[go: up one dir, main page]

WO2003059871A1 - N-alkylsulfonyl-substituted amide derivatives - Google Patents

N-alkylsulfonyl-substituted amide derivatives Download PDF

Info

Publication number
WO2003059871A1
WO2003059871A1 PCT/JP2003/000098 JP0300098W WO03059871A1 WO 2003059871 A1 WO2003059871 A1 WO 2003059871A1 JP 0300098 W JP0300098 W JP 0300098W WO 03059871 A1 WO03059871 A1 WO 03059871A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
group
unsubstituted
alkylsulfonyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2003/000098
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuyasu Suzuki
Yukio Nihei
Hidehiro Ichinose
Toshihiro Hatanaka
Katsumi Maezono
Koji Ohsumi
Nobuo Kondo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Priority to AU2003201850A priority Critical patent/AU2003201850A1/en
Publication of WO2003059871A1 publication Critical patent/WO2003059871A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings

Definitions

  • the present invention relates to an N-alkylsulfonyl-substituted amide derivative, and more particularly to a novel N-alkylsulfonyl-substituted amide derivative having acetyl CoA carboxylase (hereinafter sometimes abbreviated as ACC) inhibitory activity.
  • ACC acetyl CoA carboxylase
  • drugs used as anti-obesity drugs include central appetite suppressants such as mazindol and sibutramine, and orlythate, a Teng lipase inhibitor.
  • Cerebral agonists may cause severe side effects such as bile, constipation, stomach discomfort, and sometimes hallucinations and visual hallucinations. In Orlisto evening, diarrhea, incontinence, flatus, etc. Vascular side effects have been observed. In general, the effects of these antiobesity drugs are moderate at doses that do not produce side effects, the safety of long-term use has not yet been established, and their beneficial effects on insulin resistance, which is closely related to obesity, are not significant. At present, it is rarely recognized.
  • PPAR peroxisome proliferator-associated receptor Yuichi '(hereinafter abbreviated as PPAR) gamma agonist
  • biguanides show a hypoglycemic effect and a amelioration of hyperlipidemia, mainly in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus, in addition to improving insulin resistance.
  • the therapeutic effect of the drug alone is insufficient, and in addition to gastrointestinal symptoms such as upper abdominal discomfort, nausea and diarrhea, it is evident that it shows life-threatening side effects such as lactate acidosis. It has become.
  • P A R cancer As with biguanides, non-insulin dependent 'I, improve insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia and hypertension in patients with diabetes mellitus, similar to biguanides, but have side effects
  • ACC is an enzyme that catalyzes the synthesis of Malonyl CoA from Acetyl CoA, and is the rate-limiting enzyme in the synthesis of long-chain fatty acids. It is also known that Malonyl CoA itself synthesized from Acetyl CoA by ACC negatively controls Carnitine acyltransferase involved in the consumption of free long-chain fatty acids as an energy source. Furthermore, activation of fatty acid synthesis in visceral adipose tissue is thought to involve ACC activation.
  • drugs that inhibit ACC are not suitable for long-chain fatty acids and Obesity and obesity-induced hyperlipidemia and various diseases based on insulin resistance by reducing existing adipose tissue, as well as inhibiting new synthesis of triglycerides and neutral fats Has potential as a therapeutic and prophylactic agent. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide obesity and obesity-induced hyperlipidemia, fatty liver and various diseases based on insulin resistance (impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetes) It is an object of the present invention to provide a novel compound having ACC activity inhibition that is effective for the treatment of retinopathy, diabetic macroangiopathy, hypertension, and arteriosclerosis. It is a further object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing the compound.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a novel N-alkylsulfonyl-substituted amide derivative represented by the following general formula (1) as an active ingredient, particularly an ACC activity inhibitor and a therapeutic pharmaceutical composition using the same. I will provide a.
  • N-alkylsulfonyl-substituted amide derivative represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Substituted or unsubstituted C1-C20 alkyl group substituted or unsubstituted C2-C20 alkenyl group, substituted or unsubstituted C2-C20 alkynyl group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted Or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted amino group, substituted or unsubstituted C1-C20 alkoxyl group, substituted or unsubstituted C2-C20 alkenyloxy group, substituted or unsubstituted C2-C20 alkynyl An alkoxy group or a group represented by R 20 — (wherein R 2 is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group) Or or or
  • R 1 -SO 2- is a group substituted with a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, and R 6 may be the same or different,
  • a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, or Substituted or unsubstituted C1-C12 alkoxy group, hydrogen atom, hydroxyl group, mercapto group, substituted or unsubstituted C1-C12 A substituted amino group, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkylthio group, a nitro group, a nitro group, a logen atom or a cyano group;
  • Part A is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group, an unsubstituted or substituted cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted group.
  • X is represented by any of the general formulas (2), (3), (4), (5), and R 20;
  • R7, R8, R9, R10, Rl1, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 in the general formulas (2), (3), (4), (5) are Each may be the same or different; substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, or substituted or unsubstituted C1-C12 alkoxyl group, hydrogen atom, hydroxyl group, mercapto group, substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group, substituted or unsubstituted ( ⁇ ⁇ ( 6 is an alkylthio group, a nitro group, a halogen atom, or a cyano group,
  • a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group a substituted or unsubstituted heterocyclic ring having 4 to 9 ring members, an unsubstituted or substituted cyclic alkyl group, an unsubstituted or substituted cyclic alkenyl group,
  • a substituted or unsubstituted aromatic complex ring group excluding a pyridine ring, a furan ring, and a thiophene ring, a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group, and an unsubstituted or substituted cyclic alkenyl group;
  • Substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group substituted or unsubstituted C2-C12 Lucenyl group, substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, or substituted or unsubstituted C1-C12 alkoxyl group, hydrogen atom, hydroxyl group, mercapto group, substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group
  • R 7 and R 8 are R 3, R 4, R 5, and R 6 in the general formula (1) or R 9, a in the general formulas (2), (3), (4), and (5).
  • R 10, R 11, R 12, R 13, R 14;; covalently bond to any of 15, R 16, R 17, R 18, R 19 to form a ring structure Includes what you take. )
  • the present invention provides an ACC activity inhibitor and a pharmaceutical composition comprising the above N-alkylsulfonyl-substituted amide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to obesity, hyperlipidemia, fatty liver, impaired glucose tolerance, diabetes, and diabetic complications comprising the N-alkylsulfonyl-substituted amide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • N-alkylsulfonyl-substituted amide derivative of the present invention will be described in more detail.
  • the “C 1 -C 12 alkyl group” may be any of linear, branched or cyclic, and may be methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, 2-methyl Provir, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, cyclobutyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, cyclopentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl , 4-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, cyclohexyl, n-heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 5-methylhexyl, 4,4-dimethyl Pentyl, 1-propylbutyl, 2-ethylpentyl, cyclohexylmethyl,
  • alkyl group having 1 to 9 carbon atoms is preferred. Further, these alkyl groups may be further substituted with various substituents. Examples of such a substituent include halogen atoms such as chlorine, bromine, iodine, and fluorine, silyl groups, nitro groups, amino groups, cyano groups, and water. Examples thereof include aromatic hydrocarbon groups such as an acid group, an alkoxy group, a thiol group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a phenyl and a naphthyl group, and aromatic heterocyclic groups such as a chenyl, a frill and a pyridyl group. Can be.
  • aromatic hydrocarbons and aromatic heterocyclic groups further include the above-mentioned halogen atoms, halogenated alkyl groups, amino groups, halogenated alkoxy groups, alkyl groups, alkoxy groups, thiol groups, nitro graves, and alkylamino groups.
  • the ⁇ C 1 -C 20 alkyl group '' may be linear, branched, or cyclic.
  • dodecyl, tetradecyl, pencil decyl, hexadecyl, pencil decyl, octyl decyl, nonadecyl, icosyl, etc. can be exemplified.
  • the alkyl group is further substituted with various substituents. It may be done. Examples of the substituent include the same substituents as those described above for the “C 1 to C 12 alkyl group”.
  • alkenyl group, alkynyl group, alkoxyl group and alkylthio group examples include the following.
  • substituted amino group includes a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group as described herein for a nitrogen atom.
  • substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group refers to a 4-membered ring, a 5-membered ring containing at least one heteroatom such as a nitrogen atom, a sulfur atom, an oxygen atom, and a phosphorus atom as a constituent atom.
  • Ring 6-membered, 7-membered, 8-membered or 9-membered ring, It may be condensed with a benzene ring, and may further have one or more various substituents on the ring, for example, pyridyl, furyl, chenyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, imidazolyl, Penzimidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, virazinyl, homopiperazinyl, isooxazolyl, isoindolyl, bivalyl and thiazole.
  • substituents on the ring for example, pyridyl, furyl, chenyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, imidazolyl, Penzimidazolyl
  • substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group refers to a 4- to 9-membered ring containing at least one heteroatom such as nitrogen, sulfur, oxygen and phosphorus as a constituent atom. And examples thereof include thiazolidinyl and the like. Those containing a nitrogen atom and / or a sulfur atom as a heteroatom atom are preferred.
  • heterocycle includes both an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • Cyclic alkyl groups such as hexyl, cyclic alkenyl groups such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl cyclohexenyl, phenyl, methylphenyl, dimethylphenyl, methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl, dinitrophenyl, trifluoromethylphenyl , Dimethylaminophenyl, mercaptophenyl, aromatic hydrocarbon groups such as naphthyl and?
  • benz I Mi Dazo Lil may thiazolyl, Okisazoriru, pyrazolyl, Pirimi Jill, pyrazinyl, homopiperazinyl, Isookisazoriru, isoindolyl, and the like and aromatic heterocyclic groups such as a pin hole drill and Chiazo Ichiru.
  • Part A is preferably a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group, or an unsubstituted or substituted cyclic alkenyl group. .
  • the A portion is an aromatic hydrocarbon group having a 1,2-position or a 1,3-position as a substitution position, an aromatic heterocyclic group having a 1,2-position, or a 1,3-position as a substitution position, 1 Cyclic alkenyl group substituted at the 1, 2 or 1- or 3-position, substituted or unsubstituted acyclic amino acid, partial structure of amino acid (part of amino acid excluding amino and carboxy groups) Or a cyclic alkyl group having a substituent at the 1,1,1,2 or 1,3 position.
  • an N-alkylsulfonyl-substituted amide derivative in which the A portion is a substituted or unsubstituted phenyl group is also preferable.
  • the substituent in the substituted phenyl group is preferably a nitrogen atom, and particularly preferably ring A is an unsubstituted phenyl group.
  • X is preferably a group represented by any of formulas (2), (3), (4), (5) and R 20, and particularly preferably a group represented by formula (2) or R 20 .
  • R9 and 110 are hydrogen atoms.
  • the aryl group is mono- or di-substituted by a substituent containing a halogen atom.
  • the position at which the cyclic group containing Y is bonded to the carbon atom constituting the amide bond is not particularly limited, but the following are also preferred.
  • R5 and R6 each represent a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, or a substituted or unsubstituted C1-C12 alkoxyl group, a hydrogen atom, It is preferably a hydroxyl group, a mercapto group, a substituted or unsubstituted C1 to C12 substituted amino group, a substituted or unsubstituted C1 to C6 alkylthio group, a nitro group, a halogen atom, or a cyano group, particularly preferably a hydrogen atom or Is preferably a halogen atom.
  • ring B is a ring as shown in the following (6).
  • Ring C is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group excluding a pyridine ring, a furan ring, and a thiophene ring, a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group, and an unsubstituted or substituted cyclic alkenyl group. After these, a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group is preferable.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted C1-C20 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C20 alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted C1-C20 And a substituted or unsubstituted C2-C20 alkenyloxy group is preferred, and a substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl group is particularly preferred.
  • the alkyl group may include a hetero atom such as a zeo atom in the main chain, and may be a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • R 1 -S 02- is a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • the heterocyclic group is preferably a thiazole group, a pyridyl group, or a phenyl group.
  • Rl, R5, R6, A and X are as defined above, and J is a normal ester protecting group used in the synthesis reaction, for example, methyl group, ethyl group, benzyl group, aryl group
  • D is a fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, N-hydroxysuccinimide group, or a like, such as a 4-12 trophenoxy group or a penfluorofluorooxy group.
  • the reaction temperature and the reaction time are not particularly limited depending on the type of the compound, etc., but the reaction can be carried out at a temperature of about 0 ° C. to about the boiling point of the solvent to be used for about 0.1 to 25 hours.
  • the desired compound can be obtained.
  • the amount of the condensing agent used is preferably approximately 1.2 times the equivalent of the carbonyl compound (8).
  • Examples of the base to be used include alkaline metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkaline metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxyladium; sodium carbonate, carbonated lithium.
  • Alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and sodium bicarbonate; alkali metal carbonates such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide and potassium tert-butoxide Alkoxides; trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine; and organic or inorganic bases such as pyridines such as pyridine, dimethylaminopyridine, picoline and lutidine.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 times the equivalent of the carboxylic acid compound.
  • Step 2 is a step of deprotecting the protecting group of the carboxyl group in the ester compound (9).
  • the ester compound (9) is dissolved in methanol and THF, lithium hydroxide monohydrate is added, and the mixture is stirred at room temperature for about 10 hours. After the reaction is completed, the solvent is distilled off under reduced pressure, and 1 N hydrochloric acid is added to the residue. An appropriate amount of an aqueous solution is added, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain a desired carboxylic acid.
