MC1710A1 - Composes azotes de derives oxo - Google Patents

Description

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La présente invention concerne des dérivés azotés de composés oxo ainsi que leur préparation, et encore les préparations pharmaceutiques contenant de tels composés et l'application de ces derniers comme substances actives pharmaceutiques.

En premier lieu l'invention concerne les composés de formule

1(1 *

I À II I ^ / \ / \

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ri" ^rz

(I),

où R1 et R2'représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un aryle ou, pris ensemble, un alcoylène inférieur, l'un des radicaux R3 et R4 représente le groupe =N-R (la), où R représente le groupe -O-Ra (Ib) et Ra représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un ^ carboxyalcoyle inférieur ou un alcoxycarbonyle inférieur-alcoyle inférieur ou R représente le groupe -l\l(Rb)-Rc (le) et Rb et Rc représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou l'un des radicaux Rb et Rc représente un hydrogène et l'autre radical représente le groupe -C(=X)-Rd , où X représente un oxo et Rd représente un alcoxy inférieur, 15 un dialcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur, un trialcoyle inférieur-ammonio-alcoyle inférieur, un alcoylène inférieur-aminoalcoyle inférieur, un oxaal-coylène inférieur-ammonio-alcoyle inférieur, un thiaalcoylène inférieur-amino-alcoyle inférieur, un azaalcoylène inférieur-aminoalcoyle inférieur éventuellement substitué en aza par un alcoyle inférieur ou un pyridinioalcoyle inférieur

20 ou X représente un oxo ou un thioxo et Rd représente un amino, ou les deux radicaux Rb et Rc pris ensemble représentent un alcoylène inférieur, un oxaalcoylène inférieur, un thiaalcoylène inférieur ou un azaalcoylène inférieur éventuellement substitué en aza par un alcoyle inférieur, et l'autre des . deux radicaux R3 et R4 a les mêmes significations ou représente un oxo et 25 le noyau A n'a pas d'autres substituants ou est en outre substitué par un ou des substituants choisis parmi alcoyle inférieurs, alcoxy inférieur et halogène, ainsi que les sels de tels composés ayant des propriétés salificatrices.

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Ci-dessus comme ci-dessous les radicaux et composés organiques désignés par "inférieurs" contiennent jusqu'à 7 atomes de carbone compris, de préférence jusqu'à 4 compris, et en premier lieu 1 ou 2. Les radicaux alcoylène inférieur contiennent de préférence 4 ou 5 atomes de carbone.

5 Alcoyle inférieur représente en premier lieu méthyle et éthyle,

mais peut également représenter n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou tert-butyle, ou encore n-pentyle, n-hexyle et n-heptyle.

Aryle est en premier lieu un aryle monocyclique, carbocyclique, p. ex. un phényle éventuellement substitué, et les substituants peuvent être ^ entre autres alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou halogène.

Alcoxy inférieur est en particulier méthoxy ou éthoxy, ou encore n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy ou isobutoxy ainsi que n-pentyloxy.

Halogène représente de préférence un halogène ayant un numéro atomique d'au plus 35, c'est-à-dire le fluor, le chlore ou le brome. 15 Alcoylène inférieur est p. ex. le 1,4-butylène, le 1,5-pentylène ou le 1.,6-hexylène.

Carboxyalcoyle inférieur est en premier lieu carboxyméthyle et 2-carboxyéthyle ainsi que 3-carboxy-n-propyle.

Alcoxy inférieur-carbonylalcoyle inférieur est en premier lieu 20 méthoxy- ou éthoxycarbonylméthyle et 2-méthoxy- ou 2-éthoxycarbonyléthyle.

Dialcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur est de préférence diméthylamino-, diéthylamino-, di-n-propylamino- ou N-éthyl-IM-méthylamino-méthyle et 2-diméthylaminoéthyle.

Trialcoyle inférieurammonioalcoyle inférieur est de préférence 25 l\l-diéthyl-N-méthyl-ammonio- ou triméthylammoniométhyle et 2-triméthylammonio-éthyle.

Alcoylène inférieuraminoalcoyle inférieur est de préférence 1-pyrrolidinométhyle, 2-(1-pyrrolidino)éthyle, 1-pipéridinométhyle, 2-(1 -pipé-ridino)éthyle, 1-hexahydroazépinométhyle et 2-(1-hexahydroazépino)éthyle. 30 Qxaalcoylène inférieur-amino- et thiaalcoylène inférieur-amino alcoyle inférieur sont de préférence 4-morpholino- et 4-thiomorpholinométhyle ainsi que 2-(4-morpholino)- et 2-(4-thiomorpholino)-éthyle.

Azaalcoylène inférieuraminoalcoyle inférieur éventuellement substitué en aza par un alcoyle inférieur est de préférence 1-pipérazino-35 méthyle, 2-(1-pipérazino)éthyle, 4-méthyl- ou 4-éthyl-1-pipérazinométhyle ainsi que 4-méthyl- ou 4-éthyl-2-(1-pipérazino)éthyle.

I

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Pyridinioalcoyle inférieur est de préférence pyridiniométhyle et 2-pyridinioéthyle.

Oxaalcoylène inférieur eÇ thiaalcoylène inférieur sont en particulier 3-oxa-1,5-pentylène ou selon les cas 3-thia-1,5-pentylène. ^ Azaalcoylène inférieur éventuellement substitué par un alcoyle inférieur est p. ex. 3-aza-1,5-pentylène ou 3-méthyl-3-aza-1,5-pentylène.

De préférence, dans les composés de formule I, seul l'un des radicaux R3 et R4, en premier lieu le radical R3, représente le groupe de formule la, tandis que l'autre représente un oxo.

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Les sels des composés de formule I ayant des propriétés salifi-catrices sont en premier lieu des sels pharmaceutiquement acceptables, p.

ex. des sels d'addition d'acides de tels composés avec des groupes basiques, comme les sels d'addition avec des acides inorganiques, p. ex. l'acide chlor-hydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou des acides organiques,

15

comme des acides carboxyliques ou sulfoniques, p. ex. les acides acétique, maléique, fumarique, malique, oxalique, tartrique, citrique, méthanesulfonique ou p-toluènesulfonique. Les composés azotés quaternaires où le radical Rd représente un trialcoyle inférieur-ammonio- ou pyridinioalcoyle inférieur se présentent de préférence sous forme de sels quaternaires pharmaceuti-

20 (

quement acceptables, où p. ex. l'anion dérive d'un acide inorganique, comme d'un acide halohydrique, p. ex. l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique.

