MC1849A1

MC1849A1 - PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF 1-METHYL-10 METHOXYLUMILYSERGOL ESTERS

Info

Publication number: MC1849A1
Application number: MC871903A
Authority: MC
Original assignee: Arysearch Arylan Ag
Priority date: 1987-06-16
Filing date: 1987-08-06
Publication date: 1988-09-30
Also published as: CH674367A5; FR2616788A1; FR2616788B1

Description

1 1

La présente invention concerne un procédé pour la fabrication des esters du 1-méthyl-10a-méthoxy-lumilysergol de formule générale : The present invention relates to a process for manufacturing esters of 1-methyl-10α-methoxy-lumilysergol of general formula:

ch2o-oc-r ch3 ch2o-oc-r ch3

dans laquelle R est un radical d'un acide organique carboxylique 10 choisi parmi Les acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques et hétérocycliques ayant jusqu'à 10 atomes de carbone et éventuellement halogénés. Les produits possédant cette structure font l'objet du brevet français n° 1 359 563. in which R is a radical of a carboxylic organic acid 10 chosen from aliphatic, cycloaliphatic, aromatic and heterocyclic acids having up to 10 carbon atoms and possibly halogenated. Products possessing this structure are the subject of French patent no. 1,359,563.

En général, ces composés connus sont doués de carac-15 téristiques thérapeutiques intéressantes, comme L'activité adréno-lytique et l'activité anti-sérotonine. In general, these known compounds possess interesting therapeutic characteristics, such as adrenolytic activity and anti-serotonin activity.

On connaît comme composé particulièrement intéressant le 5-bromonicotinate de 1-méthyl-10a-méthoxy8(3-Lumilysergol, dénommé "nicergoline", répondant à la formule (I) ci-dessus, dans 20 laquelle R est le radical de L'acide 5-bromonicotinique (V) The compound of particular interest is 5-bromonicotinate of 1-methyl-10α-methoxy8(3-Lumilysergol), called "nicergoline", corresponding to the formula (I) above, in which R is the radical of 5-bromonicotinic acid (V)

r = r =

Ce composé est utilisé dans Le traitement de troubles 25 métaboliques vasculaires, tant cérébraux que périphériques. This compound is used in the treatment of 25 vascular metabolic disorders, both cerebral and peripheral.

On connaît des procédés pour la préparation de ces produits, dans Lequels les matières premières sont soit l'acide We know of processes for the preparation of these products, in which the raw materials are either acid

2 2

lysergique qu'il faut transformer en lysergol, soit le lysergol-isolé comme tel de grainesde l'espèce végétale Ipomoea. lysergic which must be transformed into lysergol, i.e. lysergol-isolated as such from seeds of the plant species Ipomoea.

Dans le but surtout d'une obtention plus avantageuse de la matière première sur laquelle on effectue la synthèse, ainsi que de meilleurs résultats qualitatifs et quantitatifs du procédé de synthèse, la demanderesse a réalisé un procédé intégral pour l'obtention par voie semi-synthétique des produits de formule générale (I) qui présente des avantages surprenants tels que la facilité de mise en oeuvre et l'amélioration du rendement. With the main aim of obtaining more advantageous raw material on which synthesis is carried out, as well as better qualitative and quantitative results of the synthesis process, the applicant has developed an integral process for obtaining by semi-synthetic means the products of general formula (I) which presents surprising advantages such as ease of implementation and improved yield.

La caractéristique principale du procédé selon la présente invention est le fait que ledit procédé part de l'opération d'extraction par laquelle on obtient le 1-méthyl-lysergol intermédiaire à partir de graines d'Ipomoea. Cette caractéristique et d'autres ressortent en détail de la description qui suit. The main feature of the process according to the present invention is that said process begins with the extraction operation by which the intermediate 1-methyl-lysergol is obtained from Ipomoea seeds. This feature and others will be detailed in the following description.

