[go: up one dir, main page]

MD4468C1 - Procedeu de sinteză prin lactamizare a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu acizi acceptabili farmaceutic - Google Patents

Procedeu de sinteză prin lactamizare a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu acizi acceptabili farmaceutic Download PDF

Info

Publication number
MD4468C1
MD4468C1 MDA20130016A MD20130016A MD4468C1 MD 4468 C1 MD4468 C1 MD 4468C1 MD A20130016 A MDA20130016 A MD A20130016A MD 20130016 A MD20130016 A MD 20130016A MD 4468 C1 MD4468 C1 MD 4468C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
formula
compound
ppm
acid
process according
Prior art date
Application number
MDA20130016A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4468B1 (ro
MD20130016A2 (ro
Inventor
Флоик Александр Ле
Матье ГРАНДЖАН
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of MD20130016A2 publication Critical patent/MD20130016A2/ro
Publication of MD4468B1 publication Critical patent/MD4468B1/ro
Publication of MD4468C1 publication Critical patent/MD4468C1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a ivabradinei cu formula (I):sau 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepină-2-onă, a sărurilor sale de adiţie cu acizi acceptabili farmaceutic şi a hidraţilor acestora.Procedeul se caracterizează prin aceea că compusul cu formula (VI):este supus unei reacţii de lactamizare în prezenţa unui agent de ciclizare şi a unei baze, într-un solvent organic.Procedeul dat permite de a spori randamentul produsului finit.

Description

Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a ivabradinei cu formula (I):
sau 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onă, a sărurilor sale de adiţie cu acizi acceptabili farmaceutic şi a hidraţilor acestora.
Ivabradina, precum şi sărurile sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic, şi îndeosebi hidroclorura sa, posedă proprietăţi farmacologice şi terapeutice foarte valoroase, în special proprietăţi bradicardice, ceea ce face ca aceşti compuşi să fie utili în tratamentul sau prevenirea diverselor situaţii clinice de ischemie miocardică cum este angina pectorală, infarctul miocardic şi tulburările asociate ale ritmului, precum şi în diverse patologii ce se referă la tulburări ale ritmului, în special supraventriculare, şi în cazuri de insuficienţă cardiacă.
Prepararea şi utilizarea terapeutică a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic, şi îndeosebi a hidroclorurii sale, au fost descrise în brevetul european [1].
Brevetul respectiv descrie sinteza hidroclorurii de ivabradină pornind de la compusul cu formula (II):
care este separat optic pentru a obţine compusul cu formula (III):
care este supus reacţiei cu compusul cu formula (IV):
pentru a obţine compusul cu formula (V):
a cărui hidrogenare catalitică duce la obţinerea ivabradinei, care este apoi transformată în hidroclorura sa.
Dezavantajul acestei metode de sinteză constă în faptul că duce la obţinerea ivabradinei într-un randament de doar 1%.
Având în vedere valoarea farmaceutică a acestui compus, era important de a-l putea obţine printr-un procedeu eficient de sinteză care ar rezulta în obţinerea ivabradinei într-un randament bun.
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a ivabradinei cu formula (I):
procedeu care se caracterizează prin aceea că compusul cu formula (VI):
este supus unei reacţii de lactamizare,
în prezenţa unui agent de ciclizare şi a unei baze,
într-un solvent organic,
pentru a obţine ivabradina cu formula (I), care poate fi transformată în sărurile sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic selectat dintre acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid fosforic, acid acetic, acid trifluoroacetic, acid lactic, acid piruvic, acid malonic, acid succinic, acid glutaric, acid fumaric, acid tartaric, acid maleic, acid citric, acid ascorbic, acid oxalic, acid metansulfonic, acid benzensulfonic şi acid camforic, şi în hidraţii acestora.
Printre agenţii de ciclizare care pot fi utilizaţi pentru reacţia de lactamizare a compusului cu formula (VI) pot fi menţionaţi, în calitate de exemplu nelimitativ, următorii reagenţi: clorură de oxalil, clorură de tionil, N,N-diciclohexilcarbodiimidă (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă (EDCI), N,N-carbonildiimidazol (CDI), anhidridă de acid ciclic 1-propanfosfonic (T3P) şi 1-(metilsulfonil)-1H-benzotriazol.
Agentul de ciclizare utilizat preferenţial pentru reacţia de lactamizare a compusului cu formula (VI) este clorura de tionil.
Cantitatea de clorură de tionil utilizată preferenţial pentru realizarea reacţiei de lactamizare a compusului cu formula (VI) este cuprinsă între 1 şi 5 echivalenţi, inclusiv.
Printre bazele care pot fi utilizate pentru realizarea reacţiei de lactamizare a compusului cu formula (VI) pot fi menţionate, în calitate de exemplu nelimitativ, trietilamina, diisopropiletilamina şi piridina. Baza utilizată preferenţial pentru realizarea reacţiei de lactamizare a compusului cu formula (VI) este trietilamina.
Printre solvenţii organici care pot fi utilizaţi pentru realizarea reacţiei de lactamizare a compusului cu formula (VI) pot fi menţionaţi, în calitate de exemplu nelimitativ, diclormetanul, tetrahidrofuranul, acetonitrilul, acetona şi toluenul.
Solventul organic utilizat preferenţial pentru realizarea reacţiei de lactamizare a compusului cu formula (VI) este diclormetanul.
Reacţia de lactamizare a compusului cu formula (VI) este, de preferinţă, realizată la o temperatură cuprinsă între 0°C şi 40°C, inclusiv.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a ivabradinei pornind de la compusul cu formula (VI), procedeu care se caracterizează prin aceea că compusul menţionat cu formula (VI) este preparat pornind de la compusul cu formula (VII):
care este supus reacţiei cu compusul cu formula (VIII):
unde X reprezintă un atom de halogen, o grupă mezilat sau o grupă tozilat,
în prezenţa unei baze,
într-un solvent organic,
pentru a obţine compusul cu formula (IX):
care este hidrolizat, prin acţiunea unei baze într-un amestec de solvent organic şi apă, pentru a forma compusul cu formula (VI):
care este transformat în ivabradină cu formula (I):
conform procedeului descris mai sus.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a ivabradinei pornind de la compusul cu formula (VI), procedeu care se caracterizează prin aceea că compusul menţionat cu formula (VI) este preparat pornind de la compusul cu formula (X):
care este supus reacţiei cu hidroclorura compusului cu formula (III):
în prezenţa unei baze,
într-un solvent organic,
pentru a obţine compusul cu formula (IX):
care este hidrolizat, prin acţiunea unei baze într-un amestec de solvent organic şi apă, pentru a forma compusul cu formula (VI):
care este transformat în ivabradină cu formula (I):
conform procedeului descris mai sus.
