MC1142A1 - Preparation de nitrosourees disubstituees asymetriquement en 1,3 les produits mis en oeuvre dans cette preparation et leurs applications - Google Patents

Description

Pour traiter un certain nombre de tumeurs expérimentales et cliniques, on applique avec succès certaines 1-(2-chloréthyl)-1-nitro-sourées, en particulier là 1,3-bis-(2-chloréthyl)-1-nitrosourée (BCNU) comme agents thérapeutiques (Adv, in Cancer Res. 1_6, 237 à 5 332 (1972))'. Il existe de nombreuses études sur le mécanisme d'

action et l'efficacité chimiothérapeutique de ces composés et on est arrivé à cette idée que la toxicité est probablement influencée davantage par l'activité de carbamoylation des produits de décomposition (Wheeler et al., Cancer Res. 3_4, 194 à 200 (1974)). Toutefois, 10 on sait encore très peu de chose sur les effets biologiques des

* v agents d'alkylation et de carbamoylation engendrés par la décomposition de la molécule mère in vivo et in vitro. ;On a donc très grand besoin d'obtenir des analogues des nitro-sourées connues afin d'influencer•leur efficacité chimiothérapeu-15 tique , par exemple la toxicité ou l'action antitumorale elle-même, mais aussi leur solubilité dans l'eau ou dans les liquides tissulai-res. ;Toutefois, dans la préparation de N-nitrosourées disubstituées asymétriquement en 1,3, la nitrosation sélective d'un atome d'azote 20 déterminé de l'urée a une importance décisive, par exemple la nitrosation- de l'atome d'azote qui porte le groupe 2-chloréthyle dans le cas d'homologues substitués asymétriquement de la BNCU. Il est apparu que la nitrosation dans l'acide formique non dilué (Johnston et al., J. Med. Chem. 9_, 892 à 911 (1966) ) a pour effet de favoriser 25 la formation de composés 1-(2-chloréthyl)-1-nitroso uniquement dans les cas où la géométrie du substituant en position 3 permet un contrôle stérique et dirige le groupe nitroso sur la position voulue. Toutefois, la nitrosation sélective ne réussit pas lorsque ce contrôle stérique n'existe pas. ;30 On a trouvé maintenant que l'on peut obtenir de façon simple et sûre la nitrosation sélective si l'on utilise comme point de départ pour la préparation des nitrosourées disubstituées une N-(alkyle substitué)-N-nitrosocarbamoylazide du type des N-halogénoalkyl-N-nitrosocarbamoylazides.On peut envisager ici en particulier les 35 N-(2-halogénoéthyl)-N-nitrosocarbamoylazides, de préférence le composé N-(2-chloréthyle) et le composé N-(2—fluoréthyle). Ces composés ont une importance inventive par eux-mêmes pour les raisons indiquées plus haut. Un composé de ce genre peut lui-même être obtenu facilement en une seule étape et sans utilisation de pyridine, à partir de 40 la carbamoylazide correspondante que l'on prépare elle-même en ;faisant réagir l'isocyanate correspondant sur l'azoture de sodium activé, tandis que dans la synthèse des N-alkyl-N-nitrosocarbamoyl-azides, connue par Helv. Chim. Acta, volume 52, fascicule 8 (1969) , n° 255, ainsi que volume 57, fascicule 8 (1974), n° 289, on commence 5 par préparer le chlorure et en tirer alors l'azide et il faut utiliser la pyridine. ;La nitrosation des alkylcarbamoylazides facilement accessibles, ;v par éxemple de la 2-chloréthylcarbamoylazide, assure que le groupe nitroso se fixe à l'endroit voulu. Ensuite, l'aminolyse de l'agent 10 de carbamoylation nitrosé donne des alkyl-N-nitrosourées, par exemple la 2-chloréthyl-N-nitrosourée,qui sont exemptes d'isomères. ;Ainsi, ce procédé permet de préparer un grand nombre de composés alkyl-N-nitrosouréido qui ne sont pas