  • Steps 1, 2, and 3 described above can be carried out in an inert solvent.
  • a solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) dioxane; benzene; Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; hydrocarbons such as cyclopentane and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, trichloroethane, and chloroform; nitriles such as acetonitrile and propionitrile Esters such as ethyl acetate; N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like, and mixtures of these with water.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) dioxane
  • benzene Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • hydrocarbons such
  • N-alkylsulfonyl-substituted amide derivatives represented by the general formula (I) include those in the form of various salts, hydrates and solvates, and structural isomers or stereoisomers thereof, especially Includes those in pharmaceutically acceptable form. .
  • the present invention relates to obesity and obesity-induced hyperlipidemia and various diseases based on insulin resistance, which comprise the compound represented by the general formula (I) (abnormal glucose tolerance, diabetes Or diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, hypertension, arteriosclerosis).
  • the present invention relates to obesity and obesity-induced hyperlipidemia and various diseases based on insulin resistance (impaired glucose tolerance, $ karauria, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, It is a drug and treatment for the prevention, treatment, and prevention of progression of diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, hypertension, and arteriosclerosis.
  • the compound represented by the general formula (I) and another pharmaceutical agent such as an antidiabetic agent or a hypoglycemic agent may be mixed as a mixed preparation, or two preparations containing each component separately.
  • the present invention also includes those in the form of a combination.
  • Examples of the drug which can be used in combination with the compound represented by the general formula (I) include insulin, for example, insulin analogues such as risp mouth, glargine, etc., and insulin secretion such as glibenclamide, torppumid, glipizide, glimepiride, etc.
  • Enhancers for example, fast-acting insulin secretagogues such as nateglinide, repaglidide, etc., for example alpha-glycosidase inhibitors such as acarbose, voglibose, miglitol, etc.
  • Insulin resistance such as PPAR-gammaagonist and PPAR-gammaantagonist with a thiazolidine skeleton such as oral diglyuzone, piogliyuzone, or trogliyuzone or a non-thiazolidine skeleton such as GI-262570, JTT-501, or YM-440.
  • a thiazolidine skeleton such as oral diglyuzone, piogliyuzone, or trogliyuzone or a non-thiazolidine skeleton such as GI-262570, JTT-501, or YM-440.
  • the compound of the general formula (I) When a medicament containing the compound represented by the general formula (I) is administered to a human, it varies depending on the age, the symptoms of the target disease, etc., but preferably, the compound of the general formula (I) is 0.01 to 1000 mg per preparation. A degree can be included. The actual preferred mode of administration, order and intervals will depend on the particular drug formulation used, the time of onset of the effect, and the condition of the individual patient being treated (weight, body fat percentage, body mass index, blood biochemical index, etc.). It can be selected as appropriate using conventional techniques, and in view of the information provided herein. That is, more preferably, the compound represented by the general formula (I) is orally administered in an effective amount, for example, usually 1 to 1 Orn is divided into 1 to 3 times a day.
  • both can be administered simultaneously or at different times.
  • Each drug is preferably administered up to three times a day, and treatment can be repeated as long as no contraindications associated with continuous dosing are observed and until the goals set in individual patients are achieved.
  • the medicament of the present invention can be prepared as an injection.
  • This formulation may be dispersed or dissolved in a water carrier such as physiological saline in advance with a surfactant or a dispersant, or may be dispersed or dissolved as needed. Dissolution It may be in the form of a crystalline preparation for injection or a lyophilized preparation so that it can be converted into a pharmaceutical preparation.
  • a pH adjuster or a stabilizer may be added as an optional component to the water carrier.
  • the dose and route of administration of such an injection are not particularly limited, and the safe and necessary amount is administered at a time or by infusion, for example, intravenously, intraarterially, subcutaneously or intraperitoneally according to the disease state and the characteristics of the patient. can do.
  • each component or a plurality of components can be contained in one or more appropriate preparations.
  • it can be prepared into various forms of pharmaceutical preparations known or developed in the future, for example, oral administration preparations, injections, etc. Can be adopted.
  • Example 1 Illustrates the synthesis of 9 compounds ⁇
  • the benzoic acid moiety having a thiazole ring was synthesized by the method of synthesizing the synthesis intermediate of Synthesis Example 2 and used as a raw material for synthesis. Under an argon atmosphere, 3 ml of thionyl chloride was added to 598 mg of the obtained benzoic acid, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours, and then thionyl chloride was distilled off under reduced pressure.
  • the benzoic acid having thiazole ⁇ used in Synthesis Example 23 was synthesized by the synthesis method of the synthesis intermediate in Synthesis Example 2 and used as a synthesis raw material. Under an argon atmosphere, 6 ml of thionyl chloride was added to 1418 mg of the obtained benzoic acid, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours, and then thionyl chloride was distilled off under reduced pressure.
  • Example 23 21 mg of a Benzo [d] [1,3] oxazin-4-one derivative, which is a synthetic intermediate of 3, was dissolved in 3 ml of pyridine, and 5 mg of 2-amino-3-methylthiazole and 2-tert-butyl imino-2 were dissolved.
  • MS (ESI) m / z: 581 (MH +). The synthesis of the compound of Example 37 is illustrated.
  • the male SD rats were fasted for 2 days, then a high sucrose diet (component) was given for 2 days, the inferior vena cava was incised under ether anesthesia, blood was exsanguinated, and the liver was immediately removed.
  • Ice-cold buffer A 225 mM mannitol, 75 mM sucrose, 10 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.05 mM EDTA, 5 mM potassium citrate, 2.5 mM MgC12, 10 mg / L pepstatin A ⁇ 10 mg / L Homogenized in 1 eupeptic 1 mM PMSF
  • a 9-fold amount of buffer A was added to the liver weight, and the mixture was centrifuged at 1000 g for 10 minutes. The supernatant was collected, and further centrifuged at 17,000 g for 10 minutes.
  • Ammonium sulfate was added to the obtained supernatant so as to be 35% saturated, stirred for 45 minutes, and then centrifuged at 17,000 g for 10 minutes.
  • Buffer B 100 mM Tris-HCl (pH 7.5), 500 mM NaCl, 1 mM EDTA 0.1 mM DTT 10% glycerol, 10 mg / L pepstatin A, 10 mg / L leupeptin, 0.5 mg mM PMSF was added and dissolved, followed by centrifugation at 4000 g for 20 minutes.
  • reaction solution 1 containing ACC (40 mM Tris-HCl (pH 7.5), 40 mM MgC12, 40 mM sodium citrate, 2 mM DTT), and the mixture was heated at 37 ° C. for 30 minutes in a thermostat, and then cooled on ice.
  • reaction solution 2 40 mM Tris-HCl (pH 7.5), 2 mM DTT ⁇ 8 mM ATP, 0.5 mM acetyl CoA) containing [14C] -NaHC03, and 37.
  • mice Male KK-Ay mice were divided into groups for blood glucose and plasma triglyceride levels so that there was no difference between groups, and the compound prepared in the above example was forcibly administered at 58.3 to 175 mg / kg twice daily for 4 days. Oral administration. As a control, KK-Ay mice received vehicle alone. Plasma triglyceride, blood glucose and body weight were measured on the last day of administration under food intake. In addition, after an overnight fast after administration, an oral glucose tolerance test (gavage of 2 g / kg glucose by oral gavage and blood glucose measurement over time until 180 minutes after administration) was performed to evaluate glucose tolerance. did.
  • the anti-obesity effect was evaluated by determining the relative body weight at the end of administration as a percentage, with the body weight on the first day of administration being 100% (Table 2).
  • Table 3 Hyperlipidemia improving effect
  • Table 4 Hypoglycemic effect
  • Plasma triglyceride (or blood glucose) reduction rate (%) ⁇ 1-a / b ⁇ x 100a: Plasma triglyceride concentration (or whole blood glucose concentration) in compound administration group
  • ⁇ AUC (average value of AUC in control group) (average value of AUC in i-conjugated group) Table 1 ACC inhibitory activity
  • the N-alkylsulfonyl-substituted amide derivative of the present invention provides a different mechanism from the conventional anti-obesity drugs and insulin-sensitizing drugs, to obesity and hyperlipidemia induced by obesity, fatty liver, and insulin resistance.
