiti delove saharida, fosforil grupe ili sulfonil grupe na antigenu.
Izraz "suštinski identitet" ili "suštinski identičan", kada se odnosi na nukleinsku kiselinu ili njen fragment, ukazuje da, kada je optimalno poredan sa odgovarajućim nukleotidnim umetcima ili delecijama sa drugom nukieinskom kiselinom (ili njenim komplementarnim lancem), postoji identitet nukleinske sekvence koji je najmanje oko 95%, a poželjnije najmanje oko 96%, 97%, 98% ili 99% baza nukleotida, mereno ma kojim dobro-poznatim algoritmom identiteta sekvence, kao što su FASTA, BLAST ili Gap, kao što je raspravljeno u nastavku.
Kako je primenjen na polipeptide, izraz "suštinska sličnost" ili "suštinski sličan" znači da dve peptidne sekvence, kada su optimalno poredane, kao pomoću programa Gap ili BESTFIT, koristeći zadati manjak težina, dele najmanje 95% identiteta sekvence, čak poželjnije, najmanje 98% ili 99% identiteta sekvence. Poželjno, položaji ostataka koji nisu identični, razlikuju se po konzervativnim amino kiselinskim supstitucijama. "Konzervativna amino kiselinska supstitucija" je ona u kojoj je amino kiselinski ostatak supstituisan drugim amino kiselinskim ostatkom, koji ima bočni lanac (R grupu) sa sličnim hemijskim svojstvima (n. pr., naelektrisanj e ili hidrof običnost). Uopšteno, ' konzervativna amino kiselinska supstitucija neće bitno izmeniti funkcionalna svojstva proteina. U slučajevima kada se dve ili više amino kiselinskih sekvenci razlikuju jedna od druge konzervativnim supstitucijama, procenat identiteta sekvence ili stepen sličnosti, može se podesiti prema gore kako bi se ispravilo u korist konzervativne prirode supstitucije. Načini za izvođenje ovog podešavanja su dobro poznati stručnim licima. Vidi, npr., Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331. Primeri grupa amino kiselina koji imaju bočne lance sa sličnim hemijskim svojstvima uključuju: 1) alifatični bočni lanci: glicin, alanin, valin, leucin i izoleucin; 2) aiifatični-hidroksil bočni lanci: serin i treonin; 3) bočni lanci koji sadrže amid: asparagin i glutamin; 4) aromatični bočni lanci: fenilalanin, tirozin i triptofan; 5) bazni bočni lanci: lizin, arginin i histidin; 6) kiseli bočni lanci: aspartat i giutamat i, 7) bočni lanci sa sumporom: cistein i metionin. Poželjne grupe konzervativne amino kiselinske supstitucije su: va1in-1eucin-izoleucin, fenilalanin-tirozin, 1 izin-arginin, alanin-valin, glutamat-aspartat i, asparagin-glutamin. Alternativno, konzervativna zamena je svaka izmena sa pozitivnom vrednošću u PAM250 tablici verovatnoće matriksa, opisanoj u Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45. "Umerena konzervativna" zamena je svaka izmena koja ima
vrednost koja nije negativna u PAM250 tablici verovatnoće matriksa.
Sličnost sekvence za polipeptide, koja se, isto tako, označava kao identitet sekvence, obično se meri upotrebom softvera analize sekvence. Softver analize proteina sparuje slične sekvence korišćenjem metenja sličnosti pripadanja raznim supstitucijama, deiecijama i drugim modifikacijama, uključujući konzervativne amino kiselinske
supstitucije. Na primer, GCG softver sadrži programe kao što su Gap i Betstfit, koji se mogu upotrebiti sa zadatim parametrima za određivanje homologije sekvence ili identiteta sekvence između blisko srodnih
polipeptida, kao što su homologi polipeptidi iz različitih vrsta organizama ili između divljeg tipa proteina i njegovog muteina. Vidi, npr., GCG Version 6. 1. Polipeptidne sekvence, takođe se mogu uporediti upotrebom FASTA, koji koristi zadate ili preporučene parametre, program u GCG Version 6. 1. FASTA (npr., FASTA2 i FASTA3) omogućava razvrstavanje i procenat identiteta sekvence regiona najboljeg naleganja između nepoznatih i traženih sekvenci (Pearson (2000) supra). Drugi poželjan algoritam, kada se poredi sekvenca pronalaska sa bazom podataka koja sadrži veliki broj sekvenci iz različitih organizama je kompjuterski program BLAST, posebno BLASTP ili TBLASTN, koji koristi zadate parametre. Vidi, npr., Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410 and Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389 402.
Proizvodnja humanih antitela
Postupci za stvaranje humanih antitela obuhvataju, na primer, Velocimmune” (Regeneron Pharmaceuticals), XenoMouse” tehnologiju (Green et al. (1994) Nature Genetics 7: 13-21; Abgenix), "minilocus" pristup i, izlaganje faga (i vidi, na primer, US 5, 545, 807, US 6, 787, 637). Velocimmune™ tehnologija (US 6, 596, 541) obuhvata postupak stvaranja visoko specifičnih potpuno humanih antitela za odabrani antigen.
Glodari se mogu imunizovati bilo kojim postupkom, poznatim u struci (vidi, na primer, Harlow and Lane (1988) supra; Malik and Lillehoj (1994) Antibody techniques: Academic Press, CA). U poželjnom ostvarenju, hIL-4R antigen se primenjuje direktno miševima koji sadrže DNK lokuse koji kodiraju i varijabilni region teškog lanca humanog Ig-a i varijabilni region Kappa lakog lanca (Velocimmune™, Regeneron Pharmaceuticals, Ine.; US 6, 596, 541) sa adjuvansom, kako bi se stimulisao imuni odgovor, na primer, kompletan i nekompletan Freundov adjuvans, MPL+TDM adjuvantni sistem (Sigmaj ili, RIBI (muramii dipeptidi) (vidi 0'Hagan (2000) Vaccine Adjuvant, Human Press, NJ). Adjuvans može sprečiti brzo rasprostiranje polipeptida sekvestracijom antigena u lokalni depo i, može imati faktore koji mogu stimulisati imuni odgovor domaćina. Velocimmune™ tehnologija uključuje stvaranje transgenskih miševa, koji imaju genom koji sadrži humane varijabilne regione teškog i lakog lanca, koji su operativno povezani sa endogenim mišijim lokusom konstantnog regiona, tako da miš proizvodi antitelo koje sadrži humani varijabilni region i misiji konstantni region u odgovoru na stimulaciju antigenom. DNK, koja kodira varijabilne regione teških i lakih lanaca antitela se izoluje i operativno povezuje sa DNK koja kodira humane konstantne regione teškog i lakog lanca. Onda se DNK
ekspresuje u ćeliji koja može da ekspresuje celokupno humano antitelo. U specifičnom ostvarenju, ćelija je CHO ćelija.
Antitela mogu biti terapijski korisna za blokiranje interakcije ligand-receptor ili inhibiciju receptorske komponente interakcije, pre nego ubijanjem ćelija putem fiksacije komplementa (komplement-zavisna citotoksičnost)(CDC) i učešćem u antitelo-zavisnoj citotoksičnosti koja je ćelijski posredovana (ADCC). Konstantni region antitela je važan u sposobnosti antitela da fiksira komplement i za ćelijski posredovanu citotoksičnost. Tako se izoptip antitela može izdvojiti na osnovu toga da li se želi da antitelo posreduje citotoksičnost.
Humani imunoglobulini mogu postojati u dva oblika koja su udružena sa zglobnom heterogenošću. U jednom obliku, molekul imunoglobulina sadrži stabilnu četvcrolančanu konstrukciju od otprilike 150-160 kDa u kojoj se dimeri drže zajedno unutarlančanom disulfidnom vezom teškog lanca. U drugom obliku, dimeri nisu povezani preko unutarlančanih disulfidnih veza i, formirani molekul od oko 75-80 kDa je sastavljen od kovalentno kuplovanih lakog i teškog lanca (pola-antiteia). Ove oblike je izuzetno teško razdvojiti, čak i nakon afinitetnog prečišćavanja. Učestalost pojavljivanja drugog oblika u raznim intaktnim IgG izotipovima posledica je, ali nije ograničena na istu, strukturnih razlika udruženih sa zglobnim regionom izotipa antitela. Ustvari, jedna araino kiselinska supstitucija u zglobnom regionu zgloba humanog IgG4 može značajno smanjiti pojavljivanje drugog oblika (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30: 105) do nivoa koji se obično primećuju kod humanog IgGl zgloba. Ovaj pronalazak obuhvata antitela koja imaju jednu ili više mutacija u zglobu, CH2 ili CH3 regionu, koje mogu biti željene, na primer, u proizvodnji, kako bi se poboljšao prinos željenog oblika antitela.