accessibles, ou seulement avec des pertes notables de rendement,'dans le procédé classique où l'on 15 commence par former la structure urée et on la nitrose ensuite. ;On décrit l'invention ci-après à titre d'exemple à propos du composé N-(2-chloréthyl)-N-nitrosocarbamoyle et on indique aussi l'application à la synthèse de différentes N-(2-chloréthyl)-N-nitro-sourées. Les agents chimiques et solvants utilisés dans les exemples 20 sont d'une qualité de synthèse ou chimiquement purs. On utilise le tétroxyde d'azote sous une forme commerciale (fournis par BASF, Ludwigshafen). Les exemples illustrent l'invention. ;Les mots alkyle ou alkylène désignent de préférence des radi-—eaux à chaîne droite ou ramifiée en C2 à Cg, que l'on appellera aussi 25 alkyle inférieur, ou des radicaux cycloalkyle, éventuellement substitués par des groupes alkyle inférieurs (C^ à C^). Dans cette dernière signification, les groupes cyclohexyle et 4-méthylcyclohexyle sont particulièrement préférentiels. ;Exemple 1 ;30 - Préparation de la 2-chloréthylcarbamoylazide (I) - ;A une solution agitée de 0,2 mole d'azoture de sodium activé ;dans 100 ml d'acide chlorhydrique à 13 %, maintenue à 0°C, on ajoute ;-lentement une solution de 0,2 mole d'isocyanate de 2-chloréthyle dans 100 ml de benzène. On agite le mélange à deux phases pendant 35 4 heures à 0°C puis on élimine la phase aqueuse. On cristallise la 2-chloréthylcarbamoylazide dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole sous forme d'aiguilles blanches. Rendement 88 %, point de fusion 49,6 à 50,2°C, RMN (CDC13-TMS) : ô = 3,4 à 3,9 ppm (4H non séparé, CH2-CH2-C1) ; 6,12 ppm (br, s, 1H, NH). SM (14 eV) : m/e 40 148 (M+), m/e 106 (M-N3)+, m/e 105 (M-HN3)+ = pointe de base. Le ;3 ;rapport d'intensité entre m/e 148 et m/e 150 est typique d'un composé monochloré. ;Exemple 2 ;- Préparation de la N-(2-chloréthyl)-N-nitrosocarbamoylazide (II) -5 On ajoute lentement 0,3 mole de tétroxyde d'azote à une suspen sion de 0,6 mole d'acétate de sodium anhydre dans 300 ml de tétrachlorure de carbone à -10°C. Après chauffage à 0®C, on ajoute lente-ment à la solution, en agitant avec une spatule, 0,2 mole de 2-chlorêthylcarbamoylazide. Il se forme un précipité blanc (acide 10 acétique). Au bout de 15 minutes, on verse le mélange dans de l'eau glacée. On extrait â deux reprises la phase organique séparée par 50 ml d'une solution froide de NaHCO^ (1M)' puis on lave avec deux fois 50 ml d'eau glacée saturée de NaCl, jusqu'à neutralité. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre..On ne tente pas d'isoler la N-(2-15 chloréthyl) -N-nitr.osocarbamoylazide car elle est virtuellement explosive. L'étude spectroscopique RMN de la solution dans CCl^ -(étalon interne TMS) montre l'absence complète de signal NH et montre - jan-motif.- -typique du système &2B2 SrouPe 2-chloréthylamine nitro-~sé : S = 3,50 ppm (t, 2H, -CH2~N-N0) ; 4,15 ppm (t, 2H, C1-CH2~). ;-20 La solution doit être conservée aussi froide que possible, par exemple réfrigérée, car au repos à la température ambiante il est apparu que le pseudo-triplet Upfield disparaît graduellement et -qu'il apparaît en même temps.un nouveau pseudo-triplet dont le milieu se situe à às 4,87 ppm.Cette modification spectrale, qui est 25 terminée dans un cas au bout de 48 heures, peut être attribuée à une transposition thermique du composé, passant probablement par un ^déplacement de 1,3-acyle et conduisant au diazoester d'acide aziao-carboxylique. Si'l'on maintient la solution à -30°C, ce phénomène ne se produit pas. ;-30 -La réaction décrite aux exemples 1 et 2 peut aussi être conduite avec le composé 2-fluoro, 2-bromo ou 2-iodo correspondant. ;Les exemples suivants indiquent l'utilisation de la N-(2-chloréthyl)-N-nitrosocarbamoylazide pour la préparation de différentes 2-nitrosourées disubstituées. 