  • Treatment of impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, sugar. Uremic retinopathy, diabetic macroangiopathy
  • hypertension and arteriosclerosis that may be based on It is extremely useful as a therapeutic agent for these diseases.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明細書
N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導体 発明の背景
本発明は、 N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導体に係わり、 詳細には、 acetyl CoA carboxylase (以下、 ACC略記する場合もある） 阻害活性を有する新 規な N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導体に関する。
近年、 肥満は、 動脈硬化性疾患、 特に冠動脈疾患の主要なリスクファクタ一で あることが明らかとなってきた。 すなわち、 肥満個体では、 蓄積された内臓脂肪 から、 脂肪酸や TNF-ひ等の種々の因子が放出され、 これらが骨格筋、 肝臓および 脂肪組織におけるィンスリン抵抗性を惹起するとともに、 肝臓における中性脂肪 の合成を促進し、 高脂血症をもたらすことが報告されている。 更に、 インスリン 抵抗性によって代償的に上昇した血中のインスリンは、 耐糖能異常、 更には糖尿 病を引き起こすだけではなく、 腎臓における Naイオンの再吸収亢進や交感神経の 活性化を介して、 末梢血管抵抗を上昇させ、 最終的に高血圧状態を形成する。肥 満によってもたらされた高脂血症、 糖尿病および高血圧は、 .脳血管障害や冠動脈 疾患などの動脈硬ィヒ症に基づく血管障害を惹起し、 生命予後に深刻な影響を与え るものと考えられている。
肥満治療の基本は運動療法と食事療法であるが、 人間の根源的な欲求との対立 、 労働時間との兼ね合い、 ストレスの増加など様々な要因から、 設定した目標を 達成することには多大の困難が伴う。 極度の肥満患者には胃縮小術、 胃バイパス 術などの外科治療が適応されることがあるが、 肥満者は開腹手術をすると感染、 脂肪融解などの創合併症をしばしば起こし、 多大な時間の喪失、 苦痛を伴うのが 現状である。従って、 安全かつ簡便に食事'運動療法を補完することのできる医 薬品の併用が必要とされている。 現在、 抗肥満薬として使用されている医薬品と して、 マジンドール、 シブトラミンなどの中枢性食欲抑制剤と、 滕リパーゼ阻害 剤であるオルリス夕ヅトが挙げられる。 中枢作働性の薬剤では、 ロ渴、 便秘、 胃 不快感、 時には幻聴，幻視など重篤な副作用が出現することがあり、 また、 オル リス夕ットでは、 下痢、 失禁、 放屁などの消化管における副作用が認められてい る。 概ね、 これらの抗肥満薬については、 副作用の出現しない投与量では効果は 緩やかであり、 長期にわたる使用の安全性は未だ確立されておらず、 肥満に深く 関わるィンスリン抵抗性などに対する有益な作用はほとんど認められていないの が現状である。
ィンスリン抵抗性に関しては、 ビグアナィド剤ゃペルォキシゾーム増殖関連レ セプ夕一'（以下、 P P ARと略する） ガンマのァゴニストを使用した治療が広く 行われている。 ビグアナイド剤に関しては、 主に非インスリン依存性糖尿病患者 に対して、 インスリン抵抗性の改善に加え、 血糖降下作用や高脂血症改善作用を 示すことが報告されている。 しかしながら、 その単独での治療効果は不十分であ り、 また、 上腹部不快感、.嘔気、 下痢などの消化器症状に加え、 乳酸ァシドーシ ス等の生命の危険を伴う副作用を示すことが明らかとなっている。 P P A Rガン. マァゴニストに関しては、 ビグアナィド剤と同じく、 非ィンスリン依存' I、生糖尿病 患者のインスリン抵抗性、 高血糖、 高脂血症および高血圧を改善するが、 副作用
(肥満、 劇症肝炎） の点で、 未だ満足できるものとは言い難い。
ACCは、 Acetyl CoAより、 Malonyl CoAの合成を触媒する酵素であり、 長鎖脂肪 酸の合成における律速酵素である。 また、 ACCにより、 Acetyl CoAから合成され た Malonyl CoA自体は、 遊離長鎖脂肪酸のエネルギー源としての消費に関与する C arnitine acyltransferaseを負に制御していることが知られている。 更に、 内臓 脂肪組織における脂肪酸合成の活性化には、 ACCの活性化が関与しているものと 考えられている。従って、 ACCを阻害する薬剤は、 生体内における長鎖脂肪酸お よび中性脂肪の新たな合成を抑制するだけではなく、 既存の脂肪組織を減少させ ることにより、 肥満症および肥満によつて誘発される高脂血症ならびにインスリ ン抵抗性に基づく様々な疾患の治療薬および予防薬としての可能性を有する。 発明の開示
本発明の目的は、 肥満症および肥満によって誘発される高脂血症、 脂肪肝なら びにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患 （耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病性末梢 神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症、 高血圧、 動脈硬 化症） の治療に有効な ACC活性阻害を有する新規化合物を提供することである。 本発明のさらなる目的は、 該化合物を含有する医薬組成物を提供することであ る。
本発明者らは、 はかかる課題を解決するために、 鋭意検討した結果、 下記一般 式 （I ) で表される新規骨格を有する N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導 体に優れた ACCP且害活性が認められることを見出し、 本発明を完成するに至った 。従って、 本発明は、 下記一般式 （1 ) で示される新規な N—アルキルスルフォ ニル置換アミド誘導体を有効成分とする医薬組成物、 特に ACC活性阻害剤および それを用いた治療用医薬組成物を提供する。
下記一般式 ( 1 ) で示される N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導体また はその医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 1は、
置換もしくは無置換の C1〜C20のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のァ ルケニル基、 置換もしくは無置換の C2~C20のアルキニル基、 置換もしくは無置 換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の芳香族複素環基、 置換アミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C20のアルコキシル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20 のアルケニルォキシ基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のアルキニルォキシ基ま たは R 2一 0—で表される基（式中、 R 2は置換もしくは無置換の芳香族炭化水 素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基であり） であるか、 又は
R 1 - S O 2 -は.、 置換又は無置換の複素環基に置き換えたものであり、 Yは、 -CR3=CR4-、 -C0-NR3-, -NR3-C0-, - N=CR3-もしくは- CR3=N-で表される基 また.は硫黄原子もしくは酸素原子であり、
—般式 （1 ) 中、 ： R 1、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6はそれぞれ同じでも異な つてもよく、
R 3、 R 4、 R 5、 は、
それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の C1〜C1 2のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、 置換もしくは無 置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もしくは無置換の C1〜C12のアルコキ シル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換もしくは無置換の C1〜C12の置 換ァミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、 ニトロ基、 ノ、ロゲ ン原子またはシァノ基であり、
A部分は、 置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の芳 香族複素環基、 置換もしくは無置換の環状アルキル基、 無置換もしくは置換の璟 状アルケニル基、 置換もしくは無置換の非芳香族複素環基又は環状置換基を有す るアルキレン基であり、
Xは、 一般式 （2 )、 （3 )、 （4 )、 （5 )、 R 2 0のいずれかで表され、
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
一般式 （2) 、 （3) 、 （4) 、 （5) 中の R7、 R8、 R9、 Rl 0、 Rl 1、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R 18、 R 19は、 それぞれ同じでも異なってもよく、 置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置 換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアル ケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もしくは 無置換の C1〜C12のアルコキシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換も しくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基、 置換もしくは無置換の (^〜(6のァルキ ルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基であり、
Zは- CR9=CR10-、 - N=CR9-もしくは -CR9=N-で表される基または硫黄原子もしく は酸素原子であり、
Qは- CR9=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、 環 Bは、
置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 環の員数が 4から 9の置換もしくは無 置換である複素環、 無置換または置換の環状アルキル基、 無置換または置換の環 状アルケニル基を含み、
環 Cは、
ピリジン環、 フラン環、 チォフェン環をのぞいた置換もしくは無置換の芳香族複 素環基、 置換もしくは無置換の環状アルキル基、 無置換または置換の環状アルケ ニル基であり、
R 20は、
置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のァ ルケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もしく は無置換の C1〜C12のアルコキシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換 もしくは無置換の C1〜C12の置換ァミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C6のアル キルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基であり、
また、 R 7と R 8は、 一般式 （1 ) 中の R 3、 R 4、 R 5、 R 6あるいは一般 式 （2 )、 （3 ) 、 （4 ) 、 （5 ) 中の R 9、 R 1 0、 R 1 1、 R 1 2、 R 1 3 、 R 1 4、 ； 1 5、 R 1 6、 R 1 7、 R 1 8、 R 1 9のいずれかと共有結合して 、 環構造をとるものも含む。 ）
本発明は、 上記 N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導体またはその医薬的 に許容される塩を有効成分とする ACC活性阻害剤及び医薬組成物を提供する。
本発明は、 又、 上記 N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導体またはその医 薬的に許容される塩を有効成分とする肥満症、 高脂血症、 脂肪肝、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 高血圧、 動脈硬化症の予防および/または治療薬又は ■ 血糖降下剤を提供する。
本発明は、 又、 上記 N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導体またはその医 薬的に許容される塩と、 下記 A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分 とする肥満症、 高脂血症、 脂肪肝、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 高血 圧、 動脈硬化症の予防および/または治療薬又は血糖降下剤を提供する。
A：インスリン、 スルホニルゥレァ剤、 アルファ-グリコシダ—ゼ阻害剤、 ビグァ ナイ ド剤、 PPM-ガンマァゴニスト、 PPA -ガンマアン夕ゴニスト、 PPAR-アルフ ァァゴ二スト、 SGLT阻害剤、 GLP- 1受容体アン夕ゴニスト、 DPP- IV阻害剤、 アル ドース還元酵素阻害剤、 糖尿病性神経障害治療薬、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 抗 酸化剤、 カルシウム拮抗薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシ ン II受容体拮抗剤、 ベー夕遮断薬、 α ΐ遮断薬、 利尿剤、 抗肥満薬、 低エネルギ 発明を実施するための最良の形態
本発明の N—アルキルスルフォニル置換アミ ド誘導体について更に詳細に説明 する。
本明細書中においては、 「C 1〜C 1 2のアルキル基」 としては、 直鎖状、 分 岐鎖または環状のいずれでもよく、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 n—プチル、 2—メチルプロビル、 1—メチルプロピル、 1 , 1—ジメチルェチル、 シクロブ チル、 n—ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルプチル、 3—メチルプチル 、 シクロペンチル、 2 , 2—ジメチルプロピル、 n—へキシル、 1—メチルペン チル、 4ーメチルペンチル、 1 ーェチルブチル、 2—ェチルブチル、 3 , 3—ジ メチルブチル、 シクロへキシル、 n—へプチル、 1—メチルへキシル、 2—メチ ルへキシル、 5ーメチルへキシル、 4 , 4—ジメチルペンチル、 1—プロピルブ チル、 2ーェチルペンチル、 シクロへキシルメチル、 1， 1—ジェチルプロピル 、 シクロへプチル、 n—ォクチル、 1ーメチルォクチル、 6—メチルヘプチル、 1—ェチルへキシル、 2—ェチルへキシル、 2—へキシルェチル、 5， 5—ジメ チルへキシル、 シクロォクチル、 n—ノニル、 1ーメチルォクチル、 7—メチル ォクチル、 6 , 6 ジメチルヘプチル、 n—デシル、 1—メチルノニル、 8—メ チルノニル、 7 , 7—ジメチルォクチル、 n—ゥンデ力シル、 1一メチルデシル 、 1—メチルデシル、 9—メチルデシル、 8 , 8—ジメチルノニル、 n—ドデシ ル、 1—メチルゥンデシル、 1 0—メチルゥンデシル、 5—メチルゥンデシル、 9 , 9—ジメチルデシル、 ビシクロ [2.2.1] ヘプチル、 シクロォクチル、 6,6- ジメチル-ビシクロ [3.1.1] へプチル等を例示することができる。 これらのうち 炭素数 1〜 9のアルキル基が好ましい。 また、 これらのアルキル基には更に種々 の置換基が置換されていてもよい。 そのような置換基としては、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素、 フッ素等のハロゲン原子、 シリル基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 水 酸基、 アルコキシ基、 チォ一ル基、 トリクロロメチル基、 トリフルォロメチル基 、 フエニル、 ナフチル基等の芳香族炭化水素基、 チェニル、 フリル、 ピリジル基 等の芳香族複素環基を例示することができる。 また、 これらの芳香族炭化水素お よび芳香族複素環基には、 さらに前記ハロゲン原子、 ハロゲン化アルキル基、 ノ、 ロゲン化アルコキシ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 チオール基、 ニトロ墓、 ァ ルキルアミノ基、 アミノ基、 シァノ基、 水酸基等の置換基を有することもできる また、 「 C 1 ~ C 2 0のアルキル基」 としては、 直鎖状、 分岐鎖または環状の . いずれでもよく、 上記したような例示に加え、 ドデシル、 テトラデシル、 ペン夕 デシル、 へキサデシル、 ペン夕デシル、 ォク夕デシル、 ノナデシル、 ィコシル等 を例示することができ、 これらのアルキル基には、 更に種々の置換基が置換され ていてもよい。 この置換基としては、 前記の 「C 1〜C 1 2のアルキル基」 への 置換基と同一の置換基を挙げることができる。
また、 「C 2〜C 2 0、 C 2〜C 1 2等のアルケニル基、 アルキニル基、 アル コシキル基、 アルキルチオ基」 としては、 直鎖状環状、 分岐鎖状のいずれでもよ く、 アルキル基の場合と同様に例示でき、 これらアルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシル基には、 更に種々の置換基が置換されていてもよい。:.この置換基と . しては、 前記の C 1から C 1 2へのアルキル基置換基と同一の置換基を挙げるこ とができる。
アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基の例としては 、 次のものがあげられる。
アルケニル基の例： 1—メチル一 1一プロぺニル、 1—へキセニル、 ェテニル、 4 , 4ージメチル一 1—ペンテニル、 デセニル、 ィコセニル等があげられる。 アルキニノレ基の例： 1—プロピニル、 2—プロピニル、 1 , 3—へキサジィニル 、 2—へキシニル、 ィコサトリイニル等。 アルコキシ基の例：メトキシ、 エトキシ、 n—へキシルォキシ、 3—メチルブト キシ、 ィコシルォキシ、 ノナデシォキシ、 フエノキシ、 ペンジルォキシ等。 アルキルチオ基の例：メチルチオ、 ェチルチオ、 2—メチル 2—プロピルチオ、 3—メチルプチルチオ、 n—へキシルチオ等。
また、 「置換アミノ基」 としては、 窒素原子に本明細書において示す置換ある いは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無 置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換 の芳香族炭化水素基、 または置換もしくは無置換の芳香族複素環基が 1ないし 2 置換した基であり、 さらにこれらアルキル、 アルケニル基は結合する窒素原子と 一体となり、 5 , 6， 7員の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでもよい 複素環を形成することもできる。 この置換アミノ基としては、 例えば、 メチルァ ミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジェチルァミノ、 2—プロぺニルァニノ 、 1ーピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 パーヒドロアゼピニル、 フ ェンニルァミノ、 ナフチルァミノ、 ピリジルァミノ、 フリルァミノ、 チェ二 ^ /レア ミノ、 ピペリジノ、 上.一ピロリジニル、 3—ブテニルァミノ等をあげることがで きる。.