Printre bazele care pot fi utilizate pentru realizarea reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (VII) şi compusul cu formula (VIII) sau reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (X) şi hidroclorura compusului cu formula (III) pot fi menţionate, în calitate de exemplu nelimitativ, bazele anorganice, precum carbonatul de potasiu, carbonatul de sodiu, carbonatul de cesiu, hidrocarbonatul de potasiu şi hidrogencarbonatul de sodiu, şi bazele organice precum trietilamina, diisopropiletilamina şi piridina.
Baza utilizată preferenţial pentru realizarea reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (VII) şi compusul cu formula (VIII) sau a reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (X) şi hidroclorura compusului cu formula (III) este trietilamina.
Printre solvenţii organici care pot fi utilizaţi pentru realizarea reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (VII) şi compusul cu formula (VIII) sau reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (X) şi hidroclorura compusului cu formula (III) pot fi menţionaţi, în calitate de exemplu nelimitativ, acetonitrilul, acetona, metiletilcetona (MEC), dimetilformamida (DMF), N-metilpirolidona (NMP) şi dimetilsulfoxidul (DMSO).
Solventul organic utilizat preferenţial pentru realizarea reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (VII) şi compusul cu formula (VIII) sau reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (X) şi hidroclorura compusului cu formula (III) este acetonitrilul.
Reacţia de alchilare dintre compusul cu formula (VII) şi compusul cu formula (VIII) sau reacţia de alchilare dintre compusul cu formula (X) şi hidroclorura compusului cu formula (III) este, de preferinţă, realizată la o temperatură cuprinsă între 20°C şi 100°C, inclusiv.
Printre bazele care pot fi utilizate pentru realizarea hidrolizei compusului cu formula (IX) pentru a forma compusul cu formula (VI) pot fi menţionate, în calitate de exemplu nelimitativ, hidroxidul de potasiu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de litiu şi hidroxidul de bariu.
Baza utilizată preferenţial pentru realizarea hidrolizei compusului cu formula (IX) pentru a forma compusul cu formula (VI) este hidroxidul de sodiu.
Solventul organic utilizat preferenţial pentru realizarea hidrolizei compusului cu formula (IX) pentru a forma compusul cu formula (VI) este un solvent alcoolic.
Printre solvenţii alcoolici care pot fi utilizaţi pentru realizarea hidrolizei compusului cu formula (IX) pentru a forma compusul cu formula (VI) pot fi menţionaţi, în calitate de exemplu nelimitativ, metanolul, etanolul, izopropanolul şi butanolul.
Solventul alcoolic utilizat preferenţial pentru realizarea hidrolizei compusului cu formula (IX) pentru a forma compusul cu formula (VI) este etanolul.
Hidroliza compusului cu formula (IX) pentru a forma compusul cu formula (VI) este, de preferinţă, realizată la o temperatură cuprinsă între 0°C şi 110°C, inclusiv.
Compuşii cu formulele (VI), (IX) şi (X) şi, de asemenea, 3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-1-propanol, oxalat de etil N-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-β-alaninat şi (2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitril sunt compuşi noi, pentru utilizarea în calitate de intermediari ai sintezei în industria chimică sau farmaceutică, în special în sinteza ivabradinei, a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic şi a hidraţilor acestora, şi formează astfel o parte integrantă a prezentei invenţii.
Lista abrevierilor folosite:
DMF: dimetilformamidă
DMSO: dimetilsulfoxid
RMN: Rezonanţă Magnetică Nucleară
p.t.: punctul de topire
THF: tetrahidrofuran
Spectrele RMN sunt înregistrate la un aparat Bruker la 400 MHz pentru spectrele proton şi la 100 MHz pentru spectrele carbon.
Devierile chimice sunt exprimate în ppm (referinţă internă: TMS).
Următoarele abrevieri sunt folosite pentru a descrie punctele maxime: singlet (s), dublet (d), dublet al dubletelor (dd), triplet (t), cvadruplet (q), multiplet (m).
Exemplele prezentate mai jos ilustrează invenţia.
PREPARAREA A:
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2,2,2-trifluoroacetamidă
La o soluţie de 2-(3,4-dimetoxifenil)etanamină (50 g, 276 mmoli) în 350 mL de acetat de etil agitat la temperatura mediului ambiant se adaugă, sub formă de picături, o soluţie de anhidrid trifluoroacetic (46,1 mL, 330 mmoli) în 40 mL de acetat de etil. După aflarea în contact timp de o oră la temperatura mediului ambiant, amestecul este hidrolizat cu 100 mL de apă. Faza organică este spălată cu un amestec de apă/trietilamină (100 mL/38,5 mL) şi 100 mL de soluţie apoasă saturată de NaCl şi apoi este uscată pe MgSO4 şi supusă uscării pentru a obţine 65,8 g de substanţă solidă de culoare bej ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 86%
p.t.: 93°C
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 2,86 ppm (2H, t) - 3,62 ppm (2H, q) - 3,89 ppm (6H, s) - 6,52 ppm (NH) - 6,71 ppm şi 6,84 ppm (3H, m).
RMN 13C (CDCl3, 100MHz): 34,4 ppm (CH2) - 41,3 ppm (CH2) - 55,8 ppm (2CH3) - 111,6 ppm şi 111,8 ppm (2CH) - 115,8 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288Hz) - 120,7 ppm (1CH) - 130,0 ppm, 147,9 ppm şi 149,1 ppm (3 Cq) - 157,5 ppm (C=O, 2J(19F-13C)=37Hz).
