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MC1916A1 - Derives de propiolophenone - Google Patents

Derives de propiolophenone

Info

Publication number
MC1916A1
MC1916A1 MC881960A MC1960A MC1916A1 MC 1916 A1 MC1916 A1 MC 1916A1 MC 881960 A MC881960 A MC 881960A MC 1960 A MC1960 A MC 1960A MC 1916 A1 MC1916 A1 MC 1916A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
hydrogen
formula
represent
acid
hydroxy
Prior art date
Application number
MC881960A
Other languages
English (en)
Inventor
Fischli Albert
Gutknecht Eva-Maria
Obrecht Daniel
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1916A1 publication Critical patent/MC1916A1/fr

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Description

1
La présente invention concerne des dérivés de propiolophénone. En particulier elle concerne des dérivés de propiolophénone de formule générale
R-• •
I II
• V •
^ V V
R U R
C-C=C-R
10
dans laquelle
R1, R^, R"^, R^ et R5 représentent chacun un hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-15 alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur,
alcényloxy inférieur, alcynyloxy inférieur, alcoxy inférieur-alcoxy inférieur, acyloxy, aryl-alcoxy-inférieur, alcoyle inférieur-thio, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur-thio, alcényle inférieur-thio, 20 alcynyle inférieur-thio, aryl-alcoyle inférieur-thio,
amino éventuellement substitué ou trifluorométhyle, ou deux de ces substituants voisins représentent ensemble et avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un noyau à 5 à 7 chaînons, dans lequel parmi 25 les substituants R"*" à R^ au moins deux représentent un hydrogène et au moins un est différent d'un
2
10
15
hydrogène; et représente un radical de formule g
R représente un hydrogène, alcoyle inférieur ou un
-coor7, -conr8r9, -c(r10)=o.
(a) (b) (o
-ccr11)(or12)2. -c(0r13)3
(â) (e)
, 14 15 16 -c (r ) (r ) or
(f)
ou
7
R représente un hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, 20 alcoxy inférieur-alcoxy inférieur-alcoyle inférieur,
aryle ou aryl-alcoyle inférieur;
8 9
R et R représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou forment ensemble et avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique saturé à 5 à 7 chaî-25 nons;
R"*"^ représente un hydrogène, alcoyle inférieur, aryle ou aryl-a_l.coyle inférieur;
R"^ représente un hydrogène, alcoyle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur;
12
30 R représente un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur;
13
R représente un alcoyle inférieur;
14 15
R et R représentent chacun un hydrogène, alcoyle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur; et
16
35 R représente un hydrogène, alcoyle inférieur, alcoxy
3
inférieur-alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, acyle ou aryl-alcoyle inférieur; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de composés acides de formule I avec des bases et de 5 composés basiques de formule I avec des acides.
Ces composés sont nouveaux, à l'exception de 4-méthoxy-l-(3-méthylphényl)-2-butyn-l-one;
4-méthoxy-l- (4-méthoxyphényl) -4-*méthyl-2-pentyn-l-one; 4-méthoxy-4-méthyl-l-(3-méthylphényl)-2-pentyn-l-one; 10 Ester méthylique de l'acide 3-(2,6-diméthoxybenzoyl)-propiolique et
N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-méthylbenzoyl)propio-lamide,
et il s'est révélé qu'ils présentent des propriétés 15 pharmacodynamiques intéressantes, à savoir des propriétés de protection des muqueuses et/ou d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique, si bien qu'on peut les utiliser pour combattre ou prévenir les maladies de l'appareil gastro-intestinal, en particulier l'ulcère 20 gastrique et/ou duodénal.
L'invention a pour objet en premier lieu les composés et sels définis plus haut comme substances actives thérapeutiques, les médicaments qui contiennent un tel composé ou un de leurs sels, la préparation de 25 ces médicaments, l'application des composés et des sels définis ci-dessus à la lutte ou à la prévention contre les maladies, en particulier la lutte ou la prévention contre l'ulcère gastriq;ue et/ou duodénal ou l'application des composés et sels définis ci-dessus à la prépa-30 ration de médicaments contre l'ulcère gastrique et/ou duodénal, ainsi que ceux qui sont nouveaux parmi les composés et sels définis ci-dessus en tant que tels ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces nouveaux composés et sels.
35 L'expression "inférieur" désigne des composés
4
ou radicaux ayant au plus 7, de préférence plus 4 atomes de carbone.
L'expression "alcoyle" désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée,
5 comme méthyle, éthyle, n-butyle, etc. Les expressions "alcoxy" et "alcoylthio" désignent des groupes alcoyle au sens de la définition ci-dessus liés par 11 intermédiaire d'un atome dîôxygène ou d'un atome de -soufre, comme méthoxy ou méthylt'hio, etc. Les expres-10 sions "alcényle" et "alcynyle" désignent des radicaux hydrocarbonés qui contiennent une double ou triple liaison carbone-carbone, par exemple donc des radicaux tels que diméthylallyle. L'expression "aryle" désigne un radical phényle éventuellement substitué, comme 15 4-méthoxyphéw'ie, 3,4-méthylènedioxyphényle,
2,4,6-triméthylphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, etc. L'expression "acyle" comprend les groupes alcanoyle inférieur, comme acétyle, etc., et les groupes aroyle (c'est-à-dire les groupes arylcarbonyle), comme 20 3,4,5-triméthoxybenzoyle, etc. L'expression "halogène"
comprend les quatre formes chlore, fluor, brome et iode. L'expression "amino éventuellement substitué" désigne un groupe amino qui peut être monosubstitué par un alcoyle inférieur ou un acyle ou disubstitué par un 25 alcoyle inférieur et un acyle ou par deux radicaux alcoyle inférieur.
Le noyau à 5 à 7 chaînons, que peuvent former
1
deux substituants voisins parmi les substituants R , 2 3 4 5
R , R , R , R avec les atomes de carbone auquels ils sont
30 liés, peut être hétérocyclique ou carbocyclique, il peut éventuellement contenir une ou plusieurs liaisons supplémentaires, auquel cas il peut être aromatique ou non aromatique, et il peut être substitué ou non substitué.
Le radical hétérocyclique saturé à 5 à 7 chaînons que
8 9
35 peuvent former R et R avec l'atome d'azote peut
5
contenir un hétéroatome supplémentaire, et il peut être substitué ou non substitué.
1 2 3 4 5
Par exemple R , R , R , R et R peuvent représenter chacun un hydrogène, halogène, alcoyle
5 inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-
thio ou di-alcoyle inférieur-amino ou deux substituants voisins parmi ces substituants peuvent représenter ensemble un alcoylène inférieur.un un alcoylènedioxy inférieur, où parmi les substituants R à R5 au moins
10 un est différent d'un hydrogène et au moins deux représentent un hydrogène; R représente ici de façon intéressante un hydrogène.
1 2
Dans la formule I R et R représente cha-
3 4 5
cun en pratique un hydrogène et R , R et R représen-
15 tent chacun un alcoxy inférieur ou R et R5 représen-
2 3 4
tent chacun un hydrogène et R , R et R représentent
13 4
chacun un alcoxy inférieur ou R , R et R représentent
2 5
chacun un hydrogène et R et R représentent chacun un
12 5
alcoxy inférieur ou R , R et R représentent chacun
3 4
20 un hydrogène et R et R représentent ensemble un alcoylènedioxy inférieur ou un alcoylène inférieur ou R^", R2, R^ et R^ représentent chacun un hydrogène et R un halogène, un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur-thio ou un g
25 di-alcoyle inférieur-amino; R représente en .pratique un radical de formule (a), (b), (c), (d), (e) ou (f),
*7
où R représente un hydrogène, alcoyle inférieur,
alcoxy inférieur-alcoxy inférieur-alcoyle inférieur,
8 9
aryl-alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, R et R
30 représentent chacun un alcoyle inférieur, R^ un hydro-
11 12
gène, R un hydrogène, R un alcoyle inférieur,
R^ un alcoyle inférieur, R"^ un hydrogène, R^ un
16
hydrogène ou un alcoyle inférieur et R représente un hydrogène, un alcényle inférieur, un alcoxy inférieur-35 alcoyle inférieur ou un acyle.
6
Parmi les composés de formule I on préfère 12
ceux où R et R représentent chacun un hydrogène et
3 4 5 1
R , R et R représentent chacun un méthoxy ou R et
R"* représentent chacun un hydrogène et R2, R^ et R^
13 4
5 représentent chacun un methoxy ou R , R et R repré-
2 5
sentent chacun un hydrogène et R et R représentent
12 5
chacun un méthoxy ou R , R et R représentent chacun
3 4
un hydrogène et R et R représentent ensemble un méthylènedioxy ou R , R , R et R^ représentent chacun
3
10 un hydrogène et R représente un chlore, fluor, méthyle, hydroxy, méthoxy ou méthylthio et où R représente un
7
radical de formule (a), (b) ou (f), où R représente
Q
un hydrogène, méthyle ou méthoxyéthoxyéthyle, R et
9 14
R représentent chacun un méthyle, R représente un
15 16
15 hydrogène, R un hydrogène ou un méthyle et R un hydrogène ou un 1-éthoxyéthyle.
Un composé de formule I tout particulièrement préféré est l'acide 3-[3,4-méthylènedioxy)benzoyl]-
propiolique. Sont également particulièrement préférés
20 comme composés de formule I:
4-hydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butyn-l-one;
Acide 3-(4-méthoxybenzoyl)propiolique;
Ester méthylique de l'acide 3-(2,3,4-triméthoxybenzoyl)-propiolique;
25 Ester méthylique de l'acide 3-(4-hydroxybenzoyl)-propiolique;
[2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]ester de l'acide 3—(3,4,5— triméthoxybenzoyl)propiolique;
[2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]ester de l'acide 3 —(3,4— 30 (méthylènedioxy)benzoyl propiolique?
Ester méthylique de l'acide 3-(2,5-diméthoxybenzoyl)propiolique Acide 3-(2,5-diméthoxybenzoyl)propiolique; et
[2-(2-méthoxyéthoxy-éthyl]ester de l'acide 3-[ 3,4-(méthylènedioxy) benzoyl]propiolique.
35 D'autres composés de formule I préférés sont:
Acide 3-(2,3,4-triméthoxybenzoyl)propiolique;
7
Acide 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)propiolique;
Ester méthylique de l'acide 3-(4-fluorobenzoyl)-propiolique; Ester méthylique de l'acide 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-propiolique;
N,N-diméthyl-3- (3,4, 5-triméthoxybenzoyl)propiolamide ; 1-(4-fluorophényl)-4-hydroxy-2-butyn-l-one; 5 4-hydroxy-l-(4-méthylphényl)-2-butyn-l-one;
4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-fluorophényl)-2-butyn-l-one; 1-(4-chlorophényl)-4-hydroxy-2-butyn-l-one; 4-hydroxy-l-(4-méthoxyphényl)-2-butyn-l-one; 4-hydroxy-l-[3,4-(méthylènedioxy)phényl]-2-butyn-l-one; 10 4-hydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-pentyn-l-one;
4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(2,3,4-triméthoxyphényl)-2-butyn-l-one;
4-hydroxy-l-(2,3,4-triméthoxyphényl)-2-butyn-l-one; et 4-hydroxy-l-[4-(méthylthio)phényl]-2-butyn-l-one. 15 On peut selon l'invention préparer les nouveaux dérivés de propiolophénone de formule I définis ci-dessus et leurs sels a) en oxydant un composé de formule générale r5 9h
20 r4 .1 .ch-c5c-r n-7 ii
I II -LJ-
Jvy
FT
1 2 3 4 5 ...
25 où R , R , R , R et R ont la signification donnee
6 1
ci-dessus et R représente un hydrogène, alcoyle inférieur, un radical de formule (a), (b), (c), (d) ou (e) ou un radical de formule
30 -C(R14)(R15)OR16' (f')
où R14 et R"^ ont la signification donnée ci-dessus
16'
et R a la signification definie ci-dessus pour 1 fi
R , mais ne représente pas un hydrogène lorsque
35
R"'"4 et/ou R"^ représentent un hydrogène; ou
8
4« t H _ n6"
b) en séparant le ou les groupes protecteurs d'un composé de formule qénérale
K A /C-CSC-R-
5 i «j 111
i>\' \ !'
R l9, R R
1 ' 2 ' 31 41 51
où R , R , R , R et R ont la signification donnée
1 2 3 4 5
10 cx-dessus pour R , R , R , R et R et au maximum trois d'entre eux peuvent représenter en outre un hydroxy protégé, un amino protégé ou un alcoylamino
611 *
inférieur protégé, R représente un radical de formule (a), (b), (c), (d), (e) ou
15
-C(R14)(R15)OR16" (f")
où R14 et R15 ont la signification donnée ci-dessus
|rfl et R a la signification donnée ci-dessus pour
1 fi
20 R et peut en outre représenter un groupe protec teur, où la molécule contient au moins un groupe protecteur; ou c) en faisant réagir un composé de formule générale
R5 0
25 4 I «17
\ ^ \ /C R
î IJ IV
^ ^ V
R 19 R
30 où R*, R2, R^, R4 et R5 ont la signification donnée
17
ci-dessus et R représente un groupe sortant,
avec un composé de formule générale
C II I
HCHC-R V
6 " '
35 où R représente un radical de formule (a), (b), (d), (e ) ou (f ) ; ou
9
g d) en clivant un composé de formule I, où R représente
7
un radical de formule (a) où R est différent d'un hydrogène, pour donner l'acide carboxylique correspondant; ou g
5 e) en acylant un composé de formule I, où R représente
16
un radical de formule (f), où R représente un hydrogène; ou f) en transformant un composé de. formule I où R^ représente un radical de formule (d) en le composé corres-
10 pondant de formule I où R représente un radical de formule (c); ou g) en transformant un composé acide de formule I avec une base ou un composé basique de formule I avec un acide en un sel pharmaceutiquement acceptable.
15 Les composés de formule général II ont des propriétés pharmacodynamiques analogues à celles des dérivés de propiolophénone de formule générale I, et
6 1
ceci en premier lieu pour ceux où R représente un
7
radical de formule (a) ci-dessus, où R represente en 20 particulier un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur-alcoxy inférieur-alcoyle inférieur; comme exemples représentatifs de composés de ce type on peut citer l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-[3,4-méthylène-dioxy)phényl]-2-butynique et le [2-(2-méthoxyéthoxy)-25 éthyl]ester de l'acide 4-hydroxy-4-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-2-butynique. Les composés de formule II sont nouveaux à l'exception de
Ester éthylique de l'acide 4-(3,5-diméthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynique;
30 Ester éthylique de l'acide 4-(2,5-diméthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynique;
Ester éthylique de l'acide 4-(2-méthoxyphényl)-4-
hydroxy-2-butynique;
Ester méthylique de l'acide 4-C2-benzyloxy-6-méthoxyphényl 35 4-hydroxy-2-butynique;
10
Acide 4-(2-benzyloxy-6-méthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynique;
et
Acide 4-(2,6-diméthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynique. 5 L'invention a donc également pour objet les composés de formule II en tant que substances actives thérapeutiques, les médicaments qui contiennent un tel composé, la préparation de tels médicaments, l'application des composés de formule II pour combattre ou 10 prévenir les maladies, en particulier pour combattre ou prévenir l'ulcère gastrique et/ou duodénal ou l'application des composés de formule II à la préparation de médicaments contre l'ulcère gastrique et/ou duodénal, ainsi que ceux qui sont nouveaux parmi les 15 composés de formule II en tant que tels et la préparation de ces nouveaux composés.
