MD4363C1 - Forma cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei şi utilizările sale - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un polimorf cristalin al 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei (Compusul 1).1Polimorful cristalin, desemnat ca Forma B, este caracterizat prin difractograma de raze X pe pulbere având cel puţin valorile 2θ: 17,433; 18,586; 20,207; 20,791; 21,41; 22,112; 23,182; 24,567 şi 27,844.De asemenea sunt dezvăluite compoziţii care conţin Forma polimorfă B şi procedee de combatere a dăunătorilor parazitari nevertebraţi, care prevăd punerea în contact a dăunătorului nevertebrat sau a habitatului acestuia cu o cantitate efectivă paraziticidă de Forma B sau cu o compoziţie care conţine Forma B.

Description

Invenţia se referă la o formă solidă a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei.

Starea solidă a compuşilor chimici poate fi amorfă (caracterizată prin dezordine la distanţă în poziţia atomilor) sau cristalină (caracterizată prin distribuţia atomilor într-un model ordonat repetitiv). Deşi un mare număr de compuşi prezintă în stare solidă o singură formă cristalină, unii compuşi sunt polimorfi. Termenul de „formă polimorfă” se referă la o anumită formă cristalină (şi anume structura de reţea cristalină) a unui compus chimic care, în stare solidă, poate exista în mai mult de o singură formă cristalină. Formele polimorfe pot fi diferite din perspectiva unor proprietăţi chimice şi fizice (adică fizico-chimice) precum forma cristalului, densitatea, duritatea, culoarea, stabilitatea chimică, punctul de topire, higroscopicitatea, suspensibilitatea şi viteza de dizolvare, cât şi din perspectiva unor proprietăţi biologice, precum biodisponibilitatea.

Este imposibil să anticipăm proprietăţile fizico-chimice, precum punctul de topire, ale uneia sau mai multor forme cristaline în care poate exista un compus chimic în stare solidă.

Mai mult, nu se poate anticipa nici dacă un compus în stare solidă poate fi prezent în mai mult de o singură formă cristalină.

Cererea de brevet [1] dezvăluie 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamida şi metode pentru prepararea acesteia, cât şi utilitatea acestui compus ca agent de control pentru dăunători nevertebraţi. În prezent, a fost descoperită o nouă formă solidă a acestui compus.

Această invenţie se referă la o formă solidă a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei (Compusul 1). În mod mai specific, această invenţie se referă la un polimorf cristalin al Compusului 1, desemnat ca Forma B, caracterizat printr-un model de difracţie a razelor X pe pulbere având poziţiile de reflexie cel puţin egale cu unghiul 2Θ:

17,433; 18,586; 20,207; 20,791; 21,41; 22,112; 23,182; 24,567 şi 27,844.

De asemenea, această invenţie se referă la compoziţii care conţin Compusul 1 într-o formă solidă şi metode pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi care constă în punerea în contact a dăunătorilor nevertebraţi sau a habitatului acestora cu o cantitate eficace din punct de vedere biologic de Compusul 1 în formă solidă sau cu o compoziţie care conţine Compusul 1 într-o formă solidă.

Invenţia este ilustrată prin următoarea figură.

Modelele de difracţie a razelor X pe pulbere pentru Compusul 1 în forme cristaline polimorfe şi pseudopolimorfe sunt prezentate în Figura 1, arătând intensitatea absolută reprezentată în poziţii de reflexie faţă de unghiul 2Θ.

În accepţiunea documentului de faţă, termenii „constă”, „constând”, „include”, „incluzând”, „are”, „având”, „conţine” sau „conţinând” sau orice alte variaţii ale acestora doresc să semnifice o includere neexclusivă. De exemplu, o compoziţie, proces, metodă, articol sau aparat care constă dintr-o listă de elemente nu sunt limitate în mod strict doar la acele elemente, ci pot include alte elemente care nu sunt enumerate în mod expres sau care sunt inerente unor astfel de compoziţii, procese, metode, articole sau aparate. Pe lângă aceasta, cu excepţia cazurilor în care se afirmă contrariul, „sau” este de natură inclusivă şi nu exclusivă.

De exemplu, o condiţie A sau B este satisfăcută prin oricare dintre următoarele afirmaţii: A este adevărată (sau prezentă) şi B este falsă (sau nu este prezentă), A este falsă (sau nu este prezentă) şi B este adevărată (sau prezentă), A şi B sunt ambele adevărate (sau prezente).

De asemenea, articolele nehotărâte „un” şi „o” care precedă un element sau un ingredient al invenţiei nu sunt restrictive în ceea ce priveşte numărul de prezenţe (apariţii) ale elementului sau ingredientului. De aceea, „un” sau „o” trebuie citite astfel încât să includă un element sau un ingredient, sau cel puţin un element sau un ingredient, iar forma de singular a elementului sau ingredientului include şi pluralul, cu excepţia cazului în care se referă în mod evident la singular.

Realizări ale invenţiei revendicate.

Realizarea 1. Forma solidă cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei, în care cel puţin 90% din forma solidă o reprezintă Forma polimorfă B.

Realizarea 2. Forma solidă cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei, în care cel puţin 80% din forma solidă o reprezintă Forma polimorfă B.

Realizarea 3. Forma solidă cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei, în care cel puţin 70% din forma solidă o reprezintă Forma polimorfă B.

Realizarea 4. Forma solidă cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei, în care cel puţin 60% din forma solidă o reprezintă Forma polimorfă B.

Realizarea 5. O compoziţie constând din Compusul 1, în care Compusul 1 este prezent în proporţie de cel puţin 90% în Forma polimorfă B, şi cel puţin un ingredient adiţional selectat dintr-un grup conţinând agenţi tensioactivi, dizolvanţi solizi şi dizolvanţi lichizi, numita compoziţie constând suplimentar, în mod opţional, din cel puţin un ingredient sau un agent adiţional biologic activ.

Realizarea 6. O compoziţie constând din Compusul 1, în care Compusul 1 este prezent în proporţie de cel puţin 80% în Forma polimorfă B, şi cel puţin un ingredient adiţional selectat dintr-un grup conţinând agenţi tensioactivi, dizolvanţi solizi şi dizolvanţi lichizi, numita compoziţie constând suplimentar, în mod opţional, din cel puţin un ingredient sau un agent adiţional biologic activ.

Realizarea 7. O compoziţie constând din Compusul 1, în care Compusul 1 este prezent în proporţie de cel puţin 70% în Forma polimorfă B, şi cel puţin un ingredient adiţional selectat dintr-un grup conţinând agenţi tensioactivi, dizolvanţi solizi şi dizolvanţi lichizi, numita compoziţie constând suplimentar, în mod opţional, din cel puţin un ingredient sau un agent adiţional biologic activ.

Realizarea 8. O compoziţie constând din Compusul 1, în care Compusul 1 este prezent în proporţie de cel puţin 60% în Forma polimorfă B, şi cel puţin un ingredient adiţional selectat dintr-un grup conţinând agenţi tensioactivi, dizolvanţi solizi şi dizolvanţi lichizi, numita compoziţie constând suplimentar, în mod opţional, din cel puţin un ingredient sau un agent adiţional biologic activ.

Polimorful cristalin al Compusului 1, desemnat ca Forma B, şi orice realizări ale invenţiei pot fi utilizate pentru protecţia unui animal împotriva unui dăunător nevertebrat, prin administrarea de compus animalului.

Astfel, se înţelege că invenţia include polimorful cristalin al Compusului 1, desemnat ca Forma B, sau orice realizări ale invenţiei, în scopul utilizării ca medicament de uz veterinar sau, în mod mai specific, ca medicament paraziticid de uz veterinar. Medicamentul poate fi prezentat în orice forme de administrare recunoscute în domeniu, incluzând formele de administrare orală, topică sau parenterală.

De asemenea, se înţelege că invenţia include polimorful cristalin al Compusului 1, desemnat ca Forma B, sau orice realizări ale invenţiei, în scopul fabricării unui medicament pentru protecţia unui animal împotriva unui dăunător nevertebrat. Medicamentul poate fi prezentat în orice forme de administrare recunoscute în domeniu, incluzând formele de administrare orală, topică sau parenterală.

De asemenea, se înţelege că invenţia include polimorful cristalin al Compusului 1, desemnat ca Forma B, sau orice realizări ale invenţiei, ambalate şi prezentate pentru protecţia unui animal împotriva unui dăunător nevertebrat. Compuşii invenţiei pot fi ambalaţi şi prezentaţi ca forme de administrare orală, topică sau parenterală.

De asemenea, se înţelege că invenţia include un proces de fabricare a compoziţiei pentru protecţia unui animal împotriva unui dăunător nevertebrat, caracterizat prin faptul că polimorful cristalin al Compusului 1, desemnat ca Forma B, sau orice realizări ale invenţiei, sunt amestecate cu cel puţin un vehicul. Compuşii invenţiei pot fi ambalaţi şi prezentaţi în orice forme de administrare recunoscute în domeniu, incluzând formele de administrare orală, topică sau parenterală.

Compusul 1 este 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamida şi are următoarea structură chimică:

1

Compusul 1 poate exista în mai mult de o singură formă cristalină (adică este polimorf). Un specialist în domeniu va aprecia că un polimorf al Compusului 1 poate prezenta efecte benefice (de exemplu adecvarea pentru prepararea unor formule utile, performanţă biologică crescută) faţă de un alt polimorf sau faţă de un amestec de forme polimorfe ale aceluiaşi Compus 1. Diferenţele în ceea ce priveşte stabilitatea chimică, filtrabilitatea, solubilitatea, higroscopicitatea, punctul de topire, densitatea solidă şi fluiditatea pot avea un efect semnificativ asupra dezvoltării metodelor şi formulelor de producţie şi asupra calităţii şi eficacităţii agenţilor de tratare a instalaţiilor.

Structura moleculară a Compusului 1 poate exista ca doi stereoizomeri distincţi (enantiomeri). Invenţia de faţă cuprinde un amestec racemic de Compusul 1, constând din cantităţi egale din doi posibili enantiomeri.

S-a descoperit că starea solidă a Compusului 1 poate fi preparată în mai mult de o singură formă solidă. Aceste forme solide includ o formă solidă amorfă, caracterizată prin dezordine la distanţă în poziţia moleculelor (de exemplu spume şi sticle). Aceste forme solide includ şi forme cristaline, în care moleculele constitutive sunt aranjate într-un model ordonat repetitiv, extinzându-se în toate cele trei dimensiuni spaţiale. Termenul de „polimorf” se referă la o anumită formă cristalină a unui compus chimic care, în stare solidă, poate exista în mai mult de o singură formă cristalină (de exemplu reţeaua cristalină). Formele cristaline ale Compusului 1 al invenţiei de faţă se referă la realizări care includ o singură formă polimorfă (o singură formă cristalină) şi la realizări care includ un amestec de forme polimorfe (forme cristaline diferite).

Formele polimorfe pot fi diferite din perspectiva unor proprietăţi chimice, fizice şi biologice, precum forma cristalului, densitatea, duritatea, culoarea, stabilitatea chimică, punctul de topire, higroscopicitatea, suspensibilitatea, viteza de dizolvare şi biodisponibilitatea. Un specialist în domeniu va aprecia că o formă polimorfă a Compusului 1 poate prezenta efecte benefice (de exemplu adecvarea pentru prepararea unor formule utile, performanţă biologică crescută) faţă de o altă formă polimorfă sau faţă de un amestec de forme polimorfe ale Compusului 1. Diferenţele în ceea ce priveşte stabilitatea chimică, filtrabilitatea, solubilitatea, higroscopicitatea, punctul de topire, densitatea solidă şi fluiditatea pot avea un efect semnificativ asupra dezvoltării metodelor şi formulelor de producţie şi asupra calităţii şi eficacităţii agenţilor de tratare a instalaţiilor. S-a realizat prepararea şi izolarea formelor polimorfe individuale ale Compusului 1.

Majoritatea formelor polimorfe ale Compusului 1 sunt pseudopolimorfe (tipuri cristaline diferite care sunt rezultatul hidratării sau solvatării). Un solvat este o formă cristalină cu o cantitate de solvent stoichiometric sau nestoichiometric. Un hidrat este un solvat în care solventul este apa.

O varietate de proceduri experimentale au avut drept scop explorarea profilului solid cristalin al Compusului 1. Au fost generate solide cristaline cu opt modele unice de difracţie a razelor X pe pulbere (XRPD), ca material amorf pentru difracţia razelor X. În Figura 1 sunt prezentate modelele XRPD pentru diferite solide. Majoritatea solidelor sunt solvaţi sau hidraţi. Solidele cunoscute fiind compuse dintr-o singură fază sunt desemnate prin „Forma X”, iar solidele numite „Model X” pot reprezenta un amestec de forme solide. Au fost identificate două forme polimorfe (Forma A şi Forma B). Experimentele cu profilul solid cristalin pot fi rezumate conform Schemei 1

Compusul 1 poate exista ca un solid amorf. Modelul XRPD pentru Compusul 1 solid amorf nu a prezentat semnale semnificative şi astfel se distinge rapid de modelele Compusului 1 cristalin.

Forma amorfă a Compusului 1 poate fi caracterizată, de asemenea, prin calorimetrie de scanare diferenţială ciclică. Conform descrierii din Exemplul 2 de caracterizare, temperatura de tranziţie vitroasă determinată pentru o formă amorfă a Compusului 1 a fost de aproximativ 72°C. Forma amorfă a Compusului 1 este fizic instabilă şi ajunge la forma sa solidă pură prin cristalizare rapidă (prezentată în Exemplul 3 de caracterizare).

Forma solidă amorfă a fost preparată prin topirea Formei A polimorfe, urmată de răcirea imediată într-o baie uscată de gheaţă/acetonă.

O formă polimorfă cristalină a Compusului 1 este desemnată ca Forma A. Această formă solidă este un solvat desolvatat. Un solvat desolvatat este format dintr-o formă cristalină de solvat (conţinând Compusul 1 şi molecule de solvent) care pierde moleculele de solvent prin canalele din cristal în condiţii de vid şi de încălzire, obţinându-se o formă cristalină desolvatată cu aceeaşi structură moleculară ca forma cristalină de solvat originară. Forma A poate fi caracterizată prin difracţia razelor X pe pulbere (XRPD) şi calorimetrie de scanare diferenţială (DSC).

Modelul de difracţie a razelor X pe pulbere pentru Forma A a Compusului 1 este prezentat în Figura 1. Valorile 2Θ corespunzătoare sunt prezentate în Tabelul 1 pentru Exemplul 1 de caracterizare. Forma polimorfă A a Compusului 1 poate fi identificată printr-un model de difracţie a razelor X pe pulbere având poziţiile de reflexie cel puţin egale cu unghiul 2Θ

2Θ

16,196

19,389

20,324

21,494

22,263

22,797

23,766

25,672

27,492

Forma polimorfă A a Compusului 1 poate fi caracterizată, de asemenea, prin calorimetrie de scanare diferenţială. DSC indică punctul de topire al Formei polimorfe A, acesta fiind de aproximativ 113°C. Detaliile unui experiment DSC sunt furnizate în Exemplul 2 de caracterizare.

Forma polimorfă A este nehigroscopică şi reprezintă un solvat desolvatat înrudit cu Modelul G de solid, care este solvatul în acetonitril al Formei A (prezentat în Exemplele 3 şi 5 de caracterizare).

Forma polimorfă A a Compusului 1 poate fi preparată prin procedura descrisă în cererea de brevet PCT WO 09/025983 (de exemplu, vezi Exemplul 7 de sinteză).

Recristalizarea produsului solid brut din acetonitril furnizează de obicei un amestec de Model G solid şi Forma A a Compusului 1. Conversia în Forma A a produsului recristalizat solvat/desolvatat amestecat poate fi realizată prin uscare în vid (50°C, 4…24 ore).

O a doua formă polimorfă cristalină a Compusului 1 este desemnată ca Forma B. Această formă solidă este un hidrat.

Modelul de difracţie a razelor X pe pulbere pentru Forma B a Compusului 1 este prezentat în Figura 1. Valorile 2Θ corespunzătoare sunt prezentate în Tabelul 2 pentru Exemplul 1 de caracterizare. Forma polimorfă B a Compusului 1 poate fi identificată printr-un model de difracţie a razelor X pe pulbere având poziţiile de reflexie cel puţin egale cu unghiul 2Θ

2Θ

17,433

18,586

20,207

20,791

21,41

22,112

23,182

24,567

27,844

Forma polimorfă B a Compusului 1 poate fi caracterizată, de asemenea, prin calorimetrie de scanare diferenţială. DSC indică punctul de topire al Formei polimorfe B, aceasta fiind de aproximativ 147°C. Detaliile unui experiment DSC sunt furnizate în Exemplul 2 de caracterizare. Forma polimorfă B este fizic stabilă şi ajunge la forma sa solidă pură prin hidratare (prezentată în Exemplul 3 de caracterizare). Punctul de topire cel mai înalt al Formei polimorfe B este avantajos pentru utilizarea în formule care implică măcinarea ingredientului activ sau a unei suspensii a ingredientului activ în vehicule lichide.

Recristalizarea lentă a Formei A din metanol/apă a furnizat prima serie de cristale de Forma B, conform descrierii din Exemplul 1 de preparare. Forma polimorfă B a fost produsă, de asemenea, prin suspensionarea Formei polimorfe A în metanol/apă (1:2) la 60°C timp de 3 zile, urmată de răcire până la 22°C şi filtrare. Prepararea eficientă, pe scară largă, a Formei B, este facilitată de adăugarea germenilor de cristalizare din Forma B preparată anterior la soluţia din Compusul 1 în metanol/apă, pentru a determina produsul să se cristalizeze în Forma polimorfă B (vezi Exemplele 2 şi 3 de preparare).

Stabilitatea relativă a formelor polimorfe A şi B ale Compusului 1 a fost caracterizată prin experimente de interconversie în suspensie (vezi Exemplul 4 de caracterizare). Stabilitatea fizică relativă a formelor solide ale Compusului 1 depinde de solventul utilizat în experimentul în suspensie. Modelul G de solid prezintă forma solidă cea mai stabilă în acetonitril. Forma polimorfă A este o formă solidă metastabilă faţă de Modelul G de solid în acetonitril şi uneori se formează în amestec cu Modelul G de solid din acetonitril. Modelul G de solid poate suferi conversia în Forma polimorfă A prin desolvatare la uscare în vid. Forma polimorfă B este forma solidă cea mai stabilă în amestecuri solvent organic/apă, în special în metanol/apă.

O altă formă solidă cristalină a Compusului 1 a fost desemnată ca Modelul C de solid.

Modelul C de solid a fost caracterizat prin difracţia razelor X pe pulbere şi calorimetrie de scanare diferenţială. Modelul de difracţie a razelor X pe pulbere pentru Modelul C al Compusului 1 este prezentat în Figura 1. La înregistrarea DSC, Modelul C de solid a prezentat o singură reacţie endotermă la 101°C, urmată de o pierdere în greutate de 9,4%. În spectrul 1H-RMN al materialului a fost detectat acetat de etil, indicând faptul că solidul este un solvat cu acetat de etil. Modelul C de solid a fost preparat prin dizolvarea Compusului 1 în acetat de etil la 80°C, urmată de răcire lentă până la 22°C şi filtrare.

O altă formă solidă cristalină a Compusului 1 a fost desemnată ca Modelul D de solid. Modelul D de solid a fost caracterizat prin difracţia razelor X pe pulbere şi calorimetrie de scanare diferenţială. Modelul de difracţie a razelor X pe pulbere pentru Modelul D al Compusului 1 este prezentat în Figura 1. La înregistrarea DSC, Modelul C de solid a prezentat o singură reacţie endotermă la 105°C, urmată de o pierdere în greutate de 5,1%. În spectrul 1H- RMN al materialului a fost detectat dioxan, indicând faptul că solidul este un solvat în dioxan. Modelul D de solid a fost preparat prin dizolvarea Compusului 1 în dioxan, urmată de evaporarea rapidă sub flux de azot la 22°C.

O altă formă solidă cristalină a Compusului 1 a fost desemnată ca Modelul E de solid. Modelul E de solid a fost caracterizat doar prin difracţia razelor X pe pulbere (Figura 1). Modelul E de solid a fost preparat prin dizolvarea Compusului 1 în alcool izopropilic, urmată de evaporarea rapidă sub flux de azot la 22°C.

