MC1574A1

MC1574A1 - Cetone douee d'activite biologique,sa preparation et son emploi

Info

Publication number: MC1574A1
Application number: MC841689A
Authority: MC
Inventors: Jeffrey-Douglas Scharver; David-Arthur Yeowell; John-Evelyn-Warn Billing-Hurst
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1983-02-03
Filing date: 1984-02-02
Publication date: 1985-02-04
Also published as: GR81698B; AU2402884A; ES8707488A1; PT78049B; PT78049A; HUT34722A; KR850001149A; FI840428A0; FI840428L; FI840428A7; DK46784D0; DD218349A5; ES529408A0; EP0118036A1; IL70858A0; DK46784A

Description

Cétone douée d'activité biologique, sa préparation et son emploi.

La présente invention concerne un nouveau sel de la 2-tert-butylamino-31-chloropropiophénone.

La 2-tert~butylamino-3'-chloropropiophénone et le dérivé 3'-fluoré correspondant sont décrits dans le brevet anglais n° 1 340 032 au nom de la présente demanderesse, qui indique largement aussi les sels pharmaceutiquement acceptables de ces bases, les sels des acides suivants étant spécifiquement mentionnés, à savoir des acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique et toluènesulfonique., et comme il est dit dans ce brevet, ces composés ont un effet antidépresseur intéressant quand ils sont essayés suivant les techniques normales pour déterminer l'effet antidépresseur, par exemple dans l'essai de sédation induite par la tétrabénazine chez les rongeurs. Il a été trouvé que ces composés nécessitent de beaucoup plus fortes doses pour une action stimulante que pour une action antidépressive, et ce ne sont pas des inhibiteurs de la monoamine oxydase, et ils n'ont pas non plus d'effet hypertènseur. Parmi les deux bases libres et leurs sels qui ont été indiqués ci-dessus, le dérivé chloré et ses sels pharmaceutiquement acceptables se sont montrés avoir un effet antidépresseur particulièrement intéressant.

Comme il est mentionné dans le brevet ci-dessus, la 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone et le dérivé 3'-fluoré correspondant sont des bases modérément faibles (pKa environ 8,5 - 9), et il est bon de les conserver et de les administrer sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables, les sels d'acides minéraux et en particulier le chlorhydrate étant indiqué à cette fin dans ce brevet.

Cependant, on s'est heurté à des problèmes dans le choix de sels appropriés comme agents thérapeutiques par suite de leur mauvaise stabilité quand ils sont préparés et conservés en grandes quantités et/ou quand ils sont employés pour la préparation de formules pharmaceutiques. C'est ainsi

par exemple que, d'après les essais qui ont été effectués, la présente demanderesse a observé que les sels suivants de la 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone sont instables au stockage, à savoir les sels des acides formique, fumari--que, citrique, phtalique et trifluorométhanesulfonique,

ainsi que le phosphate monohydraté, l'hémisulfate sesqui-hydraté, le mëthanesulfonate sesquihydratë, le p-toluène-sulfonate monohydraté et le naphtalènesulfonate monohydraté. La partie de propiophénone se dissocie en hydroxycétones, une dicétone et acide méta-chlorobenzoïque. C'est naturellement une propriété importante pour un produit pharmaceutique qu'il ait une assez bonne stabilité afin d'éviter ou de réduire les pertes résultant d'une décomposition de la partie active au cours de la période qui s'écoule entre sa synthèse et son emploi thérapeutique.

Une autre difficulté est que les sels ci-dessus ,

ainsi que le chlorhydrate, n'ont qu'une stabilité limitée quand ils sont formulés en compositions solides avec les véhicules ou excipients pharmaceutiques courants. On comprend naturellement que pour employer les sels en thérapeutique, il est nécessaire de les formuler en compositions propres à l'administration aux malades, formulation qui comprend le mélange ou la mise en contact des sels avec divers véhicules ou excipients pharmaceutiques. Des exemples de compositions pharmaceutiques solides indiquées dans le brevet anglais n° 1 340 032 sont les comprimés, cachets, capsules et suppositoires. Parmi ces divers types de compositions, les comprimés et les capsules sont particulièrement préférables car en général on souhaite administrer le corps actif par la voie orale, mais, d'après des essais effectués par la demanderesse, on a trouvé que le chlorhydrate de la 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone n'a qu'une stabilité limitée en présence dés.:::excipients courants pour comprimés, en particulier le stéarate de magnésium et l'acide stéarique qui sont couramment utilisés comme lubrifiants dans les formules de compri-

-k mes. La formulation, en capsules des sels de la base libre soulève aussi des problèmes du fait que la gélatine, ordinairement employée pour faire des capsules, est hydrophile et qu'elle créée ainsi un milieu humide au sein de la capsule, ce qui a .un effet nuisible sur le sel de la 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone. On voit ainsi la très grande difficulté qu'il y a à trouver un sel de la 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone qui reste suffisamment stable dans des compositions pharmaceutiques.