35 Exemple 3 ;— Préparation de 1,1 '—{polyiaéthylène) -bis-3- (2-chloréthyl) -3-nitro-sourées (composés 1 à 5 du tableau I) : ;On dilue environ 0,2 mole de N-(2-chloréthyl)-N-nitrosocarba-moylazide dans CCl^ avec un égal volume (150 ml) de pentane(n) froid 40 (0°C) (le rendement de N-nitrosocarbamoylazide obtenue par nitrosa- ;tion de la carbamoylazide est supposé quantitatif). A la solution, dans un bain déglacé, on ajoute goutte à goutte en agitant 0,2 mole d'une diamine dissoute dans un mélange froid de CCl^ et de pentane (n).. Au bout de 3 heures, on sépare par filtration à la trompe le 5 précipité jaune formé et on le lave à plusieurs reprises avec un mélange de benzène et de pentane (1/1). On dissout à nouveau dans 1' acétone et on verse la solution dans dix fois son volume de H2S04 0,ln glacé. On sépare le précipité par filtration et on le dissout à nouveau dans de l'acétone. On verse la solution dans dix fois son 10 volume d'eau et on sépare à nouveau par filtration le précipité obtenu. On répète ce procédé jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. Après séchage à 11 exsiccateur sous vide sur CaCl2, on cristallise les nitrosourées dans un mélange de formiate de méthyle et d'isopropanol (1/1). ;15 Les données physiques des composés sont indiquées aux n° 1 à 5 ;du tableau I annexé. . > ;Exemple 4 ;- Préparation de 1-(u> -hydroxyalkyl)-3-(2-chloréthyl)-3-nitrosourées (composés 6 à 8 du tableau I) : ;20 .On dilue une solution d'environ 0,2 mole de n-(2-chloréthyl)-n- ;nitrosocarbamoylazide dans CCl^ avec 100 ml d'isopropanol froid et on élimine le CCl^ sous vide à 0°C. Ensuite, on ajoute goutte à goutte à la solution, à -5°C, en agitant, 0,3 mole d'un aminoalcool approprié dissous dans 50 ml d'isopropanol. On laisse la réaction se 25 dérouler jusqu'à ce qu'on ne puisse plus déceler (par chromatogra-phie en couche mince) de N-(2-chloréthyl)-n-nitrosocarbamoylazide inaltérée. Cela nécessite de 4 heures pour la 1-(2-hydroxyéthyl)-3-(2-chloréthyl)-3-nitrosourée (n° 6) à environ 12 heures pour la 1-(3-hydroxypropyl)-3-(2-chloréthyl)-3-nitrosourée (n° 7). Après la 30 fin de la réaction, on ajoute un égal volume de H2SO^ ln froid et on extrait la solution acide par le formiate d'éthyle. On lave la phase formiate d'éthyle à l'eau jusqu'à neutralité et on extrait à nouveau les eaux de lavage. On réunit les phases organiques, on les sèche sur Na2S04 et on concentre. On cristallise au réfrigérateur 35 le composé n° 6 pur sous forme d'aiguilles jaune clair, dans un mélange de formiate d'éthyle et de pentane(n) et on sèche alors sous vide. Les deux autres hydroxyalkylnitrosourées (n° 7 et 8) ne peuvent pas être cristallisées. On les purifie par chromatographie en colonne sur gel de silice (solvant : acétone/pentane(n)/benzène 40 1:1:1). Après avoir éliminé le solvant sous vide à 0°C, on lyophilis ;5 ;ces nitrosourées liquides à -10°C (24 heures). ;Exemple 5 ;- Préparation d'esters méthanesulfoniques à partir de 1-(u->-hydro-xyalkyl)-3-(2-chloréthyl) -3-nitrosourées, dans l'exemple de la l-(2-5 méthanesulfonyloxyéthyl)-3-(2-chloréthyl)-3-nitrosourée (composé n°9 du tableau 1), ;Ondissout 0,06 mole de 1-(2-hydroxyéthyl)-3-(2-chloréthyl)-3-"nitrosourée dans 50 ml de pyridine fraîchement distillée