Le procédé comprend les opérations suivantes, passant par la suite de réactions ci-dessous : The process comprises the following operations, proceeding through the sequence of reactions below:

ch2oh ch2oh ch2oh ch2oh

\ \

n-ch, n-ch,

N-CH, N-CH,

YJ\ YJ\

ii ni ch20h n-ch- ii ni ch20h n-ch-

IV IV

a) on effectue- l'extraction de graines de l'espèce végétale Ipomoea au moyen d'un solvant choisi parmi le dichlorométhane et le dichloroéthane et on sèche l'extrait pour obtenir ainsi l'extrait sec total correspondant de la matière végétale, comprenant aussi le lysergol de formule (II), mais non isolé du complexe ; a) The extraction of seeds of the plant species Ipomoea is carried out using a solvent chosen from dichloromethane and dichloroethane and the extract is dried to obtain the corresponding total dry extract of the plant material, also including the lysergol of formula (II), but not isolated from the complex;

b) on traite cet extrait sec total, en suspension liquide, par un agent de méthylation de manière à transformer le lysergol qu'il contient en 1-méthyl-lysergol de formule (III) ; b) this total dry extract, in liquid suspension, is treated with a methylating agent so as to transform the lysergol it contains into 1-methyl-lysergol of formula (III);

c) on sépare dudit extrait Le 1-méthyl-lysergol, qui est ainsi obtenu comme composé extractif ; c) the said extract is separated from 1-methyl-lysergol, which is thus obtained as an extractive compound;

d) on transforme le 1-méthyl-lysergol extractif en 1-méthyl-10a-méthoxy-lumilysergol de formule (IV), par exposition à une lampe à UV ; et e) on fait réagir le 1-méthyl-10a-méthoxy-lumilysergol avec un acide organique R-COOH défini ci-dessus pour obtenir l'ester de formule (I). d) the extractive 1-methyl-lysergol is transformed into 1-methyl-10a-methoxy-lumilysergol of formula (IV), by exposure to a UV lamp; and e) the 1-methyl-10a-methoxy-lumilysergol is reacted with an organic acid R-COOH defined above to obtain the ester of formula (I).

On entend par "extrait sec total" le complexe extractif obtenu à partir de la poudre des graines d'Ipomoea au moyen des solvants mentionnés ci-dessus, qui comprend normalement 50-60 % de lysergol en plus des autres substances de ces graines qui y sont solubles, sans donner lieu à l'isolement du lysergol proprement dit dudit complexe. The term "total dry extract" refers to the extractive complex obtained from the powder of Ipomoea seeds using the solvents mentioned above, which normally comprises 50-60% lysergol in addition to other substances from these seeds that are soluble in it, without resulting in the isolation of the lysergol itself from said complex.

On entend par "1-méthyl-lysergol extractif" le composé ci-dessus isolé de l'extrait après la méthylation. The term "1-methyl-lysergol extractive" refers to the above compound isolated from the extract after methylation.

L'exemple non limitatif suivant illustre l'invention par la préparation du 5-bromonicotinate de 1-méthyl-l0a-méthoxy-80-lymilysergol. The following non-limiting example illustrates the invention by the preparation of 5-bromonicotinate of 1-methyl-10a-methoxy-80-lymilysergol.

Exemple Example

Extrait total et isolement du 1-méthyl-lysergol Total extract and isolation of 1-methyl-lysergol

On réduit de préférence en pellets selon la technique connue 100 kg de graines d'Ipomoea et on alcalinise par une solution aqueuse de carbonate de potassium à 60 %, on traite par 1 500 l de dichloro-méthane ou de dichloroéthane, par extraction et repercolation continue pendant 24 heures. On concentre ensuite l'extrait filtré jusqu'à 45 l par distillation du solvant. On refroidit les 45 l de concentré entre -5 et -10°C, avec agitation lente éventuelle, pendant 12 heures, durant lesquelles également le lysergol présent cristallise. On soumet le concentré refroidi à une centrifugation ou à une séparation sur filtre. On sèche le complexe extractif comprenant le lysergol à 60-70°C pendant 7 heures sous vide. On obtient 350 g d'extrait sec ayant normalement une teneur en lysergol de 50-60 %. A partir des eaux-mères et des eaux de lavage, on récupère 100 g d'extrait sec de même teneur en lysergol. Preferably, 100 kg of Ipomoea seeds are pelleted using a known technique and alkalized with a 60% aqueous potassium carbonate solution. They are then treated with 1500 L of dichloromethane or dichloroethane by continuous extraction and repercolation for 24 hours. The filtered extract is then concentrated to 45 L by solvent distillation. The 45 L of concentrate are cooled to between -5 and -10°C, with occasional gentle stirring, for 12 hours, during which time the lysergol present also crystallizes. The cooled concentrate is then subjected to centrifugation or separation using a filter. The extractive complex containing the lysergol is dried at 60-70°C for 7 hours under vacuum. This yields 350 g of dry extract with a typical lysergol content of 50-60%. From the mother liquors and washing waters, 100 g of dry extract with the same lysergol content is recovered.

