MC1090A1 - Procede de preparation des n-alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidines - Google Patents
Procede de preparation des n-alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidinesInfo
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Description
- 1 -
La présente invention concerne un procédé de préparation des N-alkényl-2-aminométhyl-pyrrolidines, en particulier de la N-allyl-2-aminométhyl-pyrrolidine.
Il est connu d'utiliser les 2-aminométhy1-pyrrolidines substi-5 tuées à l'N comme composés aminés pour la préparation de benzamides pharmaceutiques de grande valeur, qui sont utilisés comme médicaments dans le domaine de la gastro-antérologie et de la neurologie.
Il est connu qu'il n'est cependant pas possible, dans une chaîne secondaire à l'atome d'azote de l'anneau pyrrolidine, de 10 préparer des dérivés non saturés d'alkényl en traitant un groupe de nitrométhylène dans l'atomeoi-C de l'anneau pyrrolidine par l'hydrogène naissant, ou par une hydrogénation catalytique (DT-OS 1 941 536, 1 966 195 et 2 152 371) car il en résulterait qu'une double liaison non saturée dans la chaîne secondaire à l'N, serait 15 également hydrogénée.
Dans le but d'éviter cette hydrogénation indésirable des doubles liaisons non saturées dans une chaîne secondaire à l'N dans l'utilisation d'hydrogène pour la réduction du groupe nitrométhylène, il est connu d'obtenir cette réduction sélective au moyen 20 d'hydrure d'aluminium-lithium (Li Al H^) (DT-OS 2 216738). Les doubles liaisons non saturées dans la chaîne secondaire à l'N n'étant pas attaquées, il résulte uniquement une réduction du groupe nitrométhylène dans l'atome X-C de l'anneau pyrrolidine pour le groupe aminométhyl.
25 On a découvert par contre que l'on pouvait éviter une hydro génation ou surtout une réduction du groupe -nitrométhylène en présence des doubles liaisons non saturées sensibles dans la chaîne secondaire à l'N, en partant d'une substance de départ contenant déjà le groupe aminométhyl, et en introduisant dans cette molécule 30 la chaîne secondaire alkényl.
Un tel procédé se caractérise selon la présente invention par le fait que l'on traite de la tëtrahydrofurfurylamine par l'acide chlorhydrique gazeux et le chlorure de thionyle de manière qu'en ouvrant l'anneau on obtient le chlorhydrate de 2,5-dichloropentyla-35 mine, lequel est ensuite acétylé en N-acéthyl- 2,5-dichloropentyla-mine puis condensé par un alkénylamine en un nouvel anneau de N-alkényl-2-acétylaminométhyl-pyrrolidine, duquel on sépare finalement à nouveau le groupe acétyl.
- 2 -
Ce procédé se déroule selon les réactions suivantes
5
10
\ ^-ch2NH2 0
HCl
SOC1,
15
Q
CH2NH2.HCl acétylation
20
CH2NHCOCH3
Cl Cl
+allylamine
25
30
y- CH2NHCOCH3
N I
,ch2-ch=ch désacétylation
\ /~CH2NH2
35
ch2-ch=ch2
L1acétylation de la 2,5-dichloropentylamine peut s'effectuer de façon simple et efficace au moyen de chlorure d'acéthyl dans du dichloroéthane en présence de triéthylamine ou bien aussi au moyen d'acide acétique anhydre, cependant que le groupe acétyl après re-5 fermeture de l'anneau peut être à nouveau séparé aussi bien en milieu acide qu'alcalin.
L'avantage technique et commercial du procédé selon l'invention réside principalement en ce que l'on peut éviter d'utiliser l'hydrure d'aluminium-lithium qui est relativement coûteux et d ' em-10 ploi difficile aux basses températures qui sont nécessaires pour éviter les réactions secondaires indésirables dues à sa réactivité, et en ce que malgré une opération apparemment supplémentaire on obtient un rendement final sensiblement égal tant au point de vue qualité que quantité.
15 L'application pratique du procédé selon l'invention est ex pliquée au moyen d'un exemple non limitatif de fabrication de N-allyl-2-aminométhyl-pyrrolidine :
a) Préparation du chlorhydrate de 2,5-dichloropentylamine (M=192,5).
20 Dans un ballon de 5 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant relié à un barboteur à acide sulfurique et d'un tube d'arrivée de gaz on met 202 g (2 mol) de tétrahydrofurfurylamine.
Par le tube d'arrivée de gaz on envoie un courant d'acide chlorhydrique gazeux. La réaction est très exothermique et la tem-25 pérature atteint rapidement 10 0-110°C, température que l'on maintient en refroidissant le ballon et en réglant le débit de gaz chlorhydrique.
