MC1673A1 - Derives aryliques de composes imidazoliques,leur preparation et leur emploi pour la preparation des medicaments - Google Patents

Description

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20

-y*

Dérivés aryligues de composés imidazoliques, leur préparation et leur emploi pour la préparation de médicaments.

La présente invention concerne de nouveaux composés imidazobicycliques, leur préparation et leur emploi pour la préparation de médicaments.

Des composés phényl-imidazobicycliques avec substituants de diverses catégories se sont déjà montrés être des agents inotropes positifs, c'est-à-dire des agents qui stimulent les contractions du myocarde. En particulier, le brevet GB N° 2 132 203 A décrit certaines imidazo-pyrimidinss, -pyrazines et-triazines à substituants phényliques, qui sont indiqués comme étant des agents inotropes à effets minimals sur la tension et le rythme cardiaque. La présente demanderesse a aujourd'hui trouvé que les composés de formule I ci-dessous définis sont des agents inotropes avantageux du fait de leur action inotrope primaire (cardiotonique) et/ou de leurs actions pharmacologiques secondaires. Il s'agit ainsi des composés de f ormule :

(R*)

m

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dans laquelle n est le nombre 1, 2 ou 3 ;

3 0 m le nombre 0, 1, 2 ou 3 ;

12 3

parmi A , A et A , l'un quelconque d'entre eux désigne l'azote et les deux autres le groupe CH ;

le ou les groupes R1 sont pris chacun, indépendamment les uns des autres,parmi les groupes (a) et (b) ci-dessous :

3

a) cya.no, hydroxy, groupes -SO R dans lesquels X est le nom-bre 0, 1 ou 2 et R un alkyle en , et g.roupes -OR

dans lesquels R*3 est un allyle ou un alkyle en pouvant por ter éventuellement un ou plusieurs substituants choisis par-mi les halogènes, des alcoxy en et des groupes -S(0)^R

tels que ci-dessus ;

b) alcanoyles en C^_^, alcanoylamino en C 2-méthyl-l, 3-dioxalane-2-yle, sulfamoyle, N-C1_^ alkylsulfamoyles, N,N-di-

alkylsulfamoyles, alkylsulfonyloxy, alkyl sulf onylamino , aminosulfonyloxy, N-C ^ alkylaminosulfonyloxy, N,N-di-C1_4 alkylaminosulfonyloxy, uréido, 3-C1_4 alkyluréido, 3,3-di-C1_^alkyluréido, alkylsulfonylamino, (C^ ^ alkylaminosulf ûnyl) -amino, (di-C^ ^ alkylsulfonyl)-amino, carboxy et dérivés carboxyliques (carbamoyle^-C^ ^-alkylcarbamoyles, N,N-di-C ^ alkycarbamoyles, halogénures d'acides carboxyliques, Ci* alcoxycarbonyles, hydroxy-C, ^ alcoxycarbony-

o c les et hydroxymëthylène)et groupes -OR" dans lesquels R

est un radical aliphatique à chaîne droite ou ramifiéeen

à avec éventuellement un ou plusieurs substituants choisis,indépendamment les uns des autres, parmi les halo-

3 3

gènes, des alcoxy en et des groupes -S(0)xR , x et R

ayant les significations précédemment données, avec la

G t)

condition que R ne soit pas un groupe R ci-dessus défini ;

2

R est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes amino et hydroxy et des alkyles et alcoxy en

Cl-4 : et ' 3

le ou les groupes R sont pris, indépendamment les uns des autres, parmi les halogènes, les groupes carboxy, amino et hydroxy et des qroupes C^_4 alkylamino, C^^alcoxy, hydroxy-C1_4 alcoxy, C^_4 alkylthio et C alkylsulfonyloxy ;

avec la condition que si R^ est l'hydrogène ,

3

m le nombre 0 ou 1 et R un halogène, l'un au moins des groupes R* doit être alors choisi parmi les groupes indiqués en b) ci-dessus.

Dans la mesure où cela est conforme au contexte,

toute référencé faite ici à un composé de formule I comprend également les N-oxydes de ce composé ainsi que ses sels et les sels de ces N-oxydes1 En particulier, si R1 ne représente pas un ou plusieurs groupes carboxy ou groupes dérivant d'acides carboxyliques, ces sels peuvent être des sels d'addition d'acides. Ces sels peuvent être formés par protonation d'un ou de plusieurs des atomes d'azote basiques du cycle de la formule I, et pour des usages thérapeutiques il s'agira de sels physiologiquement acceptables, par exemple ceux des acides chlorhydrique, bromhydrique, phos-phorique, malique, maléique, fumarique, citrique, sulfuri-que, lactique et tartrique.

. La présente invention apporte les composés de formule I ainsi que leurs sels physiologiquementacceptables et leurs N-oxydes pour leur emploi comme agents inotropes, en particulier pour le traitement ou la prévention de crises cardiaques congestives ou d'insuffisance cardiaque, et elle comprend l'utilisation de ces composés pour la fabrication de médicaments en vue du traitement de ces états.

Les composés de formule I, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs N-oxydes, sont intéressants comme agents inotropes/cardiotoniques, s'étant montrés produire, dans des essais aussi bien in-vitro que in-vivo, un effet inotrope positif à de faibles concentrations, et leurs avantages particuliers par rapport aux agents inotropes connus qui sont décrits dans le brevet GB précité, comme le montrent les résultats qui seront donnés ci-après, sont une potentialité inotrope élevée, une atténuation de la vasodilatation ou l'absence de vasodilatation, ou une durée d'action prolongée! ou deux de ces avantages à la fois ou même les trois.

On pense que la plupart des composés de formule I (y compris leurs sels et N-oxydes)sont nouveaux, et les nouveaux composés sont ceux qui répondent aux conditions

suivantes :

si n et m sont chacun le nombre 1 et est l'hydrogène., A*

2 3 1

est l'azote, A et A sont chacun le groupe CH., R un groupe 4-méthoxy et R^n'est pas un groupe 7-méthoxy, et si

3 12 1

A est l'azote, A et A sont chacun le groupe CH et R" est un grou-

3

pe 4-methylsulfonyle., R n'est pas un groupe 6-méthoxy.

3

Le composé de formule I dans lequel A est l'a-1 2

zote et A et A sont chacun le groupe CH, n et m sont cha-

1 2

cun le nombre 1, R est Un groupe 4-méthylsulfonyls, R

3

l'hydrogène et R un groupe 6-méthoxy, a été décrit par L. Almirante et al. dans le J.Med.Chem., 9, 29-33 (1966), où il est indique comme ayant une action analgésique et une action antiinflammatoire chez le rat. Par ailleurs, le

1 2 3

composé dans lequel A est l'azote et A et A sont chacun le groupe CH, n et m sont chacun le nombre 1, R1 est le

2 3

groupe 4-méthoxy, R l'hydrogène et R le groupe 7-méthoxy,

a été décrit par Rogul'Chenko et al., dans la publication Farm. Zh. (Kiev) 1976, (4) 29-32, mais il n'est indiqué aucune propriété thérapeutique pour ce composé.

Si R* représente un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes carboxy et dérivant d'acides carboxyliques, le sels peuvent être ceux de bases, et pour des usages thérapeutiques ces sels de base sont ceux qui sont physiologiquement acceptables, par exemple les sels d'ammonium, de métaux alcalins comme le sodium et le potassium, de métaux alcalino-terreux tels que le calcium et le magnésium, ainsi que des sels avec des bases organiques, par exemple les sels de dicyclohexylamine.

En plus des sels physiologiquement acceptables (sels d'acides ou de bases), la présente invention comprend aussi d'autres sels pouvant servir à purifier ou à caractériser les composés voisins de formule I et leurs N-oxydes.

Parmi les divers aspects de cette invention figurent des sous-classes des composés de formule I, comprenant toutes associations de groupes spécifiés pour les

12 3

substituants R , R et R , tous les variants possibles 1 2 3

A , A et A pour le cycle imidazobicyclique, et toutes les valeurs possibles pour n et m.

Ces sous-classes comprennent les suivantes, qui ne sont pas exhaustives eu limitatives :

1 2 3

(I) composés dans lesquels A est l'azote et A et A

sont chacun le groupe CH

2 13

(II) composés dans lesquels A est l'azote et A et A

sont chacun le groupe CH

3 12

(III) composés dans lesquels A est l'azote et A et A

sont chacun le groupe CH

(IV) composés dans lesquels les groupes R1 sont choisis uniquement parmi les groupes a)

(V) composés dans lesquels les groupes R1 sont choisis uniquement parmi les groupes b)

(VI) composés dans lesquels au moins un groupe R1 est le groupe carbamoyle

(VII) composés dans lesquels au moins un groupe R1 n'est pas le groupe carbamoyle

2

(VIII) composés dans lesquels R est l'hydrogène

(IX) composés dans lesquels m égale 0

3

(X) composes dans lesquels au moins un groupe R est le groupe mëthoxy

(XI) toutes associations de deux ou plus des groupes de composés spécifiés ci-dessus de I à X.

Un groupe de composés de formule I comprend ceux dans lesquels :

n = 2 ;

m = 0 ou 1 ;

les groupes R"'" sont choisis, indépendamment les uns des autres, parmi les groupes cyano et hydroxy, des

3 1d groupes -S(0) R ci-dessus définis, et des groupes -OR

b dans lesquels R est un alkyle en un alcanoyle en

C^-C^, un alcanoylamino en c^_4' un groupe sulfamoyle, N-C1_4 alkylsulfamoyle ou N,N-di-C1_4 alkylsulfamoyle,

un groupe alkylsulfonyloxy en C ^ ou alkylsulfonylamino en C un groupe uréido ou carbamoyle (et le cas échéant un groupe aminosulfonylamino) ;

2

R est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes amino et hydroxy ; et

3

R , s'il existe, est choisi parmi les halogènes, les groupes amino et hydroxy, des C 4 alkylamino, des alcoxy, des hydroxy-G^^ alcoxy, des C_^ ^ alkylthio et des C^_4 alkylsulfonyloxy.

Un autre groupe de composés de formule I comprend ceux dans lesquels les groupes R1 sont choisis parmi les suivants, indépendamment les uns des autres- :

cyano, hydroxy, groupes -S (0) Ra dans lesquels

X

x = 0, 1 Ou 2 et R est un alkyle en c1_4/ un sulfamoyle un n-c1_4 alkylsulfamoyle, un N,N-di-C1_4 alkylsulfamoyle,

un ^ alkylsulfonyloxy, un C^_4 alkylsulfonylamino, un aminosulfonyloxy, un N-C^ ^ alkylaminosulfonyloxy, un

N,N-di-C^ ^ alkylaminosulfonyloxy, un groupe carboxy ou dérivé d'acide carboxylique (choisi parmi les groupes carbamoyle , N-C^_^ alkylcarbamoyles, N,N-di-C^ ^ alkyl-

carbamoyles, halogénures d'acides carboxyliques, C^_4

alcoxycarbonyles, hydroxyalcoxycarbonyles et hydroxy-

d méthylène) et groupes -OR dans lesquels R" est un ra dical aliphatique à chaîne droite ou ramifiée en à avec éventuellement un ou plusieurs substituants choisis d'une manière indépendante parmi les halogènesdes alcoxy cl en C 4 et des groupes -S(0)xR tels que définis ci-dessus ;

R2 est choisi parmi l'hydrogène, le groupe hydroxy et des alkyles et alcoxy en C^.jet

3

les groupes R sont choisis d'une manière indépendante parmi les halogènes, les groupes carboxy, amino et hydroxy, des alcoxy et alkylthio en C1_4 et des alkylsufonyloxy ; avec les conditions que si A2 est l'azo-

1 ' 3 3

te et A et A sont chacun le groupe CH, R n'est pas un groupe amino ou un groupe C1-4 alkylsulfonyloxy, et que si

2 13

A est l'azote et A et A sont chacun le groupe CH, ou bien

3 12 3

si A est l'azote et A et A sont chacun le groupe CH, R

n'est pas un groupe hydroxy.