L'extrait sec total contient à peu près tout le lysergol présent The total dry extract contains almost all of the lysergol present

dans Les graines de départ, c'est-à-dire qu'à ce stade, il contient presque Le double de la quantité de lysergol isolable à l'état pur selon les techniques courantes. La teneur élevée en lysergol de l'extrait est due à l'efficacité sélective des solvants utilisés qui présentent La même capacité d'extraction et peuvent tous Les deux être utilisés à température ambiante. Le choix entre eux du solvant utilisé chaque fois dépendra du coût des deux produits au lieu de production et du fait que,dans la phase de distillation, le dichloroéthane qui a un point d'ébul-Lition plus élevé que le dichlorométhane exige d'opérer sous vide. In the starting seeds, that is, at this stage, it contains almost twice the amount of lysergol that can be isolated in its pure form using current techniques. The high lysergol content of the extract is due to the selective efficiency of the solvents used, which have the same extraction capacity and can both be used at room temperature. The choice of solvent will depend on the cost of both products at the production site and on the fact that, in the distillation phase, dichloroethane, which has a higher boiling point than dichloromethane, requires operation under vacuum.

L'extrait sec total est soumis à la méthylation avec méthylation consécutive également de l'atome d'azote de l'indole du lysergol, qui se transforme ainsi en le dérivé 1-méthylé Dans ce but, on ajoute 450 g d'extrait sec total à une suspension de 360 g de potasse finement pulvérisée dans 5 400 ml de diméthyl-formamide, en maintenant l'agitation pendant environ 3 heures sous courant d'azote. On ajoute ensuite goutte à goutte à cette suspension une solution de 110 ml d'iodure de méthyle dans 1 020 ml de diméthylformamide maintenu à 2-4°C. On arrête le courant d'azote et,en réglant le débit de La solution d'iodure de méthyle à 3 ml/min on amène la température aux environs de 25°C. L'addition de la solution d'iodure de méthyle dure environ 4 heures. On verse le tout dans 15 L d'eau à 50°C en agitant. On laisse refroidir lentement à température ambiante en agitant et on refroidit ensuite à 10-15°C pendant toute La nuit. Il précipite ainsi le 1-méthyl-lysergol brut. Enfin, on filtre, on Lave et on sèche pendant 12 heures à 60°C le 1-méthyL-lysergoL brut, qui doit ensuite être purifié. Pour la purification, on procède à la recristaLlisation. On dissout complètement 260 g de méthyl-lysergol brut en suspension dans 2 l de dichlorométhane par addition de 1 L de méthanol à 25-28°C. Après décoloration de la solution par 50 g d'une terre spéciale, on élimine complètement le dichlorométhane de la solution par distillation, en portant le volume final de méthanol à 380-250 ml et en abaissant la température à 20°C. Le méthyl-lysergol recristallise et on le sépare ensuite par filtration; ensuite, on Le The total dry extract is subjected to methylation, with subsequent methylation of the nitrogen atom of the indole of lysergol, which is thus transformed into the 1-methylated derivative. For this purpose, 450 g of the total dry extract is added to a suspension of 360 g of finely powdered potassium hydroxide in 5400 mL of dimethylformamide, with stirring maintained for approximately 3 hours under a nitrogen stream. A solution of 110 mL of methyl iodide in 1020 mL of dimethylformamide, maintained at 2-4°C, is then added dropwise to this suspension. The nitrogen stream is stopped, and the flow rate of the methyl iodide solution is adjusted to 3 mL/min, bringing the temperature to approximately 25°C. The addition of the methyl iodide solution takes approximately 4 hours. The mixture is poured into 15 L of water at 50°C while stirring. It is allowed to cool slowly to room temperature while stirring, and then cooled to 10-15°C overnight. This precipitates the crude 1-methyl-lysergol. Finally, the crude 1-methyl-lysergol is filtered, washed, and dried for 12 hours at 60°C before purification. Purification is carried out by recrystallization. 260 g of crude methyl-lysergol in suspension are completely dissolved in 2 L of dichloromethane by adding 1 L of methanol at 25-28°C. After decolorizing the solution with 50 g of a special earth, the dichloromethane is completely removed by distillation, reducing the final volume of methanol to 380-250 mL and lowering the temperature to 20°C. Methyl-lysergol recrystallizes and is then separated by filtration; then, we

lave et on le sèche à 50°C pour obtenir ce composé extractif à l'état pur. L'extrait sec de départ est épuisé en lysergol. On trouve un rendement de 85 % en 1-méthyl-lysergol extractif pur par rapport au lysergol effectivement présent dans l'extrait sec total qui est à son tour, comme indiqué ci-dessus, voisin de la teneur en lysergol dans les graines. The material is washed and dried at 50°C to obtain this extractive compound in its pure state. The initial dry extract is depleted of lysergol. A yield of 85% of pure extractive 1-methyl-lysergol is obtained compared to the lysergol actually present in the total dry extract, which, as indicated above, is close to the lysergol content in the seeds.