Au bout de 4 heures le gaz chlorhydrique n'est plus absorbé. On refroidit à 55-60°C et ajoute dans le mélange 1 litre de 30 chloroforme, on remplace le tube d'arrivée de gaz par une ampoule à brome dans laquelle on met 350 ml de chlorure de thionyle fraîchement distillé. On coule lentement le chlorure de thionyle, il y a une dissolution progressive du mélange réactionnel. On maintient le reflux pendant 2 heures, un précipité abondant apparaît. On 35 laisse refroidir et reposer le mélange une nuit. On filtre ensuite le précipité formé, le lave au chloroforme et sèche le produit à l'étuve. On obtient ainsi 306 g (env.80%) de chlorhydrate de 2,5-
- 4 -
dichloropentylamine (F : 160°C).
b) Préparation de la N-acêtyl-2,5-dichloropentylamine (M=198).
Dans un ballon de 3 litres muni d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome on met 19 3 g
5 (1 mol) de chlorhydrate de 2,5-dichloropentylamine, 300 g de trie-thylamine et 850 ml de dichloroéthane. Tout en agitant on verse lentement par l'ampoule à brome 100 g de chlorure d'acétyl dissous dans 400 ml de dichloroéthane. On maintient la température à 25° en refroidissant avec un mélange réfrigérant. On continue à agiter 10 pendant deux heures après l'introduction du chlorure d'acétyl. Le chlorhydrate de triéthylamine formé est filtré et lavé au dichloroéthane. Le filtrat est lavé à l'eau et la solution organique est séchëe et évaporée sous vide. Le résidu est recristallisé dans le toluène. On filtre, sèche à l'étuve. On obtient 172 g (env.87%) de 15 N-acétyl-2,5-dichloropentylamine.
c) Préparation de la N-allyl-2-acétylairiinométhy 1-pyrrolidine (M=182)
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 160 g (0,8 mol) de N-acétyl-2,5-dichloropen-20 tylamine et 182 g d1allylamine. On agite pour dissoudre le mélange puis laisse reposer deux jours le mélange à la température ordinaire et chauffe ensuite 7 heures entre 60 et 65°C. Après refroidissement on ajoute lentement une solution de 112 g de potasse dans 300 ml de méthanol tout en refroidissant. On filtre le chlorure de po-25 tassium formé. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu repris par l'éther. L'éther distillé laisse un produit huileux qui est distillé sous vide et qui cristallise rapidement. On obtient 101 g (env. 69% de N-allyl-2-acétylaminométhy1-pyrrolidine (F : 42°C).
d) Préparation de N-allyl-2-aminométhy1-pyrrolidine (M=140) . 30 Dans un ballon de 2 litres muni d'un thermomètre, d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome on met 350 ml d'acide chlorhydrique concentré et on verse lentement en refroidissant 182 g (1 mol) de N-ally1-2-acétylaminométhy1-pyrrolidine. On chauffe 4 heures à reflux, refroidit, filtre et alcalinise le filtrat avec
35 de la lessive de soude. On extrait ensuite la suspension obtenue avec 4 fois 200 ml de chlorure de méthylène. Le solvant est distillé et le résidu est restifié. On obtient 95 g (env.68%) de N-allyl-2-aminométhy1-pyrrolidine
- 5 -
Eb//40mm 98 " 99 C' nD 20 1.4779.
- 6 -
Claims (4)
1. Procédé de préparation des N-alkényl-2-aminométhyl-pyrro-lidines, en particulier de la N-allyl-2-aminométhyl-pyrrolidine, caractérisé par le fait que l'on traite de la tétrahydrofurfuryla-
5 mine par l'acide chlorhydrique gazeux et le chlorure de thionyle de manière qu'en ouvrant l'anneau on obtient le chlorhydrate de 2,5-dichloropentylamine, lequel est ensuite acétylé en N-acétyl 2,5-dichloropentylamine puis condensé par un alkénylamine en un nouvel anneau de N-alkényl-2-acétylaminométhy1-pyrrolidine, duquel on sé-
10 pare finalement à nouveau le groupe acétyl.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on procède à 1'acétylation du chlohydrate de 2,5-dichloropentyl-amine au moyen de chlorure d'acéthyl dans du dichloréthane en présence de triéthylamine.
15 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme alkénylamine de 11allylamine.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on sépare finalement le groupe acétyle par ébullition avec de l'acide chlorhydrique concentré.
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Par Procuration
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