On suppose que les composés de l'invention sont des percurseurs de médicament pour 1'inhibition de la transcriptase inverse, enzyme caractéristi-

OC

que des rétrovirus (ou onconarvirus), comme les virus à ARN des tumeurs et leucémie; les rétrovirus ont besoin de cette enzyme pour leur cycle de réplication naturel (Baltimore, Nature, Vol. 226, p.1209 (1970); et Temin et Mizutani, Nature, Vol. 226, p. 121 1 (1970)).

□n peut établir l'action d'inhibition sur la transcriptase inverse 30 et la réplication virale à l'aide de dispositifs expérimentaux in vivo. Ainsi les composés de formule I possèdent une forte efficacité dans des expériences chez l'animal dans certaines maladies néoplasiques qui sont provoquées par des virus tumoraux à ARN, ou bien où l'on peut mettre en évidence des virus tumoraux à ARIM. Ils allongent p. ex. la durée de survie moyenne de souris 35 après infection avec le virus de la leucémie de Rausch (RLV, virus tumoral à ARN).

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Dans les expériences avec la leucémie de Rausch 4 Q (NIH) on infecte des souris Balb/c^(âgées de 20 à 34 jours) avec 0,2 ml d'une suspension virale dix fois diluée (solution de Hank) à partir de matière de rate de souris infectées 4 à 6 semaines auparavant. Dans une expérience on traite à chaque 5 fois 15 animaux soit avec le composé expérimental, soit comme témoins avec un placebo, et ce de façon continue par voie orale. La première administration s'effectue 30. minutes avant l'infection, d'autres administrations 1 fois par jour et 5 fois par semaine pendant 4 semaines. Comme critère de l'action on utilise l'allongement de la durée de survie. Tandis que chez les animaux ^ témoins on peut trouver à partir de 28 jours après l'infection une leucémie avec des cellules sanguines leucémiques à plus de 50 OOD/mm3 et que les animaux commencent à.mourir, la. durée de survie des souris femelles traitées avec 125 mg/kg p. o. de substance expérimentale s'allonge de façon significative. Elle s'élève p. ex. pour la 2,2-diméthyl-3,4-dihydra-2H-naphtoZT,2-^ ^pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone avec 20 administrations p. o. à des souris Balb/c femelles d'à chaque fois 125 mg/kg (10 animaux par groupe) à 53,5 jours, à comparer avec la durée de survie de 26,0 jours des animaux témoins (P ^ 0,01 test de Cox).

L'efficacité pharmacologique des composés de l'invention s'accom-p'agne d'une bonne compatibilité. Ainsi la dose maximale tolérée pour la 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphtoZT12-b7pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone mentionnée ci-dessus chez les souris s'élève après une administration p.o. et i.p.

puis une durée d'observation de 7 jours à plus de 2500 mg/kg.

La mise en évidence des maladies qui sont provoquées par des rétrovirus se fonde p. ex. sur les découvertes suivantes: la mise en évidence des rétrovirus du type C et leur formation de transcriptase inverse chez l'homme se produit tout d'abord dans une leucémie des cellules T; Le virus a été appelé "Human T-cell leukaemia virus" (virus de leucémie des cellules T humaines) (HTLV-I). Dans d'autres leucémies et lymphomes des cellules T

'n on a trouvé les mêmes virus et un rétrovirus analogue (HTLV-II)(Gallo, Cancer Surveys (Dir. publ. Franks, LJyke et LJeiss), Vol. 3, p. 113-160 (Dxford Univ.

Press, 1984)). Enfin on a également isolé un virus de ce type en liaison avec les atteintes de SIDA (Syndrome cPimmuno-déficience acquise) (Gottlieb et coll. , Morbid. Mortal. tileekly Rep., Vol. 30, p. 25, (1981); Friedman-Kien et coll., Morbid.

;r

Mortal. UJeekly Rep., Vol. 30, p. 305 (1981); Gottlieb et coll., New Engl. J. Med.,

5

Vol. 305,' p. 1425 (1981); Masur, New Engl. J. Med., Vol. 305, p. 1431 (1981); Siegal et coll., New Engl. J. Med., Vol. 305, p. 1439 (1981); CDC Tosk Forcc on Kaspoi's Sarcoma and Opportunistic Infections, New Engl. 3. Med., Vol. 306, p. 248 (1982)); celui-ci a été décrit comme HTLV-III (Essex et coll., Science, Vol. 220, p.

5 859 (1983), Gelmann et coll., Vol. 220, p. 862 (1983); Gallo et coll., Science,

Vol. 220, p. 865 (1983); Gallo, Cancer Surveys, Vol. 3 p. 113 (1984); Barré-Sinoussi et coll., Science Vol. 220, 868 (1983); Hirsch et Levy, Viruses in Human Malignancy and AIDS, ASCO/AACR Symposium, mai 1984, Toronto).

Ces rétrovirus appartenant à la famille HTLV nécessitent la

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transcriptase inverse pour la formation d un ADN à deux brins (provirus),

qui est "intégré" dans le génome de la cellule et peut aboutir à une transforma-tio maligne (Strayer et Gillespie, The Nature and Organization of Retroviral Genes in Animal Cells, Virology Monographs, Vol 17 (Springer Ed., 1980)).

Tandis qu'après l'induction de néoplasies leucémiques, lympha-15 tiques ou tumorales malignes par des rétrovirus on peut mettre en évidence une baisse de la transcriptase inverse et du virus HTLV-I et -II et que les oncogènes secondaires induits par ces virus dirigent la réplication des cellules malignes, on peut mettre en évidence le virus HTLV-III et la transcriptase inverse dans le SIDA non seulement au stade précoce, mais aussi pendant 20 tout le déroulement de la maladie. L'infection qui se développe et la destruction de la fonction des cellules auxiliaires T immunocompétentes conduit enfin à l'effondrement du système immun avec issue fatale. Il faut admettre qu'une inhibition de la transcriptase inverse et de la réplication virale dans la mise en évidence positive de l'antigène enzymatique et viral (Beardsley, Nature, 25 Vol. 311, p. 195 (1984) influe sur le déroulement de la maladie chez les malades à risque, p. ex. les homosexuels. Dans l'induction de leucémies et de lymphomes par des rétrovirus (HTLV-I et HTLV-II) ainsi qu'éventuellement également dans les sarcomes ou carcinomes mammaires induits par les rétrovirus, une application prophylactique doit en revanche être possible, dans la mesure 30 où l'on peut supposer un recensement diagnostique facile et largement diffusé de ces malades à risque.