Antitela pronalaska se poželjno proizvode upotrebom VelocimmuneT” tehnologije. Transgenski miš, kod kog su varijabilni regioni teškog i lakog lanca endogenog imunoglobulina zamenjeni sa odgovarajućim humanim varijabilnim regionima, stimuliše se antigenom od interesa i, od miša koji ekspresuje antitela se sakupe limfatične ćelije (kao što su B-ćelije). Limfatične ćelije se mogu stopiti sa mijeioma ćelijskom linijom da bi se pripremile besmrtne hibridoma ćelijske linije i, takve hibridoma ćelijske linije se skriniraju i izdvajaju kako bi se napravio izbor hibridoma ćelijskih linija koje proizvode antitela specifična za antigen od interesa. DNK koja kodira varijabilne regione teškog lanca i lakog lanca mogu se izolovati i povezati sa željenim izotipskim konstantnim regionima teškog lanca i lakog lanca. Takav protein antitela može biti proizveden u ćeliji, kac što je CHO ćelija. Alternativno, DNK koja kodira antigen-specifična himerična antitela ili varijabilne domene lakih i teških lanaca, može se izolovati direktno iz antigen-specifičnih limfocita.
U jednom ostvarenju, transgenski miš sadrži do 18 funkcionalnih humanih gena promenljivog teškog lanca i 12 funkcionalnih humanih gena varijabilnog kappa lakog lanca. U drugom ostvarenju, transgenski miš sadrži do 39 humanih gena promenljivog teškog lanca i 30 humanih gena promenljivog kappa lakog lanca. U opet još jednom ostvarenju, transgenski miš sadrži do 80 humanih gena promenljivog teškog lanca i 40 humanih gena promenljivog kappa lakog lanca.
Uopšteno, antitela ovog pronalaska poseduju veoma visoke afinitete, obično imajući KDs od otprilike 1O-9 do oko 10-12 M, kada se mere vezivanjem za antigen koji je ili imobilisan na čvrstoj fazi ili mereno u rastvoru.
Početno, izoluju se himerična antitela visokog afiniteta sa humanim promenljivim regionom i mišijim konstantnim regionom. Kako je kasnije opisano, antitela se karakterišu i izdvajaju zbog željenih karakteristika, koje obuhvataju: afinitet vezivanja za hIL-4R, mogućnost blokiranja vezivanja hIL-4 za hIL-4R i/ili selektivnost za humani protein. Konstantni regioni miša se zamenjuju sa željenim humanim konstantnim regionima da bi se stvorila kompletna humana antitela pronalaska, na primer, divlji tip modifikovanog IgG4 ili IgGl (na primer, SEQ ID NO: 588, 589, 590). Dok odabrani konstantni region može da varira prema specifičnoj nameni, vezivanje za antigen visokog afiniteta i ciljne karakteristike specifičnosti ostaju u varijabilnom regionu.
Mapiranje epitopa i srodne tehnologije
Za ispitivanje koja antitela vezuju naročiti epitop može se izvesti rutinski test unakrsnog blokiranja, kao što je onaj, opisan u Ancibodies: A Laboratocy Manual 1988 Cold Spring Harbor Laboratory, Harlow and Lane, eds. Ostali postupci obuhvataju alanin skeniranje mutanata, peptidni blot (Reineke (2004) Methods Mol Biol 248: 443-63) ili analizu otcepljivanja peptida. Sem toga, mogu se upotrebiti postupci, kao što je isecanje epitopa, ekstrakcija epitopa i hemijska modifikacija antigena (Torner (2000) Protein Science: 9: 487-496).
Modifi kacijom-potpomognuto profilisanje (MAP), takođe, poznato kao Profilisanje antitela na osnovu antigenske strukture (ASAP), jeste postupak kojim se kategorizuje veliki broj monoklonskih antitela (mAbs) usmerenih protiv istog antigena, a u skladu sa sličnostima profila
vezivanja svakog antitela za hemijski ili enzimatski modi f i kovane antigene površine (US Patentna prijava publikovana pod br. 2004/0101920). Svaka kategorija može reflektovati jedinstven epitop koji je ili jasno različit ili se delimično preklapa sa epitopom predstavljenim drugom kategorijom. Ova tehnologija omogućava brzo filtriranje genetski identičnih antitela tako da se karakteri zacija može fokusirati na genetski jasna antitela. Kada se primenjuje na skriniranje hibridoma, MAP može olakšati određivanje retkih hibridoma klonova sa željenim karakteristikama. MAP se može upotrebiti za sortiranje hIL-4R antitela pronalaska u grupe antitela koje se vezuju za različite epitope.
Sredstva korisna za menjanje strukture imobilisanog antigena su enzimi, kao, na primer, proteolitički enzimi i hemijska sredstva. Antigenski protein se može imobi1 izovati ili na površine biosenzorncg čipa ili na polistirenska zrnca. Ova posljednja se mogu staviti u postupak u, na primer, test kao što je multipleks LuminexTM test otkrivanja (Luminex Corp., TX). S obzirom na kapacitet LuminexTM-a da izvede višestruke analize sa do 100 različitih vrsta zrnaca, Luminez" obezbeđuje praktično neograničene antigenske površine sa raznovrsnim modifikacijama što dodvodi do savršenije rezolucije profilisanja epitopa antitela nad testom sa biosenzorom.
Terapijsko primenjivanje i formulisanje
Primenjivanje terapijskih entiteta u skladu sa pronalaskom može biti postignuto sa prikladnim nosačima, podlogama i drugim agensima koji se ugrađuju u formulacije da bi obezbedili bolji transfer, oslobađanje, toleranciju i slično. Mnoštvo odgovarajućih formulacija se može naći u formularu poznatom svim farmacutskim hemičarima: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2003, 20th ed, Lippincott Williams&Wilkins). Ove formulacije obuhvataju, na primer: praškove, paste, masti, gelove, voskove, ulja, lipide, vezikule koje sadrže lipid (katjonski ili anjonski) (kao Lipofectin™), DNK konjugate, anhidrovane absorpcione paste, ulje-u-vodi i vođa-u-ulju emulzije, emulzije karbovoskova (polietilen glikoli raznih molekulskih težina), polu-čvrste gelove i polu-čvrste mešavine koje sadrže karbovoskove. Svaka od gore pomenutih mešavina može odgovarati za tretmane i terapije u skladu sa ovim pronalaskom, omogućavajući da se aktivni sastojak u formulaciji ne inaktivira u formulaciji i da je formulacija fiziološki kompatibilna i podnošljiva sa putem primenjivanja. Vidi, isto tako Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol. 52: 238-311 i tamošnje katjone za dodatne informacije u vezi sa podlogama i nosačima koji su dobro poznati farmaceutskim hemičarima.
Terapijski molekuli pronalaska se mogu primeniti pacijentu na način koji odgovara indikaciji, na primer, parenteralno, površinski ili inhalacijom. Ukoliko se ubrizgavaju, može se primeniti antagonist, na primer, putem intra-artikularno, intravenski, intramuskularno, intralezidnal. no, intraperitoneaino ili subkutanim putem, bolusnim injekcijama ili kontinuiranom infuzijom. Razmatra se lokali zovanc primenjivanje na mestu bolesti ili povrede, kao što je transdermalno oslobađanje i postepeno oslobađanje iz implanata. Oslobađanje inhalacijom obuhvata, na primer, nazalnu ili oralnu inhalaciju, upotrebu raspršivača, inhalaciju antagonista u obliku aerosola i slično. Druge mogućnosti uključuju kapi za oči; oralne preparate koji obuhvaćaju pilule, sirupe, lozenge ili žvakaće gume; i površinske preparate, kao što su losioni, gelovi, sprejevi i masti.
Specifično doziranje i učestalost primenjivanja mogu varirati u skladu sa takvim faktorima kao što su: put primenjivanja, priroda i ozbiljnost bolesti koja će se lečiti, da li je stanje akutno ili hronično i, veličine i opšteg stanja pacijenta. Odgovarajuće doziranje se može odrediti postupcima poznatim u struci, npr., u kliničkim studijama koje mogu uključiti ispitivanja povećavanja doze. Terapijski molekuli pronalaska se mogu dati jednom ili se ponavljati. U posebnim ostvarenjima, antitelo ili fragment antitela se primenjuje u periodu od najmanje mesec ili duže, npr., tokom jednog, dva ili tri meseca ili, čak neograničeno. Za lečenje hroničnih stanja, generalno je najefikasniji dugotrajni tretman. Ipak, za lečenje akutnih stanja, može biti dovoljno primenjivanje u kraćem periodu, npr., od jedne do šest nedelja. Uopšteno, terapeutik se primenjuje dok pacijent ispoljava medicinski relevantan stepen poboljšanja u odnosu na početno za odabrani indikator ili indikatore. Nivo IL-4 se može pratiti u toku i/ili nakon tretmana sa terapijskim molekulom pronalaska. Postupci za merenje serumskih nivoa IL-4 su poznati u struci, na primer, ELISA i td.