O altă formă solidă cristalină a Compusului 1 a fost desemnată ca Modelul F de solid. Modelul F de solid a fost caracterizat prin difracţia razelor X pe pulbere şi calorimetrie de scanare diferenţială. Modelul de difracţie a razelor X pe pulbere pentru Modelul F al Compusului 1 este prezentat în Figura 1. La înregistrarea DSC, Modelul F de solid a prezentat o singură reacţie endotermă la 87°C, urmată de o pierdere în greutate de 10%. În spectrul 1H- RMN al materialului a fost detectat 1-propanol, indicând faptul că solidul este un solvat în 1-propanol. Modelul F de solid a fost preparat prin suspensionarea Compusului 1 în 1-propanol/apă (9:1) la 40°C timp de 4 zile, urmată de răcire până la 22°C şi filtrare.

O altă formă solidă cristalină a Compusului 1 a fost desemnată ca Modelul G de solid. Modelul G de solid a fost caracterizat prin difracţia razelor X pe pulbere şi calorimetrie de scanare diferenţială. Modelul de difracţie a razelor X pe pulbere pentru Modelul G al Compusului 1 este prezentat în Figura 1. La înregistrarea DSC, Modelul G de solid a prezentat o singură reacţie endotermă la 73°C, urmată de o pierdere în greutate de 7%. În spectrul 1H- RMN al materialului a fost detectat acetonitril, indicând faptul că solidul este un solvat în acetonitril. Modelul G de solid a fost preparat prin suspensionarea Compusului 1 în acetonitril/apă (1:1) 40°C timp de 4 zile, urmată de răcire până la 22°C şi filtrare. Modelul G de solid a fost preparat în mod consecvent din acetonitril într-o varietate de condiţii de recristalizare.

O altă formă solidă cristalină a Compusului 1 a fost denumită Modelul H de solid. Modelul H de solid a fost caracterizat prin difracţia razelor X pe pulbere şi calorimetrie de scanare diferenţială. Modelul de difracţie a razelor X pe pulbere pentru Modelul H al Compusului 1 este prezentat în Figura 1. La înregistrarea DSC, Modelul F de solid a prezentat o singură reacţie endotermă la 97 °C, urmată de o pierdere în greutate de 3,5%. În spectrul 1H- RMN al materialului a fost detectat izopropanol indicând faptul că solidul este un solvat în izopropanol. Modelul H de solid a fost preparat prin suspensionarea Compusului 1 în izopropanol/apă (1:1) la 40°C timp de 4 zile, urmată de răcire până la 22°C şi filtrare.

EXEMPLUL 1 DE CARACTERIZARE

Experimente cu difracţia razelor X pe pulbere

Pentru identificarea fazelor de cristalizare ale Compusului 1 a fost utilizată difracţia razelor X pe pulbere. Analiza prin difracţia razelor X pe pulbere (XRPD) a fost efectuată utilizând un difractometru Inel XRG-3000 echipat cu un detector CPS (sensibil în poziţie curbată) într-un interval de variaţie de 120° pentru unghiul 2Θ. Au fost utilizate fante având dimensiunile 5 mm şi 160 µm.

De asemenea, analiza XRPD a fost efectuată utilizând o radiaţie Shimadzu XRD-6000 cu Cu (Kα).

Radiaţia a fost Cu (Kα), 40 kV, 30 mA. Probele au fost introduse sub formă de pulbere într-un tub capilar rotativ. Au fost colectate date în unghiuri 2Θ cu o mărime a pasului echivalent de 0,03 grade şi un timp de acumulare de 300 de secunde.

Tabelul 1

Valorile 2Θ ale punctelor maxime pentru forma polimorfă A a Compusului 1

2Θ 2Θ 2Θ 2Θ 2Θ 2Θ 7,937 18,804 24,97 32,82 40,012 49,287 11,233 19,389 25,672 33,443 41,447 50,022 13,021 20,324 27,492 34,197 43,486 75,486 13,707 21,494 28,262 34,963 44,001 14,574 22,263 29,586 36,598 44,675 16,196 22,797 30,335 37,908 45,726 16,797 23,766 30,969 38,338 47,079 17,203 24,218 31,955 39,073 48,453

Tabelul 2

Valorile 2Θ ale punctelor maxime pentru forma polimorfă B a Compusului 1

2Θ 2Θ 2Θ 2Θ 2Θ 2Θ 9,393 17,433 23,182 28,828 39,273 48,635 11,117 18,586 24,567 29,967 40,593 50,172 12,452 20,207 25,103 32,39 42,034 59,533 14,023 20,791 25,853 34,83 43,237 14,744 21,41 26,942 36,301 44,906 15,361 22,112 27,844 37,286 47,078

EXEMPLUL 2 DE CARACTERIZARE

Experimente cu calorimetrie de scanare diferenţială

Calorimetria de scanare diferenţială a fost efectuată utilizând un calorimetru de scanare diferenţial cu analiză termică Q2000. Într-un creuzet de aluminiu DSC a fost plasată o probă, iar greutatea acesteia a fost înregistrată cu precizie. Creuzetul cu probă a fost echilibrat la 25°C sau -30°C şi încălzit sub purjare cu azot la rata de 10°C/minut până la o temperatură finală de 250°C. Standardul de calibrare utilizat a fost metalul indiu.

De asemenea, a fost efectuat un experiment cu DSC ciclică utilizând un calorimetru de scanare diferenţial cu analiză termică Q2000. Într-un creuzet de aluminiu DSC a fost plasată o probă, iar greutatea acesteia a fost înregistrată cu precizie. Creuzetul cu probă a fost echilibrat la 25°C şi încălzit sub purjare cu azot la rata de 10°C/minut până la o temperatură finală de 140°C, răcit rapid până la -40°C şi reîncălzit până la o temperatură finală de 250°C. Standardul de calibrare utilizat a fost metalul indiu. Temperatura de tranziţie vitroasă (Tg) determinată pentru forma amorfă a Compusului 1 a fost de 72°C la semiînălţime.

Curba DSC pentru forma polimorfă A a Compusului 1 a prezentat o reacţie endotermă bruscă la 113°C.

Curba DSC pentru forma polimorfă B a Compusului 1 a prezentat o reacţie endotermă bruscă la 147°C.

EXEMPLUL 3 DE CARACTERIZARE

Experimente privind stabilitatea pentru formele solide ale Compusului 1

A fost caracterizată stabilitatea fizică a materialului amorf. Compusul 1 amorf a fost supus unui tratament cu vapori de acetonitril la 25°C timp de 2 zile, ca rezultat formându-se fragmente neregulate de cristale, care au fost determinate prin XRPD ca fiind materialul Modelului G. De asemenea, compusul 1 amorf a fost suspensionat în metanol/apă (1:1) timp de 5 zile la 60°C, ca rezultat formându-se fragmente neregulate de cristale, care au fost determinate prin XRPD ca fiind Forma B. Acest lucru indică faptul că solidul amorf este fizic instabil şi se cristalizează repede.

A fost caracterizată stabilitatea fizică a Formei polimorfe A. Probele din Forma A expuse la o umiditate relativă între 5 şi 95% la temperatura de 25°C (5 ore) au prezentat doar o modificare neglijabilă a greutăţii, indicând faptul că materialul este nehigroscopic.

A fost caracterizată stabilitatea fizică a Formei polimorfe B. Probele din Forma B au fost expuse la o umiditate relativă sub 75% (40°C) şi o umiditate relativă de 60% (25°C) timp de 1 lună, iar XRPD nu a indicat nicio modificare, ceea ce înseamnă că Forma B este stabilă în condiţiile testate.

EXEMPLUL 4 DE CARACTERIZARE

Experimente privind stabilitatea relativă pentru Forma polimorfă A şi Forma polimorfă B

Au fost efectuate experimente de interconversie în suspensie, într-o varietate de solvenţi, la diferite temperaturi. Cantităţi suficiente din Compusul 1 au fost adăugate în solvenţi în flacoane, astfel încât să rămână solid în exces. Amestecurile au fost agitate în flacoane sigilate la temperatura selectată, iar solidele au fost izolate prin filtrare după intervalul de timp selectat şi analizate prin XRPD. Compusul 1 suspensionat în acetonitril timp de 3 zile la 83°C sau timp de 8 zile la 0°C a furnizat Modelul G de solid. Compusul 1 suspensionat în acetonitril/apă (9:1) timp de 3 zile la 83°C a furnizat Forma polimorfă B. Compusul 1 suspensionat în acetonitril/apă (9:1) timp de 8 zile la 0°C a furnizat Modelul G de solid.

EXEMPLUL 5 DE CARACTERIZARE

Experimentul de uscare în vid

Conversia Modelului G de solid în Forma A a fost realizată prin uscarea în vid (4,80…9,07 Pa (36…68 mtorr)) a Modelului G de solid la temperatura de 50°C timp de 4 ore. Uscarea în vid (6,80 Pa (51 mtorr)) la 70°C timp de 5 ore a determinat conversia Modelului G de solid în sticlă solidă.

Compusul 1 poate fi preparat conform procedurilor descrise în cererile de brevet PCT WO 09/025983 şi WO 09/126668.

EXEMPLUL 1 DE PREPARARE

Prepararea iniţială a Formei polimorfe B a Compusului 1

Compusul 1 în stare brută (10,2 g) a fost adăugat în metanol adus la punctul de fierbere (60 mL). S-au adăugat lent 12 mL de apă, iar după aceea o cantitate mică de metanol. S-a îndepărtat sursa de încălzire, s-a lăsat amestecul de reacţie să se răcească pentru scurt timp, apoi au fost adăugaţi germeni de cristalizare din Forma A a Compusului 1. Amestecul de reacţie a fost răcit până la temperatura camerei (au mai fost adăugaţi germeni de cristalizare până când nu s-au mai dizolvat), apoi a fost răcit în continuare până la aproximativ 0°C timp de 24 de ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat obţinându-se 6,0 g de solid de culoare albă având punctul de topire la 100…105°C (RMN indică o contaminare cu solvent).

Filtratul de mai sus a fost lăsat în repaus timp de aproximativ 30 de zile la temperatura camerei, ca rezultat s-a format o a doua serie de cristale. Cristalele au fost izolate prin filtrare, spălate cu apă, uscate la aer pentru scurt timp şi în final uscate sub vid la 50°C, obţinându-se 2,9 g de solid de culoare albă având punctul de topire la 144…150°C.

EXEMPLUL 2 DE PREPARARE

Prepararea Formei polimorfe B a Compusului 1 din Forma polimorfă A

Forma A a Compusului 1 (15,3 g) a fost adăugată în metanol (120 g) şi apă (50,4 g).

Amestecul de reacţie a fost încălzit până la 40°C, iar după 10 minute au fost adăugaţi germeni de cristalizare din Compusul 1 (Forma B). Amestecul de reacţie a fost agitat la 35°C timp de 72 de ore, răcit până la temperatura camerei şi filtrat. Solidul izolat a fost uscat într-un cuptor cu vid la 50…60°C, obţinându-se 13,4 g de solid de culoare albă având punctul de topire la 147…149°C.

EXEMPLUL 3 DE PREPARARE

Prepararea Formei polimorfe B a Compusului 1 utilizând germeni de cristalizare

Compusul 1 (95 g) a fost adăugat în metanol (408 g). Amestecul a fost agitat mecanic şi încălzit până la 30°C pentru a dizolva complet solidul. O cantitate de 129 g de apă a fost adăugată prin picurare până când soluţia a devenit tulbure, apoi au fost adăugaţi germeni de cristalizare din Forma B. Amestecul a fost lăsat să se răcească până la 25°C şi agitat timp de 3,5 ore. A început să se formeze un precipitat dens, de culoare albă, după care amestecul a fost încălzit până la 45°C timp de 1 oră şi ulterior răcit până la 25°C timp de 45 de minute. Amestecul a fost încălzit din nou până la 45°C timp de 50 de minute şi ulterior răcit până la 25°C timp de 40 de minute şi filtrat. Ciclul de temperatură face posibilă creşterea în dimensiune a cristalelor, pentru a permite filtrarea. Cristalele au fost apoi spălate cu 95 mL de un amestec rece de metanol/apă (3:1) şi uscate într-un cuptor cu vid la 50°C timp de 16 ore, obţinându-se 82 g de solid de culoare albă având punctul de topire la 145…148°C.

Formulare agricolă/Utilitate

Un compus al invenţiei de faţă a fost utilizat în general ca ingredient activ pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi într-o compoziţie, adică formulare, cu cel puţin un ingredient adiţional selectat dintr-un grup conţinând agenţi tensioactivi, dizolvanţi solizi şi dizolvanţi lichizi, care serveşte drept vehicul. Ingredientele formulării sau compoziţiei sunt selectate pentru a corespunde cu proprietăţile fizice ale ingredientului activ, metoda de aplicare şi factorii de mediu, precum tipul de sol, umiditatea şi temperatura.

Formulările utile includ atât compoziţii lichide, cât şi compoziţii solide. Compoziţiile lichide includ soluţii (inclusiv concentrate emulsionabile), suspensii, emulsii (inclusiv microemulsii şi/sau suspoemulsii) şi altele similare, care opţional pot fi îngroşate pentru a deveni geluri. Tipurile generale de compoziţii lichide apoase sunt: concentrat solubil, concentrat de suspensie, suspensie de capsule, emulsie concentrată, microemulsie şi suspoemulsie. Tipurile generale de compoziţii lichide neapoase sunt: concentrat emulsionabil, concentrat microemulsionabil, concentrat dispersabil şi dispersie uleioasă.

Tipurile generale de compoziţii solide sunt: prafuri, pulberi, granule, pelete, microgranule, pastile, comprimate, filme (inclusiv pelicule pentru drajarea seminţelor) şi altele similare, care pot fi dispersabile în apă („umectabile”) sau hidrosolubile. Filmele şi învelişurile formate din soluţiile de filmare sau suspensiile fluide sunt utile în special pentru tratarea seminţelor. Ingredientul activ poate fi (micro)încapsulat şi introdus într-o suspensie sau formulare solidă; în mod alternativ, întreaga formulare a ingredientului activ poate fi încapsulată (sau „dublu încapsulată”). Încapsularea poate controla sau întârzia eliberarea ingredientului activ. O granulă emulsionabilă combină atât avantajele unei formulări de concentrat emulsionabil, cât şi ale unei formulări de granule uscate. Compoziţiile cu rezistenţă mare sunt utilizate în primul rând ca intermediari pentru formulări ulterioare.

Formulările pulverizabile sunt preparate de obicei într-un mediu adecvat înainte de pulverizare. Astfel de formulări lichide şi solide sunt concepute pentru dizolvarea imediată în mediul de pulverizare, în general în apă. Volumul substanţei pulverizate poate varia între aproximativ un litru şi mai multe mii de litri la hectar, însă în mod obişnuit variază între zece litri şi câteva sute de litri la hectar.

Formulările pulverizabile pot fi amestecate cu apă într-un recipient sau un alt mediu adecvat pentru tratamentul foliar prin aplicare aeriană sau la sol, sau pentru aplicarea în mediul de creştere al plantei. Formulările lichide şi uscate pot fi introduse dozat direct în sistemele de irigaţie prin pulverizare sau în arătură în timpul însămânţării. Formulările lichide şi solide pot fi aplicate asupra seminţelor plantelor de cultură şi ale altor plante pentru tratarea lor înainte de însămânţare, pentru a proteja dezvoltarea rădăcinilor şi a altor părţi subterane ale plantei şi/sau a frunzişului prin absorbţia sistemică.

Formulările vor conţine în mod obişnuit cantităţi eficace de ingredient activ, dizolvant şi agent tensioactiv cuprinşi aproximativ în intervale care însumează 100% masice.

Procent masic Ingredient activ Dizolvant Agent tensioactiv Granule, comprimate şi pulberi dispersabile în apă 0,001…90 0…99,999 0…15 Dispersii uleioase, suspensii apoase 1…50 40…99 0…50 Prafuri 1…25 70…99 0…5 Granule şi pelete 0,001…95 5…99,999 0…15 Compoziţii cu rezistenţă mare 90…99 0…10 0…2

Dizolvanţii solizi includ, de exemplu, argile ca bentonitul, montmorilonitul, atapulgita şi caolinul, ghips, celuloză, dioxid de titan, oxid de zinc, amidon, dextrină, zaharuri (de exemplu lactoză, zaharoză), siliciu, talc, mică, diatomit, uree, carbonat de calciu, carbonat şi bicarbonat de sodiu şi sulfat de sodiu. Dizolvanţii solizi utilizaţi în mod obişnuit sunt descrişi în Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey.

Dizolvanţii lichizi includ, de exemplu, apă, N,N-dimetilalcanamide (de exemplu N,N-dimetilformamidă), limonenă, dimetilsulfoxid, N-alchilpirolidone (de exemplu N-metilpirolidinonă), etilenglicol, trietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, carbonat de propilenă, carbonat de butilenă, parafine (de exemplu uleiuri minerale albe, parafine normale, izoparafine), alchilbenzeni, alchilnaftaleni, glicerină, triacetat de glicerol, sorbitol, hidrocarburi aromatice, hidrocarburi alifatice dearomatizate, alchilbenzeni, alchilnaftaleni, cetone, precum ciclohexanonă, 2-heptanonă, izoforonă şi 4-hidroxi-4-metil-2-pentanonă, acetaţi, precum acetat de izoamil, acetat de hexil, acetat de heptil, acetat de octil, acetat de nonil, acetat de tridecil şi acetat de izobornil, alţi esteri, precum esteri alchilaţi ai acidului lactic, esteri dibazici şi γ-butirolactonă, şi alcooli, care pot fi liniari, ramificaţi, saturaţi sau nesaturaţi, precum metanol, etanol, n-propanol, alcool izopropilic, n-butanol, alcool izobutilic, n-hexanol, 2-etilhexanol, n-octanol, decanol, alcool izodecilic, izooctadecanol, alcool cetilic, alcool laurilic, alcool tridecilic, alcool oleilic, ciclohexanol, alcool tetrahidrofurfurilic, alcool diacetonic şi alcool benzilic. De asemenea, dizolvanţii lichizi includ esteri ai glicerolului de acizi graşi saturaţi şi nesaturaţi (în mod obişnuit C6-C22), precum uleiuri din seminţe de plante şi fructe (de exemplu ulei de măsline, ricin, in, susan, porumb, arahide, floarea-soarelui, seminţe de struguri, şofrănaş, seminţe de bumbac, soia, rapiţă, nucă de cocos şi palmier), grăsimi de origine animală (de exemplu grăsime de vită, grăsime de porc, oleomargarină, ulei din ficat de cod, ulei de peşte) şi amestecuri ale acestora. De asemenea, dizolvanţii lichizi includ acizi graşi alchilaţi (de exemplu metilaţi, etilaţi, butilaţi), unde acizii graşi pot fi obţinuţi prin hidroliză din esteri ai glicerolului de origine vegetală şi animală şi purificaţi prin distilare. Dizolvanţii lichizi utilizaţi în mod obişnuit sunt descrişi în Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, New York, 1950.

Compoziţiile solide şi lichide ale prezentei invenţii includ adesea unul sau mai mulţi agenţi tensioactivi. Adăugaţi la un lichid, agenţii tensioactivi (cunoscuţi şi ca „agenţi activi de suprafaţă”) în general modifică, iar cel mai adesea reduc tensiunea la suprafaţa unui lichid. În funcţie de natura grupurilor hidrofile şi lipofile din moleculele agenţilor tensioactivi, aceştia pot fi utili ca agenţi de umectare, dispersanţi, emulsifianţi sau antispumanţi.

Agenţii tensioactivi pot fi clasificaţi ca neionici, anionici sau cationici. Agenţii tensioactivi neionici utili pentru compoziţiile de faţă includ, cu titlu exemplificativ, însă nu limitativ: alcooli alcoxilaţi, precum alcooli alcoxicaţi pe bază de alcooli naturali şi sintetici (care pot fi ramificaţi sau liniari) şi preparaţi din alcooli şi oxid de etilenă, oxid de propilenă, oxid de butilenă sau amestecuri ale acestora; amine etoxilate, alcanolamide şi alcanolamide etoxilate; trigliceride alcoxilate, precum uleiuri etoxilate de soia, ricin şi rapiţă; alchilfenoli alcoxilaţi, precum octilfenoli etoxilaţi, nonilfenoli etoxilaţi, dinonilfenoli etoxilaţi şi dodecilfenoli etoxilaţi (preparaţi din fenoli şi oxid de etilenă, oxid de propilenă, oxid de butilenă sau amestecuri ale acestora); bloc polimeri preparaţi din oxid de etilenă sau oxid de propilenă şi bloc polimeri inversaţi, în care blocurile terminale sunt preparate din oxid de propilenă; acizi graşi etoxilaţi; esteri graşi etoxilaţi şi uleiuri etoxilate; esteri etoxilaţi ai metilului; tristirilfenoli etoxilaţi (inclusiv cei preparaţi din oxid de etilenă, oxid de propilenă, oxid de butilenă sau amestecuri ale acestora); esteri ai acizilor graşi, esteri ai glicerolului, derivaţi ai lanolinei, esteri polietoxilaţi, precum esteri polietoxilaţi ai acizilor graşi cu sorbitan, esteri polietoxilaţi ai acizilor graşi cu sorbitol şi esteri polietoxilaţi ai acizilor graşi cu glicerol; alţi derivaţi ai sorbitanului, precum esteri ai sorbitanului; agenţi tensioactivi polimerici, precum copolimeri aleatori, bloc copolimeri, răşini alchidice peg (polietilenglicol), polimeri grefaţi sau polimeri tip pieptene sau polimeri tip stea; polietilenglicoli (peg); esteri ai acizilor graşi cu polietilenglicol; agenţi tensioactivi pe bază de silicon; şi derivaţi de zaharuri, precum esteri ai zaharozei, alchilpoliglicozide şi alchilpolizaharide.

