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MC654A1 - Benzène sulfonyl urées et leur préparation - Google Patents

Benzène sulfonyl urées et leur préparation

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Publication number
MC654A1
MC654A1 MC694A MC694A MC654A1 MC 654 A1 MC654 A1 MC 654A1 MC 694 A MC694 A MC 694A MC 694 A MC694 A MC 694A MC 654 A1 MC654 A1 MC 654A1
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MC
Monaco
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benzene
ethyl
melting point
urea
methoxy
Prior art date
Application number
MC694A
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English (en)
Original Assignee
Hoechst Ag
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Publication date
Priority claimed from DE1966F0049329 external-priority patent/DE1252201B/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of MC654A1 publication Critical patent/MC654A1/fr

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Description

BREVET D'INVENTION
Benzène-suifonyl-urées et leur préparation.
Société dite : FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT VORMALS MEISTER LUCIUS & BRUNING
La présente invention a pour objet des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule I
X-CO-N-Y- phénylène - S02 - NH - CO - NH - R1 (I)
R
5 et les sels que forment ces benzène-suifonyl-urées.
Dans la formule précédente :
R désigne un groupe alkyle à bas poids moléculaire,
10
R
1
un groupe phényl-alkyle a bas poids moléculaire ou, de préférence, l'hydrogène,
désigne :
(a) un groupe oyclohexyle portant deux substituants choisis dans l'ensemble comprenait le groupe méthyle et les groupes alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone,
15
(b) un groupe chloro-cyclohexyle,
\
«
I
* '
- 2 -
(c) un groupe spiro[5.5]undécyle-(3) de formule—
O A.
(d) un groupe exo-tricycloL3.2.1.0 ' îoctane de formule
(e) un groupe 4-méthyl-cyclohexényle,
(f) un groupe diméthyl-cyclohexyle ou 4.4-diéthyl-cyclohexyle,
X désigne :
(a) un reste phényle portant en des positions quelconques les substituants Z et Z' suivants, identiques ou différents l'un de l'autre ;
Z désigne l'hydrogène, un atome d'halogène, un 15 groupe alkyle a bas poids moléculaire, un groupe alcényle, alcoxy, alcénoxy, halogéno-alcoxy, alcoxy-alcoxy, phényl-alcoxy ou phényl-alkyle, cyclo-alcoxy, phényle, phénoxy, acyle à bas poids moléculaire, benzoyle, trifluorométhyle, hydroxy, 20 acyloxy à bas poids moléculaire, -CN, -NO2?
Z' désigne l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle à bas poids moléculaire, un groupe alcoxy, alcoxy-alcoxy, acyloxy ou hydroxy,
(b) un reste naphtyle qui peut porter un ou deux substi-25 tuants pris dans l'ensemble comprenant les halogènes,
les groupes alkyles à bas poids moléculaire, les groupes alcoxy à bas poids moléculaire et le groupe hydroxy,
(c) un reste tétrahydronaphtyle ou indanyle,
30 (d) un reste thiophényle qui peut porter un ou deux
substituants choisis dans l'ensemble comprenant les groupes alkyles à bas poids moléculaire, les groupes phényl-alkyle, alcoxy, alcoxy-alcoxy, alcènoxy, phényl-alcoxy, aryles et les halogènes,
(e) un reste tétraméthylène-thrényle ou triméthylène-thényle,
la définition de X.donnée sous (a) étant préférée, et X désigne une chaîne d'hydrocarbure contenant de 1 à 3
atomes de carbone, de préférence le groupement -C^-CH-,-.
Dans les définitions données ci-dessus et ci-après, "alkyle a bas poids moléculaire" désigne dans tous les cas un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.' "Acyle a bas poids moléculaire" désigne un reste acyle (reste d'acide organique) contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, de préférence un reste alcanoyle a chaîne droite ou ramifiée de longueur de chaîne correspondante.
désigner, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, benzyle, p-phényl-éthyle. On préfère les composés dans lesquels R désigne un atome d'hydrogène.
Le reste désigné par X dans la formule I sera choisi, par exemple, parmi les groupes suivants :
Suivant les définitions données ci-dessus, R peut
Cl
Br
CH.
'3
- 4 -
15
20
10
0ch20ch3
p-
och-,
p-
0c2h5
/ w
0ch2ch20ch3
25
ch3
0-
/ W
0ch2-</ v
30
7 \W/ \
"W-
coch3 no2
cf.
^ho=ho2hoo (^)^o'
ç OH
^h2do
"HOO
-b -&
ç
OH
\ç OH
\
HO(HO)
"hoo,
^HOO O^H
20ÔH
ç
OH
"HOO
&
HO
ç OH
ç
OH
"HOOOO HO.
^HO
TO TO
^HS00.
"hoo
ÇHS00
\ //
•*a
'HOO.
eH003H03H0Q
sh0=h03hd0
'HOO
TO
TO
TO
(")AH0
*4
to to to w /.
to
oh, ch7
3 / 3
S'
ch3 h3c
(/ \
Cl
G
! I
^DCHj
OC2H5 OG^H^Cn)
/
0ch2ch=ch2
il 'I
"S'
0ch20ch3
oce2-//_n^
-s oh, j)gr3 /oc2h5
ch.
H-zO
3
OCHgCHgOGH^
- 8 -
Comme exemples pour le groupe T formant pont on mentionnera les groupes suivants :
-ch2-, -ch2-ch2-, -ch-, -ch2-ch2-ch2-,
ch3
5 -ch - 0h2-, -ch2-ch-,
ch5 CH3
lajjréférence étant donnée à ceux qui relient le noyau benzé-nique au groupe carbonamido par 2 atomes de carbone.
Comme restes E on mentionnera, entre autres, les 10 suivants : 2.3-chloro-cyclohexyle, 4-chloro-cyclohexyle,
3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyle, 3-éthoxy-4-méthyl-cyclohexyle,
3-méthyl—4-méthoxy-cyclohexyle, 4~méthoxy-2-méthyl-cyclohexyle ,
4—mé thyl-/^-cyclohexényle.
Le reste phénylène désigné dans la formule présente par 15 "phénylène" est de préférence dépourvu de substituant, mais il peut aussi en porter un ou deux choisis parmi les halogènes, les groupes alkyles inférieurs et les groupes alcoxy inférieurs. Il peut porter les deux parties restantes de la molécule en position ortho, méta ou para l'une par rapport à l'autre, la 20 position para étant préférée.
La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation des benzène-suifonyl-urées décrites ci-dessus, procédé qui met en oeuvre les méthodes exposées ci-après.
a) On fait réagir des aminés portant le substituant y\
25 R , ou leurs sels, avec des isocyanates de benzène-suifonyles, des esters d'acides benzène-suifonyl-carbamiques, des esters d'acides benzène-suifonyl-thiocarbamiques, des halogénures d'acides benzène-sulfonyl-carbamiques, des benzène-suifonyl-
urées, des benzène-suifonyl-semicarbazides ou des benzène-suif onyl-semicarbazones portant le substituant
X-CO-ÏT-Y-
I
E
b) On fait réagir des benzène-suifonamides de formule
X-CO-ÏT-Y- phénylène - S 02 - NH2 E
ou leurs sels, avec des isocyanates, des esters d'acides car-bamiques, des esters d'acides thiocarbamiques, des halogénures d'acides carbamiques ou des urées portant le substituant R .
c) On hydrolyse des éthers de benzène-suifonyl-iso-urées, des éthers de benzène-suifonyl-iso-thio-urées, des esters de benzène-suifonyl-iso-urées, des acides benzène-suifo-nyl-parabaniques ou des benzène-suifonyl-amidines d'acides halogéno-formiques.
d) Dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant des substituants correspondants on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène.
e) On fixe de l'eau sur des carbodi-imides portant des substituants correspondants.
f) on oxyde des benzène-suifonyl-urées ou des benzène-suif ényl -urée s correspondantes.
g) Dans des benzène-suifonyl-urées de formule m - Y - phénylène - S02 - NH - CO - NH - E1 i d-
E
on introduit le reste X - CO -
par acylation en une ou plusieurs phases réactionnelles.
- 10 -
h) 011 fait réagir des halogénures de benzène-suifo-nyle portant des substituants correspondants avec des urées portant le substituant R.
i) Dans des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées ou des thio-amidoalkyl-benzène-sulfonyl-thio-urées portant des substituants correspondants on remplace l'atome ou les atomes soufre par un ou plusieurs atomes d'oxygène.
j) Dans le cas où R désigne ion atome d'hydrogène, on hydrolyse des composés de formule
X-C=N-Y- phénylène - S09NHC0NH-R^
i £-
ïï
ou leurs dérivés d'acide parabanique, ou des composé
de formule
X-C«N-Y-phénylène-S09NH-C =N-R1
I t
U U
formules dans lesquelles IJ désigne dans chaque cas u:
des groupes -O-alkyle inférieur, -S-alkyle inférieur ou un atome d'halogène, de préférence le chlore.
s]
k) Dans le cas où R ne désigne pas le groupe methyl-cyclohexényle, on hydrogène des benzène-suifonyl-urées correspondantes contenant dans la molécule des liaisons non-saturées et le cas échéant on traite les produits réactionnels par des agents alcalins en vue de provoquer la formation de sels.
Il peut arriver, dans des cas particuliers, suivant la nature des matières de départ, surtout du membre X, que l'un ou l'autre des procédés mentionnés ne convienne pas pour la préparation de certains des composés représentés par la formule générale ou du moins rende nécessaire des mesures poiT la protection de groupes actifs. De tels cas, qui sont relativement rares, seront reconnus facilement par l'expert, et on n'aura aucune difficulté, parmi les méthodes de synthèse
- 11 -
décrites, à en trouver une qui conduise au résultat voulu dans de tels cas.
Au lieu des isocyanates de benzène-suifonyles, on peut aussi utiliser des produits de réaction d1isocyanates de ben-
5 zène-sulfonyles avec des arnides d'acides, comme le caprolac-tame-'ou le butyrolactame, ou avec des aminés faiblement basiques, comme les carbazoles.
Les esters d'acides benzène-suifonyl-carbamiques ou les esters d'acides benzène-suifonyl-thiocarbamiques peuvent 10 porter dans leur composante alcoolique un reste alkyle à bas poids moléculaire ou ..un reste phényle. Il en va de même pour les de départ peuvent être dépourvues de substituant du côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle, ou elles peuvent en porter un ou, mieux, deux. Ces substituants étant 20 éliminés pendant la réaction avec des aminés, on peut varier leur caractère dans de larges limites. En plus des benzène-suif onyl-urées porteuses de substituants alkyliques, aryliques, acyliques ou hétérocycliques, on peut aussi utiliser des bis-(benzène-suifonyl)-urées portant éventuellement, sur l'un des 25 atomes d'azote, encore un autre substituant, par exemple un groupe méthyle. On peut traiter par exemple ces bis-(benzène~sulfonyl)-urées ou des ïï-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées avec des aminés de formule E et chauffer les sels obtenus à des températures élevées, en particulier à des températures dépassant 100°C. 30 II est également' possible de partir d'urées répondant
1
esters carbamiques portant le substituant E ou les esters thio-carbamiques correspondants.
Comme halogénures d'acides carbamiques conviennent, 15 en premier lieu, les chlorures.
Les benzène-suifonyl-urées utilisées comme matières
- 12 -
à la formule R -Hiï-CG-NHg ou d'urées qui portent sur l'atome d'azote libre un ou, mieux, deux substituants et de les faire réagir avec des benzène-suifonamides portant le substituant
X-CO-ÏJ-Y-
i
R
Comme telles matières de départ conviennent, par exemple, les U'-acétyl- ou N1-nitro-urées substituées à l'atome N par R1, les N'.N'-diphényl-urées (dans lesquelles les deux restes phényles peuvent aussi porter des substituants ou être reliés l'un à l'autre, soit directement soit par un pont tel que -CH^-, -NH-, -0- ou —S— ), les N-méthyl-lT'-phényl- ou U'-N'-dicyclohexyl-urées ainsi que des carbamoyl-imidazoles ou carbamoyl-triazoles correspondants, enfin des urées répondant à la formule R^-HH-CO-KH-R1.
L'hydrolyse des acides benzène-suifonyl-parabaniques, des éthers de benzène-suifonyl-iso-urées, des éthers de benzène-suif onyl-iso-thio-urées , des esters de benzène-suifonyl-iso-urées ou des benzène-suifonyl-amidines d'acides halogéno-for-miques, mentionnés comme substances de départ, s'effectue convenablement dans -un milieu alcalin. Les éthers d'iso-urées et les esters d'iso-urées peuvent aussi être hydrolysés avec succès en milieu acide.
Le remplacement de l'atome de soufre par un atome d'oxygène dans les benzène-suifonyl-thio-urées portant des substituants correspondants peut se faire par exemple à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds ou au moyen d'agents d'oxydation, comme le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium ou l'acide nitreux, selon des méthodes connues.
- 13 -
Il est également possible de désulfurer les thio-urées par traitement avec du phosgène ou du pentachlorure de phosphore. Les amidines ou carbodi-imides de l'acide chloro-formique obtenus comme produits intermédiaires peuvent être 5 transformés en benzène-sulfonyl-urées par des mesures appropriées, par exemple par saponification ou par fixation d'eau.
Des benzène-sulfonyl-urées porteuses de substituants correspondants et contenant dans la molécule une liaison non-saturée, par exemple 10 X-C0-HK-CH=CH-phénylène-S02-NH-C0-NH-R1
peuvent être converties en benzène-sulfonyl-urées conformes à l'invention par hydrogénation, par exemple avec de l'hydrogène moléculaire en présence d'un catalyseur d'hydrogénation connu.
L'acylation d'amino-alkyl-benzène-sulfonyl-urées peut s'effectuer soit en une étape, par exemple par réaction avec des halogénures d'acides portant des substituants correspondants, soit également en plusieurs étapes. Pour illustrer les nombreuses possibilités qui existent pour 1'acylation en plusieurs stades on mentionnera la réaction d'amino-alkyl-benzène-sulfonyl-urées avec le chlorure de 2-méthoxy-benzoyle et l'introduction ultérieure d'un atome d'halogène dans le noyau benzénique du groupe benzamido.
Le remplacement du ou des atomes de soufre dans des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées ou des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-thio-urées, porteuses de substituants correspondants, par un ou des atomes d'oxygène peut se faire, par exemple à l'aide d'agents d'oxydation, comme par exemple le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium et d'autres composés peroxydiques.
Au lieu des thio-amido-alkyl-benzène-suifonyl-urées on peut aussi désulfurer en amido-alkyl-benzène-suifonyl-urées des éthers ou des esters de thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-isothio-urées ou de thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl• iso-urées, des acides thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-parabaniques ou des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-amidines d'acides haloeéno-formiques, par traitement avec des agents dToxydation dans un milieu acide ou alcalin avec libération hydrolytique simultanée du groupement de sulfonyl-urée.
Au lieu des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-thio-urées il est également possible de convertir en amido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées des composés répondant à la formule
- 15 -
X-0 =N-Ï-^^)- S 02 -NHCSNH-B.
ïï
dans laquelle U a la signification mentionnée ci-dessus, par traitement avec des agents d'oxydation dans un milieu 5 acide ou alcalin avec désulfuration et hydrolyse simultanées.
En général, on peut varier largement les modes d'exécution du procédé de l'invention en ce qui concerne les conditions réactionnelles et on peut les adapter à chaque cas particulier. Par exemple, on peut réaliser les réactions en 10 l'absence ou en présence de solvants, à la température ambiante ou à température élevée.
Ainsi que la Demanderesse l'a trouvé, les benzène-sulfonyl-urées de formule I et leurs sels se signalent par une activité hypoglycémiante puissante et, surtout, de /]5 longue durée.
Pour établir l'action hypoglycémiante des benzène-sulfonyl-urées décrites ci-dessus on administre ces corps, par exemple sous forme de leurs sels sodiques, à la dose de 10 mg/kg à des lapins nourris normalement, par la voie 2o buccale, et on mesure la glycémie pendant un temps assez long, par la méthode classique de Hagedorn-Jensen au moyen d'un auto-analyseur.
C'est ainsi par- exemple qu'une dose de 10 mg/kg de N-[4-((3-<^2-méthoxy-5-fluoro-benzamido^> ~éthyj)-benzène-25 suifonyl]-N'-(3.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée provoque au bout de 3 heures un abaissement de la glycémie de 45 %, qui, au bout de 24 heures, s'élève encore à 44 % et ne retombe à zéro qu'au bout de 48 heures. De même, on a trouvé qu'une dose de 10 mg de N-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^> -éthyl)-30 benzène-sulfonyl]-ïï''-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée provoque
au "bout de 3 heures un abaissement de la glycémie de 31 %, qui au bout de 24 heures s'élève même à 39 % et qu'une dose de 10 mg/kg de ir-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido]>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4—méthyl-A^-cyclohexényl)-urée provoque au bout de 3 heures un abaissement de la glycémie de 22 %, qui au bout de 24 heures s'élève encore à 19 %, tandis que la E-[4-méthyl-benzène-suifonyl]-N'-butyl-urée connue, administrée au lapin à une dose inférieure à 25 mg/kg, ne provoque plus de diminution de la glycémie.
La puissante activité des benzène-sulfonyl-urées décrites se manifeste avec une netteté particulière lorsqu'on diminue la dose. Lorsqu'on administre la N-[4-(|3-<2-n-propoxy-benzamido^>-éthyl)-b'enzène-sulfonyl]-N' -(4.4-diméthyl-cyclo-hexyl)-urée à la dose de 0,02 mg/kg, la F-[4-((3-<^2-néthoxy-5-chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-W -(3 •4— diméthyl-cyclohexyl)-urée à la dose de 0,01 mg/kg et la N-[4-(|3-<^2-méthoxy-5-fluorobenzamido -éthyl)-b enz ène-suif onyl]-N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée à la dose de 0,008 mg/kg au lapin, on observe encore une baisse prononcée de la glycémie.
En outre on a trouvé qu'une dose de 10 mg/kg de H-[4-(|3-<^2-éthoxy-5-fluorobenzamidb> -éthyl)-benzène-suif onyl] -N1-(4-chloro-cyclohexyl)-urée provoque au bout de 3 heures un abaissement de la glycémie de 39 % qui, au bout de 24 heures s'élève encore à 28 au bout de 48 heures encore à 16 % et ne retombe à zéro qu'au bout de 72 heures; une dose de 10 mg/kg de la N-[4-(p-<'2-éthoxy-5-fluorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-F'-(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée provoque au bout de 3 heures un abaissement de la glycémie de 32 % qui, au bout de 24 heures, s'élève encore à 21 % et ne retombe à zéro qu'au bout de 48 heures. De la même manière, une dose
- 17 -
de 10 mg de N-[4-((3- <2-méthoxy-5-chlorobenzamido>-éthyl)-p. provoque benzène-suif onyl]-N'-(4-chlorocyclohexyl)-urée/au bout de
\3 heures un abaissement de la glycémie de 25 % qui au bout de
24- heures s'élève même à 53 % et au bout de 4-8 heures à 25 %.
5 Une dose de 10 milligrammes de N-[N-( (3-< 2-méthoxy-5-chloro-
benzamido> -éthyl) -benzène-suif onyl] -N ' -( exo--tricyclo [3.2.1.0^'^]-octane-3-an.ti)-urée provoque au bout de 3 heures un abaissement de la glycémie de 21 % qui au bout de 24 heures s'élève à 23 % et au bout de 48 heures encore à 17 %• Une dose de 10 mg 10 de N-[4-((3-<2 -méthoxy-5-chlorobenzamido^> -éthyl)-benzène-suif onyl] -N ' -(3-niéthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée provoque au bout de 3 heures un abaissement de la glycémie de 25 %
qui au bout de 24 heures s'élève encore à 25 % et au bout de 48 heures encore à 12 %.
15 Si l'on administre la N-[4-((3~<C2-méthoxy-benzamido> -
éthyl)-benzène-sulfonyl]-N,-(4-chloro-cyclohexyl)-urée à la dose de 0,04 mg/kg, la lT-[4-(p-<2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl.)-benzène-sulfonyl]-W'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée à la dose de 0,04 mg/kg, la N-[4-(3-<C2-méthoxy-5-chloro-benzamido> -20 éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-chloro-cyclohexyl)-urée à la dose de 0,02 mg/kg, la ]î-[4-(p-<2-méthoxy-^-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulf onyl] -N' -(3-iaéthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée à la dose de 0,1 mg/kg, la N-[4-(|3-<2-méthoxy-5-méthyl-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(spiro <5-5> undécyl-3)-25 urée à la dose de 0,06 mg/kg ou la fI-[4-((B-<2-méthoxy-5-méthyl-benzamido>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée à la dose de 0,01 mg/kg au lapin, on observe encore une baisse prononcée de la glycémie.
En ce qui concerne la toxicité des composés, on 30 arrive à des valeurs qui sont de l'ordre de grandeur de celles fournies par des benzène-sulfonyl-urées telles que la
- 18 -
N-[4-méth.yl-benzène-suif onyl]-N'-n~butyl-urée et la N-[4-méthyl-benzène-sulfonylJ-Jtf'-cyclohexyl-urée, dont les DL^q par voie orale sont respectivement de 2,5 et 4,8 g/kg.
Les produits obtenus selon la présente invention possèdent donc une très forte activité hypoglycémiante et, en mène temps, ils sont extrêmement bien tolérés.
Les benzène-sulfonyl-urées décrites sont destinées, de préférence, à servir à la fabrication de préparations hypoglycémiante s administrables par la voie buccale, pour le traitement du diabète sucré, et on peut les donner telles quelles ou sous forme de leurs sels ou en présence de substances capables d'engendrer des sels. Potir la formation de sels, on utilisera, par exemple, des agents alcalins, comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins ou aiealino-terreux.
Comne préparations médicinales, on préférera des comprimés contenant, à côté des produits de la présente invention, les adjuvants et excipients usuels, comme par exemple le talc, l'amidon, le lactose, la gomme adragante ou le stéarate de magnésium.
Une préparation, par exemple un comprimé ou une poudre, contenant les benzène-suifonyl-urées décrites comme matière active, avec ou sans les additifs mentionnés, sera de préférence présentée sous une forme dosée, adaptée à l'efficacité du corps actif et à l'effet désiré. La dose sera par exemple d'environ 0,5 à 100 mg par unité, de préférence de 2 à 10 mg ; elle pourra cependant être plus faible ou plus forte, et alors on pourra la diviser ou la multiplier avant l'administration.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans aucunement en limiter la portée.
Il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas .les corps déçrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.
19 -
EXEMPLE 1 :
N-[4--(|3-<l2-méth.oxy-5-chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-suif onyl] -ÎT ' - ( 3 -méthoxy-4—mé thy 1 - c yc 1 ohexy 1 ) -uré e.
On met en suspension 4,2 g de N-[4—(p-(2-méth.oxy-5-5 chlorobenzamido)-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion : 189-191°0) dans 50 ml de dioxanneet, après avoir ajouté 2g d'acétate de 3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl-amine (corps qui fond à 134--136°C et que l'on obtient par hydrogénation du nuyau de 3-méthoxy-4--méthyl-aniline en présence de 10 OogOj à 260°C et sous 250 atmosphères de Hg) dissous dans 50 ml de dioxanne , on chauffe le tout pendant 1 heure à 110°C, le méthanol formé au cours de la réaction étant chassé par distillation. Après refroidissement, on ajoute un peu d'eau : la N-[4—((3-<£2~mé thoxy-5—chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-suif onyl] -15 K',-(3-méthoxy-4—méthyl-cyclohexyl)-urée qui s'est formée précipite sous forme cristalline et on la recristallise dans du méthanol ; joint de fusion 179-181°0.
De manière analogue on obtient :
20 à partir du H-[4~(|3-<3-trifluorométhyl-benzamido>~éthyl)-benzène-
sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 178-180°C) :
la l-[4~(f3-43-trifluorométhyl~benzamido>—éthyl)-benzène~ sulfonyl]-ïT!-(3-méthoxy-4--méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 159-161°C (recristallisée dans du méthanol) ;
25
a partir du N-[4~(|3-^3«4—dichloro-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl 3—méhfctyl —nrôthan© (point; de .fusion de 198—200^0") :
la N-[4--((3-(3.4—dichloro-benzamido)*--éthyl)-benzène-suif onyl]-N'-(3-méthoxy-zl—méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point 30 de fusion de 190-191°0 (recristallisée dans du méthanol) ;
- 20 -
à partir du N~[4^3-^3-benzyloxy-thiophène-carbonamido)>—éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 163-164°C) :
la N-[4-( (3-(3-benzyloxy-thiophène-2-carboitami4e»>-éthyl)-benzène-suif onyl]-N '-(3-méth.oxy-4-mé thyl-cyc lohexyl )-urée 5 d'un point de fusion de 177-178°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-[4-((3-^3-éthoxy-thiophène-2-carbonamidd).- éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 163-165°C) : 10 la N-[4-(|3-^3-étho:xy-th.iophène-2-carbonamido^-éthyl)-
benzène- s ulf ony 1 ] -N1 - ( 3-méthoxy-4-mé thy1-cyc1ohexy1)-urée d1 un point de fusion de 154—156 °C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-[4-((3-^2-méthoxy-benzamido>-éthyl)-benzène-15 sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 174™176°C) :
la ïf-[4— (p-<^2-mét;ho3cy-benzamido'>'-éthyl)-benzène-sulfonyl]-]?1-{3—méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 184-185°0(recristallisée dans du méthanol) ;
20 à partir du N-[4—((3-^2-méthoxy-4-chloro-benzamido).-éthyl)-
benzène-suifonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 178-180°C) :
la N-[4-((3-.(2-méthoxy-4-chloro-benzamido^-éthyl)-benzène-suifonyl]-N1-(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d ' un point de fusion de 191-193°C (recristallisée dans du méthanol) ;
25
à partir du N-[4-(j3-{2-méthoxy-5-méthyl-benzamido^>-éthyl)-benzène--sulfonylj-méthy'l-uréthane (point de fusion 175-177°C) :
la N-[4-((3—^-méthoxy-^-métliyl-benzamido^-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un 30 point de fusion de 177-179°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide) ;
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à partir du N-[4-((3—£2-méthoxy-5-bromobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 197-199°C) :
la N- [4-( (3-{2—méthoxy-5-bromobenzamido^-éthyl) -benzène-suifonyl] -N ' -(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d ' un 5 point de fusion de 181~183°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide) ;
à partir du ÏT-[4-((3-,<i3»5-diméthyl-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonylD-méthyl-uréthane (point de fusion 223-225°C) :
la H"-[4— ((3-^3 ♦ 5-diméthyl-benzamido^—éthyl)-benzène-10 sulfonyl]-N'-(3-rméthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 181-183°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du H-[4-(|3-<-2-allyloxy~5-ch.loro-"benzamido)-- éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 167-169°C); 15 la ÏT-[4~(j3~<2-allyloxy-5-chlorobenzamido^-éthyl)-
benzène-suifonylJ-N'-(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 146-148°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du ET-[4-(|3-^2-éthoxy-5-fluoro-benzamido>-éthyl)-benzène-20 suifonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 193-195°C):
la N- [4-( p-42-éthoxy-5-fluoro-"benzamido)>-éthyl ) -benzène-sulfonyl]-N'-(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 173-174-°C (recristallisée dans du méthanol) ;
25 à partir du K-[4-(3~(2-éthoxy-4-trifluor^méthyl-benzamido)> -
éthyl)-benzène-suifonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion de 166-168°C) :
la N-[4-(p-^2-éthoxy-4-trifluorométhyl-benzamido)- -éthyl)-benzène-sulfonyl]-ÏT' -(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl) -urée 30 d'un point de fusion de 171-173°0 (recristallisée dans du méthanol) ;
- 22 -
à partir du N-[4-((3-tétraline-(2)-carbamido)-éthyl]~benzène— suifonyl-méthyl-uréthane (point de fusion 176°0) :
la N-[4—(0-tétraline-(2)-carbamido-éthyl)-benzène-suif onyl]-ÏT'-(3-éthoxy-4~nié thyl-cyc lohexyl)-urée d'un point de fusion de 138°C ( recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau); :
EXEMPLE 2 :
N-[4~ ( 2-mé thoxy-5-mé thyl-benzamido")-éthyl)-benzène-suif onyl]-N'-(3~éthoxy-4~méthyl-cyclohexyl)-urée.
On met en suspension 4- g de N-[4~(p-^2-méthoxy-5-méthyl-benzamido^—éthyl)-benzène-suifonyl]-méthyl-uréthane d'un point de fusion de 175-177 °C dans 75 ml de dioxanne et on ajoute 1,7 g de 3-é-thoxy~4-méthyl-cyclohexylamine (point d'ébullition 80°C sous une pression de 10 mm de mercure, obtenue par hydrogénation du noyau de la 3-éthoxy~4-méthyl-aniline en présence de C020jà 260'C sous une pression de 250 atmosphères de Hg). On chauffe pendant 1 heure à 110°C. Ensuite on précipite au moyen d'eau la ÏT-[4~(p-^2-méthoxy-5-méthyl-benzamido^»-éthyl)-benzène-sulfonyl]-W-(3-éthoxy-4—méthyl-cyclohexyl)-urée.
Après recristallisation dans du méthanol les cristaux fondent à 172-174-°C.
De manière analogue on obtient :
à partir du N-[4~([3-<3-chlorobenzamido)>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 173-175°C) :
la F-[4-(p-/3-chlorobenzamido)—éthyl)-benzène-suif onyl3-ïï"' -(3-éthoxy-4—méthyl-cyclûhexyl)-urée d'un point de fusion de 178-180°C ;
à partir du N-[4(p-<(3-méthoxy-thiophène-2-carbonamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 226-228°C) :
la N-[4-(3~(3-méthoxy-thiophène-2-carbonamidd) -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N1-(3-éthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un 5 point de fusion de 157-159°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-[4-(p-(£2-méthoxy-benzamido)>-éthyl)-benzène-suif onyl]~méthyl-uréthane (point de fusion 174--'176°C) :
la N-[4-(p-^2-méthoxy~benzamido)>-éthyl)-benzène-10 sulfonyl]-lT,-(3-éthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 168-169°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-[4-(3—(2-n-butoxy-benzamido^-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 160-162°C) : 15 la E-[4-(3-<^2-n-butoxy-benzamido>-éthyl)-benzène-
suif onyl3-N'-(3-éthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 140-142°0 (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du ÎT-C4-(3-^,2-méthoxy-5-chlorobenzamido)~éthyl)-20 "benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 189-191°C) :
la N-[4-(p-^2-méthoxy-5-chlorobenzamido).-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(3-éthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 173-175°C (recristallisée dans du méthanol) ;
25 à partir du N-[4-(3-<2-méthoxy-5-benzamido>-éthyl)-benzène-suif onyl] -méthyl-uréthane (point de fusion 197-199°C) :
la F-[4-(3-{2-méthoxy-5-bromo-benzamido>~éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(3-éthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 178-180°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N~[A~(P-<2.5-dimé'th.yl~benzamidd>-ét]2yl)-benzène-sulfonyl]-mét;hyl-uré thane (point de fusion 223-225°C) :
la N- [4~ ( 3-<J • 5-diméthyl-benzamido>-éthyl ) -benzène-sulfonyl]-îT,-(3-éthoxy-4~méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 190-192°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du IJ-[4--(0-<t?~éthoxy-5--a.cétyl-benzamido>-éthyl}-benzène~ suifonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 164-166°C) :
la ÏF-[4~ (3-<J-éthoxy-5-acétyl-benzamido>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N' -(3-éthoxy-4~mé thyl-cyc lohexyl)-urée d '-un point de fusion de 155-157°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du (p-<3-chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-
méthyl-uréthane (point de fusion 173-175°C) :
la N-[4—(p-<J-chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-■ ïr,-(spiroC5»53undécyl-3)-urée d'un point de fusion de 211-212°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide) ;
à partir du N-[4~(|3-<5-méthoxy-thiophène-2-carbonamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 226-228°C) :
la E-[4--(p-<3-méthoxy-thiophène-2-carbonamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(spiro[5'33undécyl-3)-urée d'un point de fusion de 182-183°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-C4--(|3-<2-méthoxy-5-méthyl-benzamid£>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 175-177°C) :
la F-[4— (p-<^-méthoxy-5 -méthyl-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]N'-(spiro[5*5]undécyl-3)-urée d'un point de fusion de 172-173°C (recristallisée dans du méthanol) ;
- 25 -
à partir du F-[4-(p-<2-méthoxy-5-bromobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 197-199°C) :
la F-[4-((3-<$-métho:xy-5-bromobenzam.id^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-F'-(spiro[5.53undécyl-3)-urée d'un point de fusion de 194--'196°0 (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide) ;
à partir du H-[4~((3-<2-phénoxy-benzamidÇ>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 167-169°C) :
la F-[4— (P-<^-phénoxy-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-F'-(spiro[5.53undécyl-3)-urée d'un point de fusion de 166-167°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du F-[4-(p-<g!-méthoxy-4--chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyllméthyl-uréthane (point de fusion 178-180°C) :
la N-[4~(p-<ê-métho:xy-4--chloro"benzamidS>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(spiro[5«53undécyl-3)-urée d'un point de fusion de 213-215°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide ;
à partir du ÏT-[4-(|B-<^-méthoxy-5-méthylbenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 175-177°C) :
la F-[4-(p~<^-méthoxy-5-métliyrbenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N1-(3-méthyl-4-méthoxy-cyclohexyl)-uré e d'un point de fusion de 110-112°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du F-£4~(p-<2-méthoxy-5~bromobenzamid$>-éthyl)-benzène-suif onyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 197-199°C) :
la N-[4~((3-<£Î-méthoxy-5-bromobenzamido^-éthyl)-'bcn z èn e-sulf onyl ] -F ' •- (3-méthyl-4~mé thoxy-cyclohexyl ) -uré e
- 26 -
10
gui fond à 113°C en subissant une décomposition (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-[4-(j3-<2-méthoxy-5-chlorobenzamid^>-éthyl)-"benzène-suif onyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 189-191°C) :
la N-[4-(3-<2-méthoxy-5-chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(3-méthyl-4-méthoxy-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 112-114°C (décomposition) (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-[4-((3-<3-clllorc)benzamidô>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 173-175°C) :
la N- [4-( 3-<J-chlorobenzamidS>-é thyl ) -benz ène-suif onyl ] N'-(3-méthyl-4-méthoxy-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion 15 de 166-168°C (recristallisée dans du méthanol) ;
EXEMPLE 3 :
F' [4-({3-<J-méthoxyméthoxy-thiopliène~2-car'bonarnido>-éthyl-benzène-sulfonyl]-N'-(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-uré e.
On dissout 5g de 4-((3-<S-méthoxyméthoxy-thiophène-2-^0 oa.x'1 *S+?hyl ) -Ixsiiaèxio aulfona.mj.de (point de fusion 160—
162°'G) dans 7 ml de lessive de soude 2N et 50 ml d'acétone, et à une température de 0-5°C on ajoute goutte à goutte 2.4 g d'isocyanate de 3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyle (point d'ébul-lition 90°C sous une pression de 10 mm de mercure). On agite 25 pendant 2 heures, on dilue avec de l'eau, on élimine par filtra-
tion la matière non dissoute, et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. La N-[4-((3-<3-méthoxyméthoxy-thiophène-2-carbonamid3>-éthyl)-benzène-suifonyl]-W-(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée gui se sépare sous forme cristalline 30 fond, après recristallisation dans du méthanol, à 125-127°C.
- 27 -
De manière analogue on obtient :
à partir du 4-(|3-<J~chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonaiiiide (point de fusion 225-226°C) :
la N-[4-(chlorobenzamido>-éthyl)-"benzène-5 sulfonyl]-N,~(3-niéthoxy-4-inéth.yl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 209-210°0 (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide) ;
à partir du 4-((3-<!3>~II1©thyl-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonamide 10 (point de fusion 197-199°0) :
la N-[4-(p-<^-méthyl-benzamid<3>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N!~(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 167-169°C (recristallisée dans du méthanol) ;
15 à partir du 4-((B-<3.4-tétraméthylène-thiophène-2-carbonamidô>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 173-1740C) :
la N- [4- ( (3-<5.4-té tramé thyl ène-thiophène-2-carbonamidç5> éthyl)benzène-sulfonyl]-N'-(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 187-188°C (recristallisée dans du 20 méthanol) ;
à partir du 4-((3-<2-méthoxy-5-phényl-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 213-214°C) :
la N-[4-(|B-<^-méthoxy-5-phényl-benzamidd>-éthyl)-25 benzène-sulfonyl]-N,-(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un ponnt df3 fusion do 1;i-3-145°C (rocx-istallisée dans du méthanol) ;
à partir du 4-(jB-C^-phénoxy-benzamidô>-éthyl)-benzène-suif onamide (point de fusion 187-188°C) :
30
- 28 -
la N-[4-(|3-<$-phénoxy-benzaiïiido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 170-172°C (après recristallisation dans du méthanol)
à partir du 4-((3-<£-méthoxy-5-acétyl-benzamid3>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 206-208°C) :
la E-[4-( j3-<^-méthoxy-5-acétyl-benzamidc>>-éthyl)-b enz ène-suifony1]-N'-(3-mé thoxy-4-mé thyl-cyclohexyl)-uré e d'un point do fusion de 174-176°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide).
EXK JPliE 4:
N-[4-(P-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-suif o-nylD-I'T1 -(spiro-[5.5]-undécyl-3)-urée.
^n chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 10,5 g de N-[4-(j3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^5-éthyl)~
benzène-sulfonyl]-urée, 300 ml de toluène,.
30 ml d'éther glycol-monométhylique, 1,65 g d'acide acétique glacial et 4,2 g de spiro-[5.53-undécyl-(3)-amine (point d'ébullition 120-122°C sous une pression de 10 mm de mercure). Ensuite on concentre le mélange dans le vide, on traite le résidu avec de l'alcool et on fait recristalliser les cristaux obtenus de la ÎJ-^-( j3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)~ benzène-sulfonyl]-ïT'-(spiro-[5-53-undécyl-3)-urée dans du méthanol. (Point de fusion 190°C).
De manière analogue on obtient :
à partir de la N-[4-(p-<j2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyïk-urée (poiht de fusion 183-185°C)
la 5l-[4-(;3-<^2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl]~ïï' -(spiro—[5»5]-undécyl-3)-urée d'un point de fusion de 207-209°C ■ (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide).
- 29 -
exemple 5 :
U- [/]._( p_ <^2-méthoxy-5-chl or obenzamido^>-éthyl) -"benz ène-sulf onyl]-H'-(3-mé thoxy-4—méthyl-cyc lohexyl)-urée .
^n chauffe pendant 4-5 minutes à 110°C 3,9 g du 5 sel sodique de 4-(|3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzainido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide et 6,7 g de N.N-diphényl-N'-O-méthoxy-^l— méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 125-126°C) dans 100 ml de diméthylformamide. On laisse refroidir, on verse le nélonge dans de l'eau et on ajoute de 1 ' .ammoniaque à 1 °/o. On filtre, on 10 acidifie le filtrat et on purifie le précipité de nouveau au-dessus d'ammoniaque et d'acide chlorhydrique• La N-[4-(,3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^> -éthyl) -benz ène-sulf onyl] -I'I ' - (3-méthoxy-4--méthyl-cyclohexyl)-urée que l'on obtient sous forme cristalline, après avoir été recristallisée dans du méthanol, 15 fond à 179-181°C.
exemple 6 :
N-[4-( |3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulf o~ nyl ] -N ' - ( 3-mé thoxy-4--mé thyl- cyc 1 ohexyl ) -ur é e .
On chauffe pendant 2 heures avec reflux 8,2 g de-20 F- [4—( ;3-acétamido-éthyl)-benz ène-sulf onyl] -il ' ~(3-méthoxy-4--méthyl-cyclohexyl)-urée (point de fusion 151-153°C.) avoc une solution de 1,6 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau. On laisse refroidir à la température ambiante, on ajoute 2G ml d'acétone et 1,2 g d'acide acétique glacial et, par portions, 25 4,1 g de chlorure de 2-méthoxy-5-chlorobenzOyLe. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à la température ambiante, or_
essore à la trompe, on traite le résidu avec une solution de bicarbonate, on dissout et on fait précipiter de nouveau: la substance dans un mélange d'ammoniaque et d'acide chlorhydrique 30 dilué. La H-[4~(P-<^2-méth6xy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-
- 30 -
sulfonyl]-N'-(3-méthoxy-4-méthyl-cyclohexyl)-urée, après recristallisation dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide, fond à 179-180°C.
EZEI.-IPLE 7 :
F-[4~(P-<^2~méthoxy~5-chlorobenz amidons-éthyl)-benz ène-siil-f onyl]-ïT'~(4-chloro-cyclohe:xyl)-urée.
On met en suspension 8?5 g de N-[4-(j3-<^2-méthoxy-5-chloro~benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 189-191°C) dans 100 ml de dioxanne et on ajoute 2,8 g de 4—chloro-cyclohexylamine (point d'ébullition 82-84°C sous une pression de 7 mm de mercure) obtenue par réaction de 4-amino-cyclohexanol avec du pentachlorure de phosphore. On chauffe le mélange réactionnel pendant 1 heure-à 110°C par quoi le méthanol formé au cours de la réaction est chassé par distillation ; après avoir refroidi la substance on ajoute un peu d'eau, on obtient par précipitation la ïT-[4-(j3~
2-rné thoxy-5-chlorobenz amido^>-éthyl )-benz ène-sulf onyl ]-E1 - (4— chloro-cyclohexyl)-urée• Après avoir été recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide elle fond à 177-178°C.
De manière analogue on obtient :
la ÏT-[4- 0-<^2-méthoxy-3-chlorobenzamido^> -éthyl)-benzène-suif onyl]-ÏT'-(2-chlorocyclohexyl)-urée- d'un point de fusion de 194-195°G (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide ;
à partir dix C4-0-<^3—chlorobenzainido^>—éthyl)—benzène-sul— fonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 173-175°C)
la K-[4-((3~<^3-chlorobenzaBiido^>-éthyl)~benzène~ suif onyl]-II1-2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de.179~180°C (recristallisation dans du méthanol) ;
-31 -
à partir du II-[4-(0-<^2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)~bcnzèri.e-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 174-176°C)
la N-[4-(0-<^2-méthoxy-benzamido^>-éthyi)-benzène-sulfonyl]-ï;r,-(4-chloro~cyclohe:xyl)-urée d'un point do fusion 5 de 137-158°C (recristallisée dans du méthanol) et la N- [4- ( 3-<C 2-méthoxy-benzamido^>-éthyl ) -benzène-sulfonyl]-îP-(2-chloro-cyclohe:xyl)-urée d'un point de fusion de 198-199°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide) ;
10 à partir du E-[4-(|3-<^2—n-propoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyll-méthyl-uréthane (point de fusion 159-161°C)
la N-[4~(0-<^2-n-propoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-B"'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 100-102°C (recristallisée dans du méthanol) ;
15 à partir du ïï—[4— ( 0-<^2-n-bT3tox:y"l>on7)nrnido^>-éthyl)-benzène-suif onyl]-méthyl.-uréthane (point de fusion 160-162°C);
la F-[4-(2-n-butoxy-benzamido^>-éthyl)-ben-zène-sulfonyl]-H1—(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 131-133°0 (recristallisée dans du méthanol) ;
20 à partir du lT-[4-(|3-<^2-méthoxy-4-c.hlorobenzamido^>~éthyl)-
benzèiie-sulfoi%yl]~néWiyl--nrélliane (point de fusion 17S-180°C):
la E~[4-( p-<^2-méthoxy-/i -c.hlorobenzanido^>-éthyl)-benzène-sulfony.13—lI'-(4-chloro-cyclohexyi'ï-a-un point do fusion de 181-182°C (recristall issëe dans du méthanol) ;
25 à partir du E"-[4-0-<^2-éthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-
benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 203-205°C);
- 32 -
la N-[4-(0-<^2-éthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzèno-sulfonyl]-N' -(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'ion point de fusion de 162-164°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du F-[4-(l3-<^2-méthoxy-5-bromo-benzamido^>--éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 197-199°C)-la 33-[4-( p-<^2-méthoxy-5-bromobenzam.ido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-ïT'-(4-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 180-182°C (recristallisée dans du méthanol) et la N-[4-(j3-<^2-iiiéthoxy-5-bromobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-IT,-(2-chloro-cyclohexyl)-'urée d'un point de fusion de 198-199°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide) ;
à partir du ÏI-[4-(j3- 2-éthoxy-5-fluorobenzamido]>-éthyl)-benzène-suifonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 193-195°C): la ïï-[4-(|3-<^2-éthoxy-5-fluorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N,-(4-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 159-161°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide) ;
à partir du ÎT-[4-(|B-<^2-méthoxy-5-méthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-néthyl-uréthane (point de fusion 175-177°C)»
la ÏT-[4-( 3-<^2-méthoxy-5-méthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-Kr'-(4-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 110-112°C (recristallisée dans du méthanol) et la F-[4-(P-<^2-méthoxy-5-méthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-ïï'l-(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 206-207°C; (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide) ;
à partir du ïï'-/~4-0-<^2.5-diméthoxybenzamido^>-éthyl)-'benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 173-175°),'
la £r-/~4~( g-<^2.5-diméthoxybenzamido^>-éthyl )-benzène sulfonyl7-N'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 143-14-5°C (recristallisée dans du méthanol);
à partir du F~/~4-((3-<^3 • 5-â.iméthylbenzamido^>-éthyï)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 223-225°C).'
la Nr/~4~ ( P-<C3 • 5-cLiméthylbenzamido^>-éthyl ) -benzène-sulfonyl7-N'-(4-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 179-181°C (recristallisée dans du méthanol) et la N-/~4-((3-<3« 5-d.iméthylbenzamido^>-éthyl )-benzène-suif ony^-N'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 202-204°0 (recristallisée dans du méthanol);
à partir du N-/~4--((3-<^2-phénoxybenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion de 167-169°C);
la E-/~"4- ( (3-<^2-phénoxybenzamido^>-éthyl ) -benzène-sulfonyl7-F'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 147-149°C (recristallisée dans du méthanol);
à partir du 4-((3-<^3-méthoxy-thiophène-2-carbonanido^>-éthyl)-bsnzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 226-228°C)
la N-/—4-( (B-<^3-méthoxy-thiophène-2-carbonamido^>-éthyl)-benzène~sulfonyl7-N'-(2-chloro-cyclohexyl)-uréè d'un point de fusion de 200-201°C (recristallisée dans du méthanol);
à partir du ÎT-/~4-(|3-benzamido-éthyl)-benzène-sulionyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 185-187°C);
la (p-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-
(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 186-187°C (recristallisée dans du méthanol); (\
- 34 -
à partir du N-/~~4-(|3-<^3-méthyrbenzamido_^>-éthyl)-"benzène-suif onyl/-méthyl-uréthane (point de fusion 200-202°C
la N-/~4-(|3-<^3-m®thy^benzamido^>-éthyl)~benzène-sulfonyl7-li^,-(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 179-181°0 (recristallisée dans du méthanol);
à partir du IT-/~4-(P-<^3-trifluorométhyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 178-180CC);
la N-/~~4-(3-<^3-trifluorométhyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifony^-F1 -(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 177-179°C (recristallisée dans du méthanol);
à partir du N-/—4-((3-<j5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène~ sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 173-175°C)'
la rr-/~4- (p-3-<^chlorobenzamido^>-éthyl ) -benzène-sulf onyl7-îf'-(4-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 173-175°C (recristallisée dans du méthanol);
à partir du F-/-4-((3-<^3-méthoxy-thiophène-2-carbonamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 226-228 °0):
la N-/~4-(|3-<]3-méthoxy-thiophène-2-carbonamido^-éthyl )-benzène-sulfony17-N'-(4-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 196-197°^ (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide);
à partir du N-/--4-(|3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>~éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 189-191"C)*
la N-/~4-(P-<[2-méthoxy-5-chlorobenzamido^:-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(3-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 144-146°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide);
à partir du F-/~4-(~y-<^2-méthoxy-5--chlorobenzamido^>~propyl-) benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 160°0)'
la F-/~4-()f-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-propyl)-benzène-sulfonyl7-F'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 93°C (décomposition) (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau);
à partir du F-/*~4-(f3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-propyl)-benzène-sulfonyl7-inéthyl-uréthane (point de fusion 197°C)'
la F-/~~4-((3~<C2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-propyl)• benzène-suifonyl7-F'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 78°C (décomposition) (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau);
à partir du N-/~4-(@-<^3-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène~ sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 173-175°C).'
la F-/-4-((3-<^3-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N*-(3-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 151~153°C (recristallisée dans du méthanol);
à partir du H-/-4-(0-<^2-méthoxy-5-méthyrbenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 175-177 °C).'
la F-/~~4- ( (3-<^ 2-méthoxy-5-méthylbenzamido^>-éthyl ) -bens?',èrie-sulfonyl7-Fl-(3-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 1'i6-1480C (recristallisée dans du. méthanol);
à partir du N-/~4-<^3~éthoxy-thiophùij.o--2-carbonfîni-i rio^-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 163-163°C);
la F-/ 4-(p-<^3-éthoxy-thiophène-2-carbonamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-F!-(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 176-177°C (recristallisée dans du méthanol):
- 36 -
à partir du F-/~4-((3-<^2-allyloxy-5~chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane (point de fusion 167-169°C);
la U-/~"4-(P-<^ 2-allyloxy-5-chlorobenzamido^>- éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 145-147°C (recristallisée dans du méthanol).
EXEMPLE 8 :
((3-<^2-méthoxy^5-chlorobenzamidcT> -éthyl)-
benzène-sulfonyl/'-N' -(4-chloro-cyclohexyl)-urée. \ pendant
\ On chauffe / 90 minutes au refroidisseur descendant 4,26 g de N-/"~4-((3-<^2-méthoxy-5-chlorobeiizamido"^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl-uréthane avec 2 g d'acétate de 4-chloro-cyclohexylamine dans 100 ml de dioxanne. Après addition d'eau et recristallisation du produit obtenu dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide on obtient, en très bon rendement, la N-/~•4-^"2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl-benzène-sulfonyl7-N'-(4-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 177-178°C.
EXEMPLE 9 :
N-/~4-(P-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée. On chauffe pendant 5 heures avec reflux un mélange de 10,3 g de N-/~4-(|3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl )-
benzène-sulfonyl7-urée ( point de
fusion 171-173°C), 300 ml de toluène, 30 ml d'éther glycol-monométhylique, 1,65 g d'acide acétique glacial et 3,3 g de 2-chlorocyclo-hexylamine. On concentre le mélange dans le vide et on traite le résidu avec de l'alcool. La 4-([3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^> -éthyl-benzène-sulfonyl7-N'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée obtenue comme produit brut, après avoir été recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide, fond à 194--195°C.
CL
- 37 -
EXEMPLE 10 :
3\j_/-4-(|3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^> -éthyl)-benzène-suif onyl7-lT' -(4-chloro-cyclohexyl)-urée • On chauffe pendant 45 minutes à 110°C 3,9 g du sel sodique de 4-(p-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl-benzène-sulfonamide, 6,5 S de N.N-diphényl-N'-(4-chloro-. cyclohexyl)~urée (point de fusion 115-116°C) et 100 ml DÎV.FA. On laisse refroidir, on verse le mélange dans de l'eau et on ajoute de l'ammoniaque à 1 %. Ensuite on filtre, on acidifie le filtrat et on purifie de nouveau le précipité obtenu au-dessus d'un mélange d'ammoniaque et d'acide chlorhydrique.
Après avoir été recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide la K-/~4-((3-<^2-méthoxy-5-chlorobenza-mido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N,-(4-chlorocyclohexyl)-urée précipitant sous forme cristalline, fond à 178-179eC.
EXEMPLE 11 :
N-/7"4-( (3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^> -benzène-suif onyl7~N,-(4-chloro-cyclohexyl)-urée.
On chauffe pendant 2 heures avec reflux 758 g de ÎT-/~4-(3-acétamido-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-chloro-cyclohexyl)-urée (point de fusion 151-153°C) avec 1,6 g d'hy-droxyde de sodium et 30 ml d'eau. On refroidit la substance jusqu'à la température ambiante, on ajoute 20 ml d'acétone et 1,2 g d'acide acétique glacial, on introduit par portions 4,1 g de chlorure de 2-méthoxy-5-chlorobenzoyle et on agite la masse encore pendant 1 heure. On essore le précipité, on le mélange par agitation avec une solution de bicarbonate et on le recristallise dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide « Le point de fusion de la E-/~4-(|3-<^ 2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl7-Er' -(4-chloro-cyclohexyl)-urée obtenue s'élève à 178-179°C.
- 38 -
EXEMPLE 12 :
ÎI-[4-(p~<^2-méthoxy-4-chlorobenzamido^>-éthyl) -benzène-suif onyl] -U'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée.
On dissout 5 g de 4-( |3-<^2-méthoxy-/)—chlorobenzamido^j-éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 185-186°C) dans 7 ml de lessive de soude binormale et 50 ml d'acétone et à 0-5°C on ajoute goutte à goutte et en agitant 2,5 g d'iso-cyanate de 2-chloro-cyclo-hexyle. On poursuit l'agitation pendant 2 heures, on dilue la masse avec de l'eau et du méthanol, on élimine par filtration la matière non dissoute et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. La M-[4- (p-<^2--méthoxy-4-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl[-N'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée fond à 17^—176°C après avoir été recristallisée dans du méthanol.
De manière analogue on obtient :
à partir du 4-(p-<^4-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 225-226°0):
la H-[4-(|3- 4-chlorobenzamido -éthyl)-benzène-sulfonyl]-ÏSr'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion, de 180-181°C, (recristallisée dans du méthanol);
à partir du 4-((3-<^2-éthoxybenzamido^>-éthyl)~benzène-sulfonamide (point de fusion 148-150°C):
la N~[4-((B-<^2-éthoxybenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonylU-N,-(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 147-148°0, (recïdstallisée dans du méthanol);
- 39 -
à partir du 4-((3-<^3.5-diméthyl-thiophène-2-carbonamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide, (point de fusion 176-177°G).'
la N-[4-( (3-<^3-5-diméthyl-thiophène-2-carbonamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-F'-(2-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 177-179°C, (recristallisée dans du méthanol). EXEMPLE 13 :
F-[4- ( p-<^2-méthoxy-5-chlorobienzamido^5-éthyl)-benzène-sulfonyl]-F'-(4-chloro-cyclohexyl)-urée.
a) On met en suspension 2,3 S d'acide 4-chloro-cyclohexyl-parabanique (point de fusion 222-223°C) dans 50 ml de benzène et on chauffe la suspension pendant deux heures avec reflux avec 3?9 g de chlorure de 4-(|3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido]>-éthyl)-benzosulfone et 1 g de triéthyl-amine. On élimine le solvant par décantation, on traite l'huile restante avec de l'eau et on recristallise le résidu insoluble dans du méthanol. Le point de fusion de l'acide 1-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-3-(4-chloro-cyclohexyl)-parabanique se situe
à 179-181°C.
b) On chauffe sur le bain de vapeur pendant 45 minutes 0,9 g du composé mentionné ci-dessus dans 5 ml de dioxanne et 10 ml de lessive de soude normale. On ajoute de l'eau, on acidifie et on recristallise la matière dans du méthanol. On obtient la F-[4-(j3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamidcT^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-F'-(4-chloro-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 179-181°C.
EXEMPLE 14 :
F-[4-( (3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido]]>-éthyl)-benzène-sulfonylj-F'-2-chloro-cyclohexyl-urée. a) On dissout 1 g de F-[4-(3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-F'—2-chloro-cyclohexyl— thio-urée (point de fusion 173-175°C) dans 100 ml de méthanol
- 40 -
auquel on avait ajouté 10 ml de dioxanne. On ajoute 1,1 ^ d'oxyde de mercure et on agite la masse pendant 3 heures à 50-60°0- Après élimination du sulfure de mercure par filtra-tion on concentre la substance dans le vide. L'éther méthylique de N-[4-(|3-<^2-niéthoxy-5-chlorobenzanido^>='éthyl)-benzène-sulfonyl-U1 -2-chloro-cyclohexyl--iso-urée fond à 125-127°C après avoir été recristallisé dans du méthanol dilué*
b) On met en suspension 0,1 g du produit obtenu selon a) dans 2 ml de dioxanne et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe pendant 5 minutes sur le bain de vapeur, on verse la masse dans de l'eau, on élimine le précipité par essorage et on le recristallise dans du méthanol .
La N-[4-((3-<^2~méthoxy-5-chlorobenzamido^:-éthyl)-benzène-sulfonyl]-îT' -2-chloro-cyclohexyl-urée fond à 192-194°G„ EXEMPLE 15 :
H-[4-( j3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-2-chloro-cyclohexyl-urée »
On dissout 0,5 g de N-[4-(3~<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido "^-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-2-chloro-cyclohexyl-thio-urée (point de fusion 173--1750C) dans 30 ml de lessive de soude binormale et on- ajoute 10 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 %. On chauffe la solution pendant 20 minutes sur le bain de vapeur, on la refroidit et on l'acidifie» On obtient un précipité que l'on essore et que l'on traite avec de l'ammoniaque fortement dilué. Après avoir filtré on acidifie le filtrat. La ÏT~[4-(p-<^2--méthoxy-5-chlorobenzamido"J>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N;-2-chloro-cyclohexyl-urée obtenue fond à 192-194°C après recristallisation dans du r.éthanol»
EXEMPLE 16 ;
N- [4-( |3-<^2-méthoxy-3-chlorobenzamido^> -éthyl)-benzène-suif onyl] -N ' -( exo-tricyclo- [3.2.1. 0^ * -octane-3-anti)-urée »
On dissout 18,5' £ de 4-(3-<^2-méthoxy-5-chloro-
benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide dans 250 ml de dioxanne,
on ajoute 13,8 g de potasse pulvérisée et on chauffe le tout pendant 2 heures avec reflux et en agitant. On ajoute goutte à
2 4
goutte une solution d'exo-tricyclo-C3.2.1.0 * ]-octane-3-anti-isocyanate dans du benzène (obtenue par transposition thermique de l'azide d'acide correspondant), et on poursuit l'agitation pendant encore 5 heures et demie à la température d'ébullition. On verse la solution refroidie dans de l'eau, on l'acidifie, on essore le précipité et on le recristallise deux fois dans un mélange de dioxanne et d'eau. Point de fusion 188-190°C (décomposition).
La N-[4-(|3-<^2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulf onyl]-H ' -( oxotricyclo- [3 • 2.1. 0^ *ZJ"] -octane-3-ant i) -urée obtenue de manière analogue fond à 186-188°C.
La N-[4—(|3-<l2-niéthoxy-5-méthylbenzamido^5-éthyl)-
0 Ll benzène-sulfonyl]-N'-(oxotricyclo—L3.2.1.0. * ]-octane-3-anti)~urée obtenue de manière analogue fond à 175-177°C (décomposition).
La N-[4-(3-<C4-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl]-H'-(oxotricyclo-[3-2.1.02°^]-octane-3-anti)-urée obtenue de manière analogue fond à 202-204°C (décomposition). EXEMPLE 17 :
N-[4—(p-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl]-N1-(4-méthyl-/\^-c.Tclohexényl-urée.
On fait bouillir avec agitation au refroidisseur à reflux 7?6 g de 4-((3-benzamido-éthyl)-benzène-suifonamide
- 42 -
dans 150 ml d'acétone avec 5 S de carbonate de potassium. On ajoute 3,5 g de 4-méthyl-^^-cyclohexényl-isocyanate (point d'ébullition 72-74-°C sous une pression de 12 mm de mercure, produit par décomposition de l'azide d'acide 4-méthyl-cyclo-hexène-carboxylique obtenue par voie usuelle à partir d'acide 4-méthyl- -cyclohexène-carboxyliqu^. On poursuit l'agitation pendant 8 heures à la température d'ébullition. On chasse le solvant par évaporage, on traite le résidu avec de l'eau, on filtre et on acidifie le filtrat. On obtient par essorage la N-[4-((3-benzamido-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(4-méthyl- A3 -cyclohexényl)-urée que l'on recristallise dans de l'éthanol dilué. Elle fond à 195-196°C.
De manière analogue on obtient
à partir de 4-(3-c^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-suif onamide (point de fusion 214-216°C)'.
la N- [4-(jB-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido^> -éthyl ) -benzène-suif onyl] -N ' -(4-méthyl-A3-cyclohexényl)-urée d ' un point de fusion de 158-160°C;
à partir du 4-({3-<^2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 178-180°C):
la F-[4-(p-<^2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl-A3-cyclohexényl)-urée d'un point de fusion de 173-175°C;
à partir du 4-(3-<^3-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-suifonamite (point de fusion 161-163°C);
la ÏT-[4-((3-<^3-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-ÎT,-(4-méthyl-A3-cyclohexényl)-urée d'un point de fusion de 147-149°C ;
_ 43 -
à partir du 4-(P-<^4-chlorobenzamido3>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 220-221 °C).'
la N-[4-(p-<[4-chlorobenzamido]>~éthyl)~benzène-sulfonyl]'-I!J',-(4-méthyl _A3-cyclohexényl)~urée d'un point de fusion de 201-203°C;
à partir du 4-(|3-<^3-iDiéthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-suif onamide (point de fusion 187-189°C);
la N-[4-(pr<^3-méthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-lT'-(4-méthyl-A 3-cyclohexényl)-urée d'un point de fusion de 160-162°C;
à partir du 4-(p-<C2-méthoxy-4~chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène--sulfonamide (point de fusion 187-/188°C).'
la N-[4-(p-<^2-méthoxy-4-chlorobenzamido^>-éthyl)-benz ène-sulf onyl] -N ' -(4-méthyl-Zi\3-cyclohexényl) -urée d ' un point de fusion de 160-162°C;
à partir du 4-(p-<^2.4-dichlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-suif onamide (point de fusion 162-164°C).'
la N-[4-(p—£2..4-dichlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-ïT'-(4-méthyl-</^-cyclohexényl)-urée d'un point de fusion de 178-180°0;
à partir du 4-(P-<^2-éthoxybenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 148-150°C);
la N-[4-(P-<^2-éthoxy-benzamido^>-éthyl)—benzène-sulfonyl]-N,-(4-méthyl-/^-cyclohexényl)-urée d'un point de fusion de 158-160°C;
- 44 -
à partir du 4-(p-<^2-iso-amyloxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 148°C)J
la N-[4-(f3-<^2-iso-amyloxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl]-F'-(4-méthyl-^^-cyclohexényl)-urée d'un point de 5 fusion de 140-142°C;
à partir du 4-(|3-<^2-allyloxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 129-130°C)I
la N-[4-(3-<^2-allyloxy-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulf onyl]-N1-(4-méthyl-/^ ^-cyclohexényl)-urée d'un point 10 de fusion de 144-146°C;
à partir du 4-({3-<^2-iso-amyloxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl-benzène-sulfonamide (point de fusion 142-144°C)."
la KT—C4—(p-<^2-iso-amyloxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-b enz ène- suif onyl ] -ET ' - ( 4-mé thyl-ùy'-cyc 1 ohexé nyl ) -uré e d ' un ^ point de fusion de 124-126°C;
à partir du 4-((3-<^3-fluorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfo-namide (point de fusion 218-219°C):
la N-[4-(|3-<^3-fluorobenzamido^>-éthylj!)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl-£\3-cyclohexényl)-urée d'un point de 20 fusion de 188-190°C;
à partir du 4-(3-<^3-chloro-4-méthyl-benzamido^-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 184-185°C):
la ET-[4-((3-<^3-chloro-4-méthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl-A3-cyclohexényl)-urée d'un 25 point de fusion de 185-187°C;
I
- 45 -
à partir du 4--(p-<^2.5-diméthyrbenzamido^>-éthyl)-"benzène-sulfonamide (point de fusion 139-14-1 °C):
la ET-C4— ((3-<^2.5-diméthyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-ïP-(4~méthyl- A3-cyclohexényl)-urée d'un point de fusion de 173-175°C;
à partir du 4— ((3-naphtalène-2-carbonamido-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 206-208°C)!
la ET-[4— (3-<jiaphtalène-2-carbonamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N' -(4—méthyl--urée d ' un point de fusion de 180-182°C;
à partir du 4— ((3-<^4—nitro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 182-184-°C):
la N-[4~(|3-<^4—nitro-benzamido^>-éthyl)-"benzène-suif onyl]-N'-(4—méthyl- 3-cyclohexényl)-urée d'un point de fusion de 172-174-°C;
à partir du 4— (j3-<^2-méthoxy-5-iaéthyl-benzamido^>-éthyl)-"benzène-sulfonamide (point de fusion 193-194-°C):
la N-[4~( 3-<^2-méthoxy-5-méthyl-"benzamido^> -éthyl)-benzène-suif onyl] -N ' -(4—méthyl-<A3-cyclohexényl ) -uré e d ' un point de fusion de 14-9-151°G;
à partir du 4— (p-<^2-éthoxy-5-niéthyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 151-153°C)".
la N-[4—(p-<^2-éthoxy-5-méthyl-henzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4—méthyl-A3~cyclohexényl)-urée d'un point de fusion de 158-159°0-
EXEMPLE 18 :
N-*[4-({3-<£-méthoxy-4-chlorobenzamidd>-éthyl)-benzène-sulfonyl] -N!~(4-méthyl-A3-cyclohexényl)-urée.
On chauffe, en agitant, à 110° C, 4,2 g de N-[4~(p-5 <2-méthoxy-4-chla®dfcenzamid5>-éthyl)-benzène-sulfonylJ-méthyl-uréthane (point de fusion 178-180° C) avec de la 4-méthyl-^\13-cyclohexénylamine (point d«ébullition 50° C sous une pression de 10 mm de mercure ; préparée a partir d'isocyanate de 4-méthyl-^-cyclohexényle par hydrolyse avec de l'acide acétique 10 à 50 %) dans 50 ml de dioxanne, par quoi le méthanol formé au cours de la réaction s'échappe par distillation. On évapore la majeure partie de dioxanne sous pression réduite et on apute de l'eau au résidu. On essore le produit qui a précipité et on le recristallise dans de l'éthanol dilué. La N-[4-( (3-<^2-15 méthoxy-4-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(4—
méthyl-A3*-cyclohexényl)-urée obtenue fond à 160-162° C.
EXEMPLE Y) :
N-[4-(p-<5-méthoxy-5~chlorobenzamidc£>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-
2 4
N1- exotricyclo[3.2.1.0 * 3-octane-3-anti-urée.
20 On dissout 18,5 g de 4-((3-<$-méthoxy-5-chlorobenzamidS
éthyl)-benzène-sulfonamide dans 250 ml de dioxanne. On ajoute 13.8 g de potasse pulvérisée et on chauffe le tout avec agitation pendant 2 heures au reflux. On ajoute goutte à goutte une
2 4_
solution d'exo-tricycloC3.2.1.0 " J-octane-3-anti-isocyanate 25 dans du benzène (préparée par transposition thermique de l'azide d'acide correspondant) et on chauffe pendant 5 heures et demie a la température d'ébullition. On verse la solution refroidie dans de l'eau, on l'acidifie, on essore le précipite et on le recristallise deux fois dans un mélange de dioxanne 30 et d'eau. Point de fusion 188-190° C (décomposition).
- 47 -
EXEMPLE 20 :
N-L4-( (3<j5-méthoxy-5-chloro.§enzamidd>-é thyl)-benzène-su lfonyl3-
N'- 3.4.-diméthylcyclohexyl)-urée.
On met en suspension 5,7 g de N-L4-(j3-<J~méthoxy-5-
chlorobenzamid§>-éthy^-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 189-191° C) dans 100 ml de dioxanne et on ajoute
1,7 g de- 3.4-diméthylcyclohexyl-amine (point d'ébullition ■une
47° C sous/pression de 6 mm de mercure, acétate : point de fusion 114-115° C). On chauffe la suspension à 110° C en l'agitant pendant 90 minutes ; le méthanol se formant au cours de la réaction s'échappe par distillation. A l'addition d'un peu d'eau la N-[4-( |3-<£-méthoxy-5-chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyll-n,-(3.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée cristallisée Après avoir été recristallisée dans du méthanol elle fond à 170-171° C, De manière analogue on obtient :
la N-L4-(p-<^-méthoxy~5-chlorobenzamid&>-éthyl)-benzène-sulfonyl}-N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 177-178° C (recristallisée dans du méthanol)^
la N-[.4-( (3-<2-méthoxy-5-chlorobenzamido>-éthyl)-benzène sulfonyl3-N'-(3.5-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 193° C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide) et la n_[4—( p-<^-méthoxy-5-chlorobenzamid<5>-éthyl ^"benzène-suif onyl3-N'-(4.4-dié thyl-cyc lohexyl)-urée d'un point de fusion de 174-175° C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-[4-( p-<g~éthoxy-5~chlorobenzamidc>>-éthyl ^benzène-
suif onyl}-méthyl-uréthane (point de fusion 203-204° C):
la N-[4—p-<2-éthoxy-5~chlorobenzamid5>-éthyl)-
benzène-sulfonyl]-N'-(4„4-diéthyl-cyclohexyl)~urée d'un point de fusion de 136-138°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-_/4-(p-<^2-allyloxy-5(chlorobenzainido3>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-méthyl--uréthane (point de fusion 167 - 168°0) :
- 48 -
la N-/4-((3~<^2-allyloxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl )-ben-zène-sulfonyl7-N'-(3.4-diiiiéthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 158-160° C (recristallisée dans du méthanol et la N*-[4-(p<2î-allyloxy-5-chlorobenzamido^-éthyl)-T-
benzène-sulfonyl]-N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 156-158° C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-[4-( |3-<^-méthoxy-5-f luorobenzamido>-éthyl)-benzène-su.ifonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 171-173° C):
la N-[4-(p-<£-méthoxy-5-fluorobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N,-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 175-176° C (recristallisée dans du méthanol) °
la N-[4-( p-<£-méthoxy-5-f luorobenzamidj5>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(3.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 180-182° C (recristallisée dans du méthanol) ; et la N-[4-(p-<^-méthoxy-5-fluorobenzamid5>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4,4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 196-197° C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-[4-( (3-<2-éthoxy-5-f luorobenzamidc3>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 193-195° C).*
la N-[4-( f3<^2-éthoxy-5-f luorobenzamido5-éthyl)-benzène-sulfonyll-N'-(4.4.-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 167-168° C ;
à partir du N-[4-(p-<£-méthoxy-5-bromobenzamidc5>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 197-199° C)ï
la N-L4-(p-<^-méthoxy-5-bromobenzamidô>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 204-205° C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide) ;
la N-l4-(p-<5-méthoxy-5-bromobenzamidc5>-éthyl)-
_ 49 -
benzène-sulfonyl]-N-(3.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 166-168° C (recristallisée dans du méthanol) et la N-[4-(p-<2-méthoxy-5-bromobenzamidcî>-éthyl)-benzène-sulfonyl}-N'-(3.5-diméthyl-cyclohexyl)-urée d1un point de fusion de 202-204° C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide) ;
à partir du N-[4-(p-<J-méthoxy-5-méthylbenzamid^>-éthyl)-benzène-sulfonyll-méthyl-uréthane (point de fusion 175-177° C)~
la N-[4-( p<£-méthoxy-5-méthylbenzamid<5>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N,-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 164-166° C (recristallisée dans du méthanol) ;
h partir du N-[4-(p-<J.5-diméthoxy-benzamid§>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 175-175° C);
la N-[4-(p-<£.5™'diméthoxy-benzamid5>-éthyl)-benzène-sulfonyll-N'-CS^-diméthyl-cyclohexylJ-urée d'un point de fusion de 157-159° C (recristallisée dans du méthanol) ;
la N-[4-(p-<$.5-diméthoxy-benzamid^>-éthyl)-benzène-sulfonyl3-N'-(4.4.-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 132-134° C (recristallisée dans du méthanol) ;
la N-[4-(p-<^.5-diméthoxy-benzamidc?>-éthyl)-benzène-sulfonyl ]-N'-(4.4-diéthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 142-144° C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-[4-(p-<£-éthoxy~5-acétyl-benzamir1c£>-éthyl)--benzèr.e-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 164-166° C)'.
la N-[4-(p-<$~éthoxy-5-acétyl-benzamidS>-éthyl)-benzène-sulf onyl}-N'-(4,4-dimé thyl-cyc lohexyl )-urée d'un point de fusion de 138-140° C (recristallisée dans du rr.othanol) ? .
à partir du N-[4-((3-<2-méthoxy-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 174-176° C)-.
la N-[4-( {3-<JJ-méthoxy-benzamid&>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 197-199° C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide) ;
la N-C4-(p-<2-méthoxy-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(3.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 169-171° C (recristallisée dans du méthanol) ;
la N-t4-(|3-<$-méthoxy-benzamidd>-éthyl)-benzène-sul-fonyl]-N'-(3.5-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 179-181" C (recristallisée dans du méthanol) et la N-[4-(p-<£~méthoxy-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]_N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 188-189° C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide) ;
a partir du N-[4-(p-<£-propoxy-benzamidc£)-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 159-161° C)',
la N-[4-(p-<£-propoxy-benzamid9? -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 183-184° C recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-L4-( (3-<$-méthylbenzamid^;-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 200-202° C)'.
la N-[4-(p-<3-méthylbenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-^4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 170-172° C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-[4-(p-<^-chlorobenzamidB>-éthyl)-benzène-
- 51 -
sulfonyll-méthyl-uréthane (point de fusion 173-175° C)."
la N-[4-(p-<^-chlorobenzamid&>~éthyl)-benzèhe-sulfonyl]-N'-(3.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 163-165° C (recristallisée dans du méthanol) ; ^ la N-[4-(p-<^-chlorobenzamid5>-éthyl)-benzène-
sulfonyl]-N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 168-169° C (recristallisée dans du méthanol) et la N-C4-( f3-<^-chlorobenzamidcî>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4.4-diéthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion 10 de 175-176° C (recristallisée dans du méthanol) ;
a partir du N-[4-(p-<^.5-diméthyl-benzamid5>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 223-225° C)"
la N-[4-(p~<^05-diméthyl~benzamicfè>-éthyl)-benzène-15 suifonyll-N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 194-195° C (recristallisée dans du méthanol) ;
a partir du N-[4-(p-<S-éthoxy-thiophène-2-carbonamid&>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-méthyl-uréthane (point de fusion 163-165° C); 20 la N-L 4~(p-<3~éthoxy-thiophène-2-carbonamid§>-éthyl)-
kenzène-sulf ony l]-N'~-(4.4-dimé thyl--cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 181-183° C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du N-[4-(p-<5.4-tétraméthylène-thiophène-2-carbonamid§>-25 (éthyl)-benzène-sulfcnyl]-méthyl-uréthane (point de fusion
194-196° C):
la N- 4-(p-<^.4-tétraméthylène-thiaphène-2-carbonamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 186-187° C (recristallisée dans du méthanol) ;
- 52 -
EXEïïIPLE 21 :
N-/^-(P<C2-méthoxy~benzamido^ -éthyl ^benzène-suif onyl_7-ÎT' -(4.4-diéthyl-cyclohexyl)-urée.
On dissout 6 g de 4- 2-méthoxy-benzamido^> éthyl)-"benzène-suifonamide (point de fusion 178-180°C) dans 9 ml de solution d'hydroxyde de sodium binormale et 40 ml d'acétone, et en agitant à 0-5°C on ajoute goutte à goutte 3,3 g d'isocyanate de 4.4-dj- éthyl-cyclohexyle (point d'ébullition 108-110°C sous une pression de 10 mm de mercure.) obtenu par réaction de 4.4-diéthyl-cyclohexylamine (point d'ébullition 95-97°C sous une pression de 11 mm de mercure, chlorhydrate : point de fusion 243°C avec du phosgène). On poursuit l'agitation encore pendant 2-3 heures à la température ambiante on dilue la solution au moyen d'eau et de méthanol, on élimine la matière non-dissoute par filtration et on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique dilué. La N-/ 4-((3-<C2-méthoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-N'-(4.4-diéthyl-cyclohexyl)-urée obtenue sous forme cristalline, après recristallisation dans du méthanol fond à 186-187°C.
De manière analogue on obtient :
à partir du 4-(p-<^2-n-butoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 151-152°C)
la N-/~4- (|3<^2-n-butoxy-benzamido ^>-éthyl ) -benzène-sulfonyl_7-N'~(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 190-191°C ; (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide) ;
à partir du 4-((3-<^2-méthoxy-5--méthylbenzamido>-éthyl-benzène-sulfonamide (point de fusion 197-198°C)
la F-/~4-(|3-<^2-méthoxy-5-méthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7~N"'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 191-192°C (recristallisée dans un mélange de méthanol
et de diméthylformamide) ; et la N-/~4-((3-<|>-méthoxy-5-Eiéthylbenzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl_7-N'-0.5-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 203-204°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide) ;
à partir du 4-(f3-<^2-méthoxy-4- chlorobenzamido^>-éthyl^benzène-sulfonamide (point de fusion 187-188°C)
la N-/~4-((3- <12-méthoxy-4-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-
suifonyl_7-N'-^2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de
✓
fusion de 186-188°C (recristallisée dans du méthanol) et la N-/~4- (@-<^2-méthoxy-'4-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-Wf-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 201-203°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du 4-((3-<^2-éthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfônamide (point de fusion 168-170°C)
la N-/~4~(P-<^2-éthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-K''-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 195~196°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du 4-(P-<^2-éthoxy-5-acétylbenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 197-198°C);
la ïf-/*"4-(p-<^2-éthoxy-5-acétyl-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-N'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 168-169°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du 4-(|3-<^2-(3-méthoxyéthoxy-benzamido_~^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 128-130°C)t la N-/~4-(f3-<^2-|3-méthoxyéthoxy-benzamido^> -éthyl ^benzène-suif onyl_7-N' -(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 164-165°C (recristallisée dans du méthanol) et la ÎT-/~4-((3-<^2-(3-méthoxyéthoxy-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonyl_7-K'1-(4.4-dimé thyl-cyc lohexyl)-urée d'un point de fusion de 190-191°C (recristallisée dans du méthanol) ;
5
10
15
20
25
à partir du 4-(p-<"2-|3-méthoxyétho:xy-5~chlorobenzamidcr> -éthyl)--benzène-sulfonamide (point de fusion 161-162°C) :
la N"-/~4-((3-<C2-(3-méthoxyéthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl_7-ÏT'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 163~164°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du 4~(2-méthoxy-benzamido-méthyl') -benzène-sulfonamide (point de fusion 190-191°C) :
la ET-/~4- (2-méthoxy-benzamido-méthyl)-benzène-suifonyl_/~ N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 210-211°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du 4-(|3-<^2-phénoxy-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 187-188°C) :
la N-/""4-(f3-<^2-phénoxy-benzamido_> -éthyl)-benzène-sulfonyl_7-N'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 167-168°C (recristallisée dans du méthanol) et la ÏT-/~4- ( (3- < 2-phénoxy-benzamido> -éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 148-150°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du 4-((3-<C3-méthylbenzamidoJ> -éthyl)-benzène-sulfona~
mide (point de fusion 187-189°C) :
la N-/~4-(f3-<3-méthylbenzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion&e 178-180°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du 4-((3-<^-méthyl-3-méthyrbenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 146°0) :
la ÎT-/~4-(p-<N-méthyl-3-méthylbenzamido> -éthyl)-benzène~ sulfonyl_7-N'-(4.4-diéthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 141-142°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du 4-([3-<0«5-diméthyl-benzamido^> -éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 194-196°C) :
la N-/~4-(p-<^3»5-àiI&éthyl--benzamido^> -éthyl)-benzène-
- 55 -
sulfonyl_7-N'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 202-204°C (recristallisée dans du méthanol) ;
à partir du 4- (|3-<.3-trifluorométhyl-benzamido^>-éthyl-benzène-sulfonamide (point de fusion 145-14-7°C) :
la N-/~4-(p-<^3-trifluorométhyl-benzamido>-éthyl)-benzène-5 sulfonyl_7-N,-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 185-187°0 (recristallisée dans du méthanol) et la N-/[""4-((B-<^ 3-trifluorométhyl-benzamido"> -éthyl)-benzène-sulfonyl 7-F'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 169-170°C (recristallisée dans du méthanol) ;
10 à partir du 4-(P-<T3-méthoxy-thiophène-2 -carbonamide_>-éthyl )-
benzène-sulfonamide (point de fusion 201-203°0);
la H-/~4-(|3-<[3-iiiéthoxy-thiophène-2-carbonamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-Nl-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 175-176°C (recristallisée dans du méthanol) ;
15 à partir du 4-(|3-<3-éthoxy-thiophène-2-carbonamido^>-éthyl)-
benzène-sulfonamide (point de fusion 177-179°C) :
la $T-/~4-((3-<T3-éthoxy-thiophène-2-carbonamido_^>-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-N1-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 168-169°C (recristallisée dans du méthanol) ;
20 à partir du 4-((3-<3-benzyloxythiophène-2-carbonamido]>-éthyl)-
benzène-sulfonamide (point de fusion 196-198°C) :
la N-/~4-(f3-<^3-"benzyloxythiophène-2-carbonamido"^> -éthyl)-benzène-sulfonyl_/-N ' - (4,4-diméthyl-cyclohexyl ) --urée d'un point de fusion de 181-182°C (recristallisée dans un
25 mélange de méthanol et de diméthyl formamide) ;
EXEMPLE 22 :
N-/~4-((3-<" 2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-
benzène-suifonyl_7-N'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée.
On met en suspension 8,2 g de E-/ 4-(|3--<2~
30 méthoxy-5-chloro-benzamidoJ> -éthyl)-benzène-sulfonyl7-urée
- 56 -
(point de fusion 171-173°C) dans 150 ml de dioxanne et après addition de 3,75 g d'acétate de 2.4-diméthylcyclohexylamine on chauffe la suspension pendant 1 heure avec reflux. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute de l'eau au résidu. On recristallise les cristaux de la N-[4-(p-<2-méthoxy-5-chlorobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide; ils fondent à 200-201°C. EXEMPLE 23 :
N-[4-( (3-<T2-méthoxy-5-chlorohenzamido^> -éthyl)-benzène-suif onyl]-N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-uré e.
a) On chauffe pendant 90 minutes ave ç4?e flux 5,6 g d'acide 4.4-diméthyl-cyclohexyl-parabanique (point de fusion 182-183°C) (obtenu par réaction de 4.4-diméthyl-cyclohexyl-urée avec du chlorure d'oxalyle) conjointement avec 9,7 g de sulfochlorure de 4-((3-<T2-méthoxy-5-chlorobenzamidq> -éthyl)-benzène et 2,5 g de triéthylamine dans 100 ml de benzène. On élimine la matière non dissoute par filtration à chaud et on fait bouillir les cristaux obtenus aufcefroidissement du filtrat avec du méthanol. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide ainsi que d'eau l'acide 1_[4_(p~<^2-méthoxy-5-ohlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulf onyl]-3-(4,4-diméthyl-cyclohexyl)-parabanique fond à 196-197°C.
b) On chauffe 0,5 g d'acide parabanique obtenu comme décrit ci-dessus dans 5ml de dioxanne et 10 ml de lessive de soude pendant 45 minutes sur le bain de vapeur. Après refroidissement, on ajoute de l'eau, on acidifie et on recristallise la N-[4-(|B-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamidoJ>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4„4-diméthyl-cyclohexyl)-urée dans du méthanol, (point de fusion 177-178°0).
- 57 -
EXEMPLE 24 :
N- [4-( |3-<2-méthoxy-5-chlorobenzamid§>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-F'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée.
1) On dissout dans 250 ml d'acétone 2,9 g 5 de F-[4-(|3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyl]-F'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-thio-urée (préparée par réaction de 4-C(3- <C 2-méthoxy-5-chlorobenzamido> -éthyl]-benzène-sulfonamide avec du sénévol de cyclohexyle dans un mélange de dioxanne et d'acétone en présence de carbonate 10 de potassium) point de fusion 175-177°C (décomposition).
On ajoute une solution aqueuse de 0,7 g de nitrite de sodium et on ajoute goutte à goutte en agitant à +5°C 15 ml d'acide acétique 5 fois normal. Après avoir poursuivi l'agitation encore pendant 2 heures et demie on chasse l'acétone par dis-15 tillation. On dissout le résidu dans de la lessive de soude diluée, on clarifie la solution avec du noir animal et on l'acidifie. On obtient un précipité cristallin constituant la F-[4-(f3~<"2-méthoxy-5-chlorobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-F'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée que l'on essore 20 à la trompe et que l'on recristallise dans du méthanol dilué. La substance fond à 174-176°C.
2° a) On dissout 5i38 S de F-[4-((3-<2-méthoxy-5-chlorobenzamido_>-éthyl)-benz ène-sulf onyl] -N' -(4.4-dimé thyl-cyclohexyl)-thio-urée dans 5 ml de dioxanne et 250 ml de 25 méthanol. On ajoute 2,16 g d'oxyde de mercure et on agite le tout pendant 4 heures à 60°C. On élimine par filtration le sulfure de mercure qui s'est formé, on concentre le filtrat jusqu'à sa moitié et on ajoute de l'eau. Après avoir laissé reposer le tout pendant la nuit on obtient un précipité 30 cristallin que l'on essore à la trompe et que l'on recristalliso
- 58 -
dans du méthanol dilué. L'éther méthylique de B-[4- (|3-<C2-méthoxy-5-chlorobenzamido> -éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-iso-urée ainsi obtenu fond à 149-15'l0C;-
b) On dissout 0,5 g d'éther d'iso-urée obtenu comme décrit sous 2 a) dans 5 ml de dioxanne. Après avoir ajouté 20 ml de lessive de soude 2N on chauffe la solution pendant 45 minutes:sur le bain de vapeur. Par acidification on obtient tin précipité cristallin constituant la N-[4-(3-<^2 -méthoxy-5-chlorobenzamid(î> -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-
(4.4-diméthyl-cyclohexyjO-urée d'un point de fusion de 174--'176°C après recristallisation dans du méthanol dilué. exemple 25 :
N- [4-(|B-bBnzamido-éthyl) -benzène-suif onyl] -N' -( 4.4-diéthyl-cyclohesyl)-urée.
a) On mélange bien 6,4 g du sel sodique de 4-((3~ benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide et 7?2 g d'ester méthylique d'acide 4-[(3-benzamido-éthyl-benzène-suif onyl]-carbamique. On introduit la substance dans un ballon Erlenmeyer à 300 ml, de sorte qu'elle couvre le fond du ballon. Ensuite on met le ballon dans un baii/d'lhuile chauffé au préalable à 250°C.
Au bout de quelques minutes la masse commence à s"agglomérer et au bout d'autres 5 minutes elle se solidifie de nouveau.
On laisse refroidir la masse réactionnelle, on traite le gâteau avec environ 1 % d'ammoniaque aqueuse, on le filtre et acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique binormal. On obtient un précipité cristallin constituant la N.N'-di-4-[p-(benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl]-urée que l'on dissout de nouveau dans de l'ammoniaque diluée et que l'on fait précipiter de nouveau par acidification avec de l'acic-chlorhydrique. Après essorage à la trompe et rocristallisaticu la substance fond à 204°0 avec décomposition.
-59 -
b) On met en suspension 3,17 g de la bis-urée obtenue comme décrit sous a) dans 100 ml de dioxanne. Tout en agitant on ajoute 0,78 g de 4.4-diéthyl-cyclohexylamine et on observe la formation de sel.
Ensuite on chauffe la substance à la température d'ébullition, tout en agitant. Au bout de quelques minutes la suspension a changé en une solution limpide.
On la concentre sous pression réduite, on traite le résidu avec environ 1 % d'ammoniaque et on le filtre. Par acidification du filtrat on obtient un précipité cristallin de N- [4-(p-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N1-(■4.4-diéthyl-cyclohexyl)-urée* Après avoir été recristallisée dans du méthanol la substance fond à 199-201°C.
EXEMPLE 26 :
N-[4-(- <^-méthoxy~5-bromobenzamido> -propyl)-benzène-sulfonyl]-U'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-uré e.
On chauffe à 100°C pendant 7 heures dans le bain d'huile 9 S de sel sodique de 4-( ¥-<^2-méthoxy-5-bromobenzamidg>-propyl)-benzène-sulfonamide et 16 g de U.N-diphényl-N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée dans 30 ml de diméthylformamide. On laisse refroidir le tout, on ajoute de l'eau et un alcali au mélange réactionnel et on extrait à l'éther la diphényl-amine qui s'est formée. On traite la phase aqueuse avec du noir animal et on acidifie le filtrat. On recristallise la suifonyl-urée dans un mélange de méthanol et d'eau. Elle fond à 192*0.
De manière analogue on obtient :
la N-[4-( Y - <2-méthoxy-5-bromobenzamidc£> -propyl)-
b enz ène-sulf onyl]-N'-(2.4-dimé thyl-cyc1ohexy1)-uré e d'un point de fusion de 184°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau),
- 60 -
la N~[4-('|3-<^2-méthoxy-5-chlorobenzamidcî> -propyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 153°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau),
la N-[4-((3- <2-méthoxy-5-chlorobenzamido> -propyl)-benzène-sulfonyllrN'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 181°C; (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau),
la N-[4-((3-napht- <^l > -amido-éthyl)-benzène-sulf onyl]--N'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 216°C (recristallisée dans un mélange do méthanol et d'eau) et la F-[4--(|3-tétraline-carb~<2 '^> -amido-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée d'un point de fusion de 167°C (recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau).
EXEMPLE 27 :
N-[4-((3- <2-méthoxy-5-chlorobenzamido> -a-méthyl-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(4.4-diéthyl-cyclohexyl)~urée.
On dissout 9,6 g de 4-( (3-<^2-méthoxy-5-chloro-
benzamido^>-a-méthyl-éthyl)-benzène-suifonamide dans 250 ml de dioxanne. On ajoute 6,9 g de potasse finement pulvérisée et on chauffe le tout à l'ébullition pendant 2 heures et tout en agitant. En poursuivant l'agitation on ajoute goutte à goutte
4,5 g d'isocyanate de 4.4-diéthyl-cyclohexyle. On chauffe le . pendant
\;out et on l'agite / encore 8 heures, on le verse dans de l'eau et on l'acidifie. On essore à la trompe le précipité cristallin obtenu et on le sèche. On le dissout dans du diméthyl-formamide, on ajoute du méthanol et on obtient ainsi un produit de cristallisation constituant la N-[4-((3-<2-méthoxy-5-chlorobenzamido> -a-méthyl)-éthyl-benzène-sulfonyl]-îP-(4.4-diéthyl-cyclohexyl)-urée d'un point do fusion de 161-163°0.

Claims (1)

  1. RESUME
    La présente invention comprend notamment : 1°) A titre de produits industriels nouveaux, les benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule I
    X-CO-N-Y- phénylène - S02 - NH - CO - NH - R1 (Z)
    I
    R
    dans laquelle
    R désigne un groupe alkyle à bas poids moléculaire,
    un groupe phényl-alkyle à bas poids moléculaire ou, de
    (a) un groupe cyclohexyJe portent deux substituants choisis dans l'ensemble comprenant le groupe méthyle et los groupes alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone,
    (b) un groupe chloro-cyclohexyle,
    (e) un groupe 4-méthyl-cyclohexényle,
    (f) un groupe diméthyl-cyclohexyle ou 4.4-diéthyl-cyclo-hexyle,
    X désigne
    (a) un reste phényle portant en des positions quelconques les substituants Z et Z' suivants, identiques ou différents l'un de l'autre ;
    Z désigne l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle à bas poids moléculaire, un groupe alcényle, alco:;y alcénoxy, halogéno-alooxy, alcoxy-alcoxy, phényl-alcoxy ou phényl-alkyle, cyclo-alcoxy, phényle, phénoxy, acyle a préférence, l'hydrogène, R"*" désigne :
    (c) un groupe spiro [5.5] u
    (d) un groupe exo-tricyclo
    9
    10
    - 62 -
    ba$ poids moléculaire, benzoyle, trifluorométhyle,
    hydroxy, acyloxy à bas poids moléculaire, -CN, -NO^, 2' désigne l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle à bas poids moléculaire, un groupe alcoxy, alcoxy-alcoxy, acyloxy ou hydroxy,
    (b) un reste naphtyle qui peut porter un ou deux substituants pris dans l'ensemble comprenant les halogènes, les groupes alkyles à bas poids moléculaire, les groupes alcoxy à bas poids moléculaire et le. groupe hydroxyf
    (c) un reste tétrahydronaphtyle ou indanyle,
    (d) un reste thiophényle qui peut porter un ou deux substituants choisis dans l'ensemble comprenant les groupes alkyles à bas poids moléculaire, les groupes phényl-alkyles, alcoxy, alcoxy-alcoxy, alcénoxy, phényl-
    15 alcoxy, aryles et les halogènes,
    (e) un reste tétraméthylène-thényle ou triméthylène-thényle,
    la définition de X donnée sous (a) étant préférée, et
    Y désigne une chaîne d'hydrocarbure contenant de 1 à 3 (àoy et leurs sels
    20 ^ atomes de carbone, de préférence le groupement -C^-CFi^-*/
    2°) Les variétés suivantes des benzène^sulfonyl-
    urées spécifiées sous 1° ;
    a)' la N-[4-(p-<2-méthoxy-5-fluoro-benzamido^>-éthyl)-
    benzène-sulfonyl]-N'-(4.4Tdiméthyl-cyclohexyl)-urée;
    25 b) la N-L4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)~
    benzène-suifonyl]-N'-(3.4-diméthyl-cyclchexyl)-urée ;
    c) la N-[4-( {3- <l2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-chloro—cyclohexyl)-urée ;
    d) la N-[4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamido^>-éthyl)-30 benzène-suif onyl] -N ' - ( 3-méthoxy-4-méthyl-c~yelohexyl)-urée.
    - 63 -
    3°) Un procédé de préparation des benzène-sulfonyl-urées spécifiées sous 1° et 2°, selon lequel a) on fait réagir des aminés portant le substituant
    -]
    R , ou leurs sels, avec des isocyanates de benzène-suifonyles,
    5 des esters d'acides benzène-suifonyl-carbamiques, des esters d'acides benzène-suifonyl-thiocarbamiques, des halogénures d'acides benzène-suif onyl-carbamiques, des benzène -rralf onyl-urées des benzène -suifonyl-semicarbazides ou des benzène-sulfonyl-semicarbazones portant le substituant
    10 X - 00 - N - Y -
    i
    R
    b) on fait réagir-des benzène-suifonamides de formule
    X -CO-N-Y- phénylène - S02 - NH2 R
    15 ou leurs sels, avec des isocyanates, des esters d'acides carbamiques, des esters d'acides thiocarbamiques, des halogénures d'acides carbamiques ou des urées portant le substituant R ;
    c) on hydrolyse des éthers de benzène-suifonyl-iso-urées, des éthers de benzène-suifonyl-iso-thio-urées, des esters
    20 de benzène-suifonyl-iso-urées, des acides benzène-suifonyl-parabaniques ou des benzène-suifonyl-amidines d'acides halo-géno-formiques ;
    - e?t- -
    d) dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant des substituants correspondants on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène ;
    e) on fixe de l'eau sur des carbodi-imides portant 5 des substituants correspondants ;
    f) on oxyde des benzène-suifinyl-urées ou des benzène-suif ényl -urée s correspondantes-;
    g) dans des benzène-sulfonyl-urées de formule HN - Y - phénylène - S02 - NH - CO - NH - E1
    10 È
    on introduit le reste
    X - CO -
    par acylation en une ou plusieurs phases réactionnelles ;
    h) on fait réagir des halogénures de benzène-sulfonyle 15 portant des substituants correspondants avec des urées portant le substituant E.
    i) dans des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées ou des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-thio-urées portant des substituants correspondants on remplace l'atome ou les
    20 atomes de soufre par -un ou plusieurs atomes d'oxygène;
    j) dans le cas où E désigne un atome d'hydrogène, on hydrolyse des composés de formule
    X-C=N-Y- phénylène-S02NHC0NH-E1
    ù
    25 ou leurs dérivés d'acide parabanique, ou des composés de formule
    Xr-C =N-Y-phényl ène-S0~NH-C =N-E1
    i \
    U U
    formules dans lesquelles U désigne dans chaque cas un des groupes -O-alkyle inférieur, -S-alkyle inférieur ou un atome
    3D d'halogène, de préférence le chlore;
    f
    - 65 -
    si k) dans le cas où R ne désigne pas le groupe méthyl-cyc lohexényle , on hydrogène des "benzène-sulfonyl-urées correspondantes contenant dans la molécule des liaisons non-saturées, et le cas échéant on traite les produits réactionnels par des 5 agents alcalins pour obtenir, les sels.
    4°) Un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ayant une activité hypoglycémiante, administrables par la voie buccale dans le traitement du diabète sucré, procédé selon lequel on met une des benzène-sulfonyl-urées spécifiées sous 10 1)+), comme matière active, le cas échéant avec des adjuvants et excipients usuels en pharmacie, sous forme d'unités de prise convenables.
    5°) Des compositions pharmaceutiques ayant une activité hypoglycémiante, administrables par la voie buccale dans le 15 traitement du diabète sucré et contenant une des benzène-sulfonyl-urées spécifiées sous 1°) ou l'un de leurs sels, comme matière active, et les adjuvants et excipients usuels en pharmacie.
    6°) Méthode pour l'abaissement de la glycémie dans" le traitement du diabète sucré, méthode selon laquelle on 20 administre au malade par la voie buccale, une quantité efficace d'une des urées spécifiées sous 1) ou d'un de leurs sels.
    +) ou l'un de leurs sels. O R î A L
    en JûL. pages
    _____ contenant Renvois
    - - ^ o i 1 o t i i ——.— r"*c£ rsyo nul
    J C Ù R A U
    "Conseil en Propriété Industrielle 28, Boul. Princesse Chcrloffe, 28
    montç.çarw
    «"ar prowj ri
    * -ors 4a r mvu/MJzsc /Ç^
    ;
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