また、 「置換もしくは無置換の芳香族炭化水素 ¾」'とは、 単璟式または多環式 であり、 さらに環状に 1個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭化水 素基をいい、 たとえばフエニル、 メチルフエニル、 ジメチルフエニル、 メトキシ フエニル、 ジメトキシフエニル、 フルオロフェニル、 ジニトロフエニル、 トリフ ルォロメチルフエニル、 ジメチルァミノフエニル、 メルカプトフエニル、 ひーナ フチル、 ?—ナフチル基等を挙げることができる。
また、 「置換もしくは無置換の芳香族複素璟基」 とは、 構成原子として窒素原 子、 硫黄原子、 酸素原子、 リン原子等のへテロ原子を少なくとも 1個以上含む、 4員環、 5員環、 6員環、 7員環、 8員環または 9員環の基であり、 これらは、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 さらに環上に 1個以上の種々の置換基を有し ていてもいい、 例えば、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 インドリル、 キノリル、 イソキノリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェニル、 イミダゾリル、 ペンズイミダ ゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピラゾリル、 ピリミジル、 ビラジニル、 ホ モピペラジニル、 イソォキサゾリル、 イソインドリル、 ビ口リル及びチァゾール 等を挙げることができる。
また、 「置換もしくは無置換の非芳香族複素璟基」 とは、 構成原子として窒素 原子、 硫黄原子、 酸素原子及びリン原子等のへテロ原子を少なぐとも 1個含む、 4から 9員環の基をいい、 例えばチアゾリジニル等を挙げることができる。 へテ 口原子として、 窒素原子及び/又は硫黄原子を含むものが好ましい。
なお、 本明細書において、 単に 「複素環」 と称する場合、 芳香族複素環基と非 芳香族複素環基との両方を含む。
また、 「環状置換基を有するアルキレン基」 とは、 C 1〜( 1 2、 好ましくは C 1 ~ C 6のアルキレン基をいい、 環状置換基としては、 例えば、 シクロプロビ ル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の環状アルキル基、 シク 口プロぺニル、 シクロブテニル、 シクロペンテニル シクロへキセニル等の環状 アルケニル基、 フエニル、 メチルフエニル、 ジメチルフエニル、 メトキシフエ二 ル、 ジメトキシフエニル、 フルオロフェニル、 ジニトロフエニル、 トリフルォロ メチルフエニル、 ジメチルァミノフエニル、 メルカプトフエニル、 ひ—ナフチル 、 ?—ナフチル基等の芳香族炭化水素基、 及びピリジル、 フリル、 チェニル、 ィ ンドリル、 キノリル、 イソキノリル、 ベンゾフラニル、 ペンゾチェニル、 イミダ ゾリル、 ベンズィミダゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピラゾリル、 ピリミ ジル、 ピラジニル、 ホモピペラジニル、 イソォキサゾリル、 イソインドリル、 ピ 口リル及びチァゾ一ル等の芳香族複素環基等を挙げることができる。
本発明が提供する前記一般式 （1 ) で表される N—アルキルスルフォニル置換 アミド誘導体において、
1が、 置換もしくは無置換の C1〜C20のアルキル基、 置換もしくは無置換の C 2〜C20のアルケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のアルキニル基、 置換も しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の芳香族複素璟基、 置換 アミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C20のアルコキシル基、 置換もしくは無置 換の C2〜C20のアルケニルォキシ基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のアルキニル ォキシ基または R 2—0—で表される基（式中、 R 2は置換もしくは無置換の芳 香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基であり） 、
Yが、 - CR3=CR4-、 -N=CR3-もしくは- CR3=N-で表される基または硫黄原子もしく は酸素原子であり、 '
A部分が、 置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の芳 香族複素環基、 置換もしくは無置換の環状アルキル基、 無置換もしくは置換の環 状アルケニル基であるのが好ましい。
また、 A部分は、 1 , 2位または、 1 , 3位を置換位置とする芳香族炭化水 素基、 1 , 2位または、 1 , 3位を置換位置とする芳香族複素環基、 1 , 2位ま たは、 1 , 3位を置換位置とする環状アルケニル基、 置換もしくは無置換の非環 状ひ、 ーアミノ酸の部分構造 （アミノ酸のァミノ基とカルボ二ル基を除いた部 分） であり、 または 1， 1位、 1， 2位または、 1， 3位を置換基とする環状ァ ルキル基のいずれかが好ましい。
A部分が、 1 , 2位を置換位置とする芳香族炭化水素基、 1 , 2位を置換位置 とする芳香族複素璟基、 1 , 2位を置換位置とする環状アルケニル基、 または; L , 1位を置換基とする環状アルキル基のいずれかもまた好ましい。
また、 A部分は置換または無置換のフェニル基である N—アルキルスルフォニ ル置換アミド誘導体も好ましい。 置換のフエニル基における置換基としては、 ノヽ ロゲン原子が好ましいが、 特に環 Aが無置換のフエニル基であるのが好ましい。 Xは、 一般式 （2 ) 、 （3 ) 、 （4 ) 、 （5 ) 、 R 2 0のいずれかで示される 基が好ましく、 特に一般式 （2 ) または R 2 0で示される基が好ましい。 更に一 般式 （2 ) の場合は、 Zが- CR9=CR10-で示される基が好ましい。 ここで特に R9及 ひ 110が水素原子であるのが好ましい。 R 2 0の場合には、 ァリール基が置換し たェチニル基が好ましい。 そのェチニル基に結合しているァリール基には、 フヅ 素原子あるいはフッ素原子を含む置換基が結合しているものが好ましい。 R 2◦ の場合にはまた、 フエノキシ基又はペンジルォキシ基等のアルコキシ基もまた好 ましい。 このアルコキシ基には、 フッ素原子又はフッ素原子を含む置換基が結合 しているものが好ましい。 置換基の数は特に限定されない。
R 9〜！ 11 8が、 ハロゲン原子置換 C1〜C12のアルキル基又はアルコキシル基であ るのが好ましく、 特にフヅ素原子置換 C1〜C12のアルキル基又はアルコキシル基 であるのが好ましい。
また、 （ 1 ) 式中の Yは、 -CR3=CR4-、 - N=CR3-もしくは- CR3二 N-で表される基 または硫黄原子もしくは酸素原子であるのが好ましい。 Yが、 -CR3=CM-、 硫黄 原子または酸素原子で示されるいずれかの基が好ましく、 特に- 3= 4-が好ま しい。 ここで特に R 3及び R 4が水素原子であるのが好ましい。 Yが、 -C0-NR3-, - NR3-C0-で表される基であるとき、 R 3が置換もしくは無置換の C1〜C12アルキ ル基、.特にァリール置換アルキル基が好ましい。 このとき、 該ァリール基がハロ ゲン原子を含む置換基でモノ—又はジ-置換されているのが好ましい。 Yを含む 環式基が、 アミド結合を構成する炭素原子に結合する位置は特に限定されないが 、 以下に示すものであるのもまた好ましい。
3
Figure imgf000016_0001
R 5及び R 6としては、 それぞれ置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基 、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、 または置換もしくは無置換の C 1〜C12のアルコキシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換もしくは無置 換の C1〜C12の置換ァミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基であるのが好ましく、 特に水素原子又 はハロゲン原子であるのが好ましい。
環 Bは、
置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 環の員数が 4から 9の置換もしくは無 置換である複素環、 無置換または置換の環状アルキル基、 無置換または置換の環 状アルケニル基を含む。例えば、 環 Bは、 以下の （6) に示すような環があげら れる。
U > Q 1} O O Ο 1} N Q Q Q } O
Figure imgf000016_0002
(6)
4 これらのうち、 環 Bは、 環の員数が 4から 9の置換もしくは無置換である複素 環で示される基が好ましく、 特に環の員数が 5の複素璟で示される基、 更にはチ ァゾ一ル環もしくはォキサジァゾール環で示される基が好ましい。
環 Cは、 ピリジン環、 フラン環、 チォフェン環を除いた置換もしくは無置換の 芳香族複素環基、 置換もしくは無置換の環状アルキル基、 無置換または置換の環 状アルケニル基である。 これらのち、 5〜 6員である芳香族複素環基が好ましい
R 1は、 置換もしくは無置換の C1〜C20のアルキル基、 置換もしくは無置換の C 2〜C20のアルケニル基、 置換もしくは無置換の芳香族炭ィヒ水素基、 置換もしくは 無置換の C1〜C20のアルコキシル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のアルケニル ォキシ基が好ましく、 特に置換もしくは無置換の C1〜C10のアルキル基が好まし い。 ここで、 アルキル基は、 主鎖中にィォゥ原子のようなヘテロ原子を含んでい てもよく、 炭素数 3〜 6の環状アルキル基であってもよい。
R 1 - S 0 2 -が置換又は無置換の複素環基であるときの複素環基としては、 チ ァゾ一ル基、 ピリジル基、 フエニル基が好ましい。
上記 R 1〜： R 2 0に規定の置換アルキル基などにおける置換基と.しては、 カル ボキシル基、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 フルォロメチル基、 パ一フルォロ メチル基、 フルォロメトキシ基、 パーフルォロメトキシ基などがあげられる。 又、 本発明において、 その医薬的に許容される塩としては、 ナトリウム塩、 力 リウム塩があげられる。
上記一般式 ( 1 ) で示される化合物として好ましい化合物として例えば、 以下 の化合物を例示することができる。
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
前記一般式 （1 ) の N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導体は、 例えば下 記に化学式で示す製造方法によつて合成することができる。
Figure imgf000020_0001
(7) (8)
Figure imgf000020_0002
(式中の Rl、 R5、 R6、 Aおよび Xは、 前記定義のとおりであり、 Jは、 合成反応に用いる通常のエステル保護基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 ァリル基等であり、 Dは、 フッ素、 塩素、 臭素、 水酸基、 N—ヒド ロキシスクシンィミド基。 4一二トロフエノキシ基またはペン夕フルオロフヱノ キシ基等である。 ）
工程 1 (Stepl) では、 ァミン （7) とカルボニル化合物 （8) を縮合させて 、 エステル化合物 (9) を製造する行程である。 例えば （8) が、 酸クロリドの 場合は、 適当な塩基を存在させアミン （7) と縮合する方法、 或いは （8) が力 ルボン酸である場合は、 p—トルエンスルホン酸クロリド、 クロ口炭酸ェチル、 ピバロイルクロリド等で酸無水物とし、 適当な塩基を存在させアミン （7) と縮 合する方法等が挙げられる。
また反応には、 ァミン （7) と、 カルボニル化合物 (8) をほぼ当モル量用い
8 ることが好ましい。 反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定 されないが、 ほぼ 0 °C乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、 0 . 1ない し 2 5時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることがで きる。 また、 縮合剤の使用量は、 カルボニル化合物 ( 8 ) に対してほぼ 1 . 2倍 当量添加させるのが好ましい。
使用する塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のアル 力リ金属水素化物；水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸ィ匕 物；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素化物；ナトリウムメトキシド 、 ナトリウムエトキシド、 カリウムメトキシド、 カリウム第三ブトキシド等のァ ルカリ金属アルコキシド； トリメチルァミン、 トリェチルアミン等のトリアルキ ルァミン；ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン等のピリジ ン類のような有機塩基又は無機塩基をあげることができる。 その塩基の使用量は 、 カルボン酸化合物に対して 1〜1 0倍当量使用することが好ましい。
工程 2 (Step2) は、 エステル化合物 ( 9 ) 中のカルボキシル基の保護基を脱保 護する行程である。通常は、 エステル化合物 ( 9 ) をメタノール, THFに溶解し、 水酸化リチウム 1水和物を加え室温で十数時間攪拌し、 反応終了後、 減圧下溶媒 を留去、 残留物に 1 N塩酸水溶液を適当量加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 目的のカルボン 酸を得る。得られたカルボン酸を工程 3 ( S T E P 3 ) の原料として用い、 アル ゴン雰囲気下、 1.4-ジォキサンに溶解させ、 適当なカルポジイミド系縮合剤を加 え 100°C程度で 30分攪拌後、 R 1—スルホンアミド誘導体と適当な塩基を加え、 さらに 100°C程度で 20時間程度攪拌し、 反応終了後、 減圧下溶媒を留去、 残留物 を酢酸ェチルで希釈、 2N-塩酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残留物から再結晶により一般式 （1 ) 化合物を得ることができる。
上に述べた工程 1， 2 , 3は、 不活性溶媒中で反応を行うことができる、 その ような溶媒とは、 例えばジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン （T H F ) ヽ ジ ォキサン等のエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素； シクロペンタン、 シクロへキサン等の炭化水素；ジクロルメタン、 ジクロルエタ ン、 トリクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素；ァセトニトリル 、 プロピオ二トリル等の二トリル類；酢酸ェチル等のエステル類； N , N—ジメ チルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等、 或いはこれらと水との混合物を挙 げることができる。
前記したすべての工程において、 必要に応じて、 通常行われている精製手段、 例えば濾過、 デカンテーシヨン、 抽出、 洗浄、 溶媒留去、 カラム又は薄層クロマ トグラフィー、 再結晶、 蒸留等に付すことにより単離精製することができる。 一般式 （I ) で示される N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導体には、 こ れらの各種の塩、 水和物や溶媒和物の形態にあるもの、 これらの構造異性体又は 立体異性体、 特に医薬的に許容される形態にあるものを含む。 .
本発明は、 一般式 （I ) で示される化合物を含むことを特徴とする肥満症およ び肥満によって誘発される高脂血症ならびにィンスリン抵抗性に基づく様々な疾 患 （耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜 症、 糖尿病性大血管症、 高血圧、 動脈硬化症） の治療藥、 或いはその治療法であ る。 更に、 本発明は、 肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにィ ンスリン抵抗性に基づく様々な疾患 （耐糖能異常、 $唐尿病、 糖尿病性末梢神経障 害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症、 高血圧、 動脈硬化症） の予防、 治療、 進展防止を目的とする薬剤及び治療法である。
また、 一般式 （I ) で示される化合物と他の医薬、 例えば抗糖尿病薬や血糖降 下剤が、 混合された製剤として、 或いはそれぞれの成分を別個に含む 2種の製剤 として組み合わされた形態にあるものも本発明に含まれる。
一般式 （I ) で示される化合物と組み合わせて用いることのできる薬剤として は、 例えばインスリン、 例えばリスプ口、 glargineなどのインスリンアナログ、 例えばグリベンクラミド、 トルプ夕ミ ド、 グリピザイド、 グリメピリ ドなどのィ ンスリン分泌促進剤、 例えばナテグリ二ド、 レパグリ二ドなどの速効性ィンスリ ン分泌促進剤、 例えばァカルボース、 ボグリボース、 ミグリ トールなどのアルフ ァ-グリコシダ一ゼ阻害剤、 例えばメトオルミン、 フェンフオルミンなどのビグ ァナイド剤、 例えば口ジグリ夕ゾン、 ピオグリ夕ゾン、 トログリ夕ゾンなどのチ ァゾリジン骨格あるいは GI-262570、 JTT- 501、 YM- 440などの非チアゾリジン骨格 の PPAR-ガンマァゴニストおよび PPAR-ガンマアン夕ゴニストなどのィンスリン抵 抗性改善剤、 例えばクロフイブラートなどの PPAR-アルファァゴニスト、 例えば T - 1095などの SGLT阻害剤、 GLP-1受容体アン夕ゴニスト、 DPP- IV阻害剤などの血糖 降下剤、 例えばェパルレス夕ット、 フィダレス夕ット、 ゼネレス夕ヅトなどのァ ルド一ス還元酵素阻害剤、 例えばメコバラミン、 メキシチレンなどの糖尿病性神 . 経障害治療薬、.例えばプラバス夕チン、 シンバス夕チン、 フルバス夕チン、 セリ パスタチン、 アトルバス夕チン、 イタバス夕チンなどの HMG- CoA還元酵素阻害剤 、 例えばリポ酸、 プロブコールなどの抗酸化剤、 例えばカルシウム拮抗薬、 アン ジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン II受容体拮抗剤、 ベ一夕遮断薬 、 《 1遮断薬、 利尿剤などの降圧剤、 例えばオルリス夕ヅト、 シブトラミンなど の抗肥満薬、 例えばォプティファーストなどの低エネルギー食などがある。 食事 療法、 運動療法も含め、 例示していない既存の医薬及び開発 ·基礎研究中の医薬 なども、 上記の医薬品と同様に肥満症および肥満によつて誘発される高脂血症な らびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患 （耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病性末 梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症、 高脂血症、 高 血圧、 動脈硬化症） の治療を目的として一般式 （I ) で示される化合物と併用さ れる場合は本発明に含まれる。
一般式 （I ) で示される化合物を含有する医薬をヒトに投与する場合、 年齢お よび対象疾患の症状等により異なるが、 1製剤あたりでは、 好ましくは一般式 （ I ) の化合物 0.01~1000 mg程度を含有することができる。 実際に好ましい投与 方法、 順序及び間隔は、 使用される個々の薬剤の製剤、 薬効発現時間、 処置され る個々の患者の状態 （体重、 体脂肪率、 ボディマスインデックス、 血液生化学指 標など） によって、 慣用技術を駆使して、 及び本明細書に記載の情報を考慮して 適宜選択され得る。 すなわち、 より好ましくは、 一般式 （I ) で表される化合物 は、 その有効量、 例えば、 通常 1日に 1〜1 O Orn を 1〜3回に分け、 経口投与 するのが好ましい。
一般式 （I ) と他剤の併用にあたっては、 両者を同時に投与することもでき、 また時を異にして投与することもできる。 それぞれの薬剤について 1日 3回まで の投与が好ましく、 連続投与に伴う禁忌症が認められない限り、 また個々の患者 において設定される目標が得られるまで治療を繰り返すことができる。
一般式 （I )'を含有する医薬は、 種々の剤型、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒 剤、 散剤、 トローチ剤、 液剤等の経口投与製剤とすることができる。 これらの製 剤化は、 それ自体公知の方法によって行い得る。 例えば、 本発明の前記一般式 （ I ) の化合物をデンプン、 マンニトール、 乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセ ルロ一スナトリゥム、 ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セル口一 ス、 カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；タルク、 ステアリン酸マグネシゥ ム等の潤滑剤；軽質無水ケィ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方する ことにより、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 トローチ剤等を製造することが できる。 また、 本発明の医薬は、 注射剤とすることもできる。 この製剤化は、 例 えば、 界面活性剤や分散剤等によりあらかじめ生理食塩水等の水担体に分散また は可溶ィ匕しておいてもよいし、 あるいはまた、 必要時にその都度分散または可溶 化し得るように注射用結晶製剤または凍結乾燥製剤としておいてもよい。 上記の 水担体には、 pH調整剤や安定ィ匕剤を任意成分として添加してもよい。 かかる注射 剤の投与量および投与経路は特に限定されず、 病状や患者の特性に合わせて、 静 脈内、 動脈内、 皮下または腹腔内に安全かつ必要な量を、 一気にまたは点滴等に より投与することができる。
一般式 （I ) と他剤の併用にあたっては、 有効成分を全て同一製剤に含める必 要はなく、 各成分について、 或いは複数成分について、 適切な一又は複数の製剤 中に含めることができる。 その場合、 公知の又は将来開発される様々な医薬製剤 の形態、 例えば、 経口投与製剤、 注射剤などに調製することができるが、 調製に あたっては、 公知の又は将来開発される方法を適宜採用することができる。 実施例
次に、 実施例により本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施例 により何ら限定されるものではない。 以下に、 合成実施例と薬理試験実施例を記 す。
合成実施例 1 (構造を下記に示すィ匕合物の合成例）.