□n a également trouvé en liaison avec l'hépatite non-A et non-- B la transcriptase inverse comme enzyme spécifique en association avec des particules virales (Seto et coll., Lancet, p. 941 (1984)).

On peut donc appliquer les composés de la présente demande à la prophylaxie et au. traitement de maladies où la transcriptase inverse

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est importants, surtout des maladies malignes provoquées ou co-provoquées par des rétrovirus de typs C, mais aussi de certaines maladies immunes et maladies auto-immunes. Comme maladies tumorales il faut mentionner en premier lieu les leucémies, lymphomes et lymphosarcomes provoqués par des rétrovirus, ^ ainsi que les ostéosarcomes et carcinomes mammaires. Les composés de l'invention conviennent également particulièrement pour la prophylaxie de la récidive après traitement chirurgical, traitement aux rayons ou chimiothérapie cyto-statique ou antimétabolique. Comme maladie immune on peut mentionner le SIDA, et comme maladie autoimmune le lupus érythémateux aigu disséminé, 10 où selon de nouvelles découvertes les virus tumoraux à ARN semblent également jouer un rôle important (Dennman, Med., Biol., Vol. 53, p. 61 (1975); Panem et coll., New England J. Med., Vol. 295, 470 (1976)).

L'invention concerne en particulier les composés de formule I où R1 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R2 représente un 15 hydrogène, un alcoyle inférieur ou un phényle, l'un des radicaux R3 et R4, de préférence R3, représente le groupe =N-R (la), où R représente le groupe -ORa (Ib) et Ra représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un carboxy-alcoyle inférieur ou un alcoxycarbonyle inférieur-alcoyle inférieur ou R représente le groupe -N(Rb)-Rc (le) et Rb et Rc représentent indépendamment 2Q l'un de l'autre un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou l'un des radicaux Rb et Rc représente un hydrogène et l'autre radical le groupe -C(=X)-Rd, où X représente un oxo et Rd représente un alcoxy inférieur, un dialcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur, un trialcoyle inférieur-ammonioalcoyle inférieur, un alcoylène inférieur-aminoalcoyle inférieur, un 4-morpholinoalcoyle inférieur, 25 un 4-alcoyle inférieur-1-pipérazinoalcoyle inférieur ou un pyridinioalcoyle inférieur ou X représente un oxo ou un thioxo et Rd représente un amino,

ou les deux radicaux Rb et Rc pris ensemble représentent un alcoylène inférieur, un 3-oxa-1,5-pentylène ou un 3-alcoyle inférieur-3-aza-1,5-pentylène, et l'autre des deux radicaux R3 et R4, de préférence R4, représente un oxo, 3q et le noyau A n'a pas d'autres substituants ou est en outre substitué par un ou des substituants choisis parmi alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou halogène, et les radicaux décrits connue "inférieurs" contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, les radicaux alcoylène inférieur contiennent 4 ou 5 atomes de carbone, et halogène a un numéro atomique d'au plus 35, et les sels, en particulier les 35 sels pharmaceutiquement acceptables, de tels composés ayant des propriétés salificatrices.

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L'invention concerne en premier lieu les composés de formule I où R1 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur et R2 représente un alcoyle inférieur ou un phényle, R3, représente un groupe de formule =N-R (la), où R représente le groupe -O-Ra (Ib) et Ra représente un alcoyle 5 inférieur, un carboxyalcoyle inférieur ou un alcoxycarbonyle inférieur-alcoyle inférieur ou R représente le groupe -i\](Rb)-Rc (le) , l'un des radicaux Rb et Rc représente un hydrogène et l'autre radical représente le groupe -C(=X)-Rd, où X représente oxo ou thioxo et Rd représente un amino ou les deux radicaux Rb et Rc pris ensemble représentent un alcoylène inférieur, 10 un 3-oxa-1,5-pentylène ou un 3-alcoyle inférieur-3-aza-1,5-pentylène, et R4 représente un oxo, et le noyau A n'a pas d'autres substituants, où les radicaux décrits comme "inférieurs" contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, les radicaux alcoylène inférieur U ou 5 atomes de carbone, et les sels, en particulier les sels phamaceutiquement acceptables, de tels composés 15 ayant des propriétés salificatrices.

L'invention concerne surtout les composés de formule I où R1 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, p. ex. méthyle, et R2 représente un alcoyle inférieur, p. ex. méthyle, ou un phényle, R3 représente le groupe =N-R (la) et R représente le groupe -l\'(Rb)-Rc (le), où l'un des radicaux Rb 20 et Rc représente un hydrogène et l'autre radical représente le groupe

-C(=X)-Rd (Id) , où X représente un oxo et Rd représente un amino, où les radicaux décrits comme "inférieurs" contiennent en premier lieu un, ou encore deux atomes de carbone.

□n prépare les composés de l'invention selon des procédés connus, 25 p. ex. en faisant réagir un composé de formule

Ifx

./\y\A

1 A II I , s

(II)'

6 i \ /

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où l'un des groupes Rx et Ry représente un oxo et l'autre représente un oxo ou le groupe =I\I-R (la), et R1 et R2 ainsi que le noyau A dans la formule II et R dans le groupe la ont les significations données ci-dessus, avec un composé de formule H2N-R (III), où R a la signification donnée ci-dessus, et,

si on le désire, en transformant un composé obtenu en un autre composé selon l'invention et/ou, si on le désire, en transformant un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel ou en transformant un composé libre

I

obtenu ayant des groupes salificateurs en un sel.

Comme produits de départ on utilise de préférence des composés de formule n où les deux radicaux Rx et Ry représentent un oxo. Les composés de formule III peuvent être utilisés sous forme libre ou sous forme de sels d'addition d'acides, comme de sels avec des acides inorganiques, p. ex. l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou des acides organiques.

La réaction est conduite de façon connue, de préférence en présence d'une base, comme d'un alcanoate inférieur de métal alcalin, p. ex. l'acétate de sodium, et/ou d'un diluant, de préférence polaire, comme d'un alcanol inférieur, p. ex. l'éthanol, d'un éther cyclique, p. ex. le tétrahydro-furanne ou le dioxanne, ou d'un amide, p. ex. le dimêthylformamide, en refroidissant, p. ex. dans un intervalle de température allant d'environ 10°C à environ 120°C, de préférence 50°C à environ 100°C, si nécessaire dans un récipient fermé sous pression et/ou dans une atmosphère de gaz inerte.

Les composés obtenus peuvent être transformés en d'autres composés de l'invention, ainsi p. ex. ceux de formule I avec un groupe de formule -C(=X)-Rd (Id), où Rd représente un groupe dialcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur, par traitement avec un ester réactif d'un alcanol inférieur, comme d'un halogénure d'alcdyle inférieur, p. ex. le chlorure, le bromure ou l'iodure, en composés ayant un groupe trialcoyle inférieur-ammonioalcoyle inférieur Rd.

Les sels de composés de formule I que l'on peut.obtenir selon le procédé peuvent être transformés de façon connue, p. ex. les sels d'addition d'acides par traitement avec une base appropriée, en les composés libres.

Les sels quaternaires peuvent être transformés p. ex. par traitement avec un acide approprié ou un échangeur d'anions en un autre sel quaternaire. Les composés de formule I ayant des propriétés salificatrices peuvent être transformés p. ex. par traitement avec un acide ou un échangeur d'ions approprié en les sels désirés.

Les produits de départ de formules II et III utilisés dans le procédé ci-dessus sont connus ou peuvent, s'ils sont nouveaux, être préparés de façon connue.

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La présente invention concerne également les préparations pharmaceutiques qui contiennent comme substance active l'un des composés selon l'invention. En ce qui concerne les préparations pharmaceutiques selon l'invention il s'agit de celles pour l'administration entérale, comme orale ou 5 rectale, ou parentérale, p.ex. i.v., i.m. Les préparations contiennent la substance active seule ou de préférence avec un support pharmaceutiquement acceptable. La posologie de la substance active dépend de l'espèce à traiter, de l'âge et de l'état individuel, ainsi que du mode d'application.

Les préparations pharmaceutiques contiennent d'environ 5% 10 à environ 95% de substance active, et les formes d'application à dose unique présentent de préférence d'environ 20% à environ 90% et les formes d'application à dose non unique présentent de préférence d'environ 5% à environ 20% de substance active.

Les préparations pharmaceutiques selon l'invention sous forme 15 de dose unitaire, comme les dragées, comprimés, capsules, suppositoires ou ampoules, contiennent d'environ 0,05 g à environ 1,5 g, de préférence d'environ 0,1 g à environ 1,0 g de substance active.

Les préparations pharmaceutiques de l'invention se préparent de façon classique, p. ex. au moyen de procédés classiques de mélange, de 20 granulation, de dragéification, de dissolution ou de lyophilisation. On peut ainsi obtenir des préparations pharmaceutiques pour l'application orale en combinant la substance active avec un ou plusieurs supports solides, en granulant éventuellement un mélange obtenu, et en transformant le mélange ou selon les cas le granulé, si on le désire, éventuellement après addition 25 d'additifs supplémentaires, en comprimés ou en noyaux de dragées.

Les supports appropriés sont en particulier les produits de remplissage, comme les sucres, p. ex. le lactose, le saccharose, le mannitol ou le sorbitol, les préparations de cellulose et/ou les phosphates de calcium, P. ex. le phosphate tricalcique ou le phosphate acide de calcium, ou encore 30 les liants, comme les amidons, p. ex. les amidons de maïs, de blé, de riz ou de pomme de terre, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique et/ou la polyvinylpyrrolidone, et/ou, si on . le désire, des solvants, comme les amidons mentionnés ci-dessus, ou encore le carboxyméthylamidon, la polyvinylpyrrolidone réticulée, l'acide alginique 35 ou un de ses sels, comme l'alginate de sodium. Les additifs supplémentaires sont en premier lieu les régulateurs de viscosité et les lubrifiants, p. ex.

w

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l'acide silicique, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, comme le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou le polyéthylèneglycol.

Les noyaux de dragées sont munis de revêtements appropriés, éventuellement résistant au- suc gastrique , et l'on utilise entre autres des solutions de sucres concentrées qui contiennent éventuellement de la gomme arabique, du talc, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylèneglycol c

et/ou du dioxyde de titane, des solutions de laque dans des solvants ou mélanges de solvants appropriés ou, pour préparer des revêtements résistant au suc gastrique, des solutions de préparations de cellulose appropriées, comme le phtalate d'acétylcellulose ou le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose.

□n peut ajouter aux comprimés ou revêtements de dragées des colorants ou des pigments, p. ex. aux fins d'identification ou de caractérisation de différentes doses de substance active.

D'autres préparations pharmaceutiques applicables par voie orale sont les gélules de gélatine ainsi que l'es capsules fermées'molles faites de gélatine et d'un plastifiant, comme la glycérine ou le sorbitol. Les gélules peuvent contenir la substance active sous la forme d'un granulé, p. ex. mélangé à'des produits de remplissage, comme l'amidon de maïs, des liants et/ou des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des stabilisateurs. Dans les capsules molles, la substance active est de préférence dissoute ou en suspension dans des liquides appropriés, comme les huiles grasses, l'huile de paraffine ou les polyéthylèneglycols liquides, et l'on peut également ajouter des stabilisateurs.

D'autres formes d'application orale sont p. ex. les sirops préparés de manière habituelle, qui contiennent la substance active sous forme suspendue et à une concentration d'environ 5% à 20%, de préférence environ 10% ou à une concentration analogue, qui donne p. ex. lorsqu'on mesure 5 ou 10 ml une dose unitaire appropriée. En outre on peut également envisager p.

ex. des concentrés pulvérulents ou liquides pour préparer des liquides fouettés ("shakes"), p. ex. dans le lait. De tels concentrés peuvent également être conditionnés en doses unitaires.

Comme préparations phamaceutiques applicables par voie rectale il faut mentionner p. ex. les suppositoires qui se composent d'une combinaison de la substance active avec un excipient pour suppositoires. Comme excipient pour suppositoires on peut utiliser p. ex. les triglycérides naturels ou synthé

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tiques, les paraffines, les polyéthylèneglycols ou les alcanols supérieurs. En outre on peut également utiliser les capsules rectales de gélatine qui se composent d'une combinaison de la substance active avec un excipient;

comme produits pour excipients on peut mentionner p. ex. les triglycérides liquides, les polyéthylèneglycols ou les paraffines.

Pour l'administration parentérale il faut mentionner p. ex. les suspensions de composés de l'invention, comme les suspensions injectables huileuses correspondantes, et l'on utilise des solvants ou véhicules lipophiles appropriés, comme des huiles grasses, p. ex. l'huile de sésame, ou des esters d'acides gras synthétiques, p. ex. l'oléate d'éthyle ou des triglycérides,

ou on peut employer des suspensions injectables aqueuses qui contiennent des corps élévateurs de viscosité, p. ex. la carboxyméthylcellulose sodique, le sorbitol et/ou le dextrane et éventuellement également des stabilisateurs.

Pour l'administration parentérale on peut utiliser en particulier les dispersions de liposomes avec des composés de formule I. Les dispersions de liposomes sont formées d'au moins deux composants lipidiques, p. ex. la phosphatidylsérine et la phosphatidyléthanolamine ou la phosphatidylsérine et la phosphatidylcholine, qui encapsulent les composés (I).

Pour préparer la dispersion de liposomes on peut utiliser pour le composant lipidique la phosphatidylsérine d'origine naturelle avec des radicaux alcanoyle en C10 à C20 différents ou identiques, p. ex. n-dodécanoyle, n-tétradécanoyle, n-hexadécanoyle ou n-octadécanoyle, ou des radicaux alcénoyle en C10 à C2D, p. ex. 9-cis-dodécénoyle, 9-cis-tétradécénoyle, 9-cis-hexadécénoyle, 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans- ou 11-cis-octadécénoyle ou 9-cis-icosénoyle, p. ex. la phosphatidylsérine de cervelle de boeuf, ou la phosphatidylsérine synthétique avec des radicaux alcénoyle en C10 à C20 identiques, p. ex. la 1,2-di-(9-cis-octadécénoyl)-3-sn-phosphatidyl-(S)-sérine sodique, et pour l'autre composant lipidique la phosphatidylcholine d'origine naturelle avec des radicaux alcanoyle en C10 à C20 différents ou identiques, p. ex. la phosphatidylcholine d'oeuf de poule ou d'huile de soja, la phosphatidylcholine synthétique avec des radicaux alcanoyle en C10 à C20 identiques, p. ex. la dimyristoyl-, la distéaroyl- ou la dipalmitoylphosphatidylcholine,

: ou la phosphatidylcholine synthétique avec un radical alcanoyle en C10 à C20 et un radical alcénoyle en C10 à C20, p. ex. la 1-n-hexadécanoyl-2-(9-cis-octadécénoyl)-3-sn-phosphatidylcholine.

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□n peut préparer la dispersion de liposomes en préparant par exemple un lyophilisât à partir des composants lipidiques et du composé (I)

selon le procédé décrit dans la demande de brevet publiée en Allemagne sous le l\l° 28 18 655, de préférence après dissolution des composants lipidiques et de la substance active dans le tert-butanol, et enlèvement du solvant à des températures inférieures à -20°, et en dispersant ce lyophilisât dans une solution tampon isotonique. La dispersion s'effectue en secouant (mélangeur à tourbillon) ou en agitant la phase aqueuse. On peut ensuite enrichir la dispersion de liposomes par centrifugation et/ou la séparer par filtration sur gel ou extrusion à travers des filtres à pores droits.

Ce procédé convient lorsqu'on utilise des composés (I) lipophiles ou selon les cas solubles dans des solvants organiques, p. ex. le tert-butanol. Pour les composés (I) solubles dans l'eau on prépare un lyophilisât à partir seulement des composants lipidiques et on le disperse dans une phase aqueuse qui contient le composé (I) dissous.

• L'invention concerne également un procédé de traitement de maladies dans lesquelles, comme il a été dit ci-dessus, la transcriptase inverse est importante, caractérisé en ce qu'on administre une quantité prophylacti-quement ou thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'invention. Qn utilise ici en premier lieu les préparations pharmaceutiques mentionnées ci-dessus, et l'on administre à un homéotherme pesant environ 70 kg une dose quotidienne d'environ 0,1 g à environ 5 g, de préférence d'environ 0,5 g à environ 1,5 g d'un composé de l'invention.

Les exemples suivants précisent l'invention; les températures sont indiquées en degrés Celsius.

L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus ; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet pour leurs emplois en thérapeutique.

13

EXEMPLE 1: 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/l ,2-b/pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone

On prépare en chauffant à 70° une solution de 6,0 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/î,2-b7-pyrane-5,6-dione (B-lapachone) dans 200 ml d'un mélange 1:1 d'éthanol et d'eau et on mélange la solution avec 2,03 g d'acétate de sodium et 2,76 g de chlorhydrate de semicarbazide. On agite pendant 3 h à 80° la suspension jaune qui se forme, on refroidit à 10° et on filtre. On lave le résidu de filtration avec 100 ml d'eau et on fait bouillir dans 1000 ml d'acétone, où celui-ci n'est soluble qu'en partie, et on filtre le mélange. Le composé du titre obtenu à partir du filtrat fond à 249-253°

(avec décomposition). Une quantité supplémentaire du composé désiré n'est pas soluble dans la quantité indiquée d'acétone et s'obtient dans le résidu de filtration. On peut obtenir une quantité supplémentaire de matière à partir de la liqueur-mère.

EXEMPLE 2: 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/l ,2-b7pyrane-5,6-dione-6-thiosemicarbazone

□n chauffe pendant 4 h au reflux un mélange de 15 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/T,2-b7pyrane-5,6-dione (B-lapachone),

15,8 g de thiosemicarbazide et 15,8 g d'acétate de sodium dans 500 ml d'un mélange 1:1 d'éthanol et d'eau puis on refroidit à la température ambiante (TA). On sépare par filtration le précipité rougeâtre, on lave le résidu avec de l'eau, on le sèche pendant 16 h à 70° sous pression réduite puis on recristallise à partir de 3000 ml d'acétone avec concentration à la moitié du volume et on lave avec du diéthyléther. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 249-250°. On peut isoler à partir de la liqueur-mère une quantité supplémentaire du produit désiré.

EXEMPLE 3: Chlorhydrate de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/T,2-b7pyrane-5,6-dione-6-(2-diméthylaminoacétylhydrazone)

Qn chauffe pendant 10 minutes à une température de bain de 100° une suspension de 7,2 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphtoZÎ,2-b7-, pyrane-5,6-dione (B-lapachone) et 6,1 g de chlorhydrate de N,N-diméthylgly-cine-hydrazide dans 70 ml d'acide acétique. Qn enlève le solvant sous pression réduite, et on dissout le résidu dans le diméthylformamide (DMF) chaud. Lors du refroidissement il se forme un précipité cristallin rouge-orange, que l'on

H

sèche à 90° sous un vide poussé. Qn obtient ainsi le composé du titre, qui fond à 185° (avec décomposition).

EXEMPLE 4: Chlorure de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/T,2-b/pyrane-5,6-dione-6-(2-triméthylammonioacétylhydrazone)

5 On chauffe pendant 10 minutes à 100° un mélange de 7,2 g de

2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/T,2-ti7pyrane-5,6-dione (B-lapachone)

et 6,72 g de chlorure de triméthylammonioacétylhydrazide dans 50 ml d'acide acétique puis on concentre jusqu'à siccité à pression réduite. Qn cristallise le produit huileux obtenu en le traitant plusieurs fois avec du 1,2-diméthoxy-10 éthane. On sépare par filtration la matière cristalline, on la dissout dans l'éthanol et on dilue la solution avec la même quantité d'acétate d'éthyle.

Lors du refroidissement à 0° il se forme le composé du titre sous la forme d'un précipité cristallin de couleur orange, qui fond à 210° (avec décomposition).

EXEMPLE 5: Chlorure de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/ï,2-b7pyrane-15 5,6-dione-6-(2-pyridinioacétylhydrazone)

On chauffe pendant 10 minutes à 100° une suspension de 7,2 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/^,2-^7pyrane-5,6-dione (!3-lapachone) et 7,5 g de 1-(2-hydrazino-2-oxoéthyl)pyridiniochlorure dans 50 ml d'acide acétique puis on concentre jusqu'à siccité à pression réduite. Qn cristallise 20 le produit huileux obtenu en le traitant plusieurs fois avec du 1,2-diméthoxy-éthane. On sépare par filtration la matière cristalline et on cristallise à partir de l'isopropanol puis à partir de l'acétonitrile. Qn obtient le composé du titre ainsi préparé sous forme de sesquihydrate et il se décompose à 225°.

25 EXEMPLE 6: 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/1,2-b7pyrane-5,6-dione-6-oxime

On mélange une solution de 2,0 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/1,2-y7pyrane-5,6-dione (I3-lapachone) dans 125 ml d'éthanol et 4,2 ml de triéthylamine avec 1,73 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On agite 30 • la solution réactionnelle pendant 6 h à 25°C et on refroidit à 5°. On filtre les cristaux avec un entonnoir filtrant, on lave à l'eau et on sèche. Le composé du titre obtenu a un point de fusion de 169-171°.

15

EXEMPLE 7: 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/TI2-b7pyrane-5,6-dione-6-méthoxime

□n mélange une solution de 2,49 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/J,2-b7pyrane-5,6-dione (13-lapachone) dans 155 ml d'éthanol et 5 21 ml d'eau avec 4,22 g d'acétate de sodium et 4,3 g de chlorhydrate de méthyl-hydroxylamine. On chauffe la solution réactionnelle au reflux pendant 4 h et on refroidit à 5°. On filtre le cristaux avec un entonnoir filtrant,

on lave à l'eau, on sèche et on recristallise à partir de l'heptane. Le composé du titre obtenu a un Pf de 79-80°.

0 EXEMPLE 8: 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/T,2-tyrpyrane-5,6-quinone-6-éthoxime

On mélange une solution de 2,49 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphtoZJ,2-b7"pyrane-5,6-dione (B-lapachone) dans 150 ml d'éthanol et 20 ml d'eau avec 4,22 g d'acétate de sodium et 5,0 g de chlorhydrate d'éthyl-5 hydroxylamine. On chauffe la solution réactionnelle au reflux pendant

4 h puis on concentre jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on lave 2 fois la phase organique avec de l'eau. On sèche la phase organique, on concentre jusqu'à siccité et on cristallise le résidu à partir de l'hexane. Le composé du titre obtenu fond à 72-73°.

0 EXEMPLE 9: 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphtoZÏ,2-b7pyrane-5,6-dione-6-éthoxycarbonylméthyloxime

On mélange une solution de 2,0 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto£T,2-ji7pyrane-5,6-dione (B-lapachone) dans 1000 ml d'éthanol avec 10 g d'hémichlorhydrate de O-carboxyméthylhydroxylamine et on agite pendant 5 2 h à la TA, et la solution vire de l'orange au jaune. On concentre la solution jusqu'à siccité, on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on le lave 2 fois avec une solution de bicarbonate de sodium. On lave alors 2 fois la phase organique avec HC1 dilué et 1 fois avec de l'eau, on sèche et on concentre. A partir du résidu cristallise à partir de l'éther/éther 0 de pétrole le composé du titre en aiguilles jaunes. Pf 93-95°.

16

EXEMPLE 10: 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/î,2-b7pyrane-5,6-dione-6-carboxyméthyloxime

On mélange une solution çie 1,56 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphtoZT,2-b7pyrane-5,6-dione (B-lapachone) dans 30 ml de THF avec 5 0,78 g d'hémichlorhydrate de O-carboxyméthylhydroxylamine, dissous dans

8 ml de THF-H20 (1:1), et on agite pendant 8 h à la TA. On concentre la solution jusqu'à siccité, on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on lave 2 fois avec HCl dilué et 1 fois avec H2C. On sèche la phase organique et on concentre. On met en suspension le résidu dans 120 ml d'éther chaud 10 et on chauffe au reflux, et l'on obtient le composé du titre sous forme de cristaux jaunes de Pf 165-167°.