sur KOH. A -5°C, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 3 heures, 0,13 10 mole de chlorure de méthanesulfonyle dans 40 ml de pyridine. On laisse reposer le mélange une nuit à 0°C. Ensuite, en refroidissant., on ajoute 60 ml d'eau glacée, on refroidit à -10°C et on acidifie lentement le mélange par HCl concentré. Puis on extrait en secouant avec du formiate d'éthyle ; on sèôhe la phase formiate d'éthyle sur 15 Na2SO^, on concentre et on ajoute un volume à peu près égal de pentane (n). L'ester méthanesulfonique cristallise en réfrigérateur (-18°C) et on le recristallise dans un mélange de formiate d'éthyle et de pentane(n). La substance est homogène à la chromatographie en couche mince, les résultats de l'analyse élémentaire correspondent 20 à la théorie à + 0,4 % près. L'absorption molaire dans l'ultraviolet, les absorptions typiques d'infra-rouge et le spectre RMN confirment l'homogénéité et la structure. ;Rendement : 73 % ; point de fusion 59 à 6l°C. ;Ce composé est particulièrement intéressant parce qu'il est 25 formé d'une moitié de molécule de chacun de deux cytostatiques utilisés cliniquement, la BCNU et le 1,4-bis-(méthanesulfonyloxy)-butane de formule (CH2-SO2-O-CH2-CH2)2("Myleran"). ;Des essais sur -les animaux montrent une excellente action dans le carcinome mammaire autochtone causé chez le rat par le DMBA, 30 action nettement supérieure à celle de 1'"Adriamycine" (marque commerciale) , agent chimiothérapeutique très utilisé cliniquement. ;Exemple 6 ;-Préparation de N-(2-chloréthyl)-N-nitrosocarbamoylaminoamides, dans l'exemple du dérivé 3-(2-chloréthyl)-3-nitrosourée (dérivé CNU) qui 35 est la 2-/3- (2-chloréthyl)./-3-nitrosourëidoacëtamide (n° 10 du tableau I) : ;On règle à pH 9 au moyen de KOH une solution de 0,3 mole de chlorhydrate de glycinamide et on 1'introduit goutte à goutte dans une solution agitée et refroidie à la glace comprenant 0,2 mole de 40 N-(2-chloréthyl)-N-nitrosocarbamoylazide dans 150 ml d'isopropanol. ;h ;6 ;La réaction a lieu rapidement (environ 1 heure). Aussitôt qu'on ne peut plus déceler de N-(2-chloréthyl)-N-nitrosocarbamoylazide inaltérée (chromatographie en couche mince,), on acidifie par ln et on extrait par lé formiate d'éthyle. On lave la phase 5 organique jusqu'à neutralisaté et on la sèche sur Na2S04. On sépare la nitrosourée des sous-produits en effectuant une recristallisation fractionnée à plusieurs reprises dans le formiate d'éthyle et finalement on cristallise dans l'éthanol. La substance est uniforme à la chromatographie en couche mince. D'après le spectre de résonance 10 magnétique nucléaire et l'analyse élémentaire, on peut conclure à la présence de 1/2 mole d'eau de cristallisation. Les données spectros-copiques à l'ultra-violet et à 1'infra-rouge confirment l'homogénéité et la structure. Rendement : 40 % ; point de fusion 114,2 à 114,5°c. ;15 Les résultats d'essais sur les animaux montrent une activité ;analogue à celle de la BCNU contre le carcinosarcome de Walker s.c., mais la substance est administrable dans l'eau, contrairement à la BCNU, grâce à sa meilleure solubilité. ;Sur le carbinome mammaire autochtone causé chez le rat par le 20 DMBA, la substance a une meilleure activité que 1'"Adriamycine" et la BCNU. ;En outre, à la différence de la BCNU, elle semble n'avoir aucun effet toxique à retardement. ;La succession des étapes de réaction chimique peut être repré-25 sentée schématiquement comme suit : ;(i) cl-ch2-ch2-nco + hn3 : » cl-ch2-ch2-nhcon3 ;■ (ii) cl-ch2-ch2-nhcon3 + n204 * cl-ch2-ch2-n(no)con3