Figure imgf000025_0001
4-3-ド安息香酸ェチル（l. llg, 4.03腿 ol )をジェチルアミン（10ml )に溶解し ヽ アルゴン雰囲気下 3-ェチニル-ひ，ひ，ひ-トリフルォトルエン（1.03g， 6.05雇〇1 )、 ジクロロビストリフエニルフォスフィンパラジウム（28.3mg， 0.0403顧 ol)及 びヨウ化銅 (15.4m g、 0.0806讓 ol)を加え 50°Cで 1時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下ジェチルアミンを留去、 残留物に 1 N-塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下除去した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 実施例 1の合成中間体 であるェチルエステル 1.28 g (収率 >99%) を得た。
1H-NMR ( CDC13 ) ： 1.42 ( 3H, t， J=7.2Hz ), 4.40( 2H, q， J=7.2 ), 7.50( 1H, dd, J=7.5 ), 7.58-7.6K 3H, m ), 7.60( 2H, d， J二 8.7 ) , 7.71( 1H, d, J=7.5 ), 7.81( 1H, S ), 8.05( 2H, d, J=8.7 )
続いて、
得られたェチルエステル (1.28g, 4.03舰 ol)をメタノール (10ml) ,THF( 15ml) に溶解し、 2 N- NaOH( 3.0ml， 6.05醒01 )を加ぇ室温で1.511攪拌した<3 反応終了後 、 反応溶液に 1 N-HC 1を加え酸性にし、 減圧下溶媒を留去、 残留物に多量の H20 を加え一晩放置した。 析出した結晶を濾過し、 実施例 1の合成中間体であるカル ボン酸 1.06 g (収率 91%) を得た。
1H-NMR ( DMS0 ) ： 7.70-7.73( 1H, m )， 7.72( 2H, d, J=8A ), 7.82( lH, d d , J=8.7 )， 7.91( 1H, dd, J=7.5 )， 7.97( 1H， S ), 7.99( 2H, d, J=8A ) 続いて、 アルゴン雰囲気下、 得られたカルボン酸 517mg( 1.78腿 ol )に対しチォ ニルクロライド 3mlを加え 60°Cで 2時間攪拌後、 チォニルクロライドを減圧下留去 した。残留物を塩化メチレン 6mlに溶解し、 これを Anthranilic acid methyl est e r0.230ml (1.78醒 ol )の 10mlピリジン溶液に 0°Cで滴下、 室温で 20時間攪拌後、 ピ リジンを減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N- HC 1水溶液及び飽 和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 弓 1 き続き、 残留物をメタノール （10ml) ,THF(15ml)に溶解し、 大過剰量の LiOH · H2 0を加え室温で 4h攪拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去、 残留物に 1 N-塩酸 を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を再結晶により精製し対応するカルボン酸 556m g (収率 76%) を得た。
続いて、 アルゴン雰囲気下、 得られたカルボン酸 502mg(L23匪 ol )を 1.4- Dioxa ne20mlに溶解し、 WSC'HCl 280mg( 1.47腿 ol)を加え 94°Cで 30分攪拌後、 Butane-1- sulfonic acid amide202mg( 1.47腿 o 1 )及び DBUO .368ml (2.46顧 ol )を加え 94。Cで 20 時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去、 残留物を酢酸ェチル 25mlで希釈 、 2N- HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。残留物を PTLCにより精製し、 目的の実施例 1化合物 479mg( 収率 74% )を得た。
1H-NMR ( DMS0 ) ： 0.88 ( 3H, t, J=7.2Hz ) , 1.34-1.40( 2Η, m )， 1.60-1. 65( 2H, m ), 2.93( 2H, t, J=7.5 )， 6.69-3.70 ( 1H, m. )， 7.18-7.23( 1H, m ), 7.44-7.96 ( 6H， m ), 8.04-8.26( 2H, m ), 8.61-8.64( 1H5 m ), 8.88 -8.89( 1H3 m ), 12.73( 1H, s )
MS(ESI ) m/z ： 529.31( MH+ )
合成実施例 2 (構造を下記に示すィ匕合物の合成例） · . ·
Figure imgf000027_0001
合成実施例 2の合成中間体であるチアゾール環を持つ下記に示す安息香酸の合成
Figure imgf000028_0001
Wangレジン （0. 91腿 ol/g) 2. 0 gを NMPに懸濁させ室温で 3時間放置 した。 余分な溶媒を除き、 そこに、 NMP30ml、 4—シァノ安息香酸 1. 6g、 ピリジン 1. 45ml、 2， 6—ジクロロべンゾイルクロリ ド 1. 56m 1を加え、 室温で 20時間撹拌した。 溶媒を除きさらに樹脂を NMP 30mlで 2回洗浄した。 溶媒を除いた後、 ジクロロメタン、 . NMP、 ジクロロメタンの順 で、 それぞれ 30 mlずつ用いて、 3回ずつ洗浄し、 さらにレジンを乾燥させた 続いて、 得られた樹脂に、 THF：水ニ 4 ： 1液を 50ml加え、 さらに、 ジ チォホスフオリヅクァシヅド 0, 0—ジェチルエステル 10mlを加え、 80 でで 12時間撹拌した。 溶媒を除き、 樹脂を NMP 30mlで 2回洗浄した。 溶 媒を除いた後、 ジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンの順で、 それぞれ 30 m 1ずつ用いて、 3回ずつ洗浄しさらにレジンを乾燥させた。
続いて、
得られたチォアミドレジンに、 NMPを50ml加ぇ、 さらに、 4— (トリフ ルォロメトキシ） フエナンシルブロマイ ド 2. 5gをカロえ、 80°Cで 12時間撹 拌した。 溶媒を除きさらに樹脂を NMP 30mlで 2回洗浄した。 溶媒を除いた 後、 ジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンの順で、 それぞれ 30 mlずつ用 いて、 3回ずつ洗浄し、 さらにレジンを乾燥させた。 得られたレジンに、 100 %トリフルォロ酢酸 5 0 m lを加え、 1時間放置後、 反応液とレジンをろ別し、 反応液を、 減圧下濃縮して合成実施例 2の合成中間体であるチアゾール環を持つ 安息香酸 9 3 gを得た。
続いて、 アルゴン雰囲気下で、 得られた安息香酸 679mg(1.86腿 ol )に対しチォ ニルクロライド 3mlを加え 60°Cで 3時間攪拌後、 チォニルクロライドを減圧下留去 した。 残留物を塩化メチレン 6mlに溶解し、 これを Anthranilic acid methyleste r 0.240ml(1.86腿 ol)の 10mlビリジン溶液に 0°Cで滴下、 室温で 15時間攪拌後、 ピ リジンを減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N- HC 1水溶 及び飽 和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残 留物を再結晶により精製しエステル化合物 568m (収率 61% )を得た。
続いて、 アルゴン雰囲気下で、 得られたエステル 568mg(1.14腿 ol )をメタノ一 ル （20ml) ,THF(20ml )に溶解し、 LiOH · H20 239mg(5.70臓 ol)を加え室温で 16時 間攪拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去、 残留物に 1 N-- HC1水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残留物を再結晶により精製しカルボン酸 549mg (収率 99%) を 得た。 .