Agenţii tensioactivi anionici utili includ, cu titlu exemplificativ, însă nu limitativ: acizi alchil-arili sulfonici şi sărurile acestora; alcooli carboxil etoxilaţi sau alchilfenoli etoxilaţi; derivaţi difenilsulfonaţi; lignină şi derivaţi ai ligninei, ca lignosulfonaţi; acid maleic sau succinic, sau anhidridele acestora; olefinsulfonaţi; esteri fosfaţi, precum esteri fosfaţi ai alcoolilor alcoxilaţi, esteri fosfaţi ai alchilfenolilor etoxilaţi şi esteri fosfaţi ai stirilfenolilor etoxilaţi; agenţi tensioactivi pe bază de proteine; derivaţi ai sarcozinei; stirilfenol eter sulfaţi; sulfaţi şi sulfonaţi ai uleiurilor şi acizilor graşi; sulfaţi şi sulfonaţi ai alchilfenolilor etoxilaţi; sulfaţi ai alcoolilor; sulfaţi ai alcoolilor etoxilaţi; sulfonaţi ai aminelor şi amidelor, precum N,N-alchiltauraţi; sulfonaţi ai benzenului, cumenului, toluenului, xilenei şi dodecil- şi tridecilbenzenului; sulfonaţi ai naftalenelor condensate; sulfonaţi ai naftalenelor şi alchilnaftalenelor; sulfonaţi ai petrolului fracţionat; sulfosuccinamaţi; şi sulfosuccinaţi şi derivatele acestora, precum săruri ale dialchilsulfosuccinaţilor.

Agenţii tensioactivi cationici utili includ, cu titlu exemplificativ, însă nu limitativ: amide şi amide etolixate; amine, precum N-alchil propandiamine, tripropilentriamine şi dipropilentetraamine, şi amine etolixate, diamine etoxilate şi amine propoxilate (preparate din amine şi oxid de etilenă, oxid de propilenă, oxid de butilenă şi amestecuri ale acestora); săruri ale aminelor, precum acetaţi ai aminelor şi săruri ale diaminelor; săruri cuaternare ale amoniului, precum săruri cuaternare, săruri cuaternare etoxilate şi săruri dicuaternare etoxilate; şi oxizi ai aminelor, precum oxizi ai alchildimetilaminei şi bis-(2-hidroxietil)-alchilaminei.

De asemenea, pentru compoziţiile de faţă sunt utile amestecurile de agenţi tensioactivi neionici şi anionici sau amestecurile de agenţi tensioactivi neionici şi cationici. Agenţii tensioactivi neionici, anionici şi cationici şi utilizările recomandate ale acestora sunt dezvăluite într-o varietate de referinţe publicate, incluzând McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, ediţia anuală americană şi internaţională publicată de McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964; şi A. S. Davidson and B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Seventh Edition, John Wiley and Sons, New York, 1987.

Compoziţiile invenţiei de faţă pot include, de asemenea, auxiliari şi aditivi ai formulării, cunoscuţi specialiştilor în domeniu ca adjuvanţi ai formulării (se consideră că unii dintre aceştia pot funcţiona ca dizolvanţi solizi, dizolvanţi lichizi sau agenţi tensioactivi). Astfel de auxiliari şi aditivi ai formulării pot controla: pH-ul (tampon), formarea de spumă în timpul procesării (antispumanţi, precum poliorganosiloxani), sedimentarea ingredientelor active (agenţi de suspensie), viscozitatea (agenţi de îngroşare tixotropici), dezvoltarea microbiană în recipient (antimicrobieni), îngheţarea produsului (anticongelanţi), culoarea (dispersia coloranţilor/pigmenţilor), îndepărtarea prin spălare (formatori de peliculă sau fixatori), evaporarea (agenţi care întârzie evaporarea) şi alte atribute ale formulării. Agenţii formatori de peliculă includ, de exemplu, acetat de polivinil, copolimeri ai acetatului de polivinil, copolimer polivinilpirolidonă-acetat de vinil, alcooli polivinilici, copolimeri ai alcoolilor polivinilici şi ceruri. Exemplele de auxiliari şi aditivi ai formulării îi includ pe cei enumeraţi în volumul 2 din McCutcheon's Functional Materials, ediţia anuală americană şi internaţională publicată de McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; şi cererea PCT WO 03/024222.

Compusul conform Formulei 1 şi orice alte ingrediente active sunt încorporate în mod obişnuit în compoziţiile de faţă prin dizolvarea ingredientului activ într-un solvent sau prin măcinarea într-un dizolvant lichid sau uscat. Soluţiile, inclusiv concentratele emulsionabile, pot fi preparate prin simplul amestec al ingredientelor. În cazul în care solventul unei compoziţii lichide destinat utilizării drept concentrat emulsionabil este nemiscibil în apă, în mod obişnuit se adaugă un emulsifiant care să emulsioneze solventul care conţine ingredientul activ la dizolvarea în apă. Suspensiile de ingredient activ, având diametrul particulelor de până la 2000 µm, pot fi măcinate umed utilizând medii de măcinare, pentru a obţine particule cu diametrul mediu sub 3 µm. Suspensiile apoase pot fi realizate în suspensii concentrate finite (vezi de exemplu brevetul US3060084) sau procesate ulterior prin uscare şi pulverizare pentru a forma granule dispersabile în apă. Formulările uscate necesită în general procese de măcinare uscată, care produc particule având un diametru mediu între 2 şi 10 µm. Prafurile şi pulberile pot fi preparate prin amestecare şi de obicei măcinare (utilizând o moară cu ciocane sau o moară cu energie hidraulică). Granulele şi peletele pot fi preparate prin pulverizarea materialului activ asupra vehiculelor preformate pentru granule sau prin tehnici de aglomerare. Vezi Browning, “Agglomeration”, Chemical Engineering, December 4, 1967, pp. 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pp. 8-57 şi cele următoare, şi WO 91/13546. Peletele pot fi preparate conform descrierii din US4172714. Granulele dispersabile în apă şi granulele hidrosolubile pot fi preparate conform descrieriilor din US4144050, US3920442 şi DE3246493. Comprimatele pot fi preparate conform instrucţiunilor din US5180587, US5232701 şi US5208030. Filmele pot fi preparate conform informaţiilor din GB2095558 şi US3299566.

Pentru mai multe informaţii privind tehnica formulării, vezi T. S. Woods, “The Formulator's Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture” în Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks and T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120-133. Vezi şi US3235361, col. 6, rândul 16 până la col. 7, rândul 19 şi Exemplele 10-41; US3309192, col. 5, rândul 43 până la col. 7, rândul 62 şi Exemplele 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 şi 169-182; US2891855, col. 3, rândul 66 până la col. 5, rândul 17 şi Exemplele 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pp. 81-96; Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989; şi Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, UK, 2000.

În următoarele Exemple, toate formulările sunt preparate în moduri convenţionale. Fără detalii suplimentare, se consideră că un specialist în domeniu care utilizează descrierea anterioară poate aplica invenţia de faţă la întreaga capacitate. De aceea, următoarele Exemple sunt concepute doar în scop ilustrativ şi nu intenţionează să limiteze dezvăluirea în niciun fel.

Procentele sunt calculate pentru masă, dacă nu se indică altfel.

Exemplul A

Concentrat cu rezistenţă mare

Compusul 1 98,5% aerogel de silice 0,5% silice fină amorfă sintetică 1,0%

Exemplul B

Pulbere umectabilă

Compusul 1 65,0% dodecilfenol polietilenglicol eter 2,0% lignosulfonat de sodiu 4,0% silicoaluminat de sodiu 6,0% montmorilonit (calcinat) 23,0%

Exemplul C

Granule

Compusul 1 10,0% granule de atapulgită (materie slab volatilă,0,71/0,30 mm; site U.S.S. nr. 25-30) 90,0%

Exemplul D

Peletă extrudată

Compusul 1 25,0% sulfat de sodiu anhidru 10,0% lignosulfonat de calciu brut 5,0% alchilnaftalensulfonat de sodiu 1,0% bentonit de calciu/magneziu 59,0%

Exemplul E

Concentrat emulsionabil

Compusul 1 10,0% hexaoleat de polioxietilenă cu sorbitol 20,0% C6-C10 ester metilic al acizilor graşi 70,0%

Exemplul F

Microemulsie

Compusul 1 5,0% copolimer polivinilpirolidonă-acetat de vinil 30,0% alchilpoliglicozidă 30,0% monooleat de gliceril 15,0% apă 20,0%

Exemplul G

Tratament pentru seminţe

Compusul 1 20,00% copolimer polivinilpirolidonă-acetat de vinil 5,00% ceară acidă montan 5,00% lignosulfonat de calciu 1,00% bloccopolimeri polioxietilenă/polioxipropilenă 1,00 % alcool stearilic (POE 20) 2,00% poliorganosilan 0,20% colorant roşu 0,05% apă 65,75%

Exemplul H

Beţişor fertilizator

Compusul 1 2,50% copolimer pirolidonă-stiren 4,80% tristirilfenil 16-etoxilat 2,30% talc 0,80% amidon de porumb 5,00% fertilizator cu eliberare lentă 36,00% caolin 38,00% apă 10,60%

Exemplul I

Concentrat de suspensie

Compusul 1 35% bloc copolimer butil polioxietilenă/polipropilenă 4,0% copolimer acid stearic/polietilenglicol 1,0% polimer stirenacrilic 1,0% gumă de xantan 0,1% propilenglicol 5,0% antispumant pe bază de silicon 0,1% 1,2-benzizotiazolină-3-onă 0,1% apă 53,7%

Exemplul J

Emulsie în apă

Compusul 1 10,0% bloc copolimer butil polioxietilenă/polipropilenă 4,0% copolimer acid stearic/polietilenglicol 1,0% polimer stirenacrilic 1,0% gumă de xantan 0,1% propilenglicol 5,0% antispumant pe bază de silicon 0,1% 1,2-benzizotiazolină-3-onă 0,1% hidrocarbură pe bază de petrol aromatic 20,0 apă 58,7%

Exemplul K

Dispersie uleioasă

Compusul 1 25% hexaoleat de polioxietilenă cu sorbitol 15% bentonit modificat organic 2,5% ester metilic al acizilor graşi 57,5%

Exemplul L

Suspoemulsie

Compusul 1 10,0% fipronil (al doilea ingredient activ) 5,0% bloc copolimer butil polioxietilenă/polipropilenă 4,0% copolimer acid stearic/polietilenglicol 1,0% polimer acrilic stiren 1,0% gumă de xantan 0,1% propilenglicol 5,0% antispumant pe bază de silicon 0,1% 1,2-benzizotiazolină-3-onă 0,1% hidrocarbură aromatică pe bază de petrol 20,0% apă 53,7%

Compuşii prezentei invenţii manifestă o activitate împotriva unui spectru larg de dăunători nevertebraţi. Aceşti dăunători includ nevertebrate care trăiesc într-o varietate de medii, ca, de exemplu, frunzişul plantelor, rădăcini, sol, culturi recoltate sau alte alimente, structuri construite sau tegumentele animalelor. Aceşti dăunători includ, de exemplu, nevertebrate care să hrănesc cu frunziş (incluzând frunze, tulpini, flori şi fructe), seminţe, lemn, fibre textile sau sânge, sau ţesuturi animale, determinând leziuni şi pagube pentru, de exemplu, culturi agricole în creştere sau depozitate, păduri, culturi de seră, plante ornamentale, răsadniţe, alimente sau produse din fibre depozitate, sau case, sau alte structuri şi obiecte conţinute în acestea, sau sunt dăunătoare pentru sănătatea animală sau sănătatea publică. Specialiştii în domeniu vor aprecia că nu toţi compuşii sunt eficace în mod egal împotriva tuturor dăunătorilor în toate stadiile de dezvoltare.

Compuşii şi compoziţiile de faţă sunt astfel utili în domeniul culturilor agricole pentru protejarea culturilor de câmp împotriva dăunătorilor nevertebraţi fitofagi şi, de asemenea, în culturile neagricole, pentru protejarea culturilor şi plantelor de grădină împotriva dăunătorilor nevertebraţi fitofagi. Această utilitate include protejarea culturilor şi a altor plante (în agricultură şi în afara agriculturii) care conţin material genetic introdus prin ingineria genetică (adică transgenic) sau modificat prin mutagenetică pentru a conferi caracteristici avantajoase. Exemple de astfel de caracteristici includ toleranţa la erbicide, rezistenţa la dăunători fitofagi (de exemplu insecte, acarieni, afide, arahnoide, nematode, melci, fungi patogeni ai plantelor, bacterii şi virusuri), ameliorarea creşterii plantelor, creşterea toleranţei la condiţii adverse de dezvoltare, ca temperaturi ridicate sau scăzute, umiditate scăzută sau ridicată a solului şi salinitate crescută, ameliorarea înfloririi şi a producerii de fructe, ameliorarea recoltei, accelerarea maturării, creşterea calităţii şi/sau valorii nutriţionale a produsului recoltat sau ameliorarea proprietăţilor în timpul depozitării sau procesării produselor recoltate. Plantele transgenice pot fi modificate pentru a exprima caracteristici multiple. Exemple de plante care conţin caracteristici obţinute prin ingineria genetică sau mutageneză includ varietăţi de porumb, bumbac, soia şi cartof care exprimă o toxină insecticidă împotriva Bacillus thuringiensis, precum YIELD GARD®, KNOCKOUT®, STARLINK®, BOLLGARD®, NuCOTN® şi NEWLEAF®, şi varietăţi tolerante la erbicide de porumb, bumbac, soia şi rapiţă precum ROUNDUP READY®, LIBERTY LINK®, IMI®, STS® şi CLEARFIELD®, şi totodată culturi care exprimă N-acetiltransferază (GAT) pentru a conferi rezistenţă la erbicidul glifozat sau culturi care conţin gena HRA, care conferă rezistenţă la erbicidele care inhibă sintaza acetolactată (ALS). Compuşii şi compoziţiile de faţă pot interacţiona sinergic cu caracteristici introduse prin ingineria genetică sau modificate prin mutageneză, amplificând astfel exprimarea fenotipică sau eficacitatea caracteristicilor sau creşterea eficacităţii compuşilor şi compoziţiilor de faţă pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi. În mod special, compuşii şi compoziţiile de faţă pot interacţiona sinergic cu exprimarea fenotipică a proteinelor sau a altor produse naturale toxice pentru dăunătorii nevertebraţi, pentru a conferi un control mai mult decât aditiv al acestor dăunători.

De asemenea, compoziţiile acestei invenţii pot consta, în mod opţional, din nutrimente pentru plante, de exemplu o compoziţie de fertilizator constând din cel puţin un nutriment pentru plante selectat dintre azot, fosfor, potasiu, sulf, calciu, magneziu, fier, cupru, bor, mangan, zinc şi molibden. De reţinut sunt compoziţiile care constau din cel puţin o compoziţie de fertilizator care include cel puţin un nutriment pentru plante selectat dintre azot, fosfor, potasiu, sulf, calciu şi magneziu. Compoziţiile acestei invenţii care constau din cel puţin un nutriment pentru plante pot fi găsite sub formă de lichide sau solide. Dintre acestea, sunt importante formulările solide, sub formă de granule, beţişoare sau comprimate. Formulările solide, constând dintr-o compoziţie de fertilizator, pot fi preparate amestecând compusul sau compoziţia propusă în invenţie cu compoziţia de fertilizator şi cu ingredientele formulării, după care se prepară formularea prin aşa metode ca granularea sau extrudarea. Formulări solide alternative pot fi preparate prin pulverizarea unei soluţii sau suspensii a unui compus sau a unei compoziţii, conform invenţiei, într-un solvent volatil asupra unei compoziţii de fertilizator preparat anterior sub formă de amestecuri stabile dimensional, de exemplu granule, beţişoare sau comprimate, urmată de evaporarea solventului.

Dăunători ai culturilor agricole şi neagricole

Exemple de dăunători nevertebraţi ai culturilor agricole şi neagricole includ ouă, larve şi adulţi din ordinul Lepidoptera, precum Spodoptera spp., genurile Agrotis, Pseudoplusia, Trichoplusia şi Heliothine din familia Noctuidae (de exemplu sfredelitorul roz al tulpinilor (Sesamia inferens Walker), sfredelitorul porumbului, tipul mediteranean (Sesamia nonagrioides Lefebvre), viermele sudic (Spodoptera eridania Cramer), viermele frunzelor de cereale (Spodoptera frugiperda J. E. Smith), viermele frunzelor de sfeclă (Spodoptera exigua Hübner), viermele egiptean al bumbacului (Spodoptera littoralis Boisduval), Spodoptera ornithogalli Guenee, viermele gri al porumbului (Agrotis ipsilon Hufnagel), omida fasolei furajere (Anticarsia gemmatalis Hübner), Lithophane antennata Walker, buha verzei (Barathra brassicae Linnaeus), Pseudoplusia includens Walker, molia verzei (Trichoplusia ni Hübner), viermele tutunului (Heliothis virescens Fabricius)); genurile Chilo, Coleophoridae, omizi păroase, omida conurilor, omida verzei şi omizi defoliatoare din familia Pyralidae (de exemplu sfredelitorul porumbului, tipul european (Ostrinia nubilalis Hübner), Amyelois transitella Walker, Crambus caliginosellus Clemens, spp. (Pyralidae: Crambinae), precum Herpetogramma licarsisalis Walker, Chilo infuscatellus Snellen, Neoleucinodes elegantalis Guenee, Cnaphalocerus medinalis, Desmia funeralis Hübner, Diaphania nitidalis Stoll, Helluala hydralis Guenee, sfredelitorul galben al tulpinilor (Scirpophaga incertulas Walker), Scirpophaga infuscatellus Snellen, sfredelitorul alb al tulpinilor (Scirpophaga innotata Walker), Scirpophaga nivella Fabricius, Chilo polychrysus Meyrick, Crocidolomia binotalis English); răsucitorii frunzelor, omida capsulelor, omida seminţelor şi omida fructelor din familia Tortricidae (de exemplu viermele merelor (Cydia pomonella Linnaeus), molia strugurilor (Endopiza viteana Clemens), molia orientală a fructelor (Grapholita molesta Busck), Cryptophlebia leucotreta Meyrick, sfredelitorul citricelor (Ecdytolopha aurantiana Lima), Argyrotaenia velutinana Walker, Choristoneura rosaceana Harris, molia mărului maro deschis (Epiphyas postvittana Walker), molia brună a strugurelui (Eupoecilia ambiguella Hübner), Pandemis pyrusana Kearfott, răsucitorul de frunze omnivor (Platynota stultana Walsingham), Pandemis cerasana Hübner, Pandemis heparana Denis & Schiffermüller)); şi multe alte lepidoptere importante economic (de exemplu molia verzei (Plutella xylostella Linnaeus), viermele roz al capsulelor de bumbac (Pectinophora gossypiella Saunders), omida păroasă a stejarului (Lymantria dispar Linnaeus), molia fructelor de piersic (Carposina niponensis Walsingham), molia vărgată (Anarsia lineatella Zeller), molia cartofului (Phthorimaea operculella Zeller), molia minieră marmorată (Lithocolletis blancardella Fabricius), Lithocolletis ringoniella Matsumura, Lerodea eufala Edwards, minierul circular (Leucoptera scitella Zeller)); ouă, nimfe şi adulţi din ordinul Blattodea, incluzând gândaci din familiile Blattellidae şi Blattidae (de exemplu gândacul de bucătărie oriental (Blatta orientalis Linnaeus), gândacul de bucătărie asiatic (Blatella asahinai Mizukubo), gândacul roşu de bucătărie (Blattella germanica Linnaeus), gândacul dungat sau de mobilă (Supella longipalpa Fabricius), gândacul de bucătărie american (Periplaneta americana Linnaeus), gândacul brun de bucătărie (Periplaneta brunnea Burmeister), gândacul de Madeira (Leucophaea maderae Fabricius)), Periplaneta fuliginosa Service, gândacul de bucătărie australian (Periplaneta australasiae Fabr.), Nauphoeta cinerea Olivier şi Symploce pallens Stephens; ouă, larve şi adulţi care se hrănesc cu frunziş, fructe, rădăcini, seminţe şi ţesut vezicular din ordinul Coleoptera, incluzând gărgăriţe din familiile Anthribidae, Bruchidae şi Curculionidae (de exemplu gărgăriţa capsulelor de bumbac (Anthonomus grandis Boheman), gărgăriţa orezului de apă (Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel), gărgăriţa grâului (Sitophilus granarius Linnaeus), gărgăriţa orezului (Sitophilus oryzae Linnaeus)), Listronotus maculicollis Dietz, Sphenophorus parvulus Gyllenhal, Sphenophorus venatus vestitus, Sphenophorus cicatristriatus Fahraeus)); purici, Diabrotica spp., viermii rădăcinilor, gândaci de frunze, gândaci de cartof şi minierii frunzelor din familia Chrysomelidae (de exemplu gândacul de Colorado (Leptinotarsa decemlineata Say), viermele vestic al rădăcinilor de porumb (Diabrotica virgifera virgifera LeConte)); cărăbuşi şi alţi gândaci din familia Scarabaeidae (de exemplu gândacul japonez (Popillia japonica Newman), gândacul oriental (Anomala orientalis Waterhouse, Exomala orientalis (Waterhouse) Baraud), cărăbuşul mascat nordic (Cyclocephala borealis Arrow), cărăbuşul mascat sudic (Cyclocephala immaculata Olivier sau C. lurida Bland), gândacul de bălegar şi viermele alb (Aphodius spp.), Ataenius spretulus Haldeman, gândacul verde de iunie (Cotinis nitida Linnaeus), gândacul de grădină asiatic (Maladera castanea Arrow), gândaci de mai/iunie (Phyllophaga spp.) şi Rhizotrogus majalis Razoumowsky)); gândaci de covor din familia Dermestidae; viermi inelaţi din familia Elateridae; gândaci de scoarţă din familia Scolytidae şi gândaci de făină din familia Tenebrionidae. Pe lângă aceştia, dăunătorii culturilor agricole şi neagricole includ: ouă, adulţi şi larve din ordinul Dermaptera, incluzând urechelniţe din familia Forficulidae (de exemplu urechelniţa europeană (Forficula auricularia Linnaeus), urechelniţa neagră (Chelisoches morio Fabricius)); ouă, adulţi nematuri, adulţi şi nimfe din ordinele Hemiptera şi Homoptera, precum gândaci de plante din familia Miridae, cicade din familia Cicadidae, purici de frunze (de exemplu Empoasca spp.) din familia Cicadellidae, ploşniţe de pat (de exemplu Cimex lectularius Linnaeus) din familia Cimicidae, insecte din familiile Fulgoroidae şi Delphacidae, insecte din familia Membracidae, psilide din familia Psyllidae, musculiţe albe din familia Aleyrodidae, afide din familia Aphididae, filoxere din familia Phylloxeridae, păduchi lânoşi din familia Pseudococcidae, păduchi din familiile Coccidae, Diaspididae şi Margarodidae, tingide din familia Tingidae, ploşniţe din familia Pentatomidae, ploşniţe (de exemplu ploşniţa cerealelor (Blissus leucopterus hirtus Montandon) şi ploşniţa cerealelor sudică (Blissus insularis Barber)) şi alte insecte din familia Lygaeidae, insecte din familia Cercopidae, insecte din familia Coreidae şi Vaca-Domnului şi gândaci de bumbac din familia Pyrrhocoridae. Sunt incluse, de asemenea, ouăle, larvele, nimfele şi adulţii din ordinul Acari (acarieni), precum căpuşele-păianjen şi păianjenii roşii din familia Tetranychidae (de exemplu acarianul roşu al pomilor (Panonychus ulmi Koch), păianjenul comun (Tetranychus urticae Koch), acarianul McDaniel (Tetranychus mcdanieli McGregor, acarieni din familia Tenuipalpidae (de exemplu Brevipalpus lewisi McGregor)); acarieni paraziţi ai plantelor din familia Eriophyidae şi alţi acarieni defoliatori şi acarieni importanţi în sănătatea umană şi animală, de exemplu acarieni de praf din familia Epidermoptidae, acarieni ai foliculului de păr din familia Demodicidae, acarienii gramineelor din familia Glycyphagidae; căpuşe din familia Ixodidae, cunoscute în mod obişnuit drept „căpuşe tari” (de exemplu Ixodes scapularis Say, Ixodes holocyclus Neumann, Dermacentor variabilis Say, căpuşa „steaua singuratică” (Amblyomma americanum Linnaeus)) şi căpuşe din familia Argasidae, cunoscute în mod obişnuit drept „căpuşe moi” (de exemplu căpuşa febrei recurente (Ornithodoros turicata), Argas radiatus)); cariopţii şi psoropţii din familiile Psoroptidae, Pyemotidae şi Sarcoptidae; ouă, adulţi şi adulţi nematuri din ordinul Orthoptera, incluzând cosaşi, lăcuste şi greieri (de exemplu lăcuste migratoare (de exemplu Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. differentialis Thomas), lăcusta americană (de exemplu Schistocerca americana Drury), lăcusta de deşert (Schistocerca gregaria Forskal), lăcusta migratoare (Locusta migratoria Linnaeus), lăcusta de tufiş (Zonocerus spp.), greierul domestic (Acheta domesticus Linnaeus), coropişniţe (de exemplu Scapteriscus vicinus Scudder şi Scapteriscus borellii Giglio-Tos)); ouă, adulţi şi adulţi nematuri din ordinul Diptera, incluzând defoliatori (de exemplu Liriomyza spp., precum Liriomyza sativae Blanchard), musculiţe, musca de fructe (Tephritidae), musca suedeză (de exemplu Oscinella frit Linnaeus), viermi de pământ, musca domestică (e.g., Musca domestica Linnaeus), muşte din genul Fannia (de exemplu Fannia canicularis Linnaeus, F. femoralis Stein), musca de grajd (de exemplu Stomoxys calcitrans Linnaeus), musca de faţă, musca de corn, musca de carne (de exemplu Chrysomya spp., Phormia spp.) şi alţi dăunători din ordinul muştelor, musca de cal (de exemplu Tabanus spp.), tăuni (e.g., Gastrophilus spp., Oestrus spp.), agenţii miazelor (de exemplu Hypoderma spp.), musca cerbului (de exemplu Chrysops spp.), chicheriţa (e.g., Melophagus ovinus Linnaeus) şi alte Brachycera, ţânţari (de exemplu Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp.), musca neagră (de exemplu Prosimulium spp., Simulium spp.), Ceratopogonidae, musca de nisip, sciaride şi alte Nematocera; ouă, adulţi şi adulţi nematuri din ordinul Thysanoptera, incluzând tripsul cepei sau al tutunului (Thrips tabaci Lindeman), tripsul californian (Frankliniella spp.) şi alţi tripşi defoliatori; insecte dăunătoare din ordinul Hymenoptera, incluzând furnici din familia Formicidae, dintre care furnica tâmplar de Florida (Camponotus floridanus Buckley), furnica tâmplar roşie (Camponotus ferrugineus Fabricius), furnica tâmplar neagră (Camponotus pennsylvanicus De Geer), furnica cu picioare albe (Technomyrmex albipes fr. Smith), furnica megacefală (Pheidole sp.), furnica-fantomă (Tapinoma melanocephalum Fabricius); furnica roşie faraon (Monomorium pharaonis Linnaeus), furnica mică de foc (Wasmannia auropunctata Roger), furnica de foc (Solenopsis geminata Fabricius), furnica roşie de foc sud-americană (Solenopsis invicta Buren), furnica de Argentina (Iridomyrmex humilis Mayr), “furnica nebună” (Paratrechina longicornis Latreille), furnica de pavaj (Tetramorium caespitum Linnaeus), (Lasius alienus Förster şi (Tapinoma sessile Say). Alte Hymenoptera, incluzând albine (inclusiv albine-tâmplar), gărgăuni, viespi prădătoare, viespi şi simfite (Neodiprion spp.; Cephus spp.); insecte dăunătoare din ordinul Isoptera, incluzând termite din familia Termitidae (de exemplu Macrotermes spp., Odontotermes obesus Rambur), Kalotermitidae (de exemplu, Cryptotermes spp.) şi Rhinotermitidae (de exemplu Reticulitermes spp., Coptotermes spp., Heterotermes tenuis Hagen), termita subterană estică (Reticulitermes flavipes Kollar), termita subterană vestică (Reticulitermes hesperus Banks), (Coptotermes formosanus Shiraki, (Incisitermes immigrans Snyder), (Cryptotermes brevis Walker, (Incisitermes snyderi Light), termita subterană sud-estică (Reticulitermes virginicus Banks), Incisitermes minor Hagen, termite arboricole precum Nasutitermes sp. şi alte termite de importanţă economică; insecte dăunătoare din ordinul Thysanura, precum „peştişorul de argint” (Lepisma saccharina Linnaeus) şi Thermobia domestica Packard; insecte dăunătoare din ordinul Mallophaga ce includ şi păduchele de cap (Pediculus humanus capitis De Geer), păduchele de corp (Pediculus humanus Linnaeus), păduchele găinii (Menacanthus stramineus Nitszch), păduchele câinelui (Trichodectes canis De Geer), păduchele de puf (Goniocotes gallinae De Geer), păduchele oii (Bovicola ovis Schrank), păduchii vitelor cornute (Haematopinus eurysternus Nitzsch) şi Linognathus vituli Linnaeus şi alţi păduchi hematofagi sau malofagi care atacă omul sau animalele; insecte dăunătoare din ordinul Siphonoptera, incluzând puricele de şobolan tropical (Xenopsylla cheopis Rothschild), puricele pisicii (Ctenocephalides felis Bouche), puricele câinelui (Ctenocephalides canis Curtis), puricele găinii (Ceratophyllus gallinae Schrank), puricele păsării tropicale sau „puricele lipicios” (Echidnophaga gallinacea Westwood), puricele omului (Pulex irritans Linnaeus) şi alţi purici care afectează mamiferele şi păsările. Alte artropode dăunătoare acoperite includ: păianjeni din ordinul Araneae, precum păianjenul pustnic maro (Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik) şi păianjenul văduva neagră (Latrodectus mactans Fabricius), şi centipedele din ordinul Scutigeromorpha precum centipedele de casă (Scutigera coleoptrata Linnaeus). Compuşii invenţiei de faţă prezintă activitate şi asupra membrilor claselor Nematoda, Cestoda, Trematoda şi Acanthocephala, incluzând membri importanţi din punct de vedere economic din ordinele Strongylida, Ascaridida, Oxyurida, Rhabditida, Spirurida şi Enoplida, care însă nu se limitează la dăunători agricoli importanţi din punct de vedere economic (şi anume nematode galicole ale rădăcinilor din genul Meloidogyne, nematode radiculare din genul Pratylenchus, nematode care împiedică creşterea plantei din rădăcină din genul Trichodorus etc.) şi dăunători care afectează sănătatea animală şi umană (precum viermele de gălbează, viermii plaţi şi viermii rotunzi, importanţi din punct de vedere economic, ca Strongylus vulgaris la cai, Toxocara canis la câini, Haemonchus contortus la oi, Dirofilaria immitis Leidy la câini, Anoplocephala perfoliata la cai, Fasciola hepatica Linnaeus la rumegătoare etc.).

Compusul 1 al invenţiei prezintă o activitate sporită în special împotriva dăunătorilor din ordinul Lepidoptera (de exemplu Alabama argillacea Hübner, Archips argyrospila Walker, A. rosana Linnaeus şi alte insecte din specia Archips, Chilo suppressalis Walker, Cnaphalocrosis medinalis Guenée, Crambus caliginosellus Clemens, Crambus teterrellus Zincken, Cydia pomonella Linnaeus (viermele merelor), Earias insulana Boisduval, Earias vittella Fabricius, Helicoverpa armigera Hübner (omida fructelor), Helicoverpa zea Boddie (viermele de porumb), Heliothis virescens Fabricius (viermele tutunului), Herpetogramma licarsisalis Walker, Lobesia botrana Denis & Schiffermüller (molia viţei-de-vie), Pectinophora gossypiella Saunders (viermele roz al capsulelor de bumbac), Phyllocnistis citrella Stainton (minierul frunzelor de citrice), Pieris brassicae Linnaeus (fluturele alb de varză, albiliţa verzei), Pieris rapae Linnaeus (albiliţa ridichii), Plutella xylostella Linnaeus (molia verzei), Spodoptera exigua Hübner (viermele frunzelor de sfeclă), Spodoptera litura Fabricius (viermele frunzelor de bumbac), Spodoptera frugiperda J. E. Smith (viermele frunzelor de cereale), Trichoplusia ni Hübner (molia verzei) şi Tuta absoluta Meyrick (molia tomatelor)).

De asemenea, Compusul 1 al invenţiei prezintă activitate împotriva membrilor din ordinul Homoptera, incluzând: Acyrthosiphon pisum Harris (păduchele verde al mazărei), Aphis craccivora Koch (păduchele fasolei pestriţe), Aphis fabae Scopoli (păduchele negru al sfeclei), Aphis gossypii Glover (păduchele bumbacului, păduchele verde al castravetelui), Aphis pomi De Geer (păduchele verde al mărului), Aphis spiraecola Patch (păduchele verde al citricelor), Aulacorthum solani Kaltenbach (păduchele solanaceelor), Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (păduchele verde mic al căpşunului), Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (păduchele rusesc al grâului), Dysaphis plantaginea Paaserini (păduchele roz galicol al mărului), Eriosoma lanigerum Hausmann (păduchele lânos al mărului), Hyalopterus pruni Geoffroy (păduchele cenuşiu al prunului), Lipaphis erysimi Kaltenbach, Metopolophium dirrhodum Walker (păduchele cerealelor), Macrosiphum euphorbiae Thomas (păduchele cartofului), Myzus persicae Sulzer (păduchele verde al cartofului, păduchele verde al piersicului), Nasonovia ribisnigri Mosley (păduchele salatei), Pemphigus spp. (păduchi de rădăcină şi păduchi care formează gogoşi), Rhopalosiphum maidis Fitch (păduchele verde al porumbului), Rhopalosiphum padi Linnaeus (păduchele ovăzului), Schizaphis graminum Rondani (păduchele verde al cerealelor), Sitobion avenae Fabricius (păduchele mare al cerealelor), Therioaphis maculata Buckton, Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe şi Toxoptera citricida Kirkaldy; Adelges spp. (adelgide); Phylloxera devastatrix Pergande (filoxera frunzelor de pecan); Bemisia tabaci Gennadius (musculiţa albă a tutunului), Bemisia argentifolii Bellows & Perring, Dialeurodes citri Ashmead şi Trialeurodes vaporariorum Westwood (musculiţa albă de seră); Empoasca fabae Harris (puricele frunzei de cartof), Laodelphax striatellus Fallen (puricele brun mic), Macrolestes quadrilineatus Forbes, Nephotettix cinticeps Uhler (puricele verde al frunzelor), Nephotettix nigropictus Stål (puricele frunzei de orez), Nilaparvata lugens Stål (puricele brun), Peregrinus maidis Ashmead, Sogatella furcifera Horvath, Sogatodes orizicola Muir, Typhlocyba pomaria McAtee (cicada albă a mărului), Erythroneoura spp.; Magicidada septendecim Linnaeus (cicade periodice); Icerya purchasi Maskell (păduchele australian), Quadraspidiotus perniciosus Comstock (păduchele din San José); Planococcus citri Risso (păduchele lânos al citricelor); Pseudococcus spp. (o altă specie de păduchi lânoşi); Cacopsylla pyricola Foerster (păduchele melifer al părului), Trioza diospyri Ashmead.

De asemenea, compusul 1 al invenţiei date prezintă activitate asupra membrilor din ordinul Hemiptera, incluzând: Acrosternum hilare Say (ploşniţa verde urât mirositoare), Anasa tristis De Geer, Blissus leucopterus leucopterus Say (ploşniţa cerealelor), Cimex lectularius Linnaeus (ploşniţa de pat), Corythuca gossypii Fabricius (ploşniţa bumbacului), Cyrtopeltis modesta Distant (ploşniţa tomatelor), Dysdercus suturellus Herrich-Schäffer, Euchistus servus Say (ploşniţa maro urât mirositoare), Euchistus variolarius Palisot de Beauvois, Graptosthetus spp. (specie de ploşniţe care atacă seminţele), Leptoglossus corculus Say, Lygus lineolaris Palisot de Beauvois, Nezara viridula Linnaeus (ploşniţa verde sudică), Oebalus pugnax Fabricius, Oncopeltus fasciatus Dallas, Pseudatomoscelis seriatus Reuter (puricele bumbacului). Alte ordine de insecte controlate de compuşii invenţiei includ Thysanoptera (de exemplu Frankliniella occidentalis Pergande (tripsul californian), Scirthothrips citri Moulton (tripsul citricelor), Sericothrips variabilis Beach (tripsul soiei) şi Thrips tabaci Lindeman (tripsul tutunului, tripsul cepei); şi ordinul Coleoptera (de exemplu Leptinotarsa decemlineata Say (gândacul de Colorado), Epilachna varivestis Mulsant (gândacul mexican de fasole) şi viermii-sârmă din genurile Agriotes, Athous sau Limonius).

Unele sisteme de clasificare contemporane consideră Homoptera ca subordin al ordinului Hemiptera.

De remarcat este utilizarea Compusului 1 al acestei invenţii pentru controlul (Bemisia argentifolii). De reţinut este utilizarea Compusului 1 al acestei invenţii pentru controlul tripsului californian (Frankliniella occidentalis). De reţinut este utilizarea Compusului 1 al acestei invenţii pentru controlul puricelui frunzei de cartof (Empoasca fabae). De reţinut este utilizarea Compusului 1 al acestei invenţii pentru controlul moliei verzei (Plutella xylostella).

De notat este utilizarea Compusului 1 al acestei invenţii pentru controlul viermelui frunzelor de cereale (Spodoptera frugiperda).

Amestecuri/compoziţii agricole

De asemenea, compuşii acestei invenţii pot fi amestecaţi cu unul sau mai mulţi compuşi sau agenţi biologic activi, incluzând insecticide, fungicide, nematocide, bactericide, acaricide, erbicide, adjuvanţi fitoprotectori pentru erbicide, regulatori ai creşterii, precum inhibitori ai năpârlirii insectelor sau stimulatori radiculari, chemosterilizante, semiochimicale, repelenţi, atractori, feromoni, hrănire stimulativă, alţi compuşi biologic activi sau bacterii, virusuri sau fungi entomopatogeni care formează un pesticid complex, conferindu-i un spectru şi mai larg de utilitate agricolă şi neagricolă. Astfel, invenţia de faţă se referă, de asemenea, la o compoziţie constând dintr-o cantitate eficace din punct de vedere biologic dintr-un compus conform Formulei 1 şi o cantitate eficace din cel puţin un ingredient biologic activ adiţional şi poate conţine în mod suplimentar cel puţin una dintre categoriile: agenţi tensioactivi, dizolvanţi solizi sau dizolvanţi lichizi. Pentru amestecurile invenţiei prezente, ceilalţi compuşi sau agenţi biologic activi pot fi utilizaţi în formulări împreună cu compuşii invenţiei de faţă, incluzând compusul conform Formulei 1, pentru a forma un preamestec, sau ceilalţi compuşi sau agenţi biologic activi pot fi utilizaţi într-o formulare separată faţă de compuşii de faţă, incluzând compusul conform Formulei 1, iar cele două formulări vor fi combinate înainte de aplicare (de exemplu într-un recipient cu pulverizator) sau, în mod alternativ, aplicate succesiv.

De asemenea, Compusul 1 al invenţiei date poate fi amestecat cu unul sau mai mulţi compuşi sau agenţi biologic activi, incluzând insecticide, fungicide, nematocide, bactericide, acaricide, erbicide, adjuvanţi fitoprotectori pentru erbicide, regulatori ai creşterii, precum inhibitori ai năpârlirii insectelor sau stimulatori radiculari, chemosterilizante, semiochimicale, repelenţi, atractori, feromoni, hrănire stimulanţi de hrănire, alţi compuşi biologic activi sau bacterii, virusuri sau fungi entomopatogeni care formează un pesticid complex, conferindu-i un spectru şi mai larg de utilitate agricolă şi neagricolă. Astfel, invenţia de faţă se referă, de asemenea, la o compoziţie constând dintr-o cantitate eficace din punct de vedere biologic dintr-un compus conform Formulei 1, cel puţin un ingredient adiţional selectat dintr-un grup conţinând agenţi tensioactivi, dizolvanţi solizi şi dizolvanţi lichizi, şi cel puţin un ingredient sau agent biologic activ adiţional. Pentru amestecurile invenţiei de faţă, ceilalţi compuşi sau agenţi biologic activi pot fi utilizaţi în formulări împreună cu compuşii de faţă, incluzând compusul conform Formulei 1, pentru a forma un preamestec, sau ceilalţi compuşi sau agenţi biologic activi pot fi utilizaţi într-o formulare separată faţă de compuşii de faţă, incluzând compusul din Formula 1, iar cele două formulări vor fi combinate înainte de aplicare (de exemplu într-un recipient cu pulverizator) sau, în mod alternativ, aplicate succesiv.

Exemple de astfel de compuşi sau agenţi biologic activi care se pot utiliza în formulare împreună cu compuşii invenţiei de faţă sunt insecticide, precum abamectină, acefat, acequinocil, acetamipridă, acrinatrină, amidoflumet, amitraz, avermectină, azadiractină, azinfosmetil, bifentrină, bifenazat, bistrifluron, borat, 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamidă, buprofezină, cadusafos, carbaril, carbofuran, cartap, carzol, clorantraniliprol, clorfenapir, clorfluazuron, clorpirifos, clorpirifos-metil, cromafenozidă, clofentezină, clotianidină, ciflumetofen, ciflutrină, beta-ciflutrină, cihalotrină, gamma-cihalotrină, lambda-cihalotrină, cipermetrină, alfa-cipermetrină, zeta-cipermetrină, ciromazină, deltametrină, diafentiuron, diazinon, dieldrină, diflubenzuron, dimeflutrină, dimehipo, dimetoat, dinotefuran, diofenolan, emamectină, endosulfan, esfenvalerat, etiprol, etofenprox, etoxazol, oxid de fenbutatin, fenotiocarb, fenoxicarb, fenpropatrin, fenvalerat, fipronil, flonicamidă, flubendiamidă, flucitrinat, flufenerim, flufenoxuron, fluvalinat, tau-fluvalinat, fonofos, formetanat, fostiazat, halofenozidă, hexaflumuron, hexitiazox, hidrametilnon, imidaclopridă, indoxacarb, săpunuri insecticide, isofenfos, lufenuron, malation, metaflumizonă, metaldehidă, metamidofos, metidation, metiodicarb, metomil, metopren, metoxiclor, metoxifenozidă, metoflutrină, milbemicină oximă, monocrotofos, nicotină, nitenpiram, nitiazină, novaluron, noviflumuron, oxamil, paration, paration-metil, permetrină, forat, fosalonă, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, profenofos, proflutrină, propargit, protrifenbut, pimetrozină, pirafluprol, piretrină, piridaben, piridalil, pirifluchinazonă, piriprol, piriproxifen, rotenonă, rianodină, spinetoram, spinosad, spirodiclofen, spiromesifen, spirotetramat, sulprofos, tebufenozidă, tebufenpirad, teflubenzuron, teflutrină, terbufos, tetraclorvinfos, tetrametrină, tiaclopridă, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodiu, tolfenpirad, tralometrină, triazamat, triclorfon, triflumuron, delta-endotoxine de Bacillus thuringiensis, bacterii entomopatogene, virusuri entomopatogene şi fungi entomopatogeni.

De reţinut sunt insecticidele ca abamectină, acetamipridă, acrinatrină, amitraz, avermectină, azadiractină, bifentrină, 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamidă, buprofezină, cadusafos, carbaril, cartap, clorantraniliprol, clorfenapir, clorpirifos, clotianidină, ciflutrină, beta-ciflutrină, cihalotrină, gama-cihalotrină, lambda-cihalotrină, cipermetrină, alfa-cipermetrină, zeta-cipermetrină, ciromazină, deltametrină, dieldrină, dinotefuran, diofenolan, emamectină, endosulfan, esfenvalerat, etiprol, etofenprox, etoxazol, fenotiocarb, fenoxicarb, fenvalerat, fipronil, flonicamidă, flubendiamidă, flufenoxuron, fluvalinat, formetanat, fostiazat, hexaflumuron, hidrametilnon, imidaclopridă, indoxacarb, lufenuron, metaflumizonă, metiodicarb, metomil, metopren, metoxifenozidă, nitenpiram, nitiazină, novaluron, oxamil, pimetrozină, piretrină, piridaben, piridalil, piriproxifen, rianodină, spinetoram, spinosad, spirodiclofen, spiromesifen, spirotetramat, tebufenozidă, tetrametrină, tiaclopridă, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodiu, tralometrină, triazamat, triflumuron, delta-endotoxine de Bacillus thuringiensis, toate tulpinile de Bacillus thuringiensis şi toate tulpinile de virusuri Nucleo polyhydrosis.

O realizare a agenţilor biologici pentru amestecul cu compuşii acestei invenţii includ bacterii entomopatogene, precum Bacillus thuringiensis, şi delta-endotoxine încapsulate de Bacillus thuringiensis (de exemplu Cellcap, MPV, MPVII); fungi entomopatogeni, precum ciuperca parazitară Metarhizium anisopliae; şi viruşi entomopatogeni (atât naturali, cât şi modificaţi genetic), incluzând baculovirus, virusul nucleopoliedrozei (NPV), precum nucleopoliedrovirusul Helicoverpa zea (HzNPV), nucleopoliedrovirusul Anagrapha falcifera (AfNPV); şi virusul granulozei (GV), precum Cydia pomonella (CpGV).

De menţionat în mod deosebit este o astfel de combinaţie în care celălalt ingredient activ al controlului dăunătorilor nevertebraţi aparţine unei clase chimice diferite sau are un loc de acţiune diferit de cel al compusului conform Formulei 1. În anumite cazuri, o combinaţie cu cel puţin un ingredient activ de control al dăunătorilor nevertebraţi având un spectru de control similar, însă un loc de acţiune diferit, va fi avantajoasă pentru controlul rezistenţei. Astfel, o compoziţie a invenţiei de faţă poate consta în mod suplimentar dintr-o cantitate eficace din punct de vedere biologic din cel puţin un ingredient activ de control al dăunătorilor nevertebraţi adiţional, având un spectru de control similar, însă aparţinând unei clase chimice diferite sau având un loc de acţiune diferit. Aceşti compuşi sau agenţi biologic activi adiţionali includ, cu titlu exemplificativ, însă nu limitativ, modulatori ai canalelor de sodiu, precum bifentrină, cipermetrină, cihalotrină, lambda-cihalotrină, ciflutrină, beta-ciflutrină, deltametrină, dimeflutrină, esfenvalerat, fenvalerat, indoxacarb, metoflutrină, proflutrină, piretrină şi tralometrină; inhibitori ai colinesterazei, precum clorpirifos, metomil, oxamil, tiodicarb şi triazamat; neonicotinoide, precum acetamipridă, clotianidină, dinotefuran, imidaclopridă, nitenpiram, nitiazină, tiaclopridă şi tiametoxam; lactone macrociclice insecticide, precum spinetoram, spinosad, abamectină, avermectină şi emamectină; antagonişti ai canalelor de clor mediate de GABA (acid Γ-aminobutiric), precum avermectină, sau blocanţi ai canalelor de clor mediate de GABA, precum etiprol şi fipronil; inhibitori ai sintezei de chitină, precum buprofezină, ciromazină, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron şi triflumuron; analogi ai hormonilor juvenili, precum diofenolan, fenoxicarb, metopren şi piriproxifen; liganzi ai receptorilor octopaminei, precum amitraz; inhibitori ai năpârlirii insectelor şi agonişti ai ecdizonei, precum azadiractină, metoxifenozidă şi tebufenozidă; liganzi ai receptorilor rianodinei, precum rianodină, diamide antranilice, precum clorantraniliprol (vezi brevetul US6747047, cererile de brevet PCT WO2003/015518 şi WO2004/067528) şi flubendiamidă (vezi brevetul US6603044); analogi ai nereistoxinei, precum cartap; inhibitori ai transportului electronilor mitocondriali, precum clorfenapir, hidrametilnon şi piridaben; inhibitori ai biosintezei lipidelor, precum spirodiclofen şi spiromesifen; insecticide ciclodiene, precum dieldrină sau endosulfan; piretroide; carbamaţi; urei insecticide; şi agenţi biologici, incluzând virusul nucleopolihedrozei (NPV), membri ai Bacillus thuringiensis, delta-endotoxine încapsulate de Bacillus thuringiensis şi alţi viruşi insecticizi, atât naturali, cât şi modificaţi genetic.

Alte exemple de compuşi sau agenţi biologic activi care pot fi utilizaţi în formularea compuşilor invenţiei de faţă sunt: fungicide, precum acibenzolar, aldimorf, ametoctradin, amisulbrom, azaconazol, azoxistrobină, benalaxil, benomil, bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropil, binomial, bifenil, bitertanol, blasticidin-S, amestec Bordeaux (sulfat de cupru tribazic), boscalid/nicobifen, bromuconazol, bupirimat, butiobat, carboxin, carpropamidă, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, clozolinat, clotrimazol, oxiclorură de cupru, săruri de cupru, precum sulfat de cupru şi hidroxid de cupru, ciazofamidă, ciflunamidă, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, diclofluanidă, diclocimet, diclomezină, dicloran, dietofencarb, difenoconazol, dimetomorf, dimoxistrobină, diniconazol, diniconazol-M, dinocap, discostrobină, ditianon, dodemorf, dodină, econazol, etaconazol, edifenfos, epoxiconazol, etaboxam, etirimol, etridiazol, famoxadonă, fenamidonă, fenarimol, fenbuconazol, fencaramidă, fenfuram, fenhexamidă, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidină, fenpropimorf, acetat de fentină, hidroxid de fentină, ferbam, ferfurazoat, ferimzonă, fluazinam, fludioxonil, flumetover, fluopicolidă, fluoxastrobină, fluchinconazol, flusilazol, flusulfamidă, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminiu, fuberidazol, furalaxil, furametapir, hexaconazol, himexazol, guazatină, imazalil, imibenconazol, iminoctadină, iodicarb, ipconazol, iprobenfos, iprodionă, iprovalicarb, izoconazol, izoprotiolan, kasugamicină, kresoxim-metil, mancozeb, mandipropamidă, maneb, mapanipirină, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazol, metasulfocarb, metiram, metominostrobină/fenominostrobină, mepanipirim, metrafenonă, miconazol, miclobutanil, neoasozin (metanarsonat feric), nuarimol, octilinonă, ofurace, orisastrobină, oxadixil, acid oxolinic, oxpoconazol, oxicarboxină, paclobutrazol, penconazol, pencicuron, penflufen, pentiopirad, perfurazoat, acid fosfonic, ftalidă, picobenzamid, picoxistrobină, polioxină, probenazol, procloraz, procimidonă, propamocarb, propamocarb-clorhidrat, propiconazol, propineb, prochinazid, protioconazol, piraclostrobină, pirametostrobină, piraoxistrobină, pirazofos, pirifenox, pirimetanil, pirifenox, pirolnitrină, pirochilon, chinconazol, chinoxifen, chintozenă, siltiofam, simeconazol, spiroxamină, streptomicină, sulf, tebuconazol, tebuflochin, tecrazen, tecloftalam, tecnazen, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamidă, tiofanat, tiofanat-metil, tiram, tiadinil, tolclofos-metil, tolifluanid, triadimefon, triadimenol, triarimol, triazoxid, tridemorf, trimopramidă triciclazol, trifloxistrobină, triforină, triticonazol, uniconazol, validamicină, valifenalat, vinclozolin, zineb, ziram şi zoxamidă; nematocide, precum aldicarb, imiciafos, oxamil şi fenamifos; bactericide, precum streptomicină; acaricide, precum amitraz, chinometionat, clorobenzilat, cihexatin, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazachin, oxid de fenbutatin, fenpropatrin, fenpiroximat, hexitiazox, propargit, piridaben şi tebufenpirad.

În anumite cazuri, combinaţiile unui compus al invenţiei date cu alţi compuşi sau agenţi biologic activi (în special pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi), şi anume ingrediente active, pot determina un efect mai mult decât aditiv (adică sinergic). Întotdeauna se doreşte reducerea cantităţii de ingrediente active eliberate în mediu, asigurând în acelaşi timp un control eficace al dăunătorilor. Atunci când sinergia ingredientelor active ale controlului dăunătorilor nevertebraţi este constatată în urma aplicării într-un raport care furnizează niveluri satisfăcătoare ale controlului dăunătorilor nevertebraţi, astfel de combinaţii pot fi avantajoase pentru reducerea costului de producţie al recoltelor şi scăderea încărcării mediului.

Compuşii acestei invenţii şi compoziţiile acestora pot fi aplicate plantelor transformate genetic pentru a exprima proteine toxice pentru dăunătorii nevertebraţi (precum delta-endotoxine de Bacillus thuringiensis). O astfel de aplicare poate furniza un spectru mai larg de protecţie a plantelor şi poate fi avantajoasă pentru controlul rezistenţei. Atunci când sunt aplicaţi exogen, efectul compuşilor pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi ai acestei invenţii poate fi sinergic cu toxinele exprimate.

Referinţe generale pentru aceşti protectori agricoli (şi anume insecticide, fungicide, nematocide, acaricide, erbicide şi agenţi biologici) se găsesc în The Pesticide Manual, 13th Edition, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Marea Britanie, 2003 şi The BioPesticide Manual, 2nd Edition, L. G. Copping, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Marea Britanie, 2001.

Pentru realizări în care sunt utilizate unul sau mai multe dintre aceste ingrediente diferite ale amestecului, raportul de greutate pentru acestea (în total) în compusul conform Formulei 1 este în mod obişnuit între aproximativ 1:3000 şi aproximativ 3000:1. De reţinut sunt raporturile de greutate între aproximativ 1:300 şi aproximativ 300:1 (de exemplu raporturile între aproximativ 1:30 şi aproximativ 30:1). Un specialist în domeniu poate determina uşor, prin experimente simple, cantităţile eficace din punct de vedere biologic de ingrediente active necesare pentru spectrul dorit de activitate biologică. Este evident faptul că includerea acestor ingrediente adiţionale poate extinde spectrul de control al dăunătorilor nevertebraţi dincolo de spectrul de control obţinut doar prin compusul conform Formulei 1.

Tabelul A enumeră combinaţii specifice ale unui compus conform Formulei 1 cu alţi agenţi pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi, exemplificative pentru amestecurile, compoziţiile şi metodele invenţiei de faţă. Prima coloană din Tabelul A enumeră agenţi specifici pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi (de exemplu, „abamectină” pe primul rând). A doua coloană din Tabelul A enumeră modul de acţiune (acolo unde se cunoaşte) sau clasa chimică a agenţilor specifici pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi. A treia coloană din Tabelul A se referă la realizarea/realizările intervalelor raporturilor de greutate la care agentul pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi poate fi aplicat, exprimat faţă de un compus conform Formulei 1 (de exemplu abamectină „50:1…1:50” în greutate exprimată faţă de un compus conform Formulei 1). Astfel, de exemplu, primul rând al Tabelului A dezvăluie în mod specific o combinaţie a unui compus conform Formulei 1 cu abamectină, care poate fi aplicată într-un raport de greutate între 50:1 şi 1:50. Rândurile următoare ale Tabelului A sunt concepute în mod similar. De reţinut că Tabelul A enumeră combinaţii specifice ale unui compus conform Formulei 1 cu alţi agenţi de control ai dăunătorilor nevertebraţi, exemplificative pentru amestecurile, compoziţiile şi metodele invenţiei de faţă, şi include realizări suplimentare ale intervalelor raporturilor de masă la care aceştia pot fi aplicaţi.

Tabelul A

Agent pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi Modul de acţiune sau clasa chimică Raportul de greutate utilizat în mod obişnuit Abamectină lactone macrociclice între 50:1 şi 1:50 Acetamipridă neonicotinoide între 150:1 şi 1:200 Amitraz liganzi ai receptorilor de octopamină între 200:1 şi 1:100 Avermectină lactone macrociclice între 50:1 şi 1:50 Azadiractină agonişti ai ecdisonei între 100:1 şi 1:120 Beta-ciflutrină modulatori ai canalelor de sodiu între 150:1 şi 1:200 Bifentrină modulatori ai canalelor de sodiu între 100:1 şi 1:10 Buprofezină inhibitori ai sintezei de chitină între 500:1 şi 1:50 Cartap analogi ai nereistoxinelor între 100:1 şi 1:200 Clorantraniliprol liganzi ai receptorilor de rianodină între 100:1 şi 1:120 Clorfenapir inhibitori ai transportului electronilor mitocondriali între 300:1 şi 1:200 Clorpirifos inhibitori ai colinesterazei între 500:1 şi 1:200 Clotianidină neonicotinoide între 100:1 şi 1:400 Ciflutrină modulatori ai canalelor de sodiu între 150:1 şi 1:200 Cihalotrină modulatori ai canalelor de sodiu între 150:1 şi 1:200 Cipermetrină modulatori ai canalelor de sodiu între 150:1 şi 1:200 Ciromazină inhibitori ai sintezei de chitină între 400:1 şi 1:50 Deltametrină modulatori ai canalelor de sodiu între 50:1 şi 1:400 Dieldrină insecticide ciclodiene între 200:1 şi 1:100 Dinotefuran neonicotinoide între 150:1 şi 1:200 Diofenolan inhibitori ai năpârlirii insectelor între 150:1 şi 1:200 Emamectină lactone macrociclice între 50:1 şi 1:10 Endosulfan insecticide ciclodiene între 200:1 şi 1:100 Esfenvalerat modulatori ai canalelor de sodiu între 100:1 şi 1:400 Etiprol inhibitori ai canalelor de clor mediate de GABA între 200:1 şi 1:100 Fenotiocarb între 150:1 şi 1:200 Fenoxicarb analogi ai hormonilor juvenili între 500:1 şi 1:100 Fenvalerat modulatori ai canalelor de sodiu între 150:1 şi 1:200 Fipronil inhibitori ai canalelor de clor mediate de GABA între 150:1 şi 1:100 Flonicamidă între 200:1 şi 1:100 Flubendiamidă liganzi ai receptorilor de rianodină între 100:1 şi 1:120 Flufenoxuron inhibitori ai sintezei de chitină între 200:1 şi 1:100 Hexaflumuron inhibitori ai sintezei de chitină între 300:1 şi 1:50 Hidrametilnon inhibitori ai transportului electronilor mitocondriali între 150:1 şi 1:250 Imidaclopridă neonicotinoide între 1000:1 şi 1:1000 Indoxacarb modulatori ai canalelor de sodiu între 200:1 şi 1:50 Lambda-cihalotrină modulatori ai canalelor de sodiu între 50:1 şi 1:250 Lufenuron inhibitori ai sintezei de chitină între 500:1 şi 1:250 Metaflumizonă între 200:1 şi 1:200 Metomil inhibitori ai colinesterazei între 500:1 şi 1:100 Metopren analogi ai hormonilor juvenili între 500:1 şi 1:100 Metoxifenozidă agonişti ai ecdisonei între 50:1 şi 1:50 Nitenpiram neonicotinoide între 150:1 şi 1:200 Nitiazină neonicotinoide între 150:1 şi 1:200 Novaluron inhibitori ai sintezei de chitină între 500:1 şi 1:150 Oxamil inhibitori ai colinesterazei între 200:1 şi 1:200 Pimetrozină între 200:1 şi 1:100 Piretrină modulatori ai canalelor de sodiu între 100:1 şi 1:10 Piridaben inhibitori ai transportului electronilor mitocondriali între 200:1 şi 1:100 Piridalil între 200:1 şi 1:100 Piriproxifen analogi ai hormonilor juvenili între 500:1 şi 1:100 Rianodină liganzi ai receptorilor de rianodină între 100:1 şi 1:120 Spinetoram lactone macrociclice între 150:1 şi 1:100 Spinosad lactone macrociclice între 500:1 şi 1:10 Spirodiclofen inhibitori ai biosintezei lipidelor între 200:1 şi 1:200 Spiromesifen inhibitori ai biosintezei lipidelor între 200:1 şi 1:200 Tebufenozidă agonişti ai ecdisonei între 500:1 şi 1:250 Tiaclopridă neonicotinoide între 100:1 şi 1:200 Tiametoxam neonicotinoide între 1250:1 şi 1:1000 Tiodicarb inhibitori ai colinesterazei între 500:1 şi 1:400 Tiosultap-sodiu între 150:1 şi 1:100 Tralometrină modulatori ai canalelor de sodiu între 150:1 şi 1:200 Triazamat inhibitori ai colinesterazei între 250:1 şi 1:100 Triflumuron inhibitori ai sintezei de chitină între 200:1 şi 1:100 Bacillus thuringiensis agenţi biologici între 50:1 şi 1:10 Delta-endotoxine de Bacillus thuringiensis agenţi biologici între 50:1 şi 1:10 NPV (de exemplu, Gemstar) agenţi biologici între 50:1 şi 1:10 (a) liganzi ai receptorilor de rianodină între 100:1 şi 1:120

(a) 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]-fenil]-1H-pirazole-5-carboxamidă

De reţinut este compoziţia invenţiei de faţă în care cel puţin un compus sau un agent biologic activ adiţional este selectat dintre agenţii pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi enumeraţi în Tabelul A de mai sus.

Raporturile masice ale unui compus, incluzând un compus conform Formulei 1, faţă de agentul adiţional pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi, sunt în mod obişnuit 1000: 1...1:1000, cu o realizare având raportul 500:1...1:500, o altă realizare având raportul 250:1...1:200 şi o altă realizare având raportul 100:1...1:50.

În Tabelul B de mai jos sunt enumerate realizările compoziţiilor specifice constând dintr-un compus conform Formulei 1 şi un agent adiţional pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi.

Tabelul B

Numărul compusului şi agentul pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi

Nr. amestec Nr. compus şi Agent pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi A-l 1 şi Abamectină A-2 1 şi Acetamipridă A-3 1 şi Amitraz A-4 1 şi Avermectină A-5 1 şi Azadiractină A-6 1 şi Beta-ciflutrină A-7 1 şi Bifentrină A-8 1 şi Buprofezină A-9 1 şi Cartap A-10 1 şi Clorantraniliprol A-11 1 şi Clorfenapir A-12 1 şi Clorpirifos A-13 1 şi Clotianidină A-14 1 şi Ciflutrină A-15 1 şi Cihalotrină A-16 1 şi Cipermetrină A-17 1 şi Ciromazină A-18 1 şi Deltametrină A-19 1 şi Dieldrină A-20 1 şi Dinotefuran A-21 1 şi Diofenolan A-22 1 şi Emamectină A-23 1 şi Endosulfan A-24 1 şi Esfenvalerat A-25 1 şi Etiprol A-26 1 şi Fenotiocarb A-27 1 şi Fenoxicarb A-28 1 şi Fenvalerat A-29 1 şi Fipronil A-30 1 şi Flonicamidă A-31 1 şi Flubendiamidă A-32 1 şi Flufenoxuron A-33 1 şi Hexaflumuron A-34 1 şi Hidrametilnon A-35 1 şi Imidaclopridă A-36 1 şi Indoxacarb A-37 1 şi Lambda-cihalotrină A-38 1 şi Lufenuron A-39 1 şi Metaflumizonă A-40 1 şi Metomil A-41 1 şi Metopren A-42 1 şi Metoxifenozidă A-43 1 şi Nitenpiram A-44 1 şi Nitiazină A-45 1 şi Novaluron A-46 1 şi Oxamil A-47 1 şi Pimetrozină A-48 1 şi Piretrină A-49 1 şi Piridaben A-50 1 şi Piridalil A-51 1 şi Piriproxifen A-52 1 şi Rianodină A-53 1 şi Spinetoram A-54 1 şi Spinosad A-55 1 şi Spirodiclofen A-56 1 şi Spiromesifen A-57 1 şi Tebufenozidă A-58 1 şi Tiaclopridă A-59 1 şi Tiametoxam A-60 1 şi Tiodicarb A-61 1 şi Tiosultap-sodiu A-62 1 şi Tralometrină A-63 1 şi Triazamat A-64 1 şi Triflumuron A-65 1 şi Bacillus thuringiensis A-66 1 şi Delta-endotoxine de Bacillus thuringiensis A-67 1 şi NPV (de exemplu, Gemstar) A-68 1 şi (a)

(a) 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]-fenil]-1H-pirazole-5-carboxamidă

Amestecurile specifice enumerate în Tabelul B combină în mod obişnuit un compus conform Formulei 1 cu celălalt agent pentru controlul dăunătorilor nevertebraţi în raporturile de greutate specificate în Tabelul A.

Utilizarea agricolă

Dăunătorii nevertebraţi sunt controlaţi în utilizarea agricolă şi neagricolă prin aplicarea compusului revendicat, în mod obişnuit sub forma unei compoziţii, într-o cantitate eficace din punct de vedere biologic, în mediul dăunătorilor, incluzând locul agricol şi/sau neagricol al infestării, în zona care trebuie protejată sau direct asupra dăunătorilor care trebuie ţinuţi sub control.

Astfel, invenţia de faţă se referă la o metodă pentru controlul dăunătorului nevertebrat în utilizarea agricolă şi/sau neagricolă, constând din punerea în contact cu dăunătorul nevertebrat sau mediul acestuia cu o cantitate eficace din punct de vedere biologic din unul sau mai mulţi compuşi ai invenţiei, sau cu o compoziţie constând din cel puţin un astfel de compus, sau o compoziţie constând din cel puţin un astfel de compus şi o cantitate eficace din punct de vedere biologic din cel puţin un compus sau un agent adiţional biologic activ. Exemple de compoziţii adecvate, constând dintr-un compus al invenţiei şi o cantitate eficace din punct de vedere biologic din cel puţin un compus sau un agent adiţional biologic activ, includ compoziţii granulare în care compusul activ adiţional este prezent în aceeaşi granulă împreună cu compusul invenţiei sau în granule separate de cele ale compusului invenţiei.

Pentru a obţine contactul cu un compus sau o compoziţie a invenţiei pentru protejarea unei culturi de câmp împotriva dăunătorilor nevertebraţi, compusul sau compoziţia sunt aplicate în mod obişnuit asupra seminţelor înainte de cultivare, asupra frunzişului (de exemplu frunze, tulpini, flori, fructe) plantelor de cultură sau asupra solului sau altui mediu de creştere, înainte sau după cultivare.

O posibilitate de realizare a metodei de contact este prin pulverizare. În mod alternativ, o compoziţie granulară constând dintr-un compus al invenţiei poate fi aplicată pe frunzişul plantei sau pe sol.

De asemenea, compusul acestei invenţii poate fi aplicat eficace prin absorbirea de către plantă prin contactul plantei cu compoziţia constând dintr-un compus al acestei invenţii ca formulare lichidă aplicată la sol, ca formulare granulară aplicată la sol, tratament în răsadniţe sau imersia plantelor la transplantare. De reţinut este o compoziţie, conform invenţiei date, ca formulare lichidă pentru aplicare la sol. De asemenea, este de reţinut o metodă pentru controlul unui dăunător nevertebrat constând în punerea în contact a dăunătorului nevertebrat sau a mediului acestuia cu o cantitate eficace din punct de vedere biologic dintr-un compus al invenţiei de faţă sau cu o compoziţie constând dintr-o cantitate eficace din punct de vedere biologic dintr-un compus al invenţiei de faţă. De asemenea, este de reţinut această metodă în care mediul este solul, iar compoziţia este aplicată asupra solului ca formulare pentru saturarea solului. De asemenea, este de reţinut faptul că compuşii invenţiei de faţă sunt eficace şi prin aplicarea localizată asupra locului infestării. Alte metode de contact includ aplicarea unui compus sau a unei compoziţii a invenţiei prin pulverizare directă şi reziduală, pulverizare aeriană, geluri, pelicule pentru tratarea seminţelor, microîncapsulări, absorbţie sistemică, momeli, crotale, bolusuri, termonebulizatoare, fumigante, aerosoli, prafuri şi multe altele. O realizare a metodei de contact este o granulă, un beţişor sau un comprimat de fertilizator, dimensional stabile, constând din compusul sau compoziţia invenţiei. De asemenea, compusul invenţiei de faţă poate fi impregnat în materiale pentru fabricarea dispozitivelor pentru controlul nevertebratelor (de exemplu plase pentru insecte).

Compusul 1 al invenţiei este util, de asemenea, în tratarea seminţelor, pentru protejarea seminţelor de dăunători nevertebraţi. În contextul dezvăluirii şi revendicărilor propuse tratarea seminţelor se referă la contactul seminţelor cu o cantitate eficace din punct de vedere biologic dintr-un compus al acestei invenţii, în mod obişnuit inclus într-o formulare a unei compoziţii a invenţiei.

Această tratare a seminţelor protejează seminţele de dăunătorii nevertebraţi de la nivelul solului şi, în general, poate proteja şi rădăcinile şi alte părţi care au contact cu solul ale răsadului care se dezvoltă din sămânţă în urma germinării. Tratarea seminţelor poate furniza protecţie şi pentru frunziş, prin translocarea compusului invenţiei de faţă sau a unui ingredient activ secundar în interiorul plantei în curs de dezvoltare. Tratarea seminţelor poate fi aplicată la toate tipurile de seminţe, inclusiv la cele ale plantelor modificate genetic, pentru a exprima caracteristici speciale. Exemplele reprezentative includ tratamente care exprimă proteine toxice pentru dăunătorii nevertebraţi, precum toxina de Bacillus thuringiensis sau cele care exprimă rezistenţă la erbicide, precum glifosat acetiltransferaza, care conferă rezistenţă la glifosat.

O metodă de tratare a seminţelor este prin pulverizarea sau aplicarea unui praf asupra seminţelor, cu un compus al invenţiei (sub forma unei formulări a unei compoziţii), înainte de semănare. Formulările compoziţiilor pentru tratarea seminţelor constau în general dintr-un formator de peliculă sau un agent adeziv. Astfel, o compoziţie a prezentei invenţii pentru acoperirea (drajarea) seminţelor constă în mod obişnuit dintr-o cantitate eficace din punct de vedere biologic dintr-un compus conform Formulei 1 şi un formator de peliculă sau un agent adeziv. Sămânţa poate fi drajată prin pulverizarea unei suspensii concentrate fluide direct într-un tambur cu seminţe, urmată de uscarea seminţelor. În mod alternativ, seminţele pot fi pulverizate cu alte tipuri de formulări, precum pulberi umectate, soluţii, suspoemulsii, concentraţi emulsionabili şi emulsii în apă. Acest proces este util în mod special pentru drajarea seminţelor. Specialiştii în domeniu au la dispoziţie diverse aparate şi procese de drajare. Procesele adecvate le includ pe cele enumerate în P. Kosters et al., Seed Treatment: Progress and Prospects, 1994 BCPC Mongraph No. 57 şi referinţele citate în această lucrare.

O sămânţă tratată constă în mod obişnuit dintr-un compus al invenţiei date într-o cantitate de la aproximativ 0,1 g până la 1 kg la 100 kg de seminţe (adică de la aproximativ 0,0001% până la 1% din greutatea seminţei înainte de tratament). O formulare de suspensie fluidă pentru tratarea seminţelor constă în mod obişnuit dintr-un ingredient activ în proporţie de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 70%, un agent adeziv formator de peliculă în proporţie de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 30%, un agent de dispersare în proporţie de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 20%, un agent de îngroşare în proporţie de la 0% până la aproximativ 5%, un pigment şi/sau un colorant în proporţie de la 0% până la aproximativ 5%, un agent antispumant în proporţie de la 0% până la aproximativ 2%, un conservant în proporţie de la 0% până la aproximativ 1% şi un dizolvant lichid volatil în proporţie de la 0% până la aproximativ 75%.

Compusul 1 al invenţiei de faţă poate fi încorporat într-o compoziţie a unei momeli care este consumată de un dăunător nevertebrat sau utilizată într-un dispozitiv care poate fi capcană, staţie de intoxicare şi alte astfel de dispozitive. O astfel de compoziţie de momeală poate fi sub formă de granule care conţin (a) ingrediente active, şi anume o cantitate eficace din punct de vedere biologic dintr-un compus conform Formulei 1, un N-oxid sau o sare a acestuia; (b) unul sau mai multe alimente; opţional (c) un atractant şi opţional (d) unul sau mai mulţi agenţi de umectare. De reţinut sunt compoziţiile de granule sau momeli care constau din ingrediente active în proporţie de aproximativ 0,001%…5%, alimente şi/sau atractanţi în proporţie de aproximativ 40%…90%; şi opţional agenţi de umectare în proporţie de aproximativ 0,05%…10%, care sunt eficace în controlul dăunătorilor nevertebraţi de la nivelul solului în cantităţi foarte scăzute, în special în doze de ingredient activ care sunt letale cu preponderenţă prin ingestie faţă de contactul direct. Unele alimente pot avea atât rol de sursă de hrană, cât şi rol de atractant. Alimentele includ carbohidraţi, proteine şi lipide. Exemple de alimente sunt făină vegetală, zahăr, amidonuri, grăsime animală, ulei vegetal, extracte de drojdii şi lactate solide. Exemple de atractanţi sunt odorizanţi şi aromatizanţi, precum extracte din fructe şi plante, parfum sau alte componente de animale şi plante, feromoni sau alţi agenţi care atrag un dăunător nevertebrat vizat. Exemple de agenţi de umectare, adică agenţi care reţin umezeala, sunt glicoli şi alţi polioli, glicerină şi sorbitol. De notat este o compoziţie de momeală (şi o metodă care utilizează o astfel de compoziţie de momeală) utilizată pentru controlul a cel puţin un dăunător nevertebrat selectat din grupul constând din furnici, termite şi gândaci. Un dispozitiv pentru controlul unui dăunător nevertebrat poate consta din compoziţia de momeală şi un recipient adaptat pentru compoziţia de momeală, unde recipientul este prevăzut cu cel puţin o deschizătură având o dimensiune adecvată pentru a permite dăunătorului nevertebrat să treacă prin deschizătură, astfel încât dăunătorul nevertebrat să poată avea acces la compoziţia de momeală dintr-un loc aflat în afara recipientului, şi acolo unde recipientul este astfel adaptat încât să poată fi plasat în sau aproape de locul unei activităţi potenţiale sau cunoscute a dăunătorului nevertebrat.

Compusul 1 al invenţiei de faţă poate fi aplicat fără alţi adjuvanţi, însă cel mai adesea se va utiliza o formulare constând din unul sau mai multe ingrediente active cu vehicule, dizolvanţi şi agenţi tensioactivi adecvaţi şi posibil în combinaţie cu un aliment, în funcţie de destinaţie. O metodă de aplicare implică pulverizarea unei dispersii apoase sau soluţii uleioase rafinate a unui compus al invenţiei de faţă. Combinaţiile cu uleiuri pulverizatoare, concentraţii uleioase pulverizatoare, agenţi de dispersare, adjuvanţi, alţi solvenţi şi sinergizante, precum piperonil butoxid, amplifică adesea eficacitatea compusului. Pentru utilizări neagricole, astfel de pulverizări pot fi aplicate din recipiente pulverizatoare, precum flacon sau alt recipient, fie cu ajutorul unei pompe, fie prin eliberarea dintr-un recipient presurizat, de exemplu flacon presurizat cu aerosoli. Astfel de compoziţii pentru pulverizare pot lua diverse forme, de exemplu pulverizat, vapori, spumă, fum sau termonebulizat. Astfel de compoziţii pentru pulverizare pot consta în mod suplimentar din propelanţi, agenţi de spumare etc. după caz. De reţinut este o compoziţie pentru pulverizare constând dintr-o cantitate eficace din punct de vedere biologic dintr-un compus sau o compoziţie a invenţiei de faţă şi un vehicul. O realizare a unei astfel de compoziţii constă dintr-o cantitate eficace din punct de vedere biologic dintr-un compus sau o compoziţie a invenţiei de faţă şi un propelant. Propelanţi reprezentativi includ, cu titlu exemplificativ, însă nu limitativ: metan, etan, propan, butan, izobutan, pentan, izopentan, neopentan, pentenă, hidrofluorocarburi, clorofluorocarburi, dimetil eter şi amestecuri ale acestora. De reţinut este o compoziţie pentru pulverizare (şi o metodă care utilizează o astfel de compoziţie pentru pulverizare distribuită dintr-un pulverizator) utilizată pentru controlul a cel puţin un dăunător nevertebrat selectat din grupul constând din ţânţar, musca neagră, musca de grajd, musca cerbului, musca de cal, viespe, viespe prădătoare, gărgăun, căpuşă, păianjen, furnică, ţânţar mic şi alte insecte similare, inclusiv individual sau în combinaţii.

Utilizarea neagricolă şi veterinară

Utilizările neagricole se referă la controlul dăunătorilor nevertebraţi în alte zone decât câmpurile cultivate. Utilizările neagricole ale compuşilor şi compoziţiilor de faţă includ controlul dăunătorilor nevertebraţi în cereale, fasole sau alte alimente depozitate, cât şi în textile, precum îmbrăcăminte şi covoare. Utilizările neagricole ale compuşilor şi compoziţiilor de faţă includ, de asemenea, controlul dăunătorilor nevertebraţi la plantele ornamentale, în păduri, curţi, vegetaţia de la marginea drumurilor şi în căile de acces din zona căilor ferate, şi în zone de verdeaţă sau gazon, precum pajişti, terenuri de golf şi păşuni. Utilizările neagricole ale compuşilor şi compoziţiilor de faţă includ, de asemenea, controlul dăunătorilor nevertebraţi în locuinţe şi alte clădiri, care pot fi ocupate de oameni şi/sau animale de companie, gospodării, ferme, grădini zoologice sau alte adăposturi de animale. Utilizările neagricole ale compuşilor şi compoziţiilor de faţă includ controlul dăunătorilor nevertebraţi precum termitele, care pot deteriora lemnul sau alte materiale de structură utilizate în construcţii.

Utilizările neagricole ale Compusului 1 şi compoziţiilor de faţă includ, de asemenea, protecţia sănătăţii umane şi animale prin controlul dăunătorilor nevertebraţi parazitari sau care transmit boli infecţioase. Controlul paraziţilor animali include controlul paraziţilor externi, care trăiesc pe suprafaţa corpului animalului-gazdă (de exemplu umeri, axile, abdomen, partea interioară a coapselor), şi a paraziţilor interni, care trăiesc în interiorul corpului animalului-gazdă (de exemplu) în stomac, intestine, plămâni, vene, subcutanat, ţesut limfatic). Paraziţii externi sau dăunătorii care transmit boli infecţioase includ, de exemplu, purici de nisip, căpuşe, păduchi, ţânţari, muşte, acarieni şi purici. Paraziţii interni includ Dirofilaria, viermii cârlig şi helminţi. Compuşii şi compoziţiile prezentei invenţiii sunt adecvate în mod special pentru combaterea paraziţilor externi sau care transmit boli infecţioase. Compusul 1 şi compoşiţiile prezentei invenţii sunt potrivite pentru combaterea sistemică şi nonsistemică a infestaţiei sau infecţiei cu paraziţi a animalelor.

Compusul 1 şi compoziţiile invenţiei de faţă sunt adecvate pentru combaterea paraziţilor care infestează animalele, inclusiv cele sălbatice, domestice şi animalele crescute pentru agricultură ca vite, oi, capre, cai, porci, măgari, cămile, bivoli, iepuri, găini, curcani, raţe, gâşte şi albine (crescute pentru carne, lapte, ouă, blană, piele, pene şi/sau lână). Prin combaterea paraziţilor, sunt reduse mortalitatea şi scăderea performanţei (în producţia de carne, lapte, lână, piele, ouă, miere etc.), astfel încât aplicarea unei compoziţii incluzând un compus al prezentei invenţii permite o creştere a animalelor mai eficientă economic şi mai facilă.

Compusul 1 şi compoziţiile invenţiei de faţă sunt adecvate în special pentru combaterea paraziţilor care infestează animalele de companie şi de casă (de exemplu câini, pisici, păsări şi peşti de acvariu), animale de cercetare şi experimentale (de exemplu hamsteri, cobai, şobolani şi şoareci), precum şi animalele crescute pentru/în grădini zoologice, habitate sălbatice şi/sau circuri.

În una din realizările invenţiei de faţă, animalul este în mod preferabil vertebrat, iar în mod mai preferabil mamifer, pasăre sau peşte. Într-o anumită realizare, subiectul animal este un mamifer (incluzând primatele mari şi oamenii). Alţi subiecţi-mamifere includ primate (de exemplu maimuţe), bovine (de exemplu de carne sau vaci de lapte), porcine (de exemplu porci sau vieri), ovine (de exemplu capre sau oi), cabaline (de exemplu cai), canine (de exemplu câini), feline (de exemplu pisici de casă), cămile, căprioare, măgari, bivoli, antilope, iepuri şi rozătoare (de exemplu cobai, veveriţe, şobolani, şoareci, jerbili şi hamsteri). Păsările includ Anatidae (lebede, raţe şi gâşte), Columbidae (de exemplu porumbei şi guguştiuci), Phasanidae (de exemplu potârnichi, ierunci şi curcani), Thesenidae (de exemplu găini domestice), Psittacine (de exemplu papagali mici, papagali Ara, papagali din specia Psittacus), păsări de vânat şi ratite (de exemplu struţi).

Păsările tratate sau protejate prin compuşii invenţiei pot fi asociate cu avicultura comercială sau necomercială. Acestea includ Anatidae, precum lebede, raţe şi gâşte, Columbidae, precum porumbei sălbatici şi domestici, Phasanidae, precum potârnichi, ierunci şi curcani, Thesenidae, precum găini domestice, Psittacine, precum papagali mici, papagali Ara şi papagali din specia Psittacus, crescuţi pentru companie sau pentru colecţionari, printre altele.

În accepţia invenţiei de faţă, termenul de „peşti” va include, nelimitativ, peştii teleosteeni. Peştii teleosteeni includ atât ordinul Salmoniformes (care include familia Salmonidae), cât şi ordinul Perciformes (care include familia Centrarchidae). Exemple de peşti la care se poate aplica tratamentul includ, printre altele, familiile Salmonidae, Serranidae, Sparidae, Cichlidae şi Centrarchidae.

De asemenea, este studiată posibilitatea ca alte ordine de animale să beneficieze de metodele invenţiei, incluzând marsupiale (precum canguri), reptile (precum broaştele ţestoase de fermă) şi alte animale domestice importante din punct de vedere economic pentru care metodele invenţiei sunt sigure şi eficace în tratarea sau prevenirea infecţiei sau infestării parazitare.

Dăunători/paraziţi animalieri

Exemple de dăunători parazitari nevertebraţi ţinuţi sub control prin administrarea unei cantităţi eficace din punct de vedere paraziticid de un compus al invenţiei de faţă la un animal care trebuie protejat includ ectoparaziţi (artropode, acarieni etc.) şi endoparaziţi (helminţi, de exemplu nematode, trematode, cestode, acantocefali etc.).

Boala sau grupa de boli descrisă în general ca helmintiază este rezultatul infectării unui animal-gazdă cu viermi paraziţi cunoscuţi sub denumirea de helminţi. Termenul de „helminţi” include nematode, trematode, cestode şi acantocefali. Helmintiaza constituie o problemă economică importantă şi gravă în privinţa animalelor domestice ca porcine, ovine, cabaline, bovine, caprine, canine, feline şi galinacee.

Dintre helminţi, grupul de viermi descrişi ca nematode determină infectarea extinsă şi uneori gravă la specii variate de animale. Nematodele pentru care se studiază posibilitatea de a fi tratate utilizând compuşii şi metodele invenţiei de faţă includ, cu titlu exemplificativ, însă nu limitativ, următoarele genuri: Acanthocheilonema, Aelurostrongylus, Ancylostoma, Angiostrongylus, Ascaridia, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Crenosoma, Dictyocaulus, Dioctophyme, Dipetalonema, Diphyllobothrium, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Filaroides, Haemonchus, Heterakis, Lagochilascaris, Loa, Mansonella, Muellerius, Necator, Nematodirus, Oesophagostomum, Ostertagia, Oxyuris, Parafilaria, Parascaris, Physaloptera, Protostrongylus, Setaria, Spirocerca, Stephanofilaria, Strongyloides, Strongylus, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichinella, Trichonema, Trichostrongylus, Trichuris, Uncinaria şi Wuchereria.

Dintre cele de mai sus, genurile de nematode care constituie cel mai frecvent factor de infecţie pentru animalele la care ne-am referit mai sus sunt: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris şi Parascaris. Unele dintre acestea, precum Nematodirus, Cooperia şi Oesophagostomum, atacă în principal tractul intestinal, iar altele, precum Haemonchus şi Ostertagia, apar cu o prevalenţă mai mare la nivelul stomacului, în timp ce altele, precum Dictyocaulus, se găsesc la nivelul plămânilor. Alţi paraziţi pot fi localizaţi în alte ţesuturi, precum inimă şi vase sanguine, ţesut subcutanat şi limfatic şi altele similare.

Trematodele pentru care se studiază posibilitatea de a fi tratate utilizând Compusul 1 şi metodele invenţiei de faţă includ, cu titlu exemplificativ, însă nu limitativ, următoarele genuri: Alaria, Fasciola, Nanophyetus, Opisthorchis, Paragonimus şi Schistosoma.

Cestodele pentru care se studiază posibilitatea de a fi tratate utilizând Compusul 1 şi metodele invenţiei de faţă includ, cu titlu exemplificativ, însă nu limitativ, următoarele genuri: Diphyllobothrium, Diplydium, Spirometra şi Taenia.

Cele mai frecvente genuri de paraziţi ai aparatului digestiv la om sunt Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, şi Enterobius. Alte genuri de paraziţi importanţi din punct de vedere medical care se găsesc în sânge sau alte ţesuturi şi organe din afara aparatului digestiv sunt viermii filariali, precum Wuchereria, Brugia, Onchocerca şi Loa, ca şi Dracunculus şi stadiile extraintestinale ale viermilor intestinali ca Strongyloides şi Trichinella.

În domeniu sunt cunoscute numeroase alte genuri şi specii de helminţi, fiind de asemenea posibile ţinte ale aplicării compuşilor invenţiei. Acestea sunt enumerate foarte detaliat în Textbook of Veterinary Clinical Parasitology, Volume 1, Helminths, E. J. L. Soulsby, F. A. Davis Co., Philadelphia, Pa.; Helminths, Arthropods and Protozoa, (6th Edition of Monnig 's Veterinary Helminthology and Entomology), E. J. L. Soulsby, The Williams and Wilkins Co., Baltimore, Md.

De asemenea, se studiază posibilitatea utilizării eficace a compusului invenţiei de faţă împotriva ectoparaziţilor animalelor, de exemplu artropode ectoparazitare ale mamiferelor şi păsărilor, deşi se cunoaşte deja faptul că unele artropode pot fi şi endoparazitare.

Astfel, insectele şi acarienii dăunători includ, de exemplu, insecte hematofage, precum muşte şi ţânţari, acarieni, căpuşe, păduchi, purici, ploşniţe, larve parazitare şi altele similare.

Muştele adulte includ, de exemplu, musca de corn sau Haematobia irritans, musca de cal sau Tabanus spp., musca de grajd sau Stomoxys calcitrans, musca neagră sau Simulium spp., musca cerbului sau Chrysops spp., chicheriţa sau Melophagus ovinus, musca ţeţe sau Glossina spp. Larvele muştelor parazitare includ, de exemplu, tăunul (Oestrus ovis şi Cuterebra spp.), musca de carne sau Phaenicia spp., viermele şurub sau Cochliomyia hominivorax, sau Hypoderma spp., agenţii miazelor sau Hypoderma spp., larve care trăiesc în lâna oilor şi Gastrophilus la cai. Ţânţarii includ, de exemplu, Culex spp., Anopheles spp. şi Aedes spp.

Acarienii includ Mesostigmata spp., precum acarianul găinilor, Dermanyssus gallinae; acarianul scabiei din specia Sarcoptidae spp. de examplu, Sarcoptes scabiei; psoropţi din specia Psoroptidae spp., incluzând Chorioptes bovis şi Psoroptes ovis; chicheriţa, de exemplu Trombiculidae spp., de exemplu chicheriţa nord-americană, Trombicula alfreddugesi. Căpuşele includ, de exemplu, căpuşele moi incluzând Argasidae spp., de exemplu Argas spp. şi Ornithodoros spp.; căpuşele tari incluzând Ixodidae spp., de exemplu Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor variabilis, Dermacentor andersoni, Amblyomma americanum, Ixodes scapularis şi Boophilus spp. Păduchii includ, de exemplu, păduchi hematofagi, de exemplu Menopon spp. şi Bovicola spp.; păduchi malofagi, de exemplu Haematopinus spp., Linognathus spp. şi Solenopotes spp.

Puricii inlcud, de exemplu, Ctenocephalides spp., precum puricele câinelui (Ctenocephalides canis) şi puricele pisicii (Ctenocephalides felis); Xenopsylla spp., precum puricele de şobolan tropical (Xenopsylla cheopis); şi Pulex spp., precum puricele omului (Pulex irritans).

Ploşniţele includ, de exemplu, Cimicidae sau, de exemplu, ploşniţa de pat (Cimex lectularius); Triatominae spp., incluzând triatome, cunoscute şi ca „gândaci asasini”; de exemplu Rhodnius prolixus şi Triatoma spp.

În general, muştele, puricii, păduchii, ţânţarii, gnaţii, acarienii, căpuşele şi helminţii determină pierderi imense în zootehnie şi în creşterea animalelor de companie. De asemenea, paraziţii artropozi sunt un inconvenient pentru oameni şi pot constitui vectori ai organismelor care transmit boli infecţioase la oameni şi animale.

În domeniu sunt cunoscuţi numeroşi dăunători artropozi şi ectoparaziţi, reprezentând, de asemenea, posibile ţinte ale aplicării Compusului 1 al invenţiei. Aceştia sunt enumeraţi foarte detaliat în Medical and Veterinary Entomology, D. S. Kettle, John Wiley & Sons, New York and Toronto; Control of Arthropod Pests of Livestock: A Review of Technology, R. O. Drummand, J. E. George, and S. E. Kunz, CRC Press, Boca Raton, Fla.

De asemenea, se studiază posibilitatea utilizării eficace a Compusului 1 şi compoziţiilor invenţiei de faţă împotriva unui număr de endoparazite animaliere protozoare, incluzându-i pe cei enumeraţi în Tabelul 3, după cum urmează.

Tabelul 3

Exemple de protozoare parazite şi bolile umane asociate acestora

Încrengătura Subîncrengătura Genuri reprezentative Boala sau tulburarea cauzată la om Sarcomastigophora (flagelate, pseudopode sau ambele) Mastigophora (flagelate) Leishmania Infecţie viscerală, cutanată şi mucocutanată Trypansoma Boala somnului Boala Chagas Giardia Diaree Trichomonas Vaginită Sarcodina (pseudopode) Entamoeba Dizenterie, abces hepatic Dientamoeba Colită Naegleria şi Acanthamoeba Tulburări ale sistemului nervos central şi ulcer corneean Babesia Babesioză

Apicomplexa (complex apical) Plasmodium Malarie Isospora Diaree Sarcocystis Diaree Cryptosporidum Diaree Toxoplasma Toxoplasmoză Eimeria Coccidioza la puii de găină Microspora Enterocytozoon Diaree Ciliaphora (ciliate) Balantidium Dizenterie Neclasificate Pneumocystis Pneumonie

În mod special, Compusul 1 al invenţiei de faţă este eficace împotriva ectoparaziţilor care includ: muşte, precum Haematobia (Lyperosia) irritans (musca de corn), Stomoxys calcitrans (musca de grajd), Simulium spp. (musca neagră), Glossina spp. (musca ţeţe), Hydrotaea irritans (musca de cap), Musca autumnalis (musca de faţă), Musca domestica (musca domestică), Morellia simplex, Tabanus spp. (musca de cal), Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Lucilia sericata, Lucilia cuprina (musca verde de sticlă), Calliphora spp. (musca de carne), Protophormia spp., Oestrus ovis (tăunul), Culicoides spp. (musculiţa hematofagă), Hippobosca equine, Gastrophilus instestinalis, Gastrophilus haemorrhoidalis şi Gastrophilus nasalis; păduchi, precum Bovicola (Damalinia) bovis, Bovicola equi, Haematopinus asini, Felicola subrostratus, Heterodoxus spiniger, Lignonathus setosus şi Trichodectes canis; chicheriţe, precum Melophagus ovinus; acarieni, precum Psoroptes spp., Sarcoptes scabei, Chorioptes bovis, Demodex equi, Cheyletiella spp., Notoedres cati, Trombicula spp. şi Otodectes cyanotis (scabie auriculară); căpuşe, precum Ixodes spp., Boophilus spp., Rhipicephalus spp., Amblyomma spp., Dermacentor spp., Hyalomma spp. şi Haemaphysalis spp.; şi purici, precum Ctenocephalides felis (puricele pisicii) şi Ctenocephalides canis (puricele câinelui).

Amestecuri pentru tratamentul animalelor

Compusul 1 sau agenţii biologic activi utilizaţi în compoziţiile invenţiei de faţă includ pesticide pe bază de organofosfaţi. Această clasă de pesticide are un spectru de activitate foarte larg ca insecticide şi, în unele cazuri, activitate antihelmintică. Pesticidele pe bază de organofosfaţi includ, de exemplu, dicrotofos, terbufos, dimetoat, diazinonă, disulfoton, triclorfon, azinfosmetil, clorpirifos, malation, oxidemeton-metil, metamidofos, acefat, etil paration, metil paration, mevinfos, forat, carbofention şi fosalonă. De asemenea, se studiază posibilitatea de a include combinaţii ale metodelor şi compuşilor invenţiei cu pesticide pe bază de carbamaţi, incluzând carbaril, carbofuran, aldicarb, molinat, metomil, carbofuran etc., şi combinaţii cu pesticide pe bază de organoclor. De asemenea, se studiază posibilitatea de a include combinaţii cu pesticide biologice, incluzând repelenţi, piretrine (ca şi variaţii sintetice ale acestora, de exemplu aletrină, resmetrină, permetrină, tralometrină) şi nicotină, care este adeseori utilizată ca acaricid. Alte combinaţii studiate sunt cu pesticide diverse, incluzând: Bacillus thuringensis, clorobenzilat, formamidine (de exemplu amitraz), compuşi ai cuprului (de exemplu, hidroxid de cupru şi oxiclorură de sulfat cupric), ciflutrină, cipermetrină, dicofol, endosulfan, esenfenvalerat, fenvalerat, lambda-cihalotrină, metoxiclor şi sulf.

De reţinut sunt compuşii sau agenţii biologic activi adiţionali selectaţi dintre antihelminticele cunoscute în domeniu, precum avermectine (de exemplu ivermectină, moxidectină, milbemicină), benzimidazoli (de exemplu albendazol, triclabendazol), salicilanilide (de exemplu closantel, oxiclozanidă), fenoli substituiţi (de exemplu nitroxinil), pirimidine (de exemplu pirantel), imidazotiazoli (de exemplu levamisol) şi praziquantel.

Alţi compuşi sau agenţi biologic activi utili în compoziţiile invenţiei de faţă pot fi selectaţi dintre regulatorii creşterii insectelor (IGR) şi analogii hormonilor juvenili (JHA), precum diflubenzuron, triflumuron, fluazuron, ciromazină, metopren etc., furnizând prin aceasta atât controlul iniţial, cât şi controlul susţinut al paraziţilor (în toate stadiile de dezvoltare a insectelor, inclusiv ouă) asupra subiectului animal, precum şi în habitatul subiectului animal.

De reţinut sunt compuşii sau agenţii biologic activi utili în compoziţiile invenţiei de faţă selectaţi din clasa de compuşi antiparazitari avermectină. După cum am afirmat mai sus, familia de compuşi avermectină constituie o serie de agenţi antiparazitari foarte puternici, cunoscuţi ca fiind utili împotriva unei spectru larg de endoparaziţi şi ectoparaziţi la mamifere.

Un compus preferat pentru utilizarea în scopul invenţiei de faţă este ivermectina. Ivermectina este un derivat semisintetic al avermectinei, produs în general ca amestec de 22,23-Dihidroavermectină Bla în proporţie de cel puţin 80% şi 22,23-Dihidroavermectină B1b în proporţie de mai puţin de 20%. Ivermectina este dezvăluită în brevetul US4199569.

Abamectina este o avermectină dezvăluită ca Avermectina B1a/B1b în brevetul US4310519. Abamectina conţine avermectina Bla în proporţie de cel puţin 80% şi avermectina Blb în proporţie de cel mult 20%.

O altă avermectină preferată este Doramectina, cunoscută şi ca 25-ciclohexil-avermectina B1. Structura şi prepararea Doramectinei este dezvăluită în brevetul US5089480.

O altă avermectină preferată este Moxidectina. Moxidectina, cunoscută şi ca LL-F28249 alfa, este cunoscută din brevetul US4916154.

O altă avermectină preferată este Selamectina. Selamectina este 25-ciclohexil-25-de(1- 5 metilpropil)-5-deoxi-22,23-dihidro-5-(hidroxiimino)-avermectina B1 monozaharidă.

Milbemicina, sau B41, este o substanţă izolată din drojdia de fermentaţie a unei tulpini de Streptomyces producătoare de Milbemicină. Microorganismul, condiţiile de fermentare şi procedurile de izolare sunt descrise mai pe larg în brevetele US3950360 şi US3984564. Emamectina (4"-deoxi-4"-epi-Metilaminoavermectina B1), care este preparată conform descrierii din brevetul U.S. 5288710 sau U.S. 5399717, este un amestec de doi omologi, 4"-deoxi-4"-epi-metilaminoavermectina Bla şi 4"-deoxi-4"-epi-metilaminoavermectina B1b. În mod preferabil, se utilizează o sare a Emamectinei. Exemple nelimitative de săruri ale Emamectinei care pot fi utilizate în invenţia de faţă includ sărurile descrise în brevetul US5288710, de exemplu săruri derivate de acid benzoic, acid benzoic substituit, acid benzensulfonic, acid citric, acid fosforic, acid tartaric, acid maleic şi altele similare. În mod mai preferabil, sarea de Emamectină utilizată în invenţia de faţă este benzoatul de Emamectină.

Eprinomectina este cunoscută sub formula chimică 4"-epi-acetilamino-4"-deoxi-avermectina B1. Eprinomectina a fost dezvoltată în mod specific pentru utilizarea la toate vitele, indiferent de clasă şi de vârstă. Prima avermectină, care a prezentat o activitate cu spectru larg împotriva endo- şi ectoparaziţilor, cu minime reziduuri în carne şi lapte, are avantajul suplimentar al unei concentraţii ridicate atunci când este administrată topic.

Compoziţia invenţiei de faţă constă în mod opţional din combinaţii ale unuia sau mai multor compuşi antiparazitari dintre următorii: compuşi de imidazo[l,2-b]piridazină conform descrierii din cererea de brevet US Ser. Nr. 11/019597, depusă la data de 22/12/2004; compuşi de l-(4-mono şi di-halometilsulfonilfenil)-2-acilamino-3-fluoropropanol, conform descrierii din cererea de brevet US Ser. Nr. 11/018156, depusă la data de 21/12/2004; derivaţi de eter de trifluorometansulfonanilidă oximă, conform descrierii din cererea de brevet US Ser. Nr. 11/231,423, depusă la data de 21/09/2005; şi derivaţi de n-[(feniloxi)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamidă şi n-[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamidă, conform descrierii din cererea de brevet provizorie US Ser. Nr. 60/688,898, depusă la data de 09/06/2005.

De asemenea, compoziţiile invenţiei de faţă pot conţine în mod suplimentar un fasciocid. Fasciocidele adecvate includ, de exemplu, Triclabendazol, Fenbendazol, Albendazol, Clorsulon şi Oxibendazol. Este recomandabil ca aceste combinaţii să includă şi combinaţii de compuşi antibiotici, compuşi antiparazitari şi fasciocide.

Pe lângă combinaţiile de mai sus, se studiază posibilitatea de a furniza combinaţii ale metodelor şi compuşilor invenţiei, conform descrierii de faţă, cu alte remedii veterinare, precum oligoelemente, antiinflamatoare, antiinfecţioase, hormoni, preparate dermatologice, incluzând antiseptice şi dezinfectante, şi substanţe imunobiologice, precum vaccinuri şi antiseruri pentru prevenţia bolilor.

De exemplu, astfel de antiinfecţioase includ unul sau mai multe antibiotice care se administrează simultan, în mod opţional, în timpul tratamentului, utilizând compuşii sau metodele invenţiei, de exemplu într-o compoziţie combinată şi/sau în forme de dozaj separate. Antibioticele cunoscute în domeniu care sunt adecvate pentru acest scop includ, de exemplu, cele enumerate mai jos.

Un antibiotic util este Florfenicol, cunoscut şi ca D-(treo)-1-(4-metilsulfonilfenil)-2-dicloroacetamido-3-fluoro-1-propanol. Un alt antibiotic util este Tiamfenicol. Procesele pentru fabricarea acestor compuşi antibiotici şi a produselor intermediare utile în astfel de procese sunt descrise în brevetele US4311857; US4582918; US4973750; US4876352; US5227494; US4743700; US5567844; US5105009; US5382673; US5352832 şi US5663361. Alţi analogi şi/sau precursori ai florfenicolului au fost dezvăluiţi, iar astfel de analogi pot fi utilizaţi, de asemenea, în compoziţii şi metode ale invenţiei de faţă (vezi de exemplu cererile de brevet US Nr: 2004/0082553, şi US Ser. Nr. 11/016794).

Un alt antibiotic util este Tilmicosin. Tilmicosinul este un antibiotic macrolid, având formula chimică 20-dihidro-20-deoxi-20-(cis-3,5-dimetilpiperidină-1-il)-desmicosin, dezvăluit în brevetul US4820695.

Un alt antibiotic util pentru invenţia de faţă este Tulatromicina. Tulatromicina poate fi identificată ca 1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-onă, 13-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-4-C-[(propilamino)metil]-alfa-L-ribo-hexopiranosil]oxi]-2-etil-3,4,10-trihidroxi-3,5,8,10,12,14-hexametil-11-[[3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-,(2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R). Tulatromicina poate fi preparată în conformitate cu procedurile prezentate în cererea de brevet US Nr. 2003/0064939 A1.

Alte antibiotice care pot fi utilizate în invenţia de faţă includ cefalosporine ca, de exemplu, Ceftiofur, Cefchinoma etc. Concentraţia cefalosporinei în formularea invenţiei de faţă în mod opţional variază între aproximativ 1 mg/mL şi 500 mg/mL.

Un alt antibiotic util include fluorochinolonele, ca, de exemplu, Enrofloxacina, Danofloxacina, Difloxacina, Orbifloxacina şi Marbofloxacina. În cazul Enrofloxacinei, aceasta poate fi administrată într-o concentraţie de aproximativ 100 mg/mL. Danofloxacina poate fi prezentă într-o concentraţie de aproximativ 180 mg/mL.

Alte antibiotice macrolide includ compuşi ai clasei ketolide sau, mai specific, azalide. Astfel de compuşi sunt descrişi, de exemplu, în brevetele US6514945, US6472371, US6270768, US6437151, US6271255, US6239112, US5958888, US6339063 şi US6054434.

Alte antibiotice utile includ tetraciclinele, în special Clortetraciclina şi Oxitetraciclina. Alte antibiotice pot include beta-lactamine, precum penicilinele, de exemplu Penicilina, Ampicilina, Amoxicilina sau o combinaţie a Amoxicilinei cu acidul clavulanic sau alţi inhibitori ai beta-lactamazelor.

Formulări/utilizări veterinare

Utilizările neagricole în domeniul veterinar se realizează prin mijloace convenţionale, precum administrarea enterală sub formă de, de exemplu, comprimate, capsule, lichide, suspensii orale, granule, paste, bolusuri, procedura adăugării în hrană sau supozitoare; sau prin administrare parenterală, precum injecţia (incluzând injectarea intramusculară, subcutanată, intravenoasă, intraperitoneală) sau implanturile; prin administrare nazală; prin administrare topică, de exemplu prin imersie sau cufundare, pulverizare, spălare, acoperire cu pulbere sau aplicarea pe o zonă restrânsă, şi prin articole ca zgarda, crotalul, brăţara pentru coadă, brăţara pentru membre sau hamurile care conţin compuşi sau compoziţii ale invenţiei de faţă.

Compusul 1 al invenţiei de faţă sau o combinaţie adecvată a unui astfel de compus pot fi administrate direct asupra subiectului animal şi/sau indirect prin aplicarea în habitatul animalului (precum culcuş, împrejmuire sau altele similare). Administrarea directă include contactul compusului cu pielea, blana sau penele unui subiect animal, hrănirea animalului sau injectarea de compus animalului.

Compusul 1 al invenţiei de faţă poate fi administrat într-o formă cu eliberare controlată, de exemplu într-o formulare subcutanată cu eliberare lentă sau ca dispozitiv cu eliberare controlată fixat asupra animalului, ca zgarda antipurici. Zgărzile pentru eliberarea controlată a unui agent insecticid pentru protecţia pe termen lung împotriva infestării cu purici la un animal de companie sunt cunoscute în domeniu şi descrise, de exemplu, în brevetele US3852416, US4224901, US5555848 şi US5184573.

În mod obişnuit, o compoziţie paraziticidă în conformitate cu invenţia de faţă constă dintr-un amestec al unui compus conform Formulei 1 cu unul sau mai multe vehicule acceptate din punct de vedere farmaceutic sau veterinar ce conţin excipienţi şi agenţi auxiliari selectaţi în funcţie de calea de administrare prevăzută (de exemplu administrarea orală, topică sau parenterală, cum ar fi injectarea) şi în conformitate cu standardul de practică. Pe lângă aceasta, un vehicul adecvat este selectat pe baza compatibilităţii cu ingredientul sau ingredientele active din compoziţie, ţinând cont de stabilitatea pH-ului şi a conţinutului de umiditate. Astfel, de reţinut este o compoziţie pentru protejarea unui animal de un dăunător parazitar nevertebrat constând dintr-o cantitate eficace din punct de vedere antiparazitar dintr-un compus al invenţiei de faţă şi cel puţin un vehicul.

Pentru administrarea parenterală, incluzând injectarea intravenoasă, intramusculară şi subcutanată, un compus al invenţiei de faţă poate fi formulat în suspensie, soluţie sau emulsie în vehicule uleioase sau apoase şi poate conţine adjuvanţi ca agenţi de suspensie, stabilizare şi/sau dispersare. De asemenea, compuşii invenţiei de faţă pot fi formulaţi şi în scopul administrării ca injecţie în bolus sau perfuzie continuă. Compoziţiile farmaceutice pentru injectare includ soluţii apoase pentru formele hidrosolubile ale ingredientelor active (de exemplu o sare a unui compus activ), preferabil în tampoane fiziologic compatibile conţinând alţi excipienţi sau agenţi auxiliari decât cei cunoscuţi în domeniul formulării farmaceutice. În mod suplimentar, suspensiile compusului activ pot fi preparate într-un vehicul lipofil. Vehiculele lipofile adecvate includ uleiuri grase, precum ulei de susan, esteri sintetici ai acizilor graşi, precum oleat de etil şi trigliceride, sau materiale, precum lipozomi. Suspensiile apoase pentru injectare pot conţine substanţe care cresc viscozitatea suspensiei, precum carboximetil celuloză sodică, sorbitol sau dextram. Formulările pentru injectare pot fi disponibile în doză unică, de exemplu în fiole, sau în recipiente multi-doză. În mod alternativ, ingredientul activ poate fi disponibil sub formă de pulbere pentru reconstituirea cu un vehicul adecvat, de exemplu apă sterilă apirogenă, înainte de utilizare.

Pe lângă formulările descrise mai sus, Compusul 1 al invenţiei de faţă poate fi formulat şi ca preparat depot. Astfel de formulări cu acţiune de lungă durată pot fi administrate prin implantare (de exemplu subcutanat sau intramuscular) sau prin injectare intramusculară sau subcutanată. Compusul 1 al invenţiei de faţă poate fi formulat pentru această cale de administrare cu materiale polimerice şi hidrofobe adecvate (de exemplu, într-o emulsie cu un ulei acceptabil din punct de vedere farmacologic), cu răşini cu schimb ionic sau ca derivat slab solubil, precum o sare slab solubilă, în mod nelimitativ.

Pentru administrarea prin inhalare, Compusul 1 al invenţiei de faţă poate fi furnizat sub forma unui pulverizator de aerosoli utilizând un recipient presurizat şi un agent de propulsare, de exemplu diclorodifluorometan, triclorofluorometan, diclorotetrafluoroetan sau dioxid de carbon, în mod nelimitativ. În cazul unui aerosol presurizat, unitatea de dozare poate fi controlată prin aplicarea unei valve pentru eliberarea unei cantităţi controlate. Capsulele şi cartuşele cu, de exemplu, gelatină pentru utilizarea într-un inhalator sau insuflator pot fi formulate conţinând un amestec format dintr-un compus şi o bază de pulbere adecvată, precum lactoză sau amidon.

Compusul 1 al invenţiei date prezintă proprietăţi farmacocinetice şi farmacodinamice favorabile, furnizând o disponibilitate sistemică în urma administrării orale şi a ingestiei.

Astfel, în urma ingestiei de către animalul care trebuie protejat, concentraţiile de compus eficace din punct de vedere antiparazitar din fluxul sangvin protejează animalul tratat de dăunătorii hematofagi, precum purici, căpuşe şi păduchi. Astfel, de reţinut este o compoziţie pentru protejarea unui animal de un dăunător parazitar nevertebrat într-o formă pentru administrare orală (şi anume care conţine, pe lângă o cantitate eficace din punct de vedere antiparazitar dintr-un compus al invenţiei, un vehicul sau mai multe, selectate dintre lianţi şi agenţi de umplere, adecvaţi pentru administrarea orală, şi vehicule din concentrate de hrană).

Pentru administrarea orală sub formă de soluţii (forma cea mai adecvată pentru absorbţie), emulsii, suspensii, paste, geluri, capsule, comprimate, bolusuri, pulberi, granule, retenţie ruminală şi hrană/apă/blocuri de lins, un compus al invenţiei de faţă poate fi formulat cu lianţi/agenţi de umplere cunoscuţi în domeniu ca fiind adecvaţi pentru compoziţii cu administrare orală, precum zaharuri şi derivate de zaharuri (de exemplu lactoză, zaharoză, manitol, sorbitol), amidonuri (de exemplu amidon de porumb, amidon de grâu, amidon de orez, amidon de cartof), celuloză şi derivaţi ai acesteia (de exemplu metilceluloză, carboximetilceluloză, etilhidroxiceluloză), derivaţi proteici (de exemplu zeină, gelatină) şi polimeri sintetici (de exemplu alcooli polivinilici, polivinilpirolidonă). Dacă se doreşte, pot fi adăugaţi agenţi de lubrifiere (de exemplu stearat de magneziu), agenţi de dezintegrare (de exemplu polivinilpirolidonă reticulată, agar, acid alginic) şi coloranţi sau pigmenţi. Pastele şi gelurile conţin adesea adezivi (de exemplu gumă arabică, acid alginic, bentonit, celuloză, gumă de xantan, silicat de aluminiu şi magneziu coloidal), pentru a ajuta la păstrarea compoziţiei în contact cu cavitatea orală şi nerespingerea acesteia.

În cazul în care compoziţiile paraziticide sunt sub formă de concentrate de hrană, vehiculul este selectat în mod obişnuit dintre tipurile de hrană de înaltă performanţă, cereale furajere sau concentrate proteice. Astfel de compoziţii care conţin concentrate de hrană pot, pe lângă ingredientele active antiparazitare, să conţină aditivi pentru promovarea sănătăţii sau creşterii animalelor, ameliorarea calităţii cărnii animalelor de abator sau aditivi utili în alte moduri pentru zootehnie. Aceşti aditivi pot include, de exemplu, vitamine, antibiotice, chemoterapeutice, bacteriostatice, fungistatice, coccidiostatice şi hormoni.

De asemenea, compusul conform Formulei 1 poate fi formulat în compoziţii rectale, precum supozitoare sau clisme de retenţie, utilizând, de exemplu, baze de supozitor convenţionale, precum untul de cacao sau alte gliceride.

Formulările pentru administrarea topică sunt în mod obişnuit sub formă de pulbere, cremă, suspensie, pulverizat, emulsie, spumă, pastă, aerosol, unguent, alifie sau gel. În mod mai obişnuit, o formulare topică este o soluţie hidrosolubilă, care poate fi sub forma unui concentrat care este dizolvat înainte de utilizare. Compoziţiile paraziticide adecvate pentru administrarea topică conţin în mod obişnuit un compus al invenţiei de faţă şi unul sau mai multe vehicule adecvate din punct de vedere topic. În aplicarea topică externă a unei compoziţii paraziticide la un animal, precum linie sau punct (tratament „spot-on”), ingredientul activ migrează pe suprafaţa tegumentară pentru a acoperi toată suprafaţa exterioară sau cea mai mare parte din aceasta. Drept rezultat, animalul tratat este protejat în mod special de dăunătorii nevertebraţi care se hrănesc la nivelul epidermei animalului, precum purici, căpuşe şi păduchi. De aceea, formulările pentru administrarea topică localizată conţin adesea cel puţin un solvent organic, pentru a facilita transportul ingredientului activ pe suprafaţa cutanată şi/sau penetrarea în epiderma animalului. Vehiculele din astfel de formulări includ propilenglicol, parafine, aromatice, esteri, precum izopropil miristat, glicol eteri, alcooli, precum etanol, n-propanol, 2-octil dodecanol sau alcool oleilic; soluţii în esteri de acizi monocarboxilici, precum izopropil miristat, izopropil palmitat, ester oxalic de acid lauric, ester oleilic de acid oleic, ester decilic de acid oleic, hexil laurat, oleat de oleil, oleat de decil, esteri ai acidului caproic de alcooli graşi saturaţi având o lungime a catenei C12-C18; soluţii de esteri ai acizilor dicarboxilici, precum dibutil ftalat, diizopropil izoftalat, ester diizopropilic de acid adipic, di-n-butil adipat sau soluţii de esteri ai acidului alifatic, de exemplu glicoli. Prezenţa unui inhibitor al cristalizării sau un agent de dispersare cunoscut în industria farmaceutică sau cosmetică poate constitui un avantaj.

De asemenea, pentru controlul paraziţilor în zootehnie poate fi utilizată o formulare “pour-on”. Formulările „pour-on” conform invenţiei de faţă pot fi sub formă de lichid, pulbere, emulsie, spumă, pastă, aerosol, unguent, alifie sau gel. În mod obişnuit, formularea „pour-on” este lichidă. Aceste formulări „pour-on” pot fi aplicate în mod eficace la ovine, bovine, caprine, alte rumegătoare, camelide, porcine şi cabaline. Formularea „pour-on” este aplicată în mod obişnuit prin turnarea într-o linie sau mai multe sau prin aplicarea „spot-on” pe linia dorsală medie (spate) a unui animal. În mod mai obişnuit, formularea este aplicată prin turnarea de-a lungul spatelui animalului, pe linia coloanei vertebrale. De asemenea, formularea poate fi aplicată animalului prin alte metode convenţionale, incluzând contactul cu un material impregnat pe cel puţin o suprafaţă restrânsă sau aplicarea cu un aplicator disponibil comercial, cu o seringă, pulverizator sau pompă. Formulările „pour-on” includ un vehicul şi de asemenea, unul sau mai multe ingrediente suplimentare opţionale. Exemple de ingrediente suplimentare adecvate sunt asemenea stabilizatori ca antioxidanţii, agenţii de dispersare, conservanţii, adjuvanţii aderenţei, solubilizatorii activi, precum acid oleic, modificatori ai viscozităţii, blocanţi sau absorbanţi ai razelor UV şi coloranţi. De asemenea, aceste formulări pot conţine agenţi tensioactivi, incluzând agenţi tensioactivi anionici, cationici, neionici şi amfolitici.

Formulările invenţiei de faţă includ în mod tipic un antioxidant, precum BHT (butilat de hidroxitoluen). În general este prezent în cantităţi de 0,1…5% (masă/volum). Unele formulări necesită un solubilizator, precum acidul oleic, pentru a dizolva agentul activ, în special dacă este utilizat spinosadul. Agenţii de dispersare frecvent utilizaţi în aceste formulări „pour-on” sunt: IPM, IPP, esteri ai acidului caprilic/capric de alcooli graşi saturaţi C12-C18 acid oleic, ester oleilic, oleat de etil, trigliceride, uleiuri siliconice şi DPM. Formulele „pour-on” ale invenţiei de faţă sunt preparate conform tehnicilor cunoscute. Când formularea „pour-on” este sub formă de soluţie, paraziticidul/insecticidul este amestecat cu un vehicul sau un agent transportor, prin căldură şi agitare, după caz. La amestecul format din agentul activ şi vehicul pot fi adăugate ingrediente auxiliare sau adiţionale, sau acestea pot fi amestecate cu agentul activ înainte de adăugarea vehiculului. Dacă formularea „pour-on” este emulsie sau suspensie, este preparată în mod similar, conform tehnicilor cunoscute.

Pot fi utilizate şi alte sisteme de eliberare pentru compuşi farmaceutici relativ hidrofobi.

Lipozomii şi emulsiile sunt exemple bine cunoscute de vehicule sau agenţi transportori de eliberare pentru medicamente hidrofobe. În plus, pot fi utilizaţi solvenţi organici, precum dimetilsulfoxid, după caz.

Pentru uz agricol, rata de aplicare necesară pentru controlul eficace („cantitatea eficace din punct de vedere biologic”) va depinde de aşa factori ca speciile de nevertebrate care sunt ţinute sub control, ciclul de dezvoltare, stadiul de dezvoltare, dimensiunea, localizarea dăunătorilor, anotimpul, dacă se aplică la culturi sau animale, comportamentul alimentar, comportamentul de reproducere, umiditatea mediului, temperatura şi altele similare. În condiţii normale, ratele de aplicare de aproximativ 0,01…2 kg de ingrediente active la hectar sunt suficiente pentru controlul dăunătorilor în ecosisteme agricole, însă pot fi suficiente doar 0,0001 kg/ha sau pot fi necesare până la 8 kg/ha. În aplicarea neagricolă, ratele de utilizare eficace vor varia între aproximativ 1,0 şi 50 mg/m2, însă pot fi suficiente doar 0,1 mg/m2 sau pot fi necesare până la 150 mg/m2. Un specialist în domeniu poate determina uşor cantitatea eficace din punct de vedere biologic necesară pentru nivelul dorit de control al dăunătorilor.

În general, pentru uz veterinar, un compus conform Formulei 1 este administrat într-o cantitate eficace din punct de vedere antiparazitar la un animal care trebuie protejat de dăunători parazitari nevertebraţi. O cantitate eficace din punct de vedere antiparazitar este cantitatea de ingredient activ necesară pentru a obţine un efect observabil în diminuarea apariţiei sau a activităţii dăunătorilor parazitari nevertebraţi-ţintă. Specialiştii în domeniu vor aprecia că doza eficace din punct de vedere antiparazitar poate varia în funcţie de compuşii şi compoziţiile invenţiei de faţă, efectul antiparazitar dorit şi durata dorită a efectului, specia-ţintă de dăunători nevertebraţi, animalul care trebuie protejat, modul de aplicare şi alte criterii similare, iar cantitatea necesară pentru un anumit rezultat poate fi determinată prin simpla experimentare.

Pentru administrarea orală la animale homeoterme, doza zilnică de Compus 1 al invenţiei de faţă variază de obicei de la aproximativ 0,01 mg/kg corp până la aproximativ 100 mg/kg corp, în mod preferenţial de la aproximativ 0,5 mg/kg corp până la aproximativ 100 mg/kg corp. Pentru administrarea topică (de exemplu cutanată), soluţiile şi pulverizatele conţin în mod obişnuit aproximativ 0,5…5000 ppm, în mod mai obişnuit aproximativ 1…3000 ppm din Compusul 1 al invenţiei de faţă.

1. WO 2009002809 A2 2008.12.31

Description, pag. 138, compound Nr. 62; Claims 7.

Claims (7)

1. O formă polimorfă cristalină a 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidei, desemnată ca Forma B, care este caracterizată prin difractograma de raze X pe pulbere având cel puţin maximele de reflexie 2θ: 17,433; 18,586; 20,207; 20,791; 21,41; 22,112; 23,182; 24,567 şi 27,844.

2. O compoziţie care cuprinde Forma polimorfă B, conform revendicării 1, şi cel puţin un ingredient adiţional selectat dintr-un grup conţinând agenţi tensioactivi, diluanţi solizi şi diluanţi lichizi, numita compoziţie cuprinde opţional, cel puţin un ingredient sau un agent adiţional biologic activi.

3. O compoziţie pentru protecţia unui animal de un dăunător parazitar nevertebrat ce cuprinde o cantitate efectivă paraziticidă de Forma polimorfă B, conform revendicării 1, şi cel puţin un vehicul.

4. Compoziţie, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că este formulată într-o formă de dozaj pentru administrare orală.

5. O metodă pentru controlul unui dăunător nevertebrat, care cuprinde contactarea dăunătorului nevertebrat sau a habitatului acestuia cu o cantitate efectivă biologic de Forma polimorfă B, conform revendicării 1.

6. Metodă, conform revendicării 5, unde mediul este o plantă.

7. Metodă, conform revendicării 5, unde mediul este un animal.