1 2
Dans la formule II, en pratique R et R
3 4 5
représentent chacun un hydrogène et R , R et R
représentent chacun un alcoxy inférieur ou R"'" et R^
2 3 4
20 représentent chacun un hydrogène et R , R et R
12 5
représentent chacun un alcoxy inférieur ou R , R et R
3 4
représentent chacun un hydrogène et R et R représentent ensemble un alcoylènedioxy inférieur ou un alcoylène inférieur ou R^, R2, R4 et R^ représentent
3
25 chacun un hydrogène et R représente un halogène,
alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-thio ou di-alcoyle inférieur-amino.
Selon l'invention, on peut préparer les nouveaux composés de formule II 30 aa) en faisant réagir un composé de formule générale
R5
^ f \ /
CHO
I II VI
/ ^ / \pl
35 R3 L
RZ
11
I 2 3 4 5
où R , R , R , R et R ont la signification donnée ci-dessus,
avec un composé de formule
5 HC=C-R6iv Va où R^1V représente un radical de formule (a), (b), (d) , (e) ou (f') ci-dessus; ou bb) en clivant le ou les groupes protecteurs d'un 10 composé de formule générale r5' OR18
4• I I 6V
\S\ /CH-C=C-Rb r il vu
$"v'v
15 R «2-
R
II 21 31 41 51
ou R , R , R , R et R ont la signification donnée ci-dessus, R représente un radical de formule (a), (b) ou (c) ci-dessus ou un radical de 20 formule
14 15 16"'
-C(R )(R )OR (f"')
où R^ et R"^ sont différents d'un hydrogène, R^"4 et
25 R"^ ont la signification donnée dans la fqrmule II et
1611 1
R a la signification donnée dans la formule II
16" 1611 '
pour R , mais où R peut en outre représenter
18
encore un groupe protecteur, et R représente un groupe protecteur.
30 L'oxydation selon la variante a) du procédé
s'effectue selon des procédés connus qui sont courants pour tous les spécialistes qui se donnent pour tâche de transformer un groupe hydroxy en un groupe oxo.
Comme oxydant on utilise en pratique le dioxyde de 35 manganèse dans un solvant inerte dans les conditions de
12
la réaction et approprié à cet effet, par exemple dans un hydrocarbure halogéné, comme le chlorure de méthylène, etc. L'oxydation au moyen du dioxyde de manganèse s'effectue en pratique dans un intervalle de 5 température allant d'environ 0° aux environs de la température ambiante et dure, selon les autres conditions, d'environ 10 minutes en environ 20 heures. Si 6 1
R représente dans la formule II un radical de formule (c) où R*® représente un hydrogène, alors selon les 10 conditions de la réaction l'oxydation peut s'effectuer
7
en donnant un radical de formule (a) où R représente un hydrogène.
Comme groupes protecteurs dans les composés de formule générale III que l'on utilise comme produits 15 de départ dans la variante b) du procédé, on ne peut employer naturellement que ceux que l'on peut séparer par des procédés dans lesquels ces groupes protecteurs s'enlèvent de façon sélective, sans que d'autres éléments de structure présents dans la molécule soient 20 amenés à intervenir. L'enlèvement du ou des groupes protecteurs des composés de formule générale III s'effectue selon des procédés connus, et naturellement pour le choix du procédé à appliquer il faut tenir compte de la nature du ou des groupes protecteurs à 25 enlever et veiller à ce que seul le ou les groupes protecteurs soient enlevés de façon sélective, les autres éléments de structure présents dans la molécule n'intervenant cependant pas. Comme groupes protecteurs de 0 on peut utiliser par exemple les groupes protec-30 teurs acétal et cétal facilement séparables, comme méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, 1-éthoxyéthyle, 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle, tétrahydro-2H-pyran-2-yle, etc.; les groupes organométalliques facilement séparables, en particulier les groupes trialcoylsilyle, 35 comme triméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle, etc.;
1
13
les groupes aralcoyle facilement séparables, comme triphénylméthyle, etc.; les groupes acyle facilement séparables, comme acétyle, etc. Comme groupes protecteurs de N on peut utiliser en premier lieu les groupes 5 acyle facilement séparables, comme t-butyloxycarbonyle, etc.
Les procédés pour enlever les radicaux qui ont été mentionnés plus haut comme exemples de groupes protecteurs sont décrits dans la littérature et donc courants pour tous les spécialistes. On peut ainsi par 10 exemple séparer le groupe méthoxyméthyle, le groupe méthoxyéthoxyéthyle, le groupe 1-éthoxyéthyle, le groupe 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle, le groupe tétrahydro-2H-pyran-2-yle, le groupe triméthylsilyle, le groupe t-butyldiméthylsilyle et le groupe triphényl-15 méthyle dans des conditions acides, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique aqueux dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction,
comme le tétrahydrofuranne, le groupe tétrahydro-2H-pyran-2-yle, le groupe triméthylsilyle et le groupe 20 t-butyldiméthylsilyle cependant en pratique également au moyen du p-toluènesulfonate de pyridinium dans un solvant ou mélange de solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, comme le tétrahydrofu-ranne/éthanol, et le groupe triméthylsilyle et le 25 groupe t-butyldiméthylsilyle également au moyen d'un fluorure d'ammonium quaternaire, comme le fluorure de tétrabutylammonium, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, comme le tétrahydrofuranne. Le groupe acétyle peut être séparé dans des 30 conditions alcalines douces, par exemple au moyen de lessive de potasse diluée (à environ 2-5%) dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, comme le tétrahydrofuranne. La séparation d'un groupe t-butyloxycarbonyle peut s'effectuer dans 35 des conditions acides, p. ex. au moyen d'un acide
14
aqueux ou d'acide trifluoracétique anhydre.
Comme groupe sortant (R ) dans les composés de formule IV que l'on utilise comme produits de départ dans la variante (c) du procédé, on peut utiliser en 5 premier lieu les radicaux tels que N-méthoxy-N-méthyl-amino, etc. La réaction des composés de formules IV et V s'effectue en présence d'une base forte, comme le butyllithium, les halogénures d'alcoylmagnésium (p. ex. le bromure d'éthylmagnésium), etc., dans un solvant ou 10 mélange de solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple dans le tétrahydrofuranne/ hexaméthylphosphorotriamide. En outre la réaction est conduite en pratique à une température allant d'environ -80° aux environs de la température ambiante et dure 15 d'environ 1 heure à environ 3 heures.
La saponification selon la variante (d) du procédé s'effectue selon des procédés généralement connus et courants pour tous les spécialistes, en pratique par hydrolyse au moyen d'une base inorganique forte, 20 par exemple d'un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de potassium, etc., dans un système solvant approprié, par exemple dans l'eau ou le tétrahydrofu-ranne aqueux, etc. Si R représente un radical benzyle facilement séparable dans les conditions acides, comme 25 4-méthoxybenzyle, 3,4-méthylènedioxybenzyle, 2,4,6-tri-méthylbenzyle, etc., la saponification peut également s'effectuer en pratique au moyen d'acide trifluoracétique (en présence ou en l'absence d'un solvant, comme le chlorure de méthylène, l'anisol, etc.), au moyen 30 d'acide formique, au moyen d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial ou au moyen de réactifs analogues .
L'acylation selon la variante (e) du procédé s'effectue également selon des procédés habituels. Comme 35 agents acylants on utilise en pratique un halogénure
<
15
d'acide correspondant au radical acide à introduire,
comme le chlorure d'acétyle, le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle, etc. L'acylation au moyen d'un halo-génure d'acide de ce type s'effectue en pratique en pré-5 sence d'une base, en particulier d'une base organique tertiaire, comme la pyridine, la triéthylamine, la N-méthylpipéridine, la 4-diméthylaminopyridine, etc.
Comme solvants on peut utiliser en premier lieu les hydrocarbures halogénés, comme le chlorure de méthylène, etc.; 10 si l'on utilise comme base la pyridine, celle-ci peut simultanément servir de solvant. Si un ou plusieurs des
15
radicaux R -R représentent un groupe hydroxy et/ou un groupe amino et/ou un groupe alcoylamino inférieur,
celui-ci ou ceux-ci sont également acylés.
15 Selon la variante (f) du procédé on transforme un groupe acétal ou cétal en un groupe carbonyle. Ceci s'effectue selon des procédés habituels et connus de tous les spécialistes, en pratique au moyen d'acide perchlorique aqueux, etc., dans un solvant organique 2 0 inerte dans les conditions de la réaction, comme le dioxanne, etc., aux environs de la température ambiante, et dure quelques heures (par exemple 2).
La transformation d'un composé acide de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable peut 25 s'effectuer par traitement avec une base appropriée de façon connue. Comme sels de ce type, on peut utiliser aussi bien ceux qui sont formés avec des cations dérivés d'une base inorganique, donc les sels de potassium, les sels de sodium, les sels de calcium, etc., 30 que les sels formés avec des bases organiques, comme
1'éthylènediamine, la monoéthanolamine, la diéthanola-mine, etc.
La transformation d'un composé basique de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable peut 35 être réalisée par traitement avec un acide approprié.
16
Comme sels de ce type, on peut utiliser aussi bien ceux qui sont formés avec des acides inorganiques, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, etc., que les sels formés avec des acides organiques, comme l'acide citrique, l'acide malique, l'acide méthansulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.
La préparation des composés de formule II selon la variante aa) du procédé s'effectue en présence d'une base forte, comme le butyllithium, les halogénures d'alcoylmagnésium (p. ex. le bromure d'éthylmagnésium), etc dans un solvant ou mélange de solvant inerte dans les conditions de la réaction, par exemple dans le tétrahydrofuranne /n-hexane, le tétrahydrofuranne/diéthyléther/ n-hexane, etc. La température de la réaction se situe en pratique dans un intervalle allant d'environ -120 aux environs de la température ambiante, le choix de la température de la réaction dépendant également entre autre du solvant ou mélange de solvant utilisé; la durée de la réaction s'élève à environ 1 à 2 heures.
On peut utiliser les composés de formule IVa sous forme libre ou sous forme de dérivés réactifs, en pratique sous forme de dérivés de tri-alcoyle inférieur-silyle, p. ex. sous forme de dérivés de triméthylsilyle. Comme exemples de composés appropriés de formule Va ou de leurs dérivés réactifs on peut citer: 1-(1-éthoxyéthoxy) -2-propyne , ester méthylique de l'acide propiolique, acide propiolique, 3,3-diéthoxy-l-propyne, 3-butyn-2-ol, ester éthylique de l'acide propiolique, l-[(3-méthyl-2-butényl)oxy]-2-propyne, triéthylester de l'acide 3-triméthylsilyl-orthopropiolique, etc.
18
Comme groupes protecteurs (R ) dans les composés de formule VII que l'on utilise comme produits de départ selon la variante bb) du procédé, on peut employer en premier lieu des groupes organométalliques
17
facilement séparables, comme triméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle, etc. Les radicaux de ce type sont séparés en pratique au moyen d'un acide aqueux, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique aqueux dans un solvant 5 organique inerte dans les conditions de la réaction,
comme l'acétate d'éthyle, le dioxanne, etc.; la séparation de tels groupes peut cependant également s'effectuer en pratique au moyen de p-toluène sulfonate de pyridinium ou au moyen d'un fluorure d'ammonium quater-10 naire, comme le fluorure de tétrabutylammonium.
La préparation des produits de départ de formule III peut s'effectuer par analogie avec la préparation de composés correspondants de formule I.
Les produits de départ de formules IV, V et 15 VI sont connus ou peuvent être facilement préparés selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes; en outre un grand nombre des exemples ci-dessous contiennent des indications détaillées sur la préparation de certains composés de formule V. 20 On peut par exemple préparer les produits de départ de formule VII en faisant réagir un composé de formule
25 r51 OR18
,41 I i.
30
Rx #*\ /CH-C=CH
i '] VIII
J'X V"
R
1' O ' "5 I AI Cl 1 O
où R , R , R , R , R et R ont la signification donnée ci-dessus,
35 en présence d'une base forte, comme le n-butyllithium, etc.,
c
18
dans un solvant ou mélange de solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, comme l'éther/ n-hexane, le tétrahydrofuranne/n-hexane, etc.,
avec un composé de formule
5
X-R6iV IX
où R^1V a la signification donnée ci-dessus et X représente un groupe sortant (en particulier le 10 chlore),
par exemple donc avec le butylester de l'acide chloro-formique, le chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle, etc.
La préparation des produits de départ de formule VIII s'effectue selon des procédés connus et 15 courants pour tous les spécialistes à partir de composés correspondants de formule
R5' OH
41 I 1
\ f \ /CH-C=CH
ï H X
R
20
1' 2 1 3' 4' 5'
25 où R , R , R , R et R ont la signification donnée ci-dessus,
par introduction du groupe protecteur désiré, par exemple donc au moyen de chlorure de triméthylsilyle en présence de n-butyllithium dans 1'éther/n-hexane, 30 au moyen de chlorure de t-butyldiméthylsilyle en présence de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène en présence de chlorure de méthylène, etc.
Les produits de départ de formule IX et X sont connus ou peuvent être facilement préparés selon 35 des procédés connus et courants pour tous les c
19
spécialistes.
Comme il a été dit ci-dessus, les composés de formules générales I et II ainsi que les- sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I 5 présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes.
On a examiné des composés représentatifs de formules I et II quant à leur propriété de protection des muqueuses et d'inhibition de la sécrétion d'acide 10 gastrique ainsi que quant à leur toxicité.
Pour déterminer la propriété de protection des muqueuses on a employé le protocole expérimental suivant:
L'administration orale d'éthanol absolu à 15 des rats mâles à une dose de 1 ml par rat conduit en 1 heure à des lésions saignantes de la muqueuse gastrique. On administre différentes doses des substances à tester (en suspension dans la carboxyméthylcellu-lose à 0,125%) ou le véhicule seul (témoin) à des rats 20 par voie orale (1ml par rat) 30 minutes avant le traitement avec l'éthanol. Une heure après l'administration de l'éthanol on sacrifie les animaux, on examine leur estomac quant à la présence de lésions et on détermine le nombre et l'extension totale de ces lésions. DI^q 25 désigne la dose d'une substance expérimentale' qui réduit le nombre des lésions de 50% par comparaison avec le groupe témoin.
Pour déterminer l'action d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique, on utilise le protocole 30 expérimental décrit ci-dessous:
Chez des rats mâles sous une légère narcose à l'éther on effectue une ligation du pylore selon Shay et coll. [Gastroenterology _5, 43 (1945) ] . On administre les substances à tester, en suspension dans 35 la carboxyméthylcellulose à 0,5%, par voie intraduodénale;
20
on traite les animaux témoins simplement avec le véhicule. Cinq heures après la ligation on sacrifie les anima,ux, on détermine le volume et l'acidité de leur suc gastrique et on compare les valeurs obtenues avec celles des animaux témoins. DI^q désigne la dose d'une substance expérimentale qui chez les animaux traités provoque une diminution de 50% de la sécrétion par comparaison avec les animaux témoins.
Le tableau ci-dessous donne pour une série de composés représentatifs de formule I et pour un composé de formule II les résultats du test de l'action de protection de la muqueuse ("Test de l'éthanol") et de l'action d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique. En outre ce tableau contient des indications sur la toxicité aiguë (DL^q pour une seule administration orale chez la souris).
21
Test de Inhibition de la
Composé l'éthanol D50 sécrétion d'acide mg/kg p.o. gastrique DI 50 Toxicité, DL 50 mg/kg i.d. mg/kg p.o.
5
A
1.2
42
625-
1250
B
1.9
18
156-
312
C
1.4
-
625-
1250
D
2.1
-
625-
1250
E
1.2
-
312-
625
10
F
2.9
-
>5000
G
2.1
-
1000-
2000
H
2.2
-
>5000
I
1.9
-
625-
1250
J
2.3
> 100
1250-
2500
15
K
3.4
-
500-
1000
L
4.1
56
1000-
2000
M
4.2
-
1250-
2500
N
4.2
> 100
>5000
O
2.8
28
312-
625
20
P
0.9
-
80-
156
Q
1.5
-
80-
156
R
1.4
-
80-
156
S
1.2
-
80-
156
- T
1.2
-
40-
80
25
U
1.1
-
80-
156
V
1.2
3.1
156-
312
W
0.8
9
312-
625
X
0.8
4.0
156-
312
Y
1.0
2.7
156-
312
30
Aa
1.4
-
312-
625
Bb
4.0
—
625-
1250
22
A = 3- 3,4-(méthylènedioxy)benzoyl propiolique B = 4-hydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butyn-l-one C = Acide 3-(4-méthoxybenzoyl)propiolique D = Ester méthylique de l'acide 3-(2,3,4-triméthoxy-5 benzoyl)propiolique
E = Ester méthylique de l'acide 3-(4-hydroxybenzoyl)-propiolique
F = [2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]ester de l'acide 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)propiolique 10 G = [2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]ester de l'acide 3—(4— méthoxybenzoyl)propiolique H = Ester méthylique de l'acide 3-(2,5-diméthoxybenzoyl)-propiolique
I = Acide 3-(2,5-diméthoxybenzoyl)propiolique 15 J = [2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]ester de l'acide 3 — C 3,4 — (méthylènedioxy) benz,oy 1 ] propiolique K = Acide 3-(2,3,4-triméthoxybenzoyl)propiolique L = Acide 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)propiolique M = Ester méthylique de l'acide 3-(4-fluorobenzoyl)-20 propiolique
N = Ester méthylique de l'acide 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl) propiolique O = N,N-diméthyl-3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)propiolamide P = 1-(4-fluorophényl)-4-hydroxy-2-butyn-l-one 25 Q = 4-hydroxy-l-(4-méthylphényl)-2-butyn-l-one
R = 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-fluorophényl)-2-butyn-l-one S = 1-(4-chlorophényl)-4-hydroxy-2-butyn-l-one T = 4-hydroxy-l-(4-méthoxyphényl)-2-butyn-l-one U = 4-hydroxy-l-[3,4-(méthylènedioxy)phényl]-2-butyn-l-30 one
V = 4-hydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-pentyn-l-one W = 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(2,3,4-triméthoxyphényl)-2-butyn-l-one
X = 4-hydroxy-l-(2,3,4-triméthoxyphényl)-2-butyn-l-one 35 Y = 4-hydroxy-l-[4-(méthylthio)phényl]-2-butyn-l-one
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Aa = Ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-[3,4-
méthylènedioxy)phényl]-2-butynique Bb = [2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]ester de l'acide
4-hydroxy-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butynique 5 Les composés de formules I et II et les sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques. En premier lieu il faut mentionner l'administration orale sous forme 10 de préparations pharmaceutiques solides, comme les comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure et capsules de gélatine molle. Il faut également citer l'administration orale sous forme de préparations pharmaceutiques liquides, comme les solu-15 tions, émulsions et suspensions, l'administration orale p. ex. sous forme de suppositoires, ou l'administration parentérale, p. ex. sous forme de solutions injectables
Les médicaments contenant un composé de formule I ou II ou un sel pharmaceutiquement acceptable 20 d'un composé de formule I sont également objet de l'invention. La préparation des médicaments de ce type peut s'effectuer en mettant sous une forme d'administra tion galénique un ou plusieurs des composés de formule I ou II ou des sels pharmaceutiquement acceptables des 25 composés de formule I et si on le désire une pu plusieurs autres substances actives thérapeutiques avec un ou plusieurs excipients thérapeutiquement inertes.
Pour préparer les comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dure on peut 30 joindre les composés de formules I et II et les sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I à des excipients inorganiques ou organiques pharmaceuti quement inertes. Comme excipients de ce type on peut utiliser p. ex. pour les comprimés, dragées et capsules 35 de gélatine dure le lactose, l'amidon de maïs ou ses
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dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc.
Pour préparer des préparations pharmaceutiques résistant au suc gastrique, il faut encore apporter un enrobage résistant au suc gastrique, qui peut être 5 constitué p. ex. de phtalate d'hydroxypropylméthyl-cellulose .
Pour les capsules de gélatine molle on peut employer comme excipients p. ex.-les huiles végétales, les cires, les matières grasses, les polyols semi-10 solides et liquides, etc.
Pour préparer les solutions et sirops on peut utiliser comme excipients p. ex. l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.
Pour les suppositoires, on peut employer 15 comme excipients p. ex. les huiles naturelles ou durcies, les cires, les matières grasses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc.
Pour les solutions injectables on peut employer comme excipients p. ex. l'eau, les alcools, les polyols, 20 la glycérine, les huiles végétales, etc.
Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir encore des agents de conservation, des tiers solvants, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des émulsifiants, des adoucissants, des 25 colorants, des aromates, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des agents d'enrobage ou des antioxydants. Elles peuvent en outre contenir encore d'autres corps thérapeutiquement intéressants.
Selon l'invention on peut utiliser les compo-30 sés de formules I et II et les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I pour combattre ou prévenir les maladies, par exemple pour combattre ou prévenir l'ulcère gastrique et/ou duodénal. La posologie peut varier dans de larges limites et doit naturel-35 lement être adoptée dans chaque cas particulier aux c
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circonstances individuelles. En général il faut compter en cas d'administration orale une dose quotidienne d'environ 30-400 mg et en cas d'administration intraveineuse une dose quotidienne d'environ 1-50 mg.
L'invention concerne également l'application des composés de formules I et II et des sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I à la préparation de médicaments contre l'ulcère gastique et/ou duodénal.
Dans les exemples ci-dessous, qui précisent l'invention, mais ne doivent en aucun cas en limiter la portée, toutes les températures sont indiquées en degrés celsius.
Exemple 1
a) On mélange une solution de 2 0 g (0,36 mol) de 2-propyn-l-ol dans 637 ml (6,66 mol) d'éthylvinyléther à 0° sous argon avec 1,27 ml (16,7 mmol) d'acide trifluoracétique, puis on agite pendant 65 heures à la température ambiante. On ajoute 1,3 g de carbonate de sodium, on agite pendant encore 30 minutes à la température ambiante et on concentre le mélange réactionnel sur un évaporateur rotatif. La distillation du résidu
à pression réduite donne le 1-(1-éthoxyéthoxy)-2-propyne de Peb 55°/30 mmHg;
SM: 127 (M-H) m/e.
b) On mélange une solution de 8 g (62,4 mmol) de
1-(1-éthoxyéthoxy)-2-propyne dans 135 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 39 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 30 minutes à -40° puis on ajoute pendant 10 minutes une solution de 12,3 g (62,4 mmol) de 2,3,4-triméthoxyben-zaldéhyde dans 53 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel à 0°, on l'agite pendant encore 1 heure à 0° puis on mélange avec 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la
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phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On 5 purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 600 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1). On obtient le 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(2,3,4-triméthoxyphényl)-2-butyn-l-ol sous forme d'huile j-aune.
SM: 324 (M+) m/e 10 IR (pellicule):1600, 1495, 1467, 1282, 1096 cm"1 c) On verse goutte à goutte une solution de 12 g (37 mmol) de 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(2,3,4-triméthoxyphényl)-2-butyn-l-ol dans 50 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 95,3 g (1,1 mol) de dioxyde de manga-15 nèse dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie du résidu sur 300 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1) donne la 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(2,3,4-20 triméthoxyphényl)-2-butyn-l-one sous forme d'huile jaune. SM: 322 (M+) m/e
IR (pellicule): 2214, 1625, 1586, 1494, 1289 cm"1
Exemple 2
a) On mélange une solution de 6 g (47 mmol) de 1-(1-25 éthoxyéthoxy)-2-propyne dans 100 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 2 9,2 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 30 minutes à -40° et on ajoute pendant 10 minutes une solution de 6,6 g (47 mmol) de 4-chlorobenzaldéhyde dans 30 41 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel à 0°, on agite encore pendant 1 heure à 0°
puis on mélange avec 80 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle; on lave les phases 35 organiques réunies successivement avec une solution
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saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 500 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1). On obtient le 4-(1-éthoxy)-1-(4-chlorophényl)-2-butyn-l-ol sous forme d1huile.
SM: 253 (M-CH3) m/e
IR (pellicule): 3405, 1596, 1490, 1128, 1088 cm-1 b) On verse goutte à goutte une solution de 7,1 g (26,4 mmol) de 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-chlorophényl)-2-butyn-l-ol dans 40 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 68 g (0,78 mol) de dioxyde de manganèse dans 110 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie du résidu sur 300 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1) donne la 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4_chlorophényl)-2-butyn-l-one sous forme d'huile. SM: 251 (M-CH3) m/e
Exemple 3
a) On mélange une solution de 5 g (33 mmol) de 1-(1-éthoxyéthoxy)-2-propyne dans 84 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 24,4 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 30 minutes à -40° et on ajoute pendant 10 minutes une solution de 4,6 ml (33 mmol) de 4-méthylbenzaldéhyde dans 34 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel à 0°, on agite pendant encore 1 heure à 0° puis on mélange avec 60 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur 500 g de gel de silice (éluant
28
éther/hexane 1:1). On obtient le 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-méthylphényl)-2-butyn-l-ol.
SM: 247 (M-H) m/e
IR (pellicule): 1512, 1128, 1086 cm 1 5 b) On verse goutte à goutte une solution de 6,7 g
(27 mmol) de 4-(1-éthoxyéthoxy) - 1-(4-méthylphényl)-2-butyn-2-ol dans 40 ml de chlorure de méthylène à 0°
dans une suspension de 69 g (0,79 mol) de dioxyde de manganèse dans 110 ml de chlorure de méthylène. On 10 agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie du résidu sur 300 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1) donne la 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-méthylphényl)-2-butyn-l-one sous la forme d'une 15 huile jaune.
SM: 231 (M-CH3) m/e
IR (pellicule): 2228, 1646, 1605, 1287 cm-1
Exemple 4
a) On mélange une solution de 8 g (62,4 mmol) de 20 1-(1-éthoxyéthoxy)-2-propyne dans 134 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 39 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 30 minutes à -40° puis on ajoute pendant 10 minutes une solution de 6,6 ml (62 mmol) de 4-fluorobenzal-25 déhyde dans 54 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel à 0°, on agite encore pendant 1 heure à 0° puis on mélange avec 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle; on lave les 30 phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur 600 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1). On obtient le 35 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-fluorophényl)-2-butyn-l-ol sous forme d'huile.
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SM: 251 (M-H) m/e
IR (pellicule): 3408, 1604, 1508 cm 1 b) On verse goutte à goutte une solution de 9,3 g (37 mmol) de 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-fluorophényl)-2-butyn-l-ol dans 50 ml de chlorure de méthylène à 0°
dans une suspension de 95 g (1,1 mol) de dioxyde de manganèse dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie du résidu sur 300 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1) donne la 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-fluorophényl)-2-butyn-l-one sous forme d'huile. SM: 235 (M-CH3) m/e
IR (pellicule): 2228, 1651, 1596, 1504 cm"1
Exemple 5
a) On mélange une solution de 6 g (47 mmol) de 1-(1-éthoxyéthoxy)-2-propyne dans 100 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 29,2 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 30 minutes à -40° puis on ajoute pendant 10 minutes une solution de 5,7 ml (47 mmol) de 4-méthoxybenzaldéhyde dans 41 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel à 0°, on agite pendant encore 1 heure à 0° puis on mélange avec 80 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle; on lave successivement les phases organiques réunies avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 500 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1). On obtient le 4-(l-éthoxy-éthoxy)-1-(4-méthoxyphényl)-2-butyn-l-ol sous forme d'huile.
SM: 264 (M+) m/e
IR (pellicule): 3412, 1811, 1512, 1250 cm"1
30
b) On verse goutte à goutte une solution de 4 —(1 — éthoxyéthoxy)-1-(4-méthoxyphényl)-2-butyn-l-ol dans 56 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 74 g (0,85 mol) de dioxyde de manganèse dans 5 100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie du résidu sur 300 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1) donne la 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-méthoxyphényl)-10 2-butyn-l-one sous forme d'huile.
SM: 247 (M-CH3) m/e
IR (pellicule): 2229, 1642, 1598, 1509, 1259 cm"1
Exemple 6
a) On mélange une solution de 8 g (62,4 mmol) de
15 1-(1-éthoxyéthoxy)-2-propyne dans 134 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -7 8° avec 3 9 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 30 minutes à -40° et on ajoute pendant 10 minutes une solution de 9,4 ml (62,4 mmol) de 3,4-méthylènedioxy-20 benzaldéhyde dans 54 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel à 0°, on agite pendant encore 1 heure à 0° puis on mélange avec 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle; on 25 lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur 500 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1). On 30 obtient le 4-(1-éthoxyéthoxy)-l-[3,4-(méthylènedioxy)-phényl] -2-butyn-l-ol sous forme d'huile.
SM: 278 (M+) m/e
IR (pellicule): 3410, 1487, 1448, 1247 cm"1
b) On verse goutte à goutte une solution de 10,9 g 35 (39,2 mmol) de 4-(1-éthoxyéthoxy)-l-[3,4-(méthylène-
31
dioxy)phényl]-2-butyn-l-ol dans 63 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 101 g (1,16 mol) de dioxyde de manganèse dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 5 10 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie du résidu sur 300 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1) donne la 4- (1-éthoxyéthoxy) -1- [3 , 4-{méthylènedioxy) -phényl] -2-butyn-l-one sous forme d'huile.
10 SM: 276 (M+) m/e
IR (pellicule): 2230, 1640, 1602, 1289 cm 1
Exemple 7
a) On mélange une solution de 16 g (124,8 mmol) de
1-(1-éthoxyéthoxy)-2-propyne dans 270 ml de tétrahydro-15 furanne sous argon à -78° avec 78 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 30 minutes à -40° et on ajoute pendant 10 minutes une solution de 7,62 g (62,4 mmol) de 4-hydroxybenzaldéhyde dans 53 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange 2 0 réactionnel à 0°, on agite pendant encore 1 heure à 0° puis on mélange avec 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution 25 saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, 013. sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 600 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1). On obtient le 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-hydroxyphényl)-2-butyn-l-ol 30 sous forme d'huile.
SM: 250 (M+) m/e
IR (pellicule): 3268, 1614, 1516, 1276 cm"1
b) On verse goutte à goutte une solution de 8,6 g (34,4 mmol) de 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-hydroxyphényl)-
35 2-butyn-l-ol dans 50 ml de chlorure de méthylène à 0°
32
dans une suspension de 8 9 g (1,02 mol) de dioxyde de manganèse dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. 5 La chromatographie instantanée du résidu sur 200 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1) donne la 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-hydroxyphényl)-2-butyn-l-one sous forme d'huile.
SM: 233 (M-CH3) m/e 10 IR (pellicule): 3267, 2232, 1629, 1577, 1512 cm"1
Exemple 8
a) On mélange une solution de 8 g (62,4 mmol) de
1-(1-éthoxyéthoxy)-2-propyne dans 135 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 39 ml de n-butyllithium
15 (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant
30 minutes à -40° et on ajoute pendant 10 minutes une solution de 8,11 ml (62,4 mmol) de 4-(méthylthio)benzal-déhyde dans 53 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel à 0°, on agite pendant encore 20 1 heure à 0° puis on mélange avec 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyler on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on 25 sèche sur sulfate de magnésium et on concentré. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 600 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1). On obtient le 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-[4-(méthylthio)phényl]-
2-butyn-l-ol sous forme d'huile.
30 SM: 280 (M+) m/e
IR (pellicule): 3407, 2116, 1598, 1492 cm"1
b) On verse goutte à goutte une solution de 10,9 g (38,9 mmol) de 4-l-(éthoxyéthoxy)-1-[4-(méthylthio)-phényl]-2-butyn-l-ol dans 50 ml de chlorure de méthy-
35 lène à 0° dans une suspension de 100 g (1,15 mol) de
33
dioxyde de manganèse dans 170 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie instantanée du résidu sur 200 g de gel de silice (éluant éther/hexane 1:1) donne la 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-[4-(méthylthio)phényl]-2-butyn-l-one sous forme d'huile.
-1
SM: 278 (M+) m/e
IR (pellicule): 2230, 1640, 1588, 1105 cm 10 Exemple 9
On mélange une solution de 8,3 g (27,6 mmol) de 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(2,3,4-triméthoxyphényl)-2-butyne-l-one dans 95 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante avec 27,5 ml d'acide chlorhydri-15 que 2N, après quoi on agite pendant 30 minutes. On extrait alors le mélange réactionnel deux fois avec de l'acétate d'éthyle; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de carbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur 20 sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne la 4-hydroxy-l-(2,3,4-triméthoxyphényl)-2-butyn-l-one de Pf 82-83°.
Exemple 10
25 On mélange une solution de 6,7 g (25'mmol) de
4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-chlorophényl)-2-butyn-l-one dans 90 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante avec 25 ml d'acide chlorhydrique 2N, après quoi on agite pendant 30 minutes. On extrait alors le 30 mélange réactionnel deux fois avec de l'acétate d'éthyle; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de carbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de 35 l'acétate d'éthyle/hexane donne la 1-(4-chlorophényl)-
34
4-hydroxy-2-butyn-l-one de Pf 74°.
Exemple 11
On mélange une solution de 5,7 g (23 mmol) de 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-méthylphényl)-2-butyn-l-one dans 80 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante avec 23 ml d'acide chlorhydrique 2N, après quoi on agite pendant 30 minutes. On extrait alors le mélange réactionnel deux fois avec de l'acétate d'éthyle on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de carbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne la 4-hydroxy-l-(4-méthylphényl)-1-butyn-l-one de Pf 74°.
Exemple 12
On mélange une solution de 7,3 g (29 mmol) de 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-fluorophényl)-2-butyn-l-one dans 100 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante avec 29 ml d'acide chlorhydrique 2N, après quoi on agite pendant 3 0 minutes. On extrait alors le mélange réactionnel deux fois avec de l'acétate d'éthyle on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de carbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne la 1-(4-fluorophényl)-4-hydroxy-2-butyn-l-one de Pf 63°.
Exemple 13
On mélange une solution de 7,3 g (27,8 mmol) de 4- (1-éthoxyéthoxy)-1-(4-méthoxyphényl)-2-butyn-l-one dans 95 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante avec 28 ml d'acide chlorhydrique 2N, après quoi on agite pendant 30 minutes. On extrait alors le mélange réactionnel deux fois avec de l'acétate d'éthyle on lave les phases organiques réunies successivement
35
avec une solution saturée de carbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir du chlorure de méthylène/hexane donne la 4-hydroxy-l-(4-méthoxyphényl)-2-butyn-l-one de Pf 84-85°.
Exemple 14
On mélange une solution de 5,2 g (18,8 mmol) de 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-[3,4-(méthylènedioxy)phényl]-2-butyn-l-one dans 65 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante avec 18,7 ml d'acide chlorhydrique 2N, après quoi on agite pendant 30 minutes. On extrait alors le mélange réactionnel deux fois avec de l'acétate d'éthyle; on lave les phases organiques réunies successi vement avec une solution saturée de carbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne la 4-hydroxy-l-[3,4-(méthylènedioxy)phényl]-2-butyn-l-one de Pf 91-93°.
Exemple 15
On mélange une solution de 10,2 g (36,6 mmol) de 4-(1-éthoxyéthoxy)-1-[4-méthylthio)phényl]-2-butyn-l-one dans 126 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante avec 36,5 ml d'acide chlorhydrique 2N, après quoi on agite pendant 30 minutes. On extrait alors le mélange réactionnel deux fois avec de l'acétate d'éthyle on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de carbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie du résidu sur 350 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1) puis la cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne la 4-hydroxy-l-[4Hméthylthio)-phényl]-2-butyn-l-one de Pf 73-74°.
Exemple 16
A une solution de 10,0 g (71,3 mmol) de
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3-C(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl]-1-propyne dans 150 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute à -78° 44,6 ml de solution de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à -40° 5 puis on mélange avec 14,0 g (71,3 mmol) de 3,4,5-tri-méthoxybenzaldéhyde dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 0° puis on mélange avec 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium et 200 ml d'éther. On extrait la 10 phase aqueuse deux fois avec de l'éther, après quoi on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation. On dissout le résidu dans 150 ml de chlorure de méthylène et on le verse goutte à goutte à 0° dans une suspension 15 de 186 g de dioxyde de manganèse dans 300 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. On dissout le résidu dans 300 ml de tétrahydrofuranne/éthanol (1:1) 20 et on mélange avec 2,4 g de p-toluènesulfonate de pyridinium. On agite pendant 24 heures à la température ambiante, on ajoute alors 100 ml d'eau et 20 0 ml d'éther, on extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'éther, on sèche les phases organiques réunies sur 25 sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation. La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne la 4-hydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl) -2-butyn-l-one de Pf 104-105°.
Exemple 17
30 a) On mélange une solution de 3,4 ml (40 mmol) d'ester méthylique de l'acide propiolique dans 3 0 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 25 ml de n-butyl-lithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 10 minutes à -78° et on ajoute pendant 10 minutes 35 une solution de 7,85 g (40 mmol) de 2,3,4-triméthoxy-benzaldéhyde dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On amène
<r.
37
le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'agite pendant 15 minutes et on mélange avec 60 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'éther; on lave 5 les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 500 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/ 10 acétate d'éthyle 9:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-(2,3,4-triméthoxyphényl)-2-butynoïque sous la forme d'une huile rouge.
SM: 280 (M+) m/e b) On verse goutte à goutte une solution de 7 g 15 (25 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-(2,3,4-triméthoxyphényl)-2-butynoxque dans 40 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 62 g (0,71 mol) de dioxyde de manganèse dans 140 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel 20 pendant 1 heure à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne l'ester méthylique de l'acide 3-(2,3,4-triméthoxybenzoyl)-propiolique de Pf 74°.
25 Exemple 18
a) A une solution de 9,6 ml (0,115 mol) d'ester méthylique de l'acide propiolique dans 195 ml de tétrahydro-furanne/éther/hexane (4:2:1) on ajoute à -110° 71,6 ml de solution de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On 30 agite le mélange pendant 20 minutes à -110°, après quoi on ajoute pendant 20 minutes 15,0 g (76,4 mmol) de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde dans 15 ml d'éther. On agite le mélange réactionnel pendant encore 9 0 minutes à -78°, puis on l'amène lentement à la température 35 ambiante et on mélange avec 100 ml de solution saturée
38
de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle; on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:2) donne l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-(3,4,5-triméthoxyphényl) -2-butynoîque.
SM: 280 (M+) m/e
IR (pellicule): 2237 (m), 1717 (s), 1595 (s), 1225 (s), 1126 (s), 1003 (m).
b) On verse goutte à goutte une solution de 6,84 g (24,2 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butynoxque dans 10 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 63,7 g (0,73 mol) de dioxyde de manganèse dans 130 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne l'ester méthylique de l'acide 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)propiolique de Pf 97°.
Exemple 19
a) On mélange une solution de 5 ml (60 mmol) d'ester méthylique de l'acide propiolique dans 60 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 37,5 ml cfe n-butyl-lithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 10 minutes à -78° et on ajoute ensuite pendant 30 minutes une solution de 9 g (60 mmol) de 3,4-méthy-lènedioxybenzaldéhyde dans 60 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant encore 20 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante et on mélange avec 80 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'éther; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée
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de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 500 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-[3,4-(méthylènedioxy)phényl]-2-butinoïque sous la forme d'une huile brune.
MS: 234 (M+) m/e b) On verse goutte à goutte une solution de 7,3 g (31 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-[3,4-(méthylènedioxy)phényl]-2-butynoîque dans 80 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 77 g (0,89 mol) de dioxyde de manganèse dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de 1'éther/hexane donne l'ester méthylique de l'acide 3-[3,4-(méthylènedioxy)-benzoyl]-propiolique de Pf 95-97°.
Exemple 2 0
a) On mélange une solution de 5 ml (60 mmol) d'ester méthylique de l'acide propiolique dans 60 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -7 8° avec 37,5 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 10 minutes à -78° puis on ajoute pendant 30 minutes une solution de 7,3 ml (60 mmol) de 4-méthoxybenzaldéhyde dans 70 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant encore 20 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante et on mélange avec 8 0 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'éther; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu
40
par chromatographie instantanée sur 700 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-2-butynoîque sous forme 5 d'huile rouge.
SM: 220 (M+) m/e b) On verse goutte à goutte une solution de 7,5 g (34 mmol) d'ester méthylique de -l'acide 4-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-2-butynoîque dans 100 ml de chlorure 10 de méthylène à 0° dans une suspension de 84,4 g (0,97 mol) de dioxyde de manganèse dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre.■La cristallisation du résidu à partir de 15 1'éther/hexane donne l'ester méthylique de l'acide 3-(4-méthoxybenzoyl)-propiolique de Pf 68°.
Exemple 21
a) On mélange une solution de 2,16 ml (25,6 mmol)
d'ester méthylique de l'acide propiolique dans 3 0 ml 20 de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 15,6 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 10 minutes à -78° et on ajoute pendant 10 minutes une solution de 4,1 g (25,6 mmol) de 5,6,7-tétrahydronaphtyl-2-carboxaldéhyde dans 40 ml 25 de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant encore 10 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante et on mélange avec 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther; on lave 30 les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 500 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/ 35 acétate d'éthyle 9:1). On obtient l'ester méthylique
41
de l'acide 4-hydroxy-4-[2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyl)]-2-butynoîque sous forme d'huile rouge;
SM: 244 (M+), 229 (pic de base) m/e b) On verse goutte à goutte une solution de 3,3 g 5 (13,5 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-[2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyl)]-2-butynoïque dans 100 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 35 g (0,4 mol) de dioxyde manganèse dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réaction-10 nel pendant 20 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 100 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide 3—[2—(5,6,7,8— 15 tétrahydronaphtyl)-carbonyl]propiolique sous la forme d'une huile jaune.
SM: 242 (M+, 131 (pic de base) m/e
IR (pellicule): 1723, 1648, 1602, 1494, 1268, 1248 cm"1
Exemple 22
20 a) On mélange une solution de 2,8 ml (32 mmol) d'ester méthylique de l'acide propiolique dans 60 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 2 0 ml de n-butyl-lithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 10 minutes à -7 8° puis on ajoute pendant 25 15 minutes une solution de 4,7 g (32 mmol) de -5-formylin-dane dans 80 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant encore 10 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante et on mélange avec 60 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On 30 extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'éther; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 35 500 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/
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acétate d'éthyle 9:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-(5-indanyl)-2-butinoîque sous forme d'huile jaune.
SM: 230 (M+), 215 (pic de base) m/e 5 b) On verse goutte à goutte une solution de 6 g
(26 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-(5-indanyl)-2-butynoïque dans 200 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 6 8 g (0,78 mol) de dioxyde de manganèse dans 200 ml de chlorure de 10 méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésiu et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 500 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1). On 15 obtient l'ester méthylique de l'acide 3-(5-indanylcar-bonyl)-propiolique sous forme d'huile jaune. SM: 228 (M+), 117 (pic de base) m/e.
Exemple 23
a) On mélange une solution de 7,5 ml (90 mmol) de 20 méthylester de l'acide propiolique dans 8 0 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 56,3 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 10 minutes à -70° puis on ajoute pendant 40 minutes une solution de 8,4 ml (80 mmol) 25 de 4-fluorobenzaldéhyde dans 80 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore le mélange réactionnel pendant 20 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante et on le mélange avec 80 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase 30 aqueuse avec de l'éther; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 800 g de gel de silice 35 (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1).
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On obtient l'ester méthylique de l'acide 4-(4-fluoro-phényl)-4-hydroxy-2-butynoïque sous forme d'huile j aune.
SM: 208 (M+), 123 (pic de base) m/e 5 b) On verse goutte à goutte une solution de 7,5 g
(36 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-(4-fluorophényl) -4-hydroxy-2-butynoîque dans 100 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspens-ion de 89,3 g (1,03 mol) de dioxyde de manganèse dans 150 ml de chlorure de 10 méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant
30 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de 1'éther/hexane donne l'ester méthylique de l'acide
3-(4-fluorobenzoyl)-propiolique de Pf 62-63°C. 15 Exemple 24
a) On mélange une solution de 8,36 ml (0,1 mol) de méthylester de l'acide propiolique dans 100 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 68,8 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le 20 mélange pendant 10 minutes à -78° puis on ajoute pen-40 minutes une solution de 14,06 g (0,1 mol) de
4-chlorobenzaldéhyde dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore le mélange réactionnel pendant 2 0 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante
25 et on mélange avec 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate 30 de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 1000 g de gel de silice (éluant chlore de méthylène/acétate d'éthyle 9:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide 4-(4-chlorophényl) -4-hydroxy-2-butynoïque sous forme d'huile rouge. 35 SM: 224 (M+), 53 (pic de base) m/e
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b) On verse goutte à goutte une solution de 4 g (17,8 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-(4-chloro-phényl)-4-hydroxy-2-butynoîque dans 50 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 45 g (0,52 mol) 5 de dioxyde de manganèse dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de 1'éther/hexane donne l'ester méthylique de l'acide 10 3-(4-chlorobenzoyl)propiolique de Pf 47-48°.
Exemple 25
a) On mélange une solution de 8,4 ml (0,1 mol)
d'ester méthylique de l'acide propiolique dans 100 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 68,8 ml
15 de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 10 minutes à -78° et on ajoute pendant 40 minutes une solution de 11,8 ml (0,1 mol) de 4-méthylbenzaldéhyde dans 100 ml de tétrahydrofuranne; On agite encore le mélange réactionnel pendant 2 0 20 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante et on mélange avec 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqeuse avec de l'éther; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution satuée de 25 sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur'sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 1000 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide 30 4-hydroxy-4-(4-méthylphényl)-2-butynoîque sous la forme d'une huile jaune.
SM: 204 (M+), 189 (pic de base) m/e b) On verse goutte à goutte une solution de 8,1 g (39,7 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-
35 (4-méthylphényl)-2-butynoîque dans 100 ml de chlorure
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de méthylène à 0° dans une suspension de 97 g (1,1 mol) de dioxyde de manganèse dans 200 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium 5 et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de 11éther/hexane donne l'ester méthylique de l'acide
3-(4-méthylbenzoyl)propiolique de Pf 55-56°.
Exemple 2 6 .
a) On mélange une solution de 6,7 ml (80 mmol) d'ester 10 méthylique de l'acide propiolique dans 80 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 53,1 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 10 minutes à -78° et on ajoute pendant 30 minutes une solution de 11,94 g (80 mmol) de 15 4-diméthylaminobenzaldéhyde dans 80 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore le mélange réactionnel pendant 20 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante et on mélange avec 120 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase 2 0 aqueuse avec de l'éther; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 1000 g de gel de 25 silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide
4-[4-(diméthylamino)phényl]-4-hydroxy-2-butynoîque sous forme d'huile rouge.
SM: 233 (M+), 216 (pic de base) m/e 30 b) On verse goutte à goutte une solution de 9,1 g
(39 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-[4-fcliméthyl-amino)-phényl]-4-hydroxy-2-butynoïque dans 100 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 96,7 g (1,1 mol) de dioxyde de manganèse dans 2 00 ml 35 de chlorure de méthylène. On agite le mélange
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réactionnel pendant 1 heure à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir du chlorure de méthylène/éther donne l'ester méthylique de l'acide 3-[4-(diméthylamino) benzoyl]propiolique de Pf 112-114°.
Exemple 27
a) On mélange une solution de 8,4 ml (0,1 mol)
d'ester méthylique de l'acide propiolique dans 100 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 6 9 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 10 minutes à -78° et on ajoute pendant 40 minutes une solution de 13 ml (0,1 mol) de
4-(méthylthio)-benzaldéhyde dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore le mélange réactionnel pendant 20 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante et on mélange avec 15 0 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur 1000 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/éther 4:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-[4-(méthylthio)phényl]-2-butynoxque sous forme d'huile rouge.
SM: 236 (M+) m/e b) On verse goutte à goutte une solution de 11,6 g (49 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-[4-(méthylthio) phényl] -2-butynoïque dans 300 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 124 g (1,42 mol) de dioxyde de manganèse dans 300 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du
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résidu à partir de 11éther/hexane donne l'ester méthylique de l'acide 3-[4-(méthylthio)benzoyl]-propiolique de Pf 74-76°.
Exemple 28
5 a) On mélange une solution de 12,5 ml (0,15 mol) de méthylester de l'acide propiolique dans 150 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 100 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 10 minutes à -78° puis on ajoute pen-10 dant 30 minutes une solution de 9,8 g (80 mmol) de
4-hydroxybenzaldéhyde dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore le mélange réactionnel pendant 20 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante et on mélange avec 200 ml de solution saturée de 15 chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther; on sèche les phases organiques réunies successivement avec du sulfate de sodium saturé et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 1000 g de gel de silice (éluant chlorure 20 de méthylène/acétate d'éthyle 9:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-(4-hydroxyphényl)-2-butynoxque sous forme d'huile rouge.
SM: 206 (M+) m/e b) On verse goutte à goutte une solution de 6,2 g 25 (30 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-
(4-hydroxyphényl)-2-butynoxque dans 200 ml de chlorure de méthylène et 50 ml de tétrahydrofuranne à 0° dans une suspension de 78,4 g (0,9 mol) de dioxyde de manganèse dans 200 ml de chlorure de méthylène. On 30 agite le mélange réacitonnel pendant 20 heures à la température ambiante, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La purification du résidu par chromatographie instantanée sur 600 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1) 35 puis la cristallisation à partir de 1'éther/hexane
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donne l'ester méthylique de l'acide 3-(4-hydroxybenzoyl)-propiolique de Pf 84-86°.
Exemple 29
a) On mélange une solution de 8,36 ml (0,1 mol) d'ester 5 méthylique de l'acide propiolique dans 100 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 68,8 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 10 minutes à -78° puis on ajoute pendant 40 minutes une solution de 16,6 g (0,1 mol) de
10 2,5-diméthoxybenzaldéhyde dans 120 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore le mélange pendant 20 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante et on mélange avec 150 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse deux fois avec 15 de l'éther; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 1000 g de gel de silice (éluant chlorure 20 de méthylène/acétate d'éthyle 9:1). On obtient l'ester méthylique de l'acide 4-(2,5-diméthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynoïque sous forme d'huile jaune.
SM: 250 (M+) m/e b) On verse goutte à goutte une solution de 13,8 g
25 (55 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-(2,5-diméthoxyphényl) -4-hydroxy-2-butynoïque dans 80 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 139 g (1,6 mol) de dioxyde de manganèse dans 350 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 30 1 heure à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir du chlorure de méthylène/éther donne l'ester méthylique de l'acide 3-(2,5-diméthoxybenzoyl)propiolique de Pf 70-71°.
Exemple 30
35 On mélange une solution de 2,7 g (9,7 mmol)
49
d'ester méthylique de l'acide 3-(2,3,4-triméthoxybenzoyl) propiolique dans 30 ml de tétrahydrofuranne à 0° lentement avec 27 ml de solution à 3% d'hydroxyde de potassium puis on agite encore pendant 1 heure et 5 demie à 0°. On mélange le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait une fois avec de l'éther. On jette la phase éther; on amène la phase aqueuse à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique IN et on extrait deux fois avec de l'éther. On sèche les phases organiques 10 réunies sur sulfate de sodium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/ hexane donne l'acide 3-(2,3,4-triméthoxybenzoyl)-propiolique de Pf 119-121°.
Exemple 31
15 On mélange lentement une solution de 2,8 g
(10 mmol) d'ester méthylique de l'acide 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)propiolique dans 30 ml de tétrahydrofuranne à 0° avec 28 ml de solution à 3% d'hydroxyde de potassium puis on agite pendant encore 1 heure et 20 demie à 0°. Un mélange le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait une fois avec de l'éther. On jette la phase éther; on règle la phase aqueuse à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique IN et on extrait deux fois avec de l'éther. On sèche les phases organiques 25 réunies sur sulfate de sodium et on concentre". La cristallisation du résidu à partir du chlorure de méthylène/éther/hexane donne l'acide 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl) propiolique de Pf 130-132°.
Exemple 32
30 On mélange une solution de 5,9 g (25,4 mmol)
d'ester méthylique de l'acide 3-[3 , 4-(méthylènedioxy ) -benzoyl]propiolique dans 60 ml de tétrahydrofuranne à 0° lentement avec 71 ml de solution à 3% d'hydroxyde de potassium et on agite encore pendant 1 heure à 0°. On 35 mélange le mélange réactionnel avec de l'eau et on
50
extrait une fois avec de l'éther. On jette la phase éther; on règle la phase aqueuse à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique IN et on extrait deux fois avec de l'éther. On sèche les phases organiques réunies sur 5 sulfate de sodium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir du chlorure de méthylène/éther/ hexane donne l'acide 3-[3,4-méthylènedioxy)benzoyl]-propiolique de Pf 122-124°.
Exemple 33
10 On mélange une solution de 6,2 g (28 mmol)
d'ester méthylique de l'acide 3-(4-méthoxybenzoyl)-propiolique dans 60 ml de tétrahydrofuranne à 0° lentement avec 80 mml de solution à 3% d'hydroxyde de potassium et on agite pendant encore 1 heure à 0°. On 15 mélange le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait une fois avec de l'éther. On jette la phase éther; on règle la phase aqueuse à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique IN et on extrait deux fois avec de l'éther. On sèche les phases organiques réunies sur 20 sulfate de sodium et on concentre. La précipitation du résidu à partir du chlorure de méthylène/éther/hexane donne l'acide 3-(4-méthoxybenzoyl)propiolique sous forme de poudre amorphe.
-1
SM: 204 (M+) m/e
25 IR (KBr): 1714, 1641, 1588, 1510, 1262 cm
Exemple 34
On mélange une solution de 5 g (20 mmol) d'ester méthylique de l'acide 3-(2,5-diméthoxybenzoyl)-propiolique dans 50 ml de tétrahydrofuranne à 0° lente-30 ment avec 56 ml de solution à 3% d'hydroxyde de potassium et on agite encore pendant 1 heure à 0°. On mélange le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait une fois avec de l'éther. On jette la phase éther; on règle la phase aqueuse à pH 1 avec de 35 l'acide chlorhydrique IN et on extrait deux fois avec
C
51
de l'éther. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de 1'éther/hexane donne l'acide 3-(2,5-diméthoxybenzoyl)propiolique de Pf 91-93°.
5 Exemple 35
a) Dans une solution de 18,4 ml (0,3 mol) d'acide propiolique dans 300 ml d'acétone on ajoute à 0°
41,5 g (0,3 mol) de carbonate de potassium. On agite pendant 4 heures à la température ambiante, puis on
10 verse goutte à goutte 34,7 ml (0,3 mol) de bromure de 3,3-diméthylallyle et enfin on fait bouillir pendant encore 20 heures au reflux. On concentre le mélange réactionnel refroidi sur un évaporateur rotatif; on verse le résidu sur un mélange d'eau et de glace et 15 on extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on concentre. La distillation du résidu sous un vide obtenu avec une pompe à eau donne le (3-méthyl-2-butényl)ester de l'acide propiolique de Pf 77-78°/15 mmHg. 20 SM: 138 (M+) m/e b) On mélange une solution de 6,6 g (48 mmol) de (3-méthyl-2-butényl)ester de l'acide propiolique dans 60 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -7 8° avec
30 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On 25 agite le mélange pendant 10 minutes à -78° puis on ajoute pendant 30 minutes une solution de 9,4 g (48 mmol) de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde dans 80 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore le mélange réactionnel pendant 1 heure à -78°, puis on l'amène à 30 la température ambiante et on mélange avec 12 0 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther; on lave les phases organiques successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche 35 sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le
52
résidu par chromatographie instantanée sur 7 00 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1). On obtient (3-méthyl-2-butényl)ester de l'acide 4-hydroxy-4-( 3 , 4 ,5-triméthoxyphényl) -2-5 butynoîque sous forme d'huile jaune.
SM: 334 (M+) m/e c) On verse goutte à goutte une solution de 10,7 g (32 mmol) de (3-méthyl-2-butényl)ester de l'acide 4-hydroxy-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butynoîque dans 10 200 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 84 g (0,97 mol) de dioxyde de manganèse dans 200 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le 15 résidu par chromatographie instantanée sur 500 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyl 9:1) et on cristallise à partir de l'éther/
hexane. On obtient le (3-méthyl-2-butényl)ester de l'acide 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)propiolique de Pf 52-53°. 20 Exemple 36
a) On mélange une solution de 10 g (72 mmol) de (3-méthyl-2-butényl)ester de l'acide propiolique dans 100 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 47 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On 25 agite le mélange pendant 10 minutes à -78° ptiis on ajoute pendant 30 minutes une solution de 10,9 g (72 mmol) de 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde dans 120 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore le mélange réactionnel pendant 30 minutes à -78°, puis on l'amène à la 30 température ambiante et on mélange avec 120 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther; on lave les phases organiques successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur 35 sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu
53
par chromatographie instantanée sur 1000 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1). On obtient le (3-méthyl-2-butényl)ester de l'acide 4-hydroxy-4-[3 , 4-(méthylènedioxy) -phényl] -2-5 butynoîque sous la forme d'une huile jaune.
SM: 288 (M+) m/e b) On verse goutte à goutte une solution de 17,2 g (60 mmol) de (3-méthyl-2-butényl)-ester de l'acide 4-hydroxy-4-[3,4-(méthylènedioxy)phényl]-2-butynoîque 10 dans 250 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 156 g (1,8 mol) de dioxyde de manganèse dans 300 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie 15 le résidu par chromatographie instantanée sur 1000 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/éther 4:1) et on cristallise à partir de 1'éther/hexane. On obtient le (3-méthyl-2-butényl)ester de l'acide 3-[3,4-(méthylènedioxy ) benzoyl] propiolique de Pf 52-53°. 20 Exemple 37
a) On mélange une solution de 10 g (72 mmol) de (3-méthyl-2-butényl)ester de l'acide propiolique dans 100 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -7 8° avec 47 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On 25 agité le mélange pendant 10 minutes à -7 8° puis on ajoute pendant 30 minutes une solution de 8,8 ml (72 mmol) de 4-méthoxybenzaldéhyde dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore le mélange réactionnel pendant 30 minutes à -78°, puis on l'amène à la 30 température ambiante et on mélange avec 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther; on lave les phases organiques successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche 35 sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le
L
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résidu par chromatographie instantanée sur 1000 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1). On obtient le (3-méthyl-2-butényl)ester de l'acide 4-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-2-butynoîque 5 sous la forme d'une huile jaune.
SM: 274 (M+) m/e b) On verse goutte à goutte une solution de 10,7 g (39 mmol) de (3-méthyl-2-butényl)ester de l'acide 4-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-2-butynoîque dans 150 ml 10 de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de
101,7 g (1,17 mmol) de dioxyde de manganèse dans 200 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par 15 chromatographie instantanée sur 700 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/éther 4:1). On obtient le (3-méthyl-2-butényl)ester de l'acide 3-(4-méthoxybenzoyl)-propiolique sous la forme d'une huile jaune.
SM: 272 (M+) m/e 20 IR (pellicule): 1717, 1646, 1596, 1260, 1231, 1166 cm"1
Exemple 38
a) On fait bouillir au reflux pendant 2 0 heures 12,3 ml (0,2 mol) d'acide propiolique avec 23,6 ml (0,2 mol) de monométhyléther de diéthylèneglycol, 1,5 g (8 mmol) 25 d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et 8Q ml de toluène, et on distille de façon azéotropique l'eau réactionnelle apparue et on la rassemble dans un séparateur d'eau. Après la fin de la séparation de l'eau, on lave le mélange réactionnel successivement avec une 30 solution saturée de carbonate d'acide de sodium et avec de l'eau; on sèche la phase toluène sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le produit brut par chromatographie instantanée sur 500 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 35 9:1). On obtient le [2-(2-méthoxy-éthoxy)éthyl]ester de l'acide propiolique sous la forme d'une huile incolore.
55
b) On mélange une solution de 10 g (58 mmol) de
[2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl] ester de l'acide propiolique dans 80 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -7 8° avec 36 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite 5 le mélange pendant 10 minutes à -78° et on ajoute pendant 30 minutes une solution de 4-méthoxybenzaldéhyde dans 60 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore le mélange réactionnel pendant 30 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante et on mélange 10 avec 150 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concen-15 tre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 500 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/éther 4:1). On obtient le [2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyl]ester de l'acide 4-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-2-butynoîque sous forme d'huile rouge.
20 SM: 291 (M-OH) m/e c) On verse goutte à goutte une solution de 9,8 g (32 mmol) de [2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]ester de l'acide 4-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-2-butynoïque dans 100 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspen-
25 sion de 83 g (0,95 mol) de dioxyde de manganèse dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 800 g de 30 gel de silice (éluant chlorure de méthylène/éther 4:1). On obtient le [2-(2-méthoxy-éthoxy)éthyl]ester de l'acide 3-(4-méthoxybenzoyl)propiolique sous forme d'huile jaune clair.
SM: 248 (M-CH2=CH-OCH3) m/e 35 IR (pellicule): 1720, 1646, 1596, 1261 cm"1
56
Exemple 39
a) On mélange une solution de 10 g (58 mmol) de
[2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]ester de l'acide propiolique dans 80 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 5 36 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 10 minutes à -78° puis on ajoute pendant 30 minutes une solution de 11,4 g (58 mmol) de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde dans 6 0 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore le mélange réactionnel 10 pendant 30 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante et on le mélange avec 150 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solu-15 tion saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 1000 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/éther 4:1). On obtient le 2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl ester de l'acide 20 4-hydroxy-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butynoîque sous forme d'huile rouge.
SM: 368 (M+) m/e b) On verse goutte à goutte une solution de 8,5 g
(23 mmol) de [2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]ester de l'acide 25 4-hydroxy-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butynoîque dans 100 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 60 g (0,69 mol) de dioxyde de manganèse dans 15 0 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 0°, on filtre sur 30 sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 700 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/éther 4:1)
puis ,on cristallise à partir de 1'éther/hexane. On obtient le 2-(2-méthoxy-éthoxy)éthyl ester de l'acide 35 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)propiolique de Pf 33-34°.
a
57
Exemple 40
a) On mélange une solution de 6,9 g (40 mmol) de
[2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]ester de l'acide propiolique dans 60 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -7 8° avec 5 25 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 10 minutes à -78° et on ajoute pendant 30 minutes une solution de 6 g (40 mmol) de 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde dans 60 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 10 encore 30 minutes à -78°, puis on l'amène à la température ambiante et on mélange avec 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther; on lave les phases organiques réunies successivement avec une solution 15 saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 800 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/éther 4:1). On obtient le [2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]ester de 20 l'acide 4-hydroxy-4-[ 3,4-(méthylènedioxy)phényl]-2-butynoîque sous forme d'huile jaune.
SM: 322 (M+) m/e b) On verse goutte à goutte une solution de 7,9 g
(24,5 mmol) de [2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyl]ester de l'acide 25 4-hydroxy-4-[3,4-(méthylènedioxy)phényl]-2-butynoique dans 100ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 64 g (0,74 mol) de dioxyde de manganèse dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite elle mélange réactionnel pendant 2 heures à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on 30 concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 800 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/éther 4:1). On obtient le [2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyl]ester de l'acide 3-[3,4-(méthylènedioxy)benzoyl]-•propiolique sous la forme d'une huile jaune.
35 SM: 320 (M+) m/e
IR (pellicule): 1719, 1643, 1601, 1445, 1261 cm"1
<
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Exemple 41 A une solution de 2,0 g (7,99 mmol) de 4-hydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butyn-l-one dans 20 ml de chlorure de méthylène on ajoute à 0° 5 simultanément 0,815 g de chlorure d1acétyle et 0,827 g de pyridine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 0°, après quoi on mélange avec 3 0 ml de tampon phosphaté (pH 6) et on extrait deux fois la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche 10 les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on concentre. On recristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/hexane et on obtient le 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-2-propynyl-acétate de Pf 104-105°.
Exemple 42
15 A une solution de 2,0 g (7,99 mmol) de
4-hydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényD-2-butyn-l-one dans 25 Ml de chlorure de méthylène on ajoute à 0° simultanément 2,21 g (9,59 mmol) de chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène et 1 ml de 20 pyridine. On agite le mélange réactionnel pendant
30 minutes à 0° et 1 heure et demie à la température ambiante, après quoi on ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5M et 100 ml de chlorure de méthylène et on extrait deux fois la phase aqueuse avec du chlorure de 25 méthylène. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on concentre, et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'éther.
Après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/ hexane on obtient le 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-2-30 propynyl-3,4,5-triméthoxybenzoate de Pf 106-108°.
Exemple 43
Dans une solution de 10 ml (69,8 mmol) de 3,3-diéthoxy-l-propyne dans 210 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute 43,6 ml de solution de n-butyllithium 35 (1,6M dans l'hexane) à -78°. On agite le mélange
59
pendant 30 minutes à -78° et on mélange à -40° avec 13,70 g (69,8 mmol) de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde dans 60 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 0° et on le mélange avec 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium et 150 ml d'éther. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther; on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on concentre. On dissout le résidu dans 100 ml de chlorure de méthylène et on le verse goutte à goutte à 0° dans une suspension de 17 6,8 g de dioxyde de manganèse dans 300 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. On cristallise le résidu à partir de 1'iso-octane à 0°, et on obtient la 4,4-diéthoxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butyn-l-one de Pf 52-54°.
Exemple 44
Dans une solution de 2,0 g (6,2 mmol) de 4,4-diéthoxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butyn-l-one dans 10 ml de dioxanne on ajoute à la température ambiante 3 ml d'acide perchlorique à 60%. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on mélange avec 20 ml d'éther et 10 ml d'eau. On extrait trois fois la phase aqueuse avec de l'éther; on sèche les phases éther réunies sut sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie du résidu sur gel de silice donne outre le produit de départ n'ayant pas réagi le 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-2-propinal de Pf 86° (déc.).
SM: 248 (M+) m/e
Exemple 45
Dans une solution de 2,0 g (7,83 mmol) de N,3,4,5-tétraméthoxy-N-méthylbenzoylamide dans 2 0 ml de tétrahydrofuranne absolu on verse goutte à goutte à -40° une solution, préparée à -40° à partir de 0,66 g
60
(9,40 mmol) de 3-butyn-2-ol, 12,55 ml de solution de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane) et 6 ml d'hexaméthyl-phosphorotriamide dans 20 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à 5 -40°, on le chauffe lentement à 0° et on l'agite 1 heure à 0° et 1 heure à la température ambiante,
après quoi on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 5% et 100 ml d'éther. On lave trois fois la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate 10 de magnésium et on concentre. Après chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'éther et cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/hexane on obtient la 4-hdyroxy-l-(3 ,4 ,5-triméthoxyphényl) -2-pentyn-l-one de Pf 77-79°.
15 Exemple 46
a) Dans une solution de 11,72 ml (0,115 mol) d'ester éthylique de l'acide propiolique dans 195 ml de tétra-hydrofuranne/éther/hexane (4:2:1) on ajoute à -110° 72 ml de solution de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). 20 On agite le mélange pendant 20 minutes à -110° puis on mélange avec 15,0 g (76,4 mmol) de 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On agite alors le mélange réactionnel pendant 1 heure et demie à -78° et on mélange à -30° avec 100 ml de solution 25 saturée de chlorure d'ammonium et 100 ml d'a'cétate d'éthyle. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle; on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie le résidu sur 500 g de gel de silice 30 avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:1), après quoi on obtient l'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butynoîque.
IR (pellicule): 2220 (w), 1712 (s), 1595 (s), 1244 (s), 1127 (s).
35 b) On verse goutte à goutte une solution de 21,6 g
£
61
(73,4 mmol) d'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butynoîque dans 80 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 191,4 g (2,2 mol) de dioxyde de manganèse dans 330 ml 5 de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. On cristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/hexane pendant la nuit à 0°. On obtient l'ester éthylique de l'acide 10 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-2-propiolique de Pf 61-62,5'
Exemple 47
Dans une solution de 3,0 g (13,5 mmol) de 1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-propyn-l-ol dans 40 ml d'éther on ajoute à -78° 8,7 ml de solution de 15 n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On amène le mélange réactionnel à -30°, après quoi on ajoute à -30° 1,8 ml (14,2 mmol) de chlorure de triméthylsilyle fraîchement distillé. Ensuite on chauffe à 0°, on agite pendant 1 heure et on refroidit à -78°, après 20 quoi on ajoute 7,8 ml de solution de n-butyllithium
(1,6M dans l'hexane). On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à -30° puis on mélange à -30° avec 2,77 ml (20,25 mmol) de butylester de l'acide chloro-formique, après quoi on agite pendant 30 minutes à 25 -30° pendant 1 heure à 0° et on ajoute 150 ml d'acide chlorhydrique IN et 150 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute ensuite 30 ml d'acide chlorhydrique à 25%, on agite fortement le mélange pendant 10 minutes dans un entonnoir à décantation, on extrait la phase 30 aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on enlève le solvant par distillation. On absorbe le produit brut restant comme résidu dans 10 ml de chlorure de méthylène et on le verse goutte à goutte 35 à 0° dans une suspension de 35,2 g (0,405 mol) de
C
62
dioxyde de manganèse dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure et demie à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. Après chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:4) on obtient l'ester butylique de l'acide 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)propiolique sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
IR (pellicule): 1719(s), 1647(m), 1582(m), 1501(m),
1415(m), 1334 (s), 1248 (s), 1128 (s)
Exemple 48
a) Dans une solution de 12,0 g (53,98 mmol) d'a-
éthynyl-3,4,5-triméthoxybenzylalcohol dans 100 ml de chlorure de méthylène et 9,65 ml de 1,8-diazabicyclo [5.4.0]undéc-7-ène on verse goutte à goutte à 0° une solution de 9,76 g (64,78 mmol) de chlorure de tert.-butyldiméthyl-silyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 3 0 minutes à 0° et 1 heure à la température ambiante, après quoi on ajoute 10 0 ml de tampon phosphaté (pH 6). On extrait deux fois la phase aqueuse avec 50 ml d'éther; on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie le résidu sur 500 g de gel de silice avec de 1'éther/éther de pétrole (4:1),
après quoi on obtient le 1-[(tert)butyldiméthylsiloxy]-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-propyne.
IR (pellicule): 3282 (w), 2955 (s), 2932 (s) , 1594 (s),
1506 (m), 1463 (s), 1417(m), 1332 (m), 1097 (s), 837 (s) .
b) A une solution de 3,0 g (8,9 mmol) de l-[(tert)-butyldiméthylsiloxy]-1-(3,4,5-triméthxoyphényl)-2-propyne dans 25 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute à -78° 5,6 ml de solution de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On amène le mélange réactionnel lentement à 0° et on agite pendant encore 15 minutes
63
à 0°, après quoi on ajoute à -78° 1,1 ml de chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à -78° et 2 heures à 0°, on mélange avec 10 ml d'acide chlorhydrique 2N et 10 ml 5 de dioxanne et on agite pendant 12 heures à la température ambiante. Après addition de 50 ml d'éther et 50 ml d'eau on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle, après quoi on 10 obtient une huile visqueuse jaune clair, que l'on absorbe dans 5 ml de chlorure de méthylène et qu'on ajoute à 0° à une suspension de 10,2 g de dioxyde de manganèse dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures et demie 15 à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. On cristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/hexane à 0°, et l'on obtient le N,N-diméthyl-3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)propiolamide de Pf 118-119°.
Exemple 4 9
20 a) On mélange goutte à goutte une solution de 11,7 g
(50 mmol) de triéthylester de l'acide 3-triméthylsilyl-orthopropiolique (cf. G. Boche & J. Bigalke, Tetrahe-dron Letters 1984, 955) dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec entre -5 et 0° avec 31,25 ml de solution 1,6M de 25 butyllithium dans l'hexane. Après la fin de'1'addition on agite pendant 1 heure à -10°, puis on mélange avec encore 3,0 ml de solution 1,6M de butyllithium et on agite pendant encore 10 minutes à 0°. On verse alors goutte à goutte à -5° une solution de 9,81 g (50 mmol) 30 de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde dans 60 ml de tétrahydrofuranne; on maintient le mélange réactionnel pendant 10 minutes à -10° puis on le laisse se réchauffer pendant 1 heure à la température ambiante. Aux fins de purification on mélange avec une solution saturée de 35 NaHCO^, on dilue avec de 1'éther/hexane 1:1, on sépare
64
les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'hexane/éther. On lave les phases organiques réunies avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution de sel de cuisine, on sèche sur 5 sulfate de sodium, on filtre et on concentre. La chromatographie sur gel de silice avec de 1'hexane/acétate d'éthyle 30%—>50%/triéthylamine 0,1% donne le triéthylester de la forme ortho de 1'acide 4-hydroxy-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butynoîque sous forme d'huile 10 jaune.
IR (pellicule): 3465 (br, OH); 2230 (C=C).
RMN (250 MHz, CDC13): 6,79 (s, 2H aromat.); 5,48 (d, j = 6,5, H-C(4)); 3,87 (s, 2 OCH3); 3,85 (s, 1 OCH3); 3,71 (q, J = 7, 3 OÇH2CH3); 2,37 (d, J = 6,5, OH); 1,24 15 (t, J = 7, 3 OCH2ÇH3).
SM: 368 (44, M+); 323 (88, M+-OEt); 197 (63); 169 (100). b) On mélange une solution de 8,49 g (23 mmol) de triéthylester de la forme ortho de l'acide 4-hydroxy-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butinoîque dans 100 ml de 20 dichlorométhane avec 10,0 g de dioxyde de manganèse,
après quoi on agite la suspension pendant 3 heures et demie à la température ambiante. Ensuite on filtre sur un lit d'Hyflo, on concentre le filtrat et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec de 25 1'hexane/acétate d'éthyle 12%—>20%/triéthylamine 0,1%. On obtient alors le triéthylester de la forme ortho de l'acide 4-oxo-4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butinoI-que sous la forme d'un huile visqueuse jaunâtre qui se fige lorsqu'on la garde à -15°. On obtient un échan-30 tillon aux fins d'analyse par cristallisation à partir du pentane à -15°; Pf 29-31°
IR (pellicule): 2220 (C=C); 1647 (C=0 conj.).
RMN (250 MHz, CDC13): 7,42 (s, 2 aromt. H); 3,95 (s, 1 OCH3); 3,92 (s, 2 OCH3); 3,79 (q, J=7, 3 0ÇH2CH3); 35 1,28 (t, J=7, 3 OCH2ÇH3).
1
65
SM: 366 (44, M+); 321 (100, M+-OEt); 195 (64); 147 (42, (EtO)3C+).
Anal. calc. pour C19H25°7 (366,41): C 62,28, H 7,15;
trouvé C 61,96, H 7,29.
5 Exemple 50
a) On mélange une solution de 2 9,6 ml (0,5 mol) de 2-propyn-l-ol dans 500 ml de tétrahydrofuranne à -78° sous argon avec 67,3 g (0,6 mol), de tert.-butylate de potassium. On agite pendant 4 heures à -78°, on ajoute 10 alors 69,4 ml (0,6 mol) de bromure de 3,3-diméthylallyle et on agite pendant encore 3 heures à -7 8° et pendant 20 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace et on extrait deux fois avec de l'éther. On sèche les 15 phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on concentre. On obtient le 1-[(3-méthyl-2-butényl)oxy]-2-propyne sous la forme d'une huile jaune que l'on utilise ensuite sans purification.
SM: 123 (M-H) , 109 (M-CH-j) m/e.
20 b) On mélange une solution de 15 g (121 mmol) de ' l-[(3-méthyl-2-butényl) oxy] -2-propyne dans 150 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° avec 83 ml de n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 30 minutes à -40°, on refroidit à 25 nouveau à -78° puis on ajoute pendant 40 minutes une solution de 26,1 g (133 mmol) de 3,4,5-triméthoxyben-zaldéhyde dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore le mélange réactionnel pendant encore 1 heure à -78°, puis on le réchauffe à la température ambiante 30 et ensuite on mélange avec 150 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther. On lave les phases organiques réunies successivement avec une solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate 35 de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par
66
chromatographie instantanée sur 1000 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/éther 4:1). On obtient le l-hydroxy-4-[(3-méthyl-2-butényl)oxy]-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butyne sous forme d'huile 5 jaune.
SM: 320 (M+), 197 (pic de base) m/e IR (pellicule): 3124, 1594, 1505, 1324, 1127 cm"1 c) On verse goutte à goutte une solution de 30 g (93,6 mmol) de l-hydroxy-4-[(3-méthyl-2-butényl)oxy]-10 1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-butyne dans 350 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 122 g (1,4 mol) de dioxyde de manganèse dans 500 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 0°, on filtre sur sulfate 15 de magnésium et on concentre. La chromatographie instantanée du résidu sur 1000 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1) puis la cristallisation du produit à partir de l'éter/ hexane donne la 4-[(3-méthyl-2-butényl)oxy]-1-(3,4,5-20 triméthoxyphényl)-2-butyne-l-one de Pf 32°.
Exemple 51
a) On mélange une solution de 20 g (161 mmol) de 1-[(3-méthyl-2-butényl)oxy]-2-propyne dans 200 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -7 8° avec 111 ml de 25 n-butyllithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 30 minutes à -40°, on refroidit à nouveau à -78° et on ajoute pendant 40 minutes une solution de 26,6 g (177 mmol) de 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On 30 agite encore le mélange réactionnel pendant 1 heure à -78°, puis on le chauffe à la température ambiante et on mélange avec 150 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther. On lave les phases organiques 35 successivement avec une solution saturée de sel de
C
67
cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur 1000 g de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9:1). On obtient le l-hydroxy-4-[(3-méthyl-2-butényl)oxy]-1-[3,4-(méthylènedioxy)phényl]-2-butyne sous forme d'huile jaune.
SM: 274 (M+), 243, 149, 131 m/e.
-1
IR (pellicule): 3393, 1486, 1443, 1246, 1039 cm 10 b) On verse goutte à goutte une solution de 34,2 g
(125 mmol) de l-hydroxy-4-[(3-méthyl-2-butényl)oxy]-1-[3 , 4-(méthylènedioxy) phényl] -2-butyne dans 350 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 163 g (1,87 mol) de dioxyde de manganèse dans 500 ml 15 de chlorure de méthylène. On agite le mélange réac- -tionnel pendant 2 heures à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. On recristallise le produit brut à -50° à partir de 1'éther/hexane. On obtient la 4-[(3-méthyl-2-butényl)oxy]-1-[3,4-(méthylènedioxy)-20 phényl]-2-butyn-l-one sous la forme de cristaux jaune clair qui fondent à la température ambiante.
-1.
SM: 272 (M+, 149 (pic de base) m/e.
IR (pellicule): 2230, 1640, 1602, 1444, 1262 cm
Exemple 52
25 a) Dans une solution de 26,4 ml (0,43 mol) d'acide propiolique dans 400 ml de chlorure de méthylène on verse à 25°, si nécessaire en refroidissant avec de la glace, 64 ml (0,43 mol) de 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]undéc-7-ène. On agite pendant 2 heures à 25°, 30 puis on verse goutte à goutte 56 ml (415 mmol) de chlorure de 4-méthoxybenzyle et on agite ensuite pendant encore 2 jours à 25°. On lave le mélange réactionnel successivement avec 200 ml de solution saturée de carbônate d'acide de sodium et deux fois avec à chaque 35 fois 200 ml d'eau. On sèche la phase organique sur
C
68
sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 1000 g de gel de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle 9:1). On obtient le (4-méthoxybenzyl)ester de l'acide 5 propiolique sous la forme d'une huile incolore. SM: 190 (M+) , 121 (pic de base) m/e.
b) On mélange une solution de 46,7 g (245,5 mmol) de (4-méthoxybenzyl)ester de l'acide propiolique dans 600 ml de tétrahydrofuranne sous argon à -78° pendant
10 1 heure et demie avec 169 ml de n-butyllithium (1,6M
dans l'hexane). On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes puis on ajoute pendant 1 heure une solution de 36,8 g (245,5 mmol) de 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On agite le 15 mélange réactionnel pendant encore 15 minutes à -7 8°
puis on le verse dans un mélange de 300 g de glace et 300 ml de solution saturée de chlorure d'ammbnium. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'éther; on lave les phases organiques successivement avec une 20 solution saturée de sel de cuisine et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie instantanée sur 3,5 kg de gel de silice (éluant chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle 9:1). On obtient le (4-méthoxybenzyl)-25 ester de l'acide 4-hydroxy-4-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-butynoïque sous la forme d'une huile brune. SM: 340 (M+), 121 (pic de base) m/e.
IR (pellicule): 3400, 2230, 1710, 1612, 1513, 1249 cm-1.
c) On verse goutte à goutte une solution de 53 g 30 (155 mmol) de (4-méthoxybenzyl)ester de l'acide
4-hydroxy-4-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-butynoîque dans 4 00 ml de chlorure de méthylène à 0° dans une suspension de 338 g (3,9 mol) de dioxyde de manganèse dans 800 ml de chlorure de méthylène. On agite le 35 mélange réactionnel pendant 1 heure à 0°, on le mélange
69
avec 4 pincées de sulfate de sodium, on filtre sur Dicalit et on concentre. La cristallisation du résidu à partir de l'éther donne le (4-méthoxybenzyl)ester de l'acide 3-[3,4-(méthylènedioxy)benzoyl]propiolique de 5 Pf 113-114°.
Exemple 53
On mélange une solution de 36,3 g (107 mmol) de (4-méthoxybenzyl) ester de l'acide 3-[ 3 , 4-(méthylène-dioxy)benzoyl]propiolique dans 300 ml de chlorure de 10 méthylène à la température ambiante avec 16,4 ml
(215 mmol) d'acide trifluoracétique anhydre. On agite le mélange réactionnel jusqu'au début de la cristallisation à la température ambiante, puis on refroidit à 0° et on agite encore pendant 30 minutes. On filtre 15 avec un entonnoir filtrant les cristaux précipités, on lave avec du chlorure de méthylène froid et on sèche sous un vide poussé. On obtient l'acide 3-[ 3,4-^méthylène-dioxy )benzoyljpropiolique de Pf 137°.
Exemple A
20 On peut utiliser des composés cristallins de formules I et II et des sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I comme substances actives pour la préparation des capsules de gélatine dure dont le contenu par capsule présente la composi-25 tion suivante:
Substance active 50-250,0 mg
Lactose pulv. 40,0 mg
Lactose crist. 230- 30,0 mg
Amidon de maïs blanc 2 0,0 mg
30 Talc 8,0 mg
Stéarate de magnésium 2,0 mg
Poids d'une capsule pleine 250,0 mg
On mélange la substance active et les addi-35 tifs, et on verse le mélange dans des capsules de c
70
gélatine dure de taille appropriée. Si nécessaire on munit ensuite les capsules d'une laque résistant au suc gastrique, constitué de phtalate d'hydroxypropyl-méthylcellulose.
5 Exemple B
On peut utiliser des composés non cristallins de formules I et II comme il est dit ci-dessous comme substances actives pour la préparation de capsules de gélatine molle; les abréviations utilisées ont ici la 10 signification suivante:
BHA = Hydroxyanisol butylé BHT = Hydroxytoluène butylé PEG = Polyéthylèneglycol a) On dissout 0,2 mg de BHA et 1,0 mg de palmitate 15 d'ascorbyle dans 400 mg de PEG 400 à la température ambiante sous une atmosphère d'azote. On mélange la solution avec 50-250 mg de substance active à la température ambiante sous azote. Lorsque tout est dissous, on verse le mélange obtenu sous forme liquide 20 dans des capsules de gélatine molle.
b) On chauffe 300 mg de PEG 400 et 100 mg de PEC 4000 sous azote jusqu'à ce que le mélange se soit liquéfié. On ajoute ensuite sous azote 0,1 mg de BHA, 0,1 mg de BHT et 1,0 mg de palmitate d'ascorbyle. Lorsque tout
25 s'est dissous, on ajoute 50-250 mg de substance active sous azote et on dissout en mélangeant bien. On verse alors le liquide dans des capsules de gélatine molle.
c) On dissout 0,2 mg de BHA, 0,2 mg de BHT et 1,0 mg de palmitate d'ascorbyle dans 400 mg de polysorbat-80
30 a la température ambiante sous azote. On mélange le mélange sous azote avec 50-250 mg de substance active. Lorsque tout s'est dissous, on verse le liquide dans des capsules de gélatine molle.
d) On chauffe un mélange de 200 mg de polysorbat-60 35 et 200 mg de polysorbat-80. On mélange le mélange
71
liquide obtenu sous azote avec 0,2 mg de BHA, 1,0 mg d'a-tocophérol et 2,0 mg de palmitate d'ascorbyle. Lorsque tout s'est dissous, on ajoute 50-250 mg de substance active sous azote. Après avoir bien mélangé 5 jusqu'à dissolution complète on verse le mélange obtenu dans des capsules de gélatine molle.
72

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de propiolophénone de formule générale
    10
    R5 ° 6
    < A />«or6
    ï il /'\1
    R3 î, R
    RZ
    ou
    R1, R^, R3, R4 et R5 représentent chacun un hydrogène, 15 halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-
    alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcynyloxy inférieur, alcoxy inférieur-alcoxy inférieur, acyloxy, aryl-alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-thio, alcoxy inférieur 20 alcoyle inférieur-thio, alcényle inférieur-thio,
    alcynyle inférieur-thio, aryl-alcoyle inférieur-thio, amino éventuellement substitué ou trifluorométhyle ou deux de ces substituants qui sont voisins représentent ensemble et avec les atomes de carbone auquels
    25 ils sont liés un noyau à 5 à 7 chaînons, où dans
    15
    les substituants R à R au moins deux représentent un hydrogène et au moins un est différent d'un hydrogène; et
    R représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un 30 radical de formule
    L
    73
    8 9 -CONR R .
    (a)
    (b)
    (c)
    5
    -c(R11)(OR12)2.
    13
    -C(OR )3
    (d)
    (e)
    10
    (f )
    15
    7
    R représente un hydrogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur,
    alcoxy inférieur-alcoxy inférieur-alcoyle inférieur,
    aryle ou aryl-alcoyle inférieur;
    8 9
    R et R représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou représentent ensemble et avec l'atome 20 d'azote un radical hétérocyclique saturé à 5 à
    7 chaînons;
    R1® représente un hydrogène, alcoyle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur;
    r11 représente _un hydrogène, alcoyle inférieur, aryle
    25 ou aryl-alcoyle inférieur;
    12
    R représente un alcoyle inférieur ou un alcoxy infé-
    inférieur-alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, acyle ou aryl-alcoyle inférieur; ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de compo-35 sés acides de formule I avec des bases et de composés rieur-alcoyle inférieur;
    13
    R représente un alcoyle inférieur;
    R et R représentent chacun un hydrogène, alcoyle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur; et
    16 ✓
    R représente un hydrogène, alcoyle inférieur, alcoxy
    14 ^ „15
    30
    74
    10
    basiques de formule I avec des acides; à l'exception de 4-méthoxy-l-(3-méthylphényl)-2-butyn-l-one; 4-méthoxy-l-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-2-pentyn-l-one; 4-méthoxy-4-méthyl-l-(3-méthylphényl)-2-pentyn-l-one;
    Ester méthylique de l'acide 3-(2,6-diméthoxybenzoyl)-propiolique et
    N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-méthylbenzoyl)propiolamide, caractérisé en ce a) on oxyde un composé de formule générale R5 OH
    < A/CH-CHC-R
    iV'V
    15 - R2
    1 2 3 4 5
    où R , R , R , R et R ont la signification donnée
    6 1
    ci-dessus et R représente un hydrogène, alcoyle 20 inférieur, un radical de formule (a), (b), (c), (d)
    ou (e) défini ci-dessus ou un radical de formule
    -C(R14)(R15)OR16' (f')
    25 où R et R ont la signification donnep ci-dessus
    161 , . .
    et R a la signification definie ci-dessus pour
    16
    R , mais ne représente pas un hydrogène lorsque R14 et/ou R1^ représente un hydrogène,
    ou
    30 b) on sépare le ou les groupes protecteurs d'un composé de formule générale
    R5' O a ' i n g «
    35
    \ /C"C=C-R
    i il ni v
    R l9, R R
    75
    10
    25
    11 21 31 41 5 '
    où R , R , R , R et R ont la signification
    1 2 3 4 5
    donnée ci-dessus pour R , R , R , R et R et où
    au maximum trois d'entre eux peuvent représenter en outre un hydroxy protégé, un amino protégé ou
    6 "
    un alcoylamino inférieur protégé, R représente un radical de formule (a), (b), (c), (d) ou (e) défini ci-dessus ou un radical de formule
    -C(R14)(R15)0R16" (£")
    14 15
    où R et R ont la signification donnée ci-dessus 1611
    et R a la signification donnée ci-dessus pour 16
    R et peut représenter en outre un groupe protecteur, où la molécule contient au moins un groupe 15 protecteur;
    ou c) on fait réagir un composé de formule générale R5 O
    20 ,C-R
    17
    \
    i 1! iv i ^ V
    R I 9 ' R
    1 2 3 4 5
    où R , R , R , R et R ont la signification donnée
    17
    ci-dessus et R represente un groupe sortant,
    avec un composé de formule générale
    30 HCEC-R6 V
    6 " 1
    où R représente un radical de formule (a), (b), (d), (e) ou (f) défini ci-dessus;
    ou
    76
    d) on clive un composé de formule I, où R représente
    7
    un radical de formule (a) défini ci-dessus, où R est différent d'un hydrogène, pour donner l'acide carboxylique correspondant; ou g
    5 e) on acyle un composé de formule I où R représente
    16
    un radical de formule (f) défini ci-dessus, où R représente un hydrogène; ou g
    f) on transforme un composé de formule I, où R représente un radical de formule (d) défini ci-dessus,
    g
    10 en le composé de formule I correspondant où R
    représente un radical de formule (c); ou g) on transforme un composé acide de formule I avec une base ou un composé basique de formule I avec un acide en un sel pharmaceutiquement acceptable.
    15 2. Procédé selon la revendication 1, caracté
    risé en ce qu'on prépare un composé de formule I où
    1 2 3 4 5 R , R , R , R et R représentent chacun un hydrogène,
    un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur,
    un alcoyle inférieur-thio ou un di-alcoyle inférieur-
    20 amino où deux de ces substituants qui sont voisins représentent ensemble un alcoylène inférieur ou un alcoylènedioxy inférieur, où dans les substituants R1 5
    à R au moins l'un est différent d'un hydrogène et au moins deux représentent un hydrogène. 25 3. Procédé selon la revendication ^, caracté
    risé en ce qu'on prépare un composé de formule I où R1 représente un hydrogène.
    4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I où
    12 3 4
    30 R et R représentent chacun un hydrogène et R , R et
    R^ représentent chacun un alcoxy inférieur ou bien où
    15 2 3
    R et R représentent chacun un hydrogène et R , R et
    R4 représentent chacun un alcoxy inférieur ou bien où
    R1, R3 et R4 représentent chacun un hydrogène et R2 et
    35 R représentent chacun un alcoxy inférieur ou bien où
    "i
    77
    12 5 3
    R , R et R représentent chacun un hydrogène et R et
    4
    R représentent ensemble un alcoylènedioxy inférieur ou un alcoylène inférieur ou bien où R1, R2, R4 et R^ représentent chacun un hydrogène et R représente un 5 halogène, un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur-thio ou un di-alcoyle g
    inférieur-amino et où R représente un radical de for-
    7
    mule (a), (b), (c), (d), (e) ou (f), où R représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-
    10 alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, un arylalcoyle
    8 9
    inférieur ou un alcényle inférieur, R et R représentent chacun un alcoyle inférieur, R 0 un hydrogène,
    11 12 13
    R un hydrogène, R un alcoyle inférieur, R un
    14 15
    alcoyle inférieur, R un hydrogène, R un hydrogène
    15 ou un alcoyle inférieur et R1^ un hydrogène, un alcényle inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur ou un acyle.
    5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de g
    20 formule I où R représente un radical de formule (a),
    7
    (b), (c), (d) ou (f), où R représente un hydrogène,
    alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoxy inférieur-
    alcoyle inférieur, aryl-alcoyle inférieur ou un alcé-
    8 9
    nyle inférieur, R et R représentent chacun un alcoyle
    10 11 12
    25 inférieur, R un hydrogène, R un hydrogène,' R un
    14 15
    alcoyle inférieur, R un hydrogène, R un hydrogène ou un alcoyle inférieur et R1^ un hydrogène, un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur ou un acyle.
    6. Procédé selon l'une des revendications 1
    30 à 5, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de
    1 2
    formule I où R et R représentent chacun un hydrogène
    3 4 5
    et R , R et R représentent chacun un methoxy ou bien
    15 2 3
    où R et R représentent chacun un hydrogène et R , R
    4 13 et R représentent chacun un méthoxy ou bien ou R , R
    4 2 5
    35 et R représentent chacun un hydrogène et R et R
    à
    78
    1 2
    représentent chacun un méthoxy ou bien où R , R et
    5 3 4
    R représentent chacun un hydrogéné et R et R repré-
    12
    sentent ensemble un méthylènedioxy ou bien où R , R ,
    4 5 3
    R et R représentent chacun un hydrogène et R repré-
    5 sente un chlore, un fluor, un méthyle, un hydroxy, un g
    méthoxy ou un méthylthio et où R représente un radical
    7
    de formule (a), (b) ou (f), où R représente un hydro-
    8 9
    gène, un méthyle ou un méthoxyéthoxyéthyle, R et R
    14
    représentent chacun un méthyle, R représente un
    15 16
    10 hydrogène, R un hydrogène ou un méthyle et R un hydrogène ou un l-éthoxyéthyle.
    7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 3-[3,4-méthylènedioxy)-benzoyl]propiolique.
    15 8. Procédé selon la revendication 1, caracté
    risé en ce qu'on prépare la 4-hydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl) -2-butyn-l-one.
    9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 3-(4-méthoxybenzoyl)-20 propiolique.
    10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'ester méthylique de l'acide 3- (2 , 3 , 4-triméthï2Xybenzoyl) propiolique .
    11. Procédé selon la revendication 1, caracté-25 risé en ce qu'on prépare l'ester méthylique de l'acide
    3-(4-hydroxybenzoyl)propiolique.
    12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le [2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyl]-ester de l'acide 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)propiolique.
    30 13. Procédé selon la revendication 1, caracté
    risé en ce qu'on prépare le [2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]-ester de l'acide 3-(4-méthoxybenzoyl)propiolique.
    14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'ester méthylique de l'acide 35 3-(2,5-diméthoxybenzoyl)propiolique.
    79
    10
    15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 3-(2,5-diméthoxybenzoyl) propiolique.
    16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le [2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]-ester de l'acide 3-[3 , 4-(méthylènedioxy) benzoyl] -propiolique.
    17. Procédé de préparation de composés de formule générale
    4 f ?" 6'
    < l ^CH-CC-R
    l II ■LX
    15 R3 i,
    ir où R1, R2, R3, R4 et R^ ont la signification donnée
    6 1
    20 à la revendication 1 et R représente un hydrogène,
    un alcoyle inférieur, un radical de formule (a), (b), (c), (d) ou (e) défini dans la revendication 1 ou un radical de formule
    14 15 16 '
    25 -C(R MR1 )OR , •:-( f 1 )
    où R14 et R1^ ont la signification donnée dans la
    16 1
    revendication 1 et R a la signification définie
    16
    dans la revendication 1 pour R , mais ne repré-
    14 15
    30 sente pas un hydrogène lorsque R et/ou R repré
    sente un hydrogène à l'exception de
    Ester éthylique de l'acide 4-(3,5-diméthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynoîque;
    Ester éthylique de l'acide 4-(2,5-diméthoxyphényl)-35 4-hydroxy-2-butynoîque;
    C
    80
    Ester éthylique de l'acide 4-(2-méthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynoîque;
    Ester méthylique de l'acide 4-(2-benzyloxy-6-
    méthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynoîque;
    Acide 4-(2-benzyloxy-6-méthoxyphényl)-4-hydroxy-2-
    butynoîque;
    Acide 4-(2,6-diméthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynoî-que, caractérisé en ce que aa) on fait réagir un composé de formule générale
    R5
    < À /CH0
    î il VI
    • V •
    < ^ V
    15 E '2
    10
    où R1, R2, R3, R4 et R^ ont la signification donnée dans la revendication 1,
    20 avec un composé de formule
    HC5C-R6iv Va où R^1V représente un radical de formule (a), (b), 25 (d) ou (e) défini dans la revendication,1 ou de formule (f') définie ci-dessus;
    ou bb) on sépare le ou les groupes protecteurs d'un composé de formule générale
    30
    r5' OR18 R5'/V /CH-C2C-R6
    X' VII
    i II
    i' V v
    35 R ^2'
    i
    81
    11 21 31 4 ' 5 '
    où R , R , R , R et R ont la signification
    6 v donnée dans la revendication 1, R représente un radical de formule (a), (b) ou (c) défini dans la revendication 1 ou un radical de formule
    5 14 15 i fi » i
    -C(R ) ( R ) OR (fI1I)
    7 10
    où R et R sont différents d'un hydrogène,
    R14 et R1^ ont la signification donnée dans la
    16 " 1
    revendication 1 et R a la signification donnée
    16 1 16111
    10 ci-dessus pour R , mais où R peut en outre représenter encore un groupe protecteur, et R18
    représente un groupe protecteur.
    18. Procédé selon la revendication 17, caracté risé en ce qu'on travaille selon la variante aa), mais en ce qu'on utilise à la place d'un composé de formule Va un de ses dérivés réactifs.
    15
    20
    19. Procédé selon la revendication 18, caracté risé en ce qu'on utilise un dérivé de triméthylsilyle d'un composé de formule Va.
    20. Procédé selon l'une des revendications
    17-19, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de
    1 2 3 4 5
    formule II où R , R , R , R et R représentent chacun un hydrogène, alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy infé-
    25 rieur, alcoyle inférieur-thio ou di-alcoyle inférieur-
    amino ou bien où deux de ces substituants qui sont voisins représentent ensemble un alcoylène inférieur ou un alcoylènedioxy inférieur, où dans les substituants
    R1 à R~* au moins l'un est différent d'un hydrogène et
    30 au moins deux représentent un hydrogène.
    21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule II où
    R1 représente un hydrogène.
    22. Procédé selon la revendication 21, caracté-35 risé en ce qu'on prépare un composé de formule II, où
    82
    R et R représentent chacun un hydrogène et R , R 5
    et R représentent chacun un alcoxy inférieur ou bien
    15 2
    où R et R représentent chacun un hydrogène et R ,
    3 4
    R et R représentent chacun un alcoxy inférieur ou 12 5
    5 bien où R , R et R représentent chacun un hydrogène 3 4
    et R et R représentent ensemble un alcoylènedioxy
    1 2
    inférieur ou un alcoylène inférieur ou bien où R , R ,
    4 5 3 R et R représentent chacun un hydrogène et R
    représente un halogène, alcoyle inférieur, hydroxy,
    10 alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-thio ou di-alcoyle inférieur-amino.
    23. Procédé selon l'une des revendications 17
    à 22, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de
    6 1
    formule II où R représente un radical de formule (a) 15 défini dans la revendication 1.
    24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule II où
    7 . . .
    R represente un alcoyle inférieur ou un alcoxy înfe-
    rieur-alcoxy inférieur-alcoyle inférieur. 20 25. Procédé selon l'une des revendications 17
    à 19, caractérisé en ce qu'on prépare l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-4-[3 , 4-^méthylènedioxy) phényl]-2-butynoîque.
    26. Procédé selon l'une des revendications 17 25 à 19, caractérisé en ce qu'on prépare le [2-(2-méthoxyéthoxy] éthyl ester de l'acide 4-hydroxy-4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 2-butynoîque.
    27. Procédé de préparation de médicaments, en particulier de médicaments ayant des propriétés de
    30 protection des muqueuses et/ou d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs des composés de formule I ou II défini dans la revendication 1 ou dans la revendication 17 35 ou des sels pharmaceutiquement acceptables des composés
    83
    de formule I, y compris
    4-méthoxy-l-(3-méthylphényl)-2-butyn-l-one, 4-méthoxy-l-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-2-pentyn-l-one, 4-méthoxy-4-méthyl-l-(3-méthylphényl)-2-pentyn-l-one, 5 Ester méthylique de l'acide 3-(2,6-diméthoxybenzoyl)-propiolique,
    N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-méthylbenzoyl)propiolamide, Ester éthylique de l'acide 4-(3,5-diméthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butyno îque,
    10 Ester éthylique de l'acide 4-(2,5-diméthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynoîque,
    Ester éthylique de l'acide 4-(2-méthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynoîque,
    Ester méthylique de l'acide 4-(2-benzyloxy-6-méthoxy-15 phényl) -4-hy.droxy-2-butynoîque,
    Acide 4-(2-benzyloxy-6-méthoxyphényl)-4-hydroxy-2-
    butynoïque;
    et
    Acide 4-(2,6-diméthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynoîque 20 et si on le désire une ou plusieurs autres substances thérapeutiquement actives avec un ou plusieurs additifs thérapeutiquement inertes.
    28. Application de composés de formules I et II définis dans la revendication 1 ou dans la revendi-25 cation 17 et de sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I y compris 4-méthoxy-l-(3-méthylphényl)-2-butyn-l-one, 4-méthoxy-l-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-2-pentyn-l-one, 4-méthoxy-4-méthyl-l-(3-méthylphényl)-2-pentyn-l-one, 30 Ester méthylique de l'acide 3-(2,6-diméthoxybenzoyl)-propiolique,
    N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-méthylbenzoyl)propiolamide, Ester éthylique de l'acide 4-(3,5-diméthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynoïque,
    35 Ester éthylique de l'acide 4-(2,5-diméthoxyphényl)-4-
    84
    10
    hydroxy-2-butynoîque,
    Ester éthylique de l'acide 4-(2-méthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynoique,
    Ester méthylique de l'acide 4-(2-benzyloxy-6-méthoxy-phényl)-4-hydroxy-2-butynoîque,
    Acide 4-(2-benzyloxy-6-méthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynoîque;
    et
    Acide 4-(2,6-diméthoxyphényl)-4-hydroxy-2-butynoîque à la préparation de médicaments contre l'ulcère gastrique et/ou duodénal.
    wo» -moi r&yé !XU
    Industrielle
    26 k", BèuL/ Princesse Charlotte MONTE-CARLO
    mi
    Consei
    Fit «roairaïîos âo
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