続いて、 アルゴン雰囲気下、 得られたカルボン酸 395mg(0.816腿 ol)を 1.4- Diox ane20mlに溶解し、 WSC-HGI 187mg(0.979腿 ol)を加え 100°Cで 30分攪拌後、 Butane - sulfonic acid amidel34mg(0.979mmol), 08110.182]111(1.22薩01)及びヽ 触媒量 6D2-t-Butylimino-2-diethylamino-1.3-dimethylperhydro-1.3.2- diazaphosphorine を加え 100°Cで 20時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留 去、 残留物を酢酸ェチル 25mlで希釈、 2N-HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を再結晶により 精製し、 目的の実施例 2化合物 380mg (収率 77% )を得た。
1H-NMR ( DMS0 ) ： 0.84 ( 3H, t, J=7.2Hz ) , 1.33-1.43( 2Η, m ), 1.61-1. 76 ( H, m ), 2.92-2.97( 2H, m )， 6.70-6 1H, m ), 7.25~7.30( 1H, m )， 7.48-7.52( 2H， m ), 7.58-7.64( 1H， m , 7.77-7.82( 1H, m )， 8.08-8. 28 ( 7H, m )， 8.37( 1H, s )
MS(ESI) m/z ： 604( MH+ ) 合成実施例 3 (構造を下記に示す化合物の合成例）
Figure imgf000030_0001
アルゴン雰囲気下で、 実施例 2と同様にして対応する原料を用いて合成した力 ルボン酸 703mg(2.35腿 ol)に対しチォニルク口ライド 3mlを加え 60°Cで 2時間攪拌 後、 チォニルクロライドを減圧下留去した。 残留物を塩化メチレン 6mlに溶解し 、 これを Anthranilic acid methyl ester 0.304ml (2.35顧 ol)の 10mlピリジン溶液 に 0°Cで滴下、 室温で 2時間攪拌後、 ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸ェ チルに溶解し、 2N- HC 1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をメタノール （50ml) ，雷 (5(M)に溶 解し、 大過剰量の 4N- NaOHを加え室温で 16h攪拌した。 反応終了後、 1 N-塩酸を 加え、 減圧下有機溶媒を留去、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し力 ルボン酸 713mg (収率 73%) を得た。
続いて、 アルゴン雰囲気下、 得られたカルボン酸 713mg(1.70腿 ol)を 1,4-Dioxa ne20mlに溶解し、 WSC-HCl 421mg(2.21腿 ol)を加え 100°Cで 30分攪拌後、 Butane- 1 -sulfonic acid amide280mg(2.04顧 ol)、 08110.432]111(2.89腿01)及び、 触媒量の 2 -t-Butylimino-2-diethylamino-l .3-dimethylperhydro-l .3.2- diazaphosphorine を加え 100°Cで 14時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留 去、 残留物を酢酸ェチル 25mlで溶解、 2N-HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を再結晶により 精製し、 目的の実施例 2化合物 659mg (収率 72% )を得た。
1H-NMR ( DMS0 ) ： 0.82 ( 3H， t, J=7.2Hz ) , 1.31-1.38( 2Η, m )， 1.66-1. 74( 2Η3 m ), 2.80-2.97( 2Η, m ), 6.69-6.72( 1Η， m ), 7.25-7.35( 3Η, m ), 7.55-7.62( 1Η5 m ), 7.75-7.77( 1Η, m ), 8.0.9-8.35 ( 9Η, m )
MS(ESI ) m/z ： 538.22( MH+ ) 合成実施例 4 (構造を下記に示すィ匕合物の合成例）
Figure imgf000031_0001
合成実施例 1で合成した 4一 ( 3—卜リフルォロメチルフエ二ルェテニル) 安 息香酸 872mg (3.00mmol)s 1—アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル 塩酸塩 851mg (4.74腿 ol)、 2—クロ口一 1—メチルビリジニゥムョ一ジド 1160mg (4.54腿 ol)、 トリエチルァミン 1.3mlを乾燥したジクロロメタンに 5ml溶解し、 室温で一晩撹拌した。 1M塩酸 20ml、 酢酸ェチル 30mlを加えて抽出した有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。 酢酸ェチル 5ml、 へキサン 25mlを加 えて析出した固体を濾取して 955mg (2.30蘭 ol)のエステル化合物を白色粉末とし て得た （収率 77%) 。
続いて、 エステル化合物 955mg (2.30腿01 )を、 エタノール 10ml、 1 , 4ージォ キサン 10mlに溶解し、 4 M水酸化ナトリゥム水溶液 10mlを加えて室温で 8時間撹 拌した。 1 M塩酸 50mlと酢酸ェチル 150mlを加え抽出した有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し減圧濃縮乾固して、 920mg (2.29顧 ol)のカルボン酸を白色粉末と して得た （収率 99%) 。
続いて、 得られたカルボン酸 598mg (1.49腿 ol)、 n—ペン夕ンスルホンアミド 309mg (2.04mmol)s 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデックー 7—ェ ン 0.50ml (3.34mmol)、 W S C塩酸塩 469mg (2.45腿01)を乾燥した1， 4ージォ キサン 5mlに溶解し、 8 0 °Cで 1晚撹拌した。 放冷後、 1 M塩酸 5mlと酢酸ェチル 5mlを加え撹拌後に分層し、 有機層を 1 M塩酸 2mlで洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥して減圧濃縮した。 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 ジクロロメ タン： T H F =30： 1) で精製後、 減圧濃縮乾固し、 酢酸ェチル：へキサン （1： 10) で懸濁後濾取して、 486mg ( 0.909顧 ol)の合成実施例 4化合物を白色粉末と して得た （収率 61%) 。 MS(ESI) m/z ： 535( MH+ )
合成実施例 5〜 8 (構造を下記に示すィ匕合物の合成例）
Figure imgf000032_0001
実施例 No . R1 MS(ESI)(MH+ )
5 n-Butyl 535
6 n-Pentyl 549
n - Propyl 521
8 n-Hexvl 563
実施例 4と同様にして対応する原料を用いて合成した
合成実施例9 (構造を下記に示す化合物の合成例）
Figure imgf000033_0001
実施例 4と同様にして対応する原料を用いて合成した。 MS(ESI ) m/z ： 509( M H+ ) 合成実 ¾例 10 (構造を下記に示すィ匕合物の合成例）
Figure imgf000033_0002
実施例 4と同様にして対応する原料を用いて合成した。 MS(ESI ) m/z ： 507( M H+ )
合成実施例 1 1 (構造を下記に示すィ匕合物の合成例）
3
Figure imgf000034_0001
実施例 4と同様にして対応する原料を用いて合成した。 MS(ESI ) m/z ： 650( M H+ )
合成実施例 1 2 (構造を下記に示す化合物の合成例）
Figure imgf000034_0002
実施例 4と同様にして、 合成実施例 2の合成中間体であるチアゾ一ル環を持つ 下記に示す安息香酸を用いて合成した。 MS(ESI) m/z ： 6 2 4 ( MH+ ) 合成実施例 1 3〜7 1 (構造を下記に示すィ匕合物の合成例）
下記に特別に示す化合物以外は、 実施例 1 9化合物または実施例 2 3化合物、 と同様にして、 それぞれ目的物に対応するカルボン酸誘導体 2種，
ミ ド誘導体 1種を用いて合成した。 実施例 1 9化合物についての合成について例示する < チアゾール環を持つ安息香酸部分は、 合成実施例 2の合成中間体の合成方法 によって合成し、 合成原料とした。 アルゴン雰囲気下で、 得られた安息香酸 598m gに対しチォニルクロライド 3mlを加え 60°Cで 2時間攪拌後、 チォニルクロライド を減圧下留去した。 残留物を塩化メチレンに溶解し、 これをメチル 4-アミノチ ォフエン -3-カルボキシレート 311m の 110mlピリジン溶液に 0°Cで滴下、 室温で 2 時間攪拌後、 ピリジンを減圧下留去した。 残留物をテトラヒドロフラン， 酢酸 ェチルに溶解し、 2N- HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をメタノール （80ml) ， THF(80ml) に溶解し、 大過剰な 2N- NaOHを加え室温で一晩攪拌した。 反応終了後、 1 N-塩酸 を加え、 減圧下有機溶媒を留去、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。得られたカルボン酸 292mg を THF(15ml)とクロ口ホルム（15ml)を加え、 2- CHL0R0- 1- METHYLPYRIDINIUM I0DID E 18Zmg、 Butane- 1- sulfonic acid amide 90mg、 1,8-DIAZABICYCLO [5,4,0] -7-UNDECENE (D B U) 0.178ml を加え、 室温にて一晩撹拌後、 55°Cで撹拌 後、 減圧下濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 酢酸ェ チル： n-へキサン =1： 1) で精製後、 減圧濃縮乾固し、 合成実施例 1 9化合物 189mgを得た。 MS(ESI ) m/z ： 562( MH+ )。 実施例 2 3の化合物についての合成について例示する。
合成例 2 3で用いたチアゾール璟を持つ安息香酸は、 合成実施例 2の合成中 間体の合成方法にて合成し、 合成原料とした。 アルゴン雰囲気下で、 得られた安 息香酸 1418mgに対しチォニルクロライド 6mlを加え 60°Cで 2時間攪拌後、 チォニル クロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、 これを Anthra nilic acid ethylester 0.631mlの 20mlピリジン溶液に 0°Cで滴下、 室温で 2時間 攪拌後、 ピリジンを減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N- HC1 水 溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。 残留物をメタノール （50ml) , THF(50ml)に溶解し、 大過剰量の 2N-NaOH を加え室温で 16h攪拌した。 反応終了後、 1 N-塩酸を加え、 減圧下有機溶媒を留 去、 酢酸工チルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製しカルボン酸を得た。得られた 力ルポン酸 542m gを THF ( 15ml )とクロ口ホルム（ 15ml )に溶解し、 2- CHLORO- 1- MET HYLPYRIDINIUM IODIDE 342m を加え、 一晩撹拌後、 減圧下濃縮し、 酢酸ェチ ル： n-へキサンで懸濁後濾取して、 粉末で Benzo[d] [l，3]oxazin- 4- one 誘導 体 466mg を得た。 MS(ESI ) m/z ： 467( MH+ )。 得られた Benzo[d] [l, 3] oxazin-4-one 誘導体 466mg を 1 , 4一ジォキサン （20ml) に溶解し、 ベン ゼンスルフォンアミ ド 157mg、 1,8- DIAZABICYCL0 [5,4,0]-7- UNDECENE (D B U) 0.299ml をそれぞれ加え、 90°Cで、 一晩撹拌後、 減圧下濃縮し、 1 M塩 酸 5mlと酢酸ェチル 5mlを加え撹拌後に分層し、 有機層を 1 M塩酸 2mlで洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。 カラムクロマトグラフィー （シリ 力ゲル、 酢酸ェチル： n-へキサン =1： 1) で精製後、 減圧濃縮乾固し、 合成実施 例 2 3.化合物 410mg、 粉末として得た。 MS(ESI ) m/z : ' 624( MH+ )。 実施例 3 6の化合物についての合成について例示する。
実施例 2 3の合成中間体である Benzo[d] [1， 3]oxazin-4-one 誘導体 21mg をピリジン 3mlに溶かし、 2-ァミノ- 4-メチルチアゾール 5mg、 2-tert- Butyl imino - 2 - diethlyamino - 1 , 3 - dimethyl-perhydro 1 , 3, 2-aiazaphospnorine (Β Ε ΜΡ ) を数滴加え、 108°Cで、 30分間撹拌後、 減圧下濃縮し、 クロマト グラフィ一 （シリカゲル、 酢酸ェチル：n-へキサン =1： 2) で精製後、 減圧濃縮 乾固し、 合成実施例 3 6の化合物を得た。 MS(ESI) m/z ： 581 ( MH+ )。 実施例 3 7の化合物についての合成について例示する。
実施例 2 3の合成中間体である Benzo[d] [1， 3]oxazin-4-one 誘導体 21m をピリジン 3mlに溶かし、 6 -ァミノ- 3 -ピコリン 5mg、 2-tert-Butyli mmo - 2-dietnlyainino -丄, 3 - dimethyl-perhydro 1, 3,2-diazaphosphorine (B E MP ) を数滴加え、 108°Cで、 30分間撹拌後、 減圧下濃縮し、 クロマトグ ラフィ一 （シリカゲル、 酢酸ェチル： n-へキサン =1： 2) で精製後、 減圧濃縮乾 固し、 合成実施例 3 7の化合物を得た。 MS(ESI) m/z ： 575 ( MH+ )。
得られた化合物の構造式を次に示す。
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
【実施例 3 1】
Figure imgf000040_0001
【実施例 4 1】 【実施例 4 2】
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
【実施例 6 7】
Figure imgf000043_0004
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
得られた化合物の質量分析データを、 下記に示す
ε
Figure imgf000045_0001
86000/C0df/X3d 1.86S0/C0 OAV 薬理試験例 1 ： ACC阻害活性の測定
1 . ACCの精製
雄性 SD系ラヅトを 2日間絶食後、 高ショ糖食 （成分） を 2日間与え、 エーテル 麻酔下に下大静脈を切開し、 放血した後、 速やかに肝臓を取り出した。 氷冷した 緩衝液 A (225 mM mannitol、 75 mM sucrose. 10 mM Tris-HCl (pH 7.5 )、 0.05 m M EDTA、 5 mM potassium citrate、 2.5 mM MgC12、 10 mg/L pepstatin Aヽ 10 mg /L 1 eupeptic 1 mM PMSF) 中で、 ポリトロンホモジナイザーでホモジナイズし た。 肝重量に対して、 9倍量の緩衝液 Aを加え、 1000 gで 1 0分間遠心分離した 後、 上清を採取し、 更に、 17000 gにて 1 0分間遠心分離した。
得られた上清に、 35%飽和となるよう硫酸アンモニゥムを加え、 4 5分間撹拌 した後、 17000 gにて 1 0分間遠心分離した。 得られた沈殿に緩衝液 B (100 mM T ris-HCl (pH 7.5)、 500 mM NaCl、 1 mM EDTAヽ 0.1 mM DTTヽ 10% glycerol, 10 m g/L pepstatin A、 10 mg/L leupeptin、 0.5 mM PMSF) を加え、 溶解した後、 400 00 gにて 2 0分間遠心分離した。 上清を緩衝液 C (100 mM Tris-HCl (pH 7.5 )、 5 00 mM NaCl、 1 mM EDTA、 0. 1 mM DTT、 5% glycerol) に対してー晚透析した。 透析した上清を 5 〃Mのフィル夕一で濾過した後、 monomeric avidin sepharos eカラムにアプライし、 緩衝液 Bで洗浄した後、 2 mM d- biotinを含む緩衝液 Bで AC Cを溶出した。
2 . ACC阻害活性の測定
前記実施例で製造した化合物をそれぞれ DMS0に溶解し、 ガラスバイアルに入れ 、 ACCを含む 250 〃1の反応液 1 (40 mM Tris-HCl (pH 7.5 )、 40 mM MgC12、 40 m M sodium citrate、 2 mM DTT) を加え、 恒温槽にて 3 7 °Cで 3 0分間加温した後 、 氷冷した。 反応液 1に、 [14C]- NaHC03を含む 250 〃1の反応液 2 (40 mM Tris- HCl (pH 7.5 )、 2 mM DTTヽ 8 mM ATP、 0.5 mM acetyl CoA) を加え、 3 7。Cで 1 0分間加温した後、 IN HC1を 100 1添加し、 反応を停止させた。遠心エバポレ —夕一にて反応液中の水分を除去した後、 シンチレ一夕一を加え、 固体成分を溶 解し、 液体シンチレ一シヨンカウンタ一にて WCの放射能を測定した。 各化合物 の ACC阻害活性を、 以下の式より算出し、 50%阻害が得られる濃度 (IC50) を求め た。 その結果を表 1に示す。 また、 化合物濃度 での A C C阻害濃度で評価 した結果については表 1一 2に示す。
表 1—2 実施例 No. ACC Inhibition (%) 実施例 No. ACC Inhibition (%)
13 12 43 13
14 5 44 21
15 99 45 96
16 63 46 35
17 27 47 38
18 50 48 24
19 78 49 49
20 71 50 28
21 11 51 13
22 58 52 38
23 97 53 100
24 46 54 96
25 97 55 34
27 19 56 66
28 28 57 54
29 34 58 80
30 100 59 80
31 100 60 46
32 100 61 33
33 100 62 29
34 16 63 32
35 14 64 61
36 30 65 24
37 46 66 9
38 24 67 28
39 18 68 32
40 12 69 29
41 6 70 28
42 4 71 42 ACC阻害率 （％) = {1 — (a-c)/(b-c) } x 100 a：被験薬添加時の放射能
：被験薬非添加時の放射能
c：ブランクネ
*反応液 1と反応液 2を混合する前に、 あらかじめ反応液 1に IN HC1 100 1を 加えたもの 薬理試験例 2 ：糖尿病モデル KK- Ayマウスにおける抗肥満作用、 高脂血症改善 効果、 血糖降下作用および耐糖能改善効果
雄性 KK-Ayマウスを血糖値および血漿中トリグリセライド値について、 群間で 差がでないように群分けを行い、 前記実施例で製造した化合物 58.3〜175 mg/kg を 1日に 2回 4日間強制経口投与した。 対照として KK-Ayマウスに賦形剤のみを 投与した。 投与最終日に摂食下にて血漿中トリグリセライド、 血糖および体重を 測定した。 更に、 投与終了後に一晩絶食した後、 経口糖負荷試験 (2 g/kgのグル コースを強制経口投与し、 投与 180分後まで、 経時的に血糖を測定） を行い、 耐 糖能を評価した。 抗肥満作用については、 投与初日の体重を 100%として、 投与終 了日の相対体重を百分率で求め、 評価した （表 2 ) 。 また、 高脂血症改善効果お よび血糖降下作用については、 以下の式に従い、 投与終了後の低下率を求め、 評 価した （表 3 ：高脂血症改善効果、 表 4 ：血糖降下作用） 。
血漿中トリグリセライド （または血糖）低下率 （％) = {1-a/b} X 100 a：化合物投与群の血漿中トリグリセライド濃度 （または全血中グルコース 濃度）
b：対照群の血漿中トリグリセライド濃度 （または全血中グルコース濃度） 体重耐糖能改善効果については、 グノレコース投与 180分後までの血糖推移曲線 から血糖の AUCを算出した後、 ΔΑΐ を指標に評価した。 尚、 AAUCは、 以下の式 より算出した。 その結果を表 5に示す c
△AUC = (対照群の AUCの平均値） (ィ匕合物投与群の AUCの平均値） 表 1 ACC阻害活性
Figure imgf000050_0001
表 2 抗肥満作用
Figure imgf000050_0002
表3 高脂血症改善効果
化合物名 投与量 血漿中トリグリセライド
(mg/kg) 低下率 （％)
実施例 1化合物 175 31.7 表 4 血糖降下作用
Figure imgf000051_0001
表 5 耐糖能改善効果
Figure imgf000051_0002
本発明の N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導体は、 従来の抗肥満薬およ びィンスリン抵抗性改善薬とは異なるメカニズムで、 肥満症および肥満によって 誘発される高脂血症、 脂肪肝ならびにィンスリン抵抗性に基づくと考えられる耐 糖能異常、 糖尿病、 糖尿病性合併症 （糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖. 尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症）、 高血圧および動脈硬化症の治療が可能であ り、 これら疾患の治療薬として極めて有用である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 (1) で示される N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000052_0001
(式中、 R 1は、
置換もしくは無置換の C1〜C20のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のァ ルケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のアルキニル基、 置換もしくは無置 換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の芳香族複素環基、 置換アミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C20のアルコキシル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20 のアルケニルォキシ基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のアルキニルォキシ基ま たは R 2— 0—で表される基（式中、 R 2は置換もしくは無置換の芳香族炭化水 素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基であり） であるか、 又は