La présente demanderesse a maintenant trouvé que le maléate de la 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone a d'intéressantes caractéristiques de stabilité quand il est associé avec des véhicules et excipients pharmaceutiques courants, en particulier ceux qui sont couramment employés pour formuler des compositions solides telles que comprimés et capsules. Un autre avantage du maléate est qu'il est beaucoup moins corrosif, par exemple que le chlorhydrate, ce dernier ayant tendance à attaquer les appareils servant à sa préparation et à sa formulation. Un problème particulier avec le chlorhydrate est qu'il a tendance à corroder les tables à matrices de comprimés, ce qui est un très gros inconvénient économique.

La présente invention a ainsi pour objet le maléate de 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone.

L'emploi de ce maléate permet de présenter la base sous une forme pratiquement stable et pouvant être préparée assez facilement et conservée en grande quantité pendant des périodes raisonnables, et/ou qui peut être formulée en compositions pharmaceutiques, en particulier en compositions solides telles que comprimés et capsules, ce qui évite les problèmes de stabilité liés à d'autres sels, comme il a été dit ci-dessus. Ce maléate s'est avéré avoir un bon effet antidépresseur dans des essais de sédation induite par la tétrabénazine chez des rongeurs.

Cette invention comprend aussi l'utilisation du

maléate de 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone pour le traitement thérapeutique de mammifères, par exemple pour le traitement d'états dépressifs chez les mammifères, y compris 1'homme.

L'invention apporte aussi une méthode de traitement de dépressions chez des mammifères, y compris l'homme, consistant à administrer une dose appropriée du maléate de 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone, par exemple sous la forme d'une composition pharmaceutique telle que décrite ci-après.

La présente invention apporte encore une méthode de traitement d'un ou de plusieurs états suivants chez un mammifère, y compris l'homme, consistant à administrer une dose appropriée du maléate de 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone, par exemple sous la forme d'une composition pharmaceutique telle que décrite ci-après : 1) Troubles fonctionnels cérébraux minimals ; 2) Dyskinésie tardive ; 3) Manie ; 4) Hypercholestérolémie ; 5) Hyperprolactinëmie et autres états dans lesquels est souhaitable une sécrétion réduite de prolactine, par exemple cancer mammaire sensible à la prolactine, galactorrhée etc... ; 6)' Altération ou affaiblissement des fonctions mentales dues à une consommation d'alcool ; et 7) Alération fonctionnelle et somnolence provoquées par l'absorption de benzodiazépines.

Cette invention apporte aussi des compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif le maléate de 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone associé avec un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques, compositions dont l'ingrédient actif constitue avantageusement 5 à 95% en poids.

Ces. compositions sont de préférence présentées sous la forme d'unités de prise (doses unitaires) solicfes pour l'administration par la voie orale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, cachets, capsules ou suppositoires, mais elles peuvent également être présentées en solutions en sus-

4

pension pour une administration orale ou en solution pour une administration parentërale.

Il est particulièrement préférable de présenter le maléate en unités de prise pour la voie orale telles que par 5 exemple cachets, comprimés ou capsules, avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiques pouvant être des charges ou diluants solides comme le lactose, l'amidon de maïs ou de riz, la fécule de pomme de terre, la cellulose microcristalline, ainsi qu'avec d'autres excipients connus comprenant liants,

10 épaississants, lubrifiants > agents de désagrégation, surfactifs, tampons, édulcorants et parfums, colorants, produits d'enrobage et agents de conservation. Comme il a été dit plus haut, une composition particulièrement préférée pour l'administration du maléate est un comprimé comprenant avec l'in-15 grédient actif un ou plusieurs des véhicules ou excipients ci-dessus pour formules de comprimés, par exemple des diluants inertes comme le lactose et l'amidon de maïs et/ou des lubrifiants tels que le talc, une huile végétale hydrogénée, l'acide stéarique, le lubritab et le stéarate de 20 magnésium. Une autre forme de présentation préférable est la capsule contenant 1'ingrédient actif éventuellement mélangé avec un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques appropriés, choisis par exemple parmi ceux indiqués ci-dessus, par exemple une capsule de gélatine, de préférence 25 opaque et pouvant être colorée, ordinairement en gélatine dure plutôt qu'en gélatine molle.

