ME00412B - Kristalni antiholinergik , postupak za njegovo pripremanje i njegova primjena u proizvodnji lijeka - Google Patents
Kristalni antiholinergik , postupak za njegovo pripremanje i njegova primjena u proizvodnji lijekaInfo
- Publication number
- ME00412B ME00412B MEP-2008-620A MEP62008A ME00412B ME 00412 B ME00412 B ME 00412B ME P62008 A MEP62008 A ME P62008A ME 00412 B ME00412 B ME 00412B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- crystalline
- tiotropium bromide
- anhydrous
- bromide
- tiotropium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 67
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 66
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 38
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- -1 hydroxydi-2-thienylacetyl Chemical group 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 2-methoxyethylmercury(1+);acetate Chemical compound COCC[Hg]OC(C)=O AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002922 simulated annealing Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Pronalazak se odnosi na kristalni (lα,2β,4β,5α,7β)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil)-oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.02>4]nonan-bromid, u bezvodnom obliku, na postupak za njegovo pripremanje, kao i na njegovu primenu za pripremanje leka, naročito za pripremanje leka sa antiholinergijskim dejstvom.
Osnovni podaci u vezi sa pronalaskom
Jedinjenje (lα,2β,4β,5α,7β)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil)oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklofS.S.l.O^Jnonan-bromid poznato je na osnovu Evropske patentne prijave EP 418 716 Al, a ima sledeću hemijsku strukturu:
Jedinjenje ima dragocena farmakološka svojstva i poznato je pod imenom tiotropijum-bromid (BA679BR). Tiotropijum-bromid predstavlja veoma delotvoran antiholinergik pa zato može da bude od terapeutske koristi u terapiji astme ili COPD (chronic obstructive pulmonary disease = kronično obstruktivno oboljenje pluća).
Tiotropijum-bromid se koristi prvenstveno inhalacionim putem. Za to se može upotrebiti pogodan inhalacioni prah, sa kojima su napunjene pogodne kapsule (inhalete), koje se koriste pomoću odgovarajućih inhalatora za prah. Pored toga se alternativno inhalaciona primena može postići i putem primene pogodnih inhalacionih aerosolova. U to se ubrajaju i inhalacioni aerosolovi u obliku praha, koji kao potisni gas sadrže, na primer, HFA134a, HFA227 ili njihove smeše.
Ispravno pripremanje pomenutih, za inhalacionu primenu lekovite supstance upotrebljivih preparata, zasniva se na različitim
parametrima, koji su povezani sa svojstvima same lekovite supstance. Kod lekova, koji se primenjuju kao tiotropijum-bromid, u obliku inhalacionih prahova ili inhalacionih aerosolova, kristalna delotvoma supstanca se, za pripremanje preparata, koristi u samlevenom (mikroniziranom) obliku. Pošto za farmaceutski kvalitet nekog lekovitog preparata uvek mora da bude obezbeđena ista kristalna modifikacija delotvome supstance, zbog tog razloga se postavljaju povećani zahtevi u pogledi stabilnosti i svojstava kristalne delotvome supstance. Naročito je poželjno da se delotvoma supstanca priprema u jedinstvenoj i jasno definisanoj kristalnoj modifikaciji. Osim toga je poželjno da se delotvoma supstanca priprema u kristalnom obliku koji nije sklon stvaranju polimorfnih modifikacija.
Pored prethodno navedenih zahteva obično se vodi računa da svaka promena stanja čvrste supstance nekog leka, koja može da poboljša njegovu fizičku i hemijsku stabilnost, ima značajnu prednost u odnosu na manje stabilne oblike iste lekovite supstance.
Prema tome, zadatak pronalaska se satoji u pripremanju novog, stabilnog kristalnog oblika jedinjenja tiotropijum-bromid, koji zadovoljava prethodno navedene visoke zahteve koji se odnose na delotvomu supstancu leka.
Detaljno obiašnienie pronalaska
Utvrđeno je, da se tiotropijum-bromid, prema izbom uslova, koji mogu da se primene prilikom prečišćavanja sirovog proizvoda dobijenog prema tehničkom načinu proizvodnje, javlja u različitim kristalnim modifikacijama.
Utvrđeno je, da za dobijanje ovih različitih modifikacija, određenih svojstava, presudnu ulogu imaju, izbor rastvarača upotrebljenog za kristalizaciju, kao i izbor uslova u postupku procesa kristalizacije.
Neočekivano je utvrđeno, da polazeći od monohidrata tiotropijum-bromida, koji se izborom specifičnih reakcionih uslova može dobiti u kristalnom obliku, može dobiti bezvodna kristalna modifikacija tiotropijum-bromida, koja zadovoljava na početku navedene visoke zahteve i da se time rešava zadatak postavljen ovim pronalaskom. Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na ovaj kristalni, bezvodni tiotropijum-bromid. U okviru ovog pronalaska, pozivanje na naziv tiotropijum-anhi-drat ustvari
treba shvatiti, na osnovu ovog pronalaska, kao pozivanje na kristalni tiotropijum-bromid, u bezvodnom obliku.
Dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak pripremanja kristalnog oblika bezvodnog tiotropiujum-bromida. Za ovaj postupak je karakteristično da se tiotropijum-bromid, koji je, na primer, dobijen prema prema uputstvu za pripremanje objavljenom u EP 418 716 Al, unosi u vodu, dobijena smeša se zagreva i na kraju, uz postepeno hlađenje, kristališe hidrat tiotropijum-bromida. Od tako dobijenog kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata može zatim da se sušenjem dobije bezvodni, kristalni tiotropijum-bromid.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na kristalni, bezvodni tiotropijum-bromid koji se može dobiti pomoću prethodnog postupka.
Jedan od aspekata ovog pronalaska, odnosi se na postupak dobijanja kristalnog, bezvodnog tiotropijum-bromida, polazeći od kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata, koji će u daljem detaljno biti opisan.
Za pripremanje kristalnog monohidrata neophodno je uneti u vodu tiotropijum-bromid, koji je na primer dobijen prema postupku za dobijanje, objavljenom u EP 418 716 Al, zagrejati, izvesti prečišćavanje pomoću aktivnog uglja, pa posle odvajanja aktivnog uglja, uz postepeno hlađenje, polako izkristalisati tiotropijum-bromid monohidrat Od tog kristalizata se pažljivim zagrevanjem, na više od 50 °C, prvenstveno na 60-100 °C, a naročito je povoljno na 70-100 °C, pod smanjenim pritiskom, prvenstveno u visokom vakuumu, u toku od 15 minuta do 24 sata, prvenstveno 20 minuta do 12 sati, dobija bezvodni oblik.
Na osnovu pronalaska, povoljno je postupiti kao što je u daljem opisano.
U pogodno dimenzionisanom reakcionom sudu pomeša se rastvarač sa tiotropijum-bromidom, koji je, na primer, dobijen prema uputstvu za pripremanje objavljenom u EP 418 716 Al.
Na 1 mol unetog tiotropijum-bromida upotrebi se 0,4 do 1,5 kg, prvenstveno 0,6 do 1 kg, a naročito je pogodno ca. 0,8 kg vode, kao rastvarača. Dobijena smeša se zagreva uz mešanje, prvenstveno na više od 50 °C, naročito je pogodno na više od 60 °C. Maksimalna temperatura koja se može odabrati određuje se na osnovu tačke ključanja upotrebljenog rastvarača, vode. Prvenstveno, smeša se zagreva u opsegu od 80-90 °C.
U taj rastvor se dodaje aktivni ugalj, suv ili ovlažen vodom. Prvenstveno se na 1 mol unetog tiotropijum-bromida unosi 10 do 50 g, naročito je povoljno 15 do 35 g, a najpovoljnije je oko 25 g aktivnog uglja. U datom slučaju, aktivni ugalj se pre unošenja u rastvor koji sadrži tiotropijum-bromid, razmulja u vodi. Na 1 mol unetog tiotropijum-bromida, aktivni ugalj se razmulja sa 70 do 200 g, prvenstveno 100 do 160 g, a naročito je povoljno ca. 135 g vode. Ako je aktivan ugalj, pre unošenja u rastvor tiotropijum-bromida, prethodno razmuljan u vodi, preporučuje se da se sa istom količinom vode ispere.
Pri konstantnoj temperaturi, posle obavljenog dodavanja aktivnog uglja, mesa se između 5 do 60 minuta, povoljno je između 10 i 30 minuta, a naročito je povoljno oko 15 minuta, pa se dobijena smeša filtrira kako bi se aktivni ugalj ukonio. Zatim se filter ispere sa vodom. Za to se na 1 mol unetog tiotropijum-bromida upotrebi 140 do 400 g, povoljno je 200 do 320 g, a najpovoljnije je ca. 270 g vode.
Filtrat se zatim polako ohladi, prvenstveno na temperaturu od 20-25 °C. Hlađenje se izvodi prvenstveno brzinom hlađenja od 1 do 10 °C, za 10 do 30 minuta, povoljno je od 2 do 8 °C, za 10 do 30 minuta, naročito je povoljno od 3 do 5 °C, za 10 do 20 minuta, a najpovoljnije je od 3 do 5 °C, za ca. 20 minuta. U datom slučaju, posle hlađenja na 20 do 25 °C, može se nastaviti sa daljim hlađenjem na ispod 20 °C, a naročito je povoljno na 10 do 15 °C.
Posle završenog hlađenja, za vreme između 20 minuta i 3 sata, prvenstveno između 40 minuta i 2 sata, a naročito je povoljno oko jednog sata, vrši se dalje mešanje radi potpune kristalizacije.
Dobijeni kristali se zatim odvajaju od rastvarača filtriranjem ili odsisavanjem. Ako bi bilo potrebno da se dobijeni kristali podvrgnu još jednom stupnju pranja, kao sredstvo za pranje preporučuje se da se upotrebi voda ili aceton. Na 1 mol tiotropijum-bromida, za pranje dobijenih kristala tiotropijum-bromid monohidrata, može se upotrebiti 0,1 do 1 lit, povoljno je 0,2 do 0,5 lit, a naročito je povoljno oko 0,3 lit rastvarača. U datom slučaju, stupanj pranja se može ponoviti. Dobijeni proizvod se suši u vakuumu, ili pomoću zagrejanog vazduha, dok se ne dostigne sadržaj vođe od 2,5 -4,0%.
Od tako dobijenog kristalnog tiotropijum-bromid monohidtata, pažljivim sušenjem na više od 50 °C, prvenstveno na 60-100 °C, a naročito je povoljno na 70-100 °C, pod smanjenim pritiskom, prvenstveno u visokom vakuumu, u toku 15 minuta do 24 sata, prvenstveno 20 minuta do 12 sati, a naročito je povoljno 30 minuta do 6 sati, dobija se bezvodni oblik.
Naročito je povoljno da se pod smanjenim pritiskom podrazumeva vrednost do 5 x IO2 bar, prvenstevno 1 x IO2 bar, a naročito je povoljno 5 x IO-3 bar. Prethodno pomenuto uklanjanje vode, radi dobijanja anhidrata, naročito se povoljno izvodi na oko 1 x IO"3 bar ili na nižem pritisku.
Alternativno prethodno navedenom postupku sušenja na povišenoj temperaturi i pod smanjenim pritiskom, bezvodni oblik može da se dobije takođe i držanjem kristalnog tiotropijum-bromid monohiđrata iznad pogodnog sredstva za sušenje, prvenstveno iznad suvog silikagela, na sobnoj temperaturi, tokom perioda od 12 do 96 sati, prvenstveno 18 do 72 sat, a naročito je povoljno 24 sata. Tako dobijeni bezvodni oblik bi trebalo, već prema veličini čestica, da se suši više ili manje, da bi se sačuvalo bezvodno stanje. U slučaju grubo kristalnog bezvodnog tiotropijum-bromida, koji se na primer može dobiti kao što je gore opisano, dovoljno je držanje na < 75% r. v. (sobna vlažnost), da bi se održalo bezvodno stanje. U mikronizira-nom stanju, materijal sa znatno povećanom površinom, može da vezuje vodu, u datom slučaju, već i pri nižoj vlažnosti vazduha. Da bi se bezvodni oblik očuvao u mikroniziranom stanju, preporučuje se zbog toga da se bezvodni oblik tiotropijum-bromiđa čuva iznad suvog silikagela, sve dok se ne preradi u željeni inhalacioni prah, koji pored tiotropijum-bromiđa sadrži pogodne pomoćne supstance (na primer laktoza).
Jedan od aspekata ovog pronalaska odnosi se na kristalni, bezvodni tiotropijum-bromid, koji se može dobiti prema prethodno opisanom postupku. Osim toga, ovaj pronalazak se odnosi na primenu kristalnog tiotropijum-bromid monohiđrata za pripremanje kristalnog tiotropijum-bromiđa u bezvodnom obliku.
Određivanje karakteristika kristalnog tiotropiium-bromid monohiđrata
Tiotropijum-bromid monohidrat, koji se dobija prema prethodno opisanom načinu rada, koji služi kao polazni materijal za pripremanje, na osnovu pronalaska, kristalnog, bezvodnog tiotropijum-bromiđa, ispitan je pomoću DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC-dijagram pokazuje dva katakteristična signala. Prvi, relativno širok, endotermni signal između 50-120 °C odgovara uklanjanju vode iz tiotropijum-bromid monohiđrata i vraćanju u bezvodni oblik. Drugi, relativno oštar, endoterman maksimum na 230 ± 5 °C, odgovara topljenju supstance uz razlaganje. Ovi podaci su dobijeni pomoću Mettler-ovog
uređaja DSC 821, a vrednost im je određena pomoću Mettler-ovog Software--Paket STAR. Podaci su dobijeni pri brzini grejanja od 10 K/min.
Pošto se tiotropijum-bromid monohidrat topi uz razlaganje (= inkongruentan tok topljenja), utvrđena tačka topljenja veoma zavisi od brzine zagrevanja. Pri manjim brzinama zagrevanja odigravanje procesa topljenja/razlaganja zapaža se pri znatno nižim temperaturama, tako na primer, pri brzini zagrevanja od 3 K/min, na 220 ± 5 °C. Osim toga može se dogoditi da je pik topljenja rascepljen. Rascepljivanje se javlja utoliko jače, ukoliko je manja brzina zagrevanja u DSC-eksperimetu.
Karakterizacija tiotropijum-bromid monohidrata, koji se dobija prema prethodno opisanom načinu rada, koji služi kao polazni materijal za pripremanje, na osnovu pronalaska, kristalnog, bezvodnog tiotropijum-bromida izvršena je pomoću IR-spektroskopije. Podaci su dobijeni pomoću Nicolet FTIR spektrometra, a preračunati su pomoću Nicolet Softvvare-paket-a OMNIC, verzija 3.1. Merenja su izvođena sa 2,5 pmol tiotropijum-bromid monohidrata, u 300 mg KBr. Tabela 1 zbirno prikazuje neke od važnijih traka IR-spektra.
Karakterizacija tiotropijum-bromid monohidrata, koji se dobija prema prethodno opisanom načinu rada, koji služi kao polazni materijal za pripremanje, na osnovu pronalaska, kristalnog, bezvodnog tiotropijum-bromida izvršena je pomoću rendgenske strukturne analize. Merenja intenziteta rendgenske difrakcije su izvedena na kružnom difraktometru AFC7R-4 (Rigaku) primenom monohro-matskog Kcc-zraćenja bakra. Utvrđivanje strukture i poboljšane kristalne strukture izvršeno je direktnim postupcima (program SHELXS86) i FMLQ-poboljšavanje strukture (program TeXsan), Eksperimentalne pojedinosti o kristalnoj strukturi, određivanju strukture i poboljšavanja strukture, prikazani su u tabeli 2.
Obavljena rendgenska strukturna analiza pokazala je da kristalni tiotropijum-bromid monohidrat ima prostu monokliničnu ćeliju, sledećih dimenzija: a = 18,0774 Ǻ, b = 11,9711 Ǻ, c = 9,9321 Ǻ, β = 102,691°, V = 2096,96 Ǻ3.
Na osnovu prethodne rendgenske strukturne analize određene su atomske koordinate opisane u tabeli 3:
x, y, z: frakcione koordinate;
U (ekv.) srednja kvadratna amplituda atomskog pokretanja u kristalu;
Određivanje karakteristika kristalnog, bezvodnog tiotropiium-bromida
Kao što je prethodno opisano, polazeći od kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata, može se, na osnovu pronalaska, dobiti kristalni, bezvodni tiotropijum-bromid.
Kristalna struktura bezvodnog tiotropijum-bromida određena je na osnovu podataka visoke rezolucije rendgenske analize praha (sinhotronsko zračenje) pomoću postavke realnog prostora, preko tzv. "simuliranog postupka temperovanja” (simulated annealing). Zatim je izvršena Rietveld-analiza radi poboljšavanja struktimih parametara. Tabela 4 sadrži dobijene eksperimentalne podatke za kristalni, bezvodni tiotropijum-bromid
Tabela 4: Eksperimentalni podaci strukturne analize kristala tiotropijum-bromida (bezvodnog)
Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni, bezvodni tiotropijum-bromid čiju elementarnu ćeliju karakterišu
Kristalna struktura bezvodnog oblika tiotropijum-bromida može da se opiše kao slojevita struktura. Između slojeva koje gradi tiotropijum lokalizovani su bromid jonovi.
Za razjašnjenje strukture kristalnog, bezvodnog tiotropijum-bromida snimljen je na sobnoj temperaturi rendgenski dijagram, visoke rezolucije, praha, na Nacionalnom sinhotronskom izvoru (Brookhaven National Laboratory, USA) u Memoj stanici
o
X3B1 (X = 0,700 A). Za ovaj eksperiment upotrebljena je proba kristalnog tiotropi-jum-bromid monohidrata, u kapilari od kvarcnog stakla prečnika 0,7 mm. Voda je uklonjena zagrevanjem u sušnici, na 80 °C, pod smanjenim pritiskom.
Utvrđivanje strukture izvedeno je pomoću tzv. "simuliranog postupka tempero-vanja”. Za to je primenjen programski paket DASH, Cambridge Crystallographic Data Center-a (CCDC, Cambridge, United Kingdom).
Tabela 5 prikazuje dobijene atomske koordinate kristalnog, bezvodnog tiotropijum-bromida.
Tabela 5: Koordinate
U prethodnoj tabeli vrednost ”UjS0” označava izotropske temperaturne faktore. Na primer, u rendgenskoj strukturnoj analizi mono-kristala to odgovara u(eq)-vredno-stima.
Tabela 6 prikazuje refleksije (h,k,l-indeksi) dobijene za dijagram praha, kristalnog, bezvodnog tiotropijum-bromida.
Tabela 6: Eksperimentalni podaci kristalne strukturne analize bezvodnog tiotropijum-bromida
Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu kristalnog, bezvodnog tiotropijum-bromida kao leka, na osnovu farmaceutske delotvomosti bezvodnog oblika, na osnovu pronalaska. Pripremanje leka koji može inhalaciono da se primeni, naročito inhalacionog praha, koji sadrži bezvodni, kristalni tiotropijum-bromid, koji je opisan u ovom pronalasku, može da ima prednost u odnosu na postupke poznate na osnovu stanja tehnike. U vezi sa tim, ukazuje se, na primer, na
o
informaciju u DE-A-179 22 07. Prema tome, jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na inhalacioni prah za koji je karakterističan sadržaj kristalnog, bezvodnog tiotropijum-bromida.
Na osnovu velike delotvomosti tiotropijum-bromida, prethodno navedeni inhalacioni prahovi sadrže, pored delotvome supstance, prvenstveno još i fiziološki podnošljive pomoćne supstance. Pritom, na primer, sledeće fiziološki neškodljive pomoćne supstance mogu da se upotrebe: monosaharidi (npr. glikoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza, maltoza), oligo- i
polisaharidi (npr. dekstran), polialkoholi (npr. sorbit, manit, ksilit), soli (npr. natrijum-hlorid, kalcijum-karbonat) ili međusobne smeše ovih pomoćnih supstan-ci. Za primenu, prvenstveno odgovaraju mono- ili disaharidi, pri čemu, naročito, upotreba laktoze ili glikoze, ali ne isključivo u obliku njihovih hidrata, ima prednost Kao posebno pogodna, u smislu ovog pronalaska, za primenu kao pomoćna supstanca, odgovara laktoza, a najveću prednost ima monohidrat laktoze.
Pomoćna sredstva inhalacionog praha, u okviru ovog pronalaska, za koji je karakterističan sadržaj bezvodnog, kristalnog tiotropijum-bromida, imaju maksimalnu srednju veličinu čestica od do 250 pm, povoljno je između 10 i 150 pm, a naročito je povoljno između 15 i 80 pm. U datom slučaju, može da ima smisla da se u prethodno pomenute pomoćne supatance umešaju i finije frakcije pomoćnih supstanci, srednje veličine čestica od 1 do 9 pm. Poslednje pomenute, finije pomoćne supstance, takođe su izabrane iz prethodno pomenutih grupa pomoćnih supstanci koje mogu da se upotrebe.
Povoljno je, da je za inhalacione prahove, koji sadrže na osnovu pronalaska tiotro-pijum-bromid anhiđrat, karakteristično da se pomoćna supstanca sastoji od smeše grublje pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 17 do 50 pm, naročito je povoljno od 20 do 30 pm i finije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 2 do 8 pm, a naročito je povoljno od 3 do 7 pm. Pritom se pod srednjom veličinom čestica, u ovde upotrebljenom smislu, podrazumeva 50%-vrednost zapreminske ras-podele, izmerene laserskim difraktometrom prema postupku suvog dispergova-nja. Povoljni su inhalacioni prahovi kod kojih udeo finije pomoćne supstance, u ukupnoj smeši pomoćnih supstanci, iznosi 3 do 15%, a naročito je povoljno 5 do 10%. Jedan mogući postupak za pripremanje ovih povoljnih inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, u sledećem je detaljnije objašnjen.
Pošto se izmere polazni materijali, zatim se prvo pripremi smeša pomoćnih supstanci od definisanih frakcija grublje pomoćne supstance i finije pomoćne supstance. Zatim se vrši pripremanje inhalacionog praha, na osnovu pronalaska, od smeše pomoćnih supstanci i delotvome supstance. Ako inhalacioni prah treba da se koristi pomoću inhaleta, u za to pogodnim inhalatorima, pripremanje inhalacionog praha se nastavlja punjenjem kapsula koje sadrže prah.
Pripremanje inhalacionog praha, prema pronalasku, izvodi se mešanjem grubljih udela pomoćne supstance sa finijim udelima pomoćne supstance, pa zatim mešanjem tako dobijene smeše pomoćnih supstanđ sa delotvomom supstancom.
Za pripremanje smeše pomoćnih supstanđ u posudu pogodnog mešača unose se grublji i finiji udeli pomoćnih supstanđ. Unošenje obeju komponenata izvodi se prvenstveno preko granulatora za prosejavanje, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a najpovoljnije je 0,3 do 0,6 mm. Prvenstveno se u posudu mešača prvo unosi grublja pomoćna supstanca a zatim finija pomoćna supstanca. Povoljno je da se pri tom postupku mešanja, dodavanje obeju komponenata vrši u porcijama, pri čemu se prvo unosi deo grublje pomoćne supstance, a zatim naizmenično finije, pa grublje pomoćne supstance. Naročito je povoljno, prilikom pripremanja smeše pomoćne supstance, da se naizmenično, u slojevima, obe komponente unose prosejavanjem. Prvenstveno, prosejavanje obeju komponenata se vrši naizmenično u po 15 do 45, a naročito je povoljno u po 20 do 40 slojeva. Postupak mešanja obe pomoćne supstance može da se izvodi već za vreme dodavanja obeju komponenata. Razume se da prednost ima mešanje tek pošto se u slojevima, prosejavanjem unesu oba sastojka.
Posle pripremanja smeše đelotvomih supstanđ, ona i delotvoma supstanca unose se u posudu pogodnog mešača. Srednja veličina čestica upotrebljene delotvome supstance iznosi od 0,5 do 10 pm, prvenstveno od 1 do 6 pm, a naročito je povoljno od 2 do 5 pm. Dodavanje obeju komponenata izvodi se prvenstveno preko granulatora za prosejavanje, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a najpovoljnije je 0,3 do 0,6 mm. U posudu mešača prvenstveno se prvo unosi smeša pomoćnih supstanđ a zatim delotvoma supstanca. U ovom postupku mešanja prednost ima unošenje obeju komponenti u porcijama. Naročitu prednost ima pripremanje smeše pomoćnih supstanđ naizmeničnim, unošenjem putem prosejavanja u slojevima, obeju komponenti. Prvenstveno se unošenje prosejavanjem obeju komponenti vrši naizmenično u po 25 do 65, a naročito je povoljno u po 30 do 60 slojeva. Postupak mešanja smeše pomoćnih supstanđ sa delotvomom supstancom može da se izvodi već u toku dodavanja obeju komponenti. Razume se da se udeli oba sastojka prvenstveno mešaju tek posle unošenja prosejavanjem, u slojevima, oba sastojka.
Tako dobijena smeša prahova može, u datom slučaju, ponovo da se propusti kroz granulaciono sito, jedanput ili više puta, pa se uvek zatim podvrgava daljem postupku mešanja.
Inhalacioni prahovi dobijeni prema prethodnom postupku sadrže prvenstveno 0,001 - 2% tiotropijuma u smeši sa fiziološki podnošljivom pomoćnom supstancom. Povoljni su inhalacioni prahovi koji sadrže 0,04 do 0,8% tiotropijuma u smeši sa fiziološki neškodljivom pomoćnom supstancom, za koje je karakteristično da se pomoćna supstanca sastoji od smeše grublje pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 15 do 80 pm i finije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 1 - 9 pm, pri čemu udeo finije pomoćne supstance u ukupnoj količini pomoćne supstance iznosi 1 do 20%.
Na osnovu pronalaska, povoljni su inhalacioni prahovi koji sadrže 0,08 do 0,64% tiotropijuma, a naročito su povoljni sa 0,16 do 0,4%.
Ukoliko se u prethodno pomenute inhalacione prahove unosi bezvodni, kristalni tiotropijum-bromid, ove smeše prahova sadrže prvenstveno 0,0012 - 2,41% tiotropi-jum-bromid anhidrata. Isto tako su povoljni inhalacioni prahovi koji sadrže između 0,048 i 0,96% tiotropijum-bromid anhidrata. Na osnovu pronalaska, od posebnog su značaja inhalacioni prahovi koji sadrže 0,096 do 0,77% tiotropijum-bromid anhidrata, a naročito su povoljni sa 0,19 do 0,48%.
U okviru ovog pronalaska, navedeni procentualni podaci odnose se uvek na masene procente.
Jedan alternativan način rada, koji je takođe povoljan, za pripremanje inhalacionih prahova koji sadrže tiotropijum-bromid anhidrat, može osim toga da se izvede polazeći od inhalacionih prahova koji su formulisani na bazi kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata. Oni sadrže između 0,0012 i 2,5%, prvenstveno 0,05 do 1%, povoljno je 0,1 do 0,8%, a naročito je povoljno 0,2 do 0,5% kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata i prvenstveno se mogu dobiti prema analogiji sa prethodno opisanim postupkom. Ovi inhalacioni prahovi, koji sadrže kristalni tiotropijum-bromid monohidrat, mogu za pripremanje inhalacionih prahova, koji na osnovu pronalaska sadrže tiotropijum-bromid anhidrat, bilo pre punjenja odgovarajućih inhalacionih kapsula, ili povoljno je posle punjenja u odgovarajuće inhalacione kapsule, da se osuše na više od 60 °C, prvenstveno na 65 - 100 °C, naročito je povoljno na 70 - 100 °C, pod smanjenim pritiskom, prvenstveno u visokom vakuumu, tokom perioda od 15 minuta do 24 sata, prvenstveno od 20 minuta do 12 sati, naročito je povoljno od 30 minuta do 6 sati. Naročito je povoljno da se pod smanjenim pritiskom podrazumeva vrednost od do 5 x 10-2 bar, prvenstveno 1 x IO’2 bar, a naročito je povoljno 5 x 10-3 bar.
Naročito je povoljno da se prethodno pomenuto uklanjanje vode radi dobijanja anhidrata izvodi na oko 1 x IO3 bar, ili niže.
Na osnovu antiholinergijskog delovanja tiotropijum-bromida jedan dalji aspekt ovog pronalaska je usmeren na primenu kristalnog, bezvodnog tiotropijum-bromida za pripremanje leka za tretiranje oboljenja u kojima upotreba nekog antiholinergika može da predstavlja potrebu. Odgovarajuća primena je povoljna za pripremanje leka za tretiranje astme ili COPD-a.
Sledeći primer sinteze služi za ilustrovanje egzemplarno izvedenog postupka pripremanja bezvodnog, kristalnog tiotripijum-bromida. On jedino treba da se razume kao moguć, egzemplaran način rada, bez ograničavanja pronalaska na njegovu sadržinu.
Primer sinteze
o
A) Pripremanje kristalnog tiotropiium-bromid monohidrata:
U pogodnu reakcionu posudu uneto je 25,7 kg vode i 15,0 kg tiotropijum-bromida. Smeša je zagrejana na 80 - 90 °C, pa je na toj temperaturi mešana sve dok nije nastao bistar rastvor. Aktivni ugalj (0,8 kg), ovlažen vodom, razmućen je u 4,4 kg vode, ova smeša je uneta u rastvor koji sadrži tiotropijum-bromid pa je dodato 4,3 kg vode. Tako dobijena smeša je najmanje 15 min mešana na 80 -90 °C pa je zatim preko zagrejanog filtra profiltrirana u prethodno zagrejanu aparaturu čiji je omotač bio na temperaturi od 70 °C. Filter je ispran sa 8,6 kg vode. Sadržina aparature je ohlađena na temperaturu od 20 - 25 °C, brzinom hlađenja od 3 - 5 °C za 20 minuta. Sa hladnom vodom, aparatura je dalje ohlađena na 10 - 15 °C, a kristalizacija je završena posle najmanje jednočasovnog mešanja. Kristalizat je izdvojen preko nuča za sušenje, izdvojeno kristalno brašno je oprano sa 9 lit. hladne vode (10 -15 °C) i hladnog acetona (10 -15 °C). Dobijeni kristali su na 25 °C sušeni više od 2 sata, u struji azota.
Prinos: 13,4 kg tiotropijum-bromid monohidrata (86 teor. %).
B) Pripremanje kristalnog, bezvodnog tiotropiium-bromida:
Od kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata, dobijenog kao što je gore opisano, dobijen je bezvodni oblik, pažljivim sušenjem na 80 - 100 °C, pod smanjenim pritiskom, prvenstveno u visokom vakuumu (na oko 1 x 10'3 bar ili nižem), u toku od najmanje 30 minuta. Alternativno stupnju sušenja na 80 - 100 °C u vakuumu, bezvodni oblik može takođe da se dobije držanjem iznad suvog silikagela, na sobnoj temperaturi, u toku od najmanje 24 sata.
Claims (12)
1. Bezvodni, kristalni tiotropijum-bromid, naznačen time, što ga karakteriše monoklinička elementarna ćelija, sa parametrima, a = 10,4336(2) Å b = 11,3297(3) Å, c = 17,6332(4) Å, α = 90°, = 105,158(2) i γ = 90° (zapremina ćelije= 2011,89(8) Å3), određena pomoću rendgenske strukturne analize.
2.Postupak za pripremanje kristalnog, bezvodnog tiotropijum-bromida, prema zahtevu l, naznačen time, što se priprema pažljivim sušenjem na više od 50 °C, prvenstveno na 60- 100 °C, pod smanjenim pritiskom.
3.Postupak, prema zahtevu 2, naznačen time, što se sušenje izvodi u toku 15 minuta do 24 sata.
4.Postupak za pripremanje kristalnog, bezvodnog tiotropijum-bromida, prema zahtevu l, naznačen time, što se priprema držanjem kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata iznad pogodnog sredstva za sušenje, u toku 12 do 96 sati.
5.Kristalni, bezvodni tiotropijum-bromid, koje se može dobiti prema jednom od zahteva 2, 3 ili 4.
6.Upotreba kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata za pripremanje kristalnog, bezvodnog tiotropijum-bromida.
7.Lek, naznačen time, što sadrži kristalni, bezvodni tiotropijum-brornid, prema nekom od zahteval ili 5.
8.Lek, prema zahtevu 7, naznačen time, što se radi o inhalacionom prahu.
9.Inhalacioni prah, prema zahtevu 8, naznačen time, što sadrži kristalni, bezvodni tiotropijum-bromid, prema zahtevu lili 5, u smeši sa fiziološki podnošljivom pomoćnom supstancom.
10.Inhalacioni prah, prema zahtevu 9, naznačen time, što je pomoćna supstanca odabrana iz grupe koju čine glikoza i laktoza.
11.Upotreba kristalnog, bezvodnog tiotropijum-brornida, prema nekom od zahteva l ili 5, za pripremanje leka za tretiranje oboljenja, u kojima primena nekog antiholinergika može da predstavlja terapeutsku potrebu.
12.Upotreba, prema zahtevu ll, naznačena time, što su astma iCOPD, oboljenja o kojima se radi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10129710 | 2001-06-22 | ||
| DE10215436 | 2002-04-08 | ||
| YUP-997/03A RS50441B (sr) | 2001-06-22 | 2002-06-08 | Kristalni antiholinergik, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena u proizvodnji leka |
| PCT/EP2002/006291 WO2003000265A1 (de) | 2001-06-22 | 2002-06-08 | Kristallines anticholinergikum, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MEP62008A MEP62008A (en) | 2011-05-10 |
| ME00412B true ME00412B (me) | 2011-10-10 |
Family
ID=26009556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-620A ME00412B (me) | 2001-06-22 | 2002-06-08 | Kristalni antiholinergik , postupak za njegovo pripremanje i njegova primjena u proizvodnji lijeka |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1401445B1 (me) |
| JP (1) | JP2005504015A (me) |
| KR (2) | KR100971616B1 (me) |
| CN (1) | CN100586948C (me) |
| AR (1) | AR037491A1 (me) |
| AT (1) | ATE337006T1 (me) |
| AU (1) | AU2002345016B2 (me) |
| BG (1) | BG66303B1 (me) |
| BR (1) | BR0210537A (me) |
| CA (1) | CA2450961C (me) |
| CO (1) | CO5550423A2 (me) |
| CY (1) | CY1105223T1 (me) |
| CZ (1) | CZ302786B6 (me) |
| DE (1) | DE50207943D1 (me) |
| DK (1) | DK1401445T3 (me) |
| EA (1) | EA005813B1 (me) |
| EE (1) | EE05316B1 (me) |
| EG (1) | EG24851A (me) |
| ES (1) | ES2271280T3 (me) |
| HR (1) | HRP20031066B1 (me) |
| HU (1) | HUP0400333A3 (me) |
| IL (2) | IL159238A0 (me) |
| ME (1) | ME00412B (me) |
| MX (1) | MXPA03011718A (me) |
| MY (1) | MY122779A (me) |
| NO (1) | NO334301B1 (me) |
| NZ (1) | NZ530690A (me) |
| PE (2) | PE20030130A1 (me) |
| PL (1) | PL208137B1 (me) |
| PT (1) | PT1401445E (me) |
| RS (1) | RS50441B (me) |
| SA (1) | SA02230255B1 (me) |
| SI (1) | SI1401445T1 (me) |
| SK (1) | SK287262B6 (me) |
| TW (2) | TWI261589B (me) |
| UY (1) | UY27342A1 (me) |
| WO (1) | WO2003000265A1 (me) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| DK1682542T3 (da) * | 2003-11-03 | 2010-05-10 | Boehringer Ingelheim Int | Nyt krystallinsk anhydrat med anticholinerg effekt |
| DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
| PL2422786T3 (pl) | 2004-04-22 | 2015-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Nowe kombinacje środków leczniczych do leczenia chorób dróg oddechowych |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1632229B1 (en) | 2004-08-11 | 2009-04-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Medicaments for the treatment of urinary tract disorders comprising anticholinergic agents |
| US20060079544A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the prevention or treatment of alveolar pneumonia comprising an anticholinergic |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| WO2006111549A1 (de) | 2005-04-21 | 2006-10-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydrothienopyrimidine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen |
| WO2006114371A1 (de) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen |
| CN101203513A (zh) * | 2005-05-02 | 2008-06-18 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 噻托溴铵的晶型 |
| SI1881980T1 (sl) * | 2005-05-02 | 2012-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nove kristalinične oblike tiotropijevega bromida |
| DE102005030733A1 (de) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff |
| EP1917253B1 (de) | 2005-08-15 | 2015-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur herstellung von betamimetika |
| TWI396541B (zh) * | 2005-10-10 | 2013-05-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合 |
| US7423146B2 (en) | 2005-11-09 | 2008-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| CN102731494A (zh) | 2005-12-19 | 2012-10-17 | 西科尔公司 | 噻托溴铵的新形式及其制备方法 |
| CN100999521B (zh) * | 2006-01-13 | 2010-12-08 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 结晶性抗胆碱药噻托溴铵 |
| EP1847543A1 (de) | 2006-04-19 | 2007-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| WO2008017637A1 (de) | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen |
| PE20080610A1 (es) | 2006-08-22 | 2008-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y uso como medicamentos |
| GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| US8754073B2 (en) | 2007-10-19 | 2014-06-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines |
| EP2093219A1 (de) | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| EA020548B1 (ru) | 2008-12-19 | 2014-12-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл |
| WO2010101538A2 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Bilgic Mahmut | New crystal forms |
| US20130143905A1 (en) | 2009-12-17 | 2013-06-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel antagonists for ccr2 and uses thereof |
| MX346393B (es) | 2009-12-17 | 2017-03-17 | Centrexion Therapeutics Corp | Nuevos antagonistas del receptor ccr2 y usos de los mismo. |
| BR112012018865A2 (pt) | 2010-01-29 | 2016-04-12 | Boehringer Ingelheim Int | naftiridinas substituídas e seu uso como inibidores de quinase syk |
| WO2011141474A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| JP5646736B2 (ja) | 2010-05-12 | 2014-12-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、これらの製造方法、及び薬物としてのこれらの使用 |
| WO2011144501A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 antagonists and uses thereof |
| EP2576542B1 (en) | 2010-05-25 | 2015-04-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases |
| WO2011151251A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New ccr2 antagonists |
| TR201007108A2 (tr) * | 2010-08-25 | 2012-03-21 | B�Lg�� Mahmut | Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@ |
| EP2668177B1 (en) | 2011-01-28 | 2014-10-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| TR201101897A2 (tr) | 2011-02-28 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal madde |
| TR201102068A2 (tr) | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler |
| TR201111589A2 (tr) * | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür susuz kristal formu. |
| WO2012171863A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New selective ccr2 antagonists |
| WO2013010839A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel and selective ccr2 antagonists |
| EA024845B1 (ru) | 2011-07-26 | 2016-10-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Замещенные хинолины и их применение в качестве лекарственных средств |
| US20130059866A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-03-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma |
| CN105503867B (zh) | 2011-11-25 | 2019-01-11 | 阿德弗里奥药品有限责任公司 | 用于制备取代的5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物的方法 |
| CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| PT106142B (pt) * | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
| US9096579B2 (en) | 2012-04-20 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| WO2014042605A1 (en) * | 2012-09-11 | 2014-03-20 | Mahmut Bilgic | New tiotropium bromide crystalline form |
| PT2914593T (pt) | 2012-11-05 | 2017-04-03 | Zentiva Ks | Estabilização de solvatos de tiotrópio |
| CN104341412A (zh) * | 2013-07-29 | 2015-02-11 | 天津金耀集团有限公司 | 一种无水噻托溴铵结晶的制备方法 |
| HRP20191364T1 (hr) | 2014-03-19 | 2019-11-01 | Boehringer Ingelheim Int | Sik-inhibitori tipa heteroarila |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| CR20170146A (es) | 2014-10-21 | 2017-08-10 | Ariad Pharma Inc | Formas cristalinas de 5-cloro-n4-[-2-(dimetilfosforil)fenil]-n2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-yl)piperidin-1-il]pirimidina-2,4-diamina |
| WO2017138896A1 (en) * | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| IL155335A0 (en) * | 2000-10-12 | 2003-11-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament |
| DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
-
2002
- 2002-06-08 KR KR1020037016769A patent/KR100971616B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 CA CA2450961A patent/CA2450961C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-08 HR HR20031066A patent/HRP20031066B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 ES ES02743165T patent/ES2271280T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 CN CN02812303A patent/CN100586948C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 AU AU2002345016A patent/AU2002345016B2/en not_active Expired
- 2002-06-08 MX MXPA03011718A patent/MXPA03011718A/es active IP Right Grant
- 2002-06-08 DE DE50207943T patent/DE50207943D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 PT PT02743165T patent/PT1401445E/pt unknown
- 2002-06-08 BR BR0210537-3A patent/BR0210537A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-08 SK SK52-2004A patent/SK287262B6/sk unknown
- 2002-06-08 HU HU0400333A patent/HUP0400333A3/hu unknown
- 2002-06-08 EA EA200301293A patent/EA005813B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 PL PL364489A patent/PL208137B1/pl unknown
- 2002-06-08 DK DK02743165T patent/DK1401445T3/da active
- 2002-06-08 WO PCT/EP2002/006291 patent/WO2003000265A1/de not_active Ceased
- 2002-06-08 JP JP2003506910A patent/JP2005504015A/ja active Pending
- 2002-06-08 RS YUP-997/03A patent/RS50441B/sr unknown
- 2002-06-08 SI SI200230431T patent/SI1401445T1/sl unknown
- 2002-06-08 ME MEP-2008-620A patent/ME00412B/me unknown
- 2002-06-08 AT AT02743165T patent/ATE337006T1/de active
- 2002-06-08 EP EP02743165A patent/EP1401445B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 KR KR1020097004823A patent/KR101011353B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 EE EEP200400029A patent/EE05316B1/xx unknown
- 2002-06-08 CZ CZ20040120A patent/CZ302786B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 IL IL15923802A patent/IL159238A0/xx unknown
- 2002-06-08 NZ NZ530690A patent/NZ530690A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 TW TW091113373A patent/TWI261589B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 EG EG2002060698A patent/EG24851A/xx active
- 2002-06-19 TW TW095100968A patent/TW200617007A/zh unknown
- 2002-06-20 MY MYPI20022316A patent/MY122779A/en unknown
- 2002-06-20 UY UY27342A patent/UY27342A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-21 PE PE2002000538A patent/PE20030130A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-21 AR ARP020102337A patent/AR037491A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-21 PE PE2007000660A patent/PE20081305A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-19 SA SA2230255A patent/SA02230255B1/ar unknown
-
2003
- 2003-12-08 IL IL159238A patent/IL159238A/en active IP Right Grant
- 2003-12-12 BG BG108440A patent/BG66303B1/bg unknown
- 2003-12-19 NO NO20035696A patent/NO334301B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-20 CO CO04003764A patent/CO5550423A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-20 CY CY20061101339T patent/CY1105223T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00412B (me) | Kristalni antiholinergik , postupak za njegovo pripremanje i njegova primjena u proizvodnji lijeka | |
| ME00243B (me) | Kristalni monohidrat, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena za pripremanje lijeka | |
| ME02764B (me) | Kristalni mikronizat tiotropijum bromida | |
| JP2650807B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
| IL187055A (en) | Crystalline forms of tiotropium bromide anhydride, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising them | |
| HRP20020437A2 (en) | Novel titropium-containing inhalation powder | |
| KR20200030106A (ko) | 빌란테롤 트리페나테이트의 신규의 결정형 및 이들의 제조방법 | |
| CN116239568B (zh) | 5-ht1f受体激动剂的新晶型及其制备方法 | |
| HK1068540B (en) | Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug | |
| HK1060567B (en) | Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament | |
| CN105193728A (zh) | 一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物干混悬剂 |