EXEMPLE 11: Sel de sodium de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto^f,2-b7"pyrane-5,6-dione-6-carboxyméthyloxime

□n dissout 1 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphtoZjT,2-b7-

15

pyrane-5,6-dione-6-(carboxyméthyl)-oxime dans environ 20 ml de dioxanne et on mélange avec une quantité équimolaire de lessive de soude 1 N. On lyophilise la solution claire, et l'on obtient le composé du titre sous la forme d'une poudre jaune.

EXEMPLE 12: 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/ï,2-b7pyrane-5,6-dione-6-

20

éthoxycarbonylhydrazone

On mélange une solution de 2,0 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto£T,2-!ï7pyrane-5,6-dione (B-lapachone) dans 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau avec 0,75 g d'acétate de sodium et 4,8 g d'ester éttiylique de l'acide hydrazinecarboxylique et on chauffe au reflux pendant 50 h. On concentre 25 le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on lave 2 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique, on concentre et on chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice. On obtient le composé du titre sous forme de cristaux jaunes et avec un Pf de 90-95°.

17

EXEMPLE 13: On peut préparer des comprimés contenant 500 mg de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/T,2-b7pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone comme suit: Composition (pour 10 000 comprimés): , 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphtoiT,2-ù7-

5 pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone 5000,00g

Amidon de blé 790,00 g Acide stéarique 30,00 g Stéarate de magnésium 30,00 g

Talc 400,00 g

10 On humidifie régulièrement la substance active avec de l'amidon de blé gélifié, qui a été obtenu par délayage de 500 g d'amidon de blé avec environ 1300 ml d'eau déminéralisée, et avec encore 600 ml d'eau déminéralisée, on pétrit pour donner une masse faiblement plastique et on fait passer à travers un tamis d'environ 3 mm d'ouverture de maille. On sèche ensuite le 15 granulé et on le fait à nouveau passer à travers un tamis. Au granulé séché et amené à "une granulométrie uniforme on ajoute en mélangeant le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc et le reste de l'amidon de blé, et on comprime le mélange obtenu pour obtenir des comprimés.

EXEMPLE 14: On peut préparer une suspension à 10% contenant la 2,2-diméthyl-

20 3,4-dihydro-2H-naphto/T,2-y7pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone comme suit: Composition (pour 5000 ml):

2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/J,2-b7-

pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone

500,00 g

Propylèneglycol

500,00 g

25

Hydroxypropylméthylcellulose

25,00 g

Acide citrique

5,00 g

Saccharine sodique

2,50 g

Ester méthylique de l'acide 4-hydroxybenzoïque

6,00 g

Ester propylique de l'acide 4-hydroxybenzoïque

1,50 g

30

Arôme de framboise

5,00 g

Solution aqueuse de sorbitol à 70%

1250 ml

Eau déminéralisée q.s.

18

□n broie dans un moulin à colloïdes une suspension de la substance active dans 250 g de propylèneglycol et 1250 ml d'eau déminéralisée. On disperse la suspension fine, avec une taille particulaire moyenne de la substance active inférieure à 10 ym, dans une solution del'hydroxypropylméthylcellulose, de l'acide citrique et de la saccharine sodique dans 1250 ml d'eau déminéralisée et dans la solution de sorbitol. Tout en refroidissant on ajoute à cette suspension une solution de l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxybenzoïque et de l'ester propylique de l'acide 4-hydroxybenzoïque dans 250 g de propylèneglycol et l'arôme de framboise. Après qu'on ait complété avec de l'eau déminéralisée à un volume de 5000 ml on obtient une suspension, qui 'contient 500 mg de la substance active dans 5 ml.

EXEMPLE 15: On peut préparer des capsules contenant chacune 300 mg de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto2î,2-S7pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone, comme suit:

15 Composition (pour 10 000 capsules):

2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/T,2-b7-

pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone 3000,00 g

Stéarate de magnésium 100,00 g

On mélange la substance active avec le stéarate de magnésium 20 et on verse à chaque fois 0,31 g du mélange à l'aide d'une encapsuleuse dans des capsules de gélatine dure.

EXEMPLE 16: On peut préparer une suspension injectable aqueuse (pour l'administration intramusculaire), contenant 1,0 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto£f,2-S7pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone pour 5 ml comme suit: 25 Milieu de suspension:

Sel de sodium de carboxyméthylcellulose 0,10 %

Mélange de phosphate acide de sodium et de phosphate acide disodique 0,15 %

Chlorure de sodium 0,75 %

30 Sel de sodium de l'acide S-éthylmercuri-

thiosalicylique (Thiomersal) 0,02 %

1,2-propylèneglycol 20,00 %

Eau distillée q.s.p. 100,00 %

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□n traite la substance active 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto /ï,2-b7pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone stérile dans des conditions antimicrobiennes avec le milieu de suspension de manière à obtenir une suspension stérile qui contient 1,0 g de substance active dans 5 ml.

EXEMPLE 17: On peut préparer une suspension injectable aqueuse (pour l'administration intramusculaire) contenant 0,75 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/T,2-b7pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone pour 5 ml comme suit:

Milieu de suspension:

Chlorure de sodium 0,90 %

Sel de sodium de l'acide S-éthylmercuri-

thiosalicylique (Thiomersal) 0,02 %

Monostéarate de polyoxyéthylène(20)sorbitan

(poids moléculaire: 1311,7 g; Tween 60©) 0,75 /

Sel de sodium de carboxyméthylcellulose 0,50 /

On transforme la substance active stérile dans des conditions antimicrobiennes avec le milieu de suspension de manière à obtenir une suspen sion stérile qui contient 0,75 g de substance active dans 5 ml.

20

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de composé^ de formule I

/s /"

' A " ' d)

\s\/\

où R1 et R2'représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un aryle ou, pris ensemble, un alcoylène inférieur, l'un des radicaux R3 et R4 représente le groupe =N-R (la), où R représente le groupe -Q-Ra (Ib) et Ra représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un carboxyalcole inférieur ou un alcoxycarbonyle inférieur-alcoyle inférieur ou R représente le groupe -N(Rb)-Rc (le) et Rb et Rc représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou l'un des radicaux Rb et Rc représente un hydrogène et l'autre radical représente le groupe -C(=X)-Rd , où X représente un oxo et Rd représente un alcoxy inférieur, un dialcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur, un trialcoyle inférieur-ammonio-alcoyle inférieur, un alcoylène inférieur-aminoalcoyle inférieur, un oxaalcoylène inférieur-ammonio-alcoyle inférieur, un thiaalcoylène inférieuraminoalcoyle inférieur, un azaalcoylène inférieuraminoalcoyle inférieur éventuelle-mentsubstitué en aza par un alcoyle inférieur ou un pyridinioalcoyle inférieur ou X représente un oxo ou un thioxo et Rd représente un amino, ou les deux radicaux Rb et Rc pris ensemble représentent un alcoylène inférieur, un oxaalcoylène inférieur, un thiaalcoylène inférieur ou un azaalcoylène inférieur éventuellement substitué en aza par un alcoyle inférieur, et l'autre des deux radicaux R3 et Rh a les mêmes significations ou représente un oxo et le noyau A n'a pas d'autres substituants ou est en outre substitué par un ou des substituants choisis parmi alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et halogène, ainsi que les sels de tels composés ayant des propriétés salificatrices,

21

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule

Hx y\/\A

1 a n i ,TT,

\/s/s (II)'

N •' •

*x/!

\z où l'un des groupes Rx et Ry représente un oxo et l'autre représente un oxo ou le groupe -N-R (la), et R1 et R2 ainsi que le noyau A dans la formule ii et R dans le groupé la ont les significations données ci-dessus, avec un composé de formule H2N-R (III), où R a la signification donnée ci-dessus, et,

si on le désire, en ce qu'on transforme un composé obtenu en un autre composé selon l'invention et/ou, si on le désire, en ce qu'on transforme un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel ou en ce qu'on transforme un composé libre obtenu avec des groupes salificateurs en un sel.

2. Procédé selon la revendication 1 de préparation de composés de formule

I où R1 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R2 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un phényle, l'un des radicaux R3 et Rk représente le groupe =N-R (la), où R représente le groupe -O-Ra (Ib) et Ra représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un carboxyalcoyle inférieur ou un alcoxycarbonyle inférieur-alcoyle inférieur ou R représente le groupe -N(Rb)-Rc (le) et Rb et Rc représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou l'un des radicaux Rb et Rc représente •

un hydrogène et l'autre radical représente le groupe -C(=X)-Rd , où X représente un oxo et Rd un alcoxy inférieur, un dialcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur, un trialcoyle inférieur-ammonioalcoyle inférieur, un alcoylène inférieuraminoalcoyle inférieur, un 4-morpholinoalcoyle inférieur, un 4-alcoyle inférieur-1-pipérazinoalcoyle inférieur ou un pyridinioalcoyle inférieur ou X représente un oxo ou un thioxo et Rd représente un amino, ou les deux radicaux Rb et Rc pris ensemble représentent un alcoylène inférieur, un 3-oxa-1,5-pentylène ou un 3-alcoyle inférieur-3-aza-1,5-pentylène, et l'autre des deux radicaux R3 et R4 représente un oxo, et le noyau A n'a pas d'autres substituants ou est en outre substitué par un ou des substituants

22

choisis parmi alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou halogène, les radicaux décrits comme "inférieurs" contenant 1 ou 2 atomes de carbone, les radicaux alcoylène inférieur 4 ou 5 atomes de carbone, et halogène ayant un numéro atomique d'au plus 35, et des sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés ayant des propriétés salificatrices, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé (II), où Rx et Ry représentent un oxo, avec un composé (III) substitué de façon correspondante.

3. Procédé selon la revendication 1 de préparation de composés de formule I, où R1 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur et R2 représente un alcoyle inférieur ou un phényle, R3 représente un groupe de formule =N-R (la), où R représente le groupe -O-Ra (Ib) et Ra représente un alcoyle inférieur, un carboxyalcoyle inférieur ou un alcoxycarbonyle inférieur-alcoyle inférieur ou R représente le groupe -N(Rb)-Rc (le), l'un des radicaux Rb et

Rc représente un hydrogène et l'autre radical représente le groupe -C(=X)-Rd , où X représente un oxo et un thioxo et Rd représente un amino ou les deux radicaux Rb et Rc pris ensemble représentent un alcoylène inférieur, un 3-oxa-1,5-pentylène ou un 3-alcoyle inférieur-3-aza-1,5-pentylène, et R4 représente un oxo, où les radicaux décrits comme "inférieurs" contiennent 1 ou 2 atomes de carbone, les radicaux alcoylène inférieur 4 ou 5 atomes de carbone, et des sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés ayant des propriétés salificatrices, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé (II), où Rx et Ry représentent un oxo, avec un composé (III) substitué de façon correspondante.

4. Procédé selon la revendication 1 de préparation de composés de formule

I, où R1 représente un hydrogène ou un méthyle, et R2 représente un méthyle ou un phényle, R3 représente le groupe =N-R (la) et R le groupe -N(Rb)-Rc (le) , où l'un des radicaux Rb et Rc représente un hydrogène et l'autre radical le groupe -C(=X)-Rd (Id) , où X représente un oxo et Rd représente un amino, où les radicaux décrits comme "inférieurs" contiennent en premier lieu un, ou encore deux atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé (II), où Rx et Ry représentent un oxo, avec un composé (III) substitué de façon correspondante.

23

10

5. .Procé'dâ de.préparation de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/î,2-b7pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la B-lapachone avec du chlorhydrate de semicarbazide.

6. Procédé de préparation de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphtoZÎ,2-b7pyrane-5,6-dione-6-semicarbazone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la B-lapachone avec du thiosemicarbazide.

7. Procédé de préparation de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/3,2-b7pyrane-5,6-dione-6-(2-diméthylaminoacétylhydrazone) et de ses sels selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la B-lapachone avec du l\l,I\l-diméthyl-glycinhydrazide.

8. Procédé de préparation de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-naphto/T,2-b7pyrane-5,6-dione-6-(2-triméthylammonioacétylhydrazone) selon la revendication 1, caractérisé-en ce qu'on fait réagir la B-lapachone avec du chlorhydrate de triméthylammonioacétylhydrazide.

9. Procédé de préparation de 2,2-diméthyl-314-dihydro-2H-naphtoZT,2-b7pyrane-5,6-dione-6-(2-pyridinioacétylhydrazone) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la B-lapachone avec le 1-(2-hydrazino-2-oxoéthyl)-pyridiniochlorure.

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CIBA GEIGY AG

PAR PROCURATION

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