Dans la formule générale I, les alkyles (seuls ou faisant partie d'autres groupes, par exemple d'un groupe alcoxy) peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et sont choisis parmi les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy

Dans la définition de R"*", le groupe aliphatique

R peut être par exemple un alcényle en C . (autre que le

14 ^

groupe allyle) ou un alcynyle en En particulier, R

peut par exemple représenter un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes cyano, alcanoyles en C-^-4' carboxy, carbamoyle, méthvlthio, méthylsulfinyle, méthylsulfonyle, méthoxy éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, propargyloxy, sulfamoyle, N-C^ ^ alkylsulfamoyles, N,N-di-C1_4 alkylsulfamoyles, C^_4 alkylsulfonyloxy, C^_^ alkylsulfonylamino, amino-

sulfonyloxy, N--C, . alkylaminosulfonyloxy et N,N-di-C .

b c alkylaminosulfonyloxy, et dans les définitions de R , R

3

et R , l'halogène peut être le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, indépendamment les uns des autres.

Certains composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels n - 1, 2 ou 3, de préférence 2, m = 0 ou 1, de préférence 0, R1 est un substituant à la position 4 du cycle,phénylique choisi parmi le groupe cyano, un alcanoyle en C1_^, notamment le groupe acétyle, un carboxy ou dérivé d'acide carboxylique (notamment le groupe carbamoyle), un groupe sulfamoyle, N-C^ ^ alkylsulfamoyle, N,N-di-C^_^ alkylsulfamoyle, C^ ^ alkylsulfonyloxy, C^_^ alkylsulfonyl-amino, aminosulfonyloxy, N-C^ ^ alkylaminosulfonyloxy ou NjN-di-C^ ^alkylaminosulfonyloxy (en particulier si les alkyles dans les groupes précédents sont des méthyles) et des groupes -S (0) R tels que ci-dessus définis (en parti-

x a culier si x =1 et R est un méthyle) , et/ou un, deux ou trois (selon les cas) C^ ^ alcoxy (en particulier méthoxy)

aux positions 2 ou 3 et si possible à la position 4 du cy-

2 3

cle phénylique; R est 1'hydrogène et R , s'il exjste, est

un halogène ou un alcoxy en à la position 6 ou 8 du cycle d'imidazopyrazine.

Un composé particulièrement préférable par suite de ses propriétés pharmacologiques spécialement intéressantes est la 2-( 2-méthoxy-4-carbamoylphényl) -imidazo/ï, 2-a/pyrazine, ainsi que ses N-oxydes et ses sels physiologiquement acceptables .

D'autres composés préférés comprennent les suivants, avec leurs N-oxydes et leurs sels physiologiquement acceptables:

8-méthOxy-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)-imidazo /I,2-a/pyrazine

2- (4-méthylsulfonyloxy-2-méthoxyphényl)-8-méthoxy-imidazo /I,2-a/pyrazine

2-(4-carbamoyl-2-méthoxyphényl)-8-méthoxy-imidazo /I,2-a/pyrazine

D'autres exemples de composés de formule I,

avec leurs sels d'additions d'acides, comprennent les bases suivantes, ainsi que leurs N-oxydes et leurs sels physiologiquement acceptables :

2-(2-méthoxy-4-méthylsulfonyloxyphényl)imidazo /I,2-a/ pyrazine

8-mëthoxy-2-(2-méthoxy-4-méthylthiophényl)imidazo /I,2-a/pyrazine

8-méthoxy-2-(méthoxy-4-méthylsulfonylphényl)imidazo /1,2-a/ pyrazine

8-chloro-2-(2-méthoxy-4-acétylphényl)imidazo/1,2-a/ pyrazine

2-(2-méthoxy-4-carboxyphényl)-imidazo/1, 2-a/ pyrazine 2-(3-méthoxy-4-carbamoylphényl)-imidazo/1,2-a/pyrazine 2- (3-méthoxy-4-carboxyphényl)-imidazo/1,2-a/pyrazine 2-(2-méthoxy-4-sulfamoylphényl)-imidazo/1,2-a/pyrazine 2- (2-méthoxy-4-N-méthylsulfamoyl)-phényl)imidazo /I,2-a/pyrazine

2-(2-méthoxy-4-(N,N-diméthylsulfamoyl)phényl)imidazo /I,2-a/pyrazine f

K>-

2-(2-mëthoxy-4-méthoxycarbonylphényl)imidazo/1,2-a7 pyrazine

2-(2-méthoxy-4-méthylcarbonylphényl)imidazo/1,2-a/ pyrazine

8-méthoxy-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfonylaminophényl) imidazo/l,2-a/pyrazine

2-(2-méthoxy-4-(N-méthylaminosulfonyloxy)phényl) imidazo/l,2-a/pyrazine

2-(2-méthoxy-4-acétylphényl)imidazo/1,2-a/pyrazine 2-(2-méthoxy-4-acétylphényl)-8-méthoxy-imidazo/l,2-a/ pyrazine

2-(4-hydroxy-2-méthoxyphényl)-8-méthoxyimidazo/T,2-a/ pyrazine

8-méthylamino-2-(2-méthoxy-4-méthylsuifinylphényl) imidazo/T,2-a/pyrazine

8-(2-hydroxyéthoxy)-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl) imidazo/1,2-a/pyrazine

8-n-propoxy-2- (2méthoxy-4-méthylsulfinylphényl) imidazo /I,2-a/pyrazine

8-méthoxy-2-(2-méthoxy-4-cyanophényl)imidazo/1,2-a/ pyrazine

8-hydroxy-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)imidazo /T,2-a/pyrazine

6-méthoxy-2-(2-méthoxy-4-méthysulfinylphényl)imidazo /I,2-a/pyrazine

8-méthylthio-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)imidazo /I,2-a/pyrazine

3-bromo -2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)-imidazo /T,2-a/pyrazine

2- (2-méthoxy-4-/2-méthyl-l, 3-sioxalane-2-y]L/phényl) imidazo/1,2-a/ pyrazine

8-méthoxy-2-(2-méthoxy-4-/2-méthyl-1,3-dioxalane-2-yl7 phényl)imidazo/î,2-a7pyrazine

2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)-7-méthoxyimidazo /l,2-a/pyrimidine

3-amino-2-(2,4-diméthoxyphényl)imidazo/T,2-a/pyrimidine

6-amino-2-(2,4-diméthoxyphényl)imidazo/T,2-a/pyrimidine 2- (2,4-diméthoxyphényl)-3-hydroxyimidazo/l,2-a/pyrimidine 6-méthoxy-2-(2,4-diméthoxyphényl)imidazo/1,2-a/pyrimidine 2-(2-méthoxy-4-méthylsulfonyloxyphényl)imidazo/T,2-a/ pyrimidine

2-(2-mëthoxy-4-propargyloxyphényl)imidazo/T,2-a/pyrimidine

6-méthoxy-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)-imidazo /I,2-a/pyrimidine

6-amino-2(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)-imidazo /I,2-a/pyrimidine

6-hydroxy-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)-imidazo /1,2-a/pyrimidine

6-méthylsulfonyloxy-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl) -imidazo/1,2-a/pyrimidine

6-carboxy-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)-imidazo /l,2-a/pyrimidine

2-(2-mëthoxy-4-carboxyphényl)-imidazo/1,2-a/pyrimidine 2- (2-méthoxy-4-carbamoylphényl)-imidazo/1,2-a/pyrimidine 2- (3-méthoxy^4-carbamoylphényl)-imidazo/1,2-a/pyrimidine 2-(3-méthoxy-4-sulfamoylphényl)-imidazo/1,2-a/pyrimidine 2- (2-méthoxy-4-sulfamoylphényl)-imidazo/1,2-a/pyrimidine 2-(2-méthoxy-4-(N,méthylsulfamoyl)phényl)imidazo/1,2-a/ pyrimidine

2- (2-méthoxy-4-(N,N-diméthylsulfamoyl)phényl)imidazo /I,2-a/pyrimidine

2-(2-méthyl-4-méthoxycarbonylphényl)-imidazo/1,2-a/ pyrimidine

2-(2~méthoxy-4-(N-méthylaminosulfonyloxy)phényl)imidazo /I,2-a/pyrimidine

2-(2-méthoxy-4-acétylphényl)imidazo/1,2-a/pyrimidine 2-(2-mêthoxy~4-méthylsulfonyloxyphényl)-6-méthoxy-imidazo/1,2-a/pyrimidine

2- (2-méthoxy-4-carbamoylphényl)-6-méthoxy-imidazo /T,2-a/pyrimidine

2-(2-méthoxy-4-acétylphényl)-6-méthoxy-imidazo/l,2-a/ pyrimidine

2-(2-méthoxy-4-métbylsulfonyloxyphényl)imidazo/1,2-c/ pyrimidine

2-(2-méthoxy-4-propargyloxyphényl)imidazo/1,2-c/ pyrimidine

7-méthoxy-2- (2-méthoxy-4-méthylsuLfinylphényl) -imidazo /l,2-c7pyrimidine

7-amino-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)-imidazo /I,2-c/pyrimidine

2-(2-méthoxy-4-carboxyphényl)-imidazo/1,2-c/pyrimidine 2-(2-méthoxy-4-carbamoylphényl)-imidazo/T,2-c7pyrimidine 2-(3-mêthoxy-4-carbamoylphényl)-imidazo/1,2-c/pyrimidine 2- C3-méthoxy-4-carboxyphényl)-imidazo/1,2-c/pyrimidine 2-(2-mëthoxy-4-sulfamoylphënyl)-imidazo/1,2-c/pyrimidine

2-(2-mëthoxy-4-(N,méthylsulfamoyl)phényl)imidazo /I,2-c/pyrimidine

2-(2-méthoxy-4-(N,N-diméthylsulfamoyl)phényl)imidazo /I,2-c/pyrimidine

2-(2-méthoxy-4-méthôxycarbonylphényl)-imidazo/l,2-ç/ pyrimidine

2- (2-méthoxy-4-méthylsulfonylaminophényl)-imidazol /I,2-c/pyrimidine

2-(2-méthoxy-4-(N-méthylaminosulfonyloxy)phényl)imidazol /1,2-c/pyrimidine

2- (2-méthoxy-4- acétylphényl ) imidazo/1, 2-c/pyrimidine 2-(2-méthoxy-4-méthylsulphonyloxyphényl)-7-méthoxy-imidazo/1,2-c/pyrimidine

2- (2-méthoxy-4-carbamoylphényl)-7-méthoxy-imidazo/1,2-c/ pyrimidine

2-(2-méthoxy-4-acétylphényl)-7-méthoxy-imidazo/l,2-c/ pyrimidine

2-(4-acétamido-2-méthoxyphényl)-8-méthoxyimidazo/l,2-a/ pyrazine

2- (2-mëthoxy-4-sulfamoyphényl)-8-méthoxyimidazo/l,2-a/ pyrazine

2-(2-méthoxy-4-N-méthylsulfamoylphényl)-8-méthoxyimidazo /1, 2*-a/pyrazine

2- (2-mêthoxy~4-N,N-diméthylsulfamoymphényl)-8-méthoxyimidazo/l ,1-a/pyrazine

2-(4-acétamido-2-méthoxyphényl)imidazo/1,2-a/pyrazine 2-(2-mëthoxy-4-uréidophényl)imidazo/1,2-a/pyrazine

2-(2-méthoxy-4-uréidophényl)-8-méthoxyimidazo/l,2-a/

pyri midine

2-(2-méthoxy-4 aminosulfonylaminophényl)imidazo/1,2-a/ pyrazine

2- (2-méthoxy-4-aminosulfonylaminophényl)-8-méthoxyimidazo /_l, 2-a/pyrazine

Les composés de formule I,ainsi que leurs sels et N-oxydes,peuvent être donnés par la voie orale, rectale ou parentérale, généralement à des doses quotidiennes de 1 à 1200 mg bien que la dose exacte dépende naturellement de plusieurs facteurs cliniques, par exemple de la nature du sujet (homme ou animal), de son âge et de son poids, de l'état à traiter et de sa gravité, ainsi que du composé particulier employé. Pour l'administration par la voie orale, on peut donner des doses quotidiennes de 100 à 400 mg, par exemple d'environ 200 mg, tandis que pour une administration parentérale, notamment intraveineuse, des doses quotidiennes de 2 0 à 300 mg, avantageusement de 35 à 70 mg, par exemple d'environ 50 mg,sont en général préférables. Les présents composés peuvent être donnés par la voie intraveineuse en perfusions si on le souhaite, à un débit par exemple de 1 à 4 mg/minute.

Les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'additions physiologiquement acceptables, leurs N-oxydes et les sels correspondants, sont de préférence donnés sous forme de préparations pharmaceutiques.

La présente invention apporte ainsi également des formules ou préparations pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés de formule I, sels d'addition ou N-oxydes, avec un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques, formules qui peuvent être appropriées à l'administration

-Vt orale, parenterale (notamment intraveineuse) ou rectale, et qui peuvent être avantageusement présentées en doses unitaires et préparées suivant l'une quelconque des méthodes bien connues de la pharmacie galenique. Ces méthodes comprennent l'association de l'ingrédient actif avec le véhicule qui peut comprendre un ou plusieurs ingrédients auxiliaires, et en général les formules sont préparées par association intime et homogène de l'indrédient actif avec des véhicules liquides ou des véhicules solides finement divisés ou les deux à la fois,puis si cela est nécessaire mise du produit sous la forme voulue.

Les présentes formules pour administrations orales peuvent être présentées sous la forme de doses unitaires séparées (unités de prise)telles que capsules, cachets ou comprimés contenant chacun une quantité déterminée de l'ingrédient actif, en poudre ou granules, en solutions ou suspensions dans un liquide aqueux ou non aqueux ou encore dans une émulsion liquide huile-dans-l'eau ou eau-dans-1'huile.

On peut fabriquer des comprimés par compression ou moulage, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients auxiliaires, en comprimant dans une machine appropriée l'ingrédient actif sous un état fluent, par exemple en poudre ou granules, éventuellement avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte, un agent surfactif ou dispersant, ou bien en moulant dans une machine appropriée un mélange du composé pulvérulent humidifié avec un diluant liquide inerte. Les comprimés peuvent être enrobés ou entaillés et formulés de manière à donner une libération lente et réglée de l'ingrédient actif.

Les formules pour l'administration rectale peuvent être présentées en suppositoires avec les véhicules habituels comme le beurre de cacao-

Les formules pour l'administration parentérale comprennent des solutions injectables aqueuses stériles pouvant contenir des anti-oxydants, des tampons, des bactério-statiques et des solutés rendant la formule isptoniques avec

le sang du receveur, ainsi que des suspensions aqueuses ou non aqueuses stériles pouvant comprendre des agents de mise en suspension et des épaississants. Ces formules peuvent être présentées en unités de prise ou dans des récipients à plusieurs doses, par exemple en ampoules scellées ou flacons, et elles peuvent être conservées à l'état lyo-phyllisë,ne nécessitant plus ensuite que l'addition, aussitôt avant leur emploi, d'un véhicule liquide stérile, par exemple d'eau pour injections. On peut également préparer des solutions et suspensions extemporanées injectables avec une poudre, des granules ou des comprimés stériles du type précédemment décrit.

Des formules d'unités de prise préférées sont celles qui contiennent une dose ou une sous-dose quotidienne telle qu'indiquée ci-dessus, ou une fraction appropriée de celle-ci, de l'ingrédient actif.

Naturellement, en plus des matières particulièrement indiquées ci-dessus, les présentes formules peuvent comprendre d'autres agents usuels en pharmacie galénique en rapport avec la nature de la formule, par exemple des formules pour administration orale peuvent comprendre des parfums.

Les composés de formule I, leurs sels d'addition d'acides et leurs N-oxydes, peuvent être préparés par tout procédé que peuvent voir les spécialistes.

Ainsi par exemple , la présente invention apporte un procédé de préparation des composés de formule I, de leurs N-oxydes et de leurs sels d'addition d'acides, procédé qui comprend :

a) la réaction d'un composé de formule :

(II)

■J

(R i m 1

"3 ^ V

16

fies divers symboles ayant les significations précédemment données et Y désignant un groupe amino ou un radical dépla-çable, par exemple un atome d'hydrogène ou d'halogène tel que le chlore) avec un composé de formule :

10

15

(III)

~(.R et n ayant les significations précédentes, les groupes R"*" pouvant être également des précurseurs des groupes indiqués, et Z représentant un radical pouvant réagir avec Y en formant un cycle imidazolique avec formation d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci); ou bien b) la réaction d'un composé de formule

20

25

30

(IV)

a m

12 3

(R , R. et R" représentant chacun, indépendamment les uns des autre's, un groupe tel que défini ci-dessus respectivement 12 3

pour R , R et R , ou un précurseur d'un tel groupe, avec la condition que l'un au moins d'entre eux soit un groupe précurseur) ou d'un sel d'addition d'acide de ce composé avec un agent permettant la transformation de ce ou ces groupes précurseurs en groupes voulus ; ou bien c) l'arylation radicalaire d'un composé de formule

35

(V)

(f

-ff par réaction avec un composé de formule

(VI)

(dans laquelle A représente un radical déplaçable, par exemple un halogénure de diazonium tel que le chlorure) ; ou encore d) la réaction d'un composé de formule

( R 1 )

n

(VII)

avec un réactif choisi de manière à agir avec Q (formule VII) pour former totalement le cycle

■,R3.

12

et si l'on a formé un composé de formule I, on le transforme éventuellement en un N-oxyde et/ou en un sel d'addition d'acide .

Selon les cas, lesprésentsprocédéspeuvent comprendre les étapes de protection puis de déprotection, ' bien connues en chimie.

La réaction dans le procédé a) peut facultativement se faire dans un solvant, par exemple dans un solvant organique tel que l'éthanol, avantageusement à chaud, jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel par exemple.

Dans un mode d'exécution préféré de ce procédé a), on fait réagir un composé de formule II dans lequel Y est un groupe amino avec un composé de formule III dans lequel Z est un groupe X H^CO-, X étant un radical déplaçable, de préférence un halogène, c'est-à-dire fluor, chlore, brome ou iode.

Dans le procédé a), si Z est un groupe XCî^CO-, il peut réagir successivement avec Y et l'atome d'azote

U

*

la position 1 du cycle de pyrazine du composé II, par exemple avec formation initiale d'un composé de formule

(vm)

10

15

ou d'un composé de formule

(R";

(IX)

composés qui peuvent être ensuite cyclisés, par exemple par chauffage, pour obtenir le composé de formule I.

En ce qui concerne le procédé b) on peut par exemple 20 obtenir des composés de formule I dans lesquels le ou les

3

groupes R sont des alcoxy en par alcoxylation d'un composé correspondant de formule IV dans lequel le ou les

3

groupes correspondant R sont le chlore.

3.

On peut préparer des composés de formule I dans 25 lesquels le ou les groupes R1 sont des alkylsulfinyles ou des alkylsulfonyles en par exemple par, oxydation,

par exemple avec le peroxyde d'hydrogène, des peracides organiques ou le brome ou un composé du brome tel qu'un hypobromite de métal alcalin (de la manière décrite dans 30 la DE-A 3 044 497), du composé correspondant avec un groupe alkylthio en C 4.

On peut préparer des composés dans lesquels le ou les groupes R^ sont des groupes carbamoyle par traitement d'un composé correspondant de formule IV dans lequel 35 le ou les groupes correspondant R* sont des groupes

2-méthyl-l,3-dioxalane-2-yle avec un acide fort, par exemple avec de l'acide chlorhydrique 2N, ou encore en soumettant un composé de formule IV dans lequel le ou les groupes R1 correspondants sont des groupes cyano, à une hydrolyse cl acide dans des conditions appropriées, par exemple avec un acide minéral fort tel que l'acide sulfurique, à la température ordinaire.

On peut préparer des composés dans lesquels le ou les groupes R1 sont des groupes alcoxy en traitant un composé correspondant de formule IV dans lequel le ou les groupes correspondants R1 sont des hydroxyles, avec un agent al-

3.

kylant, par exemple un sulfate d'alkyle.

On peut préparer des composés dans lesquels le ou les groupes R"1" sont des groupes sulfamoyle, N-C^_^ alkylsulf amoyles ou N,N-di-C1_^ alkylsulfamoyles par réaction du composé correspondants de formule IV dans lequel le ou les groupes R* correspondant sont des groupes halogéno-

3.

sulfonyle,par exemple chlorosulfonyle, avec un composé de 12 1 2

formule Q Q NH, Q et Q représentant chacun, d'une maniéré indépendante, l'hydrogène ou un alkyle en C-^-4, selon les cas.

On peut préparer des composés dans lesquels le ou les groupes R1 sont des groupes alcanoylamino en par réaction du composé correspondant de formule IV dans lequel le ou les groupes correspondants R"*" sont des groupes amino,

3.

avec l'anhydride d'acide appropriée, de préférence dans un milieu approprié comme la pyridine.

On peut préparer des composés dans lesquels le ou les groupes R"'" sont des groupes uréido par réaction du composé correspondant de formule IV dans lequel le ou les groupes correspondants R1 sont des groupes amino, avec de l'acide

S

cyanique, de préférence formé in-situ, c'est-à-dire au sein même du mélange réactionnel, par exemple à partir d'un cyanate de métal alcalin tel que le potassium et d'un acide minéral dilué comme l'acide chlorhydrique.

On peut préparer des composés dans lesquels le ou

les groupes R* sont des groupes alkylthio en C^_^ par diazotation d'un composé correspondant de formule IV dans lequel R * est un groupe amino (par exemple par traitement avec l'acide nitreux), diazotation qui est suivie de la 5 réaction du produit ainsi formé avec un alkyl- mercaptan approprié en

L'arylation radicalaire, dans le procédé c)/ peut se faire avantageusement par un procédé analogue à la méthode générale de M-H Hung et L.M. Stock, J.Org. Chem, 10 1982, 47, 448-453, et si le composé de formule VI est employé à l'état d'un sel de diazonium, on peut obtenir ce sel d'une manière courante, par exemple à partir du composé aminé correspondant.

