ME00455B - Novi postupak za industrijsku sintezu stroncijum ranelata i njegovih hidrata - Google Patents
Novi postupak za industrijsku sintezu stroncijum ranelata i njegovih hidrataInfo
- Publication number
- ME00455B ME00455B MEP-2008-689A MEP68908A ME00455B ME 00455 B ME00455 B ME 00455B ME P68908 A MEP68908 A ME P68908A ME 00455 B ME00455 B ME 00455B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- synthesis
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J distrontium;5-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(carboxylatomethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylate;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J 0.000 title claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 1
- KVJIIORUFXGTFN-UHFFFAOYSA-L strontium;5-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(carboxymethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylate Chemical compound [Sr+2].OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N.OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N KVJIIORUFXGTFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AYCCQDIBOMUCEW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C=1SC(C(=O)OC)=C(CC(=O)OC)C=1C#N AYCCQDIBOMUCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 3
- -1 ethyl diester Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N ranelic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 4(R),8-dimethyl-trans-2-nonenoyl-CoA Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC(=O)OC RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNPBNTMMZCNVIE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-(carboxymethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N KNPBNTMMZCNVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YXGHUSALBGWCAV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(O)=O)SC(N)=C1C#N YXGHUSALBGWCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- YQHKOLGXGMTHAD-UHFFFAOYSA-N COC(=O)CN(CC(=O)OC)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(=O)OC)C=1C#N Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(=O)OC)C=1C#N YQHKOLGXGMTHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)OCC ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXLRCPSVPMSMMM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dicyanomethylidene)-5-hydroxy-5-methoxypent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=C(C#N)C#N)C=C(O)OC IXLRCPSVPMSMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRHWJWYIONDJT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[bis(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CN(CC(=O)OCC)C=1SC(C(=O)OC)=C(CC(=O)OC)C=1C#N YVRHWJWYIONDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Dati pronalazak odnosi se na postupak za industrijsku sintezu stroncijum ranelata formule (I) i njegovih hidrata.
Description
Dati pronalazak odnosi se na postupak za industrijsku sintezu stroncijum ranelata formule (I):
(distroncijumova so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilna kiselina), i njegovih hidrata.
Stroncijum ranelat ima veoma dragocena farmakološka i terapeutska svojstva, naročito izražena antiosteoporotska svojstva, koja čine ovo jedinjenje korisnim u lečenju oboljenja kostiju.
Stroncij um ranelat, njegovo dobij anje I terapeutska upotreba, opisani su u Evropskoj patentnoj prijavi EP 0 415 850.
Medjutim, industrijska proizvodnja jedinjenja kao što je stroncijum ranelat zahteva detaljnu studiju svih faza reakcije i odabir polaznih materijala, reagenasa i rastvarača da bi se dobio optimalan prinos.
Prijavilac je razvio sintetički postupak za stroncijum ranelat formule (I) u kojem su ti uslovi kombinuju, dovodoeći do upotrebe cele grupe naročito dragocenih postupaka i procedura.
Patentna prijava EP 0 415 850 opisuje sintezu stroncijum ranelata polazeći od etil tetraestra formule (IIa):
koji se može dobiti polazeći od etil diestra formule (IIIa):
Sinteza intermedijera formule (IIIa) opisana je u publikaciji Bull. Soc. Chim. France 1975, str. 1786-1792 I publikaciji J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47, str. 39-46, reakcijom dietil 3-oksoglutarata, malononitrila I sumpora u etanolu, u prisustvu morfolina ili dietilamina.
Ovaj postupak ima prednost zato što se polazni materijal lako može nabaviti i lako se može koristi za reakciju; medjutim, kada se prenese na skalu od nekoliko stotina kilograma, prinos jedinjenja formule (IIIa) nije veći od 70%.
Da bi se sintetizovao stroncijum ranelat formule (I) za potrebe industrije, prijavilac je razvio efikasni postupak sinteze kojim se intermedijer formule (III):
u kojoj R predstavlja nerazgranatu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,
dobija sa čistoćom koja je veća od 97% i sa prinosom od 77%, koji je reproducibilan na skali industrijske proizvodnje.
Još specifičnije, postupak za industrijsku sintezu diestra formule (III) koji je usavršen od strane prijavioca za industrijsku sitnezu stroncijum ranelata formule (I) kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (IV):
u kojoj je R definisan u ranijem delu teksta, koje reaguje sa malononitrilom formule (V):
u metanolu,
u prisustvu morfolina u količini koja je veća od 0. 95 mol po molu jedinjenja formule (IV),
da bi se dobilo jedinjenje formule (VI):
u kojoj je R definisano u ranijem delu teksta,
koje nakon toga reaguje sa sumporom u količini koja je veća od 0. 95 mol po molu jedinjenja formule (IV);
reakciona smeša se nakon toga zagreva na refluksu;
i tako dobijeno jedinjenje formule (III) se izoluje taloženjem u prisustvu vode, i nakon toga se filtrira.
Postupak, koji je unapredjen upotrebom veoma specifičnih uslova, i naročito stvaranjem intermedijera formule (VI), koji ukoliko je potrebno, može biti izolovan, omogućava dobijanje jedinjenja formule (III) sa izvanrednom čistoćom i sa prinosom od najmanje 77%; postupak je reproducibilan na skali od nekoliko stotina kilograma, što predstavlja glavni dobitak u prinosu, imajući u vidu veliki prinos po toni proizvedenog stroncijum ranelata.
Količina metanola je po mogućstvu od 1 do 3 ml po gramu jedinjenja formule (IV).
Temperatura reakcije izmedju jedinjenja formule (IV) I (V) manja je od 50ºC.
Reakciono vreme refluksa nakon dodatka sumpora, po mogućstvu iznosi od 1 sata 30 minuta do 3 sata.
Druga faza postupka za industrijsku isntezu stroncijum ranelata formule (I) koja je usavršena od strane prijavioca, obuhvata prelazak jedinjenja formule (III) ujedinjenje formule (II):
u kojoj je R definisano kao u ranijem delu teksta i gde R’ predstavlja nerazgranatu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu..
The journal Buli. Soc. Chim. France, 1975, str. 1786-1792, opisuje dobijanje jedinjenja formule (Ha), posebno slučaj dobijanja jedinjenja formule (III) u kojoj je R= R’ = etil), reakcijom 5-amino-3-(karboksimetil)-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline sa etil bromo acetatom, u prisustvu kalijum karobnata, uz izolovanje u jako rastvorljivom organskom medijumu.
Medjutim, nizak prinos te reakcije (65%), velika količina vodenog rastvora soli koji predstavlja nusproizvod dobijen reakcijom, i iznad svega, veoma veliko reakciono vreme (5 dana) u potpunosti isklučuje upotrebu ove reakcije u industriji.
Da bi se industrijski sintetizovao stroncijum ranelat formule (II), prijavilac je razvio jednostavan sintetički postupak koji omogućava dobijanje jedinjenja formule (II) sa veoma dobirm prinosom, sa značajno skraćenim reakcionim vremenom i izvanrednom čistoćom i u kojem je dobijanje vodenog rastvora soli koji predstavlja nusprozivod u potpunosti izbegnut.
Još specifičnije, u industrijskoj sintezi tetraestra formule (II) koja je unapredjena od strane prijavoca za sintezu stroncijum ranelata formule (I) koristi se kao polazni materijal, jedinjenje formule (III):
u kojoj R predstavlja nerazgranatu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, koje reaguje sa jedinjenjem formule (VII):
u kojem R’ predstavlja nerazgranatu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, u prisustvu katalitičkih količina tipa C8-C10, kvaternernog amonijumovog jedinjenja u prisustvu kalij um karbonata, na refluksu sa organskim rastvaračem; gde se reakciona smeša nakon toga filtrira, i smeša se nakon toga koncentruje destilacijom, uz dodatak korastvarača,
Nakon čega se reakciona smeša hladi i filtrira da bi se nakon sušenja takvog praha dobilo jedinjenje formule (II).
Jasno je da tip C8-C10 kvaternernog amonijumovog jedinjenja predstavlja jedinjenje formule (A) ili smešu jedinjenja formule (A):
R1R2R3R4-N+ ˉX (A)
u kojoj R1 predstavlja (C1-C6)alkil grupu, R2, R3, i R4, su isti ili različiti, gde svaki predstavlja (C8-C10)alkil grupu, i X predstavlja atom halogena.
Kvaternerna amonijumova jedinjenja tipa C8-C10 kojima je data prednost predstavljaju katalizatore Adogen 464 (reg. žig) i Aliquat 336 (reg. žig).
Iznenadjujuće je da samo upotreba C8-C10 tipa kvaternernog amonijumovog jedinjenja omogućava dobijanje jedinjenja formule (I) kako sa značajno sniženim reakcionim vremenom tako I sa veoma dobrom selektivnošću, nasuprot ostalih vrstama kvaternernih amonijumskih jedinjenja, koju su prikazani u sledećoj tabeli:
Osim toga, izolovanje je pojednostavljeno do izvesnog stepena ( faza taloženja koja je praćena filtriranjem zamenjena je jednostavnom filtracijom reakcione smeše) pomoću posebno usavršenih uslova, što omogućava da se jedinjenje (II) dobije ne samo u dobrom prinosu (89%) već i sa odličnom čistoćom (veće od 98%), čime se izbegava opterećenje (životne) sredine otpadom koji bi vodeni rastvor soli predstavljao.
-Količina kalijum karbonata je po mogućstvu od 2 do 3 mol po mol jedinjenja formule (III).
-Količina jedinjenja formule (VII) po mogućstvu je od 2 do 3 mol po molu jedinjenja formule (III).
-Početna zapremina organskog raastvarača je po mogučstvu od 6 do 12 ml po gramu jedinjenja formule (III).
-Organski rastvarači koji su poželjni u reakciji su aceton i acetonitril.
Ko-rastvarač koji je poželjan za izloaciju je metanol.
Treći i završna faza u postupku za industrijsku sintezu stroncij um ranelata formule
(I) koji je unapredjen od strane prijavioca, obuhvata prevodjenje tetraestra formule
(II) u distroncijumovu so odgovarajuće tetrakiseline.
Patentni spis EP 0 415 850 opisuje postupke za pomenute konverzije. Treći od postupaka koji su opisani, a koji obuhvata zagrevanje jedinjenja formule (Ha), naročito slučaj jedinjenja formule (II), u vodenom alkoholnom medijumu, sa stroncijum hidroksidom, i nakon toga destilovanjem etanola i izolovanjem jedinjenja formule (I) taloženjem, ima prednost zbog svoje izuzetne jednostavnosti.
Medjutim, pod uslovima koji su opisani za pomenuti treći postupak, prijavilac dobija stroncijum ranelat samo u prinosu od 80% i sa čistoćom od 87%.
U vezi sa činjenicom da je stroncijum ranelat nerastvoran u najvećem broju rastvarača, njegovo dalje prečišćavanje zahteva izuzetan napor. Takav postupak je inkopatibilan sa upotrebom stroncijum ranelata kao farmaceutski aktivnog sastojka, koji zahteva čistoću veću ili jednaku 98%.
Prijavilac je usavršio postupak za industrujsku sintezu koji ne omogućava samo dobijanje stroncijum ranelata sa odličnom hemijskom čistoćom, koji ne zahteva dalji tretman pre nego što se ranelat koristi kao farmaceutski aktivni sastojak već i to što se dobija u izuzetnom prinosu.
Još specifičnije, krajnja faza postupka za industrijsko dobijanje stroncijum ranelata formule (I) koji je usavršen od strane prijavoca obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):
u kojoj R i R’ mogu da budu isti ili različiti, gde svaki predstavlja nerazgranatu ili razgrantu (C1-C8)alkil grupu, R po mogućstvu predstavlja metil grupu i R’ po mogućstvu predstavlja metili ili etil grupu,
koje reaguje sa stroncijum hidroksidom u količini koja je veća ili jednaka 2 mola po
molu jedinjenja formule (II),
na refluksu sa vodom,
u trajanju od najmanje 5 sati,
gde se dobijeni precipitat filtrira dok je topao;
gde se dobijeni kolač ispire sa ključalom vodom
da bi se nakon sušenja tako dobijenog praha dobilo jedinjenje formule (I) I njegovi hidrati.
- Iznenadjujuće je da zamena smeše etanol/voda samo sa vodom utiče dramatično ne samo na čistoću dobijenog stroncijum ranelata već takodje i na njegov prinos.
- Osim toga, izostavljanje koraka destilacije etanola dalje pojednostavljuje proces.
Količina vode u reakcionoj smeši je po mogućstvu veća ili jednaka 8 ml po gramu jedinjenja formule (II).
Količina stroncijum hidroksida je po mogućstvu od 2 do 2. 5 mol po molu jedinjenja formule (II).
Primeri koji su prikazani u daljem delu teksta ilustruju pronalazak bez da ga na bilo koji način ograničavaju.
Primeri 1A i 1B prikazuju prvu fazu u postupku za industrijsku sintezu stroncijum ranelata; primeri 2A, 2B, 2C i 2D prikazuju drugu fazu u ovom postupku; na kraju, primer 3 prikazuje treću i poslednju fazu postupka.
PRIMER 1A: Metil 5-amini-4-ciiano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofen-
karboksilat
Uvodjenje 400 kg dimetil 3-oksoglutarata, 158 kg malononitrila i 500 litara metanola u reaktor, vrši se uz održavanje temperature reakcione smeše ispod 40°C, a nakon toga se dodaje i 199. 6 kg morfolina.
Nakon toga uvodi se 73. 6 kg sumpora i smeša se održava na refluksu.
Nakon 2 sata reakcije, refluktovanje se prekida i dodaje se voda do pojave precipitata. Dobijeni precipitat se filtrira i nakon toga se ispire i suši.
Na taj način se dobija 5-amino-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilat sa prinosom od 77% i sa hemijskom čistoćom od 98%.
PRIMER 1B: Metil 5-amino-4-ciiano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofen-
karboksilat
Uvodjenje 400 kg dimetil 3-oksoglutarata, 158 kg malononitrila i 560 litara metanola u reaktor, vrši se uz održavanje temperature reakcione smeše ispod 40°C, a onda se dodaje i 199. 6 kg morfolina.
Tako dobijeno jedinjenje formule (VI) ili adiciona so metil 3-(dicijanometilen)-5-hidroksi-5-metoksi-4-pentenoat sa morfolinom, izoluje se filtriranjem nakon hladjenja smeše i nakon toga reaguje sa 73. 6 kg sumpora u metanolu.
Smeša se nakon toga čuva na refluksu.
Nakon 2 sata reakcije, refluktovanje se prekida i dodaje se voda do pojave precipitata.
Dobijeni precipitat se filtrira i nakon toga se ispire i suši.
PRIMER 2A:
Metil 5-[bis(2-metoksi-2-oksoetil)amino]-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilat
U reaktor se uvodi 400 kg dimetril estra 5-amino-3-(karboksimetil)-4-cijano-2-tiofen-karboksilne kiseline, 478 kg kalijum karbonata, 2810 litara acetona, 16 kg Adogen 464 (reg. žig) i 529. 6 kg metil bromoacetata.
Temperatura u reaktoruse podešava do 60° C. Nakon refluktovanja u trajanju od 5 sati, reakciona smeša se hladi i nakon toga se filtrira. Dobijeni filtrat se koncentruje.
Nakon toga u filtrat se dodaje metanol, vrši se hlađenje pa nakon toga i filtriranje dobijene suspenzije i na kraju sušenje do pojave praha.
Tako se dobija metil 5-[bis(2-metoksi-2-oksoetil)amino]-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilata sa prinosom koji je veći od 85% i sa hemijskom čistoćom većom od 98%.
PRIMER 2B:
Metil 5-[bis(2-metoksi-2-oksoetil)amino]-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilat
Metil 5- [bis(2-metoksi-2-oksoetil)amino] -4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilat se dobija na isti način kao u primeru 2A, izuzev toga što je Adogen 464 (reg. žig) zamenjen sa Aliquat 336 (reg. žig).
PRIMER 2C: Metil 5-[bis(2-metoksi-2-oksoetil)amino]-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilat
Metil 5-[bis(2-metoksi-2-oksoetil)amino]-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilat se dobija na isti način kao i u primeru 2A, izuzev toga što je aceton zamenjen sa acetonitrilom.
PRIMER 2D:
Metil 5-[bis(2-metoksi-2-oksoetil)amino]-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilat
Metil 5-[bis(2-etoksi-2-oksoetil)amino] -4-cij ano-3 -(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilat se dobija na isti način kao i u primeru 2A, izuzev toga što se 529. 6 kg metil bromoacetata zamenjuje sa 578. 1 kg etil bromoacetata.
PRIMER 3:
Distroncijumova oktahidratna so 5-[bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline
U reaktor se uvodi 770 kg stroncijum hidroksida i 5, 500 litara vode i nakon toga 5-[bis(2-metoksi-2-oksoetil)amino]-4-cijano-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-tiofenkarboksilat. Zagrevanje na refluksu uz nastavak refluktovanja u vremenu od najmanje 5 sati; reakciona smeša se filtrira dok je topla, dobijeni kolač se ispira sa ključalom vodom i dobijeni prah se suši.
Na taj način se dobija distroncijumova oktahidratna so 5-[Bis(karboksimetil)amino]-3-karboksimetil-4-cijano-2-tiofenkarboksilne kiseline sa prinosom od 96% i sa hemijskom čistoćom od 98%.
Claims (15)
1. Postupak za industrijsku sintezu stroncijum ranelata formule (I): i njegovih hidrata, okarakterisan time, što jedinjenje formule (IV): u kojoj R predstavlja nerazgranatu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, reaguje sa malononitrilom formule (V): u metanolu, u prisustvu morfolina u količini koja je veća od 0. 095 mol po molu jedinjenja formule (IV), da bi se dobilo jedinjenje formule (VI): u kojoj je R definisano u ranijem delu teksta, koje nakon toga reaguje sa sumporom u količini koja je veća od 0. 95 mol po molu jedinjenja formule (IV); reakciona smeša se nakon toga zagreva na refluksu; i tako dobijeno jedinjenje formule (III) se izoluje taloženjem u prisustvu vode, i nakon toga se filtrira, da bi se dobilo jedinjenje formule (III): u kojoj je R definisan ranije, koje reaguje sa jedinjenjem formule (VII): u kojem R’ predstavlja nerazgranatu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, u prisustvu katalitičkih količina tipa C8-C10, kvatemernog amonijurnovog jedinjenja u prisustvu kalij um karbonata, na refluksu sa organskim rastvaračem; gde se reakciona smeša nakon toga filtrira, i smeša se nakon toga koncentruje destilacijom, uz dodatak korastvarača, nakon čega se reakciona smeša hladi i filtrira da bi se nakon sušenja takvog praha dobilo jedinjenje formule (II): u kojoj su R i R’ ranije definisani, koje reaguje sa stroncijum hidroksidom u količini koja je veća ili jednaka 2 mola po molu jedinjenja formule (II), na refluksu sa vodom, u trajanju od najmanje 5 sati, gde se dobijeni precipitat filtrira dok je topao; gde se dobijeni kolač ispire sa ključalom vodom da bi se nakon sušenja tako dobijenog praha dobilo jedinjenje formule (I) i njegovi hidrati, gde je jasno da tip C8-C10 kvaternernog amonijumovog jedinjenja predstavlja jedinjenje formule (A) ili smešu jedinjenja formule (A): R1R2R3R4-N+ ˉX (A) u kojoj Ri predstavlja (C1-C6)alkil grupu, R2, R3, i R4, su isti ili različiti, gde svaki predstavlja (C8-C10)alkil grupu, i X predstavlja atom halogena.
2. Postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (III): u kojoj R predstavlja nerazgranatu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, okarakterisan time, što jedinjenje formule (IV): u kojoj je R defmisan u ranijem delu teksta, koje reaguje sa malononitrilom formule (V): u metanolu, u prisustvu morfolina u količini koja je veća od 0. 95 mol po molu jedinjenja formule (IV), da bi se dobilo jedinjenje formule (VI): u kojoj je R definisano u ranijem delu teksta, koje nakon toga reaguje sa sumporom u količini koja je veća od 0. 95 mol po molu jedinjenja formule (IV); reakciona smeša se nakon toga zagreva na refluksu; i tako dobijeno jedinjenje formule (III) se izoluje taloženjem u prisustvu vode, i nakon toga se filtrira.
3. Postupak za industrijsku sintezu stroncijum ranelata formule (I): i njegovih hidrata, okarakterisan time, što jedinjenje formule (II): u kojoj R i R’, mogu da budu isti ili različiti, gde svaki od njih predstavlja nerazngranatu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, reaguje sa stroncijum hidroksidom u količini koja je veća ili jednaka od 2 mola po molu jedinjenja formule (II), na refluksu sa vodom, u trajanju od najmanje 5 sati, gde se dobijeni precipitat filtrira dok je topao; gde se dobijeni kolač ispire sa ključalom vodom da bi se nakon sušenja tako dobijenog praha dobilo jedinjenje formule (I) i njegovi hidrati.
4. Postupak sinteze prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačen time, što količina metanola koja se koristi u sitnezi jedinjenja formule (III) je od 1 do 3 ml po gramu jedinjenja formule (IV).
5. Postupak sinteze prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 2 i 4, naznačen time, što je temperatura reakcije jedinjenja formule (IV) i (V) manja od 50°C.
6. Postupak sinteze prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 2, 4, i 5, naznačen time, što je vreme refluktovanja reakcije za jedinjenje formule (VI) i sumpora izmedju 1 sat i 30 minuta i 3 sata.
7. Postupak sinteze prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je količina kalijum karbonata koja se koristi u sitenzi jedinjenja formule (II) od 2 do 3 mola po molu jedinjenja formule (III).
8. Postupak sitneze ili prema patentnom zahtevu 1 ili 7, naznačen time, što je količina jedinjenja formule (VII) od 2 do 3 mola po molu jedinjenja formule (III).
9. Postupak sitneze prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 7 i 8, naznačen time, što početna zapremina organskog rastvarača koji se koristi u reakciji jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule (VII) iznosi od 6 do 12 ml po molu jedienjnja formule (III).
10. Postupak sinteze prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 u od 7 do 9, naznačen time, što je organski rastvarač koji se koristi u reakciji jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule (VII) aceton ili acetonitril.
11. Postupak sinteze prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 i od 7 do 10, naznačen time, što se koristi metanol kao rastvarao u postupku izolovanja formule (II).
12. Postupak sitneze prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 I od 7 do 11, naznačen time, što dobijeno jedinjenje formule (II) ima hemijsku čistoću koja je veća od 98%.
13. Postuapk sitneze prema patentnom zahtevu 1 ili 3, naznačen time, što je količina vode koja se koristi u reakciji jedinjenja formule (II) sa stroncijum hidroksidom veća ili jednaka od 8 ml po gramu jedinjenja formule (II).
14. Postupak sinteze prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 3 i 13, naznačen time, što je količina stroncijum hidroksida od 2 do 2. 5 mol po molu jedinjenja formule (II).
15. Postupak sinteze prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 3 i 7 do 14, naznačen time, što R predstavlja metil grupu i R’ predstavlja metil ili etil grupu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0211763A FR2844795B1 (fr) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| PCT/FR2003/002777 WO2004029036A1 (fr) | 2002-09-24 | 2003-09-22 | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00455B true ME00455B (me) | 2011-10-10 |
Family
ID=29415189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-689A ME00455B (me) | 2002-09-24 | 2003-09-22 | Novi postupak za industrijsku sintezu stroncijum ranelata i njegovih hidrata |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7214805B2 (me) |
| EP (1) | EP1403266B1 (me) |
| JP (1) | JP4136867B2 (me) |
| KR (1) | KR100551501B1 (me) |
| CN (1) | CN1212321C (me) |
| AP (1) | AP1910A (me) |
| AR (1) | AR041355A1 (me) |
| AU (2) | AU2003282179A1 (me) |
| BR (1) | BR0304213A (me) |
| CA (1) | CA2442878C (me) |
| CR (1) | CR7764A (me) |
| CY (1) | CY1115162T1 (me) |
| DK (1) | DK1403266T3 (me) |
| EA (1) | EA007489B1 (me) |
| EC (1) | ECSP055741A (me) |
| ES (1) | ES2478620T3 (me) |
| FR (1) | FR2844795B1 (me) |
| GE (1) | GEP20074215B (me) |
| HR (1) | HRP20050359B1 (me) |
| IL (1) | IL167316A (me) |
| IS (1) | IS7807A (me) |
| MA (1) | MA26102A1 (me) |
| ME (1) | ME00455B (me) |
| MX (1) | MXPA03008643A (me) |
| MY (1) | MY134921A (me) |
| NO (1) | NO328638B1 (me) |
| NZ (1) | NZ528402A (me) |
| OA (1) | OA12934A (me) |
| PL (1) | PL214400B1 (me) |
| PT (1) | PT1403266E (me) |
| RS (2) | RS20050240A (me) |
| SG (1) | SG110071A1 (me) |
| SI (1) | SI1403266T1 (me) |
| TN (1) | TNSN05087A1 (me) |
| UA (1) | UA79156C2 (me) |
| WO (1) | WO2004029036A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200307409B (me) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004098619A2 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-18 | Osteologix A/S | Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts |
| EP2266584B1 (en) * | 2003-05-07 | 2012-09-05 | Osteologix A/S | Composition with strontium and vitamin D for the prophylaxis and/or treatment of cartilage and/or bone conditions |
| US20080167513A1 (en) * | 2004-02-26 | 2008-07-10 | Osteologlx A/S | Strontium-Containing Compounds for Use in the Prevention or Treatment of Necrotic Bone Conditions |
| WO2005108339A2 (en) | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Osteologix A/S | High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts |
| CA2571449C (en) | 2004-06-25 | 2015-12-08 | John Nikolaj Hvarre Christensen | Compositions comprising strontium and vitamin d and uses thereof |
| FR2875807B1 (fr) * | 2004-09-30 | 2006-11-17 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN100538672C (zh) * | 2005-04-18 | 2009-09-09 | 索尼株式会社 | 控制设备和方法 |
| CN100391955C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-06-04 | 河北医科大学 | 一种雷尼酸锶中间体的合成方法 |
| CA2619720A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of strontium ranelate |
| US20070292535A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating arthritic and or osteoporitic conditions |
| US20070292529A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions |
| FR2921367B1 (fr) * | 2007-09-26 | 2009-10-30 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| US20120123131A1 (en) * | 2008-08-22 | 2012-05-17 | Koilpillai Joseph Prabahar | Process for the preparation of strontium ranelate |
| HU228820B1 (en) | 2010-01-14 | 2013-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the preparation of distrontium ranelate |
| WO2011110597A1 (de) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Verfahren zur herstellung von strontiumranelat |
| WO2011124992A1 (en) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure strontium ranelate |
| US9301945B2 (en) | 2011-07-21 | 2016-04-05 | Emory University | Methods for treating inflammatory conditions and states, and cancers by antagonizing NF-κB activation |
| CN102321068B (zh) * | 2011-08-01 | 2013-01-23 | 山东铂源药业有限公司 | 一种雷奈酸锶的制备方法 |
| WO2013175270A1 (en) * | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Fleming Laboratories Limited | Improved process for the preparation of strontium ranelate hydrates and new polymorphic form of monohydrate |
| ES2505716T3 (es) | 2013-01-21 | 2015-09-04 | Galenicum Health S.L. | Composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de ácido |
| CN103319454B (zh) * | 2013-06-14 | 2014-06-18 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种高纯度雷尼酸四乙酯及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2651497B1 (fr) * | 1989-09-01 | 1991-10-25 | Adir | Nouveaux sels de metaux bivalents de l'acide n, n-di (carboxymethyl)amino-2 cyano-3 carboxymethyl-4 carboxy-5 thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2749759B1 (fr) * | 1996-06-17 | 1999-11-26 | Adir | Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose |
| FR2844797B1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-10-22 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industriel des tetraesters de l'acide 5-[bis (carboxymethyl)]-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
| FR2844796A1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-03-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
-
2002
- 2002-09-24 FR FR0211763A patent/FR2844795B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-17 MY MYPI20033542A patent/MY134921A/en unknown
- 2003-09-22 AU AU2003282179A patent/AU2003282179A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-22 JP JP2003330440A patent/JP4136867B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-22 PT PT3292319T patent/PT1403266E/pt unknown
- 2003-09-22 RS YUP-2005/0240A patent/RS20050240A/sr unknown
- 2003-09-22 RS RSP20050240 patent/RS53509B1/sr unknown
- 2003-09-22 AU AU2003248281A patent/AU2003248281B2/en not_active Ceased
- 2003-09-22 DK DK03292319.5T patent/DK1403266T3/da active
- 2003-09-22 AP AP2005003256A patent/AP1910A/xx active
- 2003-09-22 HR HRP20050359AA patent/HRP20050359B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 UA UAA200503858A patent/UA79156C2/uk unknown
- 2003-09-22 ME MEP-2008-689A patent/ME00455B/me unknown
- 2003-09-22 EP EP03292319.5A patent/EP1403266B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 GE GEAP20048761A patent/GEP20074215B/en unknown
- 2003-09-22 ES ES03292319.5T patent/ES2478620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 OA OA1200500083A patent/OA12934A/en unknown
- 2003-09-22 WO PCT/FR2003/002777 patent/WO2004029036A1/fr not_active Ceased
- 2003-09-22 SI SI200332352T patent/SI1403266T1/sl unknown
- 2003-09-23 NO NO20034235A patent/NO328638B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 CA CA002442878A patent/CA2442878C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-23 EA EA200300925A patent/EA007489B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 BR BR0304213-8A patent/BR0304213A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 ZA ZA200307409A patent/ZA200307409B/xx unknown
- 2003-09-23 PL PL362365A patent/PL214400B1/pl unknown
- 2003-09-23 KR KR1020030065783A patent/KR100551501B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-23 MX MXPA03008643A patent/MXPA03008643A/es active IP Right Grant
- 2003-09-23 NZ NZ528402A patent/NZ528402A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 AR ARP030103453A patent/AR041355A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-24 SG SG200305555A patent/SG110071A1/en unknown
- 2003-09-24 CN CNB031348130A patent/CN1212321C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-24 MA MA27321A patent/MA26102A1/fr unknown
- 2003-09-24 US US10/669,301 patent/US7214805B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-08 IL IL167316A patent/IL167316A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-18 CR CR7764A patent/CR7764A/es unknown
- 2005-03-23 TN TNP2005000087A patent/TNSN05087A1/fr unknown
- 2005-04-19 IS IS7807A patent/IS7807A/is unknown
- 2005-04-22 EC EC2005005741A patent/ECSP055741A/es unknown
-
2014
- 2014-06-05 CY CY20141100397T patent/CY1115162T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00455B (me) | Novi postupak za industrijsku sintezu stroncijum ranelata i njegovih hidrata | |
| US20120029210A1 (en) | Process for the synthesis of strontium ranelate and its hydrates | |
| JP4136866B2 (ja) | ５−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のテトラエステル類の新規な工業的合成方法、並びにラネリック酸の二価塩類及びそれらの水和物の合成への応用 | |
| US3895028A (en) | Alpha-(2-phenylbenzothiazol-5-yl)propionic acid | |
| SE452610B (sv) | Sett att spalta racemiska cis-1,2-cyklopropandikarboxylsyraderivat | |
| RS20050242A (sr) | Novi postupak za industrijsku sintezu metildiestra 5-amino- -3- karboksimetil-4-cijano-2- tiofenkarboksilne kiseline i primena dvovalentnih soli ranelinske kiseline i njenih hidrata u pomenutoj sintezi | |
| JP4408578B2 (ja) | ３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３ｈ−ベンゾフラン−２−オン、その製造方法及びその用途 | |
| SU927109A3 (ru) | Способ получени замещенных фенилалканкарбоновых кислот | |
| EP0302227B1 (de) | 5-Halogen-6-amino-nikotin-säurehalogenide, ihre Herstellung und ihre Verwendung | |
| US2527165A (en) | Alkamine esters of 1-aryl-2, 5-dialkylpyrrole-3, 4-dicarboxylic acids | |
| US3966741A (en) | Process for the preparation of substituted or unsubstituted 4-pyridylthioacetic acid | |
| SU1114336A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров аповинкаминовой кислоты | |
| US3128273A (en) | 4-amino-pteridine-7-carboxamides and method of preparation | |
| GB2029414A (en) | Process for preparing 4(5) - hydroxymethyl 5 (4)-alkyl imidazoles | |
| US2673849A (en) | Substituted thiobarbituric acids | |
| SU352878A1 (ru) | Способ получения ди- | |
| US2650234A (en) | Phthalide compounds and methods for their preparation | |
| CA1265143A (en) | Process for preparing 3-(pyrid-4-yl)propanoic acid derivatives | |
| EP0437567A1 (en) | PHENYL-GLYCIN DERIVATIVES. | |
| JPH06199809A (ja) | ２，５−ジブロモピリミジンの製造法 | |
| JPH013178A (ja) | アミン誘導体の製造方法 | |
| GB2235193A (en) | Improved process for the preparation of aryl and heteroaryl beta -keto esters | |
| DK158512B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-(2-carboxyethyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat eller syreadditionssalte deraf | |
| EP0035284A2 (en) | Novel 2-benzoyl-3-substituted-2-alkenonitriles and process for their preparation | |
| GB2106097A (en) | Process for the preparation of cyanoanilines |