Les suppositoires pour l'administration rectale peuvent être préparés avec les véhicules pharmaceutiques courants à cette fin, par exemple avec du beurre de cacao. 30 Pour l'administration par la voie orale ou rectale,

les doses préférées de l'ingrédient actif, en base, sont d'environ 0,25 à 5mg/kg du poids corporel du mammifère,

mieux encore d'environ 0,75 à 3,5 mg/kg. Le corps actif est de préférence donné 3 fois par jour, bien que le nombre 35 d'administrations quotidiennes puisse varier avec le sujet

à traiter, la. nature de la formule et l'avis du médecin.

Pour les traitements chez l'homme, les doses unitaires préférables de l'ingrédient actif en base pour l'administration orale, ou rectale sont d'environ 15 à 500 mg, de préférence d'environ 35 à 250 mg et mieux encore de l'ordre de 40 à 150 mg.

Les présentes compositions peuvent être préparées par toutes les méthodes connues de la pharmacie galénique, qui comprennent toutes l'association de l'ingrédient actif avec le véhicule ou l'excipient, ordinairement par un mélange homogène intime des ingrédients. Cela peut se faire par simple mélange mais de préférence par granulation, à sec ou à l'état humide, dans ce dernier cas avec des liquides courants tels que l'eau ou l'alcool, puis les granules, avec ou sans compactage, peuvent être ensuite comprimés ou moulés en comprimés ou suppositoires ou mis dans des capsules ou cachets. On peut également faire les suppositoires en fondant la base, par exemple le beurre de cacao, en lui mélangeant l'ingrédient actif et en moulant le mélange ou en le laissant se solidifier, puis en le pulvérisant ou en le granulant et en comprimant la poudre ou les granules en suppositoires .

D'autres formules pour l'administration orale comprennent poudres et granules, bols, électuaires ou pâtes, solutions ou suspensions dans un liquide aqueux ou non aqueux, et émulsions hUilé-dans-eau ou eau-dans-huile.

Le corps actif peut également être administré par voie parentérale, par exemple sous-cutanée, intradermique, intramusculaire ou intraveineuse.

Les formules pour l'administration parentérale comprennent des solutions injectables stériles aqueuses ou non aqueuses pouvant contenir des antioxydants, des tampons, des bactériostatiques et des solutés rendant la formule isotonique avec le sang, du receveur ; ainsi que des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses pouvant comprendre d^C

-t agents de mise en suspension et des épaississants. Ces formules peuvent être présentées en doses unitaires ou dans des récipients, à plusieurs doses, par exemple en ampoules ou flacons scellés, et elles peuvent être conservées â l'é-5 tat lyophilise, ne nécessitant ensuite que l'addition du véhicule liquide stérile, par exemple d'eau pour injections, aussitôt avant l'emploi. On peut préparer des solutions et suspensions injectables extemporanées avec des poudres, granules ou comprimés stériles du type précédemment décrit. 10 Pour les administrations par la voie parentérale,

la dose de l'ingrédient actif, en base, est généralement la moitié de celles qui ont été indiquées ci-dessus pour l'administration orale.

Les préparations à doses unitaires préférées sont 15 celles qui contiennent une unité de prise telle que ci-

dessus ou une fraction appropriée de celle-ci, de l'ingrédient actif.

Les présentes compositions peuvent facultativement contenir d'autres agents thérapeutiques pour apporter un 20 complément et/ou un supplément à l'action du ma,léate.

Le maléate de 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone peut être préparé d'une manière habituelle, par exemple par des procédés analogues à ceux qui sont décrits dans le brevet anglais n° 1 340 0-32. En principe les deux méthodes 25 préférées de préparation du maléate sont les suivantes :

a) métathèse en solution ou en suspension d'un autre sel de la base avec l'acide maléique ou un équivalent fonctionnel de celui-ci ;

b) traitement de la base libre en solution ou en 30 suspension avec l'acide maléique ou un équivalent fonctionnel de celui-ci.

En ce qui concerne la méthode a), elle peut être avantageusement réalisée par réaction de l'autre sel de la base avec l'acide maléique dans un milieu soldant, de pré-35 férence dans, un milieu aqueux, réaction qui se fait de pré-

férence à .une .température d'environ -25. à 3 0°C.

Le sel initial de la base sera de préférence le chlorhydrate en raison de sa facilité de préparation, décrite dans le brevet anglais n° 1 340 032, et l'acide maléique qui est employé dans cette méthode est de préférence obtenu par hydrolyse de l'anhydride maléique afin d'éviter une contamination par l'isomère géométrique de l'acide fumarique. L'acide chlorhydrique qui est libéré peut être neutralisé par addition (l'une quantité appropriée d'une base, par exemple d'un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium, par exemple pour ajuster le pH du mélange rëactionnel à 2 environ.

En ce qui concerne la méthode b), elle peut être facilement réalisée par réaction de la base avec l'acide maléique dans un milieu solvant, par exemple dans un milieu aqueux ou de préférence organique, pouvant comprendre par exemple un ou plusieurs solvants organiques choisis parmi des hydrocarbures aromatiques comme le toluène et des al-canols comme l'éthanol, et comme dans la méthode a) ci-dessus, il est préférable d'obtenir l'acide maléique par hydrolyse de l'anhydride maléique.

Dans les deux méthodes a) et b), l'acide maléique est avantageusement ajouté dans une proportion sensiblement équimolaire par rapport à la base.

La base ou le sel dont on part dans les méthodes a) et b) peuvent être préparés de la manière décrite dans le brevet anglais n° 1 340 032 et, si l'on veut, on peut former le maléate sans isoler ni purifier la base ou le sel intermédiaire.

Une méthode particulièrement préférable qui est décrite dans le brevet ci-dessus pour obtenir la base ou un sel de celle-ci comprend la réaction d'un composé de formule I :

(dans laquelle Hal représente le chlore, le brome ou l'iode) avec la tert-butylamine, .èt le cas échéant transformation du produit formé en un sel d'addition d'acide. Cette réaction est lente en l'absence d'un solvant du fait que la tert-butylamine réagit normalement très lentement avec les 2-halopropiophénones. Il est donc souhaitable d'ajouter un solvant organique au mélange rëactionnel, 1'acétonitrile offrant comme solvant des avantages marqués, améliorant la cinétique, de la réaction, n'étant pas réactif dans les conditions appliquées et ayant un point d'ébullition relativement bas. Mais on peut employer aussi d'autres solvants polaires, protiques ou aprotiques, par exemple des cétones aliphatiques inférieures, c'est à dire ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans chaque groupe alkyle, ou des éthers,

mais la réaction est lente dans ces solvants. D'autres solvants utilisables comprennent le diméthylformamide, le di-méthylacétamide, le nitrométhane, le diméthylsuifoxyde et 1'hexaméthylphosphoramide.

Il peut être souhaitable de chauffer les réactifs, par exemple à la température de reflux du mélange rëactionnel. L'aminé est de préférence ajoutée en excès par rapport au composé de formuleŒ, et jusqu'à 5 fois la proportion équi-molaire. Si le composé (I) est un composé chloré, on peut avantageusement ajouter une proportion catalytique d'un io-dure, par exemple d'iodure de sodium.

Les exemples qui suivent sont donnés pour illustrer la présente invention, dont ils ne limitent aucunement la portée.

Exemple 1

On dissout 83 g (0,3 mole) de chlorhydrate de

-Il-

2-tert-butylamino.-3'-.chloropropiophénone dans 0,5 1 d'eau et on ajoute une quantité équimolaire d'hydroxyde de sodium aqueux, on extrait la base libre par lavage avec 200 ml de toluène, on dilue l'extrait organique 5 avec un égal volume de toluène et on traite goutte à goutte avec une solution de 35 g (0,3 mole) d'acide maléique dans 150 ml d'éthanol. Au bout de 30 minutes on sépare par fil-tration le maléate qui a précipité, on le lave avec du toluène froid et on le sèche sous.vide à 130°C, ce qui donne 10 le maléate de 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone sous la forme d'une matière solide bldnche dont on obtient 99,7 g (soit un rendement de 93,2%), point du fusion 180-183°C ; RMN (60 MHz, DMSO-dg) 6 8,3-7,6 (m, 4H, aromatique), 6,0 (s, 2H, vinyle), 5,3 (q, 1H, méthine), 1,5 (d, 3H, méthyle), 15 1,3 (s, 9H, tert-butyle).

Analyse calculé pour- C^E^NOj-Cl C, 57,38 ; H, 6,23 ; N, 3,?4 ; Cl, 9,94%.

Trouvé : C, 57,47 ; H, 6,25 ; N, 3,91 ; Cl, 9,87%. 20 Exemple 2

A 48 g (0,19 mole) de 2-bromo-3'-chloropropiophénone dans 60 ml d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte 35 g (0,48 mole) de tert-butylamine en une heure, en maintenant la température au-dessous de 3 0°C, et au bout d'encore 25 une heure on traite le mélange sous vide et on le reprend dans 100 ml de toluène. On sépare par filtration le bromhy^ drate de tert-butylamine insoluble et on le lave avec du toluène, on extrait les phases organiques réunies deux fois avec un excès d'acide chlorhydrique aqueux froid puis on 30 traite les extraits aqueux avec du Darco G-60 pendant deux heures à la température ordinaire, on filtre et on dilue avec 400 ml d'eau. On traite cette solution avec une solution aqueuse d'acide maléique (22,6 g, 0,19 mole) tout en agitant bien, puis on .neutralise le mélange à pH 2 en agitant goutte

-IV

par filtration le maléate précipité et on le lave à l'eau. Après mise en suspension dans de l'eau pour éliminer l'ion chlore restant, on sèche le gateau de filtration sous vide à 50°C, ce gui. donne le maléate de 2-tert-butylamino-3'-5 chloropropiophénone à l'état de poudre blanche dont on obtient 48,6 g (rendement 70,4%), point de fusion 179-l8l°C ; RMN .(100 MHz, DMSO-dg) 6 8,35-7,60 (m, 4H, aromatique) , 6;05: (s, 2H, vinyle), 5,30 (q, 1H, méthine), 1,45 (d; 3H, méthy.le) , 1,30 (s, 9H, tert-butyle) .

10

Analyse pour C1yH22NO^Cl : calculé : C, 57,38 ; H, 6,23 ; N, 3,94 ; Cl, 9,94%.

Trouvé : C, 57,45 ; H, 6,26 ; N, 3,92 ; Cl, 9,94 %. 15 Exemple 3

On prépare des comprimés ayant la composition suivante :

Ingrédients mg/Comprimé

Ingrédient actif 74,21*

20 Lactose 180,79

Amidon de maïs 30,00

Méhylcellulose (400 cps) 3,00

Stéarate de magnésium 3,00

Poids total 291,00

25 Equivalant â 50 mg de la base.

On applique une formulation de granulation à 1'état humide avec la méthylcellulose comme liant pour faire des comprimés de 291 mg sur une presse à un seul poinçon. Les comprimés de 9,4 mm sont ronds et biconvexes.

30

Exemple 4

On prépare des comprimés comme dans l'exemple 3 mais en remplaçant le stéarate de magnésium par 12 mg de talc, ce qui donne des comprimés de 300 mg. y*

-\y

Exemple 5

On prépare des comprimés ayant les compositions suivantes :

Ingrédients mg/Comprimé

A B

• 3F ¥¥

Ingrédient actif 65 195 x

Cellulose microcristalline 2 81 151

Amidon de maïs 3 0 3 0

Méthylcellulose 8 8

Talc 8 8

Acide stéarigue 8 8

Poids total 400 400

35

Eguivalant à 44 mg de la base.

XX

Eguivalant à 131 mg de la base.

Méthode

On mélange 3!1 ingrédient actif avec le diluant et l'amidon et on granule le mélange avec une solution aqueuse de la méthylcellulose. Après avoir séché les granules on leur mélange le talc et l'acide stéarigue et on comprime le tout en comprimés d'un poids moyen de 400 mg.

Exemple 6

On prépare des capsules ayant la composition suivante :

Ingrédients mg/Capsule

Ingrédient actif 97,5X

Lactose 111-* 5

Méthylcellulose 400 cps 3,0

Amidon 24,0

Talc 4,0

Poids total 240,0

X

Equivalant à 66 mg de la base.

On mélange l'ingrédient actif avec le lactose et l'amidon et on granule le mélange avec une solution aqueuse de la méthylcellulose. Après avoir sèche les granules on f

leur mélange .le talc et on met le mélange dans des capsules de gélatine, dure , opaque, le po.ids moyen du contenu étant de 240 mg.

5 Exemple 7

On prépare des capsules ayant la composition suivante :

Ingrédients ' mg/Capsule

3E

Ingrédient actif 13 0

10 Lactose obtenu par séchage par 99 pulvérisation

Glycolate d'amidon sodique 7

Talc 4

Poids total 240

15 Equivalant à 88 mg de la base.

On mélange l'ingrédient actif avec le lactose, le glycolate d'amidon sodique et le talc et on met le mélange dans des capsules de gélatine dure, et opaque., le poids moyen du contenu étant de 240 mg.

20

Exemple 8

On garnit des capsules de gélatine dure opaque avec les ingrédients ci-dessous(mg/capsule).

Ingrédients Formules

-A

B

C

D

Ingrédient actif

64,41

96,61

128,80

193,20

(équivalent•en•base)

(43,40)

(65,09)

(86,78)

(130,17)

Amidon de mais -NF

00

o o

39,00

o o *»

CM

m

62,00

Lactose hydraté USP

343,59

194,39

259,20

325,80

Talc USP

: 24 ,0.0

. 21,00

. 2.8 , :oo

34,00

Poids total

480,00

. 351>00

468,00

615,00 "

Dimension des capsules

1

USP = Pharmacopée américaine

10

15

20

25

If

Exemple 9 comparant la stabilité de divers sels de la 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone.

On met de petites quantités de chacun de ces di«. vers sels dans des flacons en verre de borosilicate propres que l'on ferme avec des bouchons en caoutchouc revêtus de Teflon, et que l'on place dans une étuve maintenue à 70°C, sauf pour le formiate qui est gardé à 75 °C, et on procède à des' comparaisons visuelles en une période de 1 à 3 jours, les observations étant enregistrées dans le tableau 1 suivant :

Tableau 1

Sel

Chlorhydrate

Maléate

Fumarate

Citrate

Méthanesulfonate sesquihydraté Trifulorométhane-sulfonate

Phosphate monohyr draté

Formiate

30

Ob servations

Pas de décomposition visible en 3 jours Pas de décomposition visible en 3 jours Forte décomposition au bout de 3 jours, montrée par une forte altération de couleur et un peu de fusion Forte décomposition au bout de 3 jours, montrée par une forte altération de couleur et un peu de fusion Forte décomposition en plusieurs heures

Forte décomposition au bout de 3 jours, montrée par une forte altération de couleur et un peu de fusion Forte décomposition au bout de 3 jours, montrée par une forte altération de couleur et un peu de fusion Forte décomposition en un jour, montrée par une forte altération de couleur

35

Exemple 10 et 4.

Stabilité comparée des comprimés des exemples 3 Pour comparer la stabilité au stockage des compri-

-të-

mes des exemples 3 et 4 à celle de comprimés semblables mais contenant le .chlorhydrate de la 2-tert-butylamino-31 -chloropropiophénone, on a préparé d'une manière analogue des comprimés ayant les compositions suivantes :

Ingrédients mg/Comp'r imé

10A 10B

Chl6rhydrate. de 2-tert- 50,0 50,0

butylàmino-3'-chloropropiophénone

Lactose 205,00 205,00

Amidon de maïs 30,00 30,00

Méthylcellulose (400 cps) 3,00 3,00

Stéarate de magnésium 3,00 —

Talc 12,00

Poids total 29.1,00 300,00

On examine la stabilité des quatre lots de comprimés (3, 4, 10A et 10B), sur des comprimés :

a) qui ont été conservé à 50°C en flacons fermés ; et b) qui dnt été conservé à. 37°C dans des flacons ouverts à une humidité relative de 75%.

Les résultats obtenus sont groupés dans le tableau 2 en pourcentages de teneur marquée du sel actif.

Tableau 2

Exemple

3

4

10A

10B

1 mois/37°C 75% HR

97,1

99,3

X .

83,3

1 mois/50°C

97,4

100,1

18

66,4

3 mois/50°C

90,0

100,5

X

X Echantillons non essayés du fait que l'aspect physique des comprimés présente de graves signes d'une très forte dégradation chimique.

Ces résultats du tableau 2 montrent que le chlorhydrate n'a qu'une stabilité limitée dans les comprimés (exemples 10A et 1.0B) , instabilité qui est particulièrement prononcée dans les comprimés contenant du stéarate de magné-

-If-

sium comme lubrifiant. Au contraire, le maléate reste relativement stable, seul une décomposition relativement légère

étant observée, dans le cas' où le lubrifiant est le stéarate de magnésium.

Exemple 11

Ingrédients ' Mg/Comprimé

Ingrédient actif 74,21 X

Amidon de maïs 37,00

Ethylcellulose 10 cps 12,00

Lactose hydraté 500,00

Talc 15,00

Alcool, SD3A, anhydre g. s.

Poids total 638,21 mg

3E Eguivalant à 50 mg de la base libre.

On mélange 1'ingrédient actif avec 1'amidon et le lactose, on granule le mélange avec une solution alcooligue de 11éthylcellulose et après avoir séché les granules on leur mélange le talc et on comprime en comprimés d'un poids moyen de 638,21 mg.

Exemple 12

Ingrédients mg/Comprimé

Ingrédient actif 74,21 X

Cellulose microcristalline 500,00

Talc 12,00

Poids total 586,21 mg

Eguivalant à 50 mg de base libre.

On mélange l'ingrédient actif avec la cellulose microcristalline et le talc et on comprime le mélange en comprimés d'un poids moyen de 586,21 mg.

Exemple 13

Ingrédients mg/Comprimé

3

Ingrédient actif 193,2

-tt

Amidon prégélatinisé 387,8

Huile végétale hydrogénée 12 , 0

Poids total 5 93,0 mg

Equivalant à 130 mg de base libre. 5 On mélange l'ingrédient actif avec l'amidon et l'huile végétale hydrogénée et on comprime le mélange en comprimés d'un poids moyen de 593 mg.

Exemple 14

10 Ingrédients mg/Capsule

Ingrédient actif 128,8*

Lactose hydraté 25 9,2

Amidon de maïs 52,0

Talc 28,0

15 Poids total 4 68,0 mg

Equivalant à 86,8 mg de base libre.

On mélange l'ingrédient actif avec le lactose, l'amidon et le talc et on met le mélange dans des capsules de gélatine dure opaque, le poids moyen du contenu étant 20 de 468 mg.

Exemple 15

On prépare des capsules comme dans l'exemple 14 mais en remplaçant le talc par 10 mg d'acide stéarique, 25 chaque capsule contenant 450 mg du mélange.

Exemple 16

On prépare des capsules comme dans l'exemple 14 mais en remplaçant le talc par 9 mg d'une huile végétale 30 hydrogénée, chaque capsule contenant 449 mg du mélange.

Exemple 17

Ingrédients mg/Capsule

Ingrédient actif 193,2 *

35 Amidon prégélatinisé 387,8

It

Talc

Poids Total

34,0

615,0 mg

10

15

20

25

x Equivalant, à .130 mg de base libre.

On mélange l'ingrédient actif avec l'amidon et le talc et on met le mélange dans des capsules de gélatine dure opaque, .le poids moyen du contenu de chaque capsule étant de 615 mg.

Exemple 18

Ingrédients mg/Capsule

Ingrédient actif 19 3,2 £

Cellulose microcristalline 313,8

Amidon de maïs 60,0

Talc 33,0

Poids total 600,0 mg

* Equivalant à 130 mg de base libre.

On mélange l'ingrédient actif avec la cellulose microcristalline, l'amidon et le talc et on met le mélange dans des capsules en gélatine dure opaque, le poids-moyen du contenu de chaque capsule étant de 600 mg.

Exemple 19

Pour améliorer l'écoulement des granules, on peut utiliser une compacteuse pour sécher les formules de granules des exemples 3 à 8.

Exemple 2 0

On prépare les formules de capsules suivantes pour comparer la stabilité au stockage de capsules du maléate et de capsules du chlorhydrate de la 2-tert-butyiamino-3chloropropiophénone.

Ingrédients A B C

Maléate de 2-.tert-butylamino-3 '-chloropropiophénone 130 -

-Iû

Chlorhydrate de 2-tert-butylamino-

3'-chloropropiophénone

-

130

100,9

Lactose

260

Amidon de maïs

52

Talc

26

Poids total

468

438,9

X Equivalent molaire de 130 mg du maléate.

On tamise les sels sur un tamis à mailles de 0,6mm d'ouverture et on mélange chaque sel avec le lactose et l'amidon de maïs qui ont été chacun tamisés préalablement sur un tamis à mailles de 0,25 mm d'ouverture. On tamise la moitié du talc sur un tamis à mailles de 0,6 mm d'ouverture et on le mélange avec les poudres ci-dessus. On compacte les mélanges et on les broyé pour qu'ils passent au tamis à mailles de 0,6 mm d'ouverture, puis on tamise la partie restante du talc sur un tamis à mailles de 0,6 mm sur les poudres broyées, on mélange et on met le mélange dans des capsules de gélatine dure d'un blanc opaque n°l.

On examine la stabilité sur des capsules a) qui ont été stockées à 40°C et 50°C dans des flacons en polyéthylène fermés ; et b) qui ont été stockées à 40°C dans des flacons en polyéthylène ouverts dans une humidité relative de 75%.

Les résultats obtenus sont groupés dans le tableau 3 en pourcentages de teneur marquée du sel actif.

Tableau 3

Conditions du stockage

20A

20B

20C

Au début

98,6

99,7

97,9

3 semaines à 50°C

99,4

60,5

71,4

6 semaines à 50°C

99,2

49,2

66,1

3 mois à 40°C

98,2

84,6

82,3

3 mois à 50°C

96,8

41,1

64,4

6 semaines à 40°C/75% HR

97,9

19,3

13,2

3 mois à 40°C/75% HR

95,0

XX

XX Impropres, à l'examen.

10

15

20

25

30

-if

Exemple 21

Activité antitétrabénazine.

On détermine l'action antagoniste sur la sédation induite par la tëtrabénazine suivant une modificiation de la méthode Vernier et al., First Hahnemann Symposium on Psychosomatic Medicine, ed. Nodim and Moyer, pub. Lea and Febiger, Philadelphie, 1962.

A trois groupes de chacun 12 souris mâles CD1 on injecte par la voie intrapéritonéalle (ip) une solution du chlorhydrate (composé A) ou du maléate (composé B) de 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone ou bien de sérum physiologique. 30 minutes après on injecte à chaque souris par la voie intropéritonéalle une solution de 35 mg/kg de chlorhydrate de tëtrabénazine, et 3 0 minutes après cette injection on examine les souris pour déterminer leur comportement exploratoire, qui est enregistré suivant une modification de l'échelle arbitraire définie par: Vernier et al.. La dose de tëtrabénazine donnée suffit pour que 90 à 100% des souris restent immobiles, même quand on les met dans un environnement nouveau.Dans les résultats ci-dessous, 100% représente l'inversion (suppression) totale des effets de la tëtrabénazine.

Résultats

Composé

A

B

Dose mg/kg (ip)

Sérum Physiologique

12,5

25

50

16.1

32.2 64,4

0

Pourcentages d'action antagoniste sur la sédation induite par la tëtrabénazine

17,5 50

62,5

27,5

62,5

60

10

Les. doses du composé B sont équivalentes, en moles, aux doses correspondantes du composé A.

f

Exemple 22

Résultats de toxicité.

A l'aide d'une sonde, on donne le maléate de 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophe.none dans de la carboxy-méthylcellulose à 0,5% à des souris Charles River CD1 (quatre mâles et quatre femelles), à la dose de 26 0 mg/kg par jour pendant 14 jours. Toutes les souris survivent.

Dans les exemples précédents 3 à 8 et 11 à 19, l'ingrédient actif est le maléate de 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone.

M

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation du maléate de 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-tert-butylamino-31-chloropropiophë-

5 none ou un autre sel de cette substance avec l'acide maléique ou un équivalent fonctionnel de cet acide.

2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé

en ce que l'autre sel est le chlorhydrate de 2-tert-butyla-mino-3'-chloropropiophénone.

10

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caracté

risé en ce que l'on fait réagir la propiophénone ou son sel avec l'acide maléique.

4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on emploie la propiophénone ou son sel (en

15 base) et l'acide maléique dans des proportions équimolaires.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le sel obtenu est le maléate de 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone (1:1).

6. Maléate de 2-tert-butylamino-3'-chloropropio-

20 phénone qui a été préparé par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.

7. Maléate de 2-tert-butylamino-3'-chloropropiophénone (1:1) qui a été préparé par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.