R 1-SO 2-は、 置換又は無置換の複素璟基に置き換えたものであり、 Yは、 -CR3=CR4- -C0-NR3-, -NR3-C0-, - N=CR3-もしくは- CR3二 N-で表される基 または硫黄原子もしくは酸素原子であり、
一般式 （1) 中、 R l、 R2、 R3、 R4、 R5、 R 6はそれぞれ同じでも異な つてもよく、
R 3 R4、 5 R6は、
それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の 〜 C1 2のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2~C12のアルケニル基、 置換もしくは無 置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もしくは無置換の C1〜C12のアルコキ シル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換もしくは無置換の C1〜C12の置 換ァミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲ ン原子またはシァノ基であり、
A部分は、 置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の芳 香族複素環基、 置換もしくは無置換の環状アルキル基、 無置換もしくは置換の環 状アルケニル基、 置換もしくは無置換の非芳香族複素環基又は環状置換基を有す るアルキレン基であり、
Xは、 一般式 （2 ) 、 ( 3 ) 、 （4 ) 、 ( 5 ) 、 R 2 0のいずれかで表され、
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
一般式 （2) 、 （3) 、 （4) 、 （5) 中の R7、 R8、 R9、 R 10、 R 1 1、 R 12、 R 13、 R 14、 R 15、 R16、 R 17、 R18、 R 19は、 それぞれ同じでも異なってもよく、 置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置 換もしくは無置換の C1~C12のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアル ケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もしくは 無置換の C1〜C12のアルコキシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換も しくは無置換の C1〜C12の置換ァミノ基、 置換もしくは無置換の 〜CSのアルキ ルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基であり、
Zは- CR9二 CR10-、 -N=CR9-もしくは- CR9=N-で表される基または硫黄原子もしく は酸素原子であり、
Qは- CR9=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、 · 環 Bは、
置換もしくは無置換の芳香族炭ィ匕水素基、 環の員数が 4から 9の置換もしくは無 置換である複素環、 無置換または置換の環状アルキル基、 無置換または置換の環 状アルケニル基を含み、
環 Cは、
ピリジン環、 フラン環、 チォフェン環をのぞいた置換もしくは無置換の芳香族複 素環基、 置換もしくは無置換の環状アルキル基、 無置換または置換の璟状ァルケ ニル基であり、
R 20は、 置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のァ ルケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もしく は無置換の C1〜C12のアルコキシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換 もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C6のアル キルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基であり、
また、 R 7と R 8は、 一般式 （1 ) 中の R 3、 R 4、 R 5、 R 6あるいは一般 式 （2 ) 、 （3 ) 、 （4 ) 、 （5 ) 中の R 9、 R 1 0、 R 1 1、 R 1 2、 R 1 3 、 R 1 4、 R 1 5、 R 1 6、 R 1 7、 R 1 8、 R 1 9のいずれかと共有結合して 、 環構造をとるものも含む。 ）
2 . 式 （ 1 ) において、
R 1が、 置換もしくは無置換の C1〜C20のアルキル基、 置換もしくは無置換の C 2〜C20のアルケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のアルキニル基、 置換も しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の芳香族複素璟基、 置換 アミノ基、 置換もしくは無置換の 〜 C20のアルコキシル基、 置換もしくは無置 換の C2〜C20のアルケニルォキシ基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のアルキニル ォキシ基または R 2—0—で表される基（式中、 R 2は置換もしくは無置換の芳. 香族炭ィ匕水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基であり） 、
Yが、 - CR3=CR4-、 - N=CR3-もしくは- 3=N-で表される基または硫黄原子もしく は酸素原子であり、
A部分が、 置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の芳 香族複素環基、 置換もしくは無置換の環状アルキル基、 無置換もしくは置換の環 状アルケニル基である請求項 1記載の N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導 体または医薬的に許容しうる塩。
3 . A部分が、 1 , 2位または、 1， 3位を置換位置とする芳香族炭化水素基 、 1 , 2位または、 1， 3位を置換位置とする芳香族複素環基、 1， 2位または 、 1 , 3位を置換位置とする環状アルケニル基、 置換もしくは無置換の非環状ひ 、 ?一アミノ酸の部分構造 （アミノ酸のァミノ基とカルボ二ル基を除いた部分） であり、 または 1 , 1位、 1 , 2位または、 1， 3位を置換基とする環状アルキ ル基で示される請求項 1又は 2記載の N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導 体または医薬的に許容しうる塩。
4 . A部分が置換または無置換のフェニル基である請求項 1又は 2記載の N— アルキルスルフォニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
5 . Xが、 一般式 （2 ) 、 （3 ) 、 （4 ) 、 （5 ) のいずれかで示される請求 項 2〜 4のいずれか 1項記載の N—アルキルスルフォニル置換ァミド誘導体また はその医薬的に許容しうる塩。
6 . Xが、 R 2 0で示される請求項 2〜4のいずれか 1項記載の N—アルキルス ルフォニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
7 . Xが、 R 2 0で示され、 その R 2 0が、 ァリ一ル基が置換したェチニル基 である請求項 6記載の N—アルキルスルフォニル置換ァミド誘導体またはその医 薬的に許容しうる塩。
8 . Xが、 R 2 0で示され、 その R 2 0が、 フッ素原子またはフッ素原子を含 む置換基が結合したァリール基が置換したェチニル基である請求項 6記載の N― アルキルスルフォニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
9 . Xが、 一般式 （2 ) で示される請求項 2〜4のいずれか 1項記載の N—ァ ルキルスルフォニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
1 0 . Xが一般式 （ 2 ) で示され、 （ 2 ) 式中の Zが- CR9=CillO-で示される請 求項 4記載の N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導体または医薬的に許容し うる塩。
1 1 . Xが一般式 （ 2 ) で示され、 ( 2 ) 式中の Zが- CR9=CR10-で示さ、 （ 1 ) 式中の Yが- CR3=CR4-または硫黄原子もしくは酸素原子で示される請求項 4記 載の N—アルキルスルフォニル置換ァミド誘導体または医薬的に許容しうる塩。
1 2 . 一般式 （2 ) の中の環 Bが、 置換もしくは無置換である環の員数が 4か ら 9の複素璟で示される請求項 9記載の N—アルキルスルフォニル置換アミド誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
1 3 . —般式 （2 ) の中の環 Bが、 置換もしくは無置換である環の員数が 5の 複素環で示される請求項 9記載の N—アルキルスルフォニル置換アミ ド誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩。
1 4 . 一般式 （ 2 ) の中の環 Bが、 チアゾール環もしくはォキサジァゾ一ル環 で示される請求項 9記載の N—アルキルスルフォニル置換アミド誘導体または医 薬的に許容しうる塩。
1 5 . 請求項 1〜1 4のいずれか 1項記載の N—アルキルスルフォニル置換ァ ミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする ACC活性阻害剤。
1 6 . 請求項 1〜1 4のいずれか 1項記載の N—アルキルスルフォニル置換ァ ミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする肥満症の予防およ び/または治療薬。
1 7 . 請求項 1〜1 4のいずれか 1項記載の N—アルキルスルフォニル置換ァ ミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする高脂血症の予防お よび/または治療薬。
1 8 . 請求項 1〜 1 4のいずれか 1項記載の N—アルキルスルフォニル置換ァ ミ ド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする脂肪肝の予防およ び/または治療薬。
1 9 . 請求項 1〜1 4のいずれか 1項記載の N—アルキルスルフォニル置換ァ ミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤。
2 0 . 請求項 1〜 1 4のいずれか 1項記載の N—アルキルスルフォニル置換ァ ミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする耐糖能異常、 糖尿 病の予防および/または治療薬。
2 1 . 請求項 1〜 1 4のいずれか 1項記載の N—アルキルスルフォニル置換ァ ミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする糖尿病性合併症の 予防および/または治療薬。
2 2 . 請求項 1〜1 4のいずれか 1項記載の N—アルキルスルフォニル置換ァ ミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする高血圧および動脈 硬化症の予防および/または治療薬。
2 3 . 請求項 1〜1 4のいずれか 1項記載の N—アルキルスルフォニル置換ァ ミド誘導体またはその医薬的に許容される塩と、 下記 A群の薬剤のいずれか一つ または二つとを有効成分とする肥満症、 高脂血症、 脂肪肝の予防および/または 治療薬。
A：インスリン、 スルホニルゥレァ剤、 アルファ-グリコシダーゼ阻害剤、 ビグァ ナイド剤、 PPAR-ガンマァゴニスト、 PPM-ガンマアン夕ゴニスト、 PPM-アルフ ァァゴ二スト、 SGLT阻害剤、 GLP- 1受容体アン夕ゴニスト、 DPP-IV阻害剤、 アル ド一ス還元酵素阻害剤、 糖尿病性神経障害治療薬、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 抗 酸化剤、 カルシウム拮抗藥、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシ ン II受容体拮抗剤、 ベー夕遮断薬、 ひ 1遮断薬、 利尿剤、 抗肥満薬、 低エネルギ 一食。
2 4 . 請求項 1〜1 4のいずれか 1項記載の N—アルキルスルフォニル置換ァ ミド誘導体またはその医薬的に許容される塩と、 下記 A群の薬剤のいずれか一つ または二つとを有効成分とする耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病性合併症の予防およ び/または治療薬。
A：インスリン、 スルホニルゥレア剤、 アルファ-グリコシダーゼ阻害剤、 ビグァ ナイド剤、 PPAR-ガンマァゴニスト、 PPM-ガンマアンタゴニス卜、 PPM-アルフ ァァゴ二スト、 SGLT阻害剤、 GLP-1受容体アン夕ゴニスト、 DPP- IV阻害剤、 アル ドース還元酵素阻害剤、 糖尿病性神経障害治療薬、 G- CoA還元酵素阻害剤、 抗 酸化剤、 カルシウム拮抗薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシ ン II受容体拮抗剤、 ベー夕遮断薬、 α ΐ遮断薬、 利尿剤、 抗肥満薬、 低エネルギ
2 5 . 請求項 1〜 1 4のいずれか 1項記載の Ν—アルキルスルフォニル置換ァ ミド誘導体またはその医薬的に許容される塩と、 下記 Α群の薬剤のいずれか一つ または二つとを有効成分とする高血圧、 動脈硬化症の予防および/または治療薬
A：インスリン、 スルホニルウレァ剤、 アルファ-グリコシダーゼ阻害剤、 ビグァ ナイド剤、 PPAR-ガンマァゴニスト、 PPAR-ガンマアン夕ゴニスト、 PPAR-アルフ ァァゴ二スト、 SGLT阻害剤、 GLP- 1受容体アン夕ゴニスト、 DPP-IV阻害剤、 アル ドース還元酵素阻害剤、 糖尿病性神経障害治療薬、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 抗 酸化剤、 カルシウム拮抗薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシ ン II受容体拮抗剤、 ペータ遮断薬、 ひ 1遮断薬、 利尿剤、 抗肥満薬、 低エネルギ
•—食 o
2 6 . 請求項 1〜 1 4のいずれか 1項記載の N—アルキルスルフォニル置換ァ ミド誘導体またはその医薬的に許容される塩と、 下記 A群の薬剤のいずれか一つ または二つとを有効成分とする血糖降下剤。
A：インスリン、 スルホニルゥレア剤、 アルファ-グリコシダ一ゼ阻害剤、 ビグァ ナイド剤、 PPM-ガンマァゴニスト、 PPM-ガンマアン夕ゴニスト、 PPM-アルフ ァァゴ二スト、 SGLT阻害剤、 GLP- 1受容体アン夕ゴニスト、 DPP- IV阻害剤、 アル ドース還元酵素阻害剤、 糖尿病性神経障害治療薬、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 抗 酸化剤、 カルシウム拮抗薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォデンシ ン Π受容体拮抗剤、 ベー夕遮断薬、 1遮断薬、 利尿剤、 抗肥満薬、 低エネルギ 。
2 7 . 請求項 1〜1 4のいずれか 1項記載の N—アルキルスルフォニル置換ァ ミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
PCT/JP2003/000098 2002-01-09 2003-01-09 N-alkylsulfonyl-substituted amide derivatives Ceased WO2003059871A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2003201850A AU2003201850A1 (en) 2002-01-09 2003-01-09 N-alkylsulfonyl-substituted amide derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002002178A JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2002-01-09 Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
JP2002-2178 2002-01-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003059871A1 true WO2003059871A1 (en) 2003-07-24

Family

ID=19190709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/000098 Ceased WO2003059871A1 (en) 2002-01-09 2003-01-09 N-alkylsulfonyl-substituted amide derivatives

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2005170790A (ja)
AU (1) AU2003201850A1 (ja)
WO (1) WO2003059871A1 (ja)

Cited By (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005097738A1 (ja) * 2004-04-06 2005-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規スルホンアミド誘導体
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
RU2268714C1 (ru) * 2004-06-01 2006-01-27 ГУ "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" РАМН (ГУ НИИЭМ РАМН) Средство, обладающее гиполипидемической активностью
WO2007009959A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Laboratoires Serono S.A. Glepp-1 inhibitors in the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
US7196089B2 (en) 2003-01-29 2007-03-27 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
WO2008088688A1 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Merck & Co., Inc. Substituted spirochromanone derivatives as acc inhibitors
WO2008088692A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Merck & Co., Inc. Spirochromanon derivatives
US7417068B2 (en) 2003-10-16 2008-08-26 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
JP2009501155A (ja) * 2005-06-28 2009-01-15 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ナイアシン受容体アゴニスト、このような化合物を含有する組成物及び治療の方法
EP2189458A1 (en) 2008-10-30 2010-05-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aryl amide compound as an acetyl coenzyme A carboxylase inhibitor
US7834039B2 (en) 2006-12-15 2010-11-16 Abbott Laboratories Oxadiazole compounds
EP2038272A4 (en) * 2006-06-30 2011-01-05 Sunesis Pharmaceuticals Inc PYRIDINONYL-PDK1 INHIBITORS
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
US8153809B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone ureas as P2X7 modulators
US8163929B2 (en) 2008-12-23 2012-04-24 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
US8288552B2 (en) 2008-12-23 2012-10-16 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amidesas P2X7 modulators
US8372865B2 (en) 2008-12-23 2013-02-12 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
US8524730B2 (en) 2008-07-04 2013-09-03 Msd K.K. Spirochromanone carboxylic acids
EP2576536A4 (en) * 2010-06-01 2013-12-04 Univ Queensland HEMATOPOETIC PROSTAGLANDIN D2 SYNTHASE INHIBITORS
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8841323B2 (en) 2006-03-15 2014-09-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors
US8906939B2 (en) 2007-03-07 2014-12-09 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US8937060B2 (en) 2009-05-12 2015-01-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8969347B2 (en) 2008-06-03 2015-03-03 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9067891B2 (en) 2007-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors
US9085577B2 (en) 2009-05-12 2015-07-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9359379B2 (en) 2012-10-02 2016-06-07 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US9527816B2 (en) 2005-05-10 2016-12-27 Intermune, Inc. Method of modulating stress-activated protein kinase system
US9708315B2 (en) 2013-09-06 2017-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9718780B2 (en) 2012-03-16 2017-08-01 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US10011594B2 (en) 2015-06-03 2018-07-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one APJ agonists
US10106542B2 (en) 2013-06-04 2018-10-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10233195B2 (en) 2014-04-02 2019-03-19 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
CN114539180A (zh) * 2021-12-24 2022-05-27 贵州大学 一种含异噁唑啉的双酰胺类化合物及其制备方法和用途
US11369606B2 (en) 2014-01-21 2022-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995035308A1 (en) * 1994-06-17 1995-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
JPH11171847A (ja) * 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc ブタン酸アミド誘導体
JPH11171856A (ja) * 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc アシルスルホンアミド誘導体
JPH11171848A (ja) * 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc 芳香族アミド誘導体
WO2000020358A2 (en) * 1998-08-20 2000-04-13 Agouron Pharmaceuticals, Inc. NON-PEPTIDE GnRH AGENTS, METHODS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION
WO2000069432A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-23 Teijin Limited Remedies or preventives for diseases in association with chemokines

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995035308A1 (en) * 1994-06-17 1995-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
JPH11171847A (ja) * 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc ブタン酸アミド誘導体
JPH11171856A (ja) * 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc アシルスルホンアミド誘導体
JPH11171848A (ja) * 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc 芳香族アミド誘導体
WO2000020358A2 (en) * 1998-08-20 2000-04-13 Agouron Pharmaceuticals, Inc. NON-PEPTIDE GnRH AGENTS, METHODS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION
WO2000069432A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-23 Teijin Limited Remedies or preventives for diseases in association with chemokines

Cited By (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7196089B2 (en) 2003-01-29 2007-03-27 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7858644B2 (en) 2003-01-29 2010-12-28 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7528157B2 (en) 2003-01-29 2009-05-05 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7507754B2 (en) 2003-01-29 2009-03-24 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7417068B2 (en) 2003-10-16 2008-08-26 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7569602B2 (en) 2003-10-16 2009-08-04 Asterand Uk Limited Furan derivatives as EP4 receptor antagonists
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
WO2005097738A1 (ja) * 2004-04-06 2005-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規スルホンアミド誘導体
US7402696B2 (en) 2004-04-16 2008-07-22 Ajinomoto Co., Inc. Benzene compounds
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
RU2268714C1 (ru) * 2004-06-01 2006-01-27 ГУ "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" РАМН (ГУ НИИЭМ РАМН) Средство, обладающее гиполипидемической активностью
US10010536B2 (en) 2005-05-10 2018-07-03 Intermune, Inc. Method of modulating stress-activated protein kinase system
US9527816B2 (en) 2005-05-10 2016-12-27 Intermune, Inc. Method of modulating stress-activated protein kinase system
JP2009501155A (ja) * 2005-06-28 2009-01-15 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ナイアシン受容体アゴニスト、このような化合物を含有する組成物及び治療の方法
WO2007009959A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Laboratoires Serono S.A. Glepp-1 inhibitors in the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
US8841323B2 (en) 2006-03-15 2014-09-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors
US9266834B2 (en) 2006-03-15 2016-02-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors
US9873693B2 (en) 2006-06-30 2018-01-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using pyridinonyl PDK1 inhibitors
US8778977B2 (en) 2006-06-30 2014-07-15 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl PDK1 inhibitors
EP2038272A4 (en) * 2006-06-30 2011-01-05 Sunesis Pharmaceuticals Inc PYRIDINONYL-PDK1 INHIBITORS
US7834039B2 (en) 2006-12-15 2010-11-16 Abbott Laboratories Oxadiazole compounds
WO2008088692A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Merck & Co., Inc. Spirochromanon derivatives
WO2008088688A1 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Merck & Co., Inc. Substituted spirochromanone derivatives as acc inhibitors
US9067891B2 (en) 2007-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors
US8906939B2 (en) 2007-03-07 2014-12-09 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
US9132122B2 (en) 2007-09-14 2015-09-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones
US11071729B2 (en) 2007-09-14 2021-07-27 Addex Pharmaceuticals S.A. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones
US9290450B2 (en) 2008-06-03 2016-03-22 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US8969347B2 (en) 2008-06-03 2015-03-03 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
USRE47142E1 (en) 2008-06-03 2018-11-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US8524730B2 (en) 2008-07-04 2013-09-03 Msd K.K. Spirochromanone carboxylic acids
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2189458A1 (en) 2008-10-30 2010-05-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aryl amide compound as an acetyl coenzyme A carboxylase inhibitor
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8288552B2 (en) 2008-12-23 2012-10-16 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amidesas P2X7 modulators
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
US8153809B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone ureas as P2X7 modulators
US8372865B2 (en) 2008-12-23 2013-02-12 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
US8163929B2 (en) 2008-12-23 2012-04-24 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
US9737533B2 (en) 2009-05-12 2017-08-22 Janssen Pharmaceuticals. Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US9226930B2 (en) 2009-05-12 2016-01-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US9085577B2 (en) 2009-05-12 2015-07-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10071095B2 (en) 2009-05-12 2018-09-11 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8937060B2 (en) 2009-05-12 2015-01-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
EP2576536A4 (en) * 2010-06-01 2013-12-04 Univ Queensland HEMATOPOETIC PROSTAGLANDIN D2 SYNTHASE INHIBITORS
US9199976B2 (en) 2010-06-01 2015-12-01 The University Of Queensland Haematopoietic-prostaglandin D2 synthase inhibitors
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
US9765029B2 (en) 2010-07-16 2017-09-19 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9718780B2 (en) 2012-03-16 2017-08-01 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US9675593B2 (en) 2012-10-02 2017-06-13 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US9359379B2 (en) 2012-10-02 2016-06-07 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10376497B2 (en) 2012-10-02 2019-08-13 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10898474B2 (en) 2012-10-02 2021-01-26 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US10106542B2 (en) 2013-06-04 2018-10-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10584129B2 (en) 2013-06-04 2020-03-10 Janssen Pharmaceuticals Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9708315B2 (en) 2013-09-06 2017-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US11103506B2 (en) 2014-01-21 2021-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US11369606B2 (en) 2014-01-21 2022-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US12048696B2 (en) 2014-01-21 2024-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US10544161B2 (en) 2014-04-02 2020-01-28 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10233195B2 (en) 2014-04-02 2019-03-19 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
US11834447B2 (en) 2014-04-07 2023-12-05 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
US10336739B2 (en) 2015-06-03 2019-07-02 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one APJ agonists
US10011594B2 (en) 2015-06-03 2018-07-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one APJ agonists
CN114539180A (zh) * 2021-12-24 2022-05-27 贵州大学 一种含异噁唑啉的双酰胺类化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003201850A1 (en) 2003-07-30
JP2005170790A (ja) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003059871A1 (en) N-alkylsulfonyl-substituted amide derivatives
WO2003059886A1 (en) Acyl sulfonamide derivative
BR112012007828B1 (pt) compostos inibidores da xantina oxidase, processo para preparar os compostos, e, composição farmacêutica para a inibição da xantina oxidase
US11203597B2 (en) Crystalline spirocyclic compound, a dosage form containing, a method for using in treatment of disease, and a method for recrystallizing
JP2005119987A (ja) アシルスルホンアミド誘導体
WO2020035040A1 (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途
TWI848911B (zh) 以三唑并吡啶治療rbp4相關疾病之方法
RS61239B1 (sr) Inhibitori aldozne reduktaze i postupci korišćenja
JP2022525795A (ja) 高血糖症の治療に有用なヘテロシクロリル（フェニル）メタノール化合物
JP6850361B2 (ja) キナーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用
WO2019062803A1 (zh) 作为a2a受体抑制剂的并环类衍生物
KR20200105496A (ko) 일시적 수용체 전위 a1 이온 채널의 억제
CN119110796A (zh) Ralinepag前药及其用途
JP6782763B2 (ja) 新規のピリジニウム化合物
CN116444482A (zh) 噻吩-2-羧酸衍生物、其制备方法及医药用途
WO2010098286A1 (ja) ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を含有する医薬
CN111943943A (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其晶型和用途
WO2019096089A1 (zh) 吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用
JP2010540422A (ja) チエノピリミジン化合物類
CN111801314B (zh) Ask1抑制剂化合物及其用途
WO2020249117A1 (zh) 抗高血压的多元醇化合物及其衍生物
US20240300904A1 (en) Pyridazinones for the treatment or prevention of hypertension
EA017927B1 (ru) Замещённые 3-гидроксипиридины и содержащие их фармацевтические композиции
CN111138422B (zh) 一种用于防治红斑狼疮的药物及其制备方法
JP2005320250A (ja) ビスラクトン誘導体及びその医薬組成物としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP