Ghost of Yōtein tapahtumat sijoittuvat aikaan 300 vuotta kriitikkojen kehuman Ghost of Tsushima -pelin jälkeen 1500-luvun Japanin maaseudulle. Tarina seurailee piinattua, yksinäistä palkkasoturia nimeltä Atsu. Kostoa janoten hän matkaa halki Pohjois-Japanin kauniiden, karujen maisemien ja metsästää heitä, jotka tappoivat hänen perheensä monia vuosia aiemmin.
Kuusitoista vuotta perheensä kuoleman jälkeen Atsun etsintäretki ympäri Ezoa tuo hänet tutkimattomille maille jahtaamaan kuuden lainsuojattoman joukkoa, mutta hän löytääkin paljon enemmän kuin vain koston.
Matkallaan Atsu tapaa yllättäviä liittolaisia, ja solmii vahvempia siteitä kuin mitä olisi osannut kuvitella.