Méthoxylation Methoxylation

A 4 l de méthanol à 0°C, on ajoute en agitant 850 ml d'acide sulfurique en laissant monter la température jusqu'à 15-20°C vers la fin de cette addition. Il faut éliminer l'oxygène et le dioxyde de carbone de ce mélange d'acide et de méthanol ; dans ce but, on continue l'agitation et on fait passer un courant d'azote pendant 1/2 heure, après quoi on ajoute 200 g de 1-méthyl-lysergol extractif, en continuant pendant encore 1/2 heure l'agitation et le courant d'azote. A ce moment, on verse le mélange de réaction dans un réacteur photochimique déjà préparé sous atmosphère d'azote, en continuant ensuite le courant d'azote et l'agitation. To 4 liters of methanol at 0°C, 850 ml of sulfuric acid is added while stirring, allowing the temperature to rise to 15-20°C towards the end of this addition. Oxygen and carbon dioxide must be removed from this acid-methanol mixture; to this end, stirring is continued and a stream of nitrogen is passed through the mixture for 30 minutes. Afterward, 200 g of extractive 1-methyl-lysergol is added, continuing stirring and the nitrogen stream for another 30 minutes. At this point, the reaction mixture is poured into a photochemical reactor already prepared under a nitrogen atmosphere, continuing the nitrogen stream and stirring.

On soumet pendant environ 4 heures à l'exposition à une lampe U.V., refroidie par l'eau, tandis que l'on maintient la température de réaction à 30-35°C. A la fin de l'exposition aux U.V., on refroidit à 2-3°C le mélange de réaction auquel on ajoute ensuite 10 l d'eau glacée. On amène le mélange à pH 7 par addition d'une solution ammoniacale glacée à 25 %, en maitenant la température au-dessous de 20-22°C,et on ajoute 2 l de dichlorométhane en amenant ensuite le pH à 8,5-9. On agite pendant 10 minutes et on sépare la phase organique. Après avoir épuisé la phase aqueuse 4 fois par le dichlorométhane, on réunit les extraits de dichlorométhane, qu'on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre par distillation du solvant à 50°C pour obtenir une réduction du volume. On remplace le dichlorométhane résiduel par du toluène jusqu'à 800 ml, on refroidit à température ambiante et on filtre. On lave le filtrat à l'acétone et on le sèche à 60°C sous vide. On obtient ainsi le 1-méthyl-10a-méthoxy-lumi-lysergol pratiquement sans formation simultanée du 1-méthyl—10(3— méthoxy-lumilysergol. Par conséquent, la méthoxylation du 1-méthyl-lysergol extractif présente déjà l'avantage que dans la pratique The mixture is exposed to a water-cooled UV lamp for approximately 4 hours while maintaining the reaction temperature at 30-35°C. At the end of the UV exposure, the reaction mixture is cooled to 2-3°C and then 10 L of ice-cold water is added. The mixture is adjusted to pH 7 by adding a 25% ice-cold ammonia solution, maintaining the temperature below 20-22°C, and then 2 L of dichloromethane is added, bringing the pH to 8.5-9. The mixture is stirred for 10 minutes, and the organic phase is separated. After the aqueous phase has been exhausted four times with dichloromethane, the dichloromethane extracts are collected, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated by distillation of the solvent at 50°C to obtain a volume reduction. The residual dichloromethane is replaced with toluene up to 800 mL, the mixture is cooled to room temperature, and filtered. The filtrate is washed with acetone and dried at 60°C under vacuum. This yields 1-methyl-10α-methoxy-lumilysergol with virtually no simultaneous formation of 1-methyl-10(3)-methoxy-lumilysergol. Therefore, the methoxylation of the extractive 1-methyl-lysergol already offers the advantage that, in practice

on ne rencontre, pas L'isomère 0 cité ci-dessus, qui se forme dans d'autres procédés en quantité importante par suite de La méthoxy-lation directe du LysergoL (non méthylé). We do not encounter the isomer 0 mentioned above, which is formed in other processes in significant quantities as a result of the direct methoxylation of LysergoL (unmethylated).