PREPARAREA B:
N-{2-[2-(clorometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-2,2,2-trifluoroacetamidă
Într-o butelie cu trei gâturi se amestecă N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2,2,2-trifluoroacetamidă (35 g, 126 mmoli) şi 37 % formaldehidă apoasă (776 mL, 1,014 mol) în 120 mL de diclormetan la temperatura de 0°C. La amestecul bifazic obţinut se adaugă lent, la temperatura de 0°C, 345 mL de soluţie apoasă de acid clorhidric de 37 % şi se încălzeşte la temperatura de 40°C. După aflarea în contact timp de 3 ore, amestecul se hidrolizează cu 250 mL de apă şi se spală faza apoasă cu diclormetan (2 x 100 mL). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4 şi se pun la uscat în vid pentru a obţine o bezea de culoare bej (38,2 g). Produsul obţinut este recristalizat din toluen pentru a obţine 31,5 g de praf alb ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 77%
p.t.: 140°C
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 2,89 ppm (2H, t) - 3,58 ppm (2H, q) - 3,79 ppm (3H, s) - 3,81 ppm (3H,s) - 4,54 ppm (2H, s) - 6,45 ppm (NH) - 6,60 ppm (1H, s) - 6,77 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100MHz): 31,0 ppm (CH2) - 40,8 ppm (CH2) - 44,4 ppm (CH2) - 55,9 ppm (CH3) - 56,0 ppm (CH3) - 112,7 ppm (CH) - 113,6 ppm (CH) - 115,8 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288Hz) - 127,7 ppm, 129,1 ppm, 148,0 ppm şi 150,0 ppm (4 Cq) - 157,6 ppm (C=O, 2J(19F-13C)=37Hz).
PREPARAREA C:
N-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-2,2,2-trifluoroacetamidă
Într-o butelie cu trei gâturi se agită, la temperatura mediului ambiant, o suspensie de cianură de sodiu (9,8 g, 200 mmoli) în 160 mL de DMSO. La suspensie se adaugă, sub formă de picături, o soluţie de N-{2-[2-(clormetil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-2,2,2-trifluoroacetamidă (26 g, 798 mmoli) în 80 mL de DMSO. După aflarea în contact timp de 1 oră şi 30 de minute la temperatura mediului ambiant, amestecul se hidrolizează cu 300 mL de apă şi se extrage cu diclormetan (3 x 150 mL). Fazele organice se combină şi se spală cu soluţie apoasă de 10% de NaOAc (150 mL) şi soluţie saturată apoasă de NaCl (4 x 150 mL), şi apoi se usucă pe MgSO4 şi se pun la uscat în vid. Produsul obţinut este recristalizat din toluen (66 mL) pentru a obţine 12,8 g de praf alb ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 51%
p.t.: 131°C
RMN 1H (DMSO, 400MHz): 2,78 ppm (2H, t) - 3,38 ppm (2H, q) - 3,73 ppm (6H, s) - 3,91 ppm (2H, s) - 6,80 ppm (1H, s) - 6,95 ppm (1H, s) - 9,52 ppm (NH, t).
RMN 13C (DMSO, 100MHz): 19,8 ppm (CH2) - 31,0 ppm (CH2) - 39,6 ppm (CH2) - 55,4 ppm (CH3) - 55,5 ppm (CH3) - 113,1 ppm (CH) - 113,7 ppm (CH) - 115,9 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288Hz) - 119,3 ppm, 121,2 ppm, 129,0 ppm, 147,5 ppm şi 148,2 ppm (5 Cq) - 156,2 ppm (C=O, 2J(19F-13C)=36Hz).
PREPARAREA D:
[2-(2-aminoetil)-4,5-dimetoxifenil]acetonitril
La temperatura de 50°C se încălzeşte un amestec de N-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-2,2,2-trifluoroacetamidă (20,5 g, 64,8 mmoli), etanol (160 mL), carbonat de potasiu (13,2 g, 97,2 mmoli) şi apă (40 mL). După aflarea în contact timp de 1 oră şi 30 de minute, amestecul se extrage prin adăugarea a 200 mL de diclormetan şi 100 mL de soluţie apoasă saturată de NaCl. Se extrage faza apoasă cu 100 mL de diclormetan. Fazele organice se combină, se spală cu soluţie apoasă saturată de NaCl (100mL), se usucă pe MgSO4 şi se pun la uscat în vid pentru a obţine 10 g de ulei de culoare galbenă ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 70%
p.t.: 78°C
RMN 1H (DMSO, 400MHz): 2,61 ppm (2H, m) - 2,72 ppm (2H, m) - 3,40 to 3,00 (NH2+HDO) - 3,72 ppm (3H, s) - 3,73 ppm (3H, s) - 3,90 ppm (2H, s) - 6,81 ppm (1H, s) - 6,92 ppm (1H, s)
RMN 13C (DMSO, 100MHz): 20,0 ppm (CH2) - 35,9 ppm (CH2) - 42,9 ppm (CH2) - 55,5 ppm (CH3) - 55,6 ppm (CH3) - 113,0 ppm (CH) - 113,7 ppm (CH) - 119,6 ppm, 121,0 ppm, 131,0 ppm, 147,1 ppm şi 148,3 ppm (5 Cq).
PREPARAREA E:
3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-1-propanol
La temperatura de 50°C se încălzeşte un amestec de hidroclorura de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamină (20 g, 82 mmoli), trietilamină (34,2 mL, 246 mmoli) şi 3-bromo-1-propanol (14,8 g, 107 mmoli) în 100 mL THF cu 5 % DMF. După aflarea în contact timp de 24 de ore, amestecul se hidrolizează cu 80 mL de apă şi se extrage cu 80 mL de diclormetan. Faza organică se spală cu soluţie apoasă saturată de NaCl (5 x 60 mL), se usucă pe MgSO4 şi se pune la uscat pentru a obţine 23,7 g de ulei de culoare galbenă ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 96%
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 1,66 ppm (2H, m) - 2,31 ppm (3H, s) - 2,50 to 2,70 ppm (5H, m) - 3,21 ppm (1H, dd) - 3,54 ppm (1H, m) - 3,77 ppm (6H, s şi 2H, m) - 6,62 ppm (1H, s) - 6,69 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100MHz): 27,7 ppm (CH2) - 34,8 ppm (CH2) - 40,4 ppm (CH) - 42,3 ppm (CH3) - 56,2 ppm (CH3) - 56,3 ppm (CH3) - 59,1 ppm (CH2) - 62,8 ppm (CH2) - 64,9 ppm (CH2) - 106,7 ppm (CH) - 107,4 ppm (CH) - 134,8 ppm, 138,5 ppm, 140,4 ppm, şi 149,9 ppm (4 Cq).
PREPARAREA F:
3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-1-propanamină
La un amestec de 3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-1-propanol (20,8 g, 78,4 mmoli) şi trietilamină (11 mL, 78,9 mmoli) în 200 mL de diclorometan se adaugă, la temperatura mediului ambiant, 8,65 mL de clorură de tionil (157 mmoli). După aflarea în contact timp de 3 ore la temperatura de 40°C, se hidrolizează amestecul cu 150 mL de apă şi 30 mL de soluţie apoasă 1N de NaOH. Se ajustează pH-ul fazei apoase până la 10 cu ajutorul soluţiei apoase 10N de NaOH şi se extrage cu 50 mL de diclormetan. Se combină fazele organice şi se spală cu soluţie apoasă saturată de Na2CO3 (100mL), se usucă pe MgSO4 şi se pun la uscat în vid pentru a obţine 19,8 g de ulei de culoare cafenie ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 89%
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 1,90 ppm (2H, m) - 2,28 ppm (3H, s) - 2,65 ppm (3H, m) - 2,68 ppm (2H, m) - 3,19 ppm (1H, dd) - 3,54 ppm (1H, m) - 3,56 ppm (2H, t) - 3,78 ppm (6H, s) - 6,62 ppm (1H, s) - 6,66 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100MHz): 30,2 ppm (CH2) - 35,0 ppm (CH2) - 40,6 ppm (CH) - 42,6 ppm (CH3) - 43,1 ppm (CH2) - 54,8 ppm (CH2) - 56,2 ppm (CH3) - 56,3 (CH3) - 62,0 ppm (CH2) - 106,8 ppm (CH) - 107,4 ppm (CH) - 135,0 ppm, 135,0 ppm, 149,3 ppm şi 149,9 ppm (4 Cq).
PREPARAREA G:
Oxalat de 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-1-propanamină
La o soluţie de 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-1-propanamină (19,8 g, 69,8 mmoli) în 60 mL de acetat de etil încălzit la reflux se adaugă o soluţie de acid oxalic (6,91 g, 76,7 mmoli) în 60 mL de etanol. Amestecul se precipită în timpul contactului la reflux. După ce este readus la temperatura mediului ambiant, amestecul este filtrat şi spălat cu 20 mL de etanol pentru a obţine 17,35 g de praf de culoare cafenie ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 67%
p.t: 154°C
RMN 1H (DMSO, 400MHz): 2,14 ppm (2H, m) - 2,75 ppm (3H, s) - 2,88 ppm (1H, dd) - 3,12 ppm (2H, m) - 3,16 ppm (1H, dd) - 3,28 ppm (1H, dd) - 3,41 ppm (1H, dd) - 3,69 to 3,75 ppm (9H, m) - 6,79 ppm (1H, s) - 6,86 ppm (1H, s) - 9,21 ppm (2OH).
RMN 13C (DMSO, 100MHz): 26,8 ppm (CH2) - 35,0 ppm (CH2) - 37,5 ppm (CH) - 40,1 ppm (CH2) - 42,6 ppm (CH2) - 53,1 ppm (CH2) - 55,8 ppm (CH3) - 55,9 ppm (CH3) - 58,6 ppm (CH2) - 107,6 ppm (CH) - 108,0 ppm (CH) - 134,2 ppm, 135,7 ppm, 149,3 ppm şi 150,2 ppm (4 Cq) - 164,4 ppm (C=O).
PREPARAREA H:
Oxalat de etil N-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-β-alaninat
Un amestec de [2-(2-aminoetil)-4,5-dimetoxifenil]acetonitril (6,5 g, 29,5 mmol) şi acrilat de etil (3,9 ml, 36 mmol, 1,2 echiv.) în 120 mL de etanol se agită timp de 20 de ore la temperatura mediului ambiant. Amestecul reacţiei este supus uscării în vid; apoi amestecul brut al reacţiei este extras într-un amestec de acetat de etil (133 mL) şi etanol (13 mL) şi este încălzit la reflux în prezenţa acidului oxalic (2,52 g, 28 mmol, 0,95 echiv.). Amestecul se precipită în timpul contactului la reflux. După ce este readus la temperatura mediului ambiant, amestecul este filtrat şi spălat cu 19 ml de acetat de etil pentru a obţine un praf alb (9 g) ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 74%
p.t.: 218°C
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 1,19 ppm (3H, t) - 2,74 ppm (2H, t) - 2,88 ppm (2H, m) - 3,06 ppm (2H, m) - 3,17 ppm (2H, t) - 3,74 ppm (3H, s) - 3,75 ppm (3H, s) - 3,93 ppm (2H, s) - 4,09 ppm (2H, quadruplet) - 6,88 ppm (1H, s) - 6,97 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100MHz): 14,00 ppm (CH3) - 19,86 ppm (CH2) - 28,28 ppm (CH2) - 30,39 ppm (CH2) - 42,25 ppm (CH2) - 47,19 ppm (CH2) - 55,60 ppm (CH3) - 55,62 ppm (CH3) - 60,53 ppm (CH2) - 113,13 ppm (CH) - 113,74 ppm (CH) - 119,36 ppm (Cq) - 121,40 ppm (Cq) - 127,70 ppm (Cq) - 147,73 ppm (Cq) - 148,42 ppm (Cq) - 164,65 ppm (Cq) - 170,29 ppm (Cq).