Dans le procédé d) pour préparer des composés de

1 2

15 formule I dans lesquels A est un atome d'azote et A et

3

A sont chacun le groupe CH, le substituant Q du compose "" VII peut êtr e le groupe 2-aminoéthyle et le réactif un composé de formule :

20

35

sto

:to

(X)

25

4

R désignant l'hydrogene ou un groupe tel que,ci-dessus défini pour R^.

2

Pour préparer des composés I dans lesquels A est 1 3

un atome d'azote et A et A sont chacun le groupe CH, le 30 substituant Q du composé VII peut être le groupe formyle et le réactif un composé de formule :

OEt

OEt

(XI)

R3

«

-tj-

4 5

R et R étant chacun, d'une manière indépendante, l'hydrogène

3

ou un groupe tel que défini ci-dessus pour R .

3

Pour préparer des composés I dans lesquels A est 1 2

un atome d'azote et A et A sont chacun le groupe CH, le substituant Q du composé VII peut être le groupe amino et le réactif un composé de formule :

IR3)

'XII)

*>

o

3

dans laquèlle m = 0, 1 ou 2, les groupes R sont tels que

3 4

définis pour R ci-dessus et R est l'hydrogene ou un groupe

3

tel que défini pour R ci-dessus.

On peut préparer les sels d'addition d'acides des composés de formule I de la manière courante, par exemple en traitant la base libre avec un acide approprié, et l'on peut également préparer les N-oxydes de manière courante, par exemple par oxydation du composé correspondant avec un agent oxydant approprié, par exemple l'acide m-chloroperbenzoïque.

On peut avantageusement obtenir des composés de formule III dans lesquèls Z est un groupe XCH2CO- par réaction d'un composé de formule XIII :

(XIII)

avec un agent d'halogénation tel qu'un halogénure cuivrique, par exemple le bromure, ou le chlorure de sulfuryle, et si le ou les groupes R^" sont des groupes précurseurs, on les transforme en groupes voulus.

On peut également obtenir des composés de formule III en faisant réagir le chlorure d'acide approprié avec le diazométhane pour former la diazocëtone correspondante,

-vu puis on traite avec un acide HX, X étant un halogène.

On peut préparer les composés de formule XIII par réaction de l'acide approprié avec le méthyl-lithium, ou du chlorure d'acide approprié avec un malonate.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention.

Exemple 1

2-(2-Méthoxy-4-carbamoylphényl)-imidazo/1,1-a/pyrazine et son chlorhydrate

I) Chlorure de 2-mëthoxy-4-cyanobenzoyle.

On met en suspension 5,31 g (30 mmol) d'acide diméthoxy-4-cyanobenzoïque dans 50 ml de toluène anhydre, on ajoute 8 ml de chlorure de thionyle puis on agite et on chauffe le mélange à reflux pendant deux heures, on élimine ensuite le solvant sous vide et on élimine l'excès de chlorure de thionyle par distillation azéotropique avec du toluène.

II) 2-M éthoxy-4-cyanoacétophénone

On ajoute 15 g (60 mmol) de malonate de bis(tri-méthylsily le ) à 150 ml d'éther anhydre, on agite la solution sous azote et on la refroidità -60°C puis on lui ajoute en 15 minutes du n-butyl-lithium (37,5 ml de solution 1,6 M dans de l'hexane, soit 60 mmol), ce qui forme un précipité blanc du sel de lithium qu'on laisse revenir à 0°C, et on lui ajoute alors goutte à goutte en 10 minutes une solution de 30 mmol de chlorure de 2-méthoxy-4-cyanobenzoyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne, et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes entre 0 et 5°C puis pendant encore 18 heures à la température ordinaire.

On secoue le mélange ainsi obtenu avec une solution saturée de NaHCO^, on sèche la phase organique sur MgSO^ et on l'évaporé. On acidifie la phase aqueuse à pH 2 avec HCl 2N et on extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche également ces extraits et on les évapore et on réunit les deux résidus que l'on dissout dans 80 ml de dioxanne. On chauffe la solution à reflux pendant deux heures et demie

V

puis on élimine le solvant sous vide et on dissout la matière restante dans du dichlorméthane, on lave la solution avec une solution saturée de NaHCO^ et à l'eau puis on sèche la couche organique sur MgSO^ et on l'évaporé sous vide, ce qui donne le produit cherché fondant à 111°C.

III) 2'-Bromo-2-mëthoxy-4-cyanoacétophénone

On met 19,6 g (90 mmol) de bromure cuivrique en suspension dans 150 ml d'acétate d'éthyle, on agite la suspension sous azote à la température ordinaire et on lui ajoute goutte à goutte en une heure et demie une solution de 7,68 g (40 mmol) de 2-méthoxy-4-cyanoacétophénone dans 150 ml de CHCl^ anhydre. Cette addition terminée on chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 3 heures et demie puis on le décolore avec du noir animal, on filtre et on évapore sous vide, ce qui donne une matière solide vert pale que l'on triture avec de l'éther, obtenant ainsi une matière solide d'un blanc sale fondant à 117-120°C.

IV) 2-(2-Mëthoxy-4-cyanophényl)imidazo/1, 2-a/

pyrazine

On dissout dans 100 ml de DMF 20 g de 2-méthoxy-4-cyano-2'-bromoacétophénone et 7,41 g d'aminopyrazine, on chauffe le mélange à 80°C sous une atmosphère d'azote pendant deux heures puis on le verse dans de l'eau, on sépare par filtration la matière solide insoluble d'un brun foncé et on la sèôhe. On règle le pH du filtrat à 8,0 avec de l'ammoniac de densité 0,88, ce qui fait précipiter une matière solide qu'on sépare par filtration et que l'on sèche. Une chromatographie en couche mince indique que les deux matières solides ainsi obtenues sont identiques. On les réunit et on les dissout dans du chloroforme chaud et on décolore avec du noir animal. Une ëvaporation sous vide laisse une matière solide d'un brun pâle qui est le produit cherché, point de fusion 199-201°C.

V) 2(-2-Méthoxy-4 -carbamoylphényl)-imidazo /l,2-a/pyrazine

On dissout 0,5 g de 2-(2-méthoxy-4-cyanophényl)

- - zi imidazo/1,2-a/pyrazine dans 10 ml d'acide sulfurique concentré, on garde la solution pendant 24 heures à la température ordinaire puis on la verse sur 100 g de glace pilée . On ajuste soigneusement le pH de la solution formée à 7,4 avec de l'hydroxyde de sodium ION, tout en refroidissant, on sépare par filtration la matière solide qui précipite, on la lave à l'eau et on la sèche. Point de fusion 262-265°C.

VI) Chlorhydrate de la 2-(2-méthoxy-4-carbamoyl-phényl-)imidazo/1,2-a/pyrazine

On met 0,4 de 2-(2-méthoxy-4-carbamoylphényl)-imidazo/1,2-a/pyrazine en suspension dans du méthanol et on fait passer pendant quelques minutes dans la suspension un courant de chlorure d'hydrogène sec. On refroidit ensuite le mélange, on sépare la matière solide par filtration et on la sèche. P.F. 266-268°C.

Exemple 2

8-Méthoxy-2- (2-méthoxy-4-méthylthiophényl)imidazo/l, 2-a/ pyrazine

I) 8-Chloro-2-(2-méthoxy-4-méthylthiophényl)imidazo /1, 2*-a/pyrazine

On prépare ce composé de la manière décrite dans l'exemple 1 précédent, mais avec la 2-amino-3-chloropyrazine au lieu d'aminopyrazine.

II)8-Méthoxy-2-(2-méthoxy-4-méthylthiophényl)imidazo /I,2-a/pyrazine

On prépare ce composé en traitant le composé de I ci-dessus avec du mêthylate de sodium dans du méthanol. P.F. 132-135°C.

Exemple 3

8-Méthoxy--2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)imidazo/l,2-a/ pyrazine

On obtient ce composé en oxydant le composé de l'exemple 2 avec un ëq. de MCPBA (acide m-chloroperbenzoïque). P.F. 184-185°C.

Exemple 4

8-Méthoxy-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfonyloxyphényl)imidazo /1,2-a/pyrazine

Qn obtient ce composé par mésylation du composé de l'exemple 2 4 ci-après d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 14. P.F. 220-22°C.

Exemple 5

Chlorhydrate de la 2-(2-mëthoxy-4-carbamoylphényl)-8-méthoxyimidazo/l ,2-a/pyrazine

On prépare ce composé à partir du produit de l'exemple 1 d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2. P.F. 195-197°C.

Exemple 6

2-(2-Méthoxy-4-acétylphënyl)-8-chloro-imidazo/1,2-a/pyrazine I) Acide 3-mëthoxy-4-cyanobenzoïque On met 19 g d'acide 3-méthoxy-4-aminobenzoïque en suspension dans un mélange de 12 ml d'HCl concentré et 2 45 ml d'eau, on agite entre 0 et 5° et on ajoute goutte à goutte à la suspension une solution de 1 éq. de nitrite de sodium dans 18 ml d'eau, tout en maintenant la température entre 0 et 5°C, puis on agite le mélange à cette même température pendant 45 minutes.

On ajoute en plusieurs fois la solution brun-verdâtre ainsi formée du sel de diazonium à une solution fraîchement préparée de cyanure cuivreux (avec 34,2 g de sulfate cuivrique dans 60 ml d'eau contenant 18 g de cyanure de potassium , en chauffant à 60°C), et l'addition terminée on chauffe la solution brun foncé au reflux pendant deux heures.

On sépare par filtration la matière solide insoluble et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré, on sépare de nouveau par filtration la matière solide insoluble et on la redissout dans une solution saturée de bicarbonaté de sodium. On sépare par filtration la matière solide qui reste insoluble et on réacidifie le filtrat avec

te

HC1 concentré. Qn sépare par filtration la matière solide brun pâle et on la sèche, ce qui donne 19 g de cette matière fondant â 2 37-240°C.

II) Chlorure de 3-méthoxy-4-cyanobenzoyle

On met 14 g d'acide 3-méthoxy-4-cyanobenzoIque en suspension dans 800 ml de toluène anhydre, on ajoute 16 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures puis on sépare par filtration la matière solide insoluble et on évapore le filtrat sous vide, ce qui laisse le produit cherché sous la forme d'une matière solide d'un brun pâle.

III) 3-Méthoxy-4-cyanoacétophënone

On ajoute 40,35 g de malonate de bis-triméthyl-silyle â 250 ml d'éther anhydre, on agite la solution sous azote et on la refroidit à -60°C puis on lui ajoute goutte à goutte en 30 minutes du n-butyl-lithium (98,5 ml de solution 1,6 M dans de l'hexané, ce qui forme un précipité blanc du sel de lithium qu'on laisse revenir à la température de 0°C> puis auquel on ajoute en 10 minutes une solution de chlorure de 3-méthoxy-4-cyanobenzoyle obtenu comme ci-dessus dans 80 ml de THF anhydre, et on poursuit l'agitation pendant une heure entre 0 et 5°C et ensuite pendant encore une heure à la température ordinaire.

On acidifie le mélange ainsi obtenu avec HC1 concentré et on l'extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave la couche organique à l'eau, on la sèche et on, l'évaporé sous vide, ce qui laisse 13 g d'une matière solide brune que l'on dissout dans 100 ml de dioxanne et on chauffe la solution au reflux pendant deux heures et demie. On élimine ensuite le solvant sous vide, on dissout la matière restante dans 200 ml de dichlorméthane, on lave la solution avec une solution saturée de NaHCO^ et à l'eau, on la sèche sur MgSO^ et en l'évaporant sous vide on obtient 9,3 g du composé cherché sous la forme d'une matière solide brune fondant à 110-11°C.

IV) Acide 2-méthoxy-4-acétylbenzoïque

On met 6 g de 3-méthoxy-4-acétophënone en suspension

-vt dans 60 ml d'hydroxyde de sodium 2N, on chauffe le mélange au reflux pendant 40 minutes puis on filtre la solution brun foncé pour en éliminer des traces de matière solide insoluble. On acidifie le filtrat avec de l'acide acétique cris-tallisable et on extrait trois fois avec chaque fois 100 ml de chloroforme. On sèche la couche organique sur MgSO^, on la décolore et en l'évaporant sous vide on obtient 4,6 g d'une rr.Etib:.-" "7-3 de couleur crème qui fond à 127-128°C.

V) Chlorure de 2-méthoxy-4- r.cétylbenzoyle

On met 5,0 g (0,026 M) d'acide 2-méthoxy-4-

acétylbenzoïque en suspension dans 100 ml de toluène, on ajoute 5 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange sous reflux pendant deux heures puis on élimine le solvant sous vide et on élimine l'excès de chlorure de thionyle par distillation azëotropique avec du toluène, ce qui laisse une matière solide brun pâle.

VI) 2'-Bromo-2-méthoxy-4-acétyl-acétophénone

On agite dans de l'éther à la température de 0°C du diazomëthane produit à partir de Diazald (15,5 g), on ajoute goutte à goutte à la solution de diazométhane une suspension de chlorure de 2-méthoxy-4-acétylbenzoyle dans 5 0 ml d'éther et quand l'addition est terminée on agite le mélange pendant 30 minutes à 0°C. On élimine ensuite soigneusement par distillation l'excès de diazométhane puis on évapore sous vide la solution restante, ce qui laisse une matière solide d'un jaune brunâtre.

On met la diazocëtone ainsi obtenue en suspension dans 200 ml d'éther anhydre, suspension à laquelle on ajoute goutte à goutte à la température ordinaire une solution saturée de HBr dans de l'éther jusqu'à ce que la majeure partie de la matière soit dissoute. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ordinaire puis on sépare par filtration des traces de matière solide insoluble et en évaporant le filtrat sous vide on obtient une matière solide que l'on purifie par chromatographie rapide sur colonne, ce qui donne le produit cherché fondant à 98-l00°C.

n

VII) 2-(2-Méthoxy-4-acétylphényl)-8-chloro—imidazo /1,2-a/pyrazine

On dissout dans 5 0 ml de DMF anhydre 2,71 g (0,01 M) de 2'-bromo-2-méthoxy-4-acétylacétophénone et 1,94 g (0,15 M) de 2-amino-3-chloropyrazine, on agite la solution brun foncé formée pendant 6 heures à 80-90°C sous azote puis on élimine le solvant sous vide et on met la matière restante en suspension dans de l'eau. On ajuste le pH à 7,0 puis on sépare par filtration la matière solide insoluble, on la sèche et on la purifie par chromatographie rapide sur colonne, ce gui donne le produit cherché fondant à 213-215°C.

Exemple 7

2-(2-Méthoxy-4-acëtylphényl)imidazo/T,2-a/pyrazine et son chlorhydrate

' I) 2-(2-Méthoxy-4-acétylphényl)imidazo/1,2-a/

pyrazine

On dissout 0,5 g de 2-(2-méthoxy-4-acétylphényl)-8-chloro—imidazo/T,2-a/pyrazine dans 30 ml de DMF anhydre, on ajoute 1ml de triéthylamine et 160 mg de charbon palladié à 5% comme catalyseur et on hydrogène jusqu'à absorption de 1 équivalent molaire d'hydrogène, soit environ 4 0 ml. On sépare ensuite le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide, puis en purifiant la matière restante par chromatographie rapide sur colonne on obtient le composé cherché sous la forme d'une matière solide d'une couleur crème pâle fondant à 19 2-194°C.

II) Chlorhydrate de la 2-(2-méthoxy-4-acétylphényl) imidazo/1,2-a/ pyrazine

On met 0,15 g de 2-(2-méthoxy-4-acétylphényl) imidazo/1,2-a7pyrazine en suspension dans du méthanol, on ajoute 1,5 éq. d'HCl 2N et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 10 minutes puis on sépare par filtration la matière solide insoluble et on la sèche. P.F. 225-228°C (Retrait à 2l0°C).

Exemple 8

2-(2-Méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)-7-méthoxyimidazo /I,2-a/pyrimidine

On agite sous reflux pendant six heures une suspension de 1,17 g (4 mM) de bromure de 2-méthoxy-4-méthyl-thiophënacyle et de 625 mg (5 mM) de 2-amino-4-méthoxy-pyrimidine dans 25 ml d'EtOH puis on refroidit à 0°C la solution•!jaune pâle formée et on sépare le bromhydrate par filtration, on le met en suspension dans 5 0 ml d'une solution saturée de NHCO^, on agite pendant 30 minutes puis on filtre et on lave à l'eau et on séchant à 80°C sous 10 mm Hg pendant deux heures on obtient une matière solide jaune pâle.

A une solution de cette matière solide dans 2 5 ml de CHCl^ à 0°G on ajoute 1 éq., soit 368 mg, de MCPBA dans CHCl^, et après avoir agité pendant 1 heure on lave la solution jaune pâle avec une solution saturée de NaHCO^ et on la sèche sur MgSO^. Une chromatographie sur 25 g de Si02, avec élution à CHCl^ puis avec du CHCl^ à 2% de MeOH, donne le produit cherché. On triture celui-ci avec EtOAc, on filtre et en séchant à 80°C sous 10 mm Hg on obtient une matière solide blanche cristallisée qui fond à 234-235°C.

Exemple 9

Chlorhydrate de la 3-amino-2-(2,4-diméthoxyphényl)imidazo /1,2-a/pyrimidine

On prépare la 2- (2 ,4-diméthoxyphényl),imidazo/1, 2-a/ pyrimidine d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 8 et On la nitrose avec du nitrite de sodium dans de l'acide acétique puis on réduit le produit formé par hydrogénation catalytique. P.F. supérieur à 200°C avec décomposition.

Exemples 10 à 12

Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable â celle décrite à:l'exemple 8ï

10) 6-Mëthoxy-2-(2-méthoxy-4-mëthylsulfinylphényl)imidazo /I,2-a/pyrimidine, P.F. 219-220°C.

f 0-

11) 2- (2-Méthoxy-4-carbamoylphényl) imidazo/T, 2-a/pyrimidine 0,9 HC1-; P.F. 255-257°C.

12) 6-Hydroxy-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)imidazo /l,2-a7pyrimidine, HCl, 0,6 H^O, P.F.222-22 6°C avec décomposition

13) 6-Méthoxy-2-(2,4-diméthoxyphényl)imidazo/T,2-a/ pyrimidine, P.F. 200-20l°C avec décomposition.

Exemple 14

Chlorhydrate de 2-(2-méthoxy-4-méthylsulfonyloxyphényl) imidazo/T,2-a/pyrlmidine

On prépare la 2-(méthoxy-4-benzyloxyphényl)imidazo /1,2-a/ pyrimidine d'une manière semblable à celle décrite à l'exemple 8 et on la débenzyle avec du thioanisole et de l'acide trifluoroacétique, puis on procède à une mésylation avec le chlorure de méthanesulfonyle dans de la pyridine. P.F. 244—246 °C.

Exemple 15

Chlorhydrate de 6-méthyTsulfonyloxy-2-(2-mëthoxy-4-méthyl-sulfinylphényl)imidazo/l,2-a/pyrimidine

En mésylant le composé de l'éxemple 3 d'une manière analogue à celle décrite à 1'exemple 14 on obtient le produit indiqué qui fond à 184-187°C avec décomposition.

Exemple 16

Chlorhydrate de 6-(amino-2-(2,4-dimëthoxyphényl)imidazo /I,2-a/pyrimidine

On prépare la 6-(4-méthoxyphénylazo)-2-(2,4-diméthoxyphényl) imidazo/1,2-a7pyrimidine à partir du 2-amino-pyrimidine-5-âzo-(4-méthoxybenzène) d'une manière semblable à celle décrite à l'exemple 8, puis en soumettant le composé protégé ainsi formé à une hydrogénation catalytique on obtient le produit cherché qui fond à 275-278°C avec décomposition.

Exemples 17 à 24

On a préparé les composés suivants d'une manière analogue à celle appliquée pour obtenir le composé de 1'exemple 3 i

17) 8-(2-Hydroxyéthoxy)-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl) imidazo/1,2-a/pyrazine, P.F. 190-192°C.

18) 8-n-Propoxy-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)imidazo /l,2-a/pyrazine, P.F. 150-151°C.

19) 8-Méthoxy-2-(2-méthoxy-4-cyanophényl)imidazo/1,2-a/ pyrazine, P.F. 237-240°C.

20) 8-Méthoxy-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfonylphényl)imidazo /I,2-a/pyrazine (obtenue à partir du bromure de 4-méthylsulfonyl-2-méthoxyphénacyle) P.F. 234-236°C.

21) 8-Hydroxy-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)imidazo /I,2-a/pyrazine, moussage au-dessus de 150°C.

22) 6-Méthoxy-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)imidazo /I,2-a7pyrazine, P.F. 164-165°C,

23) 8-Mëthylthio-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)imidazo /I,2-a/pyrazine, P.F. 160-161°C.

24) 8-Méthoxy-2-* (2-méthoxy-4~hydroxyphényl) imidazo/1, 2-a/ pyrazine, P.F. 275-276°C.

Exemple 25

8 -Më thylamino- 2 - (:2'-me thoxy- 4 -mé t hy 11 h ioph ény 1 ) imida z o /1,2-a/pyrazine

On prépare ce composé en traitant le'composé de l'exemple 2 (I) avec la méthylamine, P.F. 141-143°C.

Exemple 26

Dichlorhydrate de la 8-mëthylamino-2-(2-méthoxy-4-méthylsul-finylphényl)imidazo/1,2-a/pyrazine

On prépare ce composé en oxydant le composé de l'exemplé 25 avec 1 éq de MCPBA, P.F. 160-161°C.

Exemple 27

2- (2-Méthoxy-4-méthyisulfonyloxyphényl)-imidazo/1,2-a7pyrazine

-%1?

On prépare la 2-(2-méthoxy-4-benzyloxyphényl) imidazo /I,2-a/pyrazine d'une manière semblable à celle décrite à l'exemple 1 et on la débenzyle de la manière décrite à l'exemple 14, ce qui donne le produit cherché fondant à 5 199°C.

Exemple 28

8-Méthoxy-2-(2-méthoxy-4 hydroxyphényl)imidazo /I,2-a/pyrazine On prépare la 8-méthoxy-2(2-méthoxy-4-benzyloxyphé-10 nyl)imidazo/1,2-a/pyrazine d'une manière semblable à celle appliquée pour la préparation du composé de l'exemple 3, et en la soumettant à une hydrogénation catalytique on obtient le produit cherché fondant à 275-276°C.

15 Exemple 29

8-Méthoxy -2-(2-méthoxy-4-méthylsulfonyloxyphényl)imidazo /1,2-a/pyrazine

On prépare ce composé en mésylant le composé de l'exemple 28 d'une manière analogue à celle décrite dans 20 l'exemple 14, P.F. 220-222°C.

Exemple 30

3-Bromo-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)imidazo/T,2-a/ pyrazine

25 On prépare la 2-(2--méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)

imidazo/T,2-a/pyrazine d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 (IV) et en la faisant réagir avec le N-bromosuccinimide on obtient le produit cherché fondant à 204-205°C.

30

Exemple 31

2- (2-Méthoxy-4-carbamoylphényl)imidazo/1,2-a/pyrimidine

On prépare la 7-chloro-2-(2-méthoxy-4-cyanophényl) imidazo/T,2-a7pyrimidine à partir de la 4-amino-6-chloro-35 pyrimidine et du bromure de phénacyle approprié d'une manière semblable à celle décrite à l'exemple 2 (I) et on la déchlore

catalytiguement sur du charbon palladié à 5% de palladium en présence de diméthylformamide (DMF) et de triéthylamine, puis on transforme le produit déchloré obtenu en composé cherché d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 (V) , P.F. 264-266°C.

Exemple 32

7-Méthoxy- 2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)imidazo /I,2-c7pyrimidine

On prépare ce composé d'une manière sembable à celle décrite à l'exemple 31 à partir de la 4-amino-6-mëthoxypyrimidine, P.F. 179-181°C.

Exemple 33

Chlorhydrate de 2-(2-méthoxy-4-méthylsulfonyloxyphényl)imidazo /I,2-c/pyrimidine a) 2-(4-Hydroxy-2-méthoxyphényl)imidazo/1,2-c/

pyrimidine

On prépare la 7-chloro-2-(4-benzoyloxy-2-mêthoxyphényl)imidazo/1,2-c7pyrimidine d'une manière semblable à celle décrite à 1'exemple 31 et on la déchlore également comme dans l'exemple 31, opération qui produit également la conversion du substituant benzyloxy en hydro-xyle,ce qui forme le composé cherché.

b) Chlorhydrate de la 2-(2-méthoxy-4-méthylsulfony1-oxyphényl) imidazo/l,2-c/pyrimidine

On obtient ce composé à partir du composé a) ci-dessus d'une manière semblable à celle décrite à l'exemple 14, P.F. supérieur à 235°C avec décomposition.

Exemple 34

7-Amino-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)imidazo/T,2-c/ pyrimidine

On prépare ce composé d'une manière semblable à celle décrite à l'exemple 31 en partant de la diamino-pyrimidine correspondante, P.F. 213-215°C.

-vt

Exemple 35

6-Amlno-2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)imidazo/1,2-a/ pyrimidine

On prépare la 6-(4-méthoxyphénylazo)-2-(2méthoxy-5 4-méthylthiophênyl)imidazo/T,2-a/pyrimidine d'une manière semblable à celle décrite à l'exemple 16 et on l'oxyde en composé 4-méthyl-sulfinylphénylique correspondant par la méthode décrite à l'exemple 3, puis on opère la déprotection de la manière décrite à l'exemple 16, ce qui donne le 10 composé cherche, P.F. 219-221°C.

Exemple 3 6

2- (2,4-Diméthoxyphényl)-3-hydroxyimidazo/1,2-a/pyrimidine et son chlorhydrate 15 a) N-oxyde de la 2-aminopyrimidine

On le prépare par oxydation de la 2-aminopyrimidine de la manière décrite par L.W. Deady, Synth, Commun., 509 (1977).

?

r

10

■ if b) 2-(2,4-diméthoxyphényl)-3-hydroxyimidazol/l,2-a/

pyrimidine

On chauffe 4,5 g (40,5 mmol) du N-oxyde de 2-aminopyrimidine avec 10,49 g (40,5 mmol) de bromure de 2,4-di-méthoxyphénacyle dans 90 ml de diméthylformamide à 80°C pendant deux heures, et après un repos d'une nuit on évapore le diméthylformamide et on reprend la matière restante dans du chloroforme et on lave avec du bicarbonate de sodium aqueux. On sèche la phase organique sur Na^SO^, on évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur silice avec un mélange 10:1 de chloroforme et méthanol. En recristallisant le produit solidifié dans un mélange d'éthanol et de chloroforme on obtient la 2-(2,4-diméthoxyphényl)-3-hydroxy-imidazo/1,2-a/pyrimidine en une substance solide jaune. 15 ^(d6-DMS0)8,26 (1H, dd, H-5 ou H-7), 8,03 (lH,dd,H-5 ou

H - 7 ) , 7,35 (1H, d, phényle), 6,98 (1H, dd, H-6), 6,68(2H, m, phényle), 3,84 (3H, s, OCH^), 3,78 (3H, s, OCH^) ; m/e 271 (M+).

20

c) Chlorhydrate de la 2-(2,4-diméthoxyphényl)-3 hydroxyimidazo/1,2-a/pyrimidine

On prépare ce chlorhydrate en dissolvant la base 25 libre dans un mélange d'éthanol et de chloroforme et en ajoutant à la solution de l'acide chlorhydrique dans de l'éther, puis on recristallise le sel dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'ëthyle, P.F. 225-228°C avec décomposition.

30 Rf 0,21 CCHCI3-MeOH, 10:1)

Trouvé : C 54,19 H 4,42 N 13,32 Cl 11,57 Calculé pour • HCl. 0 , 2^0 :

C 54,00 H 4,63 N 13,50 Cl 11,41

/

-16-

Exemple 37

Chlorhydrate de 2-(2-méthoxy-4-méthylsulfonylaminophényl) imidazo/1', 2-a/pyrimidine

I) Acide 4-azido-2-méthoxybenzoïque

On refroidit à 0°C une solution agitée de 16,7 g (0,10 mol) d'acide 4-amino-2-méthoxybenzoïque dans 200 ml d'acide sulfurique aqueux à 11% en poids par volume et on lui ajoute en 15 minutes une solution froide de 4 7,7 g (0,69 mol) de nitrite de sodium dens 100 ml d'eau, on agite le mélange réactionnel pendant 4 5 minutes entre 0 et 5°C puis on lui ajoute en un lent courant, en 15 minutes, une solution de 73,0 g (1,12 mol) d'azoture de sodium dans 300 ml d'eau, en maintenant la température au-dessous de 10°C par un refroidissement extérieur tout en agitant éner-giquement. Après un nouveau refroidissement à 0°C et agitation à cette température pendant 45 minutes on filtre la suspension, ce qui donne une matière solide de couleur paille qu'on lave à l'eau et que l'on recristallise dans de l'ëthanol, ce qui donne l'acide 4-azido-2-méthoxy-benzoïque fondant à 151-152°C. Analyse : trouvé C 49,9 ; H 3,50 ; N 21,8%. CgH7N303 correspond à C 49,7 ; H 3,63 ; N 21,8%.

II) Chlorure de 4-azido-2-méthoxybenzoyle

On agite à reflux pendant 30 minutes, sous une atmosphère d'azote sec, 6,0 g du composé de I) ci-dessus avec 50 ml de chlorure de thionyle, puis en éliminant l'excès du réactif sous vide et ensuite par distillation azéotropique avec du benzène, on obtient le chlorure de 4-azido-2-méthoxy-benzoyle en cristaux jaune pâle.

III) 2-Méthoxy-4-azidoacétophénone

On ajoute 16,3 g de malonate de bis-triméthyl-silyle à 100 ml d'éther anhydre, on agite la solution sous azote et on la refroidit à -60°C puis on lui ajoute goutte à goutte en 20 minutes du n-but.hyl-lithium (42 ml de solution 1,6M dans de l'hexane), ce qui forme un précipité blanc du sel de lithium qu'on laisse revenir à la température de

-Mr

0°C et on ajoute une solution de 6,90 g du composé de II) ci-dessus dans 70 ml de THF anhydre en cinq minutes. On poursuit l'agitation pendant une heure entre 0 et 5°C puis on traite comme dans l'exemple 6 III), ce qui donne le produit cherché sous la forme d'une matière solide jaune fondant à 51-53°C ; M+,l9l ; analyse : trouvé C 56,7 ; H 4,75 ; N 21,8%. La formule CgHgH302 correspond à C 56,5 ; H 4,71 ; N 22,0%.

IV) Bromure de 2-méthoxy-4-azidophénacyle

On ajoute en une seule fois 4,51 g de tribromure de phényltriméthylammonium à une solution de 1,91 g du composé de III) ci-dessus dans 50 ml de THF agitée et refroidie à 5°C sous azote. On agite le mélange réactionnel et on le refroidit à 5°C puis on filtre, on dilue à l'eau le filtrat et les liquides de lavage et on extrait à l'éther à plusieurs reprises. On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de NaHCO^ puis à l'eau, on sèche sur MgSO^ et on élimine le solvant sous vide. En triturant la matière restante gommeuse dans de l'hexane contenant un peu d'éthanol on obtient une matière solide que l'on peut cristalliser dans un mélange d'éther et d'hexa-ne, ce qui donne le composé cherché sous la forme d'une matière solide faune fondant à 104-11106°C. Analyse :

trouvé C 40,2 ; H 2,94 ; N 15,4. CgHgBrN302 correspond à C 40,0 ; H 2,96 ; N 15,6%.

V) Bromhydrate de 2-(2-méthoxy-4-azidophényl) imidazo/1,2-a/pyrimidine

On agite à reflux sous azote, pendant cinq heures, 3,24 g du composé de IV) ci-dessus avec 1,14 g de 2-aminopyrimidine dans 100 ml d'éthanol puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ordinaire, on sépare par filtration la matière solide qui a précipité et on la recristallise, dans de 1'éthanol aqueux, ce qui donne le composé cherché sous la forme d'une substance solide jaune fondant à 180°C en se décomposant.

-x-

VI) 2-(2—Méthoxy-4-aminophényl)imidazo/1,2-a/

pyrimidine

On secoue sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère une solution de 1, 30 g du bromhydrate de V) ci-dessus dans 60 ml d'éthanol contenant 0,76 g de triéthylamine et un catalyseur de charbon palladié à 5% de palladium jusqu'à ce qu'une chromatographie en couche mince indique que la totalité de la matière de départ a été consommée,

soit pendant deux heures environ. On sépare ensuite le catalyseur par filtration sur Hyflo, on évapore le filtrat à siccité sous vide et on purifie la matière restante par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 8:1 de CHC13 et de MeOH, ce qui donne le composé cherché sous la forme d'une matière solide jaune fondant à 224°C avec décomposition.

VII) Chlorhydrate de la 2-(2-méthoxysulfonyl-aiSainophényl) imidazo/l, 2-a7pyrimidine

A une solution agitée de 0,50 g du composé de VI) di-dessus dans 45 ml de pyridine anhydre à 0°C on ajoute en 30 minutes une solution de 0,23 g de chlorure de mésyle dans 10 ml de pyridine anhydre puis on agite le mélange réactionnel entre 0 ét 5°C pendant 7 heures, on élimine ensuite la pyridine sous vide et on triture la matière restante avec de l'eau et du chloroforme. On sépare par filtration la matière solide et on la recristallise dans de l'acide chlorhydrique éthanolique, ce qui donne le composé voulu sous la forme d'une matière solide jaune fondant à 260-263°C en se décomposant. Analyse : trouvé C 47,1 ; H 4,20 ; N 15,7 ; la formule C^H^N^O^S.HCl correspond à C 4 7,3 ; H 4,23 ; N 15,8%.

Exemple 38

2-(4-Acetamido-2-méthoxyphényl)-8-méthoxyimidazo/1,2-a/ pyrazine

I) 2-(4-Azido-2-méthoxyphényl)-8-chlorimidazo /I,2-a/pyrazine

-w

On dissout dans 90 ml de DMF 3,38 g (26,1 mmol) de 2-amino-3-chloropyrazine et 4,7 g (17,4 mmol) de bromure de 2-méthoxy-4~azidophénacyle , on chauffe la solution à 9 0°C pendant 6 heures puis on élimine le DMF sous vide et en triture la matière restante avec 100 ml d'eau glacée et 100 ml d'une solution saturée de NaHCO^. On dissout ensuite la màtière restante dans 50 ml de CHCl^, on lave la solution avec une solution saturée de NaHCO^ et on la sèche sur MgSO^. Une chromatographie sur silice, avec élution à CHCl^, donne le produit voulu sous la forme d'une matière solide brun pâle qui fond à 174-182°C.

II) 2-(4-Azido-2-méthoxyphényl)-8-méthoxyimidazo /I,2-a/pyrazine

On chauffe sous reflux dans 40 ml de méthanol, pendant une heure, 1 g (3,33mmol) du composé de I) ci-dessus avec 0,36 g (6,66 mmol) de mêthylate de sodium puis on évapore le méthanol et on purifie la matière restante par chromatographie sur silice, en êluant avec du chloroforme, ce qui donne le produit voulu sous la forme d'une matière solide brun pâle qui fond à 154-158°C.

III)2-(4-Amino-2-méhtoxyphényl)-8-méthoxyimidazo /I,2-a/pyrazine

On hydrogène 0,82 g (2,76 mmol) du composé de

II) ci-dessus dans 45 ml d'éthanol en présence de 0,7 7 ml (5,52 mmol) de triéthylamine et de 82 mg de charbon palladié à 5% de palladium comme catalyseur, puis on élimine le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat sous vide et on purifie la matière restante par chromatographie sur silice en êluant au chloroforme, ce qui donne le produit cherché sous la forme d'une matière solide orangé fondant à 215-226°C.

IV) 2-(4-Acétamido-2-méthoxyphényl)-8-méthoxy-imidazo/i,2-a/ pyrazine

On ajoute 0,1 ml (1,1 mmol) d'anhydride acétique à une suspension agitée de 0,15 g (0,55 mmol) du composé de

III) ci-dessus dans 2,5 ml de pyridine à la température ordinaire, après 30 minutes on ajoute du méthanol et après

-fo encore 15 minutes on ajoute du chloroforme. On lave la solution organique avec une solution saturée de NaHCO^ et on la sèche sur MgSO^. Une chromatographie sur silice, en éluant avec du chloroforme à 2% de méthanol, donne le produit cherché sous la forme d'une matière solide jaune pâle fondant à 231-235°C.

Exemple 39

2-(2-Méthoxy-4sulfamoylphényl)-8-méthoxyimidazo/l,2-a/ pyrazine

I) 2-(4-Chlorosulfonyl-2-méthoxyphényl)-8-méthoxyimidazo/l ,2-a7pyrazine

On ajoute goutte à goutte une solution de 0,2 0 g (2,86 mmol) de nitrite de sodium dans 0,5 ml d'eau à une suspension de 0,52 g (1,92 mmol) de 2-(4-amino-2-méthoxy-phényl)-8-méthoxyimidazo/l,2-a7pyrazine dans un mélange de 1 ml d'acide acétique et 1 ml d'HCl concentré, entre 0 et 5°C, puis on agite le mélange à 5°C pendant 30 minutes et on le refroidit à -15°C, on lui ajoute 96 mg (0,56 mmol) de chlorure cuivrique et du S02 6,5 M dans 1,4 ml d'acide acétique, on agite pendant 4 8 heures entre 0 et 5°C puis on ajoute 5 ml d'eau et on sépare par filtration le produit cherché, sous la forme d'urematière solide jaune qui fond à 284°C (décomposition à 184°C).

II) 2-(2-Méthoxy-4-sulfamoylphényl)-8-méthoxyimidazo/l ,2-a7pyrazine

On met 0,1 g (0,28 mmol) du composé de I) en suspension dans 1 ml de THF et on refroidit dans un bain glacé puis on ajoute goutte à goutte 1,5 ml d'ammoniac concentré et on laisse le mélange au repos à la température ordinaire pendant une nuit. On isole alors par filtration le produit cherché»qui est une matière solide de couleur crème fondant à 215-240°C.

-kl-

Exemple 40

2-(2-Méthoxy-4-N-mëthylsulfamoylphényl)-8-méthoxyimidazo /I,2-a7pyrazine

On prépare ce composé d'une manière analogue à 5 celle décrite dans l'exemple 39, P.F. 218-230°C.

Exemple 41

2 -(4-N,N-diméthylsulfamoyl-2-mêthoxyphënyl)-8-mëthoxyimidazo /T,2-a7pyrazine

10 On prépare ce composé d'une manière analogue à

celle décrite dans l'exemple 39, P.F. 167-169°C.

Exemple 42

2- (4-Acétami'do-2-mëthoxyphény 1 ) imidazo/1, 2-a7pyrazine 15 I) 2-(4-Amino-2-méthoxyphény1)-imidazo/1,2-a7

pyrazine

On hydrogène 0,9g (3 mmol) de 2-(4-azido-2-méthoxyphényl)-8-chloroimidazo/l,2-a/pyrazine dans 50 ml de DMF en présence de 3,6 ml (25,9 mmol) de triéthylamine 20 et de 90 mg de charbon palladié à 10% de palladium comme catalyseur, puis on sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat sous vide et on purifie la matière restante par chromatographie sur silice en éluant avec du chloroforme à 2% de méthanol, ce qui donne le produit 25 cherché sous la forme d'une matière solide jaune fondant à 208-215 °C.

II) 2-(4-Acétamido-2-méthoxyphënyl)-imidazo /I,2-a7pyrazine

On ajoute 0,03 ml (0,33 mmol) d'anhydride acétique 30 a une solution agitée de 40 mg (0,17 mmol) du composé de

I) ci-dessus dans 1 ml de pyridine, au bout de 3 heures on ajoute du méthanol et après encore 15 minutes on ajoute du chloroforme. On lave la solution organique avec une solution saturée de NaHCO^ et on la sèche sur MgSO^. Une chromato-35 graphie'sur silice, avec élution avec du chloroforme à 2% de méthanol, donne le produit cherché sous la forme d'une

It

matière solide jaune pâle fondant

à 240-254 °C.

Exemple 43

2-(Méthoxy-4-urëidophényl)-imidazo/1,2-a7pyrimidine 5 On prépare la 2-(2-méthoxy-4-aminophényl)imidazo

/T,2-a/pyrimidine d'une manière analogue à celle de l'exemple 8 et on la transforme en produit voulu par traitement avec du cyanate de potassium dans de l'acide chlorhydrique dilué. P.F. 265°C avec décomposition.

10

Exemple 44

2-(2-Mëthoxy-4-méthylsulfonylaminophényl)imidazo/T,2-a7 pyrazine

On prépare ce composé d'une manière analogue à 15 celle décrite à l'exemple 1. m/e 318 (M+), Rf 0,3 (CHCl^ ; MeOH, 10 :1).

Formules pharmaceutiques

Les exemples qui suivent montrent des formules 20 pharmaceutiques selon cette invention dans lesquelles le composé actif peut être l'un quelconque des composés de formule I ci-dessus définie, par exemple le chlorhydrate de 2- (2-méthoxy-4-carbamoylphényl)imidazo/1,2-a/pyrazine.

25 Exemple A

Formule de comprimé

Composé actif (à l'état de base) 100 mg

Lactose 100 mg

Glycolate d'amidon sodique 2 0 mg

30 Polyvinylpyrrolidone 4 mg

Stéarate de magnésium 2 mg

22 6 mg

On mélange le composé actif avec le lactose et le glycolate, on granule le mélange avec une solution de la polyvinylpyrrolidone dans de l'alcool aqueux à 50%, on sèche les granules et on les mélange avec le stéarate de

(t

magnésium, puis on comprime le mélange en comprimés d'un poids moyen de 226 mg.

Exemple B

Formule de capsule

Composé actif (à l'état de base) 100 mg

Lactose 100 mg

Amidon 30 mg

Méthylcellulose 4 mg

Acide Stéarigue 4 mg

238 mg

On mélange le composé actif avec le lactose et l'amidon, on granule le mélange avec une solution agueuse de la méthylcellulose, on sèche et on mélange avec l'acide stéarigue et on met les 238 mg du mélange dans une capsule de gélatine dure.

Exemple C

Solution injectable par la voie intraveineuse (produit

J.yophylisé)

Composé actif (chlorhydrate) 50 mg

Mannitoi 50 mg

Eau pour injection pour 2 ml

On dissout le composé actif dans l'eau, on stérilise la solution en la faisant passer sur un filtre à membrane à pores de 0,2 micron , on receuille le filtrat dans un récipient en verre stérile et on le met dans des fioles stériles en verre de 2 ml dans des conditions aseptigues, gue l'on ferme avec desbouchons d'aluminium.

On reconstitue la solution injectable au moment de l'administration en ajoutant le volume voulu d'eau pour injection ou bien du sérum physiologigue stérile s'il est nécessaire d'avoir un grand volume à perfuser.

Exemple D

Solution injectable par la voie intraveineuse (fiole à plusieurs doses)

-m

Composé actif (chlorhydrate) 250 mg

Alcool benzylique 0,075 ml

Eau pour injection 5 ml

On dissout l'alcool benzylique dans une partie de l'eau, on ajoute et on dissout le composé actif et on complète au volume voulu avec l'eau, on fait passer la solution sur un filtre à membrane à pores de 0,2 micron , on recueille le filtrat dans un récipient en verre stérile et on le met dans des fioles stériles en verre que l'on ferme avec des bouchons en caoutchouc stériles sertis de colliers d'aluminium.

Exemple E Suppositoire

Composé actif (à l'état de base) 100 mg Base pour suppositoires

(Massa EsterinUm C) pour 2 g

On fond la base à 4 0°C, on lui incorpore le composé actif à l'état de fine poudre et on mélange jusqu'à homogénéité puis on verse le mélange dans des moules à raison de 2 g par moule, et on laisse solidifier.

Activité biologique

Détermination de l'action inotrope et vasodilatatrice in-vivo

On a examiné les composés de cette invention in-vivo en les comparant avec la 2-(2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl) imidazo/1,2-a7 pyrazine, appelée ci-après composé v(.X) , du brevet GB 2 132 203 A. Les composés sont étudiés sur des chiens beagle anesthésiés à thorax ouvert par injection intraveineuse pour produire une stimulation inotrope positive fonction de la dose (mesurée par l'élévation de la vitesse maximale de variation de la pression ventriculaire gauche L.V. dp/dt) sur une gamme de doses de 0,003 à 3,0 mg/kg.

Cela s'accompagne d'une augmentation en fonction de la dose du débit sanguin de l'aorte et d'une chute de la tension générale (voir le tableau ci-après). On évalue la durée de

V

la réponse inotrope en mesurant le temps dans lequel une élévation de 50% de L.V. dp/dt revient à la valeur initiale. Cette durée est indiquée dans le tableau, et pour certains des composés elle est donnée en gamme.

TABLEAU

Dose intraveineuse efficace pour produire une augmentation de 50% de L.V. dp/dt dp/dt), durée de la réponse inotrope (T^) et diminution de 30% de la pression diasto-lique (DE^q D.B.P.) chez les chiens beagle anesthésiés.

Composé

DE[- q L.V.

dp/dt DE^gD.B.P.

Sélectivité

Tr

DE50

L.V. dp/dt

mg/kg mg/kg

DE30

D.B.P.

mn

X

0,75

0,028

26,8

5

Exemple

1

0,02

0,05

0,4 inf.

à

30

Exemple

3

0,91

1,17

0,08

60

Exemple

4

0,07

0,06

1,22

45-

■60

Exemple

5

0,06

0,15

0,39

30-

•45

Exemple

7

0,03

0,10

0,30

10

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. Un procédé de préparation des composés de formule I ci-dessous

(dans laquelle n est le nombre 1, 2 ou 3;

m le nombre 0, 1, 2 ou 3 ;

12 3

parmi A , A et A , l'un quelconque d'entre eux désigne l'azote et les deux autres le groupe CH ;

le ou les groupes R1 sont pris chacun, indépendamment les uns des autres,parmi les groupes (a) et (b) ci-dessous :

â

a) cyano, hydroxy, groupes -SO R dans lesquels X est le a b nombre 0, 1 ou 2 et R un alkyle en C , , et groupes -OR

b dans lesquels R est un allyle ou un alkyle en C^_^ pouvant porter éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, des alcoxy en C1-4 et des groupes cl

-S(0) R tels que ci-dessus ;

b) alcanoyles en alcanoylamino en C1_^, 2-méthyl-l,3-dioxalane-2-yle, sulfamoyle, N-C1_^ alkylsulfamoyles, N,N-di-C^ ^ alkylsulfamoyles, C^_^ alkylsulfonyloxy, C^_4 alkylsulfonylamino, aminosulfonyloxy, N-C ^ alkaylamino-sulfonyloxy, N,N-di-C1_4 alkylaminosulfonyloxy, uréido,

3-C ^ alkylruéido, 3,3-di-C1_4alkyluréido, alkylsulfonyl-amino, (C^_^alkylaminosulfonyl)-amino, (di-C^_^ alkylsulfo-nyl)-amino, carboxy et dérivés carboxyliques (carbamoyle, N-C-l_4) -alkylcarbamoyles, N,N-di-C1_4 alkylcarbamoyles , halogénures d'acides carboxyliques, C^^alcoxycarbonyles,

hydroxy-C . alcoxycarbonyles et hydroxyméthylène) et groupes

C c

-OR dans lesquels R est un radical aliphatique à chaîne

fa droite ou ramifiée en C' à avec éventuellement un ou plusieurs substituants choisis, indépendamment les uns des autres, parmi les halogènes, des alcoxy en et des p. ^

groupes -S(0) R , x et R ayant les significations précé-

C

5 demment données, avec la condition que R ne soit pas un groupe R*3 ci-dessus défini;

R est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes amino et hydroxy et des alkyles et alcoxy en

Cl-4 ; et le ou les groupes sont pris, indépendamment les uns des autres, parmi les halogènes, les groupes carboxy, hydroxy et amino et des groupes alkylamino, alcoxy,

hydroxy alcoxy, alkylthio et alkyl sulfonyloxy ;

2

avec la condition que si R est l'hydrogène, m le nombre 0 ou 1, st R un halogène, l'un au moins des 15 groupes R"*" doit alors être choisi parmi les groupes indiqués en b) ci-dessus ; et si n et m sont chacun le nom-

i 2 1 o

-- 3- R est l'hydrogène, A est un atome d'azote, A

et A3 sont chacun le groupe CH, R1 est un groupe 4-méthoxy

3 3

et R n'est pas un groupe 7-méthoxy, et si A est un atome

20 d'azote, A1 et A2 sont chacun le groupe CH et R1 est un

3

groupe 4-methylsylfonyle, R n'est pas un groupe 6-méthoxy) ou de leurs sels physiologiquement acceptables et/ou de leur N-oxydes, procédé qui comprend :

a) la réaction d'un composé de formule :

25

.3. A1"

(R

m '

V «D

30

35

(les divers symboles ayant les significations précédemment données et Y désignant un groupe amino ou un radical déplaçable, par exemple un atome d'hydrogène ou d'halogène tel que le chlore) avec un composé de formule :

(R )

(III) 1 ^

10

15

20

25

H-

(R et n ayant les significations précédentes, les groupes R pouvant également être des précurseurs des groupes inidqués, et Z représentant unradical pouvant réagir avec Y en formant un cycle imidazolique avec formation d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci) ; ou bien b) la réaction d'un composé de formule :

(IV)

R" représentant chacun, indépendamment les uns ci des autres,, un groupe tel que défini ci-dessus respectivement 12 3

pour R , R et R , ou un précurseur d'un tel groupe, avec la condition que l'un au moins d'entre eux soit un groupe précurseur) ou d'un sel d'addition d'acide de ce composé avec un agent permettant la transformation de ce ou ces groupes précurseurs en groupes voulus ; ou bien c) l'arylation radicalaire d'un composé de formule

2

(V)

par réaction avec un composé de formule

30

(VI)

(dans laquelle A représente un radical déplaçable, par 35 exemple un halogênure de diazonium tel que le chorure) encore ou

9

d) la réaction d'un composé de formule

(R1)

n

(VII)

avec un réactif choisi de manière à agir avec Q (formule VII) pour former totalement le cycle iR3. -—(-

pr, I <

* À2 >\

et si l'on a formé un composé de formule I, on le transforme éventuellement en un N-oxyde et/ou en un sel d'addition d'acide .

2. Un procédé selon la revendicationl dans lequel le composé obtenu est un composé dans lequel :

n = 2 ;

m = 0 ou 1 ;

les groupes R1 sont choisis d'une manière indépendante parmi les groupes cyano et hydroxy,, des groupes -S(0)vR et des b b /K

groupes -OR , R étant un alkyle en , un alcanoyle en

C1_^, un alcanloylamino en un sulfamoyle, un N-C ^

alkylsulfamoyle, un N,N-di-C1_^ alkylsulfamoyle, un alkylsulfonyloxy, un C^_4 alkylsulfonylamino ou un groupe urëido, carbamoyle ou aminosulfonylamino ;

2

R est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes amino at hydroxy ; et

3

R , s'il existe, est un halogène , un groupe amino ou hydroxy, un C1_4 alkylamino, un C1_4 alcoxy, un hydroxy-C^^ alcoxy, un alkylthio ou un alkylsulfonyloxy,

ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé.

3. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le composé obtenu est un composé dans lequel les groupes R1 sont choisi, indépendamment les uns des autres, parmi les suivants :

W

f*

cyano, hydroxy, groupes -S(0) R , x étant le nombre 0, 1

X

cl ou 2 et R un alkyle en C un sulfamoyle, un N-C ^

alkylsulfamoyle, un N,N-di-C ^ alkylsufamoyle, un alkylsulfonyloxy, un C 4 alkylsulfonylamino, un amino-

5 sulfonyloxy, un N-C^_^ alkylaminosulfonyloxy, un N,N-

d'i-C ^ alkylaminosulfonyloxy, un carboxy ou dérivé d'acide carboxylique (choisi parmi les groupes carbamoyle, N-C1_^

alkylcarbamoyles, N,N-di-C ^ alkylcarbamoyles, halogé-

nures d'acides carboxyliques, C . alcoxycarbonyles, hydroxy-

d

10 alcoxycarbonyles et hydroxyméthylène), et groupes -OR ,

Rv étant un radical aliphatique à chaîne droite ou ramifiée en C^_^ avec éventuellement un ou plusieurs susbstituants choisis d'une manière indépendante parmi les halogènes, des

3. 3.

alcoxy en C^_^ et des groupes -S(0)x R , x et R ayant les

15 significations ci-dessus ;

2

R est choisi parmi l'hydrogène, le groupe hydroxy et des alkyles et alcoxy en C . '> et 3

lès groupes R sont choisis d'une maniéré indépendante parmi les halogènes, les groupes carboxy, amino et hydroxy, des 20 alcoxy et alkylthio en C^_^ et des alkylsulfonyloxy en avec les conditions que :

2 13

si A est un atome d'azote et A et A sont chacun le groupe

3

CH, R n'est pas un groupe amino ni un alkylsulfonyloxy en

C1_^/ et si A2 est un atome d'azote et A1 et A^ sont chacun

25 le groupe CH, ou bien si A_ est un atome d'azote et A, et

3

A2 sont chacun le groupe CH, R n'est pas un frydroxyle,*

ou un sel physiologiquement acceptable et/ou un N-oxyde de ce composé.

4. Un procédé selon la revendication 1 ou 3 dans

30 lequel, dans le composé de formule I ou dans le sel et/ou le

2 13

N-oxyde de ce composé, A est l'azote et A et A sont chacun le groupe CH.

5. Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 3 et 4, dans lequel le composé obtenu est

35 la 8-méthoxy-2-(2-mêthoxy-4-méthylsulfinylphényl)-imidazo

/T, 2-, ~

//

-st-

la 2-(4-méthyTsulfonyloxy-2-méthoxyphényl)-8-méthoxy-imidazo /!,2-a/pyrazine 5 ou la 2-(4-carbamoyl-2-méthoxyphényl)-8-méthoxy-imidazo /I,2-a/pyrazine ou un sel physiologiquement acceptable et/ou un N-oxyde de l'une de ces pyrazines.

6. Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 3 et 4 dans lequel le composé obtenu est la

2-(2-méthoxy-4-carbamoylphényl)-imidazo/l,2-a7pyrazine ou bien un N-oxyde ou un sel physiologiquement acceptable de cette pyrazine.

7. Un procédé selon la revendication 1 b) comprenant l'hydrolyse acide de la 2--(2-méthoxy-4-cyanophényl) imidazo/1,2-a7pyrazine, et le cas échéant la transformation du produit ainsi obtenu en un sel physiologiquement acceptable ou un N-oxyde de ce produit.

8. Un procédé selon la revendication 1 d) dans

2

lequel, dans le composé de formule I,A est l'azote et 1 3

A et A sont chacun le groupe CH, le substituant 0 du composé de formule VII est le groupe formyle et le réactif employé est un réactif de formule

OEt

4 5

R et R étant choisis d'une manière indépendante parmi l'hydrogène et les groupes qui ont été précédemment définis _ 3

pour R .

9. Un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique comprenant :

a) 'la préparation d'un composé de formule I ou d'un sel physiologiquement acceptable et/ou d'un N-oxyde de ce composé par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ; et

4

-fv b) le mélange du produit ainsi obtenu avec un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques

R