Estéri fi cation Esterification

Dans un réacteur à 35°C, on met en suspension 180 g de 1-méthy1-lOa-méthoxy-lumiLysergoL et 300 g d'acide 5-bromo- nico-tinique dans 4 700 ml d'acétate d'éthyle. On fait fondre séparément au bain-marie 200 g de dicyclohexylcarbodiimide que l'on ajoutq, aussitôt fondu,à la suspension ci-dessus sous forte agitation,que L'on continue pendant 1 heure. La température monte à 40-42°C. A la fin de La réaction qui a produit le 5-bromonicotinate de 1-méthy l-lOa-méthoxy-8(3-Lumi lysergol (nicergoline), on refroidit à 0°C et on sépare L'urée par filtration. On sépare l'excès d'acide bromo-nicotinique de la solution dans l'acétate d'éthyle contenant la nicergoline et on lave la solution par 3 l de solution de chlorure de sodium à 10 %. On extrait ensuite cette solution lavée à trois reprises par 2 L d'une solution aqueuse à 5 % d'acide tar-trique jusqu'à épuisement complet de la nicergoline de la phase organique. Après avoir lavé la solution acide combinée par 1 l d'acétate d'éthyle, on extrait la phase acide par l'acétate d'éthyle à pH 5,9-6 jusqu'à épuisement complet de la nicergoline. La nicergoline n'est passée entièrement que de cette manière dans la phase d'acétate d'éthyle. On Lave à L'eau La solution combinée contenant la nicergoline dans L'acétate d'éthyle, on la sèche sur sulfate de sodium et on la traite par 10 g de terre décolorante, on filtre puis on concentre à 50°C jusqu'à 500 ml. On ajoute à 500 ml d'hexane à 50°C en agitant, on laisse refroidir Lentement à température ambiante sous forte agitation,puis jusqu'à 10°C. Enfin, on filtre la nicergoline, on la lave à L'acétone ou à L'éther éthy-lique et on la sèche à 60°C (jusqu'à poids constant). In a reactor at 35°C, 180 g of 1-methyl1-1O-methoxy-lumiLysergol and 300 g of 5-bromonicotinic acid are suspended in 4700 ml of ethyl acetate. Separately, 200 g of dicyclohexylcarbodiimide is melted in a water bath and immediately added to the above suspension under vigorous stirring. This process is continued for 1 hour. The temperature rises to 40-42°C. At the end of the reaction that produced 5-bromonicotinate of 1-methyl-1-1Oα-methoxy-8(3-Lumi lysergol) (nicergoline), the mixture is cooled to 0°C and the urea is separated by filtration. The excess bromonicotinic acid is separated from the solution in ethyl acetate containing nicergoline, and the solution is washed with 3 L of 10% sodium chloride solution. This washed solution is then extracted three times with 2 L of 5% aqueous tartaric acid solution until all nicergoline has been extracted from the organic phase. After washing the combined acid solution with 1 L of ethyl acetate, the acid phase is extracted with ethyl acetate at pH 5.9–6 until all nicergoline has been extracted. Only in this manner has all the nicergoline passed into the ethyl acetate phase. The combined solution containing nicergoline in ethyl acetate is dried over sodium sulfate and treated with 10 g of bleaching earth. It is then filtered and concentrated at 50°C to 500 ml. 500 ml of hexane at 50°C is added while stirring, and the mixture is allowed to cool slowly to room temperature under vigorous stirring, then to 10°C. Finally, the nicergoline is filtered, washed with acetone or ethyl ether, and dried at 60°C (to constant weight).

Le rendement notablement élevé que l'on obtient en opérant selon le procédé de l'invention est dû aux valeurs élevées de rendement de l'extraction des graines d'Ipomoea du LysergoL contenu sous forme de 1-méthyl-lysergol, ainsi que de l'opération de méthylation effectuée sur L'extrait sec total résultant de cette extraction. Cette méthylation permet de The remarkably high yield obtained using the method of the invention is due to the high yield values of the extraction of LysergoL from Ipomoea seeds, contained in the form of 1-methyl-lysergol, as well as to the methylation operation performed on the total dry extract resulting from this extraction. This methylation allows for

7 7

récupérer entièrement ou presque Le LysergoL présent dans La matière végétale et de Le séparer aisément des substances contenues dans celle-ci. Enfin, l'opération de méthoxylation effectuée sur Le 1-méthyl-lysergol offre la possibilité d'obtenir le méthyl-lOot-5 méthoxy-LumiLysergol recherché avec un rendement élevé, parce que ce mode opératoire empêche pratiquement la formation simultanée, c'est-à- To recover all or almost all of the Lysergol present in the plant material and to easily separate it from the substances contained therein. Finally, the methoxylation operation carried out on 1-methyl-lysergol offers the possibility of obtaining the desired methyl-100-5-methoxy-LumiLysergol with a high yield, because this operating method practically prevents the simultaneous formation, that is to say-

dire pendant la réaction, du 1-méthyl-1O0-méthoxy-lumilysergol isomère au détriment de l'isomère recherché, en abaissant son rendement. during the reaction, the 1-methyl-1O0-methoxy-lumilysergol isomer is produced at the expense of the desired isomer, by lowering its yield.

10 II est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que L'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. 10 It is understood that the invention is not limited to the preferred embodiments described above by way of illustration and that a person skilled in the art may make various modifications and changes to it without, however, departing from the scope and spirit of the invention.

8 8

Claims

demands

1.

Process for the manufacture of 1-methyl- esters

lOa-methoxy-lumiLysergoL with the formula:

ch2o-oc-r

5

n-ch3

I

N

CH

3

10 in which R is a radical of a carboxylic organic acid chosen from aliphatic, cycloaliphatic, aromatic and heterocyclic acids having up to 10 carbon atoms and possibly halogens, characterized in that:

a) Seeds of the plant species Ipomoea 15 are extracted using a solvent chosen from dichloromethane and dichloroethane, and the extract is dried to obtain the corresponding total dry extract of the plant material, also containing lysergol of formula CH2OH

20

n-ch

3

II

h

25

but not isolated from the complex;

9

b) This total dry extract, in liquid suspension, is treated with a methylating agent so as to transform the lysergol it contains into 1-methyl-lysergol of formula:

ch2oh n-ch.

iii

10

c) the 1-methyl-lysergol is separated from said extract, which is thus obtained as an extractive compound;

d) The extractive 1-methyl-lysergol is transformed into 1-methyl-10 gold methoxy-lumilysergol with the formula:

15

ch2oh n-ch-

IV

20

by exposure to a UV lamp; and e) 1-methyl-10a-methoxy-lumilysergol is reacted with an organic acid R-COOH defined above to obtain the ester of formula (I).

10

2. A process according to claim 1, characterized in that the methylation of the lysergol contained in the total dry extract on the indolic nitrogen atom is carried out by treating this dry extract in liquid suspension with methyl iodide.

3. A process according to claim 2, characterized in that, to separate the 1-methyl-lysergol from the total methyl-extract, the latter is poured, in suspension, into water at 50°C, then the whole is allowed to cool slowly for several hours until a precipitate of 1-methyl-lysergol is obtained, which is separated, recrystallized, washed and dried, and is thus obtained as extractive 1-methyl-lysergol.

4. A process according to claim 3, characterized in that, for the recrystallization of crude methyl-lysergol, optionally already washed and dried, in suspension in dichloromethane, it is dissolved by the addition of methanol at 25-28°C and in that the solution is then decolorized with a bleaching earth and the dichloromethane is removed from it by distillation, after which the methyl-lysergol crystallizes by lowering the temperature and is then separated by filtration before being subjected to final washing and drying.

5. A process according to any one of claims 1 to 4, characterized in that, to obtain 1-methyl-1-1O-methoxy-lumilysergol, a solution of extractive 1-methyl-lysergol in methanol containing about 20% by volume of sulfuric acid is subjected to a photochemical reaction under a UV lamp. under a stream of nitrogen and at a temperature of 30-35°C and in that at the end the reaction mixture is cooled also with ice water, it is alkalized to pH 7 with an iced ammonia solution and finally, after raising the temperature of said mixture to 20-22°C, dichloromethane is added with further alkalization to separate the organic phase, while to exhaust the aqueous phase subsequently, the extraction is carried out with dichloromethane, the latter extract being then washed, dried over sodium sulfate, distilled and finally taken up with toluene to be subsequently filtered, washed with acetone and dried under vacuum.

11

6. A method according to any one of claims 1

at 5, characterized in that the esterification of 1-methyl-10a-methoxy-lumilysergol is carried out in pure ethyl acetate with an excess of organic carboxylic acid in the presence of dicyclohexylcarbodiimide as a condensation agent.

7. A process according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the carboxylic organic acid is 5-bromonicotinic acid.

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