PREPARAREA I:
(2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitril
La o suspensie de 10,8 g de NaBH4 (284 mmol, 11 echiv.) în 110 mL de THF se adaugă, la câteva intervale într-o perioadă de timp, oxalat de etil N-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-β-alaninat (10,6 g, 25,9 mmol). Se agită timp de 30 de minute la temperatura mediului ambiant, şi apoi se toarnă 23,1 ml de metanol (570 mmol, 22 echiv.) sub formă de picături. Amestecul este încălzit timp de 16 ore la temperatura de 60°C, şi apoi este hidrolizat cu 100 mL de acid clorhidric de 5N. Apoi se adaugă 100 mL de diclorometan şi 200 mL de apă demineralizată. După separarea fazelor, se adaugă 50 ml de soluţie de hidroxid de sodiu de 10N (pH > 10) la faza apoasă şi extragerea se realizează cu ajutorul a 3 x 70 mL de diclorometan. Fazele organice sunt combinate şi spălate cu 2 x 75 mL de soluţie apoasă saturată de NaCl şi apoi se usucă pe MgSO4. După uscarea în vid, se obţin 6,15 g de ulei incolor ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 85%
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 1,54 ppm (2H, quintuplet) - 2,59 ppm (2H, t) - 2,66 ppm (4H, m) - 3,44 ppm (2H, t) - 3,72 ppm (3H, s) - 3,73 ppm (3H, s) - 3,88 ppm (2H, s) - 6,82 ppm (1H, s) - 6,91 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100MHz): 19,96 ppm (CH2) - 32,44 ppm (CH2) - 32,69 ppm (CH2) - 46,73 ppm (CH2) - 50,58 ppm (CH2) - 55,51 ppm (CH3) - 55,59 ppm (CH3) - 59,62 ppm (CH2) - 112,98 ppm (CH) - 113,65 ppm (CH) - 119,54 ppm (Cq) - 120,92 ppm (Cq) - 131,27 ppm (Cq) - 147,03 ppm (Cq) - 148,23 ppm (Cq).
PREPARAREA J:
(2-{2-[(3-cloropropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitril
La un amestec de 2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitril (1,7 g, 6,1 mmol) şi trietilamină (2,5 ml, 18,3 mmol, 3 echiv.) în 16 mL de diclorometan se adaugă turnând sub formă de picături o soluţie compusă din 885 µL de clorură de tionil (12,2 mmoli, 2 echiv.) şi 1 mL de diclorometan. Amestecul este încălzit timp de 2 ore la temperatura de 40°C, şi apoi, după ce a fost readus la temperatura mediului ambiant, se hidrolizează cu 15 ml de apă demineralizată. După agitarea pe parcursul unei nopţi la temperatura mediului ambiant, se adaugă 3 mL de soluţie apoasă de 10N de hidroxid de sodiu (pH > 10). După separarea fazelor, faza organică se înlătură şi se păstrează. Faza apoasă se extrage cu 20 ml de diclorometan. Fazele organice se combină şi se spală cu 25 mL de soluţie apoasă saturată de NaCl şi apoi se usucă pe MgSO4. După uscarea în vid, se obţine 1,5 g de ulei de culoare cafenie ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 83%
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 1,91 ppm (2H, quintuplet) - 2,75 ppm (2H, m) - 2,77 ppm (2H, m) - 2,83 ppm (2H, m) - 3,59 ppm (2H, t) - 3,71 ppm (2H, s) - 3,86 ppm (3H,s) - 3,87 ppm (3H, s) - 6,71 ppm (1H, s) - 6,84 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100MHz): 21,11 ppm (CH2) - 32,73 ppm (CH2) - 33,16 ppm (CH2) - 43,04 ppm (CH2) - 46,88 ppm (CH2) - 50,45 ppm (CH2) - 56,03 ppm (CH3) - 56,08 ppm (CH3) - 112,17 ppm (CH) -113,08 ppm (CH) - 118,20 ppm (CH) - 120,02 ppm (Cq) - 130,19 ppm (Cq) -147,72 ppm (Cq) - 148,74 ppm (Cq).
EXEMPLUL 1:
{2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}amino)etil]-4,5-dimetoxifenil}acetonitril
Prima variantă
Un amestec de oxalat de 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-1-propanamină (15 g, 40,1 mmoli) şi 85 mL de soluţie apoasă 1N de NaOH în 150 mL de diclorometan se agită timp de o oră la temperatura mediului ambiant. Amestecul se separă, faza organică se usucă pe MgSO4 şi este supusă uscării în vid pentru a obţine 11,3 de ulei portocaliu ce corespunde 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-1-propanamină.
Produsul obţinut mai sus se agită la temperatura mediului ambiant în prezenţa iodurii de potasiu (1,46 g, 8,78 mmoli) în 200 mL de acetonitril. La amestecul rezultat se adaugă succesiv trietilamină (5,6 mL, 40,2 mmoli) şi apoi [2-(2-aminoetil)-4,5-dimetoxifenil]acetonitril (8,82 g, 40,1 mmoli) dizolvat în 50 mL de acetonitril. După aflarea în contact timp de 24 ore la temperatura de 60°C, se adaugă 150 mL de apă şi amestecul se extrage prin adăugarea diclormetanului (150 mL). Faza organică se spală cu 185 mL de apă şi 15 mL de soluţie apoasă de acid clorhidric de 37 %. Faza apoasă este colectată, se adaugă 185 mL de soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi faza rezultată se extrage cu 150 mL de diclorometan. Faza organică se usucă pe MgSO4 şi este supusă uscării pentru a obţine 14,1 g de ulei portocaliu ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 75%
A doua variantă
Un amestec de (2-{2-[(3-cloropropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitril (870 mg, 2,93 mmol), hidroclorura de 1-[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamină (714 mg, 2,93 mmol) şi trietilamină (1,25 ml, 8,97 mmol, 3 echiv.) în 10 mL de acetonitril se încălzeşte la reflux timp de 6 ore. După ce este readus la temperatura mediului ambiant, amestecul este filtrat în vid. Filtratul se usucă pe MgSO4 şi este supus uscării în vid pentru a obţine o bezea de culoare cafenie (0,9 g, 66 %) ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 66%
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 2,10 ppm (12H, s) - 2,45 ppm (2H, m) - 2,84 to 2,94 ppm (2H, m) - 3,10 to 3,60 ppm (10H, m) 3,80 ppm (6H, m) - 4,36 ppm (NH, s) - 6,56 ppm (1H, s) - 6,69 ppm (1H, s) - 6,78 ppm (1H, s) - 6,83 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100MHz): 21,3 ppm (CH2) - 21,8 ppm (CH2) - 29,0 ppm (CH2) - 36,2 ppm (CH2) - 37,5 ppm (CH) - 40,7 ppm (CH3) - 45,6 ppm (CH2) - 48,6 ppm (CH2) - 55,1 ppm (CH2) - 56,1 ppm (CH3) - 56,2 ppm (CH3) - 56,4 ppm (CH3) - 56,6 ppm (CH3) - 60,1 ppm (CH2) - 107,1 ppm (CH) - 107,3 ppm (CH) - 112,7 ppm (CH) - 113,6 ppm (CH) - 119,0 ppm, 120,8 ppm, 126,7 ppm, 134,1 ppm, 134,2 ppm, 148,5 ppm, 149,2 ppm, 149,9 ppm şi 150,9 ppm (9C q).