(iii) cl-ch2-ch2-n(no)con3 + r-nh2 =) r-nh-co-n~(no)ch2ch2cl + hn3

R désigne, dans le cas des composés bis n° 1 à 5, le groupe poly-30 méthylène contenant de préférence 2 à 6 atomes de carbone,dans les composés n° 6 à 8 un radical eu-hydroxyalkyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, dans le composé n° 9 un radical 2-méthanesulfonyloxy-" éthyle et dans le composé n° 10 un radical acétamide. Les données physiques sont indiquées au tableau I aux n° 6 à 10.

35 Tous les composés obtenus par synthèse sont homogènes à la chromatographie en couche mince (lamelles de gel de silice,solvant acétone/pentane(n)/benzène 1:1:1).

Les résultats de l'analyse élémentaire correspondent à + 0,4 % près aux valeurs théoriques, à l'exception des composés liquides 40 n° 7 et 8 qui sont peut-être trop instables pour l'analyse élémen

7

taire. Ici encore, toutefois, les adsorptions molaires dans 1' ultra-violet et les absorptions typiques d'infra-rouge du groupe N-nitrosouréido concordent avec celles qui sont connues pour d1 autres composés N-nitrosourées. Le spectre RMN aussi confirme la 5 structure et la pureté des composés.

Pour vérifier la possiblité d'utilisation, on compare en outre le composé n° 6 à la BCNU en ce qui concerne 11 activité chimiothéra-peutique contre la leucémie L 5222 du rat et le carcinosarcome de Walker s.c. Les résultats sont récapitulés au tableau II. Il appa-10 raît que le composé 6 a une activité notablement meilleure que la BCNU."

-TABLEAU I

Propriétés physiques des 2-chloréthyl-N-nitrosourées

Rendement

15

Composé /CNU = 3-(2-chloréthyl) 3-nitrosourée de formule -NHCON(NO)CH2CH2C1/

Point de fusion 20

ou n.

20

1,1'-éthylène-bis-CNU-

(ch2)2-cnu

1,1'-propylène-bis-CNU-

(ch2)3-cnu

1,1'-tétraméthylêne-bis-

cnu-(ch2)4-cnu

1,11-pentaméthylêne-bis-

cnu-(ch2)5-cnu

25 5) 1,1'-hexaméthylène-bis-CNU-(CH2)g-CNU

1-(2-hydroxyéthyl)-CNU-

1)

2)

3) -4)

6)

CH2-CH2OH

D

129,9 à 130,9 (décomposition)

69,2 à 72,1 (décom--position)

104,5 à 106,1 (décomposition)

■96,0 à 98,0 (décomposition)

84,0 à 86,0 (décomposition)

56,0 à 58,0 (décomposition)

20

n.

30

n.

D = 1,4655 20

D

59 à 61

= 1,4855

35

7) 1-(3-hydroxypropy1)-CNU-(CH2)2-CH2OH

8) 1-(4-hydroxybutyl)-cnu-

(ch2)3-ch2oh

9) -1- (2-méthanesulfonyloxy-éthyl)-3-(2-chloréthyl)-3-nitrosourée (CNU-CH2-CH2-0S02-CH3)

-10) 2-/"3~(2-chloréthyl)y-3-nitro-

souréido-acétamide 114,2 â 114,5

" (cnu-ch2-conh2)

35

35

37

39

46

49

47

47

73

40

(voir tableau II page suivante)

8

TABLEAU II

Activité chimiothérapeutique de la 1-(2-hydroxyéthyl)-3-(2-chloréthyl)-3-nitrosourée en comparaison de la BCNU contre la leucémie L 522 du rat et le carcinosarcome de Walker s.c.

5 Substance (1) L 5222 (2) s.c. Walker (4)

guérisons (3) % T.W.I. (5) %

BCNU 70 83

1-3 75 77

6 90 85

10 (1) On administre par voie intrapéritonéale 50 % de la DL^0 aiguë.

(2) Traitement le 6ème jour après transplantation de 5x10 cellules. Chaque groupe comprend 20 rats BD IX.

(3) Les rats qui survivent 60 jours après le traitement sont consi-. : dérés comme guéris.

15 (4) Traitement le 4ème jour après la transplantation. Chaque groupe comprend 10 rats Sprague Dawley.

(5) T.W.I. veut dire l'inhibition du poids de la tumeur en %,au 8ème jour, calculée d'après la formule :

traités 1QQ 20 témoins

Claims (18)

1. sur un azoture, que l'on fait réagir 1'alkylcarbamoylazide formée 5 sur le tétroxyde d'azote à froid et que l'on fait réagir la N-alkyl-N-nitrosocarbamoylazide obtenue sur une diamine, un aminoalcool, un aminoaclde ou un dérivé d'aminoaeide, la réaction se faisant chaque fois dans un solvant qui est inerte vis-à-vis des réactifs dans les conditions de réaction choisies.
2. 10 i 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir à froid l'isocyanate d'alkyle sur un azoture alcalin.
3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'isocyanate d'alkyle dans un solvant iner

   15 te sur 1'azoture de sodium activé, en ajoutant de l'acide chlorhy-drique, pour obtenir 11alkylcarbamoylazide.
4. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on conduit' la réaction sur le tétroxyde d'azote, pour la formation de la N-alkyl-N-nitrosocarbamoylazide, dans un solvant inerte

   20 à environ 0°C.
5. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on conduit la réaction de la N-alkyl-N-nitrosocarbamoylazide sur la diamine, 1'aminoalcool, l'aminoacide ou le dérivé d'aminoaeide dans un solvant inerte à 0°C ou en dessous.
6. 25 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise comme dérivé d'aminoaeide une amide.
7. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la solution de N-alkyl-N-nitrosocarbamoylazide, formée dans la nitrosation de 1'alkylcarbamoylazide, sur une diamine

   30 un aminoalcool, un aminoacide ou un dérivé d'aminoaeide.

