UA81292C2 - Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до похідних піримідину та триазину, що мають здатність інгібувати реплікацію 2 вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Винахід відноситься також до способів одержання та фармацевтичних композицій, що містять дані сполуки. Винахід відноситься також до застосування згаданих похідних для виробництва лікарського засобу для попередження або лікування ВІЛ інфекції.

Метою даного винаходу є надання нової групи похідних піридину, що мають активність у відношенні реплікації ВІЛ. У (публікаціях МО 99/50250, МУО 00/27825 та МО 01/85700| описуються деякі заміщені 70 амінопіримідини, та у (публікаціях УМО 99/50256 і ЕР 0834507) описуються амінотриазини, що мають властивості інгібування реплікації ВІЛ.

Сполуки за даним винаходом відрізняються від сполук, відомих з рівня техніки, за структурою, фармакологічною активністю та/або фармакологічною ефективністю. Було встановлено, що сполуки за даним винаходом діють сприятливим чином не тільки з погляду їх здатності інгібувати реплікацію вірусу імунодефіциту 72 людини (ВІЛ), але й через їх підвищену здатність інгібувати реплікацію мутантних штамів, зокрема штамів, що стали резистентними до комерційно доступних лікарських засобів (тобто так званих штамів ВІЛ, стійких до лікарського засобу або безлічі лікарських засобів).

Таким чином, відповідно до одного аспекту, даний винахід відноситься до сполуки формули 20 І

Е) 4 уче о фо ; 25 М А о Ш-еду о ять п: Т (в і с 30 її М-оксиду, фармацевтично прийнятної адитивної солі, четвертинного аміну або її стереохімічно ізомерної (о) форми, в якій 1-а82.8З-д 4 Я їй с -а"-а--аг-а"- являє собою бівалентний радикал формули «- -СНАСН-СНАСН- (а-1); 35 -МАСНА-СНАСН-А (а-2); 09 -МАСНАМАСН-А (а-3); -МАСНАСНАМ- -(а-4); -МАМАСНАСН-А (а-5); « с то -61-62-р3. являє собою бівалентний радикал формули а з» -О-СНо-СНо- (6-1); -О-сн-СН-А (р-2); -8-СНо-СНо- (р-3); со -8-СН-СН- (р-4); -Сно-сСНАСсН- (6-5); - г п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; та коли -а5а2-аЗ-а?- являє собою (а-1); тоді п може також дорівнювати 5; т дорівнює 0, 1, 2, З; ре) а дорівнює 0, 1 або 2; кз р дорівнює 1 або 2;

ВЕ" являє собою водень; арил; форміл; С /4.валкілкарбоніл; С. валкіл; С. валкілоксикарбоніл; С..валкіл, заміщений формілом, С. валкілкарбонілом, С. валкілоксикарбонілом, Сі валкілкарбонілокси; Сі-валкілоксісС і. валкілкарбоніл, заміщений С. валкілоксикарбонілом; кожен В? незалежно являє собою гідрокси, галоген, С 4.валкіл, необов'язково заміщений ціано або -К-ов, о Сз.циклоалкіл, Со валкеніл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціано, ко Со.валкініл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціано, С 4 валкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, МАВ", полігалогенметил, полігалогенметилтіо, -5(хО)рВ?, -МН-5(-О)р?, -С(хО)е, 60 -Мне(5о)н, -С(-ОМНІМН», -«МНе(-Ов5, -«С(-МНЕ? або радикал формули б5 но те й (о)

А, 8 в якій кожен А; незалежно являє собою М, СН або се; та

Аг являє собою МН, О, 5 або МАЄ;

Хі являє собою -МА 5-, -МН-МН-, -М-М-, -О-, -С(50)-, С. .далкандіїл, -«СНОН-, -5-, -8(5О)р-, -МА3-0(-0)-, -Ф(50)-МА 73-, -Х»-С.4 лалкандіїл- або -Сі 4алкандіїл-Х о-;

Хо являє собою -МеЕ2-, -МН-МН-, -МеМ-, -О-, -Фщ-0)-, -СНОНУ-, -5-, -8(50)р-;

ВЗ являє собою водень, галоген, С 4.валкіл, М'ЯЗИ, -с(50)-МК ЗВ, -с(50)-К75, -«СНАМ-МН-С(-0)-К 5, -в(-м-0-28)-С. далкіл, В або -Ха-87; або С..валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з галогену, гідрокси, ціано, МКУ 9, -С(-0)-МЕУВ 9, -С(50)-С. валкілу або ВК", та на додаток до зазначеного переліку замісників два гемінальних атоми водню зазначеного Сі валкілу можуть також бути замінені Со залканділлом, утворюючи таким чином спіроцикл; С. валкілоксіС- валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно обраний з гідрокси, ціано, МЕ? 9, -с(50)-МАЕУВ У, -б(-0)-С. валкілу або Ге Со валкеніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з галогену, гідрокси, ціано, МАЕУВ'О, -сС(50)-МВУВ"9, -с(-0)-С. валкіл або В"; Со валкініл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з галогену, гідрокси, ціано, МК зво, сч дв 7 о(50)-МАУВ , -С(-0)-С. валкілу або К";

Хз являє собою -МК 5., -МН-МН-, -МеМ-, -О-, -ФЩ-0)-, -5-, -3(-Ор-, -Хо-С. лалкандіїл-, -С4.лалкандіїл-Х за-, о -С. далкандіїл-Хоь-Смалкандіїл, -с(-М-Ок8)-С. далкандіїл-; де

Хоа являє собою -МІН-МН-, -МЕМ-, -О-, -С(20)-, -5-, -8(5О) р-; та

Хоь являє собою -МН-МН-, -МЕМ-, -С(50)-, -5-, -3(2-0 р-; с

В" являє собою галоген, гідрокси, С 4 валкіл, Со валкеніл, Со валкініл, Сз 7уциклоалкіл, С. валкілокси, ціано, Ге! нітро, полігалогенс. валкіл, полігалогенсС. валкілокси, -Ф(50)-МА ЗВ, Сі валкілоксикарбоніл,

С. валкілкарбоніл, форміл, -МА ЗА" або В 7; сч

ВО являє собою водень; арил; форміл; С 4.валкіл карбоніл; С. валкіл; С. валкілоксикарбоніл; С..валкіл, -- з5 Заміщений формілом, С. валкілкарбонілом, С. валкілоксикарбонілом або С. валкілкарбонілокси; о

С. валкілоксіс 4 валкілкарбоніл, заміщений С. валкілоксикарбонілом;

ВЗ являє собою С. далкіл, -МАЕ ЗВ" або полігалогенс. далкіл;

В являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або « ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних систем може бути - с необов'язково заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний з яких незалежно а обраний з галогену, сгідрокси, меркапто, С.валкілу, гідроксіС-валкілу, аміноС.івалкілу, моно- або ,» ді(С-. валкіл)амінос 4 валкілу, формілу, С. валкілкарбонілу, Сз /циклоалкілу, С. валкілокси,

С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенс. валкілу, полігалогенсС. валкілокси, амінокарбонілу, -СН(-М-О-К8), К 72, -Х3-К 72 або К72-С. далкілу; со Ва являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або - ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна з зазначених карбоциклічних або гетероциклічних систем може бути о необов'язково заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний з яких незалежно

Ге) 20 обраний галогену, гідрокси, меркапто, С.івалкілу, гідроксіс- валкілу, аміноСівалкілу, моно- або ді(С-. валкіл)амінос 4 валкілу, формілу, С. валкілкарбонілу, Сз /циклоалкілу, С. валкілокси, ї» С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенс. валкілу, полігалогенсС. валкілокси, -Ф(-0)-МК1зв я, сн(-М-О-25);

ВЗ являє собою водень, Сі далкіл, арил або арилсС. далкіл;

ВО та В'9О кожен незалежно являє собою водень; гідрокси; С 4-валкіл; Сі валкілокси; С. валкілкарбоніл; і) С. валкілоксикарбоніл; МАУ; -С(50)-МА ЗА"; «СН(-МА ") або К", де кожна з зазначених вище С.і.валкільних ко груп може бути необов'язково та незалежно заміщена одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з гідрокси, С. валкілокси, гідроксіС-.валкілокси, карбоксилу, С. валкілоксикарбонілу, ціано, іміно, 60 -МА'ЗВ м, полігалогенметилу, полігалогенметилокси, полігалогенметилтіо, -В(хО)рАЯ, -«МН-8(-О)рА, -С(-О в, -МНе(-о)н, -с(ОМНМНн», -МНе(-о)в59, -С(-МНВ, В"; або

В? та КО можуть разом утворювати бівалентний або тривалентний радикал формули -СНо-СНо-СНо-СНо- (4-7) б5 -СНо-СНо-СНо-СНо-СНо- (4-2)

-СНо-СНо-О-СНо-СНо- (4-3) -СНо-СНо-8-СНо-СНо- (4-3 -СнНо-СНо-МА 12-сНо-СНо- (9-5) 2 -СНно-СНАСН-СНо- (а-6) «снАСНАСНАСНАСН- (а-7)

В" являє собою ціано; С 44алкілкарбоніл; С. далкілоксикарбоніл; -С(-0)-МВ'ЗВ'Я; або С. далкіл, необов'язково заміщений Сі далкокси-, ціано, -МК 3877 або -С(-0)-МЕ Зв;

К являє собою водень або См алкіл;

ВЗ та ЕК"? кожен незалежно являє собою водень, Неї, С 1-валкіл, необов'язково заміщений ціано або амінокарбонілом, Со. валкеніл, необов'язково заміщений ціано або амінокарбонілом, С ».валкініл, необов'язково заміщений ціано або амінокарбонілом; 75 В": являє собою С. валкіл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МвЗВя;

В" являє собою КЕ" або С. валкіл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МА ЗВ;

В", якщо присутній, кожен незалежно являє собою ціано, галоген, гідрокси, -С(-О)-МА "ЗВ, С. валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно обраними з ціано, -С(-0)-МА 387 або галогену; Со. валкеніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно обраними з ціано, -С(хО)-МВ ЗВ" або галогену; Со валкініл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно обраними з ціано, -С(-0)-МЕ'З8'? або галогену; та, коли це можливо, К'/ також може бути приєднаний до фрагменту -57-62-653- за допомогою подвійного зв'язку, в результаті чого Б" тоді являє собою -О, -5, МН, «М-В5, -М-В 7, -М-О-К75, -М-О-К7, «СНО, «СН-С(-0)-МВ ЗВ, -СН-В або -СН-К З; де «СНО може в бути необов'язково заміщений ціано, гідрокси, галогеном, нітро; с

О являє собою водень, С. валкіл, галоген, полігалогенсС. валкіл, -С(-0)-МЕ ЗВ "7 або -МЕУВ о; (о) 7 являє собою С-У або М, де

М являє собою водень, гідрокси, галоген, С 4.валкіл, Сз.7циклоалкіл, С. валкілокси, С. валкілоксикарбоніл, карбоніл, ціано, нітро, -МЕ'ЗЕ"Я, полігалогенметил, полігалогенметилокси, полігалогенметилтіо, -В(хО)рА, с зо -МН-8(-0)88, -МН-505-К8, -МН-505-(Сі 4-алкандіїл)-СО-М(ВУ)», -С(-0)88, -МНе(ОН, 0 -С(ОМНМН», -МНе(-:о3в8, -с(50)-МН-28, -С(-МНВ8, арил або Ф

Со. валкеніл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; с

Со.валкініл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; -

С. валкіл, заміщений ціано або -С(-О)К8;

З5 арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, с кожний з яких незалежно обраний з галогену, гідрокси, меркапто, С 4 валкілу, гідроксісС. валкілу,

С. валкіл-МВ"ЗВ 7, С. валкілкарбонілу, Сзциклоалкілу, С. валкілокси, Сі валкілоксикарбонілу, С. .валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенсС. валкілу, полігалогенсС. валкілокси, -С(20)-МА"ЗВ Я, В" або -Ха-К 7; « 20 Неї являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або з ароматичний гетероцикл, де кожна з зазначених карбоциклічних або гетероциклічних систем може бути с необов'язково заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний з яких незалежно :з» обраний з галогену, сгідрокси, меркапто, С.валкілу, гідроксіС-валкілу, аміноС.івалкілу, моно- або ді(С-. валкіл)амінос 4 валкілу, формілу, С. валкілкарбонілу, Сз /циклоалкілу, С. валкілокси,

С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенс. валкілу, полігалогенсС. валкілокси,

Го! -6(50)-МА1ЗВ 14, сН(-М-О-88), з Термін "С..залкіл", що використовується у даному описі вище або далі при позначенні групи або частини групи, відноситься до насичених вуглеводневих радикалів з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від ко 1 до 4 атомів вуглецю, таких як метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил; термін "С..валкіл" при позначенні групи або частини групи відноситься до насичених вуглеводневих радикалів з прямим або розгалуженим ланцюгом, о що містять від 1 до б атомів вуглецю, таких як групи, визначені терміном "С 4.далкіл", а також пентил, гексил,

Кз 2-метилбутил та т.п.; термін "Со валкіл" при позначенні групи або частини групи відноситься до насичених вуглеводневих радикалів, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю, таких як етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил та т.п.; термін "С..4алкандіїл" відноситься до бівалентних насичених вуглеводневих радикалів з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, таких як метилен, 1,2-етандііл або 1,2-етиліден, 1,3-пропанділ або 1,3-пропіліден, 1,4-бутанділ або 1,4-бутиліден та т.п.; термін

Ф, "Сз7циклоалкіл" є загальним для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу та циклогептилу; ко термін "Со. валкеніл" відноситься до вуглеводневих радикалів з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 2 до б атомів вуглецю та які містять подвійний зв'язок, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, бо гексеніл та т.п.; термін "Со валкініл" відноситься до вуглеводневих радикалів з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до б атомів вуглецю та які містять потрійний зв'язок, такі як етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл та т.п.

В ряді прикладів радикали С .4.валкініл, Совалкеніл або Со валкініл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками. В тому випадку, коли можлива присутність 1, 2, 3, 4, 5, 6 та більше замісників, їх 65 Кількість обмежується кількістю атомів вуглецю та ступенем ненасиченості вуглеводневого радикалу. Радикали

Су валкініл, Со валкеніл або Со валкініл переважно є заміщеними та містять до З замісників.

Моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений карбоцикл являє собою циклічну систему, що містить 1, 2 або З цикли, причому зазначена циклічна система містить тільки атоми вуглецю та містить тільки одинарні зв'язки; моноциклічний, біциклічний або трициклічний частково насичений карбоцикл являє собою циклічну систему, яка містить 1, 2 або З цикли, причому зазначена циклічна система складається тільки з атомів вуглецю та включає, принаймні, один подвійний зв'язок за умови, що циклічна система не є ароматичною циклічною системою; моноциклічний, біциклічний або трициклічний ароматичний карбоцикл являє собою ароматичну циклічну систему, яка містить 1, 2 або З цикли, причому зазначена циклічна система складається тільки з атомів вуглецю; термін "ароматичний" добре відомий кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки та 70 відноситься до циклічно спряжених систем з 4п42 електронами, тобто 6, 10, 14 та т.д. л-електронами (правило

Хюкеля); моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений гетероцикл являє собою циклічну систему, яка містить 1, 2 або З цикли та яка містить, щонайменше, один гетероатом, обраний з атомів 0, М або 5, причому зазначена циклічна система містить тільки одинарні зв'язки; моноциклічний, біциклічний або трициклічний частково насичений гетероцикл являє собою циклічну систему, яка містить 1, 2 або З цикли та яка містить, 7/5 щонайменше, один гетероатом, обраний з атомів О, М або 5, та яка містить, щонайменше, один подвійний зв'язок за умови, що циклічна система не є ароматичною циклічною системою; моноциклічний, біциклічний або трициклічний ароматичний гетероцикл являє собою ароматичну циклічну систему, яка містить 1, 2 або З цикли та яка містить, щонайменше, один гетероатом, вибраний з атомів О, М або 5.

Конкретними прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних насичених карбоциклів є циклопропіл, го циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло|4,2,0|октаніл, циклононаніл, циклодеканіл, декагідронафталеніл, тетрадекагідроантраценіл та т.п. Переважними є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил; більш переважні циклопентил, циклогексил, циклогептил.

Конкретними прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних частково насичених карбоциклів є циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, су біцикло|4,2,Ф|октеніл, циклононеніл, циклодеценіл, октагідронафталеніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, 1,2,3,4 4а,9,9а,10-октагідроантраценіл та т.п. Переважними є циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл. і)

Конкретними прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних ароматичних карбоциклів є феніл, нафталеніл, антраценіл. Переважним є феніл.

Конкретними прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних насичених огетероциклів є су 3о тетрагідрофураніл, піролідиніл, діоксоланіл, імідазолідиніл, тіазолідиніл, тетрагідротієніл, дигідрооксазоліл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, оксадіазолідиніл, триазолідиніл, тіадіазолідиніл, б» піразолідиніл, піперидиніл, гексагідропіримідиніл, гексагідропіразиніл, діоксаніл, морфолініл, дитіаніл, Га тіоморфолініл, піперазиніл, тритіаніл, декагідрохінолініл, октагідроїндоліл та т.п. Переважними є тетрагідрофураніл, піролідиніл, діоксоланіл, імідазолідиніл, тіазолідиніл, дигідрооксазоліл, триазолідиніл, - Ппіперидиніл, діоксаніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл. Особливо переважними є тетрагідрофураніл, о піролідиніл, діоксоланіл, піперидиніл, діоксаніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл.

Конкретними прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних частково насичених гетероциклів є піролініл, імідазолініл, піразолініл, 2,3-дигідробензофураніл, 1,3-бензодіоксоліл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл, індолініл та т.п. Переважними є піролініл, імідазолініл, « 2,3-дигідробензофураніл, 1,3-бензодіоксоліл, індоліл. шщ с Конкретними прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних ароматичних гетероциклів є азетил, й оксетиліденіл, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, и? триазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, піраніл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, ізобензотієніл, індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, індазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензопіразоліл, бензоксадіазоліл, о бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хінолізиніл, фталазиніл, щщ хіноксалініл, хіназолініл, нафтиридиніл, птеридиніл, бензопіраніл, піролопіридил, тієнопіридил, фуропіридил, ізотіазолопіридил, тіазолопіридил, ізоксазолопіридил, оксазолопіридил, піразолопіридил, |імідазопіридил, ка піролопіразиніл, тіенопіразиніл, фуропіразиніл, ізотіазолопіразиніл, тіазолопіразиніл, ізоксазолопіразиніл, оксазолопіразиніл, піразолопіразиніл, імідазопіразиніл, піролопіримідиніл, тієнопіримідиніл, фуропіримідиніл, іс, ізотіазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, ізоксазолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, піразолопіримідиніл, з імідазопіримідиніл, піролопіридазиніл, тієнопіридазиніл, фуропіридазиніл, ізотіазолопіридазиніл, тіазолопіридазиніл, ізоксазолопіридазиніл, оксазолопіридазиніл, піразолопіридазиніл, імідазопіридазиніл, оксадіазолопіридил, тіадіазолопіридил, триазолопіридил, оксадіазолопіразиніл, тіадіазолопіразиніл, триазолопіразиніл, оксадіазолопіримідиніл, тіадіазолопіримідиніл, триазолопіримідиніл, оксадіазолопіридазиніл, тіадіазолопіридазиніл, триазолопіридазиніл, імідазооксазоліл, імідазотіазоліл, (Ф, імідазоімідазоліл, ізоксазолотриазиніл, ізотіазолотриазиніл, піразолотриазиніл, оксазолотриазиніл, ко тіазолотриазиніл, імідазотриазиніл, оксадіазолотриазиніл, тіадіазолотриазиніл, триазолотриазиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл та т.п. во Переважними ароматичними гетероциклами є моноциклічні або біциклічні ароматичні гетероцикли.

Моноциклічними, біциклічними або трициклічними ароматичними гетероциклами, що представляють інтерес, є піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, триазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, піраніл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіїндоліл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, 65 індазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензопіразоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, бензопіраніл,

піролопіридил, тієнопіридил, фуропіридил, ізотіазолопіридил, тіазолопіридил, ізоксазолопіридил, оксазолопіридил, піразолопіридил, імідазопіридил, піролопіразиніл, тієнопіразиніл, фуропіразиніл, ізотіазолопіразиніл, тіазолопіразиніл, ізоксазолопіразиніл, оксазолопіразиніл, піразолопіразиніл, імідазопіразиніл, піролопіримідил, тієнопіримідиніл, фуропіримідиніл, ізотіазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, ізоксазолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазопіримідиніл, оксадіазолопіридил, тіадіазолопіридил, триазолопіридил, оксадіазолопіразиніл, тіадіазолопіразиніл, триазолопіразиніл, оксодіазолопіримідиніл, тіодіазолопіримідиніл, триазолопіридиніл, карбазоліл, акридиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл та т.п. 70 Ароматичними гетероциклами, що представляють особливий інтерес, є піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, триазоліл, тіадіазоліл, оксадидазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, піраніл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, індазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензопіразоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл та т.п.

Термін (50), що використовується у даному описі вище, утворює карбонільний фрагмент, коли група приєднана до атому вуглецю, сульфоксидний фрагмент, коли група приєднана до атому сірки, та сульфонільний фрагмент, коли дві зазначені групи приєднані до атому сірки.

Термін "галоген' відноситься до фтору, хлору, брому та йоду. Термін "полігалогенметил", що го використовується у даному описі при позначенні групи або частини групи, відноситься до моно- або полігалогензаміщеного метилу, зокрема, метилу з одним або декількома атомами фтору, наприклад, дифторметилу або трифторметилу; термін "полігалогенСіалкіл" або "полігалогенсС. валкіл", що використовується у даному описі для позначенні групи або частини групи, означає моно- або полігалогензаміщений С.алкіл або Сівалкіл, наприклад, групи, наведені у визначенні терміну сч сов Талогенметил" 1,1-дифторетил та т.п. В тому випадку, коли до алкільної групи у визначенні полігалогенметилу, полігалогенсС..4алкілу або полігалогенсС. валкілу приєднано більше, ніж один атом галогену, (8) то вони можуть бути однаковими або різними.

Мається на увазі, що термін "гетероцикл" у визначенні Б / або В/2 включає всі можливі ізомерні форми гетероциклів, наприклад, піроліл включає 1Н-піроліл та 2Н-піроліл. Ге

Карбоцикл або гетероцикл у визначенні К' або К"2 може бути приєднаний до залишку молекули формули (І) через будь-який підходящий кільцевий атом вуглецю або гетероатом, крім випадків, визначених конкретно. Ф

Таким чином, наприклад, коли гетероциклом є імідазоліл, він може являти собою 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, сем 4-імідазоліл та т.п., або коли карбоциклом є нафталеніл, він може являти собою 1-нафталеніл, 2-нафталеніл та - т.п.

Якщо будь-яка перемінна (наприклад, ВК ", гетероатом, Хо) зустрічається більше одного разу в будь-якому г) компоненті, кожне визначення є незалежним.

Лінії, проведені від замісників у кільцеві системи, показують, що зв'язок може бути приєднаний до будь-якого з підходящих атомів циклу. «

Для терапевтичного застосування солі сполук формули (І) являють собою солі, в яких протиіїон є фармацевтично прийнятним. Однак солі кислот та основ, що не є фармацевтично прийнятними, також можуть т с знайти застосування, наприклад, при одержанні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, в незалежно від того є вони фармацевтично прийнятними чи ні, входять в обсяг даного винаходу. » Мається на увазі, що термін "фармацевтично прийнятні адитивні солі", згаданий вище, включає терапевтично активні нетоксичні форми адитивних солей кислот, що можуть утворювати сполуки формули (І). Останні можуть бути звичайно отримані обробкою основної форми підходящими кислотами, такими як неорганічні кислоти, со наприклад, галогенводневі кислоти, зокрема, хлороводнева кислота, бромоводнева та т.п.; сірчана кислота; - азотна кислота; фосфорна кислота та т.п.; або органічні кислоти, наприклад, оцтова кислота, пропанова кислота, гідроксіоцтова кислота, 2-гідроксипропанова кислота, 2-оксопропанова кислота, щавлева кислота, їмо) малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, о 50 2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-метилбензолсульфонова кислота, циклогексансульфамінова кислота,

ІК) 2-гідроксибензойна, 4-аміно-2-гідроксибензойна кислота та т.п. | навпаки, сольова форма може бути перетворена у форму вільної основи обробкою лугом.

Сполуки формули (І), що містять кислотні протони, можуть бути перетворені в їх терапевтично активні нетоксичні адитивні форми солей металів або аміну обробкою підходящими органічними та неорганічними

Ге! основами. Підходящі основні сольові форми включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію та т.п., солі з органічними ко основами, наприклад, з первинними, вторинними та третинними аліфатичними та ароматичними амінами, такі як солі метиламіну, етиламіну, пропіламіну, ізопропіламіну, чотирьох ізомерів бутиламіну, диметиламіну, 60 діетиламіну, діетаноламіну, дипропіламіну, діізопропіламіну, ди-н-бутиламіну, піролідину, піперидину, морфоліну, триметиламіну, триетиламіну, трипропіламіну, хінуклідину, піридину, хіноліну та ізохіноліну, бензатину, М-метил-О-глюкаміну, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіолу, гідрабаміну та солі з амінокислотами такими, як, наприклад, аргінін, лізин та т.п. | навпаки, сольова форма може бути перетворена обробкою кислотою у форму вільної кислоти. Термін "адитивна сіль" також включає гідрати та адитивні форми з б5 розчинником (сольвати), що можуть утворювати сполуки формули (І). Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти та т.п.

Термін "четвертинний амін", що використовується вище, відноситься до четвертинних амонієвих солей, які сполуки формули (І) можуть утворювати при взаємодії між основним азотом сполуки формули (І) та підходящим кватернізующим агентом, таким як, наприклад, необов'язково заміщений алкілгалогенід, арилгалогенід або арилалкілгалогенід, наприклад, метилиодид або бензилийодид. Можуть використовуватися і інші реагенти з групою, що легко відщеплюється, такі як алкілтрифторметансульфонати, алкілметансульфонати та алкіл-п-толуолсульфонати. Четвертинний амін містить позитивно заряджений атом азоту. Фармацевтично прийнятні протиіони включать хлор, бром, йод, трифторацетат та ацетат. Обраний протиїон може вводитися з використанням іонно-обмінних смол. 70 Мається на увазі, що М-оксидні форми представлених сполук включають сполуки формули (І), де один або кілька третинних атомів азоту окиснені до так названого М-оксиду.

Слід зазначити, що деякі сполуки формули (І) та їх М-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни та стереохімічні ізомерні форми можуть містити один або декілька хіральних центрів та існувати у вигляді стереохімічно ізомерних форм.

Термін "стереохімічно ізомерні форми", що використовується вище, включає всі можливі стереоізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (І) та їх М-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни або фізіологічно функціональні похідні. За винятком особливо згаданих або зазначених випадків, хімічне позначення сполук включає суміш всіх можливих стереоізомерних форм, причому зазначені суміші містять всі діастереомери та енантіомери основної молекулярної структури, а також кожну з індивідуальних ізомерних форм формули (І) та їх

М-оксидів, солей, сольватів або четвертинних амінів, власне кажучи вільну, тобто яка містить менше 1095, переважно менше 595, особливо переважно менше 2905 та найбільш переважно 195 інших ізомерів. Таким чином, коли сполуку формули (І) описано, наприклад, як (Е), це означає, що сполука, власне кажучи, вільна від (7) ізомеру.

Зокрема, стереоіїзомерні центри можуть мати К- або 5-конфігурацію; замісники на бівалентних циклічних сч ов (частково)насичених радикалах можуть мати цис- або транс-конфігурацію. Сполуки, що містять подвійні зв'язки, можуть мати Е (епідедеп) або 7 (2изаттеп)-стереохімію при зазначеному подвійному зв'язку. Терміни "цис-", і) "транс-", "КК", "8" "ЕЕ" та "7" добре відомі фахівцю в даній галузі техніки. Зрозуміло, що стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) включені в межі даного винаходу.

Для деяких сполук формули (І), їх проліків, М-оксидів, солей, сольватів, четвертинних амінів або с

Зо Комплексів металів, а також проміжних продуктів, що використовуються при їх одержанні, абсолютна стереохімічна конфігурація експериментально не визначена. В цих випадках стереоїізомерна форма, що була Ме виділена першою, позначається як "А", а друга позначається як "В" без додаткової вказівки фактичної с стереохімічної конфігурації. Проте зазначені стереоїзомерні форми А" та "В" можуть однозначно характеризуватися, наприклад, їх оптичним обертанням, коли "А" та "В" мають енантіомерні відмінності. --

Кваліфікований фахівець може визначити абсолютну конфігурацію таких сполук, використовуючи відомі методи, со такі як, наприклад, рентгенографія. Коли "А" та "В" являють собою стереоізомерні суміші, вони можуть бути розділені, та відповідні перші виділені фракції позначаються як "А7" та "В1", а другі як ТА2" та "В2" без додаткової вказівки фактичної стереохімічної конфігурації.

Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати в таутомерній формі. Мається на увазі, що такі форми, « хоча конкретно і не зазначені в представленій вище формулі, але включені в межі даного винаходу. з с Мається на увазі, що термін "сполуки формули (І, що використовується у даному описі, включає їх

М-оксиди, солі, четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми. Особливий інтерес представляють сполуки ;» формули (І), що є стереохімічно чистими.

В усіх попередніх або подальших випадках згадка про те, що кожний із замісників може бути незалежно обраний з переліку множини визначень, таких як, наприклад, для К 9 та ВЗ. маються на увазі всі хімічно

Ге | можливі комбінації або комбінації, що забезпечують хімічно стабільні молекули.

Окрему підгрупу сполук формули (І) представляють сполуки, в яких 7 являє собою М. Іншу підгрупу - представляють сполуки формули (І), в яких 7 являє собою С-У. іме) Окрему підгрупу сполук формули (І) представляють сполуки, в яких -5 1-62-63- являє собою бівалентний радикал формули се)

ГЯ6) -О-СНо-СНо- (р-1); -О-сн-СН- (р-2); -8-СНо-СНо- (р-3); -8-СН-СН- (р-4). о В даній підгрупі сполуки, в яких -651-62-63- є радикалом (Б-1) або (р-2), представляють особливий інтерес. о Іншу окрему підгрупу сполук формули (І) представляють сполуки, в яких -5.1-62-53- представляє бівалентний радикал формули 60 -Сно-сСнНАСсн- (р-5).

Іншими підгрупами є підгрупи, в яких застосовуються зазначені обмежуючі умови для 7 та для -51-62-63-,

Підгрупами сполук формули (І), що представляють інтерес, є сполуки, в яких застосовується одне або 65 декілька з обмежень (а)-(М): (а) -а"-а2-аЗ-а"- являє собою бівалентний радикал формули

-СНАСН-СНАСН- (а-1); (5) п дорівнює 0, 1, 2, З; 2 (с) т дорівнює 0, 1 або 2; (4) КЕ" являє собою водень; форміл; С 4 валкілкарбоніл; С. валкіл; Сі валкілоксикарбоніл; С. валкілкарбоніл,

Сі-6 алкілоксикарбоніл; (е) кожен К? незалежно являє собою гідрокси, галоген, С 4 валкіл, необов'язково заміщений ціано або -«-ОжЖ б Сз /циклоалкіл, Сі. валкеніл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціано, С»овалкініл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціано,

С. валкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, моно(С. валкіл)аміно, ді(С. валкіл)аміно, полігалогенметил, полігалогенметилтіо, -5(-0)р8?, -МН-5(-О)р?, -б(50)б, МНе(ЗО)Н, -С(О)МНІМНЬ», -МНе(-:о85, -С(-МН)В5 або радикал формули , пом ді)

А

А,

Фе в якій кожен А! незалежно являє собою М, СН або СЕ; та

А являє собою МН, О, 5 або МЕ; сч () Ху являє собою -МЕ 9-, -МН-МН-, -М-М-, -О-, -С(-0)-, Сі далкандіїл, -«СНОН-, -5-, -8(5О)р-, -«МА"-0(50)-, -Ф(50)-МА 73-, -Х»-С.4 лалкандіїл- або -Сі 4алкандіїл-Х о-; о (9) Хо являє собою -МЕ 2-, -О-; (п) КЗ являє собою водень, галоген, С 4валкіл, -МК ЗВ, -С(50)-МА"ЗВ7Я, -С(-0)-875, -Х3-К 7; С. валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з ціано, Б / або с -С(50)-МВУВО; Со валкеніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких обраний з галогену, (о) ціано або -Ф(50)-МеУвВ7о або В"; або Со валкініл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких сч незалежно обраний з галогену, ціано, -«С(-0)-МЕУВ 9 або В"; () Хз являє собою -МЕ2-, -МН-МН-, -М-М-, -О- або -5-; - () ВЕ" являє собою галоген, гідрокси, С 4. валкіл, Совалкеніл, Со валкініл, С. валкілокси, ціано, нітро, (оо) полігалогенС і валкіл, полігалогенС.і валкілокси, -С(-0)-МА"ЗВ"", С. валкілоксикарбоніл, С. валкілкарбоніл, форміл, -МАЕ ЗЕ" або В 7; (Ю) В? являє собою водень; форміл; С. валкілкарбоніл; С. валкіл або С. валкілоксикарбоніл; « ю () 29 являє собою С. далкіл, -МАЕ ЗВ" або полігалогенс. далкіл; З с (т) ВК' є моноциклічним або біциклічним, частково насиченим або ароматичним карбоциклом або моноциклічним або біциклічним, частково насиченим або ароматичним гетероциклом, де кожна з зазначених :з» карбоциклічних або гетроциклічних систем може бути необов'язково заміщена одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з галогену, гідрокси, меркапто, С /.валкілу, гідроксіС. валкілу, 415 аміноС.і валкілу, С. валкілкарбонілу, С. валкілокси, Сі валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, о полігалогенс 4 валкілу, полігалогенсС. валкілокси або амінокарбонілу; (п) К являє собою водень, С..далкіл або арилсС..далкіл; - (о) ЕК? та К"О кожен незалежно являє собою водень; С 4 валкіл; С. валкілокси; С. валкілкарбоніл або

ГІ С. валкілоксикарбоніл; сг (р) ВЗ та В" кожен незалежно являє собою водень або С. валкіл; (4) КЕ "5 являє собою С. валкіл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МВ ЗВ; г» () 8" являє собою ціано, галоген, гідрокси, -С(-О0)-МА "ЗВ", С. валкіл, необов'язково заміщений ціано, -Ф(50)-МВ ЗК"? або галогеном; Со валкеніл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МА ЗВ; С» валкініл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МЕА "ЗВ; та, коли це можливо, БК!" може також бути приєднаний до фрагмента -51-62-63- за допомогою подвійного зв'язку, та в цьому випадку Б" являє собою -О, -5, -МН, (Ф; -М-В'5, -М-К7, -М-0-К75, -М-0О-К7, СНО, «СН-С(50)-МАЗВ"Я, -СН-К/ або -СН-К"З; де -СНо може бути ка необов'язково заміщений ціано, гідрокси, галогеном, нітро; (5) О являє собою водень, С1-6 алкіл або -МЕУВ 79; 60 (0 М являє собою водень, гідрокси, галоген, С 46алкіл, С. валкілокси, ціано, нітро, -МЕ'ЗВЯ, полігалогенметилокси, -МН-505-К8, -МН-505-(С1 4алкандіїл)-СО-МЩ(Е 8)»; або У являє собою С. валкіл, заміщений ціано або -С(-ОК8; (0) арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з галогену, гідрокси, меркапто, С.валкілу, гідроксіСі валкілу, Сі валкілМ "ЗВУ, бо С. валкілкарбонілу, С. валкілокси, С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенс. валкілу,

полігалогенс 4 валкілокси, -С(-0)-МЕ ЗВ, в 7 або -Ха-8 7; (у) Неї являє собою моноциклічний або біциклічний, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна з зазначених карбоциклічних або гетероциклічних систем може бути необов'язково заміщена одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з галогену, гідрокси, меркапто, С / валкілу, гідроксіС валкілу, аміноС.і валкілу, Сі валкілкарбонілу, С. валкілокси, С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенсС. валкілу, полігалогенсС. валкілокси.

Підгрупу сполук, що представляють особливий інтерес, складають сполуки формули (І), в яких застосовуються всі зазначені вище обмеження (а)-(М). 70 Підгрупами сполук формули (І), що представляють додатковий інтерес, є сполуки, в яких застосовується одне або декілька із зазначених вище обмежень (а) та (М), а також одне або декілька із представлених далі обмежень (а)-(Му: (аЗ)-а" а?-аЗ3 а"- являє собою бівалентний радикал формули -СНАСН-СНАСН- (а-1); (Б) п дорівнює 1 або 2; (с) т дорівнює 1 або 2; (а) ВЕ" являє собою водень; С. валкіл; (е) кожен К? незалежно являє собою гідрокси, галоген, С. валкіл, необов'язково заміщений ціано або -С(-О)В 6. Совалкеніл, необов'язково заміщений ціано, С овалкініл, необов'язково заміщений ціано,

С. валкілоксикарбоніл, карбокси, ціано, нітро, аміно, моно(С. валкіл)аміно, ді(С.-валкіл)аміно, -В(5О)рА, -МН-8(-О) рве, -в(їхоК8, -«МНе(с-он, -СК(-оОІМнНМНн», -«МНе(-Ов5, -С(-МНВ? або радикал формули сч ' о но ді

Ау-Н

КА, сч « Фо в якій кожен А; незалежно являє собою М, СН або Св: та не більше двох А. являють собою М; с

Аг являє собою МН, О, 5 або МАЄ; - (0 Хі являє собою-МЕ 2-, -МН-МН-, -М-М-, -О-, -С(-0)-, С. далкандіїл, -«СНОН-, -МА"З-с(-0)-, -С(50)-МА У,

Зо -Х-Сілалкандіїл- або -С4 залкандіїл-Х 2-; со (9) Хо являє собою -МЕ 7-, -О-; (п) ВЗ являє собою водень, галоген, С 4.валкіл, -МВ ЗВ, -с(50)-МА ЗВ, -с(50)-875, -Х3-В; Сі валкіл, заміщений одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з ціано, Б або -С(-0)-МАУВ 9; «

Со валкеніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких обраний з галогену, ціано або шщ с -Ф(50)-МЕ ВО; або С» валкініл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний "з з галогену, ціано, -С(-:0)-МКУВ 9; " (7) Хз являє собою -МЕ "З. або -О-; 15 ( ВЕ" являє собою галоген, гідрокси, С 4. валкіл, Совалкеніл, Со валкініл, С. валкілокси, ціано, нітро, со -Ф(50)-МК зв, С. валкілоксикарбоніл, С. валкіл карбоніл, форміл, -МВ ЗВ; (Кк) З являє собою водень; С. валкіл; - (2) 9 являє собою С. далкіл; ко (т) К'/ являє собою будь-який з конкретних моноциклічних або біциклічних, частково насичених або с 50 ароматичних карбоциклів або моноциклічних або біциклічних, частково насичених або ароматичних гетероциклів, точно визначених у даному описі, де кожна з зазначених карбоциклічних або гетроциклічних систем

Ко) може бути необов'язково заміщена одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з галогену, гідрокси, меркапто, Су валкілу, гідроксіС. валкілу, аміносС. валкілу, С. валкілкарбонілу,

С. валкілокси, С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенсС..валкілу, полігалогенсС. валкілокси або амінокарбонілу; о (п) 28 являє собою водень або С. далкіл; (о) З та Е"О кожен незалежно являє собою водень або С. валкіл; о (р) КЗ та КЕ"? кожен незалежно являє собою водень або С. валкіл; г (4) КЕ 5 являє собою С. валкіл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МА ЗВя; (7) 2" являє собою ціано, галоген, гідрокси, -С(-О0)-МА "ЗЕ", С. валкіл, необов'язково заміщений ціано, -С(50)-МВ ЗВ: Со валкеніл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МВ ЗВ; С» валкініл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МВ'ЗВ"": та, коли це можливо, Б'/ може також бути приєднаний до фрагмента -Б1-62-653. за допомогою подвійного зв'язку, та в цьому випадку БК 77 являє собою 50, МН, -М-В 75, -М-В7, 65 -М-О-К15 -М-0О-В7, -СНо, «СН-С(-0)-МВ'ЗВ", -СН-В' або -СН-К"?; де -СНо може бути необов'язково заміщений ціано;

(5) О являє собою водень, С. валкіл або -МЕУВ 9; (0) М являє собою водень, гідрокси, галоген, С .в6алкіл, Сівалкілокси, ціано, нітро, -МЕ'ЗВ"", полігалогенметилокси, -МН-505-К8, -МН-805-(С.4 далкандіїл)-СО-МЩ(КЗ)»; (4) арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з галогену, гідрокси, С..валкілу, гідроксіС--валкілу, С..валкілкарбонілу, С. валкілокси,

С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, -С(-0)-МА ЗВя; (М) Неї являє собою моноциклічний або біциклічний, частково насичений або ароматичний гетероцикл, конкретно зазначений у даному описі, де кожна з зазначених гетероциклічних систем може бути необов'язково 70 заміщена одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з галогену, гідрокси, меркапто, С. валкілу, гідроксіС. валкілу, аміносС. валкілу, Сі валкілкарбонілу, С. валкілокси,

С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенсС. валкілу, полігалогенс. валкілокси.

Особливу підгрупу сполук формули (І) представляють сполуки, в яких застосовуються всі обмеження (а)-(М)), описані вище.

Особливий інтерес представляють будь-які підгрупи сполук формули (І), в яких необов'язково застосовуються одне або декілька з описаних вище обмежень (а)-(М) або обмежень (а)-(М'), а також одне або більше обмежень (а")-(М"): (а -а!-а2-аЗ-аз- являє собою бівалентний радикал формули -СНеСН-СН-СН- (а-1); (6") п дорівнює 1; (с") т дорівнює 1; (ах ВЕ" являє собою водень; метил; с (е") К являє собою галоген, С. .валкіл, необов'язково заміщений ціано, Со валкеніл, необов'язково заміщений о ціано, Совалкініл, необов'язково заміщений ціано, С 4. валкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, аміно, моно(С.. валкіл)аміно, ді(С. валкіл)аміно; (2) Ху являє собою -МВ 2У-, -О-, -МЕ 3-с(50)-, -С(50)-МЕ 13-; (п) ВЗ являє собою водень, галоген, С 4 валкіл, -МЕ 3814, -С(50)-МА Звя, -с(50)-К75; С. валкіл, заміщений с ціано; Со.валкеніл, заміщений ціано; або С» валкініл, заміщений ціано; Ге) (З Кл являє собою галоген, гідрокси, С 4 валкіл, Совалкеніл, Со валкініл, С. валкілокси, ціано, нітро, сч -Ф(50)-МВ 1з3д14 МВ ЗдЯ. (Кк) З являє собою водень; С. валкіл; - (т") В" являє собою будь-який з конкретних моноциклічних або біциклічних, частково насичених або г о ароматичних карбоциклів або моноциклічних або біциклічних, частково насичених або ароматичних гетероциклів, зазначених у даній заявці, де кожна з зазначених карбоциклічних або гетероциклічних систем може бути необов'язково заміщена одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з « галогену, гідрокси, меркапто, Су валкілу, гідроксіС. валкілу, аміносС. валкілу, С. валкілкарбонілу,

Сі валкілокси, Сі. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенсС..валкілу, полігалогенсС. валкілокси - с або амінокарбонілу; ч» (п") ВЗ являє собою водень або С. далкіл; " (07) З та КО являють собою водень; (р "З та КЕ" являють собою водень; со 395 (47) 25 являє собою С. валкіл, необов'язково заміщений ціано; (пт) В" являє собою ціано, -С(-0)-МА "ЗВ, С. валкіл, необов'язково заміщений ціано, -С(-0)-МА "Зв; - С. валкеніл, необов'язково заміщений ціано або -Ф(50)-МА ЗВ; Со валкініл, необов'язково заміщений ціано або о -с(50)-МА ЗВ 74; та, коли це можливо, К"" може також бути приєднаний до фрагмента -51-62-63- за допомогою со подвійного зв'язку, та в цьому випадку КК" являє собою 0, МН, -М-В 75, -М-К7, -М-0О-875, -М-0-К7, «СН»,

ЕСНАС(О)-МВ ЗВ, -СН-В 7 або -СН-В У; де «СНо може бути необов'язково заміщений ціано; їз (в") О являє собою водень або -«МЕОВ 0; (2) М являє собою водень, гідрокси, галоген, С 4 валкіл, С. валкілокси, ціано, -МК'З87, -МН-505-К8, -МН-50,-(С. далкандіїл)-СО-Щ(В9)»; (и") арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома або трюма замісниками, кожний з яких (Ф; незалежно обраний з галогену, гідрокси, С..валкілу, Сі валкілокси, С. валкілтіо, ціано, нітро; ко (у") Неї являє собою моноциклічний або біциклічний, частково насичений або ароматичний гетероцикл, точно визначений у даній заявці, де кожна з зазначених гетероциклічних систем може бути необов'язково заміщена бо одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з галогену, гідрокси, меркапто,

С. валкілу, гідроксіС- валкілу, аміноС.валкілу, С. валкілкарбонілу, С. валкілокси, С. валкілоксикарбонілу,

С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенс. валкілу, полігалогенсС. валкілокси.

Особливу підгрупу сполук формули (І) представляють сполуки, в яких застосовуються всі обмеження (а")-(М"), описані вище. 65 Для сполук формули (І), в яких -65 1-62-63- приймає значення (р-5), підгрупи, де застосовується одна або більше з наведених далі обмежуючих умов, становлять особливий інтерес.

(а-1) -а"та?23-а3 - являє собою бівалентний радикал формули -«СН-СН-СН-СН- (а-1); (а-2) т дорівнює 0, 1 або 2, особливо 1 або 2, більш особливо 2; та БК" замісники знаходяться в орто-положенні відносно фрагмента Ху; (а-3) Хі приєднаний до одного з атомів вуглецю в мета-положенні, яке є загальним для обох кілець біциклічної системи, з якою зв'язаний хХ 4; (а-4) якщо є прийнятним, п дорівнює 0 або п дорівнює 1 та замісник Б 2 знаходиться в положенні 4 (пара-положення) відносно МЕ -лінкера; (а-5) КК? являє собою гідрокси, галоген, Си 6алкіл, необов'язково заміщений ціано або -С(-О)В 5,

С. /циклоалкіл, Со. валкеніл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціано,

Со.валкініл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціано, С 4 валкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, моно- або ді(С.4 валкіл)аміно, полігалогенметил, полігалогенметилтіо, -В(5О)рА, -МН-8(хО) р? -МНе(тО)Н, -«С(О)МНМН», -МНО(:Ов5, -С(-МН)В або радикал формули ' но ді

АЙ

І а в якій кожен А; незалежно являє собою М, СН або сво;

Аг являє собою МН, О, 5 або МАЄ; (а-6) ВЗ являє собою С. валкіл, необов'язково заміщений ціано. сч » Серед сполук формули (І), в яких -5.1-62-63- являє собою (р-3) або (р-2) або (р-3) або (р-4), цікавими є о підгрупи, в яких виконується одна або, коли це можливо, декілька з представлених нижче умов: (с-1) т дорівнює 1, 2 або 3, особливо 2 або З, більш особливо 2, ще більш особливо т дорівнює 2 та зазначені два ЕК" замісника знаходяться в положенні 2 та 6 (орто- положення) щодо фрагмента Х.; с зо (с-2) Хі приєднаний до одного з атомів вуглецю в мета-положенні, яке є загальним для обох кілець біциклічної системи, з якою зв'язаний хХ 4; Ме) (с-3) якщо є прийнятним, п дорівнює 0; п дорівнює 1 та зазначений замісник К знаходиться в положенні 4 с (пара-положення) відносно МЕ 1-лінкера; (с-4) ВК? являє собою гідрокси, галоген, С 4 валкіл, необов'язково заміщений ціано або -С(-О)В 5, --

С. /циклоалкіл, Со. валкеніл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціано, (ее)

Со.валкініл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціано, С 4 валкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, моно- або ді(С.4.валкіл)аміно, полігалогенметил, полігалогенметилтіо, -В(тО)рА, -МН-8(-0) р, -«МНе(хО)Н, -С(О)МНМН», «-«МНе(хО)в8, «(МН або радикал формули « ! ші с Ва ;» А дм (о)

А, і (ее) з в якій кожен А; незалежно являє собою М, СН або сво;

Аг являє собою МН, О, 5 або МАЄ; іме) (с-5) ВЗ являє собою С. валкіл, необов'язково заміщений ціано.

Ге) 20 Крім того, цікаву групу сполук представляють сполуки формули (І), в яких Б З являє собою С /.валкіл, необов'язково заміщений ціано. о Переважною підгрупою є підгрупа сполук, в яких К2 являє собою ціано та ВЕ! являє собою водень.

Цікаву групу сполук представляють сполуки формули (І), в яких виконується одна або декілька, переважно всі обмежуючі умови: 55 (6-1) п дорівнює, щонайменше, 1, зокрема, 1; або п дорівнює 0;

ГФ) (р-2) К являє собою ціано; юю (р-3) т дорівнює 1, 2 або 3; (р-4) ВЕ являє собою С. валкіл, зокрема метил; галоген; (рБ-5) Хі являє собою МН або 0; (р-6) В! являє собою водень або С. далкіл.

Цікавими сполуками є сполуки формули (І) або будь-які сполуки з підгруп, визначених у даному описі, в яких К являє собою галоген.

Іншу групу цікавих сполук представляють сполуки формули (І) або будь-які сполуки з підгруп, визначених у в5 даному описі, в яких КЕ" являє собою галоген, ціано.

Ще одну групу цікавих сполук представляють сполуки формули (І) або будь-які з підгруп, визначених у даному описі, в яких В являє собою оксо, С 1-валкіл, необов'язково заміщений ціано, -М-0О-С 4 валкіл-арил, водень, оксо, С. валкіл, необов'язково заміщений ціано, або Неї.

Ще одну групу цікавих сполук представляють сполуки формули (І) або будь-які з підгруп, визначених у даному описі, в яких т дорівнює 2 або З та Х 4 являє собою -МК 5З., -О-, -Ф-90)-, -СНо-, -СНОНУ-, -5-, -3(-Ор-, особливо в яких Хі являє собою -МЕ 2- або -О-

Додаткові підгрупи сполук відповідно до даного винаходу представляють сполуки формули (І) або будь-які сполуки з підгруп сполук формули (І), визначених у даному описі, в яких один або декілька з С .4.валкілів, обмежений(их) С.-.лалкілом, один або декілька С..алкілівд, обмежений(их) С.і»оалкілом; один або декілька 70 Со валкенілів обмежений(их) Со. далкенілом; один або декілька Со. валкінілів, обмежений(их) Со лалкінілом.

Додаткові підгрупи сполук відповідно до даного винаходу представляють сполуки формули (І) або будь-які сполуки з підгруп сполук формули (І), визначених у даному описі, де один або декілька радикалів, що являють собою (або один або декілька радикалів, що містять) гетероцикли або карбоцикли, є гетероциклами або карбоциклами, які визначені в даному описі.

Синтез

Сполуки формули (І) можуть бути отримані різними шляхами, деякі з яких описані далі більш детально.

Звичайно сполуки формули (І) можуть бути отримані взаємодією проміжної сполуки формули (а-1) з похідним піримідину або триазину (а-2). Групи НХ. та МУ; обрані таким чином, що утворюється сполучаючий фрагмент Х.. т 5. дз (Кол «Ім з аз - хх. аз «и нх ї 2 і | І | см ти - 5 мак Те а: і) ра ьзЗ (у 1 ре Ха М М-« (Кл ха (9 ше сч зо же М Ф

ТТ (а-3) с о - г)

Реагент (а-2) відповідає загальній формулі (й їх чі зи - с і Ів и (а-2). :» й тд? і. Ши со о - Зокрема, МУ являє собою підходящу групу, що відходить, та Х 14 являє собою гетероатом. Прикладами підходящих груп, що відходять, у (а-2) є галоген, зокрема хлор та бром, тозилат, мезилат, трифлат та подібні о групи.

Ге) 20 Перетворення (а-1) при взаємодії з (а-2) у (а-3) на представленій вище схемі особливо застосовують, коли МУ4 являє собою групу, що відходить, та Х 4 являє собою гетероатом, наприклад, групу -М 2-, -МН-МН-, -МеМ-, -О-, і» -8-, Хі-С;.4алкандіїл. Дане перетворення особливо підходить в тому випадку, коли Х. являє собою -О-. Коли Х 4 являє собою 5, він може бути зручно перетворений у відповідний сульфоксид або сульфон з використанням добре відомих методик окиснення.

Описану вище реакцію звичайно проводять в присутності підходящого розчинника. Підходящими

ГФ) розчинниками є, наприклад, ацетонітрил, спирти, такі як, наприклад, етанол, 2-пропанол, етиленгліколь, пропіленгліколь, полярні апротонні розчинники, такі як М,М-диметилформамід; М,М-диметилацетамід, о диметилсульфоксид, 1-метил-2-піролідинон, (Бтіт|РЕв; прості ефіри, такі як 1,4-діоксан, монометиловий ефір пропіленгліколю. 60 Коли Ху являє собою -С(-0)-, вихідну сполуку (а-1), де група -Х АН являє собою групу реактиву Гріньяра (-Мо-галоген) або літій, піддають взаємодії з вихідною речовиною (а-2), де М/ являє собою групу складного ефіру (-СООалкіл). Цей складний ефір може також бути відновлений до спирту з використанням, наприклад,

ПАН, та потім може бути окиснений м'яким окисником, таким як МпО 5, до відповідного альдегіду, який далі піддають взаємодії з вихідною речовиною (а-1), в якій -Х.Н являє собою групу реактиву Гріньяра (-Мао-галоген) 62 або літій. Сполуки, в яких -Х.- являє собою -С(-0)-, можуть бути перетворені в -СНОН-аналоги за допомогою підходящої реакції відновлення, наприклад, з використанням ГіАЇІН у.

Коли Ху. являє собою С 4.лалкандіїл, місток може бути введений відповідно до реакції Гріньяра, наприклад, за допомогою реакції вихідної речовини (а-1), де -Х/Н група являє собою С. ..алкандііл-Мо-галоген, з реагентом (а-2), де МУ являє собою групу галогену, або навпаки. Коли Х являє собою метилен, метиленова група може бути окиснена до групи -С(-0)- (Хі являє собою -С(-0)-), наприклад, при використанні діоксиду селену. Група -б(50)-, у свою чергу, може бути відновлена підходящим гідридом, таким як ГіАІН,, з одержанням групи -СНОН-.

Коли Хі являє собою -МЕ 73-С(50)- або -С(50)-МК"З-, місток Хі може бути отриманий, використовуючи підходящу реакцію утворення амідного зв'язку, виходячи з проміжної сполуки НЕ "З, та проміжної сполуки 70 (а-2), в якій МУ представляє собою карбоксильну групу або її активну похідну, або навпаки, виходячи з проміжної сполуки (а-1), в якій -Х-Н являє собою карбоксильну групу або її активну похідну, та проміжної сполуки (а-2), в якій МУ; являє собою групу -МНЕ "3, Утворення амідного зв'язку може бути проведене відповідно до добре відомих методик, наприклад, активацією карбоксильної групи до карбонілхлориду або броміду або з використанням підходящого зв'язуючого агента.

Коли Ху. являє собою -Х 25-С.4 далкандіїл, проміжну сполуку (а-1), в якій -Х-Н являє собою -Х 2Н, піддають взаємодії з проміжною сполукою (а-2), в якій МУ являє собою -С 4.алкандіїл-МУ», в якому ММ» являє собою підходящу групу, що відходить. Або коли -Х4 являє собою -С 4. -алкандіїл-Хо-, проміжну сполуку (а-1), в якій -Х-Н являє собою -С 4 лалкандіїл-МУо, в якому М/о являє собою підходящу групу, що відходить, піддають взаємодії з проміжною сполукою (а-2), в якій МУ являє собою -ХоН.

Містковий зв'язок Хо, який є іншим, ніж гетероатом (тобто Хо являє собою -С(-0)-, -СНОН-), може бути отриманий відповідно до методик, що аналогічні методикам, які використовуються для утворення лінкеру Х..

Коли Х. являє собою -МЕ "-, взаємодію (а-1) з реагентом (а-2) звичайно проводять в нейтральних умовах або, переважно, в кислих умовах, звичайно при підвищених температурах та при перемішуванні. Кислі умови можуть бути отримані додаванням відповідних кількостей підходящої кислоти або використанням кислих с розчинників, наприклад, соляної кислоти, розчиненої в алканолі, такому як 1- або 2-пропанол. г)

Описана вище реакція може бути проведена в присутності підходящого розчинника. Підходящими розчинниками є, наприклад, ацетонітрил, спирт, такий як, наприклад, етанол, 2-пропанол, 2-пропанол-НСЇ;

М,М-диметилформамід; М,М-диметилацетамід, 1-метил-2-піролідинон; 1,4-діоксан, о монометиловий ефір пропіленгліколю. Переважно розчинником є 2-пропанол, бн НСІ у 2-пропанолі або ацетонітрил, особливо с переважно ацетонітрил. Необов'язково, може бути присутнім гідрид натрію. Ге!

Коли Ху; являє собою -О-, реакцію звичайно проводять наступним чином. Проміжну сполуку (а-1) спочатку піддають взаємодії з гідридами в органічному розчиннику при перемішуванням при кімнатній температурі. Після с цього до суміші додають розчинник, такий як М-метилпіролідинон, диметилацетамід або диметилформамід, з «- наступним додаванням реагенту (а-2). Звичайно реакційну суміш перемішують протягом ночі при підвищених

Зо температурах з одержанням сполуки (а-3). со

Сполуки формули (а-3), що містять замісник В 77, який являє собою оксогрупу (5-0) (представлені структурою (а-3-1)), можуть бути використані як вихідні речовини для одержання сполук формули (І), які містять замісник

ВТ, що являє собою замісник -М-В 79, де -М-В/З являє собою -МН, -М-В 75, -М-В7, -М-О-815, -М-О-В', як дю визначено вище. В даному способі синтезу проміжний продукт (а-3-1) піддають взаємодії з реагентом (а-7) з (реагент (а-7) має загальну формулу МЕз, МНо-К», МНо-К 7, МН»-О-8 75, МН»-О-В 7, зокрема Аг-С. валкіл-О-МНо) с при підвищених температурах у спиртовому розчиннику в присутності основи для одержання сполуки формули з (а-8).

Аналогічно, сполуки формули (а-3-1) можуть бути використані як вихідні речовини для одержання сполук формули (І), що містять замісник К 17, який являє собою замісник -Х, де -Х являє собою -СН 2, со -СН-АФ(-О)-МК ЗЛ, -СН-В' або -СН-В'З5, як визначено вище. Проміжний продукт (а-3-1) далі піддають з взаємодії з реагентом (а-4) відповідно до реакції Вітига або реакції Вітига-Хорнера. Реагент (а-4) являє собою реагент Вітига, такий як трифенілфосфонійілід, або реагент Вітига-Хорнера, зокрема, фосфонат, такий як, іме) наприклад, реагент формули ді(Сі валкілокси)-Р(-О)-Х4, де Ха являє собою замісник Б 7/7, що може бути с 50 приєднаний до циклу за допомогою подвійного зв'язку (подвійний ексо-зв'язок). Реакцію Вітига-Хорнера звичайно проводять в присутності основи, переважно сильної основи, в апротонному органічному розчиннику при кімнатній що) температурі. Реакцію необхідно проводити протягом часу, достатнього для повноти її протікання, звичайно протягом ночі, для одержання сполуки (а-5). Цю останню сполуку можна далі піддавати взаємодії в спиртовому розчиннику у відновних умовах для одержання сполуки формули (а-6).

Обидві реакції перетворення показані на представленій нижче схемі.

Ф) іме) 60 б5

Ен у

Й т во а З,

Її й тн м--дз 1 я Див ТЕ дв (вах ща М р! ь аа то й й (8-7 Ї ле / у т Шк (в й / Де ів-3-1) Т й ХА М А ь у на -й

Ха

Флй т а Х, а до "о шій ша вз цен

Те г ХК а вик І ча дновлення ; чех Кан о керу --Я Ом ом. ан 1 тт т т й зо б (а-5) (2-8) Ф с

Оксогрупа в сполуках (а-3-1) може також знаходитися в інших положеннях у циклі, що містить замісники) -

В", перетворення аналогічного типу може призводити до одержання ізомерів положення (а-8), (а-5) та (а-6).

Сполуки формули (І) можуть також бути отримані як показано на схемі реакції, представленій нижче. (ее) в - в (км ( вив в арх «

Хе 0 Му ЩО ва» нХх її І ж т ма пітіні плани й 4 Е и що с ШІ - рі ї М лає Її 4

І» (у т (я фер; ол (а) (а-9) 1 т (ан11) «(а-10) М (ее) - Т іме) о 50

Із (Ван вав ех до (з са й цех (Ф) (8 а Те і т ох мА М-я

Ще т 65 Реагент формули (а-1) піддають взаємодії з похідним піримідину або триазину формули (а-9), де замісники приймають значення, визначені в даному описі, та МУ являє собою підходящу групу, що відходить, таку як,

наприклад, галоген, трифлат, тозилат, метилсульфоніл та т.п., з одержанням проміжного продукту (а-10). Дана реакція може бути проведена аналогічно тому, як показано вище для реакції (а-1) з (а-2), особливо для різних можливих значень містка -Х4-. Коли це необхідно, група М/-, яка не впливає на перебіг даної реакції, може бути замінена попередником групи, що відходить, таким як функціональна група ОН, яку на конкретній стадії реакції перетворюють в групу, що відходить, наприклад, перетворенням ОН групи в галоген або взаємодією з підходящим реагентом, таким як РОСІз, тозилхлорид, мезилхлорид та т.п.

Кінцеві продукти (І) можуть бути отримані з вихідної речовини (а-10) взаємодією з аміно-заміщеною ароматичною сполукою (а-11) за допомогою реакції арилування. 70 Підходящими розчинниками для взаємодії (а-1) з (а- 9) та (а-10) з (а-11) є ефіри, наприклад, 1,4-діоксан,

ТГФ, спирти, етанол, пропанол, бутанол, етиленгліколь, пропіленгліколь, монометалевий ефір пропіленгліколю, апротонні розчинники, такі як ацетонітрил, ДМФА, ДМА, 1-метил-2-піролідинон та т.п. Якщо необхідно, може бути додана основа. Підходящими основами для даної реакції є, наприклад, ацетат натрію, ацетат калію,

М,М-діетилетанамін, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію та т.п.

Сполуки формули (І), в яких -57-62-63- являє собою -«СНо-СН-СН- (р-5), можуть бути отримані також виходячи з похідного індану формули (а-12), як показано на наведеній нижче схемі. Похідне індану (а-12) піддають перетворенню в (а-13) з використанням реакції Вітига або Вітига-Хорнера, як показано вище. Перетворення (а-12) у (а-13) здійснюють аналогічно тому, як описано вище для реакції (а-3-1) з одержанням (а-5). МУ 4 та НХ. вибрані таким чином, що утворюється сполучаючий фрагмент Х.. Після цього продукт (а-13) піддають реакції сполучення з реагентом (а-2). Переважно МУ. являє собою підходящу групу, що відходить, та Х 4 являє собою гетероатом. Дану реакцію проводять з використання методик, які аналогічні описаним вище для взаємодії (а-1) з (а-2). Х. приймає подібні значення, як описано вище для одержання (а-5) та (а-6). В цій реакції сполучення одержують два кінцевих продукти: з однієї сторони сполуку (а-14), з іншого боку - ізомер (а-14), де Х4 з'єднаний за допомогою подвійного ексо-зв'язку. Га - з о ва а не о Т ле сч 17 (7) (Киї а: а в 8 -- б 4 У, | Я, М ше і с - «- (8 ж вих том та У ід со

І! 1 (а-13) аа (а123 ші с Ху ч (Аня 22 «» дз а (Вр - зу ад 82 - Х. М щ--я- ю щей сг ша з (а-14) в)

Сполуки формули (І), в яких -51-62-653- являє собою -СН--СН-СН- (р-5) також можуть бути отримані виходячи 29 з похідного індану формули (а-16), як показано на представленій далі схемі.

Ф) іме) 60 б5 о Хе 1 17 ; ЯН да с ни .я2у «ль , ї ла (59 Ж Її. - (89 Ж Те а, т 1 ЩІ 1 0 Хі Мой т пінні ну п ч-в шко а-15 т » д (а45) д (а-16)

В цьому альтернативному способі одержання проміжний продукт (а-15) піддають взаємодії з підходящим галогенуючим агентом, наприклад, оксихлоридом фосфору, для одержання сполуки формули (а-16), в якій Х 5 являє собою галоген. Звичайно зазначену реакцію проводять протягом ночі при підвищених температурах.

Проміжний продукт (а-15) також може бути підданий взаємодії з бромпохідним, таким як РВгь.

Сполуки формули (І), в яких 7 являє собою М (триазини), також можуть бути отримані реакціями конденсації з утворенням триазинів, як описано, наприклад, в (ЕР-А-834507). Похідні триазину формули (І), в яких радикал

О являє собою МЕ "КО, можуть бути отримані взаємодією похідного триазину формули (І), в якому О являє собою галоген, зокрема, коли С) являє собою хлор або бром, з аміном Н-МеУВ 9 відповідно до відомих методик.

В даному та наступному способах одержання продукти реакції можуть бути виділені з реакційного с середовища та, якщо це необхідно, можуть бути додатково очищені, використовуючи методи, які добре відомі в ге) даній галузі техніки, такі як, наприклад, екстракція, кристалізація, дистиляція, розтирання та хроматографія.

Сполуки формули (І) також можуть бути одержанні перетворенням сполук формули (І) одна в іншу відповідно до відомих реакцій перетворення груп.

Сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні М-оксидні форми відповідно до відомих методик с перетворення тривалентного азоту в його М-оксидну форму. Зазначена реакція М-окиснення звичайно може бути Ф проведена взаємодією вихідної сполуки формули (І) з підходящим органічним або неорганічним пероксидом.

Підходящі неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних або с лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; підходящі органічні пероксиди можуть «- включати надкислоти, такі як, наприклад, надбензойна кислота або галогензаміщена надбензойна кислота, 32 наприклад, З-хлорнадбензойна кислота, надалканові кислоти, наприклад, надоцтова кислота, со алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутилгідропероксид. Підходящими розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, етанол та т.п., вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників. «

Наприклад, сполука формули (І), в якій В З містить ціано, може бути перетворена в сполуку формули (І), в З 70 якій ВЗ містить амінокарбоніл, взаємодією з НСООН в присутності підходящої кислоти, такої як соляна кислота. с Сполука формули (І), в якій В містить ціано, також може бути перетворена в сполуку формули (І), в якій В З :з» містить тетразоліл, взаємодією з азидом натрію в присутності хлориду амонію та М,М-диметилацетаміду.

Сполуки формули (І), в яких КЗ містить амінокарбоніл, можуть бути перетворені в сполуки формули (1), в

ЯКИХ ВЗ містить ціано, в присутності підходящого дегідратуючого агента. Дегідратація може бути проведена о відповідно до методик, що добре відомі кваліфікованому фахівцю, такі як методики, що описані в (Іпублікації "Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвеіогтаїййопе. А диїде ю Тпсііопа!| дгоир ргерагаййопв" Кіснага С І агос, допп Уміеу Є - Зопв, Іпс., 1999, р.1983-1985), яка включена в даний опис у вигляді посилання. В зазначеній публікації

ГІ наведені різні підходящі реагенти, такі як, наприклад, ОСІ», НОБОЗОМН», СІБО2МСО, МегхСМ5О2 МЕ, РИБО-СІ,

Тс, Роб, (РІЗРОЗЗСЕ5)05ЗСЕ з, складний поліфосфатний ефір, (ЕСоРОР(ОЕО», (ЕОзРІ», со 2-хлор-1,3,2-діоксафосфолан, 2,2,2-трихлор-2,2-дигідро-1,3,2-діоксафосфолан, РОСІ»5, РРНз, Р(МСІ»)з, Р(ІМЕБ)»з,

ГІ СОСІ», Масі.АІСІз, СІСОСОСІ, СІСООМе, СІЗССОСІ, (СЕРзСО)2О, СІЗСМАССІ», 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин,

Масі.АІСІз, НМ(ЗіМе»)з, М(ЗІіМе»)л, ГІАІН.; та т.п. Всі реагенти, перераховані в зазначеній публікації, включені в даний опис у вигляді посилання.

Сполуки формули (І), в яких ЕЗ містить Со валкеніл, можуть бути перетворені в сполуки формули (І), в яких 3 містить С..валкіл, відновленням в присутності підходящого відновника, такого як, наприклад, Н 5, в присутності

Ф) підходящого каталізатора, такого як, наприклад, паладій на вугіллі, та в присутності підходящого розчинника, ко такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол.

Сполуки формули (І), в яких В? являє собою СН(ОН)-К 79, можуть бути перетворені в сполуки формули (1), в 60 яких ВЗ являє собою С(-О)-В 79, взаємодією з реагентом Джонса в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, 2-пропанон.

Сполуки формули (І), в яких КЗ являє собою С(-О)-СНо-К 192, де К/ба являє собою ціано або амінокарбоніл, можуть бути перетворені в сполуки формули (І), в яких Б являє собою С(СІ)-СН-К 92, взаємодією з РОСІв.

Сполуки формули (І), в яких К являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, бо частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений,

частково насичений або ароматичний гетероцикл, заміщений формілом, можуть бути перетворені в сполуки формули (І), в яких ЕЗ являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, заміщений групою СН(-М-О-КЗ), взаємодією з МНоОКЗ в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, гідроксид натрію, у підходящому розчиннику, такому як, наприклад, спирт, наприклад, етанол та т.п. Сполуки формули (І), в яких Б З являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, заміщений групою СН(-М-О-КЗ), можуть бути перетворені в сполуки формули (І), в яких Б З являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, заміщений групою СМ, взаємодією з карбодіїмідом в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. /5 Сполуки формули (І), в яких В являє собою нітро, можуть бути перетворені в сполуки формули (), в яких В7 являє собою аміно, в присутності підходящого відновника, такого як, наприклад, Н 5, в присутності підходящого каталізатора, такого як, наприклад, нікель Ренея, та в присутності підходящого розчинника, такого як, спирт, наприклад, метанол.

Сполуки формули (І), в яких Б являє собою водень, можуть бути перетворені в сполуки формули (І), в го Яких КО являє собою С1-6 алкіл, взаємодією з підходящим алкілуючим агентом, таким як, наприклад, йодосС, алкіл, в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, гідрид натрію, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран.

Деякі сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки в даному винаході можуть містити асиметричний атом вуглецю. Стереохімічно чисті ізомерні форми зазначених сполук та зазначених проміжних продуктів можуть бути СМ 25 отримані за допомогою відомих методик. Наприклад, діастереоїзомери можуть бути розділені фізичними о методами, такими як селективна кристалізація або хроматографічні методи, наприклад, протиточний розподіл, рідинна хроматографія та т.п. Енантіомери можуть бути отримані з рацемічних сумішей спочатку перетворенням зазначених рацемічних сумішей з підходящими розділяючими розчинниками, такими як, наприклад, хіральні кислоти, у суміші діастереомерних солей або сполук; потім фізичним розділенням зазначених сумішей Ге 30 діастереомерних солей або сполук за допомогою, наприклад, селективної кристалізації або хроматографічними методами, наприклад, рідинною хроматографією та т.п.; та нарешті, перетворенням зазначених розділених Ф діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери. Чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також СМ бути отримані з чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних проміжних продуктів та вихідних речовин, за умови, що реакції взаємодії відбуваються стереоспецифічно. - 35 Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) та проміжних продуктів включає с рідинну хроматографію, зокрема, рідинну хроматографію з використанням нерухомої хіральної фази.

Деякі з проміжних продуктів та вихідних речовин є відомими сполуками та можуть бути комерційно доступними або можуть бути отримані відповідно до відомих методик, або деякі сполуки формули (І) або описані « проміжні продукти можуть бути отримані відповідно до методик, що описані в (публікаціях УУХО 99/50250 та МО 400 00/27825). - с Проміжні сполуки формули (а-2) можуть бути отримані взаємодією проміжного продукту формули (бБ-1) з а агентом введення групи, що відходить, формули (р-2), де МУ являє собою групу, що відходить, та К являє собою "» залишок агента введення групи, що відходить, такий як, наприклад, РОСІ». -зо || р і К! п оо зв Ше а» чи ю С бе а -- С щу

М ! М - іме) алея діт о (р-2)

ПЕ) (Б-) (а-2)

Підходящими групами, що відходять, у представленій вище реакції є, наприклад, галоген, трифлат, тозилат, мезилат та т.п. переважно, МУ являє собою галоген, більш переважно йод або бром. 29 Підходящими основами в представленій вище реакції є, наприклад, ацетат натрію, ацетат калію, (ФІ М,М-діетилетанамін, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію та т.п.

Підходящими розчинниками в представленій вище реакції є, наприклад, ацетонітрил, М,М-диметилацетамід, ді іоногенна рідина, наприклад |ртіт|РЕв, М,М-диметилформамід, вода, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2-піролідинон та т.п. бо Сполуки формули (І), що містять подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок, можуть бути відновлені у відповідні сполуки з одинарним зв'язком, використовуючи методи каталітичного гідрування. В даних способах використовується каталізатор з благородного металу. Таким найбільш відомим каталізатором є Ра. Паладієвий (Ра) каталізатор може являти собою гомогенний Ра каталізатор, такий як, наприклад, РЯ(ОАс) 5», Расі»,

РЯ(РРИз)4, РЯ(РРАЗЬСІ», біс(дибензилідинацетон)паладій, металоцикл тіометилфенілглютарамід палладію та бо т.п., або гетерогенний Ра каталізатор, такий як, наприклад, паладій на вугіллі, паладій на оксидах металів,

паладій на цеолітах.

Переважно, Ра каталізатор являє собою гетерогенний паладієвий каталізатор, більш переважно паладій на вугіллі (Ра/С). Ра/С є регенеруємим каталізатором, стабільним та відносно недорогим. Він може легко виділятися (фільтрування) з реакційної суміші, знижуючи таким чином ризик попадання незначної кількості Ра у кінцевий продукт. Застосування Ра/С також усуває необхідність застосування лігандів, таких як, наприклад, фосфінові ліганди, що є дорогими, токсичними та забруднюють синтезовані продукти.

Сполуки формули (І), отримані описаними вище способами, можуть бути синтезовані у вигляді суміші стереоізомерних форм, зокрема, у формі рацемічних сумішей енантіомерів, що можуть бути розділені відомими /о методами розділення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні сольові форми взаємодією з підходящою хіральною кислотою. Зазначені діастереомерні сольові форми потім розділяють, наприклад, селективною або фракційною кристалізацією, та виділяють з них енантіомери за допомогою лугу. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної нерухомої фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм підходящих вихідних речовин за умови, що реакція відбувається стереоспецефічно. Переважно, якщо необхідним є специфічний стереоізомер, зазначена сполука буде синтезована стереоспецифічними способами одержання. В таких способах будуть переважно застосовувати енантіомерно чисті вихідні речовини.

Кваліфікованому фахівцю буде зрозуміло, що в способах, описаних вище, функціональні групи проміжних сполук можуть при необхідності бути заблокованими захисними групами.

Функціональні групи, які бажано захистити, включають гідрокси, аміно та карбоксильні групи. Підходящі захисні групи для гідрокси включають триалкілсилільні групи (наприклад, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл або триметилсиліл), бензил та тетрагідропіраніл. Підходящі захисні групи для аміногрупи включають трет-бутилаксикарбоніл або бензилоксикарбоніл. Підходящі захисні групи для сч карбоксильної групи включають С..валкільні або бензильні ефіри.

Захист та видалення захисту функціональних груп може здійснюватися до та після реакційної стадії. і)

Застосування захисних груп докладно описано в (публікаціях "Ргоїесіме Сгоурз іп Огдапіс Спетівігу", еадйей Бу УМ/.Е. МсОтіпе, Ріепит Ргевзз (1973); та " Ргоїесіїме Сгоире іп Огдапіс З!ипійпевів" 279 еайоп, ТМ.

ОСгеепе 85 Р.О.М. Му, УМіеу Іпіегзсіепсе (1991)). Ге

Сполуки формули (І) виявляють антиретровірусні властивості (властивості інгібування ревертази), зокрема у відношенні вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), що є етіологічним агентом синдрому набутого імунодефіциту о (СНІД) у людей. Вірус ВІЛ переважно інфікує Т-4 клітини людини та руйнує їх або змінює їх нормальну функцію, с зокрема, координацію імунної системи. В результаті у інфікованого пацієнта завжди знижується кількість Т-4 клітин, що, крім того, функціонують патологічним чином. Таким чином, захисна імунна система не здатна -- боротися з інфекціями та новоутвореннями, та ВІЛ-інфікований суб'єкт звичайно вмирає від умовно-патогенних с інфекцій, таких як пневмонія, або від злоякісних пухлин. Інші стани, пов'язані з ВІЛ інфекцією, включають тромбоцитопенію, саркому Капоши та інфекцію центральної нервової системи, що характеризується прогресуючою демієлінізацією, що призводить до слабоумства, та таких симптомів, як прогресуюча дизартрія, « атаксія та дезорієнтація. ВІЛ інфекція, крім того, також пов'язана з периферичною невропатією, прогресуючою 70 генералізованою лімфаденопатією (РОГ) та СНІД-асоційованим комплексом (АКС). - с Сполуки за даним винаходом також виявляють активність у відношенні штамів ВІЛ, стійких до (безлічі) ц лікарських засобів, зокрема, у відношенні стійких до (безлічі) лікарських засобів штамів ВІЛ-1, точніше, и"? сполуки за даним винаходом виявляють активність у відношенні штамів ВІЛ, особливо штамів ВІЛ-1, що мають набуту стійкість до одного або декількох відомих ненуклеозидних інгібіторів ревертази. Відомі в даній галузі ненуклеозидні інгібітори ревертази являють собою сполуки, відмінні від сполук за даним винаходом, та зокрема, (ее) комерційні ненуклиозидні інгібітори ревертази. Сполуки за даним винаходом також мають незначну або не мають спорідненості до зв'язування з а-1 кислотним глікопротеїном людини; а-1 кислотний глікопротеїн не впливає або - незначно впливає на анти-ВІЛ активність сполук за даним винаходом. ко Завдяки антиретровірусним властивостям, особливо анти-ВІЛ властивостям та зокрема, анти-ВІЛ-1 активності, сполуки формули (І), їх М-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі, четвертинні аміни та іш стереохімічно ізомерні форми застосовують для лікування ВІЛ інфікованих пацієнтів та профілактики таких з інфекцій. В загальному випадку сполуки за даним винаходом можуть застосовувати для лікування теплокровних тварин, інфікованих вірусами, життєдіяльність яких опосередковується або залежить від ферментної ревертази.

Стани, для яких можна провести профілактику або лікування сполуками за даним винаходом, особливо стани, пов'язані з ВІЛ та іншими патогенними ретровірусами, включають СНІД, СНІД-асоційований комплекс (АКС), прогресуючу генералізовану лімфоденопатію (РОЇ), а також хронічні захворювання центральної нервової

Ф, системи, викликані ретровірусами, такі як, наприклад, ВІЛ-опосередковане слабоумство та розсіяний склероз. ко Таким чином, сполуки за даним винаходом або будь-яка їх підгрупа можуть використовуватися як лікарські засоби при наведених вище станах. Зазначене застосування як лікарського засобу або спосіб лікування включає бор введення ВІЛ-інфікованим суб'єктам кількості сполуки, ефективної для боротьби зі станами, пов'язаними з ВІЛ та іншими патогенними ретровірусами, особливо ВІЛ-1. Зокрема, сполуки формули (І) можуть використовуватися для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики ВІЛ інфекцій.

Завдяки корисності сполук формули (І) розроблений спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людей, що страждають від вірусних інфекцій, зокрема ВІЛ інфекцій, або спосіб профілактики вірусних інфекцій, 65 зокрема ВІЛ інфекцій, у теплокровних тварин, включаючи людей. Зазначений спосіб включає введення, переважно пероральне введення, ефективної кількості сполуки формули (І), їх М-оксидної форми,

фармацевтично прийнятної адитивної солі, четвертинного аміну або можливої стереоізомерної форми теплокровній тварині, включаючи людей.

Відповідно до іншого аспекту, даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять Терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

Відповідно до ще одного аспекту, пропонується спосіб одержання фармацевтичної композиції, описаної вище, що включає змішування сполуки формули (І) з підходящим фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем.

Сполуки за даним винаходом або їх будь-яка підгрупа можуть бути виготовлені в різних фармацевтичних 70 формах, призначених для введення. Як підходящі композиції можна вказати всі композиції, які звичайно застосовують для системного введення лікарських засобів. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у формі адитивної солі, як активний інгредієнт, поєднують в однорідну суміш з фармацевтично прийнятним носієм, що може приймати різні форми в залежності від форми препарату, бажаної для введення. Фармацевтичні композиції бажано являють собою 7/5 одиничну дозовану форму, що підходить, зокрема, для введення перорально, ректально, підшкірно або за допомогою парентеральної ін'єкції. Наприклад, при одержанні композиції у вигляді дозованої форми для перорального введення може використовуватися будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколи, олії, спирти та т.п. - у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, сахара, каолін, 2о розріджувачі, змазуючі речовини, зв'язуючі речовини, агенти дезінтеграції та т.п. - у випадку порошків, пігулок, капсул та таблеток. Завдяки легкості введення таблетки та капсули представляють найбільш переважні одиничні дозовані форми для перорального прийому, в яких, зрозуміло, застосовуються тверді фармацевтичні носії. У композиціях для парентерального введення носій буде звичайно містити стерильну воду, щонайменше, значну частину, хоча може включатися й інші інгредієнти, наприклад, для сприяння розчиненню. Можуть бути с об Приготовлені розчини для ін'єкцій, в яких носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину та розчину глюкози. Можуть бути також приготовлені суспензії для ін'єкцій, при цьому можуть бути і) використані підходящі рідкі носії, суспендуючі агенти і т.п. Також можуть бути отримані препарати у твердій формі, призначені для перетворення, безпосередньо перед використанням, у рідкі форми. У композиціях, що підходять для підшкірного введення, носій необов'язково містить агент, що підсилює проникання, та/або с зо підходящий зволожуючий агент, необов'язково в сполученні з підходящими добавками будь-якої природи в невеликих кількостях, при цьому згадані добавки не здійснюють значної шкідливої дії на шкіру. Зазначені Ме) добавки можуть полегшувати введення через шкіру та/або можуть бути корисними для одержання бажаних с композицій. Згадані композиції можуть бути введені різними способами, наприклад, у вигляді трансдермального пластиря, у вигляді плям, у вигляді мазі. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути введені --

З5 ШЛЯХОМ інгаляції або інсуфляції за допомогою способів та складів, що використовуються в даній галузі техніки со для введення подібним способом. Таким чином, в цілому, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені в легені у вигляді розчину, суспензії або сухого порошку. Будь-яка система, розроблена для доставки розчинів, суспензій або сухих порошків за допомогою пероральної або назальної інгаляції або інсуфляції, підходить для введення даних сполук. «

Для поліпшення розчинності сполук формули (І) у композиції можуть бути включені підходящі інгредієнти, з с наприклад, циклодекстрини. Підходящими циклодекстринами є о-, р-, у циклодекстрини або прості ефіри та їх й змішані прості ефіри, де одна або декілька гідроксильних груп ангідроглюкозних ланок циклодекстрину є и? заміщеними С. валкілом, зокрема, метилом, етилом або ізопропілом, наприклад, випадково метильований Вр-СО; гідроксіСі валкілом, зокрема гідроксіетилом, гідроксипропілом або гідроксибутилом; карбоксісС. валкілом, зокрема карбоксиметилом або карбоксіетилом; С. валкілкарбонілом, зокрема ацетилом. Як комплексоутворюючі (ос) та/або солюбілізующі агенти особливо варто згадати Д-СО, випадково метильований р-СО, 2,6-диметил-р-СО, - 2-гідроксіетил-Д-СО, 2-гідроксіетил-Д-СО, 2-гідроксипропіл-Д-СО та (2-карбоксиметокси)пропіл-Д-СО, зокрема, 2-гідроксипропіл- В-СО (2-НР-Д-СО). ко Термін "змішаний простий ефір" відноситься до похідних циклодекстрину, в яких, щонайменше, дві о 20 гідроксильних групи циклодекстрину етерифіковані різними групами, такими як, наприклад, гідроксипропіл та гідроксіетил.

ІК) Середнє молярне заміщення (М.5.) використовують як міру середньої кількості молей ланок алкокси на моль ангідроглюкози. Середній ступінь заміщення (0.5.) означає середню кількість заміщених гідроксилів на ланку ангідроглюкози. Величини М.5. та 05. можуть бути визначені різними аналітичними способами, такими як ядерно-магнітний резонанс (ЯМР), мас-спектроскопія (МС) та інфрачервона спектроскопія (ІЧ). В залежності від о використаного способу для одного конкретного похідного циклодекстрину можуть бути отримані кілька різних величин. При використанні мас-спектроскопії М.5. переважно складає від 0,125 до 10, а О5. - від 0,125 до 3. ко Інші підходящі композиції для перорального або ректального введення включають частки, що складаються з твердої дисперсії, що містить сполуки формули (І) та один або більше підходящих, фармацевтично прийнятних, 60 водорозчинних полімерів.

Термін "тверда дисперсія", що використовується далі, відноситься до системи у твердому стані (на відміну від рідкого або газоподібного стану), що містить, щонайменше, два компоненти, у даному випадку сполуку формули (І) та водорозчинний полімер, де один компонент диспергований більш-менш рівномірно в іншому компоненті або компонентах (у випадку, коли включені додаткові фармацевтично прийнятні агенти, що сприяють 65 одержанню препарату, які відомі в даній галузі техніки, такі як пластифікатори, консерванти та т.д.). Якщо згадана дисперсія компонентів така, що система є хімічно та фізично однорідною і гомогенною в усьому об'ємі або складається з однієї фази, як визначається в термодинаміці, таку тверду дисперсію називають "твердим розчином". Тверді розчини являють собою переважні фізичні системи, тому що їх компоненти звичайно легко біодоступні для організмів, в які їх вводять. Таку перевагу можна, ймовірно, пояснити легкістю, з якою згадані тверді розчини здатні утворювати рідкі розчини при контакті з рідким середовищем, таким як шлунково-кишкові соки. Легкість розчинення пояснюється, щонайменше, частково тим фактом, що енергія, необхідна для розчинення компонентів із твердого розчину, менша, ніж енергія, необхідна для розчинення компонентів із кристалічної або мікрокристалічної твердої фази.

Термін "тверда дисперсія" також відноситься до дисперсій, що в цілому є менш гомогенними у всьому об'ємі, 7/0 чим тверді розчини. Такі дисперсії не є хімічно ії фізично однорідними у всьому об'ємі або містять більше однієї фази. Наприклад, термін "тверда дисперсія" також відноситься до системи, що містить домени або невеликі ділянки, в яких аморфна, мікрокристалічна або кристалічна сполука формули (І) або аморфний, мікрокристалічний або кристалічний водорозчинний полімер, або обидві сполуки дисперговані більш-менш рівномірно в іншій фазі, що містить водорозчинний полімер або сполуку формули (І), або твердому розчині, що 7/5 Містить сполуку формули (І) та водорозчинний полімер. Згадані домени являють собою ділянки у твердій дисперсії, що виразно відрізняються якою-небудь фізичною ознакою, невеликі за розміром та рівномірно і довільно розподілені в усьому об'ємі твердої дисперсії.

Існують різні способи одержання твердих дисперсій, включаючи екструзію з розплаву, розпилювальне сушіння та упарювання розчину.

Спосіб упарювання розчину включає наступні стадії: а) розчинення сполуки формули (І) та водорозчинного полімеру у відповідному розчиннику, необов'язково, при підвищених температурах;

Б) нагрівання розчину, отриманого згідно з п. а), необов'язково, у вакуумі, до випарювання розчинника.

Розчин може бути також вилитий на велику поверхню для одержання тонкої плівки, і з нього може бути упарений с ов розчинник.

При розпилювальному сушінні два компоненти також розчиняють у відповідному розчиннику та отриманий і) розчин потім розпорошують через сопло розпилювальної сушарки з наступним випарюванням розчинника з отриманих крапель при підвищених температурах.

Переважним способом одержання твердих дисперсій є спосіб екструзії з розплаву, що включає наступні с зо стадії: а) змішування сполуки формули (І) і відповідного водорозчинного полімеру; Ме

Б) необов'язкове додавання добавок до отриманої в такий спосіб суміші; с с) нагрівання і перемішування отриманої в такий спосіб суміші до одержання гомогенного розплаву; а) видавлювання отриманого в такий спосіб розплаву через одне або декілька сопел; -- е) охолодження розплаву до його затвердіння. со

Терміни "розплав" і "плавлення" мають широке тлумачення. Згадані терміни означають не тільки перехід з твердого стану в рідкий стан, але можуть також відноситися і до переходу в склоподібний стан або елестичний стан, при якому один компонент суміші можна розподілити більш-менш гомогенно в іншому компоненті. У конкретних випадках один компонент буде плавитися, а інший компонент (інші компоненти) буде розчинятися в « 70 розплаві, утворюючи, таким чином, розчин, що після охолодження може утворювати твердий розчин, який має в с кращу розчинність.

Й Після одержання твердих дисперсій, як описано вище, отримані продукти можуть бути необов'язково и?» подрібнені та просіяні.

Продукт твердої дисперсії може бути розмелений або подрібнений до часток, що мають розмір менше бООмкм, переважно - менше 40Омкм, та, найбільш переважно - менше 125мМкм. о З часток, отриманих, як описано вище, потім за допомогою відомих способів можуть бути приготовлені фармацевтичні лікарські дозовані форми, такі як таблетки та капсули. - Очевидно, що фахівець у даній галузі техніки здатний оптимізувати параметри описаних вище способів ко одержання твердої дисперсії, такі як найбільш підходящий розчинник, робоча температура, вид Використовуваного пристрою, швидкість розпилювального сушіння, швидкість проходження розплаву в ік екструдері.

Ге Водорозчинні полімери в частках являють собою полімери, що мають структурну в'язкість при розчиненні при 202С в водному розчині при 295 (мас./об.) в інтервалі від 1 до 5000мПа.с, більш переважно в інтервалі від 1 до 7ОО0мПа.с, та, найбільше переважно - від 1 до 100мПа.с. Наприклад, підходящі водорозчинні полімери

Включають алкілцелюлози, гідроксіалкілцелюлози, гідроксіалкілалкілделюлози, карбоксіалкілцелюлози, солі лужних металів карбоксіалкілцелюлоз, карбоксіалкілалкілдлоелюлози, складні ефіри карбоксіалкілцелюлози, (Ф, крохмалі, пектини, похідні хітину, ди-, оліго- та полісахариди, такі як трегалоза, альгінова кислота або її ко солі лужних металів та солі амонію, карагинани, галактоманани, трагакант, агар-агар, гуміарабік, гуарова камедь та ксантанова смола, поліакрилові кислоти та їх солі, поліметакрилові кислоти та їх солі, кополімери бо метакрилату, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, кополімери полівінілпіролідону з вінілацетатом, сполучення полівінілового спирту та полівінілпіролідону, поліалкіленоксиди та кополімери етиленоксиду та пропіленоксиду. Переважними водорозчинними полімерами є гідроксипропілметилцелюлози.

Як описано в (МО 97/188391, як водорозчинний полімер при одержанні вищезгаданих часток може бути також використаний один або більше цикл о декстринів. Зазначені циклодекстрини включають відомі в даній галузі б5 техніки фармацевтично прийнятні, незаміщені та заміщені циклодекстрини, більш конкретно, со-, Д- або у-циклодекстрини або їх фармацевтично прийнятні похідні.

Заміщені циклодекстрини, що можуть бути використані для одержання вищеописаних часток, включають прості поліефіри, описані в |(патенті США 3459731). Крім того, заміщені циклодекстрини являють собою прості ефіри, в яких водень однієї або більше гідроксильних груп циклодекстрину замінений С /4.валкілом, підроксіс і.валкілом, карбоксіСі- валкілом або С. валкоксикарбонілС валкілом, або їх змішаними простими ефірами. Зокрема, такі заміщені циклодекстрини являють собою прості ефіри, в яких водень однієї або більше гідроксильних груп циклодекстрину замінений С.залкілом, гідроксіСсоьдалкілом або карбоксісС-»алкілом або більш точніше метилом, етилом, гідроксіетилом, гідроксипропілом, гідроксибутилом, карбоксиметилом або карбоксіетилом. 70 Особливо застосовують прості ефіри р-циклодекстринів, наприклад, диметил-дД-циклодекстрин, що описаний в (Огодв ої (Ше Ешіиге, Мої. 9, Мо. 8, рр.577-578 ру М. Модгаді (1984)3), та прості поліефіри, прикладами яких є гідроксипропіл Д-циклодекстрин та гідроксіетил Д-циклодекстрин. Таким простим алкільним ефіром може бути метиловий ефір зі ступенем заміщення приблизно від 0,125 до З, наприклад, приблизно від 0,3 до 2. Такий гідроксипропілцикл о декстрин може бути, наприклад, отриманий в результаті взаємодії між рД-циклодекстрином 75 та пропіленоксидом і може мати величину М5 приблизно від 0,125 до 10, наприклад, приблизно від 0,3 до 3.

Інший вид заміщених циклодестринів включає сульфобутилциклодекстрини.

Співвідношення сполуки формули (І) до водорозчинного полімеру може змінюватися в широких межах.

Наприклад, співвідношення може складати від 1/100 до 100/1. Інтерес представляє інтервал співвідношення сполук формули (І) до циклодекстрину приблизно від 1/10 до 10/1. Більший інтерес представляє інтервал співвідношення приблизно від 1/5 до 5/1.

Доцільним може також виявитися одержання сполук формули (І) у вигляді наночасток, що містять модифікатор поверхні, абсорбований на їх поверхні в кількості, достатній для збереження ефективного середнього розміру часток менше 100О0нм. Вважають, що корисні модифікатори поверхні включають такі модифікатори, що фізично зчіплюються з поверхнею сполуки формули (І), але не зв'язуються хімічно зізгаданою ЄСЧ сполукою. о

Підходящі модифікатори поверхні можуть бути переважно обрані з відомих органічних та неорганічних фармацевтичних ексципієнтів. Такі ексципієнти включають різні полімери, низькомолекулярні олігомери, натуральні продукти та поверхнево-активні речовини. Переважні модифікатори поверхні включають неїонні та аніонні поверхнево-активні речовини. Ге

Інший цікавий спосіб одержання сполук формули (І) включає фармацевтичну композицію, де сполуки формули (І) введені в гідрофільні полімери, та нанесення такої суміші у вигляді плівкового покриття на безліч Ф невеликих кульок, що призводить до одержання композиції, що може бути легко виготовлена та яка підходить Ге! для одержання фармацевтичних дозованих форм для перорального введення.

Згадані кульки включають центральне, закруглене або сферичне ядро, плівкове покриття з гідрофільного - полімеру та сполуку формули (І), і, необов'язково, ізолюючий шар. (се)

Матеріали, що підходять для використання як ядра в кульках, можуть бути різноманітними, за умови, що згадані матеріали є фармацевтично прийнятними та мають відповідні розміри і твердість. Прикладами таких матеріалів є полімери, неорганічні речовини, органічні речовини та сахариди і їх похідні. «

Особливо доцільним є виготовлення вищезгаданих фармацевтичних композицій у вигляді одиничної 70 дозованої форми з метою полегшення введення та забезпечення рівномірності дози. Термін "одинична дозована - с форма", що використовується в даній заявці, відноситься до фізично дискретних одиниць, які застосовують як ц одиничні дози, при цьому кожна одиниця містить визначену кількість активного інгредієнта, розрахованого для "» одержання бажаного терапевтичного ефекту в сполученні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних дозованих форм є таблетки (включаючи таблетки з насічкою або покриттям), капсули, пігулки, 475 пакетики з порошком, облатки, супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій і т.п., а також їх сполучення. (ее) Фахівці з лікування ВІЛ-інфекції здатні визначити ефективну добову кількість, виходячи з представлених - тут результатів тестів. В цілому, передбачається, що ефективна добова кількість складає від 0,01мг/кг до

БОмг/кг маси тіла, більш переважно - від 0,1мг/кг до 1Омг/кг маси тіла. Потрібна доза може бути введена у ко вигляді двох, трьох, чотирьох або більше розділених доз через відповідні інтервали протягом доби. Зазначені с 50 розділені дози можуть бути виготовлені у вигляді одиничних дозованих форм, що містять, наприклад, від 1 до 10Омг, зокрема, від 5 до 200мг, активного інгредієнта на одиничну дозовану форму. до) Як добре відомо фахівцям у даній галузі техніки, точне дозування та частота введення залежать від конкретної сполуки формули (І), яку використовують, конкретного стану, що лікують, важкості стану, що лікують, віку, маси та загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також від інших лікарських препаратів, що може приймати пацієнт. Крім того, очевидно, що згадана ефективна добова кількість може бути знижена або підвищена в залежності від реакції суб'єкта, якого лікують, та/або в залежності від оцінки і) лікаря, що призначає сполуки відповідно до даного винаходу. Тому вищезгадані ефективні добові діапазони ко кількостей є усього лише орієнтованими та не повинні ніяким чином обмежувати обсяг або використання даного винаходу. 60 Дані сполуки формули (І) можуть застосовуватися окремо або в сполученні з іншими терапевтичними агентами, такими як антивірусні препарати, антибіотики, імуномодулятори або вакцини для лікування вірусних інфекцій. Вони також можуть застосовуватися окремо або в сполученні з іншими профілактичними агентами для запобігання вірусним інфекціям. Дані сполуки можуть бути використані у вакцинах та способах захисту індивідуумів проти вірусних інфекцій протягом тривалого періоду часу. Сполуки можуть бути використані в 65 подібних вакцинах або окремо, або разом з іншими сполуками відповідно до даного винаходу, або разом з іншими антивірусними агентами способом, що відповідає традиційному використанню інгібіторів ревертази у вакцинах. Таким чином, дані сполуки можуть бути поєднані з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, які традиційно використовуються у вакцинах, та введені в профілактично ефективних кількостях з метою захисту суб'єктів від ВІЛ-інфекції протягом тривалого періоду часу.

Комбінацію антиретровірусної сполуки та сполуки за даним винаходом також може бути використано як лікарський препарат. Таким чином, даний винахід також відноситься до продукту, що містить (а) сполуку формули (І) та (Б) іншу антиретровірусну сполуку у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного використання для профілактики або лікування ретровірусних інфекцій, зокрема, для лікування інфекцій ретровірусів із множинною лікарською резистентністю. Таким чином, для боротьби, 7/0 профілактики або лікування ВІЛ інфекцій або інфекцій та захворювань, пов'язаних із ВІЛ інфекціями, таких як синдром набутого імунодефіциту (СНІД) або СНІД-асоційований комплекс (АКС), сполуки за даним винаходом можуть бути введені спільно в комбінації, наприклад, з інгібіторами зв'язування, такими як, наприклад, сульфат декстрану, сурамін, поліаніони, розчинний СО4, РКО-542, ВМ5-806; інгібіторами злиття, такими як, наприклад, 120, 71249, КРК 103611, УК-РЕНЗ12, 1С 9564, 5-пеїїх, О-пептид АОЗ-1; інгібіторами зв'язування /5 Корецептора, такими як, наприклад, АМО 3100, АМО-3465, АМО7049, АМОЗ451 (Вісусіатев), ТАК 779, Т-22,

АІ Х40-4С; НО-С (5С2НЗ51125), зНО-О, РКО-140, КРК1О03611; КТ інгібіторами, такими як, наприклад, фоскарнет (озсагей) та проліки; нуклеозидами КТІ, такими як, наприклад, АТ, ЗТС, СОС, О0І, 04Т, абакавір, ЕТС, ОАРО (амдоксовір), Ф00ТС (ВСН-10652), фозивудин, ОРС 817; нуклеотидами КТІ, такими як, наприклад, РМЕА, РМРА (тенофовір); ММАКТІ, такими як, наприклад, невірапін, делавірдин, ефавіренз, 8 та 9-СІ ТІВО (Ттивірапін), повірид, ТМО-125, дапівірин, МКО-442, ОС 781, ОС 782, каправірин, ОМ96521, СУУ420867Х, ОРСЗ961, ОРС9Б6З,

ОРСО82, ОРСОВ8ФЗ, ТМО-125, каланолід А, 59-3366, Т5АО, 4"-деамінований ТАЄ, ММ150, ММО026048,

РМИ-142721; інгібіторами рибонуклеази, такими як, наприклад, ЗР1093М, РО126338; інгібіторами ТАТ, такими як, наприклад, КО-5-3335, К12, КЗ7; інгібіторами інтегрази, такими як, наприклад, ЇЇ 708906, 1 731988, 5-1360; інгібіторами протеази, такими як, наприклад, ампренавір та проліки ЗУУЗО8 (фосампренавір), ритонавір, сч нелфінавір, саквінавір, індинавір, лопінавір, палінавір, ВМ5 186316, атазанавір ОРС 681, ОРС 684, типранавір, АС1776, мозенавір, ОМР-323, 553333, КМТ-413, КМІ-272, І 754394, І 756425, І 6-71350, РО161374, і)

РО173606, РО177298, РО178390, РО178392, РМО 140135, ТМО-114, маслинова кислота, 0-140690; інгібіторами глікозилування, такими як, наприклад, кастаноспермін, дезоксиноджириміцин; інгібіторами входу СОРб4222.

При введенні сполук за даним винаходом разом з іншими антивірусними агентами, що спрямовані на різні с зо стадії життєвого циклу вірусу, терапевтична дія цих сполуки може бути підсилена. Комбінаційні терапії, описані вище, дають синергічний ефект при інгібуванні реплікації ВІЛ, оскільки кожен компонент комбінації Ме впливає на окремий сайт реплікації ВІЛ. Застосування таких комбінацій може знижувати дозування даного с стандартного антиретровірусного агенту, що був би потрібен для бажаного терапевтичного або профілактичного ефекту, у порівнянні з застосуванням даного агента при монотерапії. Такі комбінації можуть знижувати або -- зв усувати побічні дії традиційної антиретровірусної терапії з застосуванням одного агента, не впливаючи на со антивірусну активність даних агентів. Такі комбінації знижують потенційну резистентність до терапевтичних агентів, які застосовуються окремо, оскільки знижують до мінімуму будь-яку пов'язану з ними токсичність. Такі комбінації можуть також підвищувати ефективність традиційного агенту без підвищення пов'язаної з ним токсичності. «

Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути введені в комбінації з імуномодулюючими пт) с агентами, наприклад, левамізолом, бропіриміном, анти-альфа-інтефероновим оантитілом людини, . альфа-інтерфероном, інтерлейкіном 2, метіоніненкефаліном, діетилдитіокарбаматом, фактором некрозу и? пухлини, налтрексоном і т.п; антибіотиками, наприклад, пентамідину ізетіоратом і т.п.; холінергічними агентами, наприклад, такрином, ривастигміном, донепезилом, галантаміном і т.п.; блокаторами каналів ММОА, наприклад, мемантином, з метою попередження або лікування інфекцій та захворювань або симптомів

Го! захворювань, пов'язаних з ВІЛ-інфекціями, такими як СНІД і АКС, наприклад, слабоумства. Сполука формули (І) також може бути комбінована з іншою сполукою формули (1). - Незважаючи на те, що даний винахід спрямований на застосування даних сполук для профілактики або ко лікування ВіІЛ-інфекцій, дані сполуки можуть бути також використані як інгібітори для інших вірусів,

Обов'язкові етапи життєвого циклу яких залежать від аналогічних ревертаз. се) Приклади

Ге Наступні приклади призначені для ілюстрації даного винаходу.

Надалі ДМФА означає М,М-диметилформамід, ДПТЕ означає дізопропіловий ефір, ТГФ означає тетрагідрофуран, ДМСО означає диметилсульфоксид, ЕЮАс означає етилацетат, "руг" означає піридин.

Ф) іме) 60 б5

Схема І нн с й й

СІ Ж ім 70 МОВ пи нн нн 12 ть 9 т си 20 с - о и

І с 25 1 о)

Приклад 1. Одержання проміжного продукту 1р6

М-Хлорсукцинімід (0,025моль) невеликими порціями додають до суміші 5-гідроксі-1-інданону Та (0,022моль) в ацетонітрилі (бОмл). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом ночі. Додають с 30 Н2О та отриману суміш екстрагують СНоСі». Органічний шар відокремлюють, сушать над МозО.;, фільтрують та ду упарюють. Залишок (бг) очищають колоночного хроматографією на силікагелі (елюент: циклогексан/Е(ОАс 60/40; 15-40мкм). Збирають дві фракції та їх упарюють, одержуючи: 2,2г 1 та 1,3г вихідної речовини. Е1 с кристалізують з діізопропілового ефіру. Осад відфільтровують та сушать, одержуючи 0,9г проміжного продукту - де (2296) (температура плавлення: 21290).

Приклад 2 со

Гідрид натрію (6095 в маслі) (0,0054моль) додають до суміші 165 (0,0049моль) у 1,4-діоксані (1ІОмл). Суміш перемішують протягом 10 хвилин. Додають 1-метилпіролідинон (1Омл). Суміш перемішують протягом 10 хвилин.

Додають проміжний продукт І-1 (0,0049моль). Суміш перемішують протягом ночі при 1402С. Суміш екстрагують «

СНоСІ». Органічний шар промивають 1095 розчином К»СОз, сушать (Ма5О)), фільтрують та розчинник -о : не випарюють. Одержують 1,бг залишку. Залишок кристалізують з СНУСМ. Осад відфільтровують та сушать. с Одержують 0,46г сполуки 1 (2995). Температура плавлення: 22602С. (МН к):(388). ;» (ее) - іме) о 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

-

Схема 2

ЩІ

"М дм де? т

М іх СМ Я нин ї5 ї яко им. МБО

Шк 24 т що а шт!

С і

Ши о

ЩЕ ще 1 ние М М » зр й

Ф ще М с

Приклад З - з Суміш 5-аміноіндан-1-ону (0,000Змоль) та проміжного продукту І-ї (0,000Змоль) у Зн розчині НСЇ (2мл) со кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом 2 годин. Осад відфільтровують, промивають

Н2О та діїзопропіловим ефіром та сушать. В результаті одержують 0,06бг (5290) продукту. Отриману фракцію перекристалізовують із суміші СНзСМ/дііззопропіловий ефір. Осад відфільтровують та сушать, одержуючи 0,035г проміжного продукту 25 (3090). (Температура плавлення: 22602). « 20 Приклад 4 Одержання сполуки 2.1 з с Суміш проміжного продукту 25 (0,0012моль) у РОСІЗ (Імл) кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом ночі. Розчинник упарюють насухо. Залишок переносять у 1095 розчин К 2СОз. Суміш :з» екстрагують СНоСі». Органічний шар відокремлюють, сушать (М95О04), фільтрують та упарюють. Залишок (0,73Гг) очищають колоночною хроматографією на кромасилі (елюент: СНоСІ//СНЗОнН 99/1; Б5мкм). Збирають дві фракції, розчинник випарюють, одержуючи О0,08г Е1 (1795) та 0,14г 2 (3390). Е1 кристалізують із суміші оо СНнзсМ/діїзопропіловий ефір. Осад відфільтровують та сушать. Одержують 0,038г сполуки 2.1. (Температура плавлення: 22702; (МНю):370). - Приклади 5-8: синтез інших інден-заміщених 2,6-діамінопіримідинів іме) о 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

-- НМ г Нд М Ренея т

Й М ск МеонітнЕ о й,

Ой --о її Ї ! 1 в нен сен

Н ; Мч - ен пан дк І ту "о йо С - Ко і щи о МО. Мн, за є кт зе (ще і їй дпа що ме и

ІВЬОК, не Я.

ТЕ ве сн ж пад ЩО вання за т СІ чн. й Гл сю ук ій сч

А Я і. шою о / тях в де ная й я т я

НИ НИ ше "м нини Пи р вк - Нд т Ен, ши

КЕЙ С т й шк в с ї ' - Я 1

Н.М. МН НМ. им ВН Ф й КО сч ше М ше М «-

Зе 18 со

Приклад 5. Одержання проміжного продукту Зр

Азотну кислоту, що димить, (0,3б2моль) додають при -409С до 5-хлор-1-індану (проміжна сполука За, « 26,7ммоль). Суміш перемішують протягом двох годин при -40 «С. Суміш виливають у лід та екстрагують дихлорметаном. Органічний шар відокремлюють, промивають насиченим розчином солі, сушать над Мо5зоО,, - с фільтрують та упарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: ч циклогексан/Е(ОАс 65/35 15-40мкм). Чисті фракції збирають, та розчинник упарюють, одержуючи 4,15г я проміжного продукту ЗЬ (7395). (Температура плавлення: 12925).

Приклад 6. Одержання проміжного продукту Зс

В апараті гідрування Пара 0,5г нікелю Ренея додають до розчину проміжного продукту Зр (8,6О0ммоль) у со суміші ТГФ та Меон (6/1). Посудину продувають азотом та вводять в неї атмосферу водню (Збар). Суміш - перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі, фільтрують через целіт та упарюють насухо, одержуючи 1,50г проміжного продукту Зс (96 95). (Температура плавлення: 21420). ко Приклад 7. Одержання проміжного продукту За (Е/2-89/11)

Ге! 20 Трет-бутоксид калію (56,4ммоль) порціями додають при 02С до розчину ціанометилфосфонату (56,4ммоль) у

ТГФ. Суміш перемішують протягом 15 хвилин при 1520. Потім до суміші по краплях при 02 додають розчин о проміжного продукту Зе (14,1ммоль) у ТГФ. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, виливають у воду, підкислюють ЗМ соляною кислотою та екстрагують дихлорметаном. Органічний шар відокремлюють, промивають 1095 розчином карбонату калію, насиченим розчином солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують та упарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент:

ГФ) дихлорметан; 35-7О0мкм). Чисті фракції збирають, та розчинник упарюють, одержуючи 1,88г проміжного продукту юю за (65 90). (Температура плавлення: 19625).

Приклад 8. Одержання сполуки 1.9 та Зе (7 100965)

Проміжні сполуки За та І-1 ретельно подрібнюють та сплавляють за допомогою теплового пістолету. Залишок бо переносять у суміш дихлорметану та метанолу (90/10) та 1095 розчин карбонату калію. Органічний шар відокремлюють, промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують та упарюють.

Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/АсОЕї 85/15; 15-40мкм).

Фракції збирають та упарюють, одержуючи 0,126г ізомеру Зе (13905) та 0,104г сполуки 1.9 (1195). Кожну фракцію перекристалізовують з ацетонітрилу, одержуючи ізомер Зе (температура плавлення: 248-2492С) та сполуки 1.9 65 (температура плавлення: 225020).

Приклади 9-11. Синтез 2-аміно-4-бензофуран-замішених піримідинів в о зу Щі по / КіеМ, ве сН ванн З а ная а | ; й А 2 й А з ГГ ик Зо ! м ак Бе вк. й -0 ж щ | Її а рівН ласк ати ЯК

АЖ ви з ума. діоксен сив шк відосна; йдем зма ше З гума, 15 О.М МН о ї ОК петанк оо ! . ем міш носа вам ої

Іде вен тв він поксСЬТІ Б с дівлеоМма пах 19 15 тва нж по дея те м Ніно вогоснУ; ВІ Ван а з щі Ж вк Кіз но, кахН 32 о юр йо р ій візМ,щувсНі ВС, ат 313 " в и ех нівенема, Ва, плям 3.19 н да в пічона;ванадя-н 3.20 вооютя вон. рія. зе, КаеСНЗ з4 сч 25 Кк віязен; ненлесна 5 о віч но, Нагсна вах Кт

Приклад 9. Одержання сполуки 3.61

Гідрид натрію (6095 в маслі) (0,0134моль) додають до суміші Та (0,0122моль) у 1,4-діоксані (2Омл). Суміш СМ 30 перемішують протягом 10 хвилин. Додають 1-метилпіролідинон (20мл) та отриману суміш перемішують протягом о хвилин. До суміші додають реагент І-1 (0,0122моль) та суміш перемішують при 1409227 протягом ночі. До суміші додають НО, після чого суміш екстрагують сумішшю СН»СІ./СНЗОнН. Органічний шар промивають 1095 с розчином КСО», сушать над МазО», фільтрують та упарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією - де на силікагелі (елюент: СНоСІО/СНЗОН 99/1; 15-40мкм). Дві фракції збирають та упарюють. Одержують, відповідно, 0,271г Е1 (695) та 0,74 Е2 (другий продукт). 0,1г Е1 перекристалізовують із суміші діззопропіловий ефір/СНЗСМ. со

Осад фільтрують та сушать. Загальної вихід за методикою синтезу складає 0,034г сполуки 3.61 (температура плавлення: 2532, (МН к): 359).

Приклад 10. Одержання сполуки 3.62 «

Гідрид натрію (6095 в маслі) (0,027моль) додають до розчину 165 (0,027моль) у 1,4-діоксані (4Омл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. До суміші додають 1-метилпіролідинон (ЗОмл) та но) с отриману суміш перемішують протягом 10 хвилин, після чого додають реагент І-ї (0,027моль). Суміш з» перемішують при 1402С протягом ночі, виливають у НО та екстрагують СНоСі». Органічний шар відокремлюють, сушать над МазоО,), потім фільтрують та розчинник випарюють. Залишок (9г) очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: циклогексан/Е(ОАс 70/30; 20-45мкм). Фракції збирають та розчинник випарюють. Одержують О,бг (995) продукту. Дану фракцію, що містить сполуку 3.62, перекристалізовують зі со СНЗОН Осад відфільтровують та сушать, одержуючи: 0,044г сполуки 3.62 (температура плавлення: 22609С; -й (МН): 345).

Сполуки формули 3.63 та 3.65 одержують відповідно до методик прикладів 9 та 10. о Приклад 11. Одержання сполуки 3.1 (Се) 50 Гідрид натрію (6095 в маслі) (0,0008моль) додають при 590 до суміші діетилціанометилфосфонату

Кз (0,0008моль) у ТГФ (1Змл) в потоці Мо. Суміш перемішують. Додають сполуку 3.61 (0,0005моль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, виливають у НоО та екстрагують СНоСі». Органічний шар відокремлюють, сушать (Мо95О)), фільтрують та упарюють. Залишок (0,23г) очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСіІ» 100; 15-40мкм). Фракції, що містять сполуку 3.1, збирають та 59 упарюють (вихід: О0,1г). Отриманий продукт перекристалізовують із суміші діззопропіловий ефір/СНЗСМ. Осад

ГФ) відфільтровують та сушать, одержуючи 0,058г сполуки 3.1 (2695). (Температура плавлення. 2262; (МН Кк): 382). г Приклад 12. Одержання сполуки 3.2

Трет-бутоксид калію (0,001Змоль) додають при 52С до розчину діетилціанометилфосфонату (0,001Змоль) у во ТГФ (5мл) в потоці М». Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Додають суміш сполуку 3.62 (0,0008моль) та ТГФ (5мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. До отриманої суміші додають НоО та суміш екстрагують СНоСі». Органічний шар відокремлюють, сушать (М9505), фільтрують та упарюють (одержуючи 0,Зг (93905)). Фракцію, що містить сполуку 3.2, перекристалізовують із суміші

СНЗОнН/СН»оСІі». Осад відфільтровують та сушать, одержуючи 0,045г сполуки 3.2 (14965). (Температура плавлення: 65 2279; (МН): 368).

Сполуки формул 3.3-3.6 та 3.19-3.20 одержують у відповідності зі схемою прикладів 11 або 12.

Синтез сполук 4.8-4.11 й у и й й З о і о о, Ф МН, діоксен | й весно сту 00 ЩА ММ и я чАНАНЬЕ ки ттефин й и

Хе як : кон, еЮН, о чер

Н он вочс Он ! - ча 45 ав-ялі

Приклад 13: Одержання проміжного продукту 4р-1

ЛЕ о с он о 46

Сполуку 4а (12,2ммоль) змішують з 4-піридинкарбоксальдигідом (13,4ммоль) у етанолі. Додають гідроксид калію (97,бммоль) та реакційну суміш перемішують протягом двох годин при 502С. Осад відфільтровують.

Маточну рідину упарюють насухо. Осад та залишок після упарювання переносять у воду та підкислюють ЗМ сч соляною кислотою. Осад відфільтровують та сушать, одержуючи 2,59г (8495) проміжного продукту 46Б-1. (Ге) (Температура плавлення: 22602). сч

Приклад 14: Одержання сполук 4.8-4.11

Сполуки 4.8, 4.9, 4.10 та 4.11 синтезують відповідно до методики, яка описана в прикладі 2, але ч- використовуючи проміжний продукт 46 як вихідну речовину. со

Аг о

У її

І С З пт то в с ОД ЯМ. АН . 5 и? | Ф де пн діди 0000іттня -- « Я - 5 . - - я- со ЖМо Ат- Фізичні дані - | 4.8 феніл ко т М нин зуюннижу уи чуУ т- 4,9 с Т. пл. 22602с со і з з !

Кз 2-Ж-- у 5552-2222 2 Ж ж А 4 4 :« - Д---Х- 5 - - - - ---ЕЙЗЙЙЙЙ222222 2 2 2 З - 2 - - -«---- А 410 ме Т. пл. 726090

Ї лиш нн о | 41 п Т. пл. 22606 ко нн Мт во Сполуки, представлені в наведених далі таблицях, можуть бути отримані відповідно до методик описаних вище прикладів або їх очевидних еквівалентів. б5

Таблиця 1 їх Р" ск діла 4 в! тр во, пі жна 7777 рн|нінуніни. » М ЖнІв 7/7 |нінініннрні 5

Із Жн Іс 7 | н/|н|нн нн 14 |Мн сненсМ | Н | ну ну НІНІ " р мн ром | нн а|нінніуі о 16 |мн |СМ 7 | н| но|свістврн урну е я те б ря вісь|сьноно 5 тя 6 | нні ннно тз о ноіснм |нін ен « 2 ре їсвеко |нініс|фні|ін| з 5 фрогі ревсєо ні нісві|ссь|н оно 7. рр фено | сеу сен р ю о 50

Пе) (Ф)

По) бо б5

Таблиця 2 9 173 діт

К | М ріс 10 ик щ х Мгц МН

З во: ке 20 о кв к ко, почне ; ; і сч

Ше « «28 юр рн нісунуінінуі ь с ;»

Ге) 9) со 50

ТК) (Ф) 9) бо 65

Таблиця 3

Щл віт й 7170 -й і ку | М М. к- й ка ТО

М

ІВ; моїх "зга В У о дл шо 7 рон сн НН НО НО 00-00 32 н нон но Фон усньсм й 33 Н СНІ СІ НО НоО00-снеМ Щі сч за дно но нон -СЩ(СНі)-СМ о

ОО Ін сні ІН ОН ОнНо 0 сН(СНнУСМоСсСсСсСс

Пе Кр НИМИ Мир -- Га зо 36 Ю | СНу (с н нн |-СН(СН»)-СМ Ф 37 0 нн |нН НМ е 38 0 НН СН Н нн -СМ ШИ - 35 190 Ін СНІ (С НН -сМ со 310 хі ІН сну Н нон 0000 сснеМ п « - с з (ее) шк ко о 50

Що)

Ф! ко 60 65

3 мн |н но ін нн |Стсм "зло їчнн ста Н ів сс 313 МН |Н н но НО но ССС 0 за хнн ст З ні З ссщснуєм З тю |Ддл5 Ми |н ря є 316 Мн ІН Н нн нн -сМ 317 мнуно св оно дно г пи т5 |З18 МН ОН СН; ОСІ но |н -е--3-2-- 51570 Сн п но |н | сем 320 сн, нон Інн -СНСМ ші ю с св он нн ек 323 0 |Н Н Н ІН |Н СНО (23вут їз он есе я: сч 325 0 но Сну С їн но 0 СнеФРуєть СС о 326 0 нНоБ НН но нн СпеО)Рує 000000 1 о ІН СНІ НН Но |Н СНАС)рут 00000 сч зо мВ о но Сну с Яд-я-- спбту 333 о 3729 МНН нон нн СНі(Рує 000001 сч 3.30 |МН їн Сну ІН нн сови 773 - за 1331 МНН Сн. (С вн я-- СТРУ с со

ЗМ ія нон ззихано єв |в ях 4

ЗА МН |н св | нн кололи о) с 3350 |н Ста Н но сн, спе ШІ "яв в - ее ев 3376 в н нн но сн; СН(СНІіСМ

Фо бя о зно с но сн 0 снеСНнУМ0СсССс -з ре о но Сн с ря сво дбЯМ с ю 340 о сто сно (С 00сщеСВБУСМ ЩІ юю ЕІ її сні |Н но Сн. СсНАСМ щ заз Мн нН ОО НО нос сом 343 МН НН н и но Сн, Тенену-см зв за Мноно ст НО нс сп; еетуєют о 345 МН | сна ет сн 00ІсНеСМО С Й воля фест се кн шт СНО нове нон б5

ІЗа8 б їн НО їн хо СНеСМ 349 0 ІН НО Но В |нН СН(СНУЄЄМ ССС 3500 но (Снз |нН Ві (|н СН(СНІАСМ ю 13510 ІН Ст С ВР НСС с дн 352 0 Но Сну. (СІ ВОЇН 00 снСвУСМ 5 В |МнНОнНоО Сн Но (Вт 6 свСМ с 354 ІМЧН НН їн Н Ві |Н т иго ИН 355 ши но |В - снсвСМ 3.56. |МН Н СНІ Ві ІН СЩСНІЗАСМ 3,57 МН Н СНа (СІ ВІН 0 СВСЄМО00000ССс 358 МНН СН, оС СІ ВО СНСНВУСМ 0000 ЇЇ 7 3590 НН Н сн |но(н хо но шк 5; тов сире но но 0 сум й Ж й се (ее) « - с з со 45 ко о 50 ще)

о ко бо б5 за

Таблиця 4 в:

Н

(и «00, й ' ие а в СМ

І" ль но ЖЕ

РН .СНВ-Н 49. Н «Н «-Н 43-00 сн-с сч з да |СН, о 450000 т ПИ с зо те Н Ф 47 -СНУ. 0000000 -сті-сн й «Ернст ї 4.9 |-СН-(2-піридиніл) -СНзн 909 -АСНА(З-піридинілу «СНУ 5 с лі -СиА-(2-піридиніл)|І-СНІ Н Щ :» -- - - ж 6л- (ее) ко со 50 до) о ко бо 65

Таблиця 5 51 й "о у й я вх й й

ШИ дж яд да а

БНЕЗИСИ СУМИ С За СЗ я 7 5110 ІН ІСІ -СсН-СМ но-СМ Н 8; 5210 Ін |СИ.-снНАсм -МО» Н ц зо 5.3 10 ІН сі -сНноАСМ пд Н о

На ; зв 54 о Ін ІсСб-снАСМ -СО-МН)О Нн со 5.5 10 ІН ІСП -СсН-СМ Е Н « ю 560 ІН сі -сн.-СМ с Н з - 57 о Ін С-СНАСМ Ве Н

Й 58 о но ІС1-снН-СМ см ОН со 5.9 0 Ін |СІ-СНо.СМ СМ СІ щ 5010 НО |СИ-СНАсМ Е Е

Фо 5 1Оо ІН сі -сн.СМ -С-со-М Н

Що) 51210 смс -спО-СМ см Н зв 513! МНІСМІСІ-СНО-АСМ СМ НН о 5140 |н (сп сНнАСО-МН СМ Н й 515 МНІН |СП-Сн.-СОо-мН СМ Н

Таблиця о 2 дії З . Їде с» г! ши го т де ж дга о

Й м хів 4 щ "| в" 61 1О ІН о ІСНнаСНЬІ-СНеАСМ ОО -СНАСМ А сч 29 о2 ОН стьісь; -СНО-СМ -МО» НН о сч

Фо сч (ее) « - с з со юю о 50 то (Ф) юю бо 65

6.3 |О Ін (сСніІсСнНз-СНо-СМ в ІН б о.4 0 Ів! СН С Із -СН-СМ -СО-МН» н 6.5 о ІН ІСНЗІСНІІ-СНАСМ ЦЕ Н 665 Мч ІснСнНЗ-СНо-СМ СІ Н 7 БОБ СН. СВ, -СН.-С М В: Н 6.5 То НО стісну-СНО-СМ СМ он 716910 НО снусНнІ-СНеСМ СМ сі влоо НО ІстСні|-СНО-СМ Е к ц 7 ЛО НО СНІ СНУІ-СНО-СМ -снН.-СО-МНІН о в12 МНнІіСМІСН СНІ-СНО-СМ СМ Нн м з |61310 СМС СНІАСНоА-СМ СМ Н Ф 6140 |н (снусн-СНоАСОМН, СМ н 7 зі |64151МНІН (еНЗІСнНІ-СНАСОМНО СМ Н со « 40 - с ;» со 45 ко со 50

Що)

Ф) ко

Таблиця 7 ді дітв -к 70 ф віта (я до Фо В хі М чн я Ше о ї3 с " о море ект То хо 71 МНС нон Но т їй «оорзїкнНк р ; «нНеСснН-сМІН ІН « ле ев ко о 7.3 |МНІ-СН-СМ нон СІНО ОН

Із 739 1СНн»АСМ но |нс нн (Ф; ю т317о сн.АСМ НО |Н снусні|ні

Таблиця 8 віта діт ще діт ів З р пу ВІ

Ж! М «и

Ши щи Зх

ЩІ . й о іо; с " у хул" вк ку з ткн в ПИ

С сесхосои СИ СОВИ СОВИ СОН хв нене 7 я Я СМ НО о ко

Таблиня 9 2 діт ве 7170 о й Х щі н

В М

Кі з й то 20 М м р ж ни сх

С

Ге 25 , (о) хе рев тв

Й 91 о Ін сн но рстек сч (о)

Й 93 10 сно рСнем й за ноу ун ревіснусх ш--- « й 9.5 о снз|Н НО -СН(СНЬІ)А-СМ З снсі но рененом й о Що щ 980 |нН СН» СМ ще 990 Ін СНСІ ТН

Що) (Ф; ко -А1-

вічні ев откнн ря ренсносх о й ІНН 9 І8ІМНІНО |на ноОгем 91940 сло ноОснСМо оо | НС сно с т» во |н ен о й оз0мнін ІСнуНОЇНО (Сні(Орух - 35 п СНо-(2Руг со 933 МНН снунО ІН СНо-(3)Рут « о з с

І» ян іно |СНаСносм

СН(СНІО-СМ

Ф 7 сн(снунем

Брю сві снкяснусх

Ф й но снІсн(снУсМ 5 Бямяр (нов овсяссю о ен ов свт ю б5 мів твов

Со Баотн Зенуетун Іспеноє (о Таблиця 10 4 і Її й б о, и Ме их в ВІ Кй с

Ме В | см 7 СВ Ге) : (ее) : - - ю То о! ССН о піридиніх) СНЬ ТА о 50 їз -Сн-(З-піридиніл) Н

Ф) ко -А3-

Таблиця ЗІ в ; ; де в й, «у г Гл о М ї тт с ло Кк КЕ" сч » хро "о о 11 1О НО ІСЦ-СНІАСМІ-СНІ-СМ Н зо 2 ОН ТСТ-СНО-ОСМІ-МО, Н їй

ЗО ІН сс о н сч іа : (ее) 11.4 10 НО СІИ-СНОАСМІ-СО-МА, |! « с зо 115 10 ІН СПЦ-СНАСМИЕ НН н- ;» я ко со 020 до) (Ф) ко ютер ер 116 о НОСІ -СНО.АСМІСІ Н й МО НО С1-СНО-СМІВг Н

ПОН 1 -СНО-СМІСМ ОН й По НО СПАС СМІСМ СІ

ПЛОО ТЯ ТСТ-СНОІ-АСМІЕ Е й ПО А СПАС СМІ- СН. СО-МНО пло СМ СЦ-сСНн.-СМІСМ Н я плзіжнісм су-снесм|см Н з с зо Ф с ій « ші с з со 45 ко с що)

Ф) ко

Таблиця 12 ді! й о ді: во» / ма АК різ кр що а - Ме хро ув рин»

ІЗЛОО А ІСНУ СтІ-СНОАСМІ-СНО-СТЯ н

І ТО ТТН СНУ ЄНІІ-СНоАСІМІ-МО» гі сч й І3.3 10 дно (СнСніІ-СНнеСМІ ду Н Ф с ря - г) 134 ОО НО ТСНАІСНІ-СНОАСМІ-СО-КН» Н 513510 їн |сн|Снь|СНоСМЕ Н З - 13.6 10 НО 1СНУІСНУІІ-СНО-СМІ СІ н и? 13.7 0; Н СН. СН, -СбнНАСМ Вг НН со 13.5 0 НО Сну сСНІІ-СНОАСМІСТМ Он юю 13.9 а ТТН СНІ СНІ-СНАСМІСМ СІ а задо зн |снусну(-снесСМЕ Е

ЛО АН ЄНУусСНнІ-СНАСМІ-СН.АСО-МНІН о 1312І1МНІСМІСНУ СНУІ-СНоАСМІСМ Н з 151310 СМС СНІ -СНОо-СМІСМ Н дрикпвли препаратів

Активний інгредієнт, у даному випадку сполука формули (І), може бути розчинений в органічному розчиннику, 65 такому як етанол, метанол або метиленхлорид, переважно в суміші етанолу та метиленхлориду. Полімери, такі як кополімер полівінілпіролідону та вінілацетату (РМР-МА) або гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), звичайно з в'язкістю 5мПа.с, можуть бути розчинені в органічних розчинниках, таких як етанол, метанол, метиленхлорид.

Підходящим розчинником для полімеру може бути етанол. Розчини полімеру та сполуки можуть бути змішані та потім висушені розпилювальним сушінням. Співвідношення сполука/полімер може бути обране в інтервалі від 1/1 до 1/6. Проміжні інтервали можуть мати значення від 1/1,5 до 1/3. Підходящим відношенням може бути 1/6.

Висушеним розпилювальним сушінням порошком, твердою дисперсією, можна після цього заповнити капсули для введення. Значення завантаження лікарського засобу в одну капсулу може знаходитися в інтервалі від 50 до 10Омг в залежності від розміру використовуваної капсули.

Таблетки, покриті плівкою 70 Одержання ядра таблетки

Суміш 100г активного інгредієнта, в даному випадку сполуки формули (І), 570г лактози та 200г крохмалю можна ретельно перемішати та потім зволожити розчином 5г додецилсульфату натрію та 10г полівинілпіролідону в приблизно 200мл води. Вологу порошкоподібну суміш можна просіяти, висушити та знову просіяти. Потім можна додати 100г мікрокристалічної целюлози та 15г гідрогенізованої рослинної олії. Масу /5 Можна ретельно перемішати та пресувати в таблетки з одержанням 10000 таблеток, кожна з яких містить 10мг активного інгредієнта.

Покриття

Розчин 10г метилцелюлози в 75мл денатурованого етанола можна додавати в розчин 5г етилцелюлози в 150мл дихлорметану. Після цього можна додати /бмл дихлорметану та 2,5мл 1,2,3-пропантриолу. 10г поліетиленгліколю можна розплавити та розчинити в 75мл дихлорметану. Отриманий розчин можна додати до першого розчину, а потім можна додати 2,5г октадеканоату магнію, 5г полівінілпіролідону та ЗОмл концентрованої суспензії барвника та всю суміш піддати гомогенізації. Ядра таблеток можна покривати отриманою сумішшю в апараті для нанесення покриття.

Антивірусні дослідження сч

Сполуки за даним винаходом випробувалися на антивірусну активність у клітинному аналізі. Аналіз показав, що дані сполуки виявляють значну анти-ВІЛ активність у відношенні лабораторного ВІЛ штаму "дикого типу" і) (штам ВІЛ-1 ГАЇ). Дослідження на клітинному рівні проводили відповідно до наступної методики.

Експериментальний метод клітинного аналізу

МТА клітини, ВІЛ-інфіковані або псевдо-інфіковані, інкубують протягом п'яти днів в присутності різних с зо концентрацій інгібітору. Наприкінці інкубаційного періоду всі ВІЛ-інфіковані клітини були вбиті реплікуючим вірусом у контрольних культурах за відсутності будь-якого інгібітору. Життєздатність клітин визначають Ме вимірюванням концентрації МТТ, жовтого водорозчинного тетразолієвого барвника, що перетворюється в с пурпурний нерозчинний у воді формазан тільки у мітохондріях живих клітин. В процесі солюбілізації ізопропанолом отриманих кристалів формазану спектральне поглинання розчину спостерігається при 54Онм. --

Значення корелюють безпосередньо з кількістю живих клітин, що залишилися в культурі після закінчення п'яти со днів інкубування. Інгібіторну активність сполуки контролюють на інфікованих вірусом клітинах та виражають як

ЕСьо та ЕСед. Дані величини представляють кількість сполуки, яка необхідна для захисту 5095 та 9095 клітин, відповідно, від цитопатогенної дії вірусу. Токсичність сполуки визначають на псевдо-інфікованих клітинах та виражають як СС 50), що представляє концентрацію сполуки, необхідну для інгібування росту клітин на 509605. «

Індекс селективності (ЗІ) (відношення СС 5о/ЕСво) є показником селективності анти-ВІЛ активності інгібітору. щу с Коли результати виражаються у вигляді, наприклад значень рЕСво або рССьо, результат виражається у вигляді . негативного логарифма отриманого значення ЕСьо або ССво, відповідно. и?» Антивірусний спектр:

Внаслідок збільшення появи лікарсько резистентних ВІЛ штамів, сполуки за даним винаходом випробують на їх активність у відношенні клінічно виділених ВІЛ штамів, що включають деякі мутації. Такі мутації

Го! асоційовані з резистентністю до інгібіторів ревертази та призводять до того, що віруси виявляють різні ступені перехресної стійкості до комерційно доступних в даний час лікарських засобів, таких як А/ЛТ та - делавірдин.

ГІ Таблиця 13

Антивірусну активність сполуки за даним винаходом оцінюють в присутності ВІЛ "дикого типу та ВІЛ ік мутантів, що мають мутації в ревертазному гені. Активність сполук оцінюють з використанням клітинного досліду

Ге та залишкову активність виражають у вигляді значень рЕС 5о. В колонці А представлені значення рЕсС во У відношенні штаму А (штам А містить мутацію 1001 у ВІЛ ревертазі), в колонці В представлені значення рЕСео у відношенні штаму В (штам В містить мутацію 1001 та 103М у ВІЛ ревертазі), в колонці С представлені значення в РЕСво У відношенні штаму С (штам С містить мутацію 10З3М у ВІЛ ревертазі), в колонці О представлені значення рЕС»ьо у відношенні штаму О (штам О містить мутацію 181 в ВІЛ ревертазі), в колонці Е представлені значення

Ф) рЕСво у відношенні штаму Е (штам Е містить мутацію 188! у ВІЛ ревертазі), в колонці Е представлені значення ка рРЕСво у відношенні штаму Е (штам Е містить мутацію 227С у ВІЛ ревертазі), та в колонці С представлені значення рЕС о у відношенні штаму С (штам С містить мутацію 106А та 2271 у ВІЛ ревертазі). В колонці ІВ бо представлені значення рЕС бо У відношенні штаму ВІЛ-ГА! "дикого типу. МО означає, що дана величина не визначалася. стопу ев |А|в|сіо|еі |в. р. зві твІББ Мо бе вве во

Claims (11)

Формула винаходу

1. Сполука формули (І) ду (), т хм |і : 170 рі то в до о | ще т х- шо втру о цим її М-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін або стереохімічно ізомерна форма, в якій -а!-а2-аЗ-а? - являє собою бівалентний радикал формули -снеСН-СНеСН- (а-1); -МАСН-СН-АСН- (а-2); -МАСН-МАСН-А (а-3); -МЕСН-СН-М-А -(а-4); -МЕМ-СНАСН-А (а-5); с о -61-62-р3 - являє собою бівалентний радикал формули -0-СНо-СНо- (6-1); -0-СН-СН-А (р-2); с -8-СНо-СНо- (6-3); Фо -8-СН-СН- (6-4); -Сно-СН-СН- (р-5); сч «- п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; та коли -а!а?2-аЗ-а? - являє собою (а-1), тоді п може також дорівнювати 5; т дорівнює 0, 1, 2, З; со а дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 1 або 2; В являє собою водень; арил; форміл; С /4.валкілкарбоніл; С. валкіл; С. валкілоксикарбоніл; С..валкіл, « 20 заміщений формілом, С. валкілкарбонілом, С. валкілоксикарбонілом, С. валкілкарбонілокси; у с С. валкілоксіс 4 валкілкарбоніл, заміщений С. валкілоксикарбонілом; . кожен КЕ? незалежно являє собою гідрокси, галоген, С 4.валкіл, необов'язково заміщений ціано або -к-омК, ит Сз.циклоалкіл, Со валкеніл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціано,

Со.валкініл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або ціано, С 4 валкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, МЕ'ЗВ"", полігалогенметил, полігалогенметилтіо, -5(-0)р8?, -МН-5(-О)585, -С(хОР, (ее) -МНе(сон, -с(оМнМНн», -«МНе(-Ов5, -С(-МНВ? або радикал формули а й (с), з до со тА Кз в якій кожен А; незалежно являє собою М, СН або св: та Аг являє собою МН, О, 5 або МАЄ; Хі являє собою -МА 5-, -МН-МН-, -М-М-, -О-, -С(50)-, С. .далкандіїл, -«СНОН-, -5-, -8(5О)р-, -МА3-0(-0)-, вв -С(5О0)-МАВ 73-, -Хо-С4 далкандіїл- або -Сі 4алкандіїл-Х о-; о Хо являє собою -МА 5-, -МН-МН-, -МЕМ-, -О-, -Ф(50)-, -сНОНУ, -5-, -3(2-0 р-; ВЗ являє собою водень, галоген, С 4валкіл, МАЕ", -С(50)-МА ЗВ, -с(50)-К75, «СН-М-МН-С(-О0)-К 5, ді -С(хМ-0О-88)-С. далкіл, В або -Х3-ВК 7; або С. валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, ціано, МКУ", -сС(-0)-МВУВ"О, -сС(-0)-Сі валкілу або В", та на 60 додаток до зазначеного переліку замісників два гемінальних атоми водню зазначеного Сі валкілу можуть також бути замінені Совалканділом, утворюючи таким чином спіроцикл; С. валкілоксіС- валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з гідрокси, ціано, МК зво, -с(50)-ме во, -б(50)-С. валкілу або ее Со валкеніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з де яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, ціано, МЕ УВО, -С(-0)-МАЗВ "о, -С(-0)-Сівалкілу або В"; С, валкініл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з галогену,

гідрокси, ціано, МАВ "9, -с(50)-МВУВ 9, -с(50)-С. валкілу або В 7; Хз являє собою -МК 5., -МН-МН-, -МеМ-, -О-, -ФЩ-0)-, -5-, -3(2Ор-, -Хо-С4 лалкандіїл-, -С.4.лалкандіїл-Х га-,

-С. далкандіїл-Хоь-Сі залкандіїл, -с(-М-Ок8)-С. далкандіїл-, де Хоа являє собою -МН-МН-, -МеМ-, -О-, -С(50)-, -5-, -3(2-0 р-; та Хоь являє собою -МН-МН-, -МЕМ-, -С(50)-, -5-, -3(2-0 р-; В" являє собою галоген, гідрокси, С 4 валкіл, Со валкеніл, Со валкініл, Сз 7уциклоалкіл, С. валкілокси, ціано, нітро, полігалогенсС. валкіл, полігалогенсС. валкілокси, -Ф(50)-МА ЗВ, С. валкілоксикарбоніл,

/о. Є-валкілкарбоніл, форміл, -МВ ЗВ": або 27; ВЕ? являє собою водень; арил; форміл; С /4.валкілкарбоніл; С. валкіл; С. валкілоксикарбоніл; С..валкіл, заміщений формілом, С. валкілкарбонілом, С. валкілоксикарбонілом або С. валкілкарбонілокси;

С. валкілоксіс 4 валкілкарбоніл, заміщений С. валкілоксикарбонілом; 25 являє собою С. далкіл, -МА ЗВ" або полігалогенс. далкіл; В являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних систем може бути необов'язково заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, меркапто, С.валкілу, гідроксіСс- валкілу, аміноС.івалкілу, моно- або ді(С. валкіл)амінос 4. валкілу, формілу, С. валкілкарбонілу, Сз /циклоалкілу, С. валкілокси,

С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенс. валкілу, полігалогенсС. валкілокси, амінокарбонілу, -СН(-М-О-К8), К 72, -Ха-к'"? або К72-С. залкілу; Ва являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або с 29 ароматичний гетероцикл, де кожна з зазначених карбоциклічних або гетероциклічних систем може бути (3 необов'язково заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, меркапто, С.валкілу, гідроксіСс- валкілу, аміноС.івалкілу, моно- або ді(С-. валкіл)амінос 4 валкілу, формілу, С. валкілкарбонілу, Сз /циклоалкілу, С. валкілокси,

С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенс. валкілу, полігалогенсС. валкілокси, с то -6(50)-МА1ЗВ 14, сН(-М-О-88); Ме) Е8 являє собою водень, С. далкіл, арил або арилсС. далкіл; с ВО та В'"9О кожен незалежно являє собою водень; гідрокси; С 4-валкіл; Сі валкілокси; С. валкілкарбоніл;

С. валкілоксикарбоніл; МЕ'ЗА"; -С(50)-МА "ЗВ; -СН(-МА") або К", де кожна з зазначених вище С. валкільних -- груп може бути необов'язково та незалежно заміщена одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно 00 вибраний з гідрокси, С. валкілокси, гідроксіС- валкілокси, карбоксилу, С. валкілоксикарбонілу, ціано, іміно, -МА ЗА", полігалогенметилу, полігалогенметилокси, полігалогенметилтіо, -5(тО)рА?, -МН-5(-О)рв?, -С(-О)25, -МНе(сон, -СК(оМнМн», -«МНе(-Ов5, -С(С-МН В, В; або « 20 В? та КО можуть разом утворювати бівалентний або тривалентний радикал формули з с -СНо-СНо-СНо-СНо- (8-1); :з» -СНо-СНо-СНо-СНо-СНо- (4-2); -СНо-СНо-О-СНо-СНо- (4-3); -СНо-СНо-8-СНо-СНо- (0-4); (ог) «СНо-СНо-МА 12-сНо-СНо- (4-5); - -Сно-СНАСН-СНо- (9-6); -снАСНАСН-СН-СН- (9-7); іме) со 020 В" являє собою ціано; С 44алкілкарбоніл; С. далкілоксикарбоніл; -С(-0)-МВ'ЗВ'Я; або С. далкіл, їз необов'язково заміщений Сі далкокси-, ціано, -МК 3877 або -С(-0)-МЕ Зв; В"? являє собою водень або С. далкіл; ВЗ та ЕК"? кожен незалежно являє собою водень, Неї, С 1-валкіл, необов'язково заміщений ціано або амінокарбонілом, Со. валкеніл, необов'язково заміщений ціано або амінокарбонілом, С ».валкініл, необов'язково заміщений ціано або амінокарбонілом; іФ) В "5 являє собою С. валкіл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МА ЗВ; ко В" являє собою КЕ" або С. валкіл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МА ЗВ; В", якщо присутній, кожен незалежно являє собою ціано, галоген, гідрокси, -С(-0)-МА 738", С. валкіл, 60 необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з ціано, -С(-0)-МА Зв або галогену; Со. валкеніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з ціано, -с(50)-Ме Зв або галогену; Со-валкініл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з ціано, -С(-0)-МК'ЗБ'? або галогену; та, коли це можливо, БК" також може бути в5 приєднаний до фрагменту -651-6б5-63- за допомогою подвійного зв'язку, в результаті чого К"" тоді являє собою -О, -5, МН, «М-В5, -М-В 7, -М-О-К75, -М-О-К7, «СНО, «СН-С(-0)-МВ ЗВ, -СН-В або -СН-К З, де «СНО може бути необов'язково заміщений ціано, гідрокси, галогеном, нітро; О являє собою водень, С. валкіл, галоген, полігалогенсС. валкіл, -С(:О)-МА 3877 або -МКУВ9; 7 являє собою С-У або М, де М являє собою водень, гідрокси, галоген, С 4.валкіл, Сз.7циклоалкіл, С. валкілокси, С. валкілоксикарбоніл, карбоніл, ціано, нітро, -МВ'ЗВ"Я, полігалогенметил, полігалогенметилокси, полігалогенметилтіо, -В(хО)рА, -МН-8(-О)88, 0 -МН-805-8, 0 -МН-80»5-(Су далкандіїл)-СО-М(ВУ)», -с(5О)8, -МНе(-ОН, 0 -С(ОМНМНЬ», -МНе(хоОв8, -с(50)-МН-В8, -С(-МНВУ, арил або

Со. валкеніл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену;

Со.валкініл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену;

С. валкіл, заміщений ціано або -С(-О)К8; арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, меркапто, С ..валкілу, гідроксісС. валкілу,

С. валкіл-МВ"ЗВ 7, С. валкілкарбонілу, Сзциклоалкілу, С. валкілокси, Сі валкілоксикарбонілу, С. .валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенсС. валкілу, полігалогенсС. валкілокси, -С(20)-МА"ЗВ Я, В'або -Ха-К 7; Неї являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна з зазначених карбоциклічних або гетероциклічних систем може бути необов'язково заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, меркапто, С.валкілу, гідроксіСс- валкілу, аміноС.івалкілу, моно- або ді(Сі валкіл)амінос 4 валкілу, формілу, С. валкілкарбонілу, Сз 7циклоалкілу, Су валкілокси,

С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенс. валкілу, полігалогенсС. валкілокси, -6(50)-МА1ЗВ 14, сН(-М-О-88),

2. Сполука за п. 1, де 7 являє собою М. с

3. Сполука за п. 1, де 7 являє собою С-У. о

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де -51-62-53- являє собою бівалентний радикал формули -О-СНо-СНо- (р-1); -0-СНеСНА (6-2); с -8-СНо-СНо- (6-3); Фо -8-СН-СН- (р-4). с

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де застосовується одне або декілька з наступних обмежень (а) - (хм): «-- (а) -а"-аг-аЗ-а?- являє собою бівалентний радикал формули с -СНАСН-СНАСН- (а-1); (в) дорівнює 0, 1, 2, З; « (с) дорівнює 0, 1 або 2; (а) КЕ" являє собою водень; форміл; С 1-валкілкарбоніл; Сі валкіл; С. валкілоксикарбоніл; -

с С. валкілкарбоніл, С. валкілоксикарбоніл; "з (е) кожен К? незалежно являє собою гідрокси, галоген, С 4 валкіл, необов'язково заміщений ціано або и -«-ОжЖ б Сз /циклоалкіл, Сі. валкеніл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену або 15 ціано, "Сг-валкініл, | необов'язково заміщений одним або декількома атомами | галогену або | ціано, со С. валкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, моно(С. валкіл)аміно, ді(С. валкіл)аміно, полігалогенметил, полігалогенметилтіо, -8(5О)рВ?, -МН-5(-О)р?, -6(50)К5, -МНе(ЗхО)Н, -С(ОМНМН», - -МНе(хОв 9, -С(ЕМНВЗ або радикал формули ко Ар (с), (Се) 50 ех м ще) 7 А де кожен А; незалежно являє собою М, СН або се; та Аг являє собою МН, О, 5 або МЕ; 59 () Ху являє собою -МЕ 9-, -МН-МН-, -М-М-, -О-, -С(-0)-, Сі далкандіїл, -«СНОН-, -5-, -8(5О)р-, -«МА"-0(50)-,

(Ф. -в(50)-Ме 13., -Х»-С. залкандіїл- або -С4 лалкандіїл-Х »-; ГІ (9) Хо являє собою -МЕ 2-, -О-; (п) КЗ являє собою водень, галоген, С 4валкіл, -МК ЗВ, -С(50)-МА"ЗВ7Я, -С(-0)-875, -Х3-К 7; С. валкіл, 60о заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з ціано, Б / або -с(50)-мв Зв 79; Со валкеніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких вибраний з галогену, ціано або -С(-0)-МАУВ 9, або В"; або Со валкініл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, ціано, -С(-0)-МАУВ "У або В 7; в (Ї) Хз являє собою -МеЕ2-, -МН-МН-, -Ме.М-, -О- або -5-; () ВЕ" являє собою галоген, гідрокси, С 4. валкіл, Совалкеніл, Со валкініл, С. валкілокси, ціано, нітро, -БО0-

полігалогенС . валкіл, полігалогенС. валкілокси, -С(-0)-МВ"ЗВ"Я, С. валкілоксикарбоніл, С. валкілкарбоніл, форміл, -МЕ ЗЕ" або В 7; (Ю) В? являє собою водень; форміл; С. валкілкарбоніл; С. валкіл або С. валкілоксикарбоніл; () 2? являє собою С. далкіл, -МА ЗВ" або полігалогенс. далкіл; (т) ВК" є моноциклічним або біциклічним, частково насиченим або ароматичним карбоциклом або моноциклічним або біциклічним, частково насиченим або ароматичним гетероциклом, де кожна з зазначених карбоциклічних або гетероциклічних систем може бути необов'язково заміщена одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, меркапто, С 4 валкілу, гідроксіС. валкілу, аміноС.і валкілу, С. валкілкарбонілу, С. валкілокси, Сі валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенс 4 валкілу, полігалогенсС. валкілокси або амінокарбонілу; (п) ЕЗ являє собою водень, Сі далкіл або арилс- далкіл; (о) ЕК? та КО кожен незалежно являє собою водень; С /6алкіл; С. валкілокси; Сі валкілкарбоніл або

С. валкілоксикарбоніл; (р) КЕ З та КЕ" кожен незалежно являє собою водень або С. валкіл; (4) КЕ"? являє собою С. валкіл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МЕ Зв; () КК" являє собою ціано, галоген, гідрокси, -С(-О)-МА "Зв", С. валкіл, необов'язково заміщений ціано, -Ф(50)-МВ ЗК"? або галогеном; Со валкеніл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МА ЗВ; С» валкініл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МЕ "ЗВ 4; та, коли це можливо, "7" може також бути приєднаний до фрагмента -61-62-53- за допомогою подвійного зв'язку, та в цьому випадку Б // являє собою -О, -5, -МН, -М-В75, -М-В7, -М-0О-К75, -М-О-К7, СН», «СН-С(-0)-МК ЗВ", -СН-ВК/ або -СН-К"?; де -СНо може бути необов'язково заміщений ціано, гідрокси, галогеном, нітро; сч (5) О являє собою водень, С. валкіл або -«МЕУВ 0; (0 М являє собою водень, гідрокси, галоген, С 46алкіл, С. валкілокси, ціано, нітро, -МЕ'ЗВЯ, о полігалогенметилокси, -МН-505-К8, -МН-505-(С1 4алкандіїл)-СО-МЩ(Е 8)»; або У являє собою С. валкіл, заміщений ціано або -«С(-О)К8; (0) арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких с незалежно вибраний з галогену, гідрокси, меркапто, С. валкілу, гідроксіС.- валкілу, С. валкілмв ЗВ, Фо

С. валкілкарбонілу, С. валкілокси, С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенс. валкілу, полігалогенс 1 валкілокси, -«С(-0)-МЕ "ЗВ, В" або -Ха-К 7; сч (у) Неї являє собою моноциклічний або біциклічний, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де - кожна з зазначених карбоциклічних або гетероциклічних систем може бути необов'язково заміщена одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, меркапто, С ..валкілу, со гідроксіС валкілу, аміноС.і валкілу, Сі валкілкарбонілу, С. валкілокси, С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенсС. валкілу, полігалогенсС. валкілокси.

6. Сполука за п. 5, де застосовуються всі обмеження (а)-( х). « дю

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де застосовуються одне або декілька з обмежень (а)-(х): з с (а) -а!-а2-аЗ-аї- являє собою бівалентний радикал формули "з -СНАСН-СНАСН- (а-1); (Б) п дорівнює 1 або 2; (с) т дорівнює 1 або 2; со (а) ВЕ" являє собою водень; С. валкіл; - (е) кожен К? незалежно являє собою гідрокси, галоген, С. валкіл, необов'язково заміщений ціано або -С(-О)В Ге 6. Совалкеніл, необов'язково заміщений ціано, С овалкініл, необов'язково заміщений ціано,

С. валкілоксикарбоніл, карбокси, ціано, нітро, аміно, моно(С. валкіл)аміно, ді(С.4 валкіл)аміно, -В(5О)рА, що -МН-8(-О) рве, -в(їхоК8, -«МНе(с-он, -СК(-оОІМнНМНн», -«МНе(-Ов5, -С(-МНВ? або радикал формули г» Ар (с), Шо ці А Ай ! ГФ) в якій кожен А; незалежно являє собою М, СН або СЕ; та не більше двох А. являють собою М; з Аг являє собою МН, О, 5 або МАЄ; (2) Хі являє собою -МЕ 2-, -МН-МН-, -М-М-, -О-, -С(-0)-, Сі далкандіїл, -СНОН-, -МЕ 3-с(50)-, -«С(-0)-МЕ3., во 0 7Хо-Сі далкандіїл- або -С4 лалкандіїл-Х о-; (9) Хо являє собою -МЕ 2-, -О-; (п) КЗ являє собою водень, галоген, С 4.валкіл, -МВ'ЗВ7Я, -с(50)-МА "ЗВ, -с(50)-875, -Х3-7; С. валкіл, заміщений одним або двома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з ціано, Б або -С(-0)-МЕУВ 9;

С. валкеніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких вибраний з галогену, ціано або бо -с(50)-мв Зв 79; або Совалкініл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, ціано, -С(-0)-МВВ 9; (Ї) Хз являє собою -МВ "- або -О-; ( ВЕ" являє собою галоген, гідрокси, С 4. валкіл, Совалкеніл, Со валкініл, С. валкілокси, ціано, нітро, -Фб(50)-МК зр я, С. салкілоксикарбоніл, Су валкілкарбоніл, форміл, -МВЗВЯ; (Ю) 2? являє собою водень; С. валкіл; () 85 являє собою С. далкіл; (т) К'/ являє собою будь-який з конкретних моноциклічних або біциклічних, частково насичених або /о ароматичних карбоциклів або моноциклічних або біциклічних, частково насичених або ароматичних гетероциклів, точно визначених у даній заявці, де кожна з зазначених карбоциклічних або гетроциклічних систем може бути необов'язково заміщена одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, меркапто, Су валкілу, гідроксіС. валкілу, аміносС. валкілу, С. валкілкарбонілу,

С. валкілокси, С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенсС..валкілу, полігалогенсС. валкілокси або амінокарбонілу; (п) ВЗ являє собою водень або С. далкіл; (о) ВЕ? та КО кожен незалежно являє собою водень або С. валкіл; (р) 2 З та КЕ"? кожен незалежно являє собою водень або С. валкіл; (4) КЗ являє собою С. валкіл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МА Зв; (7) 2" являє собою ціано, галоген, гідрокси, -С(-О0)-МА "ЗЕ", С. валкіл, необов'язково заміщений ціано, -Ф(50)-М ЗВ; Со валкеніл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МА ЗВ; С». валкініл, необов'язково заміщений ціано або -С(-0)-МА"ЗВЯ; та, коли це можливо, К"" може також бути приєднаний до фрагмента -501.62.63. за допомогою подвійного зв'язку, та в цьому випадку Б 7 являє собою 0, МН, -М-В 75, -М-В7, сч дв 8М-О-К15 -М-0-87, СНО, «СН-С(-0)-МВ'ЗВ7Я, -СН-В' або -СН-В'5, де -СНо може бути необов'язково заміщений ціано; і) (5) О являє собою водень, Сі.валкіл або -МЕУВ 9; (0) М являє собою водень, гідрокси, галоген, С .в6алкіл, Сівалкілокси, ціано, нітро, -МЕ'ЗВ"", полігалогенметилокси, -МН-505-К5, -МН-80»-(С4 лалкандіїл)-СО-М(К З)»; с (4) арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких б незалежно вибраний з галогену, гідрокси, С..валкілу, гідроксіС--валкілу, С. валкілкарбонілу, С. валкілокси,

С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, -С(-0)-МА Зв; с (у) Неї являє собою моноциклічний або біциклічний, частково насичений або ароматичний гетероцикл, -- конкретно зазначений у даній заявці, де кожна з зазначених гетероциклічних систем може бути необов'язково Зо заміщена одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, со меркапто, С. валкілу, гідроксіС. валкілу, аміносС. валкілу, Сі валкілкарбонілу, С. валкілокси,

С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенсС. валкілу, полігалогенс. валкілокси.

8. Сполука за п. 7, де застосовуються всі обмеження (а)-( х). «

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де застосовуються одне або декілька з наступних обмежень (а")-( м"): З с то (а -а!-а2-аЗ-аз- являє собою бівалентний радикал формули з» -СНАСН-СНАСН- (а-1); (67) п дорівнює 1; (с") т дорівнює 1; со (ах ВЕ" являє собою водень; метил; - (е") В? являє собою галоген, С. валкіл, необов'язково заміщений ціано, Со валкеніл, необов'язково заміщений кю ціано, С»овалкініл, необов'язково заміщений ціано, С 4 валкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, аміно, моно(С.. валкіл)аміно, ді(С. валкіл)аміно; 0720000 (фу, являє собою -МА 5-, -О-, -МА/3-С(50)-, -С(50)-МА3.; КЗ (п) ВЗ являє собою водень, галоген, С 4 валкіл, -МЕ 9874, -С(50)-МА Звя, -С(-0)-8 "5; С. валкіл, заміщений ціано; Со.валкеніл, заміщений ціано; або С» валкініл, заміщений ціано; (З Кл являє собою галоген, гідрокси, С 4 валкіл, Совалкеніл, Со валкініл, С. валкілокси, ціано, нітро, -Ф-0)-МА зр, -МА Звя; Ге! (Кк) З являє собою водень; С. валкіл; (т") К являє собою будь-який з конкретних моноциклічних або біциклічних, частково насичених або ко ароматичних карбоциклів або моноциклічних або біциклічних, частково насичених або ароматичних гетероциклів, зазначених у даній заявці, де кожна з зазначених карбоциклічних або гетероциклічних систем може 60 бути необов'язково заміщена одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, меркапто, Су валкілу, гідроксіС. валкілу, аміносС. валкілу, С. валкілкарбонілу,

С. валкілокси, С. валкілоксикарбонілу, С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенсС..валкілу, полігалогенсС. валкілокси або амінокарбонілу; (п") ВЗ являє собою водень або С. далкіл; бо (о") 2? та Е"О являють собою водень;

(р) 8 З та В"У являють собою водень; (47) КЗ являє собою С. валкіл, необов'язково заміщений ціано; (пт) В" являє собою ціано, -С(-0)-МА "ЗВ, С. валкіл, необов'язково заміщений ціано, -С(-0)-МА "Зв;

С. валкеніл, необов'язково заміщений ціано або -Ф(50)-МА ЗВ; Со валкініл, необов'язково заміщений ціано або -С(50)-МВ ЗВ Я: та, коли це можливо, В!" може також бути приєднаний до фрагмента -61-62-53- за допомогою подвійного зв'язку, та в цьому випадку КК" являє собою 0, МН, -М-В 75, -М-К7, -М-0О-875, -М-0-К7, «СН», -СН-С(50)-МА ЗВ", «СН-К або -СН-К У, де «СН» може бути необов'язково заміщений ціано; 70 (в") О являє собою водень або -«МЕОВ 0; (2) М являє собою водень, гідрокси, галоген, С /валкіл, Сі валкілокси, ціано, -МЕ'ЗВЯ, -МН-50-К8, -МН-80,-(Сі.далкандіїл)-СО-Щ(У»; (и") арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, С..валкілу, С. валкілокси, С. валкілтіо, ціано, нітро; (у") Неї являє собою моноциклічний або біциклічний, частково насичений або ароматичний гетероцикл, точно визначений у даній заявці, де кожна з зазначених гетероциклічних систем може бути необов'язково заміщена одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, меркапто,

С. валкілу, гідроксіС- валкілу, аміноС.валкілу, С. валкілкарбонілу, С. валкілокси, С. валкілоксикарбонілу,

С. валкілтіо, ціано, нітро, полігалогенс. валкілу, полігалогенсС. валкілокси.

10. Сполука за п. 9, де застосовуються всі обмеження (а")-(м").

11. Фармацевтична композиція, яка містить (а) ефективну кількість сполуки формули (І) за пп. 1-10 та (Б) фармацевтично прийнятний носій. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ЄМ мікросхем", 2008, М 21, 25.12.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і г) науки України. с то Ф с «- г) -

с . и? (ее) - іме) се) Ко) іме) 60 б5