Terapijska upotreba i kombmovane terapije
Antitela i fragmenti antitela pronalaska su korisna za lečenje bolesti i poremećaja koji se poboljšavaju, inhibišu ili popravljaju smanjivanjem aktivnosti IL-4. Ovi poremećaji uključuju one, koji su opisani abnormalnim viškom ekspresije IL-4 ili, abnormalnim odgovorom domaćina na produkciju IL-4. Poremećaji povezani sa IL-4, koji se leče antitelima ili fragmentima antitela uključuju, na primer: artritis
(uključujući septički artritis), herpetiformis, hroničnu idiopatsku urtikariju, sklerođermu, hipertrofično ožiljavanje, Whippleovu bolest, benignu hiperplaziju prostate, plućne poremećaje, kao što je astma (blaga, umerena ili ozbiljna), zapaljenske poremećaje, kao što je zapalj enska erevna bolest, alergijske reakcije, Kawasakijevu bolest, bolest srpastih ćelija, Churg-Straussov sindrom, Graveovu bolest, pre-eklampsiju, Sjogrenov sindrom, autoimuni limfoproliferativni sindrom, autoimunu hemolitičku anemiju, Barrettov ezofagus, autoimuni uveitis, tuberkulozu, atopijski dermatitis, ulcerativni kolitis, fibrozu i nefrozu (vidi U. S. 7, 186, 809).
Pronalazak obuhvata kombinaciju terapija u kojoj se anti-IL-4R antitelo ili fragment antitela primenjuje u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom. Ko-ađir. inist raci j a i kombinovana terapija nisu ograničene na istovremeno primenjivanje već obuhvataju režime lečenja u kojima se primenjuje anti-IL-4R antitelo ili fragment antitela najmanje jednom u toku tretmana, koji uključuje primenjivanje najmanje jednog drugog sredstva pacijentu. Drugo terapeutsko sredstvo može biti drugi IL-4 antagonist, kao što je drugo antitelo/fragment antitela ili, rastvorljiv receptor citokina, IgE antagonist, medikacija protiv astme (kortikosteroidi, ne-steroidna sredstva, beta-agonisti, antagonisti leukotriena, ksantini, fiutikazon, salmeterol, albuterol) koja se može oslobađati inhalacijom ili drugim odgovarajućim putem. U specifičnom ostvarenju, anti-IL-4R antitelo ili fragment antitela pronalaska se može primeniti sa IL-1 antagonistom, kao što je rilonacept ili, IL-13 antagonistom. Drugo sredstvo može uključivati jedan ili više antagonista receptora leukotriena za lečenje poremećaja, kao što su alergijske upalne bolesti, npr., astma i alergije. Primeri antagonista receptora leukotriena obuhvataju, ali nisu njima ograničeni, montelukast, pranlukast i zafirlukast. Drugo sredstvo može uključiti inhibitor citokina, kao što je jedan ili više antagonista: TNF-a (etanercept, ENBREL™), IL-9, IL-5 ili IL-17.
PRIMERI
Sledeći primeri su upotrebljeni tako da omoguće stručnim licima kompletno izlaganje i opis kako da izvedu i upotrebe postupke i smeše pronalaska i, nemaju namenu ograničavanja smisla onoga što pronalazači smatraju pod svojim pronalaskom. Napravljen je napor da se obezbedi pouzdanost u smislu korišćenih brojeva (npr., količine, temperatura i td. ) ali treba računati sa nekim eksperimentalnim greškama ili odstupanjima. Sem ukoliko nije drugačije naznačeno, deiovi su težinski deiovi, molekulska težina je srednja molekularna težina, temperatura je u stepenima Celzijusa i pritisak je atmosferski ili blizu atmosferskog.
Primer 1. Proizvodnja humanih antitela protiv humanog IL-4 receptora.
Miševi koji sadrže DNK lokus koji kodira i varijabilni region teškog lanca i promenljivi region kappa lakog lanca humanog Ig (Velocimmune™, Regeneron Pharmaceuticals, Ine.; US Patent br. 6, 596, 541) su imunizovani sa humanim IL-4R (hIL-4R, SEQ ID N0: 1). hlL-4R je primenjen direktnom injekcijom prečišćenog antigena u adjuvansu ili indirektno, obezbeđujući DNK sekvencu hIL-4R u DNK plazmidu koji sadrži hIL-4R gen i ekspresuje hIL-4R upotrebom mašinerije ekspresije proteina u ćeliji domaćina kako bi in vivo proizveo antigenski polipeptid. Kako bi se dobio optimalni imuni odgovor, životinje su podsticane svake 3-4 nedelje i krv je dobijana 10 nakon svakog podsticanja radi ispitivanja progresije anti-antigenskog odgovora.
Kada miševi dostignu svoj maksimalni imuni odgovor, antitelo koje ekspresuju B ćelije se sakuplja i spaja sa mijeloma ćelijama miša da bi se obrazovali hibridomi. Funkcionalno željena monoklonska antitela su odabrana pomoću skrininga kondicioniranog medijuma
hibridoma ili transfektovanih ćelija na specifičnost, afinitet
vezivanja antigena i, moć blokiranja hIL-4 vezivanja za hIL-4R (opisano u nastavku).
Odabrana antitela, koja su pokazivala željeni afinitet antigenskog vezivanja, potenciju i/ili sposobnost blokiranja hIL-4 vezivanja za hIL-4R su uključivala (HCVR/LCVR): VX4E7-9 (SEQ ID NO: 3/11; 387/389; 391/393); VX3F7-6 (SEQ ID NO: 19/27; 395/397;
399/401); VAB16G-1 (SEQ ID NO: 35/43; 403/405; 407/409); VAB16F3-1 (SEQ
ID NO: 51/59, 411/413, 415/417, 579/59 i 581/59); VAB15C8-17 (SEQ ID NO:
67/75, 419/421, 423/425); VAB13A1-6 (SEQ ID NO: 83/91, 427/429,
431/433); VAB11G8-1 (SEQ ID NO: 99/107, 435/437, 439/441); VAB10G8-19
(SEQ ID NO: 115/123, 443/445, 447/449); VAB10C1-5 (SEQ ID NO: 131/139,
451/453, 455/457); VAB8G10-1 (SEQ ID NO: 147/155, 459/461, 463/465) VAB7B9-3 (SEQ ID NO: 163/171, 467/469, 471/473); =VAB6C10-14 (SEQ ID NO: 179/187, 475/477, 479/481); VAB5C5-11 (SEQ ID NO: 195/203, 483/485,
487/489); VAB3B4-10 (SEQ ID NO: 211/219, 491/493, 495/497); VAB4D5-3
(SEQ ID NO: 2 2 7/2 3 5, 4 99/501, 503/505); VAB1H1-2 (SEQ ID NO: 243/251,
507/509, 511/513); VAK5H4-4 (SEQ ID NO: 259/267, 515/517, 519/521);
VAK7G8-5 (SEQ ID NO: 275/283, 523/525, 527/529); VAK8G11-13 (SEQ ID
NO: 291/299, 531/533, 535/537); VAK9C6-11 (SEQ ID NO: 307/315, 539/541,
543/545); VAK10G6-7 (SEQ ID NO: 323/331, 547/549, 551/553); VAK11D4-1
(SEQ ID NO: 339/347, 555/557, 559/561); VAK12B11-9 (SEQ ID NO: 355/363,
563/565, 567/569); VAK10G12-5 (SEQ ID NO: 371/379, 571/573, 575/577).
Primer 2. Određivanje afiniteta vezivanja za antigen.
Afinitet vezivanja (KD) odabranih antitela u odnosu na hIL-4R je određen pomoću testa površinske plazmon rezonance na biosenzoru u realnom vremenu (BIAcore'm2000}. Ukratko, antitelo je zarobljeno na površini kozijeg anti-mišjeg (GAM) IgG poliklonskog antitela, koje je stvoreno putem direktnog hemijskog kuplovanja GAM IgG za BIAcore™ čip kako bi se formirala površina zarobljenog antitela. Razne koncentracije (opsega od 12. 5 nM do 0. 625 nM) monomernog hIL-4R (R&D Systems) ili dimernog hIL-4R-hFc su injektovane preko površine zarobljenog antitela. Vezivanje antigena za antitelo i disocijacija vezanog kompleksa su praćeni u realnom vremenu. Ravnotežne konstante disocijacije (Kp) i konstante brzine disocijacije su ustanovljene izvođenjem kinetičke analize upotrebom BIA softvera za ispitivanje. BIA softver za ispitivanje je, isto tako, upotrebljen i za izračunavanje polu-vremena disocijacije antigen/antitelo kompleksa (T1/2). Rezultati su prikazani u Tabeli 1. Kontrola: potpuno humano anti-IL-4R antitelo (U. S. Patent br. 1, 186, 809; SEQ ID NO: 10 i 12). Rezultati kinetičke analize su otkrili da su odabrana antitela uključila antitela visokog afiniteta, koja su bila sposobna da se vežu za dimerni receptor sa KDs ispod 1 nM. Takođe je testiran i afinitet vezivanja anti-hIL-4R antitela za bilo mišje, bilo majmunske (Macaca fascicularis) IL-4R. Odabrana antitela (1) nisu unakrsno reagovala sa mišijim IL-4R; i (2) bilo da se nisu vezala za majmunski IL-4R ili da su se vezala za majmunski IL-4R sa veoma niskim afinitetom.