   '
8. 8.Procédé de préparation de N-halogénoalkyl-N-nitrosocarba-

   moylazides caractérisé par le fait que l'on fait réagir une halogé-noalkylcarbamoylazide sur le tétroxyde d'azote dans un solvant ineri à environ 0°C.

   35
9. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que pour préparer la N-(2-chloréthyl)-N-nitrosocarbamoylazide, on fait réagir la 2-chloréthylcarbamoylazide sur le tétroxyde d'azote dans un solvant inerte à environ 0°C.
10. 10. Procédé selon les revendications 7 et 8, caractérisé par 1.

    40 fait que l'on fait réagir sur une diamine, un aminoalcool, un amino

    10

    acide ou un dérive d'aminoaeide de la solution de N-halogénoalky1-N-hitrosocarbamoylazide formée dans la nitrosation de l'halogène™ alkylcarbamoylaz ide.
11. 11. N-halogénoalkyl~N-nitrosocarbamoylazides.
12. 5 12. N-(2-chloréthyl)-N-nitrosocarbamoylazide.
13. 13. 1-(2-hydroxyéthyl)-3-(2-chloréthyl)-3-nitrosurée.
14. 14. 1-(2-mêthanesulfonyloxyéthyl)-3-(2-chloréthyl)-3-nitrosourée.
15. 15. 2-/3-(2-chloréthyl)/-3-nitrosouréido-acétamide.

    10
16. 16. Procédé de préparation de composés de formule générale

    R-NH CO N (NO) CE^-CH^-Clfdans laquelle R signifie un groupe alkyle en C2~Cg avec le cas échéant substitution d'un ou plusieurs groupes hydroxyle-, OCOR1 ou 0S02R', ou bien signifie un groupe alkyle en C2-C5 avec, le cas échant, comme substituant, un groupe -COOH, 15 -COOR', -CONH2 ou COOME, ME étant une valence métal et R' un groupe organique pour compléter un ester, R pouvant en outre dans ce cas avoir comme substituant en addition un ou plusieurs groupes hydroxyle, -OCOR' ou OSO2R' et R pouvant en outre, dans chaque cas, avoir aussi comme substituant un autre groupe -NH CO N (NO) CK^-CR^-Cl, 20 caractérisé par le fait que l'on fait réagir un isocyanate d'alkyle sur un azoture, que l'on fait réagir 1'alkylcarbamoylazide formée sur le tétroxyde d'azote à froid et que l'on fait réagir la N-alkyl-N-nitrosocarbamoylazide obtenue sur une diamine, un aminoalcool, un aminoacide ou un dérivé d'aminoaeide, la réaction se faisant chaque 25 fois dans un solvant qui est inerte vis-à-vis des réactifs dans les conditions de réaction choisies.
17. 17. Composés de formule générale R-NH CO N (NO) CE2-CE^-C1,

    dans laquelle R signifie un groupe alkyle en C2~cq avec Ie cas échéant substitution d'un ou plusieurs groupes hydroxyle-, OCOR1 ou

    30 0S02R'/ ou bien signifie un groupe alkyle en C2-Cg avec, le cas échéant, comme substituant, un groupe -COOH, -COOR', -CONH2 ou COOME, ME étant une valence métal et R' un groupe organique pour compléter un ester, R pouvant en outre dans ce cas avoir comme substituant en addition un ou plusieurs groupes hydroxyle, -OCOR' 35 ou 0S02R' et R pouvant en outre, dans chaque cas, avoir aussi comme substituant un autre groupe -NH CO N (NO) CH2-CH2-C1
18. 18. l,l-tétraméthylène-£is-3- (^.-çhloréthyl) -^-r^trosouré^. Gc?<x?<\<*V CO<v\ pce<\eu0r àtXCt ÇtuyScxnS> CeiwoiS, 0. rnoVc, fwYs, n. rrvob^

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