EXEMPLUL 2:
{2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}( metil)amino]propil}amino)etil]-4,5-dimetoxifenil}acid acetic
1,3 g de produs obţinut în Exemplul 1 (2,77 mmoli) şi 1,11 g de pastile de NaOH (27,7 mmoli) se încălzesc la reflux în 6,2 mL de etanol şi 14,6 mL de apă. După 6 ore de reflux, amestecul reacţiei este hidrolizat cu 10 mL de apă, şi se adaugă 20 mL de diclorometan. Faza organică se extrage cu 20 mL de apă. Fazele apoase se combină şi se spală cu 15 mL de diclorometan. PH-ul fazei apoase spălate este ajustat până la 7 cu ajutorul soluţiei de acid clorhidric de 37 % şi apoi se usucă în vid. Substanţa solidă galbenă obţinută în acest mod se extrage în 40 mL de acetonă la temperatura mediului ambiant. Suspensia obţinută este filtrată în vid. Soluţiile de filtrării sunt puse la uscare în vid pentru a obţine 0,7 g de bezea de culoare galbenă ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 52%
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 2,10 ppm (2H, m) - 2,54 ppm (3H, s) - 2,70 to 3,30 ppm (12H, m) - 3,47 ppm (2H, s) - 3,55 ppm (1H, m) - 3,71 ppm (3H, s) - 3,73 ppm (3H, s) - 3,74 ppm (3H, s) - 3,75 ppm (3H, s) - 6,55 ppm (H, s) - 6,62 ppm (H, s) - 6,63 ppm (H, s) - 6,64 ppm (H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100MHz): 20,7 ppm (CH2) - 28,1 ppm (CH2) - 34,9 ppm (CH2) - 37,0 ppm (CH) - 39,1 ppm (CH3) - 40,1 ppm (CH2) - 44,7 ppm (CH2) - 48,1 ppm (CH2) - 52,9 ppm (CH2) - 54,8 ppm (CH3) - 54,9 ppm (CH3) - 55,2 ppm (CH3) - 55,3 ppm (CH3) - 59,1 ppm (CH2) - 105,8 ppm (CH) - 106,2 ppm (CH) - 111,6 ppm (CH) - 112,6 ppm (CH) - 126,3 ppm, 127,0 ppm, 133,2 ppm, 134,2 ppm, 146,9 ppm, 147,2 ppm, 148,7 ppm, şi 149,6 ppm (8C q) - 176,9 ppm (C=O).
EXEMPLUL 3:
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepină-2-onă
Într-o butelie cu trei gâturi se amestecă 0,7 g de produs obţinut în Exemplul 2 (1,44 mmoli) şi 0,4 mL de trietilamină (2,88 mmoli) în 14 mL de diclorometan. Se răceşte amestecul la 5°C şi se adaugă, sub formă de picături, 0,16 mL de clorură de tionil (2,16 mmoli). Se agită timp de 1 oră la 30°C şi apoi se hidrolizează amestecul cu ajutorul a 12 mL de soluţie apoasă 1N de NaOH. Faza organică se spală succesiv cu 10 mL de apă şi apoi cu 10 mL de soluţie apoasă saturată de NaCl. Faza organică se usucă pe MgSO4 şi se pune la uscat în vid pentru a obţine 0,5 g de ulei portocaliu ce corespunde compusului indicat în titlu.
Randament: 74%
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 1,78 ppm (2H, m) - 2,32 ppm (3H, s) - 2,40 to 2,80 ppm (5H, m) - 3,16 ppm (2H, t) - 3,19 ppm (1H, m) - 3,42 ppm (3H, m) - 3,55 to 3,80 ppm (16H, m) - 6,50 ppm (1H, s) - 6,52 ppm (1H, s) - 6,61ppm (1H, s) - 6,65 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100MHz): 25,0 ppm (CH2) - 31,3 ppm (CH2) - 34,3 ppm (CH2) - 39,2 ppm (CH) - 41,2 ppm (CH3) - 41,6 ppm (CH2) - 43,9 ppm (CH2) - 45,6 ppm (CH2) - 54,1 ppm (CH2) - 54,9 ppm (CH3) - 54,9 ppm (CH3) - 55,2 ppm (CH3) - 55,3 ppm (CH3) - 60,7 ppm (CH2) - 105,8 ppm (CH) - 106,4 ppm (CH) - 112,1 ppm (CH) - 112,9 ppm (CH) - 122,4 ppm, 126,4 ppm, 126,4 ppm, 133,8 ppm, 146,1 ppm, 146,8 ppm, 148,4 ppm şi 148,9 ppm (8C q) - 171,2 ppm (C=O).
Descrierea se publică în redacţia solicitantului.
1. EP 534859 A1 1993.03.31
documentul integral

Claims (28)

1. Procedeu de sinteză a ivabradinei cu formula (I):
caracterizat prin aceea că procedeul cuprinde reacţia de lactamizare a compusului cu formula (VI):
în prezenţa unui agent de ciclizare şi a unei baze, într-un solvent organic, pentru a obţine ivabradina cu formula (I), care poate fi transformată în sărurile sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic selectat dintre acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid fosforic, acid acetic, acid trifluoroacetic, acid lactic, acid piruvic, acid malonic, acid succinic, acid glutaric, acid fumaric, acid tartaric, acid maleic, acid citric, acid ascorbic, acid oxalic, acid metansulfonic, acid benzensulfonic şi acid camforic, şi în hidraţii acestora.
2. Procedeu de sinteză conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că agentul de ciclizare este selectat dintre clorură de oxalil, clorură de tionil, N,N-diciclohexilcarbodiimidă (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă (EDCI), N,N-carbonildiimidazol (CDI), anhidridă de acid ciclic 1-propanfosfonic (T3P) şi 1-(metilsulfonil)-1H-benzotriazol.
3. Procedeu de sinteză conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că agentul de ciclizare este clorura de tionil.
4. Procedeu de sinteză conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că cantitatea de clorură de tionil este cuprinsă între 1 şi 5 echivalenţi, inclusiv.
5. Procedeu de sinteză conform uneia din revendicările 1 - 4, caracterizat prin aceea că baza este selectată dintre trietilamină, diisopropiletilamină şi piridină.
6. Procedeu de sinteză conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că baza este trietilamină.
7. Procedeu de sinteză conform uneia din revendicările 1 - 6, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru realizarea reacţiei de lactamizare a compusului cu formula (VI) este selectat dintre diclormetan, tetrahidrofuran, acetonitril, acetonă şi toluen.
8. Procedeu de sinteză conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru realizarea reacţiei de lactamizare a compusului cu formula (VI) este diclormetan.
9. Procedeu de sinteză conform uneia din revendicările 1 - 8, caracterizat prin aceea că reacţia de lactamizare a compusului cu formula (VI) este realizată la o temperatură cuprinsă între 0°C şi 40°C, inclusiv.
10. Procedeu de sinteză conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VI) este preparat pornind de la compusul cu formula (VII):
care este supus reacţiei cu compusul cu formula (VIII):
unde X reprezintă un atom de halogen, o grupă mezilat sau o grupă tozilat, în prezenţa unei baze, într-un solvent organic, pentru a obţine compusul cu formula (IX):
care este hidrolizat, prin acţiunea unei baze într-un amestec de solvent organic şi apă, pentru a forma compusul cu formula (VI):
11. Procedeu de sinteză conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VI) este preparat pornind de la compusul cu formula (X):
care este supus reacţiei cu hidroclorura compusului cu formula (III):
în prezenţa unei baze, într-un solvent organic, pentru a obţine compusul cu formula (IX):
care este hidrolizat, prin acţiunea unei baze într-un amestec de solvent organic şi apă, pentru a forma compusul cu formula (VI):
12. Procedeu de sinteză conform revendicării 10 sau 11, caracterizat prin aceea că baza utilizată pentru realizarea reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (VII) şi compusul cu formula (VIII) sau reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (X) şi hidroclorura compusului cu formula (III) este selectată dintre carbonatul de potasiu, carbonatul de sodiu, carbonatul de cesiu, hidrogencarbonatul de potasiu, hidrogencarbonatul de sodiu, trietilamină, diisopropiletilamină şi piridină.
13. Procedeu de sinteză conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că baza utilizată pentru realizarea reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (VII) şi compusul cu formula (VIII) sau reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (X) şi hidroclorura compusului cu formula (III) este trietilamină.
14. Procedeu de sinteză conform uneia din revendicările 10 - 13, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru realizarea reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (VII) şi compusul cu formula (VIII) sau reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (X) şi hidroclorura compusului cu formula (III) este selectat dintre acetonitril, acetonă, metiletilcetonă (MEC), dimetilformamidă (DMF), N-metilpirolidonă (NMP) şi dimetilsulfoxid (DMSO).
15. Procedeu de sinteză conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru realizarea reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (VII) şi compusul cu formula (VIII) sau reacţiei de alchilare dintre compusul cu formula (X) şi hidroclorura compusului cu formula (III) este acetonitril.
16. Procedeu de sinteză conform uneia din revendicările 10 - 15, caracterizat prin aceea că reacţia de alchilare dintre compusul cu formula (VII) şi compusul cu formula (VIII) sau reacţia de alchilare dintre compusul cu formula (X) şi hidroclorura compusului cu formula (III) este realizată la o temperatură cuprinsă între 20°C şi 100°C, inclusiv.
17. Procedeu de sinteză conform uneia din revendicările 10 - 16, caracterizat prin aceea că baza utilizată pentru realizarea hidrolizei compusului cu formula (IX) pentru a forma compusul cu formula (VI) este selectată dintre hidroxidul de potasiu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de litiu şi hidroxidul de bariu.
18. Procedeu de sinteză conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că baza utilizată pentru realizarea hidrolizei compusului cu formula (IX) pentru a forma compusul cu formula (VI) este hidroxidul de sodiu.
19. Procedeu de sinteză conform uneia din revendicările 10 - 18, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru realizarea hidrolizei compusului cu formula (IX) pentru a forma compusul cu formula (VI) este un solvent alcoolic.
20. Procedeu de sinteză conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că solventul alcoolic utilizat pentru realizarea hidrolizei compusului cu formula (IX) pentru a forma compusul cu formula (VI) este selectat dintre metanol, etanol, izopropanol şi butanol.
21. Procedeu de sinteză conform revendicării 20, caracterizat prin aceea că solventul alcoolic utilizat pentru realizarea hidrolizei compusului cu formula (IX) pentru a forma compusul cu formula (VI) este etanol.
22. Procedeu de sinteză conform uneia din revendicările 10 - 21, caracterizat prin aceea că hidroliza compusului cu formula (IX) pentru a forma compusul cu formula (VI) este realizată la o temperatură cuprinsă între 0°C şi 110°C, inclusiv.
23. Compus cu formula (VI):
24. Compus cu formula (IX):
25. Compus cu formula (X):
26. 3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-1-propanol.
27. Oxalat de etil N-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-β-alaninat.
28. (2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitril.
MDA20130016A 2012-03-27 2013-03-27 Procedeu de sinteză prin lactamizare a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu acizi acceptabili farmaceutic MD4468C1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1252728A FR2988720B1 (fr) 2012-03-27 2012-03-27 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20130016A2 MD20130016A2 (ro) 2013-09-30
MD4468B1 MD4468B1 (ro) 2017-02-28
MD4468C1 true MD4468C1 (ro) 2017-09-30

Family

ID=47901913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20130016A MD4468C1 (ro) 2012-03-27 2013-03-27 Procedeu de sinteză prin lactamizare a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu acizi acceptabili farmaceutic

Country Status (35)

Country Link
US (1) US8835627B2 (ro)
EP (1) EP2644597B1 (ro)
JP (1) JP5580915B2 (ro)
KR (1) KR101468398B1 (ro)
CN (1) CN103450082B (ro)
AR (1) AR090497A1 (ro)
AU (1) AU2013201622C1 (ro)
BR (1) BR102013007107A2 (ro)
CA (1) CA2810060C (ro)
CL (1) CL2013000820A1 (ro)
CY (1) CY1117356T1 (ro)
DK (1) DK2644597T3 (ro)
EA (1) EA022774B1 (ro)
ES (1) ES2568057T3 (ro)
FR (1) FR2988720B1 (ro)
GE (1) GEP20156369B (ro)
HR (1) HRP20160262T1 (ro)
HU (1) HUE028715T2 (ro)
JO (1) JO3086B1 (ro)
MA (1) MA34584B1 (ro)
MD (1) MD4468C1 (ro)
MX (1) MX2013002990A (ro)
MY (1) MY185046A (ro)
NZ (1) NZ608253A (ro)
PE (1) PE20131318A1 (ro)
PL (1) PL2644597T3 (ro)
PT (1) PT2644597E (ro)
RS (1) RS54652B1 (ro)
SA (1) SA113340412B1 (ro)
SG (1) SG193735A1 (ro)
SI (1) SI2644597T1 (ro)
TW (1) TWI457325B (ro)
UA (1) UA113396C2 (ro)
UY (1) UY34685A (ro)
WO (1) WO2013144500A1 (ro)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3795683A (en) * 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
GB1548844A (en) * 1976-09-03 1979-07-18 Thomae Gmbh Dr K Phenylethylamines
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
WO2008065681A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
EP1985615A1 (en) * 2006-01-31 2008-10-29 API Corporation Method for producing benzazepinone
WO2011101558A1 (fr) * 2010-02-17 2011-08-25 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2988720A1 (fr) * 2012-03-27 2013-10-04 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
MD4275B1 (ro) * 2011-12-20 2014-02-28 Servier Lab Procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil
MD4336B1 (ro) * 2011-12-20 2015-03-31 Les Laboratoires Servier Procedeu nou de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4121924A (en) * 1976-09-16 1978-10-24 The International Nickel Company, Inc. Alloy for rare earth treatment of molten metals and method
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2943668B1 (fr) * 2009-03-31 2011-05-06 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2950343B1 (fr) * 2009-09-18 2011-11-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
HUP1000245A2 (en) * 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3795683A (en) * 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
GB1548844A (en) * 1976-09-03 1979-07-18 Thomae Gmbh Dr K Phenylethylamines
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
EP1985615A1 (en) * 2006-01-31 2008-10-29 API Corporation Method for producing benzazepinone
WO2008065681A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
WO2011101558A1 (fr) * 2010-02-17 2011-08-25 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
MD4275B1 (ro) * 2011-12-20 2014-02-28 Servier Lab Procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil
MD4336B1 (ro) * 2011-12-20 2015-03-31 Les Laboratoires Servier Procedeu nou de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic
FR2988720A1 (fr) * 2012-03-27 2013-10-04 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Orito Kazuhiko. Synthesic Studies of Heterocyclic Compounds II. Synthesis of 3-benzazepines. Memoires of the Faculty of Engineering, Hokkaido University, 1979, 15(2): 223-234 Regăsit în Internet la 2016.09.07, url: http://eprints.lib.hokudai.ac.jp/dspace/bitstream/2115/37978/1/15(2)_223-234.pdf page 227-228, compounds 53, 23, 57a, 58a *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2988720B1 (fr) 2014-03-14
FR2988720A1 (fr) 2013-10-04
KR101468398B1 (ko) 2014-12-03
MD4468B1 (ro) 2017-02-28
PE20131318A1 (es) 2013-11-15
US20130261298A1 (en) 2013-10-03
WO2013144500A1 (fr) 2013-10-03
EA201300281A3 (ru) 2013-12-30
KR20130110074A (ko) 2013-10-08
PT2644597E (pt) 2016-03-01
AU2013201622B2 (en) 2015-02-19
MA34584B1 (fr) 2013-10-02
UY34685A (es) 2013-10-31
SI2644597T1 (sl) 2016-05-31
MX2013002990A (es) 2013-11-26
TWI457325B (zh) 2014-10-21
CN103450082B (zh) 2015-11-18
AU2013201622C1 (en) 2017-06-15
US8835627B2 (en) 2014-09-16
HRP20160262T1 (hr) 2016-04-08
MY185046A (en) 2021-04-30
CN103450082A (zh) 2013-12-18
EP2644597B1 (fr) 2016-01-13
MD20130016A2 (ro) 2013-09-30
EA201300281A2 (ru) 2013-09-30
JP2013203740A (ja) 2013-10-07
JO3086B1 (ar) 2017-03-15
HUE028715T2 (en) 2016-12-28
ES2568057T3 (es) 2016-04-27
GEP20156369B (en) 2015-09-25
CA2810060C (fr) 2015-09-08
EA022774B1 (ru) 2016-02-29
TW201343630A (zh) 2013-11-01
CY1117356T1 (el) 2017-04-26
SG193735A1 (en) 2013-10-30
HK1189892A1 (zh) 2014-06-20
NZ608253A (en) 2014-05-30
UA113396C2 (xx) 2017-01-25
EP2644597A1 (fr) 2013-10-02
CL2013000820A1 (es) 2014-07-18
JP5580915B2 (ja) 2014-08-27
BR102013007107A2 (pt) 2015-06-09
DK2644597T3 (en) 2016-04-18
PL2644597T3 (pl) 2016-06-30
RS54652B1 (sr) 2016-08-31
AR090497A1 (es) 2014-11-19
SA113340412B1 (ar) 2015-11-08
AU2013201622A1 (en) 2013-10-17
CA2810060A1 (fr) 2013-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101119296B1 (ko) 7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도
MD4468C1 (ro) Procedeu de sinteză prin lactamizare a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu acizi acceptabili farmaceutic
JP5306387B2 (ja) イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法
CN101851205A (zh) 伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新合成方法
US8927708B2 (en) Process for the synthesis of 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one compounds, and application in the synthesis of ivabradine
HK1192245A (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
HK1189892B (en) Novel method for synthesising ivabradine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued
KA4A Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration)
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees