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MC2021A1 - Preparation de derives acyliques utilisables notamment pour la fabrication de medicaments - Google Patents

Preparation de derives acyliques utilisables notamment pour la fabrication de medicaments

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Publication number
MC2021A1
MC2021A1 MC892042A MC2042A MC2021A1 MC 2021 A1 MC2021 A1 MC 2021A1 MC 892042 A MC892042 A MC 892042A MC 2042 A MC2042 A MC 2042A MC 2021 A1 MC2021 A1 MC 2021A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
group
amino
formula
hydrogen
manufacturing
Prior art date
Application number
MC892042A
Other languages
English (en)
Inventor
Allen Albrecht Harry
Dalton Keith Dennis
Martin Konzelmann Frederick
Loreen Rossman Pamela
Wei Chung-Chen
Weigele Manfred
Yang Roxana
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/197,943 external-priority patent/US5336768A/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC2021A1 publication Critical patent/MC2021A1/fr

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Description

La présente invention concerne des dérivés acyliques de formule générale
22 « 3l"
R3HN 2 5^ >
r
èooH
w-
CH^.1
dans laquelle R-*- est un hétérocycle azoté substitué de formules
CH
3
(a)
-OCOR
(c)
10
dans lesquelles R10 est l'un des groupes
-Q — o
(ClJ
oo
(C2)
-NH
(C3 )
-nhch2^
_/*
( C4 )
Q représente un groupe quinoléinyle ou naphtyridinyle substitué et le noyau hétérocyclique azoté peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs; R2 est choisi parmi un hydrogène, les groupes alcoxy 10 inférieurs, alkylthio inférieurs et alcanoylamino inférieurs; R3 est un groupe acyle; m est égal à 0, 1 ou 2; et A est un anion pharmaceutiquement acceptable,
et les esters facilement hydrolysables et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, et les hydrates 15 des composés de formule I ou de leurs esters ou sels.
Tels qu'on les utilise ici, les termes "alkyle inférieur" et "alkyle" désignent aussi bien des groupes hy-drocarbonés linéaires que des groupes hydrocarbonés ramifiés, comportant 1 à 8, de préférence 1 à 4, atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, t-butyle et analogues.
Tel qu'on l'utilise ici, le terme "alcoxy inférieur" ou "alcoxy" désigne un groupe hydrocarbonoxy à chaîne droite ou ramifiée dans lequel la partie "alkyle" est un groupe alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. Des exemples englobent les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy et analogues.
Le terme "halogène" ou "halogéno", utilisé ici, désigne les quatre formes, à savoir chloro, bromo, iodo et fluoro, sauf indication contraire.
Le terme "aryle" signifie un groupement aromatique substitué ou non substitué tel que phériyle, tolyle, xylyle, mésityle, cuményle, naphtyle et analogue, dans lequel le groupe aryle peut comporter 1 à 3 substituants, tel que halogéno (fluoro, chloro, bromo, etc.), hydroxy et analogues.
Le terme "alcanoyle inférieur" ou alcanoyle", tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupement de formule
R25-co-
dans laquelle R25 est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en à Cg. Des exemples de ces groupes sont les groupes formyle, acétyle, propionyle, n-butyryle et analogues .
Le terme "phényle substitué" désigne un groupe phényle monosubstitué ou disubstitué, par exemple par un groupe halogéno (par exemple chloro, fluoro, bromo, etc.), alkyle inférieur, amino, nitro ou trifluorométhyle.
Le terme "alkyle substitué" signifie un groupement "alkyle inférieur" substitué, par exemple, par un groupe halogéno (par exemple chloro, fluoro, bromo, etc.), trifluoromé-thyle, amino, cyano, etc.
Le terme "alcényle inférieur" ou "alcényle" signifie
des groupes hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée gui contiennent une double liaison oléfinique, comportant 2 à 6 atomes de carbone, à savoir les radicaux des composés de formule CnH2n, dans laquelle n a une valeur de 2 à 6, par exemple vinyle, allyle, etc.
Le terme "arylalkyle" signifie un groupe hydrocarboné ayant à la fois une structure aromatique et une structure aliphatique, à savoir un groupe hydrocarboné dans lequel un atome d'hydrogène d'un groupe alkyle inférieur est substitué par un groupe aryle monocyclique, par exemple par un groupe phényle, tolyle, etc.
L'expression "noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons contenant 1-4 atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre" entend représenter les groupes suivants : un hétérocycle azoté à 6 chaînons, par exemple un noyau pyridyle, pipéridyle, pi-péridino, N-oxydopyridyle, pyrimidyle, pipérazinyle, pyrida-zinyle, N-oxydopyridazinyle, etc.; un hétérocycle azoté à 5 chaînons, comme un groupe pyrazolyle, pyrrolidinyle, imida-zolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazo-lyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,2,3-oxa-diazolyle, 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, lH-tétra-zolyle, 2H-tétrazolyle, etc., et d'autres. Chacun de ces hé-térocycles peut être en outre substitué et, comme substituants, on peut citer, par exemple, les groupes alkyle inférieurs tels que méthyle, éthyle, n-propyle, etc., les groupes alcoxy inférieurs, tels que méthoxy, éthoxy, etc., les halogènes, tels que le chlore, le brome, etc., les groupes alkyle substitués par un halogène, tels que trifluo-rométhyle, trichloroéthyle, etc., les groupes amino, mer-capto, hydroxy, carbamoyle ou carboxy, etc.
Le terme "cycloalkyle inférieur" ou cycloalkyle" signifie un groupement carbocyclique saturé à 3-6 chaînons, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle, etc.
Le terme "acyle" utilisé pour R3 désigne ici tous les
radicaux organiques dérivés d'un acide organique, comme un acide carboxylique, par élimination du groupe hydroxyle.
Bien que le groupe R3 puisse être un radical acyle quelconque parmi une grande quantité, certains groupes acyle sont préférés, comme décrit ci-dessous.
Des exemples du groupe acyle R3 sont les groupes que l'on a utilisé dans le passé pour acyler les antibiotiques de type (3-lactame, notamment l'acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés; voir, par exemple, Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press (1972), le brevet belge 866 038, publié le 17 octobre 1978, le brevet belge 867 994, publié le 11 décembre 1978, le brevet US 4 152 432, délivré le 1er mai 1979, le brevet US 3 971 778, délivré le 27 juillet 1976 et le brevet US 4 173 199, délivré le 23 octobre 1979. Les parties de ces références décrivant les groupes acyle sont citées ici à titre de référence. La liste suivante des groupes acyle est donnée pour illustrer plus en détail le terme "acyle", sans que l'on entende limiter ce terme aux seuls groupes indiqués :
(a) Groupes acyle aliphatiques de formule
R5CO-
dans laquelle R5 est choisi parmi un hydrogène, les groupes alkyle inférieurs, cycloalkyle en C3-C7, alcoxy inférieurs, alcényle inférieurs, cycloalcényle en C3-C7 ou cyclohexadié-nyle, ou alkyle inférieurs ou alcényle inférieurs substitués par un ou plusieurs groupes parmi les groupes halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieur ou cyano-méthylthio.
(b) Groupes acyle aromatiques choisis parmi
5
R7
O CHj CO-
so," m*
où n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R**, R^ et R^ sont choisis indépendamment parmi des atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de 5 carbone et aminométhyle; et R^O est choisi parmi les groupes
6
amino, acylamino, hydroxy, un sel carboxy, carboxy protégé, par exemple benzyloxycarbonyle, formyloxy, azido et un sel sulfo, et M est un cation.
Les groupes acyle aromatiques carbocycliques préférés 5 englobent ceux de formules
O--
co-
OCH2— CO-
C \ CH— co-
\-=/ rSQ
On préfère en particulier le deuxième groupe ci-dessus (phénoxyacétyle).
est de préférence un groupe amino, un groupe hydroxy ou un sel carboxy ou un sel sulfo. 10 Des exemples d'autres groupes acyle convenant pour les besoins de la présente invention sont les groupes sulfophé-nylacétyle, hydroxysulfonyloxyphénylacétyle, sulfamoylphény lacétyle, (phénoxycarbonyl)phénylacétyle, (p-tolyloxycarbo-nyl)phénylacétyle, formyloxyphénylacétyle, carboxyphénylacé 15 tyle, formylaminophénylacétyle, benzyloxycarbonylphénylacé-tyle, 2-(N,N-diméthylsulfamoyl)-2-phénylacétyle, etc. (c) Groupes hétéroaromatiques de formule
7
Rl01-(CH2VC0-
R101-CH-CO-
R90
R101-O-CH2-CO-
R101-S-CH2-CO- OU
„101 „ „ R -CO-CO-
où n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R^O est tel que défini ci-dessus; et rIOI est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène et/ou de 5 soufre.
Des exemples de noyaux hétérocycliques sont les noyaux thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazinyle, thiazo-lyle, pyrimidinyle et tétrazolyle. Des exemples de substituants sont les groupes halogéno, hydroxy, nitro, amino, 10 cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone.
Les groupes acyle hétéroaromatiques préférés englobent les groupes de formules, ci-dessus, dans lesquelles R^0-^ est un groupe 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino-5-halogéno-4-thiazo-15 lyle, 4-aminopyridine-2-yle, 2-amino-l,3,4-thiadiazole-5-
yle, 2-thiényle, 2-furannyle, 4-pyridinyle ou 2,6-dichloro-4-pyridinyle.
(d) Groupes [[(2,3-dioxo-l-pipérazinyl 4-substitué)-
?
8
carbonyl]amino]arylacétyle de formule R.120-M
dans laquelle R1-11 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou un groupe aromatique (y compris les aromatiques carbocycliques), comme ceux de formule
R7
dans laquelle R6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et les hétéroaromatiques tels que ceux inclus dans la définition de R^Ol; et r120 est un groupe alkyle inférieur, alkyle substitué (dans lequel le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino ou mercapto), par exemple 4-(alkyl inférieur (de préférence éthyl ou méthyl))-2,3-dioxo-l-pipérazinecarbonyl-D-phényl-glycyle.
(e) Groupes (oxyimino substitué)arylacétyle de formule
130
R -0-N=C-C0-
E101
dans laquelle R-1-01 est tel que défini ci-dessus et R130 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en C3-Cy, carboxy-(cycloalkyle en C3-C7) ou alkyle inférieur substitué [dans lequel le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs substituants halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieur, aromatique (tels que définis pour R111), carboxy (y compris leurs sels), alca-noylamino inférieur, carbamoyle, alcoxycarbonyle inférieur, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyal-
9
coxy(inférieur)phosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy-(phénylraéthoxy)phosphinyle, dialcoxy(inférieur)phosphinyle].
Des exemples du groupement r130_O-N=C-CO-
È101
sont les groupes [2-[(chloroacétyl)amino]-4-thiazolyl]-5 (méthoxyamino)acétyle, (2-amino-4-thiazolyl)(1-méthyléthoxy-imino)amino)acétyle, (2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)-acétyle, (2-furyl)(méthoxyimino)acétyle, (4-hydroxyphényl)-(méthoxyimino)acétyle, (méthoxyimino)(phényl)acétyle, (hydroxyimino)(phényl)acétyle, (hydroxyimino)(2-thiényl)-10 acétyle, [[(dichloroacétyl)oxy]imino](2-thiényl)acétyle, [5-chloro-2-[(chloroacétyl)amino]-4-thiazolyl](méthoxyimino)-acétyle, (2-amino-5-chloro-4-thiazolyl)(méthoxyimino)-acétyle, [[[l-(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-1-méthyléthoxy]-imino3-2-sulfoamino-4-thiazolyl)acétyle, [[[l-(l,l-diméthyl-15 éthoxy)carbonyl]-1-méthyléthoxy]imino]-[[2-(triphényl-
méthyl)amino]-4-thiazolyl]acétyle, (méthoxyimino)(2-sulfo-amino-4-thiazolyl)acétyle, [(1-méthyléthoxy)imino][2-[(méthylsulfonyl)amino]-4-thiazolyl]acétyle, [(3-méthylsul-fonyl-2[3H]-thiazolimine-4-yl]-[1-(méthyléthoxy)imino]-20 acétyle, [[2-(chloroacétyl)amino]-4-thiazolyl][[[[(4-nitro-phényl ) méthoxy ] carbonyl ] méthoxy ] imino ] acétyle,, ( 2 - amino - 4 -thiazolyl)[(carboxyméthoxy)imino]acétyle, (2-amino-4-thiazo-lyl)[1-carboxy-(1-méthyléthoxy)imino]acétyle, (2-amino-4-thiazolyl)[[(aminocarbonyl)méthoxy]imino]acétyle. 25 (f) Groupes (acylamino)acétyle de formule
140
R -CO-NH-CH-CO-I
dans laquelle est tel que défini ci-dessus et P.^ est
1
10
*7
R6 I .R8
(CIÎ2>n-°-
(où R6, R7, R8 et n sont tels que définis ci-dessus, des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs, alkyle inférieurs substitués, amino, alkylamino inférieurs, dial-kylamino inférieurs, cyano(alkyl inférieur)amino, hydrazino, 5 alkyl(inférieur)hydrazino, aryl-hydrazino ou acyl-hydrazino. Les groupes (acylamino)acétyle de formule ci-dessus préférés englobent ceux dans lesquels R-^O est un groupe amino ou acylamino. On préfère étalement les groupes dans lesquels R111 est un groupe phényle ou 2-thiényle. 10 (g) Groupes oxyiminoacétyle substitués de formule
E22
I
r140-co-c-o-n=c-co-
I I
2 3 111 r r dans laquelle et R-^0 sont tels que définis ci-dessus,
et R22 et R2^ sont choisis indépendamment parmi des atomes d'hydrogène et des groupes alkyle inférieurs, ou R22 et R2^, pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont 15 fixés, forment un noyau carbocyclique en C3-C7, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclopentyle.
Les groupes oxyiminoacétyle substitués préférés de formule ci-dessus englobent les groupes dans lesquels R140 est un groupe amino. On préfère aussi les groupes dans lesquels 20 rHI est un groupe 2-amino-4-thiazolyle.
(h) Groupes [[[2-oxo-l-imidazolidinyl 3-substitué]car-bonyl]amino]acétyle, de formule q
11
R-15_k^CvN-C0—NH—CH—CO—•
rL ri R111
dans laquelle rHI est tel que défini ci-dessus et R-^ est un hydrogène, un groupe alkylsulfonyle inférieur, arylméthy-lèneamino (c'est-à-dire -N=CHRm, où R1-1-1 est tel que défini ci-dessus), R16CO- (dans lequel R16 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué par un halogène), un groupe aromatique (tel que défini pour R111 ci-dessus), alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué (dans lequel le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino ou mercapto) .
Les groupes [[[2-oxo-l-imidazolidinyl 3-substitué]car-bonyl]aminoJacétyle préférés de formule ci-dessus englobent ceux dans lesquels est un groupe phényle ou 2-thiényle.
On préfère également les groupes dans lesquels R15 est un hydrogène, un groupe méthylsulfonyle, phénylméthylèneamino ou 2-furylméthylèneamino.
R-*-, dans la formule I, est un groupe hétérocyclique azoté substitué quelconque parmi (a), (b) et (c) ci-dessus, de préférence un groupe (a) ou un groupe (c) dans lequel R10 est un groupe (C]_). R^ peut être un groupe quelconque parmi les groupes suivants :
(i) Groupes (a) et (b) (sels de pipérazinium quaternaire)
Dans la suite, A représente un anion pharmaceutiquement acceptable se rapportant à un acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable. Des exemples de ces acides sont les acides halogènhydriques (par exemple l'acide chlor-hydrique, l'acide bromhydrique et l'acide iodhydrique),
ainsi que d'autres acides minéraux comme l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, et analogues; les acides alcanesulfoniques inférieurs et arylsulfoniques,
comme l'acide éthane-, toluène- et benzène-suifonique, et
12
également d'autres acides organiques comme l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide tartrique, l'acide ma-léique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide ben-zoïque, l'acide salicylique, l'acide ascorbique et d'autres. La désignation A signifie aussi 1'anion formé à partir du groupe 2-carboxy du noyau de céphalosporine après dissociation d'un proton et ainsi formation d'un zwittérion qui est neutralisé par la charge positive qui 1'accompagne sur l'atome d'azote quaternaire.
Les modes de réalisation préférés de 1'anion A sont 1'anion iodure, 1'anion trifluoroacétate et 1'anion 2-car-boxylate sur le noyau de céphalosporine qui forme un sel interne avec le groupement pipérazinium présent dans R^.
Q, dans les groupes (a) et (b), est un groupe quinoléi-nyle ou naphtyridinyle substitué, de préférence de formule cooh dans laquelle Z représente R30-C ou un azote, R30 représente un hydrogène, un halogène ou un pont oxyméthylène (-CH20-) lié au noyau pipérazine pour former un noyau pondensé à 6 chaînons; R3-'- représente un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle en C3-C7, halogé-noalkyle inférieur ou mono-, di- ou tri-halogénophényle; R30 et R1^-, lorsqu'ils sont pris conjointement, représentent un groupe alkylène en C3-C5, un groupe alkylène(en C2-C4)mono-oxy, un groupe alkylène,(en 0^-02)dioxy ou un groupe de formule -0CH2N(CH3)-; et R33 représente un hydrogène ou un halogène .
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, Z est R30-C, dans lequel R30 est un hydrogène, un brome, un
13
10
chlore ou un fluor, plus particulièrement un hydrogène ou un fluor; et R31 est un groupe alkyle inférieur, plus particulièrement un groupe éthyle, ou un groupe alkyle inférieur substitué par un halogène, plus particulièrement un groupe fluoroéthyle, ou bien un groupe cycloalkyle en C3-C7, plus particulièrement un groupe cyclopropyle; et R33 est un hydrogène, un chlore ou un fluor, plus particulièrement un hydrogène ou un fluor.
Tel qu'on l'entend ici, le substituant pipérazinium substitué R1, comme groupes (a) et (b), englobe, entre autres, les groupes de formules co2h co2h ch3
c0*h nhch3
Ci
14
co2h co2h co,h c02h s
15
rxîr"
-V A
ch3
ch3
ch,
-O
ch3
0 o
•a v r»xxM;
-V A
'XjcV'-"
-•p A
C03H
0^
16
(il) Groupes (c) (uréthannes)
Q, dans le groupe (c), a de préférence pour formule dans laquelle Z représente R30-C ou un azote, X représente un oxygène ou un soufre, R3® représente un hydrogène, un halogène ou un pont oxyméthylène (-CH2O-) lié au noyau pipéra-zine pour former un noyau condensé à 6 chaînons; R31 représente un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle en C3-C7, halogénoalkyle inférieur ou mono-, di- ou tri-halogénophényle; R30 et R31 , pris conjointement, représentent un groupe alkylène en C3-C5, un groupe alkylènemonooxy en C2-C4, un groupe alkylènedioxy en C]_-C2 ou un groupe de formule -OCH2N(CH3)-; R33 est un hydrogène ou un halogène; et R34 est un hydrogène ou un amino.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, Z est R30-C, dans lequel R30 est un hydrogène, un chlore, un brome ou un fluor, particulièrement un hydrogène ou un fluor, R31 est un groupe alkyle inférieur, plus particulièrement un groupe éthyle, ou un groupe halogénoalkyle inférieur, plus particulièrement un groupe fluoroéthyle, ou un groupe cycloalkyle en C3-C7, en particulier cyclopropyle, et R33 est un hydrogène, un chlore ou un fluor, plus particulièrement un hydrogène ou un fluor.
Tel qu'on l'entend ici, le groupe uréthanne (c), dans la définition de R1, inclut, entre autres, les groupes de formules
17
cojh o
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COÎH
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A
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9
18
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19
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20
Les composés préférés dans le cadre de la présente invention sont ceux de formule I, dans laquelle m est nul et R2 est un hydrogène. Une classe de composés particulièrement préférée est celle des composés de formule
2 T^S
COOH
la r,20nh'
' »
dans laquelle R^ et R3 sont tels que ci-dessus, R20 est un hydrogène ou un groupe amino-protecteur, par exemple un groupe trityle ou chloroacétyle, ou, de préférence, un hydrogène; et R21 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule r22
I
-c-cop r
23
15
dans laquelle R22 et R23 sont tels que définis ci-dessus et P est un hydroxy ou -NHR-^, où R-^ est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, amino, alkylamino inférieur, aryla-mino ou acylamino.
On préfère tout particulièrement les composés de formule la, dans laquelle R2® est un hydrogène, et R2^ est un groupe méthyle ou un groupe de formule r
22
-C-COOH
r
23
dans laquelle R22 et R23 sont choisis parmi des atomes d'hydrogène et des groupes méthyle.
c
21
De préférence, les groupements
130
R -0-N=C-C0-
R101
R22
140
R -CO-C-O-N =C-CO-
R23 R111
et
2 1 NOR 1
II
-C-CO-
se trouvent sous la forme syn, c'est-à-dire sous la forme Z, ou sous forme de mélanges dans lesquels la forme syn prédomine.
Une autre classe préférée de composés est celle des composés de formule
«2
CHjR11 ^
COCH
dans laquelle R2 est tel que ci-dessus et R11 est l'un des groupes (a) et (b) ci-dessus.
Comme esters facilement hydrolysables des composés de formule I, on entend les composés de formule I, dont le(s) groupe(s) carboxy (par exemple le groupe 2-carboxy) est/sont présent(s) sous la forme de groupes esters facilement hydrolysables. Des exemples de ces esters, qui peuvent être du type classique, sont les esters d'alcanoyloxyalkyle infé
22
rieur (par exemple l'ester d'acétoxyméthyle, de pivaloyloxy-méthyle, de 1-acétoxyéthyle et de 1-pivaloyloxyéthyle), les esters d'alcoxycarbonyloxyalkyle inférieur (par exemple l'ester de méthoxycarbonyloxyméthyle, de 1-éthoxycarbony-loxyéthyle et de 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle), les esters de lactonyle (par exemple l'ester de phtalidyle et de thio-phtalidyle), les esters d'alcoxyméthyle inférieur (par exemple l'ester de méthoxyméthyle) et les esters d'alcanoyl-aminométhyle inférieur (par exemple l'ester d'acétamido-méthyle). D'autres esters (par exemple les esters de benzyle et de cyanométhyle) peuvent être également utilisés.
Des exemples de sels des composés de formule I sont les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium, le sel d'ammonium, les sels de métaux alcalino-ter-reux comme le sel de calcium, les sels avec des bases organiques comme les sels avec les aminés (par exemple les sels avec la N-éthylpipéridine, la procaïne, la dibenzylamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, les alkylamines ou les dial-kylamines) ainsi que les sels avec les aminoacides comme, par exemple, les sels avec l'arginine ou la lysine.
Les composés de formule I, lorsqu'ils contiennent un groupe fonctionnel basique comme une aminé, forment également des sels d'addition avec des acides orgniques ou minéraux. Des exemples de ces sels sont les halogènhydrates (par exemple les chlrohydrates, les bromhydrates et les iodhy-drates), ainsi que d'autres sels d'acides minéraux comme les sulfates, les nitrates, les phosphates et analogues, les al-kylsulfonates inférieurs et les monoarylsulfonates comme les éthanesulfonates, les toluènesulfonates, les benzènesulfo-nates et analogues, et également d'autres sels d'acides organiques comme les acétates, les tartrates, les maléates, les citrates, les benzoates, les salicylates, les ascorbates et analogues.
Les composés de formule I, ainsi que leurs sels et leurs esters facilement hydrolysables, peuvent être hydra
23
tés. L'hydratation peut être réalisée au cours du procédé de fabrication ou peut avoir lieu progressivement du fait des propriétés hydroscopiques d'un produit initialement anhydre.
Les dérivés acyliques sus-dits sont fabriqués, selon la présente invention, par un procédé qui comprend,
a) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle m est nul, la réaction d'un composé de formule générale
II
dans laquelle R-*- et R2 sont tels que ci-dessus, 10 ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, avec un acide carboxylique de formule générale R3OH ou un dérivé réactif de ceiui-ci, ou b) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle m est nul est R^ est l'un des groupes (a) et (b), la 15 réaction d'un composé de formule
III
dans laquelle R2 et R3 sont tels que ci dessus et X est un groupe partant, et les groupes amino, hydroxy et carboxy présents peuvent être protégés,
ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce com-20 posé, avec un composé de formule
3 IVa
IV
dans laquelle Q est tel que ci-dessus et les atomes d'azote peuvent être protégés,
ou c) pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable d'un acide carboxylique de formule I, dans laquelle m est nul et R1 est un groupe (c), la réaction d'un composé de formule
S? 3 .S r3NH ' v dans laquelle R2 et R3 sont tels que ci-dessus et R' 10 est le reste d'un ester facilement hydrolysable,
en présence d'une base, avec du phosgène, et la réaction du produit de réaction obtenu avec un composé de formule R10H, dans laquelle R10 est tel que ci-dessus, sauf que les fonctions amino, hydroxy et/ou carboxy de ce groupe peuvent être 15 protégées, suivie de l'élimination de tout groupe protecteur présent, ou d) pour la fabrication d'un acide carboxylique de formule I, la transformation d'un ester de formule o
R. H H a vr;
COOR
dans laquelle R1, R2, R3 et m sont tels que ci-dessus, 20 et R est un groupe protecteur d'acide carboxylique,
en acide carboxylique de formule I, ou e) pour la fabrication du composé de formule I, dans la°6
25
quelle m est nul, ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, la réduction d'un composé de formule
0 '
^ vir cooh dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que ci-dessus, ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, ou f) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle m est égal à 1 ou 2, ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, l'oxydation d'un composé de formule r nh
VIII'.
cooh
10 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que ci-dessus et les traits pointillés indiquent la présence d'une double liaison A2 ou A3,
ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un.sel de ce com posé, ou
15 g) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle R3 contient un substituant amino, ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, l'élimination d'un groupe amino-protecteur dans le substituant R3^ d'un composé de formule
26
R2 3 g « =—
IX.
C32H1
COOH
dans laquelle R^, R2 et m sont tels que ci-dessus et R3^ est un groupe acyle contenant un substituant amino protégé,
ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, ou h) pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable d'un composé de formule I, 1'estérification correspondante d'un acide carboxylique de formule I, ou i) pour la fabrication de sels ou d'hydrates d'un composé de formule I, ou d'hydrates desdits sels, la transformation d'un composé de formule I en un sel ou un hydrate ou en un hydrate dudit sel.
La réaction des composés II avec les acides R3OH ou leurs dérivés réactifs selon le mode de réalisation (a) peut être réalisée d'une manière connue en soi. Le groupe carboxy des composés II peut être protégé; par exemple, par estérification, pour former un ester facilement éliminable comme un ester de silyle (par exemple l'ester de triméthylsilyle). Le groupe carboxy peut aussi être protégé sous la forme d'un des esters facilement hydrolysables sus-mentionnés. En outre, le groupe carboxy peut être protégé par formation d'un sel avec une base minérale ou organique tertiaire,
comme la triéthylamine. Les groupes amino présents dans les groupes R3 peuvent être protégés. Les groupes protecteurs possibles sont, par exemple, les groupes protecteurs qui sont éliminables par hydrolyse acide (par exemple les groupes t-butoxycarbonyle ou trityle) ou par hydrolyse basique (par exemple le groupe trifluoroacétyle). Les groupes protecteurs préférés sont les groupes chloroacétyle, bromoa-
27
cétyle et iodoacétyle, en particulier le groupe chloroacé-tyle. Ces derniers groupes protecteurs cités peuvent être éliminés par traitement avec de la thiourée. Le groupe 7-amino, dans les composés II, peut être protégé, par exemple 5 par un groupe protecteur silyle comme le groupe triméthylsi-lyle.
Des exemples de dérivés fonctionnels réactifs d'acides de formule R3OH sont les halogénures (c'est-à-dire les chlorures, bromures et fluorures), les azotures, les anhydrides, 10 notamment les anhydrides mixtes avec les acides forts, les esters réactifs (par exemple les esters N-hydroxysuccini-mides) et les amides (par exemple les imidazolides).
Lors de la réaction d'un composé 7-amino de formule II avec un acide de formule R3OH ou un dérivé fonctionnel réac-15 tif de celui-ci, on peut faire réagir par exemple un acide libre de formule R3OH avec un ester sus-mentionné d'un composé de formule II, en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, dans un solvant inerte comme l'acétate d'éthyle, 1'acétonitrile, le dioxanne, le chloro-20 forme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le diméthyl-formamide, et éliminer ensuite le groupe ester. Les sels d'oxazolium (par exemple le 3'-sulfonate de N-éthyl-5-phé-nyl-isoxazolium) peuvent être utilisés à la place des carbo-diimides dans la réaction ci-dessus.
25 Selon un autre mode de réalisation, on fait réagir un sel d'un acide de formule II (par exemple un sel de trialky-lammonium comme le sel de triéthylammonium) avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule R3OH tel que cité plus haut, dans un solvant inerte (par exemple l'un des sol-30 vants sus-mentionnés).
Selon un autre mode de réalisation encore, on fait réagir un halogénure d'acide, de préférence le chlorure, d'un acide de formule R3OH avec une aminé de formule II. La réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de 35 liaison aux acides, par exemple en présence d'un hydroxyde
<
28
de métal alcalin aqueux, de préférence l'hydroxyde de sodium, ou en présence d'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium, ou en présence d'une alkylamine
♦
inférieure comme la triéthylamine. Comme solvant, on utilise de préférence l'eau, éventuellement en mélange avec un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La réaction peut également être effectuée dans un solvant organique aprotique comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou le triamide d'acide hexaméthylphospho-rique. Lorsqu'on utilise un composé silylé de formule II, la réaction est effectuée dans un milieu anhydre.
A la place de l'acylation, on peut utiliser avantageusement un thioester de 2-benzothiazolyle ou un ester de 1-hydroxybenzotriazole de l'acide R3OH, où un groupe amino présent dans le groupe R3 n'a pas besoin d'être protégé. Par exemple, on peut faire réagir le thioester de 2-benzothiazolyle avec le composé II dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure chloré, par exemple le chlorure de méthylène, dans l'acétone, l'acétate d'éthyle ou dans un mélange de ces solvants avec de l'eau. On peut employer l'ester de 1-hydroxybenzotriazole en faisant réagir l'acide R3OH avec le 1-hydroxybenzotriazole et un carbodiimide, en particulier le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N,N'-dii-sopropylcarbodiimide, dans un solvant organique inerte, de préférence le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile ou l'acétate d'éthyle.
On peut avantageusement réaliser la réaction d'un composé 7-amino de formule II avec un acide de formule R3OH ou un de ses dérivés réactifs à une température comprise entre environ -40°C et +60°C, par exemple à la température ambiante.
On effectue de préférence la réaction des composés II et de leurs esters facilement hydrolysables et de leurs sels avec les dérivés de pipérazine IV ou IVa selon la variante (b) du présent procédé, en protégeant initialement les com
29
posés de départ III et leurs esters facilement hydrolysables et leurs sels, de préférence avec un agent de triméthylsily-lation, comme le N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoro-acétamide (MSTFA), ce qui protège les groupes amino, hydroxy et carboxy présents. Le groupe partant X, dans le composé III, est de préférence un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore, de brome ou, en particulier, d'iode), un groupe alkyl(inférieur)- ou aryl-sulfonyloxy (par exemple le groupe mésyloxy ou tosyloxy) ou le groupe azido. Le composé III peut également être protégé comme décrit ci-dessus pour les matières de départ de formule II. Les réactifs pipéra-zines IV et IVa sont de préférence N-protégés, par exemple avec MSTFA. La réaction est de préférence réalisée à une température d'environ 0°C à la température ambiante et dans un solvant organique inerte comme le chloroforme, le chlorure de méthylène ou 1'acétonitrile. On peut obtenir les formes zwittérioniques des composés I en traitant un sel ha-logénure obtenu avec une base comme le bicarbonate de sodium ou l'hydroxyde de sodium, ou avec un tampon phosphate de sodium.
La réaction des composés V avec une base et du phos-gène, et ensuite avec les composés R10H selon la variante (c) du présent procédé, est de préférence réalisée dans un solvant organique inerte comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme et à une température d'environ 0°C à environ 30°C. Les groupes amino présents peuvent être protégés, par exemple sous forme de dérivés triméthylsilyliques, comme décrit ci-dessus, et les groupes carboxy peuvent être protégés, par exemple sous forme des esters facilement hydrolysables décrits ci-dessus ou sous forme d'esters utilisés dans l'étape de saponification (d) décrite ci-dessous, par exemple sous forme d'esters de p-nitrobenzyle.
La déprotection des esters VI selon le mode de réalisation (d) est réalisée à l'aide d'agents compatibles avec le groupe ester protecteur utilisé. Comme groupes esters pro
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tecteurs R, on peut utiliser une forme ester qui peut être facilement transformée en un groupe carboxyle libre dans des conditions ménagées, des exemples du groupe ester protecteur étant les groupes t-butyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle, al-lyle, etc. De plus, on peut utiliser le résidu des esters facilement hydrolysables mentionnés ci-dessus comme produits finals.
Par exemple, on utilise les réactifs suivants et leurs esters compatibles correspondants : p-nitrobenzyle éliminé par hydrolyse en présence de sulfure de sodium à une température allant d'environ 0°C ou moins à la température ambiante, dans un solvant comme le diméthylformamide (aqueux); t-butyle et benzhydryle éliminés par réaction avec l'acide trifluoroacétique, éventuellement en présence d'anisole, à une température d'environ 0°C à la température ambiante, avec ou sans co-solvant comme le chlorure de méthylène; ou allyle éliminé par une réaction de transallyla-tion catalysée par du palladium (0), en présence de sel de sodium ou de potassium d'acide 2-éthylhexanoïque, voir, par exemple, J. Org. Chem. 1982, _47, 587.
On effectue la réduction des sulfoxydes VII selon le mode de réalisation (e) en utilisant une réaction parmi un grand nombre, par exemple par traitement avec du trichlorure de phosphore dans le diméthylformamide ou l'anhydride tri-fluoroacétique, en présence d'iodure de sodium dans un système acétone/chlorure de méthylène. Les deux réactions ci-dessus peuvent être réalisées à une température d'environ 0°C à -20°C, une température d'environ 0°C étant préférée.
L'oxydation des composés VIII selon le mode de réalisation (f) isomérise n'importe quel isomère A2 en isomère A3 correspondant de formule I, dans laquelle n est égal à 1 ou 2. L'oxydation est réalisée par traitement avec un agent oxydant organique ou minéral. On peut utiliser, comme agent oxydant, divers composés qui donnent facilement de l'oxygène; par exemple, les peroxydes organiques comme les per
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oxydes organiques monosubstitués (par exemple les hydroperoxydes d'alkyle (en C1-C4) ou d'alcanoyle (en 0^-04) comme 1'hydroperoxyde de t-butyle), l'acide performique et l'acide peracétique, ainsi que les dérivés phényl-substitués de ces hydroperoxydes, comme le cumènehydroperoxyde et l'acide per-benzoïque. Le substituant phényle peut éventuellement porter un autre groupe inférieur (par exemple un groupe alkyle ou alcoxy en C2-C4), un atome d'halogène ou un groupe carboxy (par exemple l'acide 4-méthylperbenzoïque, l'acide 4-mé-thoxyperbenzoïque, l'acide 3-chloroperbenzoïque ou l'acide monoperphtalique). Divers agents oxydants minéraux peuvent également être utilisés comme agent oxydant; par exemple, le peroxyde d'hydrogène, l'ozone, les permanganates comme le permanganate de potassium ou de sodium, les hypochlorites comme 1'hypochlorite de sodium, de potassium ou d'ammonium, l'acide peroxymonosulfurique et l'acide peroxydisulfurique. On préfère utiliser l'acide 3-chloroperbenzoïque. L'oxydation est avantageusement réalisée dans un solvant inerte, par exemple dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou l'acétone dans un solvant aprotique comme l'eau, un alcanol inférieur (par exemple le mé-thanol ou l'éthanol) ou un acide alcanecarboxylique qui peut être halogéné (par exemple l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique). L'oxydation est de préférence réalisée à une température dans l'intervalle de -20°C à +50°C.
Lorsque l'agent oxydant est utilisé en quantités équi-molaires ou en léger excès par rapport à la matière de départ, on obtient principalement le suifoxyde correspondant, à savoir un composé de formule I dans laquelle m est égal à 1. Lorsqu'on augmente la quantité d'agent oxydant jusqu'au double du rapport stoechiométrique, ou plus, on obtient la sulfone correspondante, à savoir un composé de formule I dans laquelle m est égal à 2. Il est également possible
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d'obtenir la sulfone à partir du suifoxyde correspondant par traitement avec une quantité équimolaire ou supérieure de l'agent oxydant. Les conditions opératoires sont essentiellement les mêmes que dans la fabrication des suifoxydes.
L'élimination du groupe amino-protecteur dans le substituant d'un composé IX (ou d'un ester ou sel de celui-ci), selon le mode de réalisation (g), donne les composés de formule I correspondants (et leurs esters et sels) portant un groupe amino libre. Les groupes amino-protecteurs possibles sont ceux que l'on emploie dans la chimie des pep-tides, comme un groupe alcoxycarbonyle, par exemple t-bu-toxycarbonyle, etc., un groupe alcoxycarbonyle substitué, par exemple le groupe trichloroéthoxycarbonyle, etc., un groupe arylalkyloxycarbonyle substitué, par exemple le groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle, un groupe arylalkyle comme le groupe trityle ou benzhydryle, ou un groupe halogéno-al-canoyle comme le groupe chloroacétyle, bromoacétyle, iodo-acétyle ou trifluoroacétyle.
Les groupes protecteurs préférés sont les groupes t-butoxycarbonyle (t-BOC) et trityle.
Les groupes amino-protecteurs peuvent être éliminés par hydrolyse acide (par exemple le groupe t-butoxycarbonyle ou le groupe trityle), par exemple avec l'acide formique aqueux, ou par hydrolyse basique (par exemple le groupe tri-fluoroacétyle). Les groupes chloroacétyle, bromoacétyle et iodoacétyle sont éliminés par traitement avec de la thiou-rée.
Les groupes amino-protecteurs qui sont éliminables par hydrolyse acide sont de préférence éliminés à l'aide d'un acide alcanecarboxylique inférieur qui peut être halogéné. En particulier, on utilise l'acide formique ou l'acide tri-fluoroacétique. L'hydrolyse acide est généralement réalisée à la température ambiante, bien qu'elle puisse être réalisée à une température légèrement supérieure ou légèrement inférieure (par exemple à une température dans l'intervalle
33
d'environ 0°C à +40°C). Les groupes protecteurs gui sont éliminables dans des conditions basiques sont généralement hydrolysés avec un alcali caustique aqueux dilué à 0°C-30°C. Les groupes protecteurs chloroacétyle, bromoacétyle et iodo-acétyle peuvent être éliminés à 1'aide de thiourée dans un milieu acide, neutre ou alcalin, à environ 0°C-30°C.
Afin de fabriquer un ester facilement hydrolysable des acides carboxyliques de formule I selon le mode de réalisation (h) du procédé fourni par la présente invention, on fait de préférence réagir un acide carboxylique de formule I avec un halogénure correspondant, de préférence un iodure contenant le groupe ester souhaité. La réaction peut être accélérée à l'aide d'une base comme un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou une aminé organique comme la triéthylamine. L'estérification est de préférence réalisée dans un solvant organique inerte comme le di-méthylacétamide, le triamide d'acide hexaméthylphosphorique, le diméthylsulfoxyde ou, en particulier, le diméthylformamide. La réaction est de préférence réalisée à une température dans l'intervalle d'environ 0-40°C.
La fabrication des sels et hydrates des composés de formule I ou des hydrates de ces sels selon le mode de réalisation (i) du procédé fourni par la présente invention peut être réalisée d'une manière connue en soi; par exemple, par réaction d'un acide carboxylique de formule I ou d'un sel de celui-ci avec une quantité équivalente de la base souhaitée, avantageusement dans un solvant comme 1'eau ou un solvant organique (par exemple l'éthanol, le méthanol, l'acétone et analogue). De même, la formation d'un sel est provoquée par l'addition d'un sel organique ou minéral. La température à laquelle la formation d'un sel est réalisée n'est pas critique. La formation d'un sel est généralement réalisée à une température légèrement supérieure ou inférieure à la température ambiante, par exemple dans l'intervalle de 0°C à +50°C.
34
La fabrication d'hydrates s'effectue habituellement automatiquement au cours du procédé de fabrication ou par suite des propriétés hygroscopiques d'un produit initialement anhydre. Pour la fabrication contrôlée d'un hydrate, on peut exposer un acide carboxylique de formule I ou un sel de celui-ci, entièrement ou partiellement anhydre, à une atmosphère humide (par exemple à environ +10°C à +40°C).
A titre d'exemple du procédé d'obtention des produits selon l'invention, on cite les schémas réactionnels suivants .
Le composé de formule IV auquel on se réfère dans les schémas est une pipérazine substituée de formule
Q
/O
CH3x dans laquelle le noyau pipérazine peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs de 1-8, de préférence de 1-4, atomes de carbone. Il est entendu que, dans ces schémas réactionnels, on peut également utiliser des pipéra-zines substituées de structure
CH,
comme matières de départ à la place de IV.
Dans les séquences réactionnelles suivantes, R' représente un groupe amino-protecteur facilement éliminable,
comme un groupe t-butoxycarbonyl; R, R-*- et R2 sont définis ci-dessus. Lorsqu'on est en présence d'un groupe substituant qui peut être attaqué au cours de la réaction, il doit être sous forme protéfée, à l'aide de groupes protecteurs bien connus. Par exemple, les groupes amino peuvent être protégés par des groupes protecteurs facilement éliminables employés
35
dans la chimie des peptides, comme un groupe alcoxycarbonyle, par exemple un groupe t-butoxycarbonyle et analogue, un groupe alcoxycarbonyle substitué, par exemple trichloroé-thoxycarbonyle et analogue, un groupe alkylcarbonyle substitué, par exemple monochlorométhylcarbonyle, un groupe ary-lalkyloxycarbonyle substitué, par exemple p-nitrobenzyloxy-carbonyle, ou un groupe arylalkyle, par exemple triphénylmé-thyle.
Un groupe protecteur préféré est le groupe t-butoxycarbonyle (t-BOC) ou triphénylméthyle.
Comme groupes protecteurs d'acide carboxylique, on peut utiliser une forme ester qui peut être facilement transformée en un groupe carboxyle libre dans des conditions ménagées. Le groupe protecteur ester peut être, par exemple, un groupe t-butyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle, allyle, etc. Les groupes esters de triméthylsilyle conviennent également.
Les composés de formules X et Illa, qui sont des matières de départ pour les schémas IV et V, sont connus et peuvent être préparés par des modes opératoires établis; certains sont des produits du commerce, par exemple l'acide 7-aminocéphalosporanique. Voir E.M. Gordon et R.B. Sykes, dans "Chemistry and Biology of 0-Lactam Antibiotics" Volume 1, sous la direction de R.B. Morin et M. Gorman; Academic Press; New-York, 1982; chapitre 3 et références citées dans cet ouvrage, et R.J. Ponsford et coll., dans "Recent Ad-vances in the Chemistry of p-Lactam Antibiotics, Compte-Rendu du 3ème Symposium International", sous la direction de A.G. Brown et S.M. Roberts; Royal Society of Chemistry, Burlington House; London, 1985; Chapitre 3 et références citées dans cet ouvrage.
Les composés de formule I où m = 0 peuvent être transformés, si on le désire, en composés dans lesguels m est égal à 1 ou 2, par oxydation selon les procédé généraux connus dans la technigue, par exemple par réaction avec 1'acide m-chloroperbenzoïque.
36
Schéma I
r2 R2 Q
NU? fTNHj jj-N^OYCH, D MSTFA
c02h 0 2) ISiMSj cojh ch,
IIIa 3) IV + MSTFA Ic
4) MeOH
co2- ch3
q
HJ4J
Id
Schéma I
Le composé de formule IIIa est initialement protégé par réaction avec un agent de triméthylsilylation comme le N-mé-thyl-N-(triméthylsilyl)trifluoroacétamide (MSTFA) dans un solvant inerte comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène. L'ester de triméthylsilyle résultant, dans lequel tous les sites réactifs potentiels, comme les fonctions amino, hydroxy et acide carboxylique, sont protégés par des groupes triméthylsilyle, est ensuite soumis à une réaction avec de 1'iodotriméthylsilane à une température allant d'environ 0°C à la température ambiante, pendant une période d'environ 20 minutes à environ 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite et le résidu est dissous dans un solvant non hydroxylique convenable comme 1'acétonitrile. Une petite quantité de tétrahydrofuranne (THF) est introduite pour décomposer toute trace résiduelle d'iodotriméthylsilane. L'intermédiaire iodé protégé résultant est ensuite mis à réagir à son tour in situ avec une
37
forme protégée du dérivé de pipérazine IV que l'on obtient à partir de IV par traitement avec un agent de triméthyl-
silylatiori comme MSTFA dans un solvant compatible comme l'acétonitrile. La réaction de quaternisation est réalisée à
à 24 heures, de préférence d'environ 2 heures. L'addition d'un solvant hydroxylique comme le méthanol, avec refroidissement à la glace, provoque ensuite la solvolyse des groupes protecteurs triméthylsilyle et l'iodure quaternaire de for-10 mule le précipite. Un traitement supplémentaire dans des conditions aqueuses avec une base comme le bicarbonate de sodium ou l'hydroxyde de sodium, ou avec un tampon phosphate de sodium, transforme le en la forme zwittérionique Id dans laquelle, selon la quantité de base ajoutée, ou selon le pH 15 du tampon, d'autres fonctions acides des substituants R3 et Q peuvent être transformées en sels.
5 la température ambiante sur une période d'environ 30 minutes
Schéma II
2
1) mstfa c02h o x .
3) iv * mstfa co2h ch3 i le
4) Acylatiort
5) MeOH
1) Déprotection éventuelle
R2
R*N
q
2) Base aqueuse ou tampon cor ch3
Id
38
Schéma II
La matière de départ de structure X est initialement soumise à une réaction avec un agent de triméthylsilylation comme MSTFA dans un solvant inerte comme 1'acétonitrile,
dans des conditions anhydres, à la température ambiante, pendant une période d'environ 10 minures à 2 heures, de préférence d'environ 30 minutes. On ajoute ensuite de 1'iodotriméthylsilane et on laisse réagir pendant 15 minutes à 3 heures, de préférence environ 30 minutes, à la température ambiante. On ajoute ensuite une petite quantité de THF pour décomposer tout iodotriméthylsilane résiduel éventuel. L'étape de quaternisation est réalisée ensuite par addition d'une forme protégée du dérivé pipérazine de IV que l'on ob-tien à partir d'un composé de formule IV par traitement avec un agent de triméthylsilylation comme MSTFA dans un solvant convenable comme 1'acétonitrile. On laisse la réaction de guaternisation se dérouler pendant environ 30 minutes à 24 heures, de préférence environ 2 à 4 heures, et mieux encore à la température ambiante. Ensuite, on ajoute un agent d'acylation constitué par une forme activée d'un acide carboxylique, par exemple un thioester comme
On agite ensuite le mélange réactionnel pendant une période de 2 à 24 heures. On concentre ensuite le mélange à sec sous pression réduite et on redissout le résidu dans 1'acétonitrile. L'addition de méthanol solvolyse ensuite les groupes protecteurs triméthylsilyle et précipite 1'iodure quaternaire de formule le. Dans le cas où d'autres groupes protecteurs sont présents, par exemple dans le substituant R3, ces
39
groupes protecteurs sont ensuite éliminés par des procédés connus dans la technique. Par exemple, si un ester t-buty-lique est présent, on l'élimine par traitement avec un acide trifluoroacétique-anisole. Enfin, comme dans le schéma I, on obtient le produit de formule Id après réaction aqueuse avec une base comme le bicarbonate de sodium ou un tampon phosphate de sodium.
Schéma III
r2
lj<wa b3n r2 q
7—< > iv ♦ mstfa rmhv»
c°2r co2r ch3 i-
Illb le
1) Déprotection
éventuelle
2) Base aqueuse ou tampon
Schéma III
On prépare les composés de formule Illb,.qui sont les matières de départ pour ce schéma, par les modes opératoires décrits dans le brevet US n° 4 266 049 (R. Bonjouklian, 5 mai 1981). Dans cette séquence, le dérivé de pipérazine de formule IV est transformé en une forme protégée par réaction avec un agent de triméthylsilylation comme MSTFA dans un solvant convenable, comme 1'acétonitrile, dans des conditions anhydres. En variante, on peut employer des groupes protecteurs classiques qui sont facilement éliminables dans des conditions ménagées pour protéger les fonctions réactives du dérivé de pipérazine de formule IV. Par exemple, on
.rf°
co2- ch3
40
peut protéger un acide carboxylique sous forme d'un ester de t-butyle ou de p-nitrobenzyle. La réaction de Illb avec la forme protégée de IV dans un solvant inerte comme 1'acétonitrile fournit l'iodure quaternaire le. Un autre traitement 5 éventuel élimine les groupes protecteurs; par exemple, lorsque R est un groupe t-butyle, l'ester est éliminé avec un acide trifluoroacétique-anisole. Un traitement supplémentaire avec du bicarbonate de sodium aqueux ou du tampon phosphate de sodium donne un composé de formule I, dans la-10 quelle les autres fonctions acides carboxyliques contenues dans R3 et dans Q peuvent être transformées en sels, suivant le pH.
41
Schéma IV
r*nh
C02H
XII
rtsih
42
Schéma IV (suite)
R%L :
= T - V" cojh o lia
10
<*?
43
Schéma IV X ■> XIII
Le composé de formule X est hydrolysé dans des conditions contrôlées à une température de -5°C à +5°C avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux pour produire le composé XI, qui n'est pas isolé, mais est soumis à une réaction supplémentaire ayant pour but d'introduire un groupe protecteur facilement éliminable R' sur l'azote du groupe amino. Par exemple, une réaction avec du dicarbonate de di-t-butyle, d'une durée de 1 à 4 jours, donne le composé de formule XII, dans laquelle R' est un groupe t-butoxycarbonyle. L'estéri-fication par des procédé connus dans la technique fournit le composé XIII, dans lequel R est un groupe protecteur qui est facilement éliminable dans des conditions ménagées. Par exemple, la réaction du composé XII avec du diphényldiazomé-thane donne le composé XIII dans lequel R est un groupe di-phénylméthyle.
XIII ■» XV
La réaction du composé XIII avec du phosgène en présence d'une base comme la N,N-diisopropyléthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, à une température d'environ 0°C à environ 30°C, donne l'ester chloroformiate intermédiaire de formule XIV, qui n'est pas isolé, mais utilisé in situ. La réaction du composé XIV avec une pipérazine substituée de formule hn n—q ou ou une pyrrolidine-amine substituée de formule ou une pyrrolidinylméthylamine substituée de formule
44
h2nch2 -o-
où le noyau pipérazine ou pyrrolidine peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, et où Q représente un groupe quinoléinyle ou naphtyridinyle substitué dans lequel toute fonction acide carboxylique est convenablement protégée sous forme d'ester, par exemple sous forme d'ester de p-nitrobenzyle, que l'on peut facilement transformer en acide libre par hydrogénolyse, donne le carbamate de formule XV. En variante, on peut protéger toute fonction acide carboxylique du groupe Q sous forme d'esters de triméthylsilyle, et les fonctions amino du noyau pipérazine, pyrrolidine-amine ou pyrrolidinylméthyl-amine peuvent être triméthylsilylées avant la réaction avec
XIV donnant XV.
XV -> lia
On élimine R', R et tout autre groupe protecteur éventuel dans R10 par des procédés appropriés connus dans la technique. Plus d'une réaction peuvent être nécessaires pour cette opération de déprotection, suivant la nature et la diversité des groupes protecteurs mis en jeu. Par exemple, si R est un groupe diphénylméthyle et si R' est un groupe t-butoxycarbonyle, ces groupes sont éliminés par réaction avec de l'acide trifluoroacétique-anisole, à des températures allant de 0°C au voisinage de la température ambiante, dans des solvants comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme. Si R10 contient, par exemple, un groupe ester de p-nitrobenzyle, celui-ci peut être éliminé par hydrogénolyse dans une étape séparée, de préférence avant l'élimination de R et de R'.
Ha -» Id
Dans, l'étape finale du schéma IV, le groupe amino du composé de formule lia est acylé par réaction avec un acide carboxyligue activé, selon des procédés connus dans la tech-
45
nique et décrits ci-dessus, dans le but d'introduire R3 et de donner le composé Id. Par exemple, à l'aide de solvants convenables comme l'acétone aqueuse ou le tétrahydrofuranne aqueux, on soumet le composé lia à une réaction avec un 5 agent d'acylation comme un chlorure d'acide, ou un thioester comme, par exemple,
noch3
r en présence d'une base comme le bicarbonate de sodium ou la triéthylamine. Les réactions sont réalisées à une température d'environ 0°C à environ 30°C, pendant environ 2 à 24 10 heures. Si R3 est lui-même introduit sous une forme qui contient des fonctions protégées, les groupes protecteurs sont ensuite éliminés par les procédés appropriés connus dans la technique.
s
1
46
R2
//
o.
CO2H o
IIIa
P%L : .S,
■N,
.OH
CO2R
Va
Schéma V
P^M-L :
•N
OH
COjH
XVI
J^NH^ : >.S
o. ny^°Yû
CO2R 0
XVII
47
Schéma V IIIa -> XVI
Un composé de formule IIIa est hydrolysé en un composé de formule XVI ou bien avec de l'hydroxyde de sodium aqueux ou bien par voie enzymatique, par réaction d'une estérase comme 1'acétylestérase d'agrume, ou d'une estérase de Bacte-rium subtilis, ou de son de blé, selon des procédés connus : voir, par exemple, les suivants : H. Peter et H. Bickel, Helvetica Chimica Acta, 57, 2044 (1974); et brevet US 4 406 899. Par exemple, un composé de formule IIIa, dans laquelle R2 est H et R3 est un groupe phénylacétyle, est hydrolysé dans un mélange aqueux avec de 1'acétylestérase d'écorce d'orange, achetée, chez Sigma Chemical Company, pendant une durée d'environ 18 à 72 heures, à la température ambiante.
XVI -> Va
Le composé de formule XVI est estérifié pour donner le composé Va par des procédés connus dans la technique, par exemple par réaction avec du diphényldiazométhane, pour préparer l'ester de diphénylméthyle. De plus, si le groupe R3 contenait des fonctions réactives, comme un groupe amino, il faudrait introduire un groupe protecteur convenable avant l'étape suivante.
Va Via
La réaction du composé de formule Va avec du phosgène, en présence d'une base comme la N,N-diisopropyléthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant inerte comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dioxanne ou 1'acétonitrile, à une température d'environ 0 à environ 30°C, donne l'ester chloroformiate intermédiaire de formule XVII, gui n'est pas isolé, mais qui est utilisé in situ. La réaction du composé XVII avec une pipérazine substituée de formule
48
ou une pyrrolidine-amine substituée de formule ou une pyrrolidinylméthylamine substituée de formule
H^CHÎ
où le noyau pipérazine ou pyrrolidine peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieur, et où Q représente un groupe quinoléinyle ou naphtyridinyle substitué dans lequel toute fonction carboxyle est convenablement protégée sous forme d'ester, par exemple sous forme d'ester de p-nitrobenzyle, que l'on peut facilement transformer en acide libre par hydrogénolyse, donne le carbamate de formule Via. En variante, on peut protéger toute fonction acide carboxylique du groupe Q sous forme d'esters de triméthylsilyle, et les fonctions amino du noyau pipérazine, pyrrolidine-amine ou pyrrolidinylméthylamine peuvent être tri-méthylsilylées avant la réaction avec XVII donnant Via. Via -» Id
Dans l'étape finale du schéma V, on applique les procédés de déprotection connus dans la technique pour éliminer R et tout autre groupe protecteur éventuel dans R^° et R3. Par exemple, un groupe ester de p-nitrobenzyle est éliminé par hydrolyse, un groupe ester de t-butyle ou de diphénylméthyle par réaction avec l'acide trifluoroacétique-anisole, et un groupe N-triphénylméthyle (trityle) par hydrolyse acide, par exemple par réaction avec de l'acide formique aqueux. On obtient le composé de formule Id.
Les composés de formule I contenant les groupements
~CrQ
130
r -0-n=c-c0-r101
49
r
22
140
r -c0-c-0-n=c-c0-
r23 r111
et nor21 II
-c-co-
existent de préférence sous leurs formes syn. Ces formes syn peuvent s1 obtenir à 1'aide de matières de départ contenant ce groupement préformé sous la forme syn. En variante, on peut séparer un mélange syn/anti obtenu en les formes syn et 5 anti correspondantes d'une manière habituelle, par exemple par recristallisation ou par des procédés chromatogra-phigues, à l'aide de solvants ou de mélanges de solvants convenables.
Les composés de formule I, leurs sels et esters pharma-10 ceutiguement acceptables et les hydrates de ces composés possèdent une activité antibiotique, en particulier bactéricide, et peuvent être utilisés pour lutter contre les infections bactériennes (notamment les infections des voies uri-naires et les infections respiratoires) chez les espèces 15 mammifères, par exemple les chiens, les chats, les chevaux, etc., et chez l'homme. Ces composés présentent une activité contre une grande gamme de bactéries Gram négatives et Gram positives.
L'activité in vitro des composés de la présente inven-20 tion, mesurée par la concentration minimale inhibitrice
(CMI), en microgrammes/ml, au moyen de la méthode des dilutions en bouillon, contre une variété d'organismes Gram positifs et Gram négatifs, est la suivante :
50
Composé A : iodure de [6R-[6a,7(3(Z) ] ]—1—[7—[ [ [ (2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-[3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-guinoléi-5 nyl]-l-méthylpipérazinium
Composé B : iodure de (6R-trans)-4-[3-carboxy-1-(2-fluoroéthyl )-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-7-yl]-1-[[2-carboxy-8-oxo-7-[(phénylacétyl)amino]-5-thia-l-azabicy-clo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-1-méthylpipérazinium 10 Composé C : sel monosodique interne de l'hydroxyde de [6R-[6a,70(Z)]]-1-[[7-[[[(2-amino-4-thiazolyl)[1-(1-carboxy-l-méthyl)éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicy-clo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-[3-carboxy-l-(2-fluoroéthyl )-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-7-yl]-1-mé-15 thylpipérazinium
Composé D : iodure de [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-l-[ [7— [ [ (2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-(3-carboxy-
1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-méthyl-20 pipérazinium
Composé E : trifluoroacétate de (6R-trans)-4-[3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-quinoléinyl]-1-[[2-carboxy-7-(formylamino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-
2-ène-3-yl]méthyl]-1-méthyIpipéraz inium
%
51
Tableau 1
CMI in vitro (uq/ml), méthode des dilutions en bouillon
Composés
Culture ABC DE
E.
COli ATCC 25922
0.25
0.5
0.25
0.5
0.5
E.
coli TEM 1
0.25
0.5
0.5
0 . 5
0.5
E.
cloacae 5699
0.5
0.5
0.5
1
0.5
E.
cloacae P99
0.5
0.5
2
l
0 . 5
S.
marcescens 1071
0.5
0.5
0.5
0.5
1
P.
aeruginosa 8710
8
8
8
8
8
P.
aeruginosa 18 S/H
8
4
8
32
8
E.
faecalis ATCC 29212
64
32
32
32
32
S.
pneunioniae 6301
0.063
0.25
1
0.063
1
S.
aureus 1059B
2
0.5
8
2
0. 5
S.
aureus 95
4
1
4
4
1
S.
aureus ATCC 2 9213
4
0.5
4
4
0 . 5
L'activité in vitro des composés de la présente invention, mesurée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) en jj.g/ml, au moyen de la méthode des dilutions dans la gélose contre une variété d'organismes Gram positifs et Gram négatifs, est la suivante :
Composé F : sel disodigue de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[4-(3~ carboxy-1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-guinoléinyl)-1-pipérazinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicy-clo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
Composé G : sel disodique de l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[4-(3-carboxy-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-guinoléi-nyl)-l-pipérazinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
52
Tableau 2
Culture
Composés F
G
E.coli 257
0.25
0.
0625
E.COli ATCC 25922
0.25
0.
0625
E.COli TEM-1
0.25
0.
0625
Cit. freundii BS-16
0.5
0.
125
K. pneumoniae A
0.5
0.
0625
Enter, cloacae 5699
0.5
0.
125
Enter, cloacae P99
0.5
0 .
0313
Ser. marcescens SM
0.25
0 .
125
Ser. marcescens 1071
0.5
0.
25
Prot. vulgaris ATCC 6380
0.0625
0.
0625
Prot. vulgaris 1028 BC
0. 125
0.
0625
Prot. mirabilis 90
0.25
0.
25
Ps. aeruginosa ATCC 27853
8
1
Ps. aeruginosa 5712
16
4
Ps. aeruginosa 8780
4
2
Ps. aeruginosa 765
8
1
Ps. aeruginosa 18SH
4
1
Staph. aureus Smith
1
0.
, 5
Staph. aureus ATCC 29213
2
1
Staph. aureus 10598
2
1
Staph. aureus 67
4
2
Staph. aureus 753
4
1
Str. pneumoniae 6301
0.0157
0.
,0157
Str. pyogenes 4
0.0157
0 .
. 0157
Str. faecalis ATCC 29212
0.5
0 .
,25
Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, on peut administrer un composé de cette invention (plus précisément un composé de formule I ou un ester facilement hydrolysable correspondant ou un sel ou un hy
53
drate pharmaceutiquement acceptable correspondant) à un mammifère, .en une quantité d'environ 5 mg/kg/jour à environ 500 mg/kg/jour, de préférence d'environ 10 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour, mieux encore d'environ 10 mg/kg/jour à environ 55 mg/kg/jour.
On envisage également, pour les utiliser avec les composés de la présente invention, les modes d'administration que l'on a utilisés dans le passé pour délivrer les pénicillines et les céphalosporines au site de l'infection. A titre d'illustration, ces procédés d'administration englobent l'administration parentérale, par exemple intraveineuse ou intramusculaire, et entérale, par exemple sous forme d'un suppositoire.
Les dérivés de céphalosporine fournis par la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments; par exemple, sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un véhicule pharmaceutique compatible. Ce véhicule peut être un véhicule inerte organique ou minéral convenant à l'administration entérale ou parentérale, comme, par exemple, l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylènegly-cols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide (par exemple de comprimés, de dragées, de suppositoires ou de capsules) ou sous forme liquide (par exemple de solutions, de suspensions ou d'émulsions). Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des adjuvants tels que conservateurs, stabilisants, agents mouillants ou émulsifiants, sels pour faire varier la pression osmotique, anesthésiques ou tampons. Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes. Les acides carboxyliques de formule I ainsi que leurs sels et hydrates conviennent particulièrement à l'administration parentérale et, dans ce but, on préfère
54
qu'ils se présentent sous forme de lyophilisats ou de poudres.sèches à diluer avec des agents courants comme de l'eau ou une solution de chlorure de sodium isotonique,
ainsi qu'avec des auxiliaires de solvatation comme le propy-lèneglycol. Les esters facilement hydrolysables de formule I conviennent également à l'administration entérale.
EXEMPLE 1
Préparation de 1'iodure de (6R-trans)-4-[3-carboxy-l-(2-fluoroéthyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-7-y1]-1-[C 2-carboxy-8-oxo-7-[(phénylacétyl)amino]-5-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-1-méthylpipérazinium co2h ch3 r
Sous une atmosphère d'argon, on agite pendant une heure un mélange de 406 mg (1 mmole) d'acide [6R-trans]-3-(acétyl-oxy)méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacéty1)amino]-5-1hia-1-az abi-cyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,. de 2 ml de chlorure de méthylène sec et de 0,60 ml (3 mmoles) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoroacétamide (MSTFA); on ajoute ensuite 0,28 ml (2 mmoles) d'iodotriméthylsilane et on agite le mélange pendant 2 heures. On cencentre ensuite la solution à sec sous pression réduite et on dissout l'huile résiduelle dans 2 ml d'acétonitrile. On ajoute 5 gouttes de tétrahydrofuranne (THF) anhydre et on agite le mélange pendant 5-10 minutes. On ajoute une solution préparée à partir de 111 mg (0,3 mmole) d'acide 6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinoléine-carboxylique, de 0,11 ml (0,6 mmole) de MSTFA et de 1 ml
55
d'acétonitrile, et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On refroidit le mélange sur de la glace et on ajoute environ 100 mg de méthanol. Le solide qui précipite est filtré, lavé avec de 1'acétonitrile et séché sous pression réduite pour 5 donner le composé du titre : RMN (Me2SO-dg) 5 3,15 (s. 3H. NCH3). 3,45-3 ,85 (m, 9H, 4 x NCH2 et CH deSCH2), 3,95 (d. 1H,
J gém = 16,5 Hz, CH de SCH ) . 4,39 et 4,77 (AB. 2H. J gêm
C*
= 13Hz, NCH2). 4,61 et 4,64 (AB. 2H. J gém = 15 Hz.
OCH2CO). 4,83-5,07 (m. 4H. NCH^t^F). 5,24 (d. 1H. J = 10 5Hz. CH). 5,82 (dd. 1H. J = 5 et 7 Hz. CH). 6,95 (d. 2H. J = 8 Hz. Ar). 6,97 (t. 1H, J = 8 Hz. Ar). 7,29 (t. 2H, J = 8 HZ). 7,96 (d. 1 H, J = 12 Hz. Ar). 8,91 (S. 1H. =CH-). 9,18 (d, 1H. J = 7 Hz. NH); IR (KBr) 3400. 1788. 1728. 1700.
1612 cm"1; spectre de masse m/z 716 (cation).
15 EXEMPLE 2
Préparation du sel monosodique interne de l'hydroxyde de Ç6R-[6a,7g(Z)]]-!-[[7-[[[(2-amino-4-thiazolyl)C1-(1-carboxy-1-méthyl)éthoxy]imino 3 acétyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-[3-carboxy-1-(2-20 fluoroéthyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-7-yl]-1-méthylpipérazinium
Sous une atmosphère d'argon, on agite pendant 30 minutes un mélange de 5,12 g (8 mmoles) de sel de l'acide tri-fluor oacé tique d'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-3-[ (acétyloxy)-25 méthyl]-7-[[[(2-amino-4-thiazolyl)[l-(l-carboxy-l-méthyl)-
éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-ène-2-carboxylique, de 48 ml d'acétonitrile anhydre et de 12 ml (64 mmoles) de MSTFA; on ajoute goutte à goutte 2,0 ml (14 mmoles) d'iodotriméthylsilane et on agite le mélange pendant 30 minutes. En refroidissant momentanément avec de la glace, on ajoute 1,12 ml (14 mmoles) de THF sec. Au bout de 10 minutes, on ajoute une solution préparée à partir de 2,27 g (6 mmoles) d'acide 6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinoléine-carboxylique, de 24 ml d'acétonitrile et de 1,28 ml (7,2 mmoles) de MSTFA, et on agite le mélange pendant 1,5 heures. On concentre le mélange sous pression réduite et on dissout l'huile résiduelle dans 40 ml d"acétonitrile. Tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute 4 ml de méthanol, ce qui conduit à un précipité épais. Après avoir laissé reposer pendant quelques minutes, on filtre le précipité et on le lave avec quatre portions de 10 ml d'acétonitrile. Après séchage, on triture le solide avec 60 ml de méthanol, on le filtre et on le lave avec quatre portions de 10 ml de méthanol. Le solide ainsi obtenu (5,7 g) est mis en suspension dans l'eau et on ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium pour ramener le pH à 7. On purifie la solution de produit brut par CLHP (chromatographie liquide haute pression) sur C]_8 en phase inverse en trois étapes. D'abord, on utilise une colonne de 50 g de silice-C]_g d® Waters avec de l'eau, suivie d'une solution à 30% d'acétonitrile dans l'eau comme éluant. Ensuite, en utilisant un gradient de tampon à pH 7 0,025M dans 1'acétonitrile, on poursuit la purification du produit par CLHP sur des colonnes C18 préparatives de 500 de Waters. Enfin, on dessale le produit sur une colonne éclair de 60 g de silice C]_g avec de l'eau et une solution de 20% d'acétonitrile dans l'eau comme éluants. Après concentration sous pression réduite pour éliminer le solvant organique et lyophilisation, on obtient 1,0 g du composé du titre : RMN (Me2S0-d6-D2O) 6
1,37 (s, 3H, CH ), 1,44 (s. 3H. CH3). 3,10 (s. 3H.
57
NCH3). 3,39 et 3,88 (AB, 2H, J gém = 16,5 Hz, SCH^ . 3,40-3,70 (m, 8H, 4 X NCH2). 4,12 et 5,17 (AB. 2H, J gém = 12,5 Hz, NCH2) 4,62-4,94 (m. 4H, NCH CH F), 5,15 (d. 1H. J = 5Hz, CH). 5,73 (d. 1H, J = 5Hz. CH) 6,74 (s. 1H. Ar), 7,8 3 (d, 1H, J = 12 Hz. Ac). 8,47(s large1H, = CH-); IR (KBr) 3400, 1772, 1618, 1595 cm ; spectre de masse m/z = 859 (M + H)+.
EXEMPLE 3
Préparation de l'iodure de [6R-[6a,73(Z)]]—1—[7—[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-méthyl-pipérazinium
O
Sous une atmosphère d'argon, on agite pendant 2 heures un mélange de 273 mg (0,06 mmole) d'acide [6R-[6a,70(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)-acétyl ] amino ] - 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[ 4.2.0.]oct-2-ène-2-carboxylique, de 2 ml de chlorure de méthylène sec et de 0,45 ml (2,4 mmoles) de MSTFA; on ajoute 0,17 ml (1,2 mmoles) d'iodotriméthylsilane et on poursuit l'agitation pendant 2 heures supplémentaires. On concentre le mélange sous pression réduite et on dissout l'huile résiduelle dans 2 ml d'acétonitrile sec. On ajoute quelques gouttes de THF sec et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute une solution préparée à partir de 60 mg (0,18 mmole) d'acide 1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique, de 1 ml d'acétonitrile sec et de
58
0,07 ml (0,36 mmole) de MSTFA et on poursuit l'agitation pendant.2 heures. L'addition goutte à goutte de 125 mg de méthanol provoque la précipitation du produit. Le solide est filtré, lavé avec quatre portions de 1 ml d'acétonitrile et séché sous pression réduite. Après trituration avec du méthanol et séchage sous pression réduite, on obtient le composé du titre : RMN (Me2SO-d6) 4 5 1,45 (t large3H. CH3 de NEt). 3,15 (S. 3H. NCH3 ) .
3,50-3,95 (m, 9H, 4 X NCH et CH de SCH ), 3,85 (s. 3H. ' OCH ), 3,99 (d. 1H. J gém = 16,5 Hz. CH de SCH ). 4.43 et 4,70 (AB. 2H. J gém = 14 Hz. NCH2 ) . 4,61 (q large2H.
CH2 de NEt). 5,31 (d. 1H. J = 5 Hz. CH). 5,94 (dd. 1H. J = 5 et 8 Hz, CH). 6,76 (s. 1H. Ar). 7,30(large 2H. NH^). 7,31 (d. 1H. J = 6,5 Hz. Ar). 8,03 (d, 1H. J = 12,5 Hz. Ar). 9,03 (S. 1H. = CH-). 9,68 (d. 1H; J = 8 Hz. NH); IR (KBr) 1785. 1720, 1680, 1628. cm spectre de masse m/z = 72 9 (cation).
EXEMPLE 4
Préparation de l'iodure de [6R-[6a,73(Z)]J —1— C7—[[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-[3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-guinoléi-nyl ]-1-méthylpipérazinium
O
On agite pendant une heure un mélange de 84,6 mg (0,186 mmole) d'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-
l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, de 4 ml de chlorure de méthylène sec et de 0,148 ml (0,8 mmole) de MSTFA. On ajoute à la solution résultante 0,0625 ml (0,46 mmole) d1iodotriméthylsilane. On agite le mélange pendant 2 heures et on le concentre à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 2 ml d'acétonitrile sec et on ajoute quelques gouttes de THF sec. On agite le mélange pendant 3 minutes, puis on ajoute une solution préparée à partir de 36,9 mg (0,10 mmole) d'acide 6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinoléine-carboxylique, de 0,040 ml (0,215 mmole) de MSTFA et de 2,0 ml d'acétonitrile sec. On agite le mélange pendant 3 heures. Après l'addition de 0,50 ml de méthanol, il se forme un précipité. Le solide est filtré, lavé plusieurs fois avec de 1'acétonitrile et séché, pour donner 87,5 mg du composé du titre : RMN (Me^SO-dô) 5 3,15 (s, 3H, NCH^)»
3,50-3,90 (m, 9H, 4 X NCH2 et CH de SCH2). 3,86 (s, 3H, OCPI3), 3,96 (d. 1H. J g'em = 17 Hz, CH de SCH2). 4,42 et 4,73 (AB. 2H, J gem = 14 Hz. NCH ), 4/85-5/10 (m. 4H. NCH CH2F), 5,29 (d. 1H. J = 5 Hz, CH). 5,93 (dd. 1H. J = 5 et 7 Hz, CH), 6,86 (s, 1H, Ar), 7,24 (s. 2H. NH2). 7^98
(d. 1H, J = 12 Hz, Ar), 8,94 (s, 1H = CH-). 9,. 67 (d, 1H, J
-1
7Hz, NH); IR (KBr) 3420. 1775, 1720. 1675. 1618 cm .
EXEMPLE 5
Préparation du sel monosodique interne de l'hydroxyde de [6R-[6a,73(Z)3]-!-[[7-[[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino )acétyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-az abicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-[3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl]-1-mé-thylpipérazinium
60
O
HjN—^
S
N
C02* Na*
10
15
On neutralise une suspension de 900 mg du composé préparé dans l'exemple 4 dans l'eau avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 0,1N et on lyophilise la solution résultante. On purifie le résidu par CLHP en phase inverse sur C18 Waters Prep 500, en éluant avec un gradient eau-acétonitrile (0-40%). L'évaporation et la lyophilisation des fractions appropriées donnent 344 mg du composé du titre : RMN (Me2SO-d6) 5 3,10 (S, 3H, NCH3 ), 3,40-3,76 (ni, 9H, 4 X NCH2 et CH de SCH2), 3,8 4 (d. 1H, J = 16 Hz. CH de SCH2), 3,84 (S. 3H, OCH3), 4;10 et 5,19 (AB, 2H. J gém = 14Hz), 4,70-4,94 (m. 4H. NCH2CH2F). 5,13 (d. 1H. J = 5Hz, CH), 5,65 (dd, 1H. J = 5 ët 7Hz. CH), 6,74 (s. 1H. Ar), 7,23 (S, 2H, NH2), 7,82 (d, 1H. J = 12Hz. Ar). 8,55 (s. 1H. =CH-), 9 > 58 (d. 1H. J = 7Hz. NH); IR (KBr) 3410,
_ 1 4-
1772, 1665. 1618 cm ; spectre de masse m/Z 787 (M + H) .
Préparation de 1'iodure de (6R-trans)-4-[3-carboxy-6,8-di-fluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-quinoléinyl]-1-C[2-(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl-7-(formylamino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-1-méthylpipérazinium
EXEMPLE 6
61
O
H
cojh
10
15
On agite pendant 30 minutes un mélange de 0,87 g (2,35 mmoles) d'acide 6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique, de 0,51 ml (2,6 mmoles) de MSTFA et de 5 ml d'acétonitrile sec; on ajoute 1,00 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide [ 6R( 6a,7(3) ]-7-formylamino-3-iodométhyl-8-oxo-5-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique et on poursuit l'agitation pendant 24 heures. Le précipité résultant est filtré et écarté. La liqueur mère est absorbée sur une colonne de 5 g de silice-C^s* Après élution avec de l'eau, du méthanol aqueux à 10% et à 20%, on réunit les fractions appropriées et on les concentre sous pression réduite pour obtenir un précipité. Après filtration et séchage, on obtient 380 mg du composé du titre : IR (KBr) 3440, 1785, 1720, 1610 cm-1; spectre de masse m/z = 666 (cation).
EXEMPLE 7
Préparation du sel trifluoroacétate de (6R-trans)-4-[3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-7-guinoléinyl]-1-Ç[2-carboxy-7-(formylamino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-l-méthylpipérazinium y
62
0
On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 200 mg du composé de l'exemple 6, de 0,2 ml d'anisole et de 2,5 ml d'acide trifluoroacétique. Après fil-tration de la partie insoluble, on concentre la solution sous pression réduite. On dissout le résidu dans 10 ml d'acétonitrile et on ajoute 200 ml d'éther pour précipiter le produit. Après filtration et séchage, on obtient 135 mg du composé du titre : RMN (Me2SO-d6) S 3,14 (s,
3H, NCH ) , 3,50-3,85 (m, 9H, 4 X NCH2 et CH de SCH2)f 3,95 (d, 1H. J gém = 16,5 Hz. CH de SCH2), 4,35 (d. 1H. J gem = 13Hz. CH de NCH ) . 4,82-5,05 (m. 5H, NCF^CH^
et CH de NCH ), 5,23 (d. 1H. J = 5Hz. CH), 5,84 (dd. 1H, J = 5 et 7Hz, CH), 7,96 (d, 1H. J = 13Hz. An), 8,17 (s. 1H. NCHO). 8,92 (s. 1H, =CH~), 9,11 (d. 1H, J = 7Hz. NH); IR 3400, 1780, 1720, 1685 cm"1; spectre de masse m/Z = 610 (cation).
EXEMPLE 8
Préparation de 1'iodure de [6R-[6at73(Z)]]-!-[[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[1,l-diméthyl-2-(1,1-diméthyléthoxy)-2-oxo-é thoxy]imino]acétyl3 amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thi a-1-a z abi cy-clo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-[3-carboxy-(2-fluoroéthyl) -6 ,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-7-yl]-1-méthylpipérazinium
63
cojh
Sous une atmosphère d'argon, on agite pendant 30 minutes un mélange de 272 mg (1 mmole) d'acide 7-aminocéphalo-sporanique, de 0,67 ml (3,6 mmoles) de MSTFA et de 3 ml d'acétonitrile sec; on ajoute ensuite 0,25 ml (1,75 mmoles) d'iodotriméthylsilane et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes supplémentaires. On refroidit momentanément le mélange et on ajoute 0,14 ml (1,75 mmoles) de THF anhydre. Au bout de 10 minutes, on ajoute une solution préparée à partir de 277 mg (0,75 mmole) d'acide 6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl )-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-3-quino-léinecarboxyliquê, de 0,17 ml (0,9 mmole) de MSTFA et de 3 ml d'acétonitrile sec. On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 2,5 heures; on ajoute 478 mg (1 mmole) d'ester 1,1-diméthylphénylique d'acide 2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-benzothiazolyl)thio]-2-oxoéthylidène]-aminoJoxyjméthylpropanoïque et 4 ml d'acétonitrile sec, et on agite le mélange pendant une nuit. Après filtration pour éliminer une petite quantité du solide insoluble, on concentre le mélange à sec sous pression réduite. L'huile résiduelle est redissoute dans 4 ml d'acétonitrile et, sous refroidissement à la glace, on ajoute 0,16 ml de méthanol. Après une minute d'agitation et 3 minutes de repos, on filtre le solide précipité. Après un lavage avec trois portions de 3 ml d'acétonitrile et un séchage sous pression réduite, on obtient 530 mg de composé du titre : RMN
64
(Me2SO-d6), 6 1,36 (s. 12H. t-Bu et CHj). 1,40 (s, 3H. CH ), 3,12 (S, 3H, NCH ) . 3,40-3,86 (m. 9H. 4 X
j «j
NCH2 et CH deSCH2). 3,96 (d. 1H, J gém = 16Hz, CH de SCH2), 4,40-4,66 (AB, 2H. J gém = 13Hz. NCH ). 4,62-5,06 (m, 4H, NCH CH F), 5,26 (d, 1H. J = 5Hz. CH). 5,93 (dd.
Cà 6
1H, J = 5 et 7Hz, CH), 6,68 (s, 1H. Ar), 7,25 (s, 2H. NH ). 7,92 (d, 1H. J = 12Hz. Ar). 8,88 (s. 1H. =CH-). 9,44 (d. 1H. J = 7Hz, NH).
EXEMPLE 9
Autre synthèse du sel monosodique interne de l'hydroxyde de [6R-[6a,7g(Z)]]-!-[[7-Ç[[(2-amino-4-thiazolyl)[1-(1-carboxy-1-méthyl)éthoxy]imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-az abicy-clo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-[3-carboxy-l-(2-fluoroéthyl) -6 ,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-7-yl]-1-mé-thylpipérazinium
On conserve à 0°C pendant une nuit une solution de 102 mg du composé préparé dans l'exemple 8 dans 0,4 ml d'aniso-le, 1,5 ml de chlorure de méthylène et 1,5 ml d'acide tri-fluoroacétique. Après filtration, concentration à sec sous pression réduite, addition de chlorure de méthylène et nouvelle concentration à sec, on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir un solide. On dissout le solide dans du tampon phosphate de sodium aqueux à pH 7 et on le purifie par CLHP en phase inverse pour obtenir le composé du titre dont le spectre RMN est analogue à celui du produit obtenu par la voie décrite précédemment (exemple 2).
65
EXEMPLE 10
Préparation de l'acide (6R-trans)-3-hydroxyméthyl-7-[[(1,1-diméthyléthoxy ) carbonyl ]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicy-clo[4♦2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
H
C02H
On agite une solution de 19,2 g (0,48 mole) d'hydroxyde de sodium dans 240 ml d'eau et on la refroidit à -5°C dans un bain de neige carbonique et d'acétone. En une seule fois, on ajoute 54,4 g (0,20 mole) d'acide 7-aminocéphalospora-nique. On régule la température réactionnelle à une température de -5 à 0°C en montant ou en descendant le bain selon les besoins, jusqu'à ce que la chaleur de réaction initiale se soit dissipée. On remplace ensuite le bain froid par un bain de glace et on poursuit l'agitation à 0-5°C pendant la période restant sur une durée totale de réaction de 30 minutes. On ajuste le pH à 9-9,5 en ajoutant environ 2 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6N. On ajoute 700 ml de dioxanne, puis une solution de 87,5 g (0,40 mole) de dicar-bonate de di-t-butyle dans 200 ml de dioxanne ajoutée en une seule fois. On ajoute du bicarbonate de sodium (33,6 g, 0,40 mole) et on agite le mélange pendant 70 heures. On ajoute 750 ml d'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on extrait la phase organique avec de l'eau (2 x 125 ml). On lave la phase aqueuse et les extraits combinés avec de 1'acétate d'éthyle (2 x 300 ml). Ensuite, on extrait la phase aqueuse avec 750 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 80 ml de HCl aqueux 6N pour ramener le pH à 2,5. Il se forme un précipité que l'on élimine par filtration à travers un lit de Hyflo. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques, on
66
les lave avec 300 ml d'eau, on les sèche (Na2SC>4) et on les concentre sous pression réduite à un volume d'environ 100 ml. A mesure que le volume se réduit, une matière solide commence à précipiter. Le précipité est filtré et lavé à l'éther. Le produit est séché sous pression réduite; on obtient 24,1 g (36%) du composé du titre. On l'utilise directement dans l'exemple suivant.
Préparation de l'ester diphénylméthyligue de l'acide (6R-trans)-3-hydroxyméthyl-7-[[(1,1-diméthylé-
thoxy)carbonyl3amino3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
On agite mécaniquement une suspension de 44,67 g (0,135 mole) du produit (hydroxyacide) de l'exemple 10 dans 270 ml de tétrahydrofuranne (THF) sec. On ajoute une solution de 32,51 g (0,167 mole) de diphényldiazométhane dans 390 ml de n-hexane et on agite vigoureusement le mélange pendant 20 heures. On filtre le précipité, on la lave avec du n-hexane et on le sèche sous pression réduite pour obtenir 45,74 g (68,2%) du composé du titre : RMN de (Me2SO-d6) 81,41 (s, 9H). 3,59 (s. 211). 4,22 (t. J=6Hz. 2H) . 5,08 (d, J = 5Hz), 5,51 (dd. J = 5 et 8 Hz. 1H). 6,88 (s. 1H), 7,26-7,51 (m, 10H), 8,03 (d. J =8Hz, 1H).
Préparation de l'acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-C(1,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-l-pipérazinyl-4-oxo-3-quino-
EXEMPLE 11
H
C02CHPh2
EXEMPLE 12
léinecarboxylique
67
CO?H
A une suspension agitée de 24,0 g (0,075 mole) d'acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-3-qui-nolonecarboxylique dans 240 ml de dioxanne, on ajoute 130 ml d'eau et 80 ml (0,080 mole) d'hydroxyde de sodium aqueux IN. 5 On chauffe le mélange à 100°C pendant environ 30 minutes, jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide. On refroidit la solution à 0°C et on ajoute une solution de 19,2 g (0,088 mole) de dicarbonate de di-t-butyle dans 50 ml de dioxanne. On agite le mélange à 0°C pendant 30 minutes, puis 10 à la température ambiante pendant 3 heures supplémentaires. Le précipité résultant est filtré et mis en suspension dans 520 ml d'acide acétique aqueux à 10%. On chauffe brièvement le mélange à 100°C, puis on le laisse refroidir avant de filtrer le produit. Après un séchage sous pression réduite 15 sur P2°5' on obtient 27,0 g (86%) du composé du titre; RMN de ^ (Me2SO) 6 1,39 (t, 3H, J=7Hz), 1,40 (s, 9H), 3,25 (m, 4H) , 3,48 (m, 4H) , 4,54 (q, 2H, J=7Hz ) , 7,08 .(d, 1H,
JHF=7'5Hz)' 7'91 1H' JHF=14Hz)' 8'94 (s' 1H)'
EXEMPLE 13
20 Préparation de l'ester (4-nitrophényl)méthylique de l'acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-[(1,1-diméthyléthoxy)-carbonyl]-l-pipérazinyl]-4-oxo-3-quinoléinecarboxyligue
1
68
0
co2ch2
no2
A une suspension agitée de 1,0 g (2,4 mmoles) du produit N-t-Boc du mode opératoire ci-dessus (exemple 12) dans 40 ml d'eau, on ajoute 2,5 ml (2,5 mmoles) d'hydroxyde de sodium aqueux IN. On réchauffe le mélange jusqu'à dissolution complète. On filtre la solution et on la lyophilise pour obtenir le sel de sodium, que l'on dissout dans 10 ml de diméthylformamide (DMF) et que l'on agite pendant 2 heures avec des tamis moléculaires de 4; on ajoute ensuite 0,55 g (2,5 mmoles) de bromure de 4-nitrobenzyle. On agite le mélange pendant trois jours. On élimine par filtration les tamis moléculaires et on élimine le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie éclair (gel de silice, chlorure de méthylène : acétate d'éthyle 1:2 comme éluant) pour obtenir 1,0 g (77%) du composé du titre sous forme d'un solide blanc; RMN de %
(CDC13). 61,46 (S, 9H). 1,52 (t. 3H. J=7,5 Hz), 1,57 (S, 3H), 3,17 (m, 4H). 3,62 (m. 4H). 4,18 (q, 2H. J=7,5 Hz), 5,46 (s. 2H), 6,74 (d. 1H. J »7Hz), 7,71 (d, 2H, J=8,5HZ), 8,12 (d, 1H, J =13HZ), 8,23 (d. 2H. J=8,5Hz). 8,45 (S.1H).
Préparation de l'ester (4-nitrophényl)méthylique de l'acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-oxo-7-(1-pipérazinyl)-3-quino-léinecarboxylique
EXEMPLE 14
69
HN^J
On agite à 0°C pendant 3 heures un mélange de 10 g
(0,018 mole) de l'ester (4-nitrophényl)méthylique N-t-Boc préparé comme dans l'exemple 13, de 40 ml d'anisole et de 40
ml d'acide trifluoroacétique. On concentre le mélange à sec
5 sous pression réduite; on triture le résidu avec de l'éther
(2 x 100 ml). On lave l'extrait éthéré avec de l'eau (2 x
100 ml) et on réunit les liqueurs de lavage aqueuses avec le résidu de la trituration. On ajoute NaOH aqueux IN pour ajuster le pH à 11 et on extrait le produit avec du chlorure
10 de méthylène (7 x 100 ml). Les extraits organiques combinés sont séchés (Na2SO4) et concentrés pour donner 7,70 g (95%)
du composé du titre; RMN de -^H (CDC13)
61,57 (t, 3H. J=7,5 Hz). 3,11 (m,4H) 3,24 (m.4H). 4,23 (q,
2H. J=7,5 HZ). 5,51 (s. 2H). 6,78 (d. 1H. JHF=7Hz). 7,75
15 (d, 2H. J=8,5 Hz). 8,15 (d. 1H. H =14Hz, 8,26 (d. 2H.
tir
J=8,5Hz), 8,49 (s, 1H) .
exemple 15
Préparation de 1'ester diphénylméthylique de 1'acide (6R-trans)-3-[[[[4-[l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-3-[[(4-nitro-20 phényl)méthoxy 3 carbony1]-4-oxo-7-quinoléinyl3 -1-pipéraz i-
nyl3carbonyl]oxv3méthyl]-7-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl3-aminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0 3oct-2-ène-2-carboxy-lique
F
xvS-t'Y o L
c02chph2 0
co2ch2
\_/
NO,
1)
Sous une atmosphère d'argon, on refroidit à 3-4°C une solution de 2,00 ml (3,84 mmoles) de phosgène à 20% dans le toluène et de 68 ml de chlorure de méthylène sec. On ajoute ensuite une solution de 1,71 g (3,44 mmoles) d'ester diphénylméthylique de l'acide (6R-trans)-3-hydroxyméthyl-7-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (exemple 11) dans 30 ml de chlorure de méthylène, ainsi que 0,66 ml (3,85 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine et que 5 ml de lavage au chlorure de méthylène. On agite la solution froide pendant 15 minutes, puis pendant deux heures à la température ambiante. On ajoute la solution résultante à une solution préparée à partir de 1,88 g (4,14 mmoles) d'ester (4-nitrophényl)-méthylique de l'acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-3-quinoléinecarboxylique (exemple 14), de 0,71 ml (4,15 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine et de 68 ml de chlorure de méthylène. Après une agitation sous argon pendant 2,5 heures à 3 heures, on concentre la solution sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 20 ml et on l'applique directement sur une colonne de silice de 5,0 x 14 cm pour la purifier par chromatographie sous pression. On élue d'abord la colonne avec 20 ml de chlorure de méthylène, puis avec de l'acétate d'éthyle, en recueillant des fractions de 20-25 ml chacune. On réunit les fractions 26-30, qui contiennent le produit pur, et on les concentre à sec sous pression réduite pour obtenir un résidu de 0,716 g. On rechromatographie les fractions 31-55 et on réunit le produit pur supplémentaire obtenu avec le résidu ci-dessus pour obtenir un total de 1,125 g (rendement 33,5%) du composé du titre; IR (KBr) 1789, 1712, 1622 cm"1.
Analyse : calculé pour C5oH4gNgOi2FS : C' 61,47; H, 5,06; N, 8,60; S, 3,28; F, 1,94. Trouvé : C, 61,23; H, 5,03; N, 8,50; S, 3,35; F, 1,65.
71
EXEMPLE 16
Préparation de l'ester diphénylméthylique de l'acide (6R-trans)-3-[C[[4-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl]-1-pipérazinyl]carbonyl]oxy3méthyl]-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]aminoj-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
O
f
XVyA O
c02chph2 0
On agite sous hydrogène, à la pression atmosphérique, pendant environ 3 heures, un mélange de 1,125 g (1,15 mmoles) de l'ester p-nitrobenzylique de l'exemple 15, de 1,54 g de catalyseur au Pd à 10% sur carbone et de 115 ml de THF sec (distillé à partir de cétylbenzophénone-sodium). Après filtration du catalyseur, on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de silice de 2,2 x 11 cm en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle, suivi de EtOAc-acétone-MeOH-eau (70:5:2,5:2,5). On réunit les fractions appropriées et on les concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 0,817 g (rendement 86,3%) du composé du titre : IR (KBr) 1785, 1715, 1625, 698 cm-1.
EXEMPLE 17
Préparation du sel de l'acide trifluoroacétique d'acide (6R-trans)-7-amino-3-[[[[4-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipéraz iny1]carbonyl3 oxy]-méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique co2h
72
O
f co2h
CF3C02H •
o r
co2h
0
On refroidit à 0°C sous une atmosphère d'argon une solution de 0,811 g (0,963 mmoles) de l'ester diphénylméthylique préparé dans l'exemple 16 et de 1,80 ml d'anisole dans 15 ml de chlorure de méthylène sec; on ajoute ensuite 11,8 5 ml d'acide trifluoroacétique froid et on agite le mélange à 0°C pendant 2 heures. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite à 0-5°C. On ajoute au résidu 5 ml de chlorure de méthylène, 20 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml d'éther. On agite le mélange pendant 5-10 minutes avant de 10 filtrer le solide et de laver à l'éther. Après séchage sous pression réduite, on obtient 0,591 g (rendement 89,0%) du composé du titre.
Préparation du sel disodique de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-[7-15 [[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl3amino]-3[[[[4-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléi-nyl3-1-pipérazinyl3carbonyl3oxy3méthyl3-8-0x0-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
EXEMPLE 18
O
c02"
c02- o
2 Na *
On agite et on refroidit à 0-5°C un mélange de 59,4 mg
1
73
(0,086 mmole) du sel de l'acide trifluoroacétique préparé dans l'exemple 17 et de 1,5 ml de THF. On ajoute une solution de 26,0 mg (0,309 mmole) de bicarbonate de sodium dans 2 ml d'eau, puis une solution de 38,0 mg (0,108 mmoles) d'ester S-2-benzothiazolylique d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazole-éthanethioïque dans 0,75 ml de THF. On retire le bain de refroidissement au bout de 25 minutes et on agite le mélange réactionnel pendant 16,5 heures. Sous pression réduite, on concentre le mélange pour éliminer THF. On lave la solution aqueuse restante avec de l'acétate d'éthyle, puis on l'ajuste à pH 7,55 par addition d'une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium 0,025M, avant de la chromatographier sur une colonne de 1,75 g de silice-C18 (de Waters). On élue le produit en utilisant un gradient par paliers de tampon phosphate de sodium 0,025M et d'acrylonitrile contenant de 0 à 30% d'acrylonitrile. On réunit les fractions appropriées et on les évapore partiellement sous pression réduite pour éliminer 1'acétonitrile. L'acidification à pH 2 avec HC1 aqueux IN donne un précipité que l'on centrifuge et que l'on lave deux fois à l'eau, en centrifugeant à chaque fois. Le précipité est dissous dans l'eau par addition de bicarbonate de sodium afin que le pH soit amené à 7,5. L'addition d'acétone produit la précipitation du sel de sodium. On isole le produit et on le lave à l'acétone par centrifugation. Après séchage sous pression réduite, on obtient 36,2 mg du composé du titre; IR (KBr) 3420, 1762, 1675, 1622 cm"1; spectre de masse (FAB) m/z (M+H)+.
EXEMPLE 19
Préparation de l'ester (4-nitrophényl)méthylique de l'acide l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-3-quinoléinecarboxylique
74
O
no2
hn
A
On prépare ce composé à partir de l'acide 1-cyclopro-pyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-3-quinoléi-necarboxylique en utilisant des modes opératoires analogues à ceux décrits ci-dessus (exemples 12, 13 et 14) pour la synthèse de l'ester (4-nitrophényl)méthylique de l'acide 1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-3-quino-léinecarboxylique.
Préparation de 1'ester diphénylméthylique de 1'acide (6R-trans)-[[7-(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-[[[[4-(l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-3-[[(4-nitrophényl)-méthoxy]carbonyl3-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinyl]-carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
Sous une atmosphère d'argon, on refroidit à 0-5°C une solution de 0,58 ml (1,12 mmoles) de phosgène à 20% dans le toluène et de 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute une solution de 0,497 g (1 mmole) d'ester diphénylméthylique d'acide (6R-trans)-3-hydroxyméthyl-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)-carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 8 ml de chlorure de méthylène, ainsi que 0,195 ml (1,14 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine. On
EXEMPLE 20
O
COîCHPhj O
75
agite le mélange pendant 15 minutes à 0-5°C avant de retirer le bain_de glace. On poursuit l'agitation pendant une heure et 40 minutes à la température ambiante. On ajoute la solution résultante à une solution de 0,550 g (1,18 mmoles) d'ester (4-nitrophényl)méthyligue de l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-3-quinoléine-carboxylique et de 0,205 ml (1,20 mmoles) de N,N-diisopropy-léthylamine dans 17 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à la température ambiante sous argon pendant trois heures et cinq minutes. On concentre ensuite le mélange et on le purifie par chromatographie éclair sur 29 g de gel de silice dans une colonne d'environ 2,2 cm de diamètre. On applique le mélange sur la colonne sous forme d'une solution dans le chlorure de méthylène et on l'élue avec un système acétate d'éthyle/n-hexane, puis avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les fractions appropriées et on les concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 0,425 g (42,9%) du composé du titre : IR (KBr) 1789, 1720, 1622, 1520, 1345, 702 cm-1; spectre de masse (FAB) m/z 989 (M+H)+.
Préparation de 1'ester diphénylméthylique de 1'acide (6R-trans)-3-[[[[4-(3-carboxy-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihy-dro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-7-[Ç(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl3amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclof 4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
EXEMPLE 21
O
x°YVsI n ,
° 0^~N ' °y"n A
co2h
C02CHPh2 O
On soumet un mélange de 0,414 g (0,418 mmoles) de l'ester p-nitrobenzylique (préparé dans l'exemple 20), de
76
0,602 g de catalyseur au Pd à 10% sur C et de 40 ml de THF (distillé à partir de cétylbenzophénone-sodium) à une hydrogénation à la pression atmosphérique pendant environ 3,5 heures. Après filtration du catalyseur, on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chroma-tographie sur un appareil de chromatographie sur couche mince (CCM) radiale préparative, accélérée par centrifuga-tion, Chromatron Modèle 7924, en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle, suivi d'un système acétate d'éthyle-acétone-méthanol-eau (70:10:5:5), pour obtenir 251,6 mg (70,4%) du composé du titre : IR (KBr) 1788, 1720, 1628, 702 cm-1; spectre de masse (FAB) m/z 854 (M+H)+.
Autre synthèse de l'ester diphénylméthylique de l'acide ( 6R-trans)-3-[[[[4-(3-carboxy-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihy-dro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-7-[C(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
Sous une atmosphère d'argon, on dissout 124 mg (0,25 mmole) d'ester diphénylméthylique d'acide (6R-trans)-3-hy-droxyméthyl-7-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique dans 3 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant 45 minutes avec des tamis moléculaires de 4. On refroidit ensuite la solution dans de la glace et on l'ajoute, simultanément avec 36 mg (0,28 mmole) de N,N-diisopropyléthylamine,,à une solution froide de 0,14 ml de phosgène à 20% dans le toluène, dans 1,5 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution à 0-5°C pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 45 minutes. On refroidit de nouveau la solution dans de la glace et on l'ajoute, à 0-5°C, à une solution glacée préparée à la température ambiante par agitation de 83 mg (0,25 mmole) d'acide l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-3-quinoléinecarboxylique (séché préalablement sous pression réduite à 100°C) et de 125 mg (0,62 mmole) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoroacétamide
77
(MSTFA) avec 3 ml de chlorure de méthylène pendant 30 minutes. Après avoir agité pendant 30 minutes à 0-5°C et une heure à la température ambiante, on concentre le mélange sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatogra-phie pour obtenir 63 mg (30%) du composé du titre, dont les caractéristiques spectrales sont analogues à celles du produit obtenu ci-dessus.
EXEMPLE 22
Préparation du sel de l'acide trifluoroacétique d'acide (6R-trans)-7-amino-3-[[C[4-(3-carboxy-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinylJcarbonyl3 -oxyjméthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0 3oct-2-ène-2-carboxyligue cf3co2h co2h
On refroidit à 0°C une solution de 0,251 g (0,294 mmole) de 1'ester diphénylméthylique préparé dans 1'exemple 21 et de 0,55 ml d'anisole dans 4,5 ml de chlorure de méthylène sec. On ajoute 3,6 ml d'acide trifluoroapétique froid et on agite le mélange sous argon pendant 1 heure et 45 minutes. On concentre le mélange à sec sous pression réduite. On traite le résidu avec 1,5 ml de chlorure de méthylène, puis avec 6 ml d'acétate d'éthyle. Le précipité caoutchouteux résultant se solidifie progressivement. On ajoute ensuite 23 ml d'éther et on agite le mélange à froid pendant 10-15 minutes avant de le filtrer. On lave le produit avec de l'éther et on le sèche sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 186,2 mg du composé du titre, avec 9,0' mg supplémentaires collant aux parois du flacon (total 9 3,3%).
78
EXEMPLE 23
Préparation du sel disodique de l'acide [6R-[6a,7g(Z)]]-7-C[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino3-3-[[ [ [4-(3-carboxy-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-guino-léinyl)-1-pipéraz inyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
On met en suspension le sel de l'acide trifluoroacétique (183,7 mg, 0,262 mmole) préparé par le mode opératoire précédent (exemple 22) dans 4,5 ml de THF et on le refroidit à 0°C. On ajoute une solution de 79,9 mg (0,95 mmole) de bicarbonate de sodium dans 4,5 ml d'eau, puis on lave avec 1,5 ml d'eau. On agite le mélange pendant 18 minutes. On ajoute ensuite, avec 0,7 ml de lavage au THF, une solution de 93,9 mg (0,268 mmole) d'ester S-2-benzothiazolylique d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazole-éthanethioïque dans 1,5 ml de THF. Au bout de 15 minutes, on retire le bain refroidissant et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 17 heures. On concentre le mélange sous pression réduite pour éliminer le solvant organique. On extrait la solution aqueuse restante avec de l'acétate d'éthyle. On relave deux fois à l'eau l'acétate d'éthyle. On réunit la phase aqueuse et les lavages à l'eau. Le pH de cette solution est de 8,70; on ajoute une solution aqueuse 0,025M de dihydrogénophosphate de sodium pour amener le pH à 7,80. On concentre légèrement la solution sous pression réduite pour éliminer l'acétate d'éthyle résiduel avant de la chromatographier sur une colonne contenant 9 g de silice-C^
O
h2n—(
C02~
C02- o
2 Na +
79
(de Waters). On lave la colonne avec un tampon phosphate de sodium aqueux de pH 7,8, puis on l'élue avec un gradient d'eau-acétonitrile (de 0 à 30% d'acétonitrile) sous pression. On réunit les fractions appropriées, on les concentre et on les lyophilise pour obtenir 127,6 mg (59,7%) du composé du titre. On dissout 52 mg de cette matière dans 0,5 ml d'eau et on ajuste le pH à 8,0 par addition de bicarbonate de sodium. On ajoute 24 ml d'acétone froid pour reprécipiter le produit. Après centrifugation, on élimine le liquide surnageant; on triture le solide résiduel avec de l'acétone froide, on le filtre et on le sèche sous pression réduite sur P2O5 pour obtenir 39 mg de produit : IR (KBr) 3410, 2540, 1762, 1672, 1622; spectre de masse (FAB) 837 (M + Na)+, 815 (M + H)+.
EXEMPLE 24
Préparation de l'acide (6R-trans)-3-[[[[4-(3-carboxy-1-cy-clopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinyl 3 carbonyl3 oxy]méthylJ-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino 3 -5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
COiH i
On agite à 0-5°C une suspension de 184 mg (0,262 mmole) du sel d'acide trifluoroacétique, préparé comme dans l'exemple 22, dans 5 ml de THF et on ajoute une solution de 101 mg (1,2 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 4,5 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte une solution froide de 54 mg (0,314 mmole) de chlorure de phénoxyacétyle dans 1,5 ml de THF. On poursuit l'agitation à 0-5°C pendant vingt minutes, puis pendant trois heures à la température ambiante. On concentre le mélange sous pression réduite pour éliminer le THF. On dilue à l'eau le résidu aqueux, on le lave avec de l'acétate
80
d'éthyle, on le refroidit dans de la glace et on l'acidifie jusqu'à-pH 2,5 pour précipiter le produit. Après filtration, on lave le solide sur le filtre avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle pour obtenir 130 mg du composé du titre. On effectue une purification supplémentaire par CLHP en phase inverse sur de la silice-C^s» en utilisant un gradient de tampon phosphate de sodium à pH 7,5 et d'acétonitrile. On dissout dans l'eau le résidu obtenu après évaporation et lyophilisation des fractions appropriées. On filtre la solution, puis on l'acidifie jusqu'à pH 2,5 pour précipiter le produit; spectre de masse (FAB) m/z 722 (M + H)+.
EXEMPLE 25
Préparation de l'acide C6R-[6a,7P(Z)3J — 7— C[(2-amino-4-thia-zolyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[[[4-(3-carboxy-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
On refroidit dans de la glace une suspension de 552 mg (0,786 mmole) du sel d'acide trifluoroacétique, préparé selon l'exemple 22, dans 14 ml de THF. On ajoute une solution de 240 mg (2,85 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 15 ml d'eau et on agite le mélange pendant 20 minutes. On ajoute ensuite une solution de 384 mg (0,804 mmole) d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide 2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-benzothiazolyl)thio]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]méthyl-propanoïque dans 6 ml de THF. On agite le mélange pendant 15 minutes tout en refroidissant avec de la glace, puis pendant une nuit à la température ambiante. Sous pression réduite,
81
on concentre le mélange pour éliminer le THF. On lave la solution aqueuse restante avec de l'acétate d'éthyle et on l'acidifie jusqu'à pH 2,7. Le précipité solide est filtré, lavé avec de l'eau et séché sous pression réduite sur du sulfate de calcium. On dissout l'intermédiaire ainsi obtenu (540 mg), tout en refroidissant, dans 2,4 ml d'anisole et 6 ml d'acide trifluoroacétique et on le maintient pendant une nuit à 0°C. On concentre le mélange sous pression réduite. On ajoute 10 ml de chlorure de méthylène et on évapore de nouveau le mélange sous pression réduite. Par addition de 4 ml de chlorure de méthylène et 16 ml d'acétate d'éthyle, le résidu se solidifie. Après avoir filtré, lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché à l'air, on obtient 520 mg de produit sous forme d'un sel d'acide trifluoroacétique. On dissout ce produit, avec quatre équivalents de bicarbonate de sodium, dans un tampon phosphate de sodium 0,025M de pH 7,5 et on le purifie par chromatographie sur silice-C-^s en utilisant comme éluant un système tampon de pH 7,5-acétonitrile. On réunit les fractions appropriées et on les acidifie jusqu'à pH 3 pour précipiter le composé du titre, que l'on filtre, lave à l'eau et sèche sous pression réduite; IR 1782, 1703, 1628 cm"1; spectre de masse (FAB) m/z 843 (M + H)+.
Préparation de l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thia-zolyl) [ (carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-,[ [ [ [4-( 3-car-boxy-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quino-léinyl)-1-pipérazinyl]carbonyl]oxy3 méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxyligue
EXEMPLE 26
o
N—r
COjH
O
En utilisant des modes opératoires analogues à ceux de
82
l'exemple 25, mais en y substituant le thioester approprié, on prépare le composé du titre; IR 1780, 1698, 1628 cm"1; spectre de masse (FAB) 815 (M + H)+.
En suivant les modes opératoires indiqués dans les exemples ci-dessus, on peut préparer les composés additionnels suivants :
l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino )acétyl]amino]-3-[[[[[1-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-3-pyrrolidinyl]amino]-carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique nochj co2h l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ] —7— [ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl ] amino]-3-[ [ [[4-[3-carboxy-6-fluoro-1-(4-fluo-rophényl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinyl]-carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
O
• ■ jl ^co2H
NOCH3
1 ' acide [ 6R- [ 6a, 7(3 ( Z ) ] ] -7- [ [ ( 2-amino-4-thiazolyl ) (méthoxyimino) acétyl]amino]-3-[[[[4-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-7-yl)-1-pipérazinyl]-
83
carbonyl]oxy]méthylJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
COÎH
l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino )acétyl]amino]—3—[[[[4—(9-c yclopropy1-6-fluoro-2,3,4,9 tétrahydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,4-b]quinoléine-7-yl)-1-pipéra z iny1]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicy-clo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique hîn—is 3
cogh l'acide [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino]-3-[ [[[4-(9-cyclopropyl-6-fluoro-2,3,4,9 tétrahydro-3,4-dioxoisoxazolo[5,4-b]quinoléine-7-yl)-1-pipé razinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
°Yo A
cojh o
84
l'acide- [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino ) acétyl] amino]-3-[ [[[[l-(3-carboxy-8-chloro-l-cyclo-propyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-3-pyrro-lidinyl]amino]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicy-clo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique nochj
10
h h h
,co2h h
cojh rxyvv
° w ° a l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[[[4-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinyl ] carbonyl] oxy ]méthyl]-8-oxo- 5- thia-l-azabicyclo[ 4 .2.0]-oct-2-ène-2-carboxylique
COÎH
cojh
15
l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(carboxy-méthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[[[4-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinyl]-carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
85
COÎH
cojh l'acide (6R-trans)-3-[[[[4-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipéraz iny1]carbonyl]oxy J-méthyl]-7-[(hydroxyphénylacétyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique cojh
COjH
l'acide (6R-trans)-3-[[[[4-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinyl3 carbonyl]oxy]-méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
0 |
CO|H
l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-3-[ [ [ [ 4-( 3-carboxy-l-éthyl-6-f luoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinyl]carbonyl]-oxy]méthyl]-7-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)-carbonyl]amino]phénylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-a z abicy-clo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
86
o
/—H
w
/-\
o O
CO|H 0
CO|H
10
l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino )'acétyl] amino]-3-[ [[[4-(5-amino-3-carboxy-l-cyclo-propyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipé-razinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique
L'exemple suivant illustre des préparations pharmaceutiques contenant les dérivés de céphalosporine fournis par la présente invention.
Production d'ampoules sèches pour l'administration intramusculaire :
On prépare un lyophilisât de 1 g de substance active de la manière ordinaire et on en remplit une amoule. L'ampoule d'eau stérile contient 10% de propylèneglycol. Avant l'administration, on traite le lyophilisât avec 2,5 ml d'une solution aqueuse à 2% de chlorhydrate de lidocaïne.
Comme substance active, on peut utiliser l'un des produits finals selon les exemples ci-dessus.
nh2 o co2h
C0aH
Exemple A
87
Exemple 27
Préparation du (6R,7R)-7-(1-t-butoxyformamido)-3-chlorocar-bonyloxyméthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylate de diphénylméthyle
On ajoute goutte à goutte, en l'espace d'environ 1 minute, une solution de 855 mg (1,72 mmoles) (6R,7R)-7-(1-t-butoxyf ormamido )-3-(hydroxyméthy1)-8-oxo-5-1hi a-1-az abi cy-clo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylate de diphénylméthyle dans 15 ml de CH2Cl2 anhydre à une solution froide (bain de glace) de 4 ml (7,72 mmoles) de solution de phosgène (1,93M dans le toluène), tout en agitant à 0°C. En même temps, on ajoute aussi, en l'espace de cinq minutes, une solution de 0,32 ml (1,87 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 10 ml de CH2CI2. On agite la solution réactionnelle limpide à 0°C pendant 2 h sous argon. On la transfère dans 50 ml de CH2Cl2 froid, on la lave avec 3 x 50 mi de H20 et on la sèche sur Na2S04 anhydre à 0°C. Après la filtration, on évapore CH2CI2 à 0°C -5°C, pour obtenir le (6R,7R)-7-(1-t-butoxyformamido)-3-chlo-rocarbonyloxyméthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylate de diphénylméthyle sous forme d'une solution jaunâtre dans le toluène. (Spectre RMN 18035-136).
Masse moléculaire : 559,042, formule : C27H27CIN2O7S.
Exemple 28
Préparation de l'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[5a,73(Z)]]-7-(l-t-butoxyformamido)-3-[[[4-(9-cyclopropyl-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,4-b]quino-léine-7-vl)-1-pipéraz invl]carbonyl]oxyméthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique
On ajoute un échantillon de 1,4 ml (7,52 mmoles) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoroacétamide (MSTFA) à une suspension de 600 mg (1,55 mmoles) de 9-cyclopropyl-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-7-(1-pipérazinyl)isothiazolo-[5,4— b]quinoléine-3,4-dione dans 10 ml de CH2CI2 anhydre, tout en agitant sous argon à 23°C. Au bout de 30 minutes, on réfrigère la solution jaune limpide dans un bain de glace et on
la traite goutte à goutte avec environ 3 ml d'une solution froide dans le toluène du chloroformiate préparé dans l'exemple 1 ci-dessus. On agite la solution jaune limpide résultante à 0°C sous argon pendant 1,0 h. On ajoute au mélange réactionnel 0,25 ml de CH3OH et on poursuit l'agitation à 0°C pendant 20 minutes. Le précipité jaune résultant est filtré, lavé avec 3 x 2 ml de CH3OH à 5% dans CH2CI2 et séché sous vide pour donner 175 mg de 9-cyclo-propyl-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-7-(1-pipérazinyl)-isothiazolo[5,4-b]quinoléine-3,4-dione. On ajoute au filtrat 200 ml d'éther diéthyligue pour précipiter le produit. Le solide est recueilli par filtration, lavé avec 3 x 5 ml d'éther et séché sous vide pour donner 809 mg (rendement 65%) d'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[5a,7|3(Z) ] ]-7-(1-t-butoxyformamido)-3-[[[4-(9-cyclopropyl-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,4-b]quinoléine-7-yl)-l-pipéraz iny1]carbonyl]oxyméthyl]-8-oxo- 5 -1 hi a -1 - a z a -bicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique sous forme d'un solide de couleur chamois (RMN, UV, CP 24977). Masse moléculaire : 882,995, Formule : C44H43FN6O9S2•
Exemple 29
Préparation du sel trifluoroacétique de l'acide [6R-C6a,73(Z)3]-7-amino-3-[[[4-(9-cyclopropyl-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,5-b]quinoléine-7-yl)-1-pi-pérazinyl]carbonyl]oxyméthyl3-8-oxo-5-thia-l-dzabicyclo-[4,2,0 3oct-2-ène-2-carboxylique (1;1)
On refroidit à 0°C un mélange de 15 ml de nitrométhane anhydre, de 20 ml d'acide trifluoroacétique et de 0,3 ml d'anisole. A ce mélange, sous une atmosphère d'argon, tout en agitant, on ajoute, par portions, 1,6 g (1,81 mmoles) d'ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[5a,7p(Z)33 —7—(1-t-butoxyformamido)-3-[[[4-(9-cyclopropyl-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,4-b]quinoléine-7-yl)-1-pipérazinyl3 carbonyl]oxyméthyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4,2,0 3oct-2-ène-2-carboxylique. On agite la solution résul
89
tante sous argon à 0°C pendant 3 h. On stoppe la réaction en ajoutant d'abord 30 ml d'hexane, puis 160 ml d'éther diéthy-ligue. Au bout de 10 minutes à 0°C sous agitation vigoureuse, le précipité est filtré, lavé avec 3 x 50 ml d'éther 5 et séché sous vide pour donner 1,16 g (rendement 87,6%) du sel trifluoroacétique de l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-7-amino-3-[[[4-(9-cyclopropyl-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-3,4-dioxo-isothiazolo[5,5-b]quinoléine-7-yl)-1-pipérazinyl]carbonyl]-oxyméthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-car-10 boxylique (1:1) sous forme d'un solide jaune clair (RMN, CP 249944), masse moléculaire 730,676, formule :
C26H25FN6°7S2'C2HF3°2•
Exemple 30
Préparation du sel disodique trihydraté de l'acide [6R-15 [6a,7B(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]-amino3-3-[[[[4-(9-cyclopropyl-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,4-b]quinoléine-7-yl)-1-pipérazinyl]-carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique 20 on ajoute une solution saturée d'environ 7 ml de NaHCÛ3
à un mélange de 1,53 g (2,09 mmoles) de sel trifluoroacétique de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-7-amino-3-[ [ [4-(9-cyclopro-pyl-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,4-b]quinoléine-7-yl)-1-pipérazinyl]carbonyl]oxyméthyl]-8-oxo-25 5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique (1:1)
dans 60 ml de tétrahydrofuranne/eau (1:1), jusqu'à ce que le pH soit de 8,0-8,5. On l'agite vigoureusement pendant 15 minutes, puis on le refroidit à 0°C. A ce mélange, on ajoute, en l'espace de 15 minutes, une solution de 0,91 g (2,6 30 mmoles) de (E)-O-méthyloxime de S-(2-benzothiazoyl)-2-amino-4-thiazoleglyoxylate dans 10 ml de THF. Le mélange réaction-nel est agité à 0°C-5°C pendant 2,0 h et à 23°C pendant 1,0 h. On ajoute ensuite 800 ml d'acétone et le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec 4 x 20 ml 35 d'acétone et séché sous vide pour donner 1,9 g de solide. Ce
Q
90
produit est repris avec 50 ml de CH3CN à 2,5% dans l'eau et traité avec environ 20 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium.jusgu'à ce que le pH atteigne 9,5. Après dilution dans 100 ml d'eau, on fait passer la solution à travers une colonne Cig (75 g de gel YMC, 120 ). L'élution avec 15% à 20% de CH3CN dans de l'eau donne des fractions contenant le produit. Le CH3CN est évaporé sous vide et la solution aqueuse est lyophilisée pour donner le sel disodique trihy-draté de l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[4-(9-cyclopropyl-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,4-b]quinoléine-7-yl)-1-pipéraz inyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-1- aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique sous forme d'un solide blanc. Calculé pour C32H28FN9O9S3,2Na,31^0 (897,84); C 42,8, H 3,81, N 14,04, F 2,11, Na 5,12. Trouvé ; C 42,8, H 3,46, N 13,71, F 2,17, Na 5,04.
L'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[4-(9-cyclopropyl-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,4-b]quinoléine-7-yl)-1-pipérazinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique présente une excellente activité antibactérienne in vitro et également une impressionnante activité sous-cutanée dans le modèle de la pneumonie streptococcique murine avec une DE5Q de 4,1 mg/kg, comme indiqué ci-dessous.
Données in vitro et in vivo
CMIa 0,0157 0,25 0,0313
DE50b
Escherichia coli 257
DCO DC2
Pseudomonas aeruginosa 56 0,5 Staphylococcus aureus Smith 0,125 Streptococcus pneumonae 6301 0,0019 a CMI en ug/ml k DE50 en mg/kg
4,1
91

Claims (1)

  1. revendications 1. - Procédé de fabrication de dérivés acyliques de formule générale lVn r3hn-
    §2
    cooh ch .r*
    dans laquelle R1 est un hétérocycle azoté substitué de formules
    0_rrQ
    (a)
    dans lesquelles R1® est l'un des groupes
    -Q ^ .Q
    -ocor"
    (c)
    10
    -O
    (ci)
    -OO
    ( C2 )
    -NH'
    -nhch.
    (03 )
    (C4 )
    Q représente un groupe quinoléinyle ou naphtyridinyle substitué et le noyau hétérocyclique azoté peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs; est choisi dans le groupe constitué par un hydro-10 gène, les groupes alcoxy inférieurs, alkylthio inférieurs et alcanoylamino inférieurs; R3 est un groupe acyle; m est égal à 0, 1 ou 2; et A est un anion pharmaceutiquement acceptable,
    et des esters facilement hydrolysables et des sels pharma-15 ceutiquement acceptables de ces composés, et des hydrates des composés de formule I ou de leurs esters ou sels, caractérisé en ce qu'il comprend
    92
    a) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle m est nul, la réaction d'un composé de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont tels que ci-dessus, 5 ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, avec un acide carboxylique de formule générale R3OH ou un dérivé réactif de celui-ci, ou b) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle m est nul est R1 est l'un des groupes (a) et (b), la 10 réaction d'un composé de formule dans laquelle R2 et ,R3 sont tels que ci dessus et X est un groupe partant, et les groupes amino, hydroxy et carboxy présents peuvent être protégés,
    ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce com-15 posé, avec un composé de formule
    IV-" -3 IVa dans laquelle Q est tel que ci-dessus et les atomes d'azote peuvent être protégés,
    ou c)
    pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable
    93
    d'un acide carboxylique de formule I, dans laquelle m est nul et R1 est un groupe (c), la réaction d'un composé de formule dans laquelle R2 et R3 sont tels que ci-dessus et R' 5 est le reste d'un ester facilement hydrolysable,
    en présence d'une base, avec du phosgène, et la réaction du produit de réaction obtenu avec un composé de formule R10H, dans laquelle R1® est tel que ci-dessus, sauf que les fonctions amino, hydroxy et/ou carboxy de ce groupe peuvent être 10 protégées, suivie de l'élimination de tout groupe protecteur présent, ou d) pour la fabrication d'un acide carboxylique de formule I, la transformation d'un ester de formule dans laquelle R1, R2, R3 et m sont tels que ci-dessus, et R est un groupe protecteur d'acide carboxylique, en acide carboxylique de formule I, ou e) pour la fabrication du composé de formule I, dans laquelle m est nul, ou d'un ester facilement hydrolysable ou
    94
    dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que ci-dessus, ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, ou f) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle m est égal à 1 ou 2, ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, l'oxydation d'un composé de formule dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que ci-dessus et les traits pointillés indiquent la présence d'une double liaison A2 ou A3,
    ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, ou g) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle R3 contient un substituant amino, ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, l'élimination d'un groupe amino-protecteur dans le substituant R3^ d'un composé de formule
    COOH
    dans laquelle R1, R2 et m sont tels que ci-dessus et r3^ est un groupe acyle contenant un substituant amino protégé,
    ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, ou
    95
    h) pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable d'un composé de formule I, 1'estérification correspondante d'un acide carboxylique de formule I, ou i) pour la fabrication de sels ou d'hydrates d'un composé de formule. I, ou d'hydrates desdits sels, la transformation d'un composé de formule I en un sel ou un hydrate ou en un hydrate dudit sel.
    2.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1 dans lequel R1 est l'un des groupes (a) et (b), caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    3.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2 dans lequel m est nul et R2 est un hydrogène, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    4.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2 ou 3 dans lequel R1 a pour formule
    O
    CHj dans laquelle Z représente R3®-C ou un azote; R3® représente un hydrogène, un halogène ou un pont oxyméthylène (-CH2O-) relié au noyau pipérazine pour former un noyau condensé à 6 chaînons; R31 représente un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle en c3-c7, halogénoalkyle inférieur ou mono-, di- ou tri-halogénophényle; R3® et R31, pris conjointement, représentent un groupe alkylène en c3-c5, un groupe alkylène(en C2-C4)mono-oxy, un groupe alkylène(en C^-C2)dioxy ou un groupe de formule -OCH2N(CH3)-et R33 représente un hydrogène ou un halogène,
    96
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    5.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 4 dans lequel Z est R^-C, où R3^ est un hydrogène, un brome, un chlore ou un fluor, R31 est un groupe alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur ou cycloalkyle en c3-c7, et R33 est un hydrogène, un chlore ou un fluor, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .
    6.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 5 dans lequel R3® est un hydrogène ou un fluor, R31 est un groupe éthyle, fluoroéthyle ou cyclopropyle, et R33 est un hydrogène ou un fluor, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    7.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2 ou 3 dans lequel R1 a pour formule
    CH,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    8.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2 ou 3 dans lequel R1 a pour formule caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ
    97
    substituées correspondantes.
    9.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe acyle aliphatique de formule
    5 R5CO-
    dans laquelle R^ est choisi dans le groupe constitué par un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en 03-07, alcoxy inférieur, alcényle inférieur, cycloalcényle en c3-c7 ou cyclohexadiényle, ou alkyle ou alcényle inférieur substi-10 tué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieurs ou cyanométhylthio, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    10.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une
    15 quelconque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe acyle aromatique choisi dans le groupe constitué par i6>/TV^8
    Ç S (ch,), — co-
    R6
    r8
    ch2—o co-
    r7
    r£
    co-
    98
    so," mt où n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R6, R7 et R8 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par les atome d'hydro gène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy 5 de 1 à 4 atomes de carbone et aminométhyle; et R9® est choisi dans le groupe constitué par les groupes amino, acyl amino, hydroxy, un sel carboxy, un groupe carboxy protégé, formyloxy, azido et un sel sulfo, et M est un cation, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ 10 substituées correspondantes.
    11.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe acyle hétéroaromatique choisi dans le groupe constitué par
    R101-(CH2)n-CO-
    R101-CH-CO-
    R
    90
    99
    r101-o-ch2-co-
    R
    101
    -s-ch2-co-
    et
    R
    101
    -co-co-
    où n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R90 est choisi dans le groupe constitué par les groupes amino, acylamino, hydroxy, un sel carboxy, un groupe carboxy protégé, azido et un sel sulfo; et R101 est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons,
    5 substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroa-tomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    10 12.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe [[(2,3-dioxo-1-pipérazinyl 4-substitué)carbonyl]amino]-acétyle de formule dans laquelle R111 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-15 alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule
    /~\
    r7
    c
    100
    dans laquelle R^, R7 et R8 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de 5 carbone, aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique a 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, et R12® est un groupe alkyle ou alkyle substitué inférieur (dans lequel le groupe alkyle infé-10 rieur est substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino ou mercapto),
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    13.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quel-15 conque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe (acylamino)acétyle de formule
    R140-CO~NH-CH-CO-I
    R111
    dans laquelle R111 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule
    20 dans laquelle R6, R7 et R8 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et aminométhyle, et un noyau hétérocyclique à 5, 6 25 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par
    1
    101
    l'azote, l'oxygène et le soufre, et R140 est
    R7
    R6 r8
    (où R®, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et n est égal à 0, 1, 2 ou 3), un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, amino, alkylamino infé-5 rieur, dialkylamino inférieur, cyanoalkylamino inférieur, hydrazino, alkyl(inférieur)hydrazino, arylhydrazino ou acylhydrazino,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    1° 14.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe (oxyimino substitué)acétyle de formule s22
    r140-co-c-o-n=c-co-
    r
    23
    r
    111
    dans laquelle R111 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule
    15 dans laquelle R6, R7 et R8 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle,
    1 02
    alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, et R140 est
    R7
    .R8"
    (où R^, r7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et n est égal à 0, 1, 2 ou 3), un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, cyanoalkylamino inférieur, 0 hydrazino, alkyl(inférieur)hydrazino, arylhydrazino ou acylhydrazino, et R22 et R23 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et les groupes alkyle inférieurs, ou R22 et R23, pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un 5 noyau carboxylique en C3-C7,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    15.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe 0 [[[2-oxo-l-imidazolidinyl 3-substitué]carbonyl]amino]acétyle de formule
    O
    'h
    R*15—CO—NH—CH—CO— . CKj—32 R'111
    dans laquelle R111 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule
    103
    dans laquelle R&, R' et R° sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de 5 carbone, aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, et R15 est un hydrogène, un groupe alkylsulfonyle inférieur, arylméthylène-amino (c'est-à-dire 10 -n=CHR1:l1, où R111 est tel que défini ci-dessus), R16CO- (où r!6 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué par un halogène), un groupe aromatique (tel que défini pour R111 ci-dessus), un groupe alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué (où le groupe alkyle in-15 férieur est substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino ou mercapto),
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    16.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quel-20 conque des revendications 2-8 dans lequel le groupe acyle R3 a pour formule r130-O-N»C-CO-
    l101
    dans laquelle R101 est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, 25 l'oxygène et le soufre dans lequel le noyau hétérocyclique
    104
    est substitué par un halogène, un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, et R130 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en C3-C7, carboxy(cycloalkyle en C3-C7) ou alkyle inférieur substitué [où le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs substituants halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieur, un groupe aromatique (tel que défini pour R111 dans la revendication 15), carboxy (y compris ses sels), alcanoylamino inférieur, car-bamoyle, alcoxycarbonyle inférieur, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxy(alcoxy inférieur)phosphinyle , dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)-phosphinyle, di(alcoxy inférieur)phosphinyle],
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    17.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 16 dans lequel R101 a pour formule dans laquelle R20 est un hydrogène ou un groupe amino-protecteur, et R130 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule
    -COP I
    R23
    dans laquelle R22 et R23 sont choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et les groupes alkyle inférieurs, ou bien, pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un noyau carboxylique en C3-C7, et P est un groupe hydroxy ou -NHR19, dans lequel R19 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, amino, alkyla-
    105
    mino inférieur, arylamino ou acylamino,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    18.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendica-5 tion 17 dans lequel R2^ est un hydrogène et R130 est un groupe méthyle ou un groupe de formule
    -C-COOH
    dans laquelle R22 et R23 sont choisis dans le groupe constitué par un hydrogène et un méthyle,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ 10 substituées correspondantes.
    19.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 14 et 16-18 qui se trouve sous forme syn ou sous forme d'un mélange dans lequel la forme syn prédomine, caractérisé en ce que l'on utilise les ma-
    15 tières de départ substituées correspondantes.
    20.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2 dans lequel R1 est un groupe (a) et R3 est un groupe phénoxyacétyle, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    20 21.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2 choisi dans le groupe constitué par 1'iodure de (6R-trans)-4-[3-carboxy-l-(2-fluoroéthyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-7-yl]-1-[[2-carboxy-8-oxo-7-[(phénylacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-25 ène-3-yl3 méthyl]-1-méthylpipérazinium,
    le sel monosodique interne de l'hydroxyde de [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-l-[[7-[ [ [ (2-amino-4-thiazolyl) [l-(1-carboxy-l-méthyl)éthoxy]imino]acétyl]amino 3 -2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl3méthyl]-4-[3-carboxy-1-(2-
    106
    fluoroéthyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-7-yl]-1-méthylpipérazinium et l'iodure de [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-l-[ C7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl]-1-méthylpipéra-zinium,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    22.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2, qui est l'iodure de [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-l-[ [ [ (2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-[3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl]-1-méthylpipérazinium, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .
    23.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2, qui est le sel monosodique interne de l'hydroxyde de [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-l-[ [ [ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)-acétyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-[3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-
    fluoroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléiny1]-1-méthyl-pipérazinium, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    24.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2, qui est le trifluoroacétate de (6R-trans)-4-[3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl]-1-[12-carboxy-7-(formylamino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-1-méthylpipérazinium, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    25.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2, qui est l'iodure de [6R-[6a,7P(Z)]]-l-[C7—[[(2-amino-4-thiazolyl)[[1,l-diméthyl-2-(1,1-diméthyléthoxy)-2-
    107
    o'xoéthoxy ] -imino ] acétyl ] amino ] - 2 -carboxy- 8 -oxo- 5 - thia-1 -azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-[3-carboxy-(2-fluoroéthyl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-7-yl]-1-méthylpipérazinium, caractérisé en ce que l'on utilise les 5 matières de départ substituées correspondantes.
    26.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1 dans lequel R1 est un groupe (c), caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .
    10 27.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 26 dans lequel m est nul ou égal à 1, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .
    28.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendica-15 tion 26 ou 27 dans lequel Q est où Z représente un groupe R3^-C ou un azote, X représente un oxygène ou un soufre, R30 représente un hydrogène, un halogène ou un pont oxyméthylène (-CH2O-) relié au noyau pipérazine pour former un noyau condensé à 6 chaînons; R31 repré-20sente un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle en C3-C7, halogénoalkyle inférieur ou mono-, di- ou tri-halogénophényle; R30 et R31, pris conjointement, représentent un groupe alkylène en C3-C5, un groupe alkylène (en C2-C4)mono-oxy, un groupe alkylène (en C 25 C2)dioxy ou un groupe de formule -OCH2N(CH3)-; R33 représente un hydrogène ou un halogène; et R34 est un hydrogène ou un groupe amino,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    30 29.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendica£
    108
    tion 28 dans lequel Z est R3®-C où R3® est un hydrogène, un chlore, un brome ou un fluor, R31 est un groupe alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur ou cycloalkyle en C3-C7, et R33 est un hydrogène, un chlore ou un fluor, caractérisé 5 en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    30.- Composé selon la revendication 29 dans lequel R3^ est un hydrogène ou un fluor, R31 est un groupe éthyle, fluoroé-thyle ou cyclopropyle, et R33 est un hydrogène ou un fluor,
    10 caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    31.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 28 dans lequel R1 a pour formule
    O
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ 15 substituées correspondantes.
    32.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 28 dans lequel R1 a pour formule caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    2_ 33.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe acyle aliphatique de formule
    R5CO-
    109
    dans laquelle R5 est choisi dans le groupe constitué par un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en C3-C7, alcoxy inférieur, alcényle inférieur, cycloalcényle en C3-C7 ou cyclohexadiényle, ou alkyle ou alcényle inférieur substi-5 tué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieurs ou cyanométhylthio, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    34.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quel-10 conque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe acyle aromatique choisi dans le groupe constitué par r7
    r6
    R3
    -o—-ch,— co-
    ît7
    R6
    •r9
    -s—ch,— co-
    110
    SO," w où n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R6, R7 et R8 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, 5 alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et aminométhyle; et R90 est choisi dans le groupe constitué par les groupes amino, acylamino, hydroxy, un sel carboxy, carboxy protégé, formy-loxy, azido et un sel sulfo, et M est un cation,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ 10 substituées correspondantes.
    35.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe acyle hétéroatomique choisi dans le groupe constitué par r101-(CH2)Q-CO-
    r101-ch-co-
    r
    90
    r101-o-ch2-co-
    111
    „101 „
    r -s-ch2-co-
    et r101-CO-CO-
    où n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ;
    R90 est choisi dans le groupe constitué par les groupes amino, acylamino, hydroxy, un sel carboxy, carboxy protégé, azido et un sel sulfo; et R101 est un noyau hétérocyclique à 5 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    10 36.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe [[(2,3-dioxo-l-pipérazinyl 4-substitué)carbonyl]amino]-acétyle de formule
    H,12P_K I—CO—'NH—CH—CO-
    à-m dans laquelle R111 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-15 alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule
    R7
    r6 I . R8
    dans laquelle R6, R7 et R8 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de
    112
    carbone, aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, et R12® est un groupe alkyle ou al-5 kyle substitué inférieur (dans lequel le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino ou mercapto),
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    10 37.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe (acylamino)acétyle de formule
    R140-CO-NH-CH-CO-I
    R111
    dans laquelle R111 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule le groupe constitué par les atomes d'hydrogène; d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et aminométhyle, et un noyau hétérocyclique à 5, 6 20 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, et R14^ est
    113
    (où r®, r7 et r8 sont tels que définis ci-dessus et n est égal à 0, 1, 2 ou 3), un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, cyanoalkylamino inférieur, 5 hydrazino, alkyl(inférieur)hydrazino, arylhydrazino ou acylhydrazino,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    38.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quel-10 conque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe (oxyimino substitué)acétyle de formule r22
    I
    ri40-co-c-o-n=c-co-I I
    r23 r111
    dans laquelle R111 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule r7
    R6 ' ^ R8
    O-
    dans laquelle R6, R7 et R8 sont indépendamment choisis dans 15 le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 20 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, et R14® est
    114
    10
    (où R**, r7 et R® sont tels que définis ci-dessus et n est égal à 0, 1, 2 ou 3), un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, cyanoalkylamino inférieur, hydrazino, alkyl(inférieur)hydrazino, arylhydrazino ou acylhydrazino, et R22 et R23 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et les groupes alkyle inférieurs, ou R22 et R23, pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un noyau carboxylique en C3-C7,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    39.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe 15 [[[2-oxo-l-imidazolidinyl 3-substitué]carbonyl]amino]acétyle de formule
    O
    .1
    a.*15— N—CO—NH—CH—C O—
    CH^—Ç-H2 R*111
    dans laquelle R111 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule dans laquelle R6, R7 et R8 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène,
    20
    I 15
    les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 5 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, et R1^ est un hydrogène, un groupe alkylsulfonyle inférieur, arylméthylène-amino (c'est-à-dire -N=CHR111, où R111 est tel que défini ci-dessus), R16CO- (où R16 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkyle 10 inférieur substitué par un halogène), un groupe aromatique (tel que défini pour R111 ci-dessus), un groupe alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué (où le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino ou mercapto),
    15 caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    40.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-32 dans lequel le groupe acyle R3 a pour formule
    130
    R -O-N=C-CO-
    a101
    20 dans laquelle R^l est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, dans lequel le noyau hétérocyclique est substitué par un halogène, un groupe hydroxy, nitro, 25 amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, et R130 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en 03-07, carboxy(cycloalkyle en C3-C7) ou alkyle inférieur substitué [où le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs substituants halogéno, cyano, 30 nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieur, un groupe aromatique (tel que défini pour R111 dans la revendication 39),
    116
    carboxy (y compris ses sels), alcanoylamino inférieur, car-bamoyle, alcoxycarbonyle inférieur, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxy(alcoxy inférieur)phosphinyle , dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)-phosphinyle, di(alcoxy inférieur)phosphinyle],
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    41.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 40 dans lequel R101 a pour formule r2?jh dans laquelle R20 est un hydrogène ou un groupe amino-pro-tecteur, et R13^ est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule
    -COP
    dans laquelle R22 et R23 sont choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et les groupes alkyle inférieurs, ou bien, pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils. sont fixés, forment un noyau carboxylique en C3-C7, et P est un groupe hydroxy ou -NHR^9, dans lequel R^9 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, amino, alkyla-mino inférieur, arylamino ou acylamino,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    42.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 41 dans lequel R20 est un hydrogène ou un groupe tri-phénylméthyle, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    117
    '43.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 38 et 40-42, qui se trouve sous forme syn ou sous forme d'un mélange dans lequel la forme syn prédomine, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    44.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendica tion 26 choisi dans le groupe constitué par l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-7-[ [ ( 2-amino-4-thiazolyl) -(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[4-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinyl]-carbonyl]oxyJméthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,
    l'acide [6R-[6a,7p(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[4-(3-carboxy-1-cyclo-propyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazi nyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-ène-2-carboxylique,
    l'acide (6R-trans)-3-[[[[4-(3-carboxy-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinyl]-carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,
    l'acide [6R-[6a,7&(Z)]]-!-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[[[4-(3-car-boxy-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléi-ny1)-1-pipéraziny1]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique et l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-[(carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[[[4-(3-carboxy-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pi-pérazinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,
    ainsi que les sels de ces composés et les hydrates de ces composés et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    45.- Procédé de fabrication de sels des composés selon la
    118
    revendication 44 qui sont des sels de sodium, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .
    46.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-45, 5 caractérisé en ce qu'il comprend la mise en oeuvre du mode de réalisation (b) du procédé.
    47.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-45, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en oeuvre du mode de réalisation (a), (c), (d), (f), (g) ou (i) du procédé.
    10 48.- Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange d'un composé de formule I selon la revendication 1 ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, ou d'un hydrate d'un composé de formule I ou d'un ester ou d'un sel de celui-ci, 15 comme substance active, avec des véhicules et/ou des excipients solides ou liquides, inertes, non toxiques, thérapeu-tiquement compatibles, couramment utilisés dans de telles préparations.
    49.- Utilisation des produits finals selon l'une quelconque 20 des revendications 1-45 dans le traitement et la prophylaxie des maladies.
    50.- Utilisation des produits finals selon l'une quelconque des revendications 1-45 dans le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses.
    25 51.- Utilisation des produits finals selon l'une quelconque des revendications 1-45 pour la fabrication de médicaments pour le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses .
    52.- Nouveaux composés, nouvelles formulation, nouveaux pro-30 cédés essentiellement tels que décrits ici.
    53.- Composés de formule
    119
    dans laquelle R^, R2, R3 et m sont comme ci-dessus et R° est un groupe t-butyle, benzhydryle, p-nitrobenzyle ou allyle.
    54.- Iodure de (6R-trans)-4-[3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-
    fluoroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl]-1-[[2-(1,1-di-5 méthyléthoxy)carbonyl-7-(formylamino)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0Joct-2-ène-3-yl]méthyl]-1-méthylpipérazinium.
    55.- Composés de formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que ci-dessus, R est un hydrogène ou un groupe protecteur d'acide carboxylique et R' 10 est un hydrogène ou un groupe amino-protecteur facilement éliminable.
    56.- Ester diphénylméthylique d'acide (6R-trans)-3-[[[[4-(3 — carboxy-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléi-nyl)-l-pipérazinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-7-[[(1,1-diméthylé-
    15 thoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
    57. Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-30, dans lequel Q est
    •rtM-
    a où X est un atome d'oxygène ou de soufre, caractérisé en ce 2 0 que l'on utilise les substances de départ substituées correspondantes .
    58. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 57, dans lequel X est un atome d'oxygène, caractérisé en ce que l'on utilise les substances de départ substituées
    120
    correspondantes.
    59. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendica tion 57, dans lequel X est un atome de soufre, caractérisé en ce que l'on utilise les substances de départ substituées correspondantes.
    60. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendica tion 26, qui est l'acide [6R-[6a,73(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[4-(9-cyclopro-pyl-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,4-b] quinoléine-7-yl)-1-pipérazinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5 thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique ou un de ses sels, ou un hydrate de ce composé ou d'un de ses sels, caractérisé en ce que l'on utilise les substances de départ substituées correspondantes.
    61. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 26, qui est l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[4-(9-cyclopro-pyl-6-fluoro-2,3,4,9-tétrahydro-3,4-dioxoisoxazolo[5,4-b] -quinoléine-7-yl)-1-pipéraz inyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5 ■ thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique ou un de ses sels, ou un hydrate de ce composé ou d'un de ses sels, caractérisé en ce que l'on utilise les substances de départ substituées correspondantes.
    121
    REVENDICATIONS 1.- Procédé de fabrication de dérivés acyliques de formule générale
    52 H L
    R3HN ^^
    n.
    :ooh
    CH-R:
    dans laquelle R-*- est un hétérocycle azoté substitué de formules
    .Q
    0
    A© CH.
    3
    (a)
    -ocor
    (c)
    10
    5 dans lesquelles R10 est l'un des groupes
    15
    -O
    (ci)
    /
    -nh'
    (c2)
    (C3)
    -nhch.
    (c4)
    10
    Q représente un groupe quinoléinyle ou naphtyridinyle substitué et le noyau hétérocyclique azoté peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs; R2 est choisi dans le groupe constitué par un hydrogène, les groupes alcoxy inférieurs, alkylthio inférieurs et alcanoylamino inférieurs; R3 est un groupe acyle; m est égal à 0, 1 ou 2; et A est un anion pharmaceutiquement acceptable,
    et des esters facilement hydrolysables et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, et des hydrates des composés de formule I ou de leurs esters ou sels, caractérisé en ce qu'il comprend
    122
    a) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle m est nul, la réaction d'un composé de formule générale ii
    10
    15
    dans laquelle et R2 sont tels que ci-dessus,
    ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, avec un acide carboxylique de formule générale R3OH ou un dérivé réactif de celui-ci, ou b) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans laquelle m est nul est R1 est l'un des groupes (a) et (b), la réaction d'un composé de formule
    ' ca. a iii
    :ooh dans laquelle R2 et R3 sont tels que ci dessus et X est un groupe partant, et les groupes amino, hydroxy et carboxy présents peuvent être protégés,
    ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, avec un composé de formule
    -q
    \
    ou ch.
    IVa ou
    C)
    dans laquelle Q est tel que ci-dessus et les atomes d'azote peuvent être protégés,
    pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable
    123
    15
    d'un acide carboxylique de formule I, dans laquelle m est nul et R^- est un groupe (c), la réaction d'un composé de formule
    S3NH —Ê—iss' .. v
    J—
    10
    dans laquelle R2 et R3 sont tels que ci-dessus et R' est le reste d'un ester facilement hydrolysable, en présence d'une base, avec du phosgène, et la réaction du produit de réaction obtenu avec un composé de formule R10H, dans laquelle R-^ est tel que ci-dessus, sauf que les fonctions amino, hydroxy et/ou carboxy de ce groupe peuvent être protégées, suivie de l'élimination de tout groupe protecteur présent, ou d) pour la fabrication d'un acide carboxylique de formule I, la transformation d'un ester de formule
    „ (0)
    2 || ®
    hjy S
    vr;
    à—^ ^
    o
    COOR
    dans laquelle R1, R2, R3 et m sont tels que ci-dessus, et R est un groupe protecteur d'acide carboxylique, en acide carboxylique dé formule I, ou e) pour la fabrication du composé de formule I, dans laquelle m est nul, ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, la réduction d'un composé de formule
    VII*
    124
    dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que ci-dessus, ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, ou f) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans la-5 quelle m est égal à 1 ou 2, ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, l'oxydation d'un composé de formule dans laquelle R^, R2 et R3 sont tels que ci-dessus et 10 les traits pointillés indiquent la présence d'une double liaison a2 ou a3,
    ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, ou g) pour la fabrication d'un composé de formule I, dans la-15 quelle R3 contient un substituant amino, ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, l'élimination d'un groupe amino-protecteur dans le substituant R30 d'un composé de formule dans laquelle R1, R2 et m sont tels que ci-dessus et 20 R3^ est un groupe acyle contenant un substituant amino protégé,
    ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, ou
    125
    h) pour la fabrication d'un ester facilement hydrolysable d'un composé de formule I, l'estérification correspondante d'un acide carboxylique de formule I, ou i) pour la fabrication de sels ou d'hydrates d'un composé 5 de formule I, ou d'hydrates desdits sels, la transformation d'un composé de formule I en un sel ou un hydrate ou en un hydrate dudit sel.
    2.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1 dans lequel R1 est l'un des groupes (a) et (b), ca-
    10 ractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    3.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2 dans lequel m est nul et R2 est un hydrogène, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substi-
    15 tuées correspondantes.
    4.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2 ou 3 dans lequel R^ a pour formule
    O
    ch3
    dans laquelle Z représente R30-C ou un azote; R30 représente un hydrogène, un halogène ou un pont oxyméthylène (-CH2O-) 20 relié au noyau pipérazine pour former un noyau condensé à 6 chaînons; R31 représente un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle en C3-C7, halogénoalkyle inférieur ou mono-, di- ou tri-halogénophényle; R30 et R31, pris conjointement, représentent un groupe alkylène 25 en C3-C5, un groupe alkylène(en C2~C4)mono-oxy, un groupe alkylène (en C3_-C2)dioxy ou un groupe de formule -OCH2N(CH3)~ et R33 représente un hydrogène ou un halogène,
    126
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    5.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 4 dans lequel Z est R3®-C, où R3^ est un hydrogène, un brome, un chlore ou un fluor, R31 est un groupe alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur ou cycloalkyle en 03-07, et R33 est un hydrogène, un chlore ou un fluor, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .
    6.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 5 dans lequel R3^ est un hydrogène ou un fluor, R31 est un groupe éthyle, fluoroéthyle ou cyclopropyle, et R33 est un hydrogène ou un fluor, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    7.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2 ou 3 dans lequel R1 a pour formule cha caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    8.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2 ou 3 dans lequel R1 a pour formule caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ
    127
    substituées correspondantes.
    9.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe acyle aliphatique de formule
    R5CO-
    dans laquelle R^ est choisi dans le groupe constitué par un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en C3-C7 alcoxy inférieur, alcényle inférieur, cycloalcényle en C3-C ou cyclohexadiényle, ou alkyle ou alcényle inférieur substi tué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieurs ou cyanométhylthio, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    10.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe acyle aromatique choisi dans le groupe constitué par
    128
    8
    CH— CO-
    I
    SOj- M*
    SO,' M*
    où n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R6, R7 et R8 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par les atome d'hydro gène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et aminométhyle; et R90 est choisi dans le groupe constitué par les groupes amino, acyl amino, hydroxy, un sel carboxy, un groupe carboxy protégé, formyloxy, azido et un sel sulfo, et M est un cation, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    11.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe acyle hétéroaromatique choisi dans le groupe constitué par
    R101-(CH2)n-CO-
    R101-CH-CO-
    R
    90
    129
    r10i-o-ch2-co-
    r101-s-ch2-co-
    et r101-co-co-
    où n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R90 est choisi dans le groupe constitué par les groupes amino, acylamino, hydroxy, un sel carboxy, un groupe carboxy protégé, azido et un sel sulfo; et est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons,
    substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    12.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe [[(2,3-dioxo-l-pipérazinyl 4-substitué)carbonyl]amino]-acétyle de formule
    / \
    r12 0— m m-co-nh-ch-co-
    /)—( R111
    O O
    dans laquelle R111 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-15 alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule
    10
    130
    dans laquelle R**, R7 et R8 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de 5 carbone, aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, et R^O est un groupe alkyle ou alkyle substitué inférieur (dans lequel le groupe alkyle infé-10 rieur est substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino ou mercapto),
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    13.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quel-15 conque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe (acylamino)acétyle de formule
    140
    R -CO-NH-CH-CO-
    dans laquelle R111 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule
    20 dans laquelle R°, R7 et R° sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et aminométhyle, et un noyau hétérocyclique à 5, 6 25 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par
    131
    l'azote, l'oxygène et le soufre, et R-1-40 est
    R?
    r8
    :cH2)n—
    (où R^, r7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et n est
    égal à 0, 1, 2 ou 3), un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, amino, alkylamino infé-
    5 rieur, dialkylamino inférieur, cyanoalkylamino inférieur, hydrazino, alkyl(inférieur)hydrazino, arylhydrazino ou acylhydrazino,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    1° 14.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe (oxyimino substitué)acétyle de formule
    R
    22
    140
    r -c0-c-0-n=c-c0-
    dans laquelle R*1-*- est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule
    S7
    r6
    r8
    5 dans laquelle R®, R7 et R8 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle,
    132
    alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, et R^4® est
    R7
    R6,
    »R®*
    (où R®, R7 et R** sont tels que définis ci-dessus et n est égal à 0, 1, 2 ou 3), un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, cyanoalkylamino inférieur, 10 hydrazino, alkyl(inférieur)hydrazino, arylhydrazino ou acylhydrazino, et R22 et R23 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et les groupes alkyle inférieurs, ou R22 et R23, pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un 15 noyau carboxylique en C3-C7,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    15.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 2-8 dans lequel R3 est un groupe 20 [[[2-oxo-l-imidazolidinyl 3-substituéJcarbonyl]amino]acétyle de formule
    0 'C
    R'1S— ^ CO—NH—CH—CO—
    dans laquelle R111 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule
    133
    dans laquelle R°, R' et Ra sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de 5 carbone, aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, et R1^ est un hydrogène, un groupe alkylsulfonyle inférieur, arylméthylène-amino (c'est-à-dire 10 -N=CHR-^-'-, où rIH est tel que défini ci-dessus), R-^CO- (où rI® est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué par un halogène), un groupe aromatique (tel que défini pour R^^ ci-dessus), un groupe alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué (où le groupe alkyle in-15 férieur est substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino ou mercapto),
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    16.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quel-20 conque des revendications 2-8 dans lequel le groupe acyle R3 a pour formule r130-O-N=C-CO-
    r101
    dans laquelle R101 est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, 25 l'oxygène et le soufre dans lequel le noyau hétérocyclique
    134
    est substitué par un halogène, un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C2-C4 ou alcoxy e C1-C4, et R130 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur cycloalkyle en C3-C7, carboxy(cycloalkyle en C3-C7) ou alkyle inférieur substitué [où le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs substituants halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieur, un groupe aromatique (tel que défini pour R1^^ dans la revendication 15) carboxy (y compris ses sels), alcanoylamino inférieur, car-bamoyle, alcoxycarbonyle inférieur, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxy(alcoxy inférieur)phosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)-phosphinyle, di(alcoxy inférieur)phosphinyle],
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    17.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 16 dans lequel R101 a pour formule r29jh dans laquelle R20 est un hydrogène ou un groupe amino-protecteur, et R130 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule
    R22
    I
    -cop I
    R23
    dans laquelle R22 et R23 sont choisis dans le groupe consti tué par les atomes d'hydrogène et les groupes alkyle inférieurs, ou bien, pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un noyau carboxylique en C3-C7, et P est un groupe hydroxy ou -NHR^9, dans lequel R19 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, amino, alkyla
    135
    mino inférieur, arylamino ou acylamino,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    18.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendica 5 tion 17 dans lequel R2® est un hydrogène et R-^30 est un groupe méthyle ou un groupe de formule
    R22 I
    -C-COOH
    I
    R23
    dans laquelle R22 et R23 sont choisis dans le groupe consti tué par un hydrogène et un méthyle,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ 0 substituées correspondantes.
    19.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 14 et 16-18 qui se trouve sous forme syn ou sous forme d'un mélange dans lequel la forme syn prédomine, caractérisé en ce que l'on utilise les ma-
    5 tières de départ substituées correspondantes.
    20.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendica tion 2 dans lequel R1 est un groupe (a) et R3 est un groupe phénoxyacétyle, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    21.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendica tion 2 choisi dans le groupe constitué par l'iodure de (6R-trans)-4-[3-carboxy-l-(2-fluoroéthyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-7-yl]-1-[[2-carboxy-8-oxo-7-[(phénylacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2 ène-3-y1]méthyl]-1-méthylpipérazinium,
    le sel monosodique interne de 1'hydroxyde de [6R-[6a,73(Z)]]-l-[[7—[[[(2-amino-4-thiazolyl)[1-(1-carboxy-l-méthyl)éthoxy]imino]acétyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-[3-carboxy-1-(2-
    136
    fluoroéthyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-7-yl3 -1-méthylpipérazinium et l'iodure de [6R-[6a,7|3(Z) 3 ]-l-[ [7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acéty13 amino 3 -2-carboxy-8-oxo-5-1hi a-1-a z a-5 bicyclo[4.2.0 3oct-2-ène-3-yl3méthyl3-4-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinylJ-1-méthylpipérazinium,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    10 22.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2, qui est l'iodure de [6R-[6a,73(Z)3]—1-E[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl3 amino 3 -2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.03 oct-2-ène-3-yl3méthyl3-4-[3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-15 quinoléinyl]-1-méthylpipérazinium, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .
    23.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2, qui est le sel monosodique interne de l'hydroxyde de
    20 [6R-[6a,7(3(Z) ] 3-l~[ C [ ( 2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)-acétyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-[3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl]-1-méthyl-pipérazinium, caractérisé en ce que l'on utilise les matiè-25 res de départ substituées correspondantes.
    24.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2, qui est le trifluoroacétate de (6R-trans)-4-[3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-fluoroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl]-1-[[2-carboxy-7-(formylamino)-8-oxo-5-thia-l-
    30 azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-1-méthylpipérazinium, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    25.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2, qui est l'iodure de [6R-[6a,7(3(Z) ] ]-l-[ [7-[ [ (2-
    35 amino-4-thiazolyl)[[l,l-diméthyl-2-(1,1-diméthyléthoxy)-2-
    137
    oxoéthoxy]-imino]acétyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ène-3-yl]méthyl]-4-[3-carboxy-(2-fluoroéthyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-7-yl]-1-méthylpipérazinium, caractérisé en ce que l'on utilise les 5 matières de départ substituées correspondantes.
    26.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1 dans lequel est un groupe (c), caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .
    10 27.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 26 dans lequel m est nul ou égal à 1, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .
    28.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendica-15 tion 26 ou 27 dans lequel Q est où Z représente un groupe R3^-C ou un azote, X représente un oxygène ou un soufre, R30 représente un hydrogène, un halogène ou un pont oxyméthylène (-CH2O-) relié au noyau pipérazine pour former un noyau condensé à 6 chaînons; R31 repré-20sente un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur,' cycloalkyle en C3-C7, halogénoalkyle inférieur ou mono-, di- ou tri-halogénophényle; R3® et R3-*-, pris conjointement, représentent un groupe alkylène en C3-C5, un groupe alkylène(en C2-C4)mono-oxy, un groupe alkylène(en C^-25 C2)dioxy ou un groupe de formule -OCH2N(CH3)-; R33 représente un hydrogène ou un halogène; et R34 est un hydrogène ou un groupe amino,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    30 29.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendica
    138
    tion 28 dans lequel Z est R30-C où R30 est un hydrogène, un chlore, un brome ou un fluor, R31 est un groupe alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur ou cycloalkyle en C3-C7, et R33 est un hydrogène, un chlore ou un fluor, caractérisé 5 en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    30.- Composé selon la revendication 29 dans lequel R30 est un hydrogène ou un fluor, R31 est un groupe éthyle, fluoroé-thyle ou cyclopropyle, et R33 est un hydrogène ou un fluor,
    10 caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    31.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 28 dans lequel a pour formule
    COaH
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ 15 substituées correspondantes.
    32.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 28 dans lequel R1 a pour formule
    • O
    JL
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    33.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe acyle aliphatique de formule
    R5CO-
    4
    139
    dans laquelle R5 est choisi dans le groupe constitué par un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en C3-C7, alcoxy inférieur, alcényle inférieur, cycloalcényle en C3-C7 ou cyclohexadiényle, ou alkyle ou alcényle inférieur substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieurs ou cyanométhylthio, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    34.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe acyle aromatique choisi dans le groupe constitué par r6
    t
    R8
    ch2—o c0-
    R7
    r(
    ra o—ch, co-
    1^0
    co-
    10
    où n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R®, R7 et sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et aminométhyle; et R90 est choisi dans le groupe constitué par les groupes amino, acylamino, hydroxy, un sel carboxy, carboxy protégé, formy-loxy, azido et un sel sulfo, et M est un cation,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    35.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe acyle hétéroatomique choisi dans le groupe constitué par
    Bl01-<CH2VC0-
    r101-ch-co-
    R
    90
    r101-o-ch2-co-
    1ln n101 „
    r -s-ch2-co-
    et r10i-co-co-
    où n est égal à 0, 1, 2 ou 3;
    R9® est choisi dans le groupe constitué par les groupes amino, acylamino, hydroxy, un sel carboxy, carboxy protégé, azido et un sel sulfo; et R-^l est un noyau hétérocyclique à 5 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    10 36.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe [[(2,3-dioxo-l-pipérazinyl 4-substitué)carbonyl]amino]-acétyle de formule r,12.0—îi i—co—nh—ch—co-
    £.111
    dans laquelle R111 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-15 alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule
    R7
    dans laquelle R6, R7 et R8 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de
    142
    carbone, aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote,
    5 kyle substitué inférieur (dans lequel le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino ou mercapto),
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    10 37.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe (acylamino)acétyle de formule
    15 dans laquelle R°, R' et R® sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et aminométhyle, et un noyau hétérocyclique à 5, 6 20 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, et R^O est l'oxygène et le soufre, et R120 est un groupe alkyle ou al-
    140
    R -CO-NH-CH-CO-
    143
    (où r^, r7 et r8 sont tels que définis ci-dessus et n est égal à 0, 1, 2 ou 3), un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, cyanoalkylamino inférieur, 5 hydrazino, alkyl(inférieur)hydrazino, arylhydrazino ou acylhydrazino,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    38.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quel-10 conque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe (oxyimino substitué)acétyle de formule
    22
    R I
    r140-co-c-o-n=c-co-! I
    r23 r111
    dans laquelle R^11 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule dans laquelle R°, R7 et R8 sont indépendamment choisis dans 15 le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 20 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, et R-^0 est
    lVt
    * «-7
    r-6 i ,r8
    (ch2)n-o-
    (où R*>, R7 et R** sont tels que définis ci-dessus et n est égal à 0, 1, 2 ou 3), un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, cyanoalkylamino inférieur, hydrazino, alkyl(inférieur)hydrazino, arylhydrazino ou acylhydrazino, et R22 et R23 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et les groupes alkyle inférieurs, ou R22 et R23, pris conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un noyau carboxylique en C3-C7,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    39.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-32 dans lequel R3 est un groupe [[[2-oxo-l-imidazolidinyl 3-substitué]carbonyl]amino]acétyle de formule
    O
    4
    R-1S— ^ CO—NH—ÇH—CO—
    •H.
    J- J- R-lll
    CH^ Oh 2
    dans laquelle R111 est un groupe alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur ou un groupe aromatique de formule
    R7
    dans laquelle R6, R7 et R8 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, d'halogène,
    145
    les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, aminométhyle, ou un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, et est un hydrogène, un groupe alkylsulfonyle inférieur, arylméthylène-amino (c'est-à-dire -N=CHRm, où rHI est tel que défini ci-dessus), R-^CO- (où r!6 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué par un halogène), un groupe aromatique (tel que défini pour R^-l ci-dessus), un groupe alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué (où le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, cyano, nitro, amino ou mercapto),
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    40.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 26-32 dans lequel le groupe acyle R3 a pour formule
    130
    r -0-n=c-c0-r101
    dans laquelle R^* est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre, dans lequel le noyau hétérocyclique est substitué par un halogène, un groupe hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C^-C4, et R-*-3® est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en C3-C7, carboxy(cycloalkyle en C3-C7) ou alkyle inférieur substitué [où le groupe alkyle inférieur est substitué par un ou plusieurs substituants halogéno, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio inférieur, un groupe aromatique (tel que défini pour R111 dans la revendication 39),
    146
    carboxy (y compris ses sels), alcanoylamino inférieur, car-bamoyle, alcoxycarbonyle inférieur, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxy(alcoxy inférieur)phosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)-phosphinyle, di(alcoxy inférieur)phosphinyle],
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    41.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 40 dans lequel R101 a pour formule
    R2%H
    dans laquelle R20 est un hydrogène ou un groupe amino-protecteur, et R-^O est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule
    R22 I
    -COP I
    R23
    dans laquelle R22 et R23 sont choisis dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et les groupes alkyle inférieurs, ou bien, pris conjointement avec l'atoijie de carbone auquel ils sont fixés, forment un noyau carboxylique en C3-Cy, et P est un groupe hydroxy ou -NHR^, dans lequel R19 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, amino, alkyla-mino inférieur, arylamino ou acylamino,
    caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    42.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 41 dans lequel R2® est un hydrogène ou un groupe tri-phénylméthyle, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    1^7
    43.- Procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 38 et 40-42, qui se trouve sous forme syn ou sous forme d'un mélange dans lequel la forme syn prédomine, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    44.- Procédé de fabrication d'un composé selon la revendica tion 26 choisi dans le groupe constitué par l'acide [6R-[6a,7|3(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[4-(3-carboxy-l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipéraziny1]-carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,
    l'acide [6R-[6a,73(Z)]]—7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-3-[[[[4-(3-carboxy-l-cyclo-propyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazi nyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-ène-2-carboxylique,
    l'acide (6R-trans)-3-[[[[4-(3-carboxy-l-cyclopropyl-ô-fluoro-l , 4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl) -1-pipérazinyl] -carbonyl]oxy]méthyl]-8-0x0-7-[(phénoxyacétyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,
    l'acide [6R-[6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[[[4-(3-car-boxy-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléi-nyl)-1-pipérazinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique et l'acide [6R-[6a,73(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-[(carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[[[4-(3-carboxy-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl)-1-pipérazinyl ] carbonyl] oxy ]méthyl] -8 -oxo-5- thia- 1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique,
    ainsi que les sels de ces composés et les hydrates de ces composés et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.
    45.- Procédé de fabrication de sels des composés selon la
    148
    revendication 44 qui sont des sels de sodium, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .
    46.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-45, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en oeuvre du mode de réalisation (b) du procédé.
    47.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-45, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en oeuvre du mode de réalisation (a), (c), (d), (f), (g) ou (i) du procédé.
    48.- Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange d'un composé de formule I selon la revendication 1 ou d'un ester facilement hydrolysable ou d'un sel de ce composé, ou d'un hydrate d'un composé de formule I ou d'un ester ou d'un sel de celui-ci, comme substance active, avec des véhicules et/ou des excipients solides ou liquides, inertes, non toxiques, thérapeu-tiquement compatibles, couramment utilisés dans de telles préparations.
    49.- Utilisation des produits finals selon l'une quelconque des revendications 1-45 dans le traitement et la prophylaxie des maladies.
    50.- Utilisation des produits finals selon l'une quelconque des revendications 1-45 dans le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses.
    51.- Utilisation des produits finals selon l'une quelconque des revendications 1-45 pour la fabrication de médicaments pour le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses.
    52.- Nouveaux composés, nouvelles formulation, nouveaux procédés essentiellement tels que décrits ici.
    53.- Composés de formule
    1 i+9
    dans laquelle R^, R2, R3 et m sont comme ci-dessus et R° est un groupe t-butyle, benzhydryle, p-nitrobenzyle ou allyle.
    54.- Iodure de (6R-trans)-4-[3-carboxy-6,8-difluoro-1-(2-
    fluoroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléinyl]-1-[[2—(1,1-di-méthyléthoxy)carbonyl-7-(formylamino)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclof 4.2.0]oct-2-ène-3-y1]méthyl]-1-méthylpipérazinium.
    55.- Composés de formule
    R2 H a. R'HN—-—^
    COOR
    i iib
    C32S>
    dans laquelle R-*- et R2 sont tels que ci-dessus, R est un hydrogène ou un groupe protecteur d'acide carboxylique et R' 10 est un hydrogène ou un groupe amino-protecteur facilement éliminable.
    56.- Ester diphénylméthylique d'acide (6R-trans)-3-[[[[4-(3-carboxy-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléi-nyl)-1-pipérazinyl]carbonyl]oxy]méthyl]-7-[[(1,1-diméthylé-15 thoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.
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    contenant Renvois mot ajouté-—mot rayé nul joké CUR
    Conseil en Propriété Indi joui. Princgs*é^^Warlotte )NT^CAfîLO
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