Tabela 1
Afinitet antitelo-antigen vezivanja je, takođe, ispitan upotrebom testa kompeticije u rastvoru na bazi ELISA-e. Ukratko, antitela (prečišćeni proteini pri 1 ili 3. 3 ng/ml) su prvo poraešana sa serijom razblaženja antigenog proteina (monomernog ili dimernog) u opsegu od 0 do 10 ^ig/ml. Rastvori mešavine antitela i antigena su zatim inkubirani dva sata na sobnoj temperaturi da bi se postigla ravnoteža. Slobodno antitelo u mešavinama je onda mereno upotrebom kvantitativnog sendvič ELISA testa. Ukratko, Maxisorp™ ploče sa 96-mesta (VWR, West Chester, PA) su oblagane sa 2 μg/ml hIL-4R-hFc proteina u PBS preko noći na 4°C, a zatim, blokirane nespecifičnim vezivanjem sa BSA. Rastvori mešavine antitelo-antigen su onda preneti u obložene MaxisorbTK ploče, a zatim je sledila inkubacija od jednog sata. Ploče su zatim isprane sa puferom za ispiranje, a antitela koja su se vezala za ploču su detektovana sa reagensom koji sadrži HRP-konjugovana kozija anti-mišija IgG poliklonska antitela (Jackson Immuno Research) ili sa reagensom koji sadrži HRP-konjugovana kozija anti-humana IgG poliklonska antitela (Jackson Immuno Research) za kontrolu antitela i razvijena upotrebom kolorimetrijskih supstrata kao BD OptEIA™ (BD Biosciences Pharmingen, San Diego, CA). Nakon zaustavljanja reakcije sa 1 M fosfornom ili sumpornom kiselinom, zabeležene su apsorbance na 450 nm i podaci analizirani upotrebom GraphPad™ Prism softvera. Zavisnost signala od koncentraci ja antigena u rastvoru je analizirana četvoro-parametarskom analizom i prikazana je kao IC50, koncentracija antigena zahteva da se postigne 50% sniženje signala u uzorcima antitela a bez prisustva antigena u rastvoru. IC50, su određene kako je gore opisano i zbirno su prikazane u Tabeli 2. U poželjnom ostvarenju, antitelo ili fragment antitela pronalaska ispoljava IC50 za dimerne hIL-4R od oko 20 pM ili manje, a IC50 za monomerne hIL-4R od oko 150 pM ili manje, ili otprilike 100 pM ili manje, mereno ELISA testom kompeticije u rastvoru.
Tabela 2
Primer 3. Inhibicija hIL-4 i hIL-4R interakcije
Sposobnost odabranih antitela da blokiraju hIL-4 vezivanje za hIL-4R su ispitana BIAcore™ testom blokiranja hIL-4 i potencija je merena kvantitativnim imunotestom hIL-4 blokiranja, kao što je opisane ispod. Rezultati su zbirno prikazani u Tabeli 3.
Sposobnost antitela da blokiraju vezivanje hIL-4 za hIL-4 receptor je određena upotrebom površinske plazmon rezonance. Prečišćeni hIL-4R-hFc molekuli su vezani pomoću kozijih anti-humanih IgG poliklonskih antitela, koja su imobilisana na CM-5 do gustine od 260 RU, da bi se pripremila površina obložena receptorom. Zatim je injektovan humani IL-4 (0. 25 ml pri 50 nM) preko površine obložene receptorom i zabeležena je količina vezanog hIL-4 (prva injekcija hlL-4). Vezani hIL-4 je onda uklonjen ritmom od 3 M MgCl_ koji je sledio kondicioni pufer. Zatim su injektovana prečišćena anti-hIL-4R antitela preko receptorske površine, a potom, druga injekcija hIL-4 u istoj koncentraciji (druga injekcija hIL-4). Procenat sniženja vezivanja hlL-4, koji je posledica stvorenog kompleksa antitela sa receptorom, prikazan je u Tabeli 3.
Da bi se dalje ispitivala mogućnost blokiranja bIL-4 vezivanja za hIL-4R, izveden je kvantitativni imunotest. Ukratko, rastvori od 25 pM hIL-4R-Fc su prethodno pomešani sa proteinom antitela u opsegu od -50 nM do 0 nM u serijalu razblaženja, što sledi jedan sat inkubacije na sobnoj temperaturi. Koncentracija slobodnog hIL-4R-Fc (bez vezanog antitela) je određena upotrebom hlL-4R-specifičnog senvič ELISA testa.
Detekcione ploče za hIL-4R su pripremljene vezivanjem biotinizovanog hIL-4 (0. 5 μg/ml) na pločama sa 96 mesta, koja su obložena streptavidinom. Uzorci prethodno vezanog antitelo-antigena su preneseni u detekcionu ploču obloženu sa hIL-4. Posle jednog sata inkubacije na sobnoj temperaturi, detekciona ploča je isprana i vezani hlL-4R-hFc na ploči je detektovan upotrebom HRP konjugovanih kozijih anti-hFc poiikionskih antitela i razvijena upotrebom kolorimetrijskih supstrata, kao BD OptEIA™ (BD Biosciences Pharmingen, San Diego, CA). Nakon zaustavljanja reakcije sa 1 M fosfornom ili sumpornom kiselinom, zabeležene su apsorbance na 450 nm i podaci analizirani upotrebom GraphPad™ Prism softvera. IC su određene kao količina zahtevanog antitela da snizi 50% IL-4R-hFc detektabilnog na ploči vezanog hIL-4. U poželjnom ostvarenju, antitelo ili fragment antitela pronalaska ispoljava ICF- za blokiranje 25 pM hIL-4R od manje od oko 50 pM ili manje od oko 40 pM, ili manje od oko 30 pM ili manje od oko 20 pM, mereno ELISA testom.
Tabela 3
Primer 4. Neutralizacija biološkog degstva hIL-4 in vitro
IL-4 posredovan signalni transdukcioni put je široko dokumentovan u literaturi (na primer, vidi pregled Hebenstreit et al. 2006 Cytokine Growth Factor Rev. 17 (3): 173-88, 2006). IL-4 može stimulisati dva receptorska kompleksa, tip I i tip II. Receptorski
kompleksi tip I se formiraju vezivanjem IL-4 za IL-4R i sledstvenom heterodimerizacijom sa uobičajenim gama lancem. Alternativno, IL4/IL4R kompleks može heterodimerizovati sa IL-13 receptorom 1 kako obrazuje receptorski kompleks tip II. Oba kompleksa i, tip I i, tip II signaliziraju pre svega preko STAT6. Zato je ispitivana sposobnost odabranih antitela da blokiraju signaliziranje preko STAT6, kako je opisano u nastavku.
Ustanovljena je ćelijska linija sa visokom osetljivošću za hIL-4 i hIL-13. HEK293 ćelije su stabilno transfektovane sa humanim STAT6 i STAT6 luciferaza reporter plazmidom i, održavane su u medijumu za rast (DMEM, 10% FBS, L-glutamin, penicilin, streptomicin). Snažan odgovor posredovan IL-4 receptorom je postignut kada je dodato 10 pM h. IL-4 u medijum za rast STAT6-transfektovanih HEK293 ćelija. Za biotest na hIL-4 odgovor, ćelije su isprane jednom u test medijumu (Optimem I (Gibco) plus 0. 1% FBS) i držane u ploči (ploča sa 96 mesta) pri 1 x 1O4 ćelija/mestu u 80 µl test medijuma. Prečišćena antitela su serijski razblažena u test medijumu (konačne koncentracije u opsegu od 20 nM do 0) i 10 u. I svakog test antitela je dodato u ćelije zajedno sa 10 μl hIL-4 (10 pM konstantna konačna koncentracija). Ćelije su onda inkubirane na 37'c, 5% CO2 tokom 6 sati. Veličina ćelijskog odgovora je izmerena u testu luciferaze (Promega Biotech). Rezultati su prikazani u Tabeli 4.
Inhibicija IL-4 zavisne biološke aktivnosti in vitco je isto tako potvrđena upotrebom bilo humane eritroblastne ćelijske linije, TF1 ili, modifi kovane, IL-13Rα TF1 ćelijske linije, koja je prekomernc ekspresujuća (TF1/A12). U ovom biotestu, 20, 000 ćelija je zasejano u svako mesto na ploči sa 96 mesta u RPMI 1640 medijumu koji sadrži 10% FBS, 2 mM L-glutamina i penicilin i streptomicin. Dvadeset pet μl prečišćenih antitela u opsegu od 0 do 50 nM (konačne koncentracije) je dodato zajedno sa 25 μl hIL-4 re kombinantnog proteina do konačne koncentracije od bilo 50 pM za ćelijsku liniju TF1 ili 20 pM za ćelijsku liniju TF1/A12. Ćelije su zatim, ostavljene da rastu u toku 3 dana na 37 C i konačni ćelijski broj je meren upotrebom CCK8 kit-a (Dojindo, Japan). Sposobnost antitela da blokira TF-1 ćelijski rast je prikazana u Tabeli 4 kao koncentracija antitela neophodna da se postigne 50% smanjenje ćelijske proliferacije.
Tabela 4
Primer 5. Neutralizacija biološkog dejstva hIL-13 in vi. tro
Kako se pokazalo da je IL-4R modulator IL-13 aktivnosti putem njegovog vezivanja za IL-13/IL-13R kompleks, odabrana antitela su testirana na sposobnost da blokiraju IL-13 aktivnost modifikacijom HEK293 STAT6 luciferaza testa, koji je gore opisan, sa modifikacijom koja je zamena 10 pM IL-4 sa 40 pM hIL-13. Antitela su, isto tako, ispitana na mogućnost blokiranja hIL-13 aktivnosti u gore opisanom testu sa TF-1 ćelijskom linijom, sa hIL-13 pri 150 pM u prisustvu 0-50 nM antitela. Rezultati su prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5
Primer 6. Određivanje profila vezivanja antitela
Profil vezivanja antitela se može ustanoviti određivanjem dejstva koje antitelo (vezano sa svoj antigen) može imati na sposobnost panela različitih antitela prema sledstvenom vezivanju istog antigena. Na primer, antigen može biti imobilisan na nosaču kako bi se obrazovala površina obmotana antigenom, površina obmotana antigenom može biti zasićena sa antitelom i, onda, površina obmotana antigenom zasićena sa antitelom se može izložiti panelu drugih antitela. Količina vezivanja panela drugih antitela za antigenu površinu zasićenu antitelom obezbeđuje profil vezivanja antitela. Upotrebljeni su testovi sekvencijelnog vezivanja na bazi OCTETTM-a kako bi se stvorio profil vezivanja antitela. Ukratko, grupa od 24 streptavidin visoko vezujućih FA biosenzora (ForteBio, Ine., Menlo Park, CA) su prvo inkubirani sa antigenom, biotin-hIL-4R-hFc, pri 2 μg/ml u toku 10 min na 30°C, kako bi se postiglo zasićenje i, količina vezanog antigena je izmerena kao promena u gustini (nm) biološkog sloja zahvaljujući vezanom proteinu, koji je direktno meren pomeranjem talasne dužine. Biotin-hIL-4R-hFc-vezani biosenzori su zatim inkubirani sa prvim antitelom (kontrolno antitelo) pri 50 μg/ml u toku 15 min, na 30°C kako bi se postigla saturacija i količina vezanog kontrolnog antitela je izmerena kao promena u gustini (nm) biološkog sloja. Svaki kontrolni senzor vezan za antitelo je onda inkubiran sa jednim od panela od 24 različita anti-hIL-4R antitela (drugo antitelo) pri 50, μg/ml tokom 15 min na 30°C i, količina drugog vezanog antitela je izmerena kao promena u gustini biološkog sloja. Isti test je ponovljen upotrebom ili VAB16F3—1 ili VAK5H4-4 anti-hIL-4R antitela, kao prvog antitela. Rezultati su prikazani na SI. 1A-C.
Odabrana anti-hIL-4R antitela su, takođe, određena Western blotom (podaci nisu prikazani). Ukratko, hIL-4R monomer (200 ng po prolazu)i mfIL-4R His-tagovan monomer (200 ng po prolazu) su podvrgnuti elektroforezi na SDS-PAGE gelovima upotrebom i redukcionog i ne-redukcionog pufera za uzorke. Četiri razdvojena gela su, svaki, preneseni na PVDF membranu i svaka membrana je izložena jednom od
četiri primarna antiteia: anti-His mAb (Qiagen), VAB 16F3-1, VAK 5H4-4 ili kontrolnom anti-hIL-4R antitelu, sa bilo HRP-konjugovanim kozijim anti-mlgG ili anti-hlgG (Pierce) kao drugim antitelom. Sva tri anti-hIL-4R antiteia su prepoznala ne-redukovani oblik hIL-4R. Samo VAB 16F3-1 i VAK 5H4-4 otkrivaju redukovani oblik hIL-4R. Nijedno od anti-hIL-4R antiteia ne detektuje majmunski IL-4R.
Claims (15)
1. Antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, koji se specifično vezuje za hIL-4R (SEQ ID N0: 1) sa KD od otprilike 200 pM ili manjom, mereno površinskom plazmon rezonancom, koje sadrži CDRe HCVR i LCVR sekvence, pri čemu su HCVR/LCVR sekvence odabrane od 579/59 i 581/59.
2. Antitelo ili antigen-vezujući fragment, kao u patentnom zahtevu 1, koje ispoljava K-, za hIL-4R (SEQ ID NO: l) koja je manja od 150 pM.
3. Antitelo ili antigen-vezujući fragment, kao u patentnom zahtevu 1, koje ispoljava Kn za hIL-4R (SEQ ID NO: l) koja je manja od 50 pM.
4. Izolovani molekul nukleinske kiseline koji kodira antitelo ili antigen vezujući fragment, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva.
5. Vektor, koji sadrži sekvencu nukleinske kiseline, kao u patentnom zahtevu 4.
6. Sistem domaćin-vektor za proizvodnju antitela ili antigen vezujućeg fragmenta antitela koje specifično vezuje IL-4 receptor, koji sadrži vektor, kao u patentnom zahtevu 5, u pogodnoj ćeliji domaćina.
7. Sistem domaćin-vektor, kao u patentnom zahtevu 6, u kome je ćelija domaćina prokariotska ili eukariotska ćelija, odabrana od jedne od E. coli ili CHO ćelije.
8. Postupak za proizvodnju anti-IL-4R antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, koji obuhvata uzgajanje ćelija sistema domaćin-vektor, kao u patentnom zahtevu 6 ili 7, u uslovima koji omogućavaju proizvodnju antitela ili njegovog fragmenta i vađenje tako proizvedenog antitela ili fragmenta.
9. Upotreba antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta antitela, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, u proizvodnji leka za upotrebu za umanjivanje ili inhibiranje bolesti ili poremećaja kod ljudi, posredovanih sa IL-4.
10. Antitelo ili antigen-vezujući fragment, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili poremećaja kod ljudi, pri čemu se bolest ili poremećaj popravljaju, poboljšavaju ili inhibiraju uklanjanjem, inhibicijom ili smanjivanjem aktivnosti humanog interleukina-4 (hIL-4R).
11. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 9, gde se bolest ili poremećaj izdvaja od: artritisa, herpetiformisa, hronične idiopatske urtikarije, skleroderme, hipertrofičnog ožiljavanja, Whippleove bolesti, benigne hiperplazije prostate, plućnih poremećaja, zapaljenskih poremećaja, alergijskih reakcija, Kawasakijeve bolesti, bolesti srpastih ćelija, Churg-Straussovog sindroma, Graveove bolesti, pre-eklampsije, Sjogrenovog sindroma, autoimunog limfoproliterativnog sindroma, autoimune hemolitičke anemije, Barrettovog ezofagusa, autoimunog uveitisa, tuberkuloze, atopijskog dermatitisa, ulcerativnog kolitisa, fibroze i nefroze.
12. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 11, gde je pomenuti poremećaj pluća astma, pomenuti zapaljenski poremećaj je zapaljenska bolest creva ili, pomenuti artritis je septički artritis.
13. Antitelo ili antigen-vezujući fragment, kao u patentnom zahtevu 10, gde se bolest ili poremećaj izdvaja od: artritisa, herpetiformisa, hronične idiopatske urtikarije, skleroderme, hipertrofičnog ožiljavanja, Whippleove bolesti, benigne hiperplazije prostate, plućnih poremećaja, zapaljenskih poremećaja, alergijskih reakcija, Kawasakijeve bolesti, bolesti srpastih ćelija, Churg-Straussovog sindroma, Graveove bolesti, pre-eklampsije, Sjogrenovog sindroma, autoimunog limfoproliferativnog sindroma, autoimune hemolitičke anemije, Barrettovog ezofagusa, autoimunog uveitisa, tuberkuloze, atopijskog dermatitisa, ulcerativnog kolitisa, fibroze i nefroze.
14. Antitelo ili antigen-vezujući fragment, kao u patentnom zahtevu 13, gde je pomenuti poremećaj pluća astma, pomenuti zapaljenski poremećaj je zapaljenska bolest creva ili, pomenuti artritis je septički artritis.
15. Smeša koja sadrži antitelo ili antigen-vezujući fragment, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 3, i prihvatljivi nosač.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84869406P | 2006-10-02 | 2006-10-02 | |
| US95773807P | 2007-08-24 | 2007-08-24 | |
| PCT/US2007/021210 WO2008054606A2 (en) | 2006-10-02 | 2007-10-02 | High affinity human antibodies to human il-4 receptor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00616B true ME00616B (me) | 2011-12-20 |
| MEP11109A MEP11109A (en) | 2011-12-20 |
Family
ID=39344836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-111/09A MEP11109A (en) | 2006-10-02 | 2007-10-02 | High affinity human antibodies to human il-4 receptor |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7605237B2 (me) |
| EP (3) | EP2069403B1 (me) |
| JP (1) | JP2010505418A (me) |
| KR (1) | KR101474227B1 (me) |
| CN (1) | CN101522716B (me) |
| AU (1) | AU2007314522C9 (me) |
| BR (1) | BRPI0719953B8 (me) |
| CA (1) | CA2664343C (me) |
| CO (1) | CO6160305A2 (me) |
| CR (1) | CR10689A (me) |
| CY (1) | CY1115551T1 (me) |
| DK (2) | DK2069403T3 (me) |
| DO (1) | DOP2009000058A (me) |
| ES (2) | ES2466669T3 (me) |
| HR (2) | HRP20140512T1 (me) |
| HU (1) | HUE054090T2 (me) |
| IL (1) | IL197479A (me) |
| LT (1) | LT2769992T (me) |
| MA (1) | MA31138B1 (me) |
| ME (1) | MEP11109A (me) |
| MX (1) | MX2009003393A (me) |
| MY (1) | MY149079A (me) |
| NI (1) | NI200900041A (me) |
| NO (1) | NO347180B1 (me) |
| NZ (1) | NZ576040A (me) |
| PL (2) | PL2069403T3 (me) |
| PT (2) | PT2069403E (me) |
| RS (2) | RS53340B (me) |
| RU (1) | RU2445318C2 (me) |
| SI (2) | SI2069403T1 (me) |
| TN (1) | TN2009000110A1 (me) |
| UA (1) | UA98943C2 (me) |
| WO (1) | WO2008054606A2 (me) |
| ZA (1) | ZA200901617B (me) |
Families Citing this family (142)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
| US20050144655A1 (en) | 2000-10-31 | 2005-06-30 | Economides Aris N. | Methods of modifying eukaryotic cells |
| USRE47770E1 (en) | 2002-07-18 | 2019-12-17 | Merus N.V. | Recombinant production of mixtures of antibodies |
| ES2442615T5 (es) | 2002-07-18 | 2023-03-16 | Merus Nv | Producción recombinante de mezclas de anticuerpos |
| EP1639009B1 (en) | 2003-05-30 | 2013-02-27 | Merus B.V. | Fab library for the preparation of a mixture of antibodies |
| US20100069614A1 (en) | 2008-06-27 | 2010-03-18 | Merus B.V. | Antibody producing non-human mammals |
| US7608693B2 (en) * | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
| AU2008339576B2 (en) | 2007-12-21 | 2014-05-22 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Ralpha) |
| US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
| SG10201914027VA (en) | 2008-06-27 | 2020-03-30 | Merus Nv | Antibody producing non-human mammals |
| ES2662519T3 (es) * | 2008-07-25 | 2018-04-06 | Institute For Research In Biomedicine | Anticuerpos neutralizantes contra el virus de la gripe A y usos de estos |
| US8871207B2 (en) | 2008-07-25 | 2014-10-28 | Humabs, LLC | Neutralizing anti-influenza A virus antibodies and uses thereof |
| AU2014216019B2 (en) * | 2008-10-29 | 2016-04-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to Human IL-4 receptor |
| US20130064834A1 (en) | 2008-12-15 | 2013-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9 |
| US9445581B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-09-20 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
| NZ597481A (en) * | 2009-07-08 | 2013-10-25 | Kymab Ltd | Animal models and therapeutic molecules |
| US9796788B2 (en) | 2010-02-08 | 2017-10-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire |
| US20130045492A1 (en) | 2010-02-08 | 2013-02-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain |
| NZ631363A (en) | 2010-02-08 | 2016-05-27 | Regeneron Pharma | Common light chain mouse |
| PL2480676T3 (pl) | 2010-06-22 | 2016-10-31 | Mysz wykazująca ekspresję hybrydowego łańcucha lekkiego immunoglobuliny | |
| NZ707327A (en) * | 2010-08-02 | 2017-01-27 | Regeneron Pharma | Mice that make binding proteins comprising vl domains |
| EP3354280B1 (en) | 2010-10-06 | 2020-07-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies |
| CN103857699B (zh) | 2011-05-24 | 2016-08-31 | 泽恩格尼亚股份有限公司 | 多价和单价多特异性复合物及其用途 |
| CN102830228B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-01-21 | 格诺思博生物科技(上海)有限公司 | 定量分析循环肿瘤细胞的试剂及试剂盒 |
| AR087329A1 (es) * | 2011-06-17 | 2014-03-19 | Regeneron Pharma | Anticuerpos humanos contra proteina 3 de tipo angiopoietina humana |
| CA3158257A1 (en) * | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Ichnos Sciences SA | Antibodies that bind to ox40 and their uses |
| US9587010B2 (en) | 2011-07-18 | 2017-03-07 | The Institute For Research In Biomedicine | Neutralizing anti-influenza A virus antibodies and uses thereof |
| LT3572517T (lt) | 2011-08-05 | 2021-04-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanizuotos universalios lengvosios grandinės pelės |
| EP2756004B1 (en) | 2011-09-16 | 2019-12-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITOR OF PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN KEXIN-9 (PCSK9) FOR USE IN REDUCING LIPOPROTEIN(a) LEVELS |
| EP3839049A3 (en) | 2011-09-19 | 2021-10-20 | Kymab Limited | Antibodies, variable domains & chains tailored for human use |
| EP2761008A1 (en) | 2011-09-26 | 2014-08-06 | Kymab Limited | Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb |
| CA2791109C (en) | 2011-09-26 | 2021-02-16 | Merus B.V. | Generation of binding molecules |
| US9253965B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-02-09 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
| EP3527070B1 (en) | 2011-12-20 | 2025-12-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized light chain mice |
| DK2825037T3 (da) | 2012-03-16 | 2019-07-29 | Regeneron Pharma | Gnavere, der udtrykker pH-sensitive immunoglobulinsekvenser |
| SMT201800229T1 (it) | 2012-03-16 | 2018-07-17 | Regeneron Pharma | Anticorpi a catena leggera ingegnerizzati con istidina e roditori modificati geneticamente per la generazione degli stessi |
| US20140013456A1 (en) | 2012-03-16 | 2014-01-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same |
| HK1200271A1 (en) | 2012-03-16 | 2015-08-07 | 瑞泽恩制药公司 | Mice that produce antigen-binding proteins with ph-dependent binding characteristics |
| GB2502127A (en) | 2012-05-17 | 2013-11-20 | Kymab Ltd | Multivalent antibodies and in vivo methods for their production |
| US10251377B2 (en) | 2012-03-28 | 2019-04-09 | Kymab Limited | Transgenic non-human vertebrate for the expression of class-switched, fully human, antibodies |
| ES2740749T3 (es) | 2012-04-20 | 2020-02-06 | Merus Nv | Métodos y medios para la producción de moléculas heterodiméricas similares a Ig |
| KR102307248B1 (ko) | 2012-08-21 | 2021-10-01 | 사노피 바이오테크놀로지 | Il-4r 길항제의 투여에 의한 천식의 치료 또는 예방 방법 |
| NZ630178A (en) | 2012-09-07 | 2017-06-30 | Regeneron Pharma | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
| TWI635098B (zh) | 2013-02-01 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 含嵌合恆定區之抗體 |
| US20140245468A1 (en) * | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals with modified immunoglobulin heavy chain sequences |
| ES2878749T3 (es) | 2013-02-20 | 2021-11-19 | Innate Pharma | Un compuesto que se une específicamente a KIR3DL2 para el uso en el tratamiento de linfoma de células T periférico |
| BR112015023752B1 (pt) | 2013-03-15 | 2023-11-14 | Zyngenia, Inc. | Domínio de reconhecimento modular (mrd), complexo compreendendo mrd e cetuximabe, usos do complexo para inibir a angiogênese e tratar câncer e composição farmacêutica compreendendo o dito complexo |
| US9788534B2 (en) | 2013-03-18 | 2017-10-17 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
| US9783618B2 (en) | 2013-05-01 | 2017-10-10 | Kymab Limited | Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics |
| US11707056B2 (en) | 2013-05-02 | 2023-07-25 | Kymab Limited | Animals, repertoires and methods |
| US9783593B2 (en) | 2013-05-02 | 2017-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, variable domains and chains tailored for human use |
| US10111953B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) |
| TWI697334B (zh) | 2013-06-04 | 2020-07-01 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與ｉｌ-４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
| CN105517570B (zh) * | 2013-06-21 | 2020-04-07 | 赛诺菲生物技术公司 | 通过施用il-4r拮抗剂治疗鼻息肉症的方法 |
| TWI682781B (zh) | 2013-07-11 | 2020-01-21 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
| DE112014004537T5 (de) | 2013-10-01 | 2016-07-21 | Kymab Limited | Tiermodelle und therapeutische Moleküle |
| EP3733244A1 (en) | 2013-10-02 | 2020-11-04 | Medlmmune, LLC | Neutralizing anti-influenza a antibodies and uses thereof |
| US8980273B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-17 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
| DE202014010499U1 (de) | 2013-12-17 | 2015-10-20 | Kymab Limited | Targeting von humaner PCSK9 zur Cholesterinbehandlung |
| US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
| SG11201606051YA (en) * | 2014-02-19 | 2016-09-29 | Jody Berry | Marburg monoclonal antibodies |
| IL315136A (en) | 2014-02-21 | 2024-10-01 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist |
| ES2973858T3 (es) | 2014-02-28 | 2024-06-24 | Regeneron Pharma | Métodos para tratar infecciones cutáneas mediante la administración de un antagonista de IL-4R |
| EP3895528A1 (en) | 2014-03-21 | 2021-10-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals that make single domain binding proteins |
| KR20160131118A (ko) | 2014-03-21 | 2016-11-15 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 상이한 결합 특징을 전시하는 vl 항원 결합 단백질 |
| CN113173990B (zh) | 2014-07-15 | 2024-10-29 | 免疫医疗有限责任公司 | 中和抗乙型流感抗体及其用途 |
| WO2016023916A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Kymab Limited | Treatment of disease using ligand binding to targets of interest |
| WO2016071701A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Kymab Limited | Treatment of disease using ligand binding to targets of interest |
| AU2015346150B2 (en) | 2014-11-14 | 2021-08-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an IL-4R antagonist |
| EP3265494A4 (en) * | 2015-03-06 | 2018-12-05 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody therapeutics that bind jag1 |
| EP3271403A1 (en) | 2015-03-19 | 2018-01-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals that select for light chain variable regions that bind antigen |
| CA2981312C (en) | 2015-03-30 | 2023-09-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Heavy chain constant regions with reduced binding to fc gamma receptors |
| JP6938383B2 (ja) | 2015-04-02 | 2021-09-22 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | イヌインターロイキン４受容体アルファに対する抗体 |
| ES2894777T3 (es) | 2015-06-01 | 2022-02-15 | Medimmune Llc | Neutralización de moléculas de unión anti-influenza y usos de las mismas |
| CN106699888B (zh) * | 2015-07-28 | 2020-11-06 | 上海昀怡健康科技发展有限公司 | 一种pd-1抗体及其制备方法和应用 |
| TWI899515B (zh) * | 2015-08-04 | 2025-10-01 | 美商再生元醫藥公司 | 補充牛磺酸之細胞培養基及用法 |
| CN106939047B (zh) * | 2016-01-04 | 2021-08-31 | 江苏怀瑜药业有限公司 | 一种pd-l1抗体及其制备方法 |
| KR20250130692A (ko) | 2016-01-13 | 2025-09-02 | 메디뮨 엘엘씨 | 인플루엔자 a의 치료 방법 |
| MX2018009990A (es) | 2016-02-19 | 2018-12-17 | Regeneron Pharma | Metodos para mejorar la eficacia de una vacuna mediante la administracion de un antagonista il-4r. |
| CN107474134B (zh) * | 2016-06-08 | 2021-07-27 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 用于结合白细胞介素4受体的抗体 |
| CA3035202A1 (en) | 2016-09-01 | 2018-03-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist |
| WO2018057776A1 (en) | 2016-09-22 | 2018-03-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor |
| KR20190053250A (ko) | 2016-09-22 | 2019-05-17 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 저해제 투여에 의한 중증 아토피 피부염의 치료 방법 |
| WO2018075378A1 (en) * | 2016-10-17 | 2018-04-26 | Vanderbilt University | Human respiratory syncytial virus antibodies and methods of use therefor |
| TWI784988B (zh) | 2016-12-01 | 2022-12-01 | 美商再生元醫藥公司 | 治療發炎症狀的方法 |
| CN110234348B (zh) | 2016-12-16 | 2024-06-25 | 蓝鳍生物医药公司 | 抗-含cub结构域蛋白1(cdcp1)抗体、抗体药物缀合物及其使用方法 |
| IL314591A (en) | 2017-04-13 | 2024-09-01 | Regeneron Pharma | Treatment and prevention of inflammatory lung diseases in patients with risk alleles in the genes encoding IL33 and IL1RL1 |
| US11053309B2 (en) | 2017-08-04 | 2021-07-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating active eosinophilic esophagitis |
| CN107216388B (zh) * | 2017-08-07 | 2020-05-05 | 广州泰诺迪生物科技有限公司 | 一种治疗丙型肝炎病毒药物的制备方法和用途 |
| HUE064655T2 (hu) | 2017-10-30 | 2024-04-28 | Sanofi Biotechnology | IL-4R antagonista asztma kezelésére vagy megelõzésére szolgáló eljárásban |
| CN108373505B (zh) * | 2018-04-20 | 2019-08-20 | 北京智仁美博生物科技有限公司 | 抗il-4r抗体及其用途 |
| AU2019270940A1 (en) | 2018-05-13 | 2020-11-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor |
| CN113101364B (zh) | 2018-05-29 | 2023-12-01 | 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 | 一种自免疫抑制剂的开发和应用 |
| AU2019308205B2 (en) | 2018-07-16 | 2025-11-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animal models of DITRA disease and uses thereof |
| JP7405831B2 (ja) * | 2018-08-24 | 2023-12-26 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド | ヒトｉｌ－４ｒ結合抗体、その抗原結合フラグメント、およびそれらの医学的使用 |
| KR102330596B1 (ko) | 2018-11-09 | 2021-11-26 | 아주대학교산학협력단 | 인간 il-4 수용체 알파에 대한 고친화도 인간 항체 및 이의 용도 |
| CN111494625B (zh) | 2018-12-25 | 2022-06-21 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 用于治疗il-4和/或il-13介导的信号转导相关的疾病的药物组合物 |
| JP7548924B2 (ja) | 2019-03-06 | 2024-09-10 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | がんの処置における増強された有効性のためのｉｌ－４／ｉｌ－１３経路阻害剤 |
| CN121102493A (zh) | 2019-03-21 | 2025-12-12 | 瑞泽恩制药公司 | 用于治疗过敏症的il-4/il-13途径抑制剂和浆细胞消融的组合 |
| SG11202108759SA (en) * | 2019-04-08 | 2021-10-28 | Phanes Therapeutics Inc | Humanized anti-dll3 chimeric antigen receptors and uses thereof |
| CN112010977B (zh) * | 2019-05-29 | 2022-04-26 | 山东博安生物技术股份有限公司 | 抗白介素4受体(il-4r)的抗体及其应用 |
| BR112022000740A2 (pt) | 2019-07-16 | 2022-07-05 | Sanofi Biotechnology | Métodos para tratamento ou prevenção de asma por administração de um antagonista de il-4r |
| CN112279914A (zh) * | 2019-07-25 | 2021-01-29 | 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 | Il4ra抗体、基因、载体、宿主细胞和il4ra拮抗剂 |
| EP4010373A1 (en) | 2019-08-05 | 2022-06-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
| JP2022543815A (ja) | 2019-08-05 | 2022-10-14 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによりアレルギーを治療しアレルゲン特異的免疫療法を増強するための方法 |
| CN115461818A (zh) | 2019-12-09 | 2022-12-09 | 赛诺菲生物技术公司 | 治疗数字鉴定的il-4/il-13相关障碍的方法 |
| EP3992974A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-04 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders |
| US20230075244A1 (en) * | 2020-02-20 | 2023-03-09 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Agonist antibodies against endoglin and uses thereof |
| KR20220143882A (ko) | 2020-02-21 | 2022-10-25 | 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | 항-il-4r 항체를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 용도 |
| CN119708230A (zh) * | 2020-02-27 | 2025-03-28 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 结合il4r的抗体及其用途 |
| KR20220158821A (ko) | 2020-03-27 | 2022-12-01 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법 |
| AU2021251269A1 (en) * | 2020-04-10 | 2022-11-17 | Provincial Health Services Authority | Binders and chimeric antigen receptors specific for interleukin-1 receptor accessory protein |
| CN113527485B (zh) | 2020-04-17 | 2024-11-15 | 湖南麦济生物技术股份有限公司 | 抗人白细胞介素-4受体α抗体及其制备方法和应用 |
| CN113549151A (zh) * | 2020-04-24 | 2021-10-26 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 与人IL-4Rα中特定表位结合的抗体及其应用 |
| CN115768516A (zh) | 2020-05-22 | 2023-03-07 | 瑞泽恩制药公司 | 通过施用il-4r抑制剂治疗嗜酸细胞性食管炎的方法 |
| EP4183803A4 (en) * | 2020-07-17 | 2024-04-17 | GI Innovation, Inc. | FUSION PROTEIN COMPRISING AN EXTRACELLULAR DOMAIN OF IGE FC RECEPTOR ALPHA SUBUNIT AND AN ANTI-IL-4R ANTIBODY, AND USE THEREOF |
| KR102697769B1 (ko) | 2020-09-14 | 2024-08-23 | 아주대학교산학협력단 | 인터루킨-4 수용체 알파 서브유닛과 인터루킨-5 수용체 알파 서브유닛에 동시에 결합하는 이중특이항체 및 이의 용도 |
| US20220169739A1 (en) | 2020-10-05 | 2022-06-02 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating asthma in pediatric subjects by administering an il-4r antagonist |
| TW202231663A (zh) | 2020-12-22 | 2022-08-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 抗ｉｌ－４ｒ抗體或其抗原結合片段的複合物及醫藥用途 |
| EP4274609A1 (en) | 2021-01-08 | 2023-11-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating peanut allergy and enhancing peanut allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist |
| MX2023008142A (es) * | 2021-01-08 | 2023-09-08 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos y péptidos de unión a antígenos para inhibidores del factor xia y usos de los mismos. |
| AU2022316939A1 (en) | 2021-07-26 | 2024-03-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating chronic spontaneous urticaria by administering an il-4r antagonist |
| TWI876192B (zh) * | 2021-08-05 | 2025-03-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 人類介白素-4受體α抗體 |
| US20230167171A1 (en) | 2021-08-23 | 2023-06-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
| IL310427A (en) * | 2021-08-26 | 2024-03-01 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Pharmaceutical composition of anti-il4r antibody and use thereof |
| MX2024004762A (es) | 2021-10-20 | 2024-05-08 | Sanofi Biotechnology | Metodos para el tratamiento del prurigo nodular mediante la administracion de un antagonista de il-4r. |
| AU2022425608A1 (en) | 2021-12-30 | 2024-08-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for attenuating atopic march by administering an il-4/il-13 antagonist |
| MX2024009080A (es) | 2022-01-29 | 2024-07-30 | Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co Ltd | Conjugado farmacologico de glucocorticoide. |
| US20230348532A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-11-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing process for high titer antibody |
| CA3250514A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | ANTI-INTERLEUKIN-4 (IL-4R) RECEPTOR ANTIBODIES |
| US20240199688A1 (en) | 2022-05-02 | 2024-06-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing lipase activity |
| JP2025522904A (ja) | 2022-07-08 | 2025-07-17 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによる小児好酸球性食道炎の処置方法 |
| EP4580659A1 (en) | 2022-08-29 | 2025-07-09 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic inducible cold urticaria by administering an il-4r antagonist |
| US20240141051A1 (en) | 2022-11-01 | 2024-05-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hand and foot dermatitis by administering an il-4r antagonist |
| WO2024112935A1 (en) | 2022-11-23 | 2024-05-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for improving bone growth by administering an il-4r antagonist |
| WO2024197119A1 (en) | 2023-03-22 | 2024-09-26 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease (copd) by administering an il-4r antagonist |
| TW202502820A (zh) | 2023-03-27 | 2025-01-16 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投予ｉｌ—４ｒ拮抗劑治療嗜酸性球性胃腸炎之方法 |
| WO2025075970A1 (en) | 2023-10-02 | 2025-04-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery device safety system |
| TW202535934A (zh) | 2023-11-02 | 2025-09-16 | 美商再生元醫藥公司 | 利用應力來降低脂酶活性的方法 |
| TW202535949A (zh) | 2023-12-20 | 2025-09-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 靶向IL-18受體β(IL-18RB)之抗體及相關方法 |
| US20250388685A1 (en) | 2024-04-15 | 2025-12-25 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic rhinosinusitis without nasal polyps by administering an il-4r antagonist |
| WO2025264860A2 (en) | 2024-06-18 | 2025-12-26 | Yale University | Methods of treating post-covid airway disease |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7186A (en) | 1850-03-19 | fetchec | ||
| US809A (en) | 1838-06-27 | Improved mode of changing the poles of electro-magnets | ||
| GB8808015D0 (en) | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Ritter M A | Chemical compounds |
| GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
| WO1990005183A1 (en) * | 1988-10-31 | 1990-05-17 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
| EP0652950B1 (en) | 1992-07-24 | 2007-12-19 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| US5714146A (en) | 1992-08-26 | 1998-02-03 | Board Of Regents Of The University Of Washington | IL-4 bone therapy |
| EP0604693A1 (en) * | 1992-12-29 | 1994-07-06 | Schering-Plough | Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same |
| ZA946875B (en) * | 1993-09-07 | 1995-07-06 | Smithkline Beecham Corp | Recombinant il4 antibodies useful in treatment of il4 mediated disorders |
| US6787637B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | N-Terminal amyloid-β antibodies |
| US6949245B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
| EP3190126A1 (en) * | 2000-05-26 | 2017-07-12 | Immunex Corporation | Use of interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies and compositions thereof |
| US7879328B2 (en) * | 2000-06-16 | 2011-02-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator |
| US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
| EP2298717B1 (en) * | 2001-11-30 | 2015-10-28 | Biogen MA Inc. | Antibodies against monocyte chemotactic proteins |
| US20040101920A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-27 | Czeslaw Radziejewski | Modification assisted profiling (MAP) methodology |
| US20050112694A1 (en) | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Carter Paul J. | Antibodies that bind interleukin-4 receptor |
| CA2550933A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Amgen Inc. | Methods for identifying functional antibodies |
| CA2554596A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il-4/il-13 specific polypetides and therapeutic uses thereof |
| US20090098142A1 (en) | 2004-06-09 | 2009-04-16 | Kasaian Marion T | Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders |
| TWI307630B (en) * | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
| TW200902555A (en) | 2005-01-03 | 2009-01-16 | Hoffmann La Roche | Antibodies against IL-13 receptor alpha 1 and uses thereof |
| US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
-
2007
- 2007-10-02 RS RS20140308A patent/RS53340B/sr unknown
- 2007-10-02 ES ES07867197.1T patent/ES2466669T3/es active Active
- 2007-10-02 DK DK07867197.1T patent/DK2069403T3/da active
- 2007-10-02 HR HRP20140512TT patent/HRP20140512T1/hr unknown
- 2007-10-02 US US11/906,517 patent/US7605237B2/en active Active
- 2007-10-02 ME MEP-111/09A patent/MEP11109A/xx unknown
- 2007-10-02 KR KR1020097008844A patent/KR101474227B1/ko active Active
- 2007-10-02 HU HUE14162081A patent/HUE054090T2/hu unknown
- 2007-10-02 PT PT78671971T patent/PT2069403E/pt unknown
- 2007-10-02 CA CA2664343A patent/CA2664343C/en active Active
- 2007-10-02 PT PT141620815T patent/PT2769992T/pt unknown
- 2007-10-02 DK DK14162081.5T patent/DK2769992T3/da active
- 2007-10-02 LT LTEP14162081.5T patent/LT2769992T/lt unknown
- 2007-10-02 MY MYPI20091180A patent/MY149079A/en unknown
- 2007-10-02 SI SI200731493T patent/SI2069403T1/sl unknown
- 2007-10-02 WO PCT/US2007/021210 patent/WO2008054606A2/en not_active Ceased
- 2007-10-02 RU RU2009116608/10A patent/RU2445318C2/ru active
- 2007-10-02 ES ES14162081T patent/ES2859825T3/es active Active
- 2007-10-02 UA UAA200904256A patent/UA98943C2/ru unknown
- 2007-10-02 EP EP07867197.1A patent/EP2069403B1/en active Active
- 2007-10-02 SI SI200732172T patent/SI2769992T1/sl unknown
- 2007-10-02 EP EP20207210.4A patent/EP3845563A3/en active Pending
- 2007-10-02 PL PL07867197T patent/PL2069403T3/pl unknown
- 2007-10-02 BR BRPI0719953A patent/BRPI0719953B8/pt active IP Right Grant
- 2007-10-02 RS RS20210392A patent/RS61650B1/sr unknown
- 2007-10-02 CN CN200780036872.1A patent/CN101522716B/zh active Active
- 2007-10-02 NZ NZ576040A patent/NZ576040A/en unknown
- 2007-10-02 NO NO20091758A patent/NO347180B1/no unknown
- 2007-10-02 EP EP14162081.5A patent/EP2769992B1/en active Active
- 2007-10-02 JP JP2009531433A patent/JP2010505418A/ja active Pending
- 2007-10-02 AU AU2007314522A patent/AU2007314522C9/en active Active
- 2007-10-02 PL PL14162081T patent/PL2769992T3/pl unknown
- 2007-10-02 MX MX2009003393A patent/MX2009003393A/es active IP Right Grant
-
2009
- 2009-03-06 ZA ZA2009/01617A patent/ZA200901617B/en unknown
- 2009-03-08 IL IL197479A patent/IL197479A/en active IP Right Grant
- 2009-03-24 CR CR10689A patent/CR10689A/es unknown
- 2009-03-30 NI NI200900041A patent/NI200900041A/es unknown
- 2009-03-31 TN TN2009000110A patent/TN2009000110A1/fr unknown
- 2009-04-01 DO DO2009000058A patent/DOP2009000058A/es unknown
- 2009-04-30 CO CO09044043A patent/CO6160305A2/es unknown
- 2009-04-30 MA MA31835A patent/MA31138B1/fr unknown
- 2009-09-04 US US12/554,029 patent/US7794717B2/en active Active
-
2010
- 2010-06-23 US US12/821,499 patent/US8092802B2/en active Active
-
2011
- 2011-12-02 US US13/309,594 patent/US8338135B2/en active Active
-
2014
- 2014-08-07 CY CY20141100620T patent/CY1115551T1/el unknown
-
2021
- 2021-03-10 HR HRP20210408TT patent/HRP20210408T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007314522B8 (en) | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor | |
| JP6608505B2 (ja) | ヒトｉｌ−４受容体に対する高親和性ヒト抗体 | |
| RS52643B (sr) | Antitela visokog afiniteta prema humanom il-6 receptoru | |
| HK40055815A (en) | High affinity human antibodies to human il-4 receptor | |
| HK1200846B (en) | High affinity human antibodies to human il-4 receptor |