UA81117C2

UA81117C2 - Selective estrogen receptor modulators

Info

Publication number: UA81117C2
Application number: UA20041210899A
Authority: UA
Inventors: Jeffrey Alan Dodge; Scott Alan Frank; Scott Alan Jones; Timothy Alan Shepherd
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2002-07-22
Filing date: 2003-07-16
Publication date: 2007-12-10
Also published as: ZA200500586B

Description

Опис винаходу

Лейоміома (лейоміоми) матки (фіброзне захворювання матки) є клінічною проблемою, відомою під 2 численними назвами, в тому числі як фіброз матки, гіпертрофія матки, лейоміома матки, гіпертрофія міометрія, матковий фіброз та фіброзний метрит. По суті, фіброз матки є хворобливим станом, при якому має місце невідповідне відкладення фіброзної тканини на стінках матки. Цей стан є причиною дисменореї та неплідності жінок.

Ендометрит є станом тяжкої дисменореї, яка супроводжується сильними болями, кровиливами у масу 70 ендометрія або очеревинну порожнину та часто призводить до неплідності. Причинами таких симптомів, очевидно, є ектопічні пухлини ендометрію, які невідповідним чином реагують на нормальну гормональну регуляцію та знаходяться у невідповідних тканинах. Внаслідок цього невідповідного розташування пухлин ендометрію, у цій тканині, очевидно, ініціюються локальні реакції, подібні до запальних, що спричиняють інфільтрацію макрофагів та послідовність подій, які призводять до ініціювання болісної реакції. Наявні дані 72 свідчать, що причиною фіброзу матки та ендометриту є неадекватна реакція фіброзної тканини та/або тканини ендометрію на естрогени.

За останнє десятиріччя з'явилися численні публікації де описано селективні модулятори рецепторів естрогенів (ЗЕКМ), |наприклад, патенти США Мо5,484,795, Мо5,484,798, Мо5,510,358, Мо5,998,401 та міжнародна заявка УМО 96/09040). Взагалі кажучи, з'ясовано, що значна кількість цих ЗЕКМ виявляють сприятливу активність як агоністи естрогенів у кістковій та серцево-судинній системах у сполученні з паралельною сприятливою активністю як антагоністи естрогену умолочних залозах. Невелика підгрупа таких сполук, які є особливо корисними, виявляють активність як агоністи естрогенів у матці. Деякі сполуки з таким профілем ЗЕКМ є особливо перспективними з точки зору лікування фіброзного захворювання матки та/або ендометриту.

Проте клінічному застосуванню таких сполук з ефектом ЗЕКМ для лікування фіброзного захворювання матки с та/або ендометриту, зокрема, у жінок у передклімактеричному періоді, перешкоджає здатність згаданих сполук (3 до спричинення значних ефектів стимулювання яєчників. Тому на даний час існує нагальна потреба у нових сполуках з ефектом ЗЕКМ, які діють як антагоністи естрогенів у матці, але не стимулюють значною мірою яєчники.

Цей винахід стосується сполуки формули І: в «-

СН.) -(сн-х. - 2 «Фо І) (ее) в? 4 те п

ОК «

З

. 8 » - ко У п чт 0), (ее) де: - . т, 4 та г незалежно один від одного є 0, 1 або 2; - п'є або 1; пз Е є М або СОБВ?2;

ВО незалежно у кожному випадку є ОН, СЕз, галоген, С4-Св-алкіл або С.-Се-алкоксигрупа; "м В та 2" незалежно один від одного є Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкоксигрупа, МЕ, СЕз або СНоСЕ»; або, якщо п та д є 0, то група -3022! може у комбінації з фенільним циклом, з яким вона з'єднана, утворювати фрагмент формули (а) або формули (Б):

Ф) іме) 60 б5 ча і СН) 52о ( х ! , 2 М о (СН), (а) (5), деїтамМ є 0, 1 або 2, за умови, що сума іїу має дорівнювати 2;

В? є С.-Св-алкіл; С--Св-алкоксигрупа; МЕ"; феноксигрупа; або феніл, факультативно заміщений галогеном;

ВЗ є С.-Св-алкіл або феніл;

За та КЕ" незалежно у кожному випадку є Н, Сі-Св-алкіл або феніл;

Х є О, СН» або СО;

Х є О або МЕ;

В? є М або С.-Се-алкіл;

ВЗ є М або метил, за умови, що якщо г є 1 або 2, то КЗ має бути М та якщо г є 0, то КЗ має бути метилом; та сч

У є 5, СНоСН» або СН-СН; й Й й Й о або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки з кислотою.

Цей винахід стосується також фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки з кислотою та фармацевтично прийнятний носій. За іншим варіантом, фармацевтична композиція за цим винаходом може бути пристосована для використання при лікуванні ї- зо ендометриту та/або фіброзу матки.

Цей винахід стосується також способів лікування ендометриту та/або фіброзу матки із застосуванням сполуки (87 формули І або фармацевтично прийнятною сіллю такої сполуки з кислотою. «-

Крім того, цей винахід стосується сполуки формули | або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки з кислотою для використання при лікуванні ендометриту та/або фіброзу матки. Далі, цей винахід стосується -- зв Застосування сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки з кислотою для виготовлення со лікарського засобу для лікування ендометриту та/або фіброзу матки.

Крім того, цей винахід стосується сполуки формули І: ( зе 8 с М-(снуух. и . » п г 5О КІ

В п

Хх І со 4 о, - б - к-о х о шу 20 (Кк ) що ,

Ф) юю де: т, п, 4, г, о, в, В, 28 та Х та У відповідають визначенням, поданим вище для сполуки формули І; и є, 1 або 2; бо ЕЗєНн, С.4-Сев-алкіл, бензил або сова, причому В2 відповідає визначенню, поданому вище для сполуки формули І;

Х? є О або МЕ 7; та

В є Н, С.-Св-алкіл або СОЗ(С.-Св-алкіл); за умови, що у може бути тільки 2, якщо К 9 є С.-Св-алкіл. або 65 бензил; або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки з кислотою; за умови, що сполука формули І не відповідає жодній з таких формул:

«сну С лнсную ; «АХ о «Ж о 54 або 5

С9-4-вме ТІ вм

Ме-О 5 но 5 70 . ШИ шк , корисної, наприклад, як хімічний проміжний продукт для сполуки формули І.

Для цілей цього винаходу, розкритого та заявленого в цьому документі, вказані нижче терміни мають такі визначення.

Термін "галоген' означає фтор, хлор, бром та йод. Термін "С.і-Св-алкіл" означає вуглеводневий радикал нормальної, розгалуженої або циклічної будови, який містить від одного до шести вуглецевих атомів, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, пентил, циклопентил, гексил, циклогексил тощо. Такі групи, як циклобутилметиленіл, також охоплюються терміном "Сі-Св-алкіл". Термін "С.--Св-алкіл" стосується конкретно таких груп: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропілметил та циклобутил. Термін "С.-Со-алкокси(група) "означає С.і-Св-алкіл, приєднаний до рештимолекули через кисневий місток.

Термін "фармацевтично прийнятний", застосований в цьому описі як прикметник, означає "практично нешкідливий".

Сполуки за цим винаходом (варіанти здійснення винаходу), яким віддається перевага

Деякі сполуки за цим винаходом становлять особливий інтерес, і їм віддається перевага. Нижче перелічені сч кілька груп ознак сполук, яким віддається перевага. Слід мати на увазі, що кожна ознака з кожної групи може бути комбінована з іншими ознаками кожної групи з метою утворення додаткових груп сполук, яким віддається (8) перевага. а) т є О або 2;

Б)тєо; їм зо с)т є 2; а)пео; «- е)пе1; а є 0 або 1; т даєб; «- п) г є 1; с

Ї)гє2;

Кен;

Ю В є СОК?; 1) во є ОН, метоксигрупа, СЕз, фтор, хлор, метил або етил; « т) ВО є ОН, СЕ», фтор, хлор, метил або етил; - с п) КО є СЕз або фтор; з» о) група -5ХО2В займає пара-положення у фенілі, до якого вона приєднана; р) група -5028 не комбінується з фенілом, до якого вона приєднана, з утворенням фрагмента формули (а) або формули (Б); со но 4) в є С.-Су-алкіл або СЕ»; г) В! є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, - втор-бутил, трет-бутил, циклобутил або СЕ»; - 8) ВЕ! є метил, етил, циклопропіл або СЕ»; цу 5 У в є метил, етил або СЕ»; цу) В є метил; "м М)! є етил; м) В! є циклопропіл;

Х) В! є СЕ»;

У) В" є С.-С,-алкіл або СЕ»; (Ф) 73 В' є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил,

ГІ циклобутил або СЕ»; аа) ВК" є метил, етил, циклопропіл або СЕ»; 60 ЬБ) ВЕ" є метил, етил або СЕЗ; сс) В" є метил; 44) є етил; еє) В" є циклопропіл;

ТВ" є СЕ»; 65 99) В є С4-Св-алкіл або феніл;

п) В є С.-Св-алкіл, МНСН» або феніл; ії) 22 є С.-С/-алкіл, МНСН»з або феніл;

ЇЇ) ВУ є Н, метил або етил;

КК) ВЗ є Н;

ШхХ є; тт) Х є 0; пп) Х' є МВ; оо) є 5; то рр) ХУ є СНА-СН; ча) Хе СНЬСН»; г) сполука формули І є гідрохлорид.

Синтез

Сполуки формули | можна одержати, як описано у поданих нижче Схемах, Підготовчих синтезах та т Прикладах. с о ча «- «- «- г) ші с ;» (ее) - - - 50 що

Ф) іме) 60 б5

Схема (сн,

М(СНОХ. ж 4 - | "

Кк х БО У. Їй !

Х / од

А В І; 0.

В'-о У -Г(К

ПІ | ІМ

Й с (СН), І о - їн - в? х «о в в 7 т й 1 -

ОК

З Й Ш

Х о - ( зв хе, У (Кк), й

Ка) « ші я . » п (СНУ, І со 45 пише ФІ - 5 пе | г 7 Е. Х О.К яю у «О.В.

І; У (КХ

Ф. І т За Схемою 1, сполуку формули ІМ вводять в реакцію зі сполукою формули ІІ у звичайних умовах проведення реакцій Сузукі (Зигикі) або Штілле (З(ШШе), тобто один із замісників "А" або "0" є групою складного ефіру 60 борної кислоти або етилстанану, а інший є віддеплюваною групою, наприклад, хлором, бромом або йодом або сульфонатом, наприклад, трифторметил-сульфонатом. Якщо КЗ є алкіл (переважно метил) або бензил, то згадані групи КУ можна відщепити у стандартних умовах (дивись, наприклад, описані нижче процедури або останнє видання монографії Гріні |Огеепе, Ргогесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, дойп УМПеу б Бопв, Мем/ Могк, в5 М. М.І), Її одержати сполуку формули І, де К є Н. Якщо и є 0 або 1, то продукт приєднання можна окиснити у стандартних умовах (дивись подані нижче описи підготовчих синтезів) з одержанням відповідного моно-або біс-сульфону формули (а), де т-2. Зі сполук формули І! або (а), де К є Н, можна потім одержати подальші похідні з метою одержання сполуки формули І, де В є СОКУ.

Схема 2 1! оно (Ок, . од

ХК,

Во У (В

У

"та а г

І: 8) 5О КІ, о Од. ів, 1

Ф с 20-Х, с 6 че 0 во ї о 2

Во У (8, к), Ф)

М М ча т У ст, -

М-(СНО); те УНІ М- (СН 18 - 3 «-

Кк в? г) то: ВЛ (сну), тд (СНО « 8 І. 8 І" - с Е о (ЗО ь, КЕ о ОК Ь, г 50 Ф (5 50,8 0 й Во 2 У Е (В Во ї (8) (ее) - Кк) Цо) - За Схемою 2, сполуку формули (Б) одержують, проводячи спочатку реакцію сполуки формули МІ (одержаної, -щ 20 |як описано у патенті США Мо5,929,090), включеному до цього опису шляхом посилання) зі сполукою формули

МІ у стандартних умовах нуклеофільного заміщення, і одержують цільову сполуку, з якої шляхом відщеплення "М захисних груп та утворення подальших похідних, як описано вище, можна одержати сполуку формули (Б).

Сполуку формули (с) можна також одержати зі сполуки формули М, як показано на Схемі 2. Сполуку формули МІ можна одержати, проводячи спочатку реакцію сполуки формули М з основою з подальшим 22 приєднанням 4-фторбензальдегіду. Одержаний альдегід можна перетворити у відповідну гідроксильну або сульфонільну сполуку формули МІЇ шляхом проведення реакції, наприклад, спочатку з пероксидом водню, а

Ф) потім з моногідратом перборату натрію. Одержану сполуку формули МІЇ можна потім ввести в реакцію зі о сполукою формули МІ у стандартних умовах нуклеофільного заміщення і одержати цільову сполуку, з якої шляхом відщеплення захисних груп та утворення подальших похідних, як описано вище, можна одержати 60 сполуку формули ((с). б5

Схема 3 шшО: (сно (СН,); сі ( сних в х в ІФ! бо-- стосу о о во У (в ко-о У (Во,

ІХ х (сн,), і (сН,), и ( ме(снургх: 2 в х (5058 " в Ів

Че Кк Х 50,К 50,"

СО - з

У о ко (8, о ї (Ко, сч о

Це) ца)

Схема З ілюструє альтернативний спосіб одержання сполуки формули !, де К' та БК! є незалежно один від одного С.-Св-алкіл, СЕз або СНоСЕ» та група 502В! не поєднується з групою КО. Сполуку формули ІХ (одержану - аналогічно до реакції сполуки формули І зі сполукою формули ІМ, як описано у Схемі 1) можна ввести в - реакцію з тідсзалкоголятом формули НВ 72, де Ва є С.-Св-алкіл, СЕЗ або СНоСЕ»з, наприклад, із метантіолятом натрію, в результаті якої відбувається заміна замісника (замісників) "494". Група "Ід" у сполуці формули ІХ є - замісником, який активує феніл, до якого він приєднаний, стосовно до нуклеофільного ароматичного заміщення. ч

Одержаний простий тіоефір формули Х можна потім окиснити до відповідного сульфону або сульфоксиду, з 32 якого шляхом відщеплення захисних груп та утворення подальших похідних, як описано вище, можна одержати со сполуку формули (4). Якщо у сполуку формули ІМ потрібно ввести більше одного замісника І 9, то методологію

Схеми З можна застосувати, зокрема, для одержання сполуки формули |(е), де п є 1 та т є 0 або 1.

Сполуки формули ПІ, формули ІМ та формули МІ можна одержати, як показано нижче, або за методиками, « аналогічними відомим у галузі. Сполуки формули М можна одержати за методиками, аналогічними описаним Чу З то патенті США Мо5,929,090), або як описано нижче. Сполуки формули НУК 72, як правило, є наявними на ринку с або можуть бути одержані за методиками, легсо доступними для пересічного фахівця у галузі органічного :з» синтезу.

Загальні особливості експериментів

Мас-спектри з іонізацією електророзпиленням одержують, наприклад, на приладі Ріппідап СО ЮОцо із со 35 застосуванням суміші 5095 ацетонітрилу, 25956 метанолу та 2595 2ММ водного розчину ацетату амонію як рухомої фази. - Препаративну рідинну хроматографію високої ефективності (РХВЕ) виконують, наприклад, на системі біїЇвоп - Ргерагайме Зувіет із застосуванням програмного забезпечення Опіроїпі Зоїмаге та детектування на двох довжинах хвиль (220нм та 254нм), а також мас-спектрометра Ріппідап аба М5. Як стаціонарну фазу можна - застосовувати колонку 005-АО 20ммх25Омм із розміром частинок сорбенту 15мкм. Як елюент застосовують «м бінарну систему розчину А (0,195 трифтороцтової кислоти (ТЕА), 190 ізопропілового спирту (ІРА) У воді) та розчину В (0,0595 ТРА, 195 ІРА в ацетонітрилі). Стандартним способом є застосування градієнта 30-9595 В, якщо не зазначено інше. Сполуки, очищені цим способом, виділяють у вигляді солей з ТЕА.

Препаративну РХВЕ можна виконувати також на системі Віоїаде РагаїІеІРіІех із відповідним детектуванням на двох довжинах хвиль та програмним забезпеченням. Як нерухому фазу застосовують колонку Хіегта

Ф) ЗОммх150мм або 19ммх250мм із розміром частинок сорбенту 10мкм; як рухому фазу А-Т0ОММ МН." НСООЛОММ ко МН.ОН та як рухому фазу В-100905 ацетонітрил.

Підготовчий синтез 1 во б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти

До диметилформаміду (ОМЕ, 250мл) при температурі навколишнього середовища додавали б-метоксинафталін-2-ол (20г, 114, вммоль), а потім М-бромсукцинімід (МВ5, 21,5г, 120ммоль) протягом ЗОхв.

Через 45Бхв. розбавляли суміш водою (800мл), збирали і сушили осад, одержуючи 25,5г (87905) бБ 0 1-бром-б-метокси-нафталін-2-олу.

Додавали 1-бром-б-метокси-нафталін-2-ол (66,7г, 264ммоль), карбонат калію (К»СОз, 40,0г, 290ммоль) та бензилбромід (49,6г, 290ммоль) до ОМЕ (800мл). Перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом год. Додавали воду (400мл) для осадження продукту. Осад відділяли і промивали на фільтрі гептаном (З3х125мл), після чого сушили, одержуючи 83,7г 2-бензилокси-1-бром-б6-метокси-нафталіну (86,29).

Змішували толуол (200мл), 2-бензилокси-1-бром-6-метокси-нафталін (ЗоОг, 87 4ммоль), 4-(2-піперидин-1-іл-етокси)фенол (23,2г, 105ммоль) та карбонат цезію 34,4г, 105ммоль), і суміш нагрівали зі зворотним холодильником. Видаляли частину толуолу (100мл). Додавали до реакційної суміші етилацетат (390мг, 4,37ммоль) та комплекс міді з трифлатом (трифторметансульфонатом) бензолу (2,20г, 4,37ммоль), і 70 перемішували протягом охв. Видаляли розчинник дистиляцією, і нагрівали залишок при 17422 протягом 1,5год.

Залишок розчиняли у суміші етилацетату (200мл) та водного розчину НС (1-н., ЗОмл). Відділяли органічний шар і концентрували його, одержуючи залишок. Хроматографували залишок на колонці і одержували 12,4г 1-2-І(4-(-2-бензилокси-6-метоксинафталін-1-ілокси)-фенокси|етил)-піперидину (3090).

Додавали 1-(2-І4-(2-бензилокси-б6-метокси-нафталін-1-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин (12,4г, 25,5ммоль) 75 до суміші метанолу з етилацетатом (1:1, 490мл) і нагрівали для утворення розчину. Відстороняли джерело тепла, і додавали форміат амонію (4,83г, 76б,бммоль) та РаЯ(ОН)» на вугіллі (2095 (мас), 1,58г, 1,12ммоль).

Нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 50хв., після чого фільтрували. Концентрували фільтрат, одержуючи 9,9г б-метокси-1-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу (98,596).

Охолоджували дихлорметан (290мл), триетиламін (3,08г, З30,4мМмоль) та б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол (9,2г, 234ммоль) до -502С і додавали ангідрид трифторметансульфокислоти (7,26бг, 25,/ммоль). Перемішували одержану суміш при -5092С7 протягом 2год., після чого давали суміші нагрітися до кімнатної температури, а потім перемішували ще протягом 1год. Додавали розеол (15Омл), і відділяли органічний шар. Промивали органічну фазу розчином Мансо з, потім сушили і концентрували, одержуючи залишок. Цей залишок кристалізували з діетилового ефіру-гексану, і одержували С 11,2г вказаної в заголовку сполуки (90,9965). о

Підготовчий синтез 2 б-гідрокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти

До розчину сполуки, одержаної у Підготовчому синтезі 1 (1,07г, 2,04ммоль), у дихлорметані (2Омл) додавали /їч- 2М розчин хлороводню в діетиловому ефірі (1,5мл, Зммоль), і видаляли розчинник у вакуумі. Розчиняли - одержаний гідрохлорид у дихлорметані (40мл), і охолоджували на льодяній бані. Додавали трибромід бору (0,58мл, 6,12ммоль), перемішували протягом 3,5год., нагрівали до температури навколишнього середовища та - перемішували протягом 15хв., охолоджували на льодяній бані і гасили охолодженим льодом насиченим - розчином бікарбонату натрію. Водний шар екстрагували дихлорметаном, об'єднували органічні шари та сушили над сульфатом магнію, видаляли розчинник у вакуумі, і хроматографували залишок на силікагелі застосовуючи с як елюент суміші дихлорметан/метанол, і одержували 99Омг вказаної в заголовку сполуки (9595).

Підготовчий синтез З б-бензилокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір « трифторметансульфонової кислоти

Змішували б-гідрокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір - с трифторметансульфонової кислоти (247мг, 0,48ммоль), трифенілфосфін (19Омг, 0,725ммоль), бензиловий спирт и (0,07бмл, 0,725ммоль) та тетрагідрофуран (мл) у колбі вміщеній у льодяну баню. Додавали "» діізопропілазодикарбоксилат (0,14мл, 0,725ммоль), перемішували протягом год., нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ЗОхв. Розбавляли суміш етилацетатом і промивали 5095 насиченим водним розчином бікарбонату натрію, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом (ее) магнію, і видаляли розчинник у вакуумі. Хроматографували залишок на силікагелі, застосовуючи як елюент - суміші дихлорметан/метанол, і одержували 21Змг вказаної в заголовку сполуки (73905).

Приклад 1 - 1-(2-44--2--4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин - 50 о "І 7 о 57 » і сн о | з іме) 60 сн,

Змішували 4-(метансульфоніл)фенілборну кислоту (6,8г, З4ммоль), сполуку з Підготовчого синтезу 1 (6,6г, 12,б6ммоль), фторид цезію (17,2г, 113ммоль) та ацетонітрил (1ЗОмл) у висушеній над полум'ям колбі місткістю 65 Б5О0Омл, обладнаній зворотним холодильником. В окремій колбі змішували ацетат паладію (Ії) (283мг, 1,2бммоль) та трициклогексилфосфін (53Омг, 1,9ммоль). Додавали ацетонітрил (б5мл), і обробляли ультразвуком протягом

10хв. в атмосфері азоту. Додавали суспензію каталізаторів до суміші субстратів та нагрівали на масляній бані з температурою 902 протягом ЗОхв. Охолоджували суспензію до кімнатної температури і фільтрували через шар целіту. Промивали целіт етилацетатом та промивали фільтрат сумішшю води з насиченим водним розчином Ма»СОз (50:50), насиченим водним розчином МНАС! та розсолом. Органічний шар сушили (Ма»5О)), фільтрували і випарювали, одержуючи 10г неочищеного продукту. Цей неочищений продукт обробляли розчином 195 метанолу (МеоОнН) в СНЬСІ» та видаляли одержану домішку у вигляді білої твердої речовини (400мг) фільтруванням. Фільтрат концентрували та попередньо адсорбували неочищений продукт на силікагелі.

Хроматографували залишок на колонці з Біо», елююючи продукт метанолом (від О9о до 1095) у дихлорметані, і 7о одержували 5,2г вказаної в заголовку сполуки (7875). Концентрували неочищені фракції, випарювали і перекристалізовували з етилацетату, одержуючи додатково 1,2г вказаної в заголовку сполуки (1895). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-532,3 (МАН).

Приклад 2

Гідрохлорид 1-(2-14-(2-(4-метансульфоніл-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину

Продукт із Прикладу 1 (6б,4г, 12,1ммоль) розчиняли у суміші етилацетату, дихлорметану та метанолу (З0Омл; 2,5:2,5:1). Охолоджували одержаний розчин на льодяній бані та обробляли 2М НОЇ в діетиловому ефірі (9,Тмл, 18,2ммоль). Розчин концентрували у вакуумі та сушили при 502С (тиск «2мм рт.ст. (х266Па)) протягом 18Ггод., і одержували 6,бг вказаної в заголовку сполуки (9695). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-532,3 (МАН-НСІ).

Приклад З 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол

Продукт із Прикладу 2 (6,45г, 11,4ммоль) розчиняли у дихлорметані (200мл) та охолоджували до 32С на льодяній бані. Додавали до цього розчину нерозбавлений ВВгз (5,4мл, 57ммоль) краплями на протязі 5Ххв., і перемішували суміш протягом Згод. при 0-102С. Повільно виливали реакційну суміш у ділильну лійку місткістю 1 л, яка містила насичений водний розчин Мансо» (З0Омл) та лід. Одержану двофазну суміш розбавляли 7,595 :СМ розчином Меон в етилацетаті (Е(ОАс, 400мл) та розсолом (100мл). Розділяли шари та екстрагували водну фазу (5) 596 МеонН в ЕЮАс (2х150мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом (100мл), сушили (Ма»зо)), фільтрували і випарювали, одержуючи 5,3г неочищеного продукту. Хроматографували залишок на колонці з зіО», елююючи продукт метанолом (від 2,595 до 1295) у дихлорметані, і одержували 4,99г вказаної в заголовку сполуки (85965). Сушили продукт при 459С (тиск «2мм рт.ст. (х:266Па) протягом 18год. Мас-спектр (іонне в. розпилення): т/2-518,3 (М.Н). «-

Приклад 4

Гідрохлорид 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу --

Продукт із Прикладу З (2,8г, 5,4ммоль) суспендували у суміші етилацетату, діетилового ефіру та метанолу "де (5Омл; 5:1:4). Охолоджували суміш на льодяній бані та обробляли 2М НОЇ в діетиловому ефірі (4,1мл, 8,2ммоль).

Зо Одержану тверду речовину збирали на паперовому фільтрі, промивали діетиловим ефіром та сушили при 459С со (тиск «2мм рт.ст. («266Па) протягом 18год., і одержували 2,84г вказаної в заголовку сполуки (9595). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-518,3 (МАН-НСЇІ).

Приклад 5 «

Гідрохлорид 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ілового складного ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти З я о ;» щи о 57 со сін о х - сн, - о аю не їх нс о

СН,

ГФ) Продукт із Прикладу З (220мг, 04Зммоль) розчиняли у піридині (бмл) і додавали послідовно триметилацетилхлорид (0,144мл, 1,17ммоль) та диметиламінопіридин (ОМАР, каталітична кількість). ді Перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18год., і випарювали піридин. Знову розчиняли залишок в етилацетаті і промивали насиченим водним розчином МН,СІ, насиченим водним розчином 60 МансоОз та розсолом. Органічний шар сушили (Ма»5О4), фільтрували і випарювали, одержуючи 277мг неочищеного продукту. Цей неочищений продукт попередньо адсорбували на силікагелі, та хроматографували залишок на колонці з 5ІО», елююючи продукт метанолом (від 095 до 6905) у дихлорметані, і одержували 235мМг 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ілового складного ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти. Розчиняли одержану вільну основу в суміші етилацетату з діетиловим ефіром бо (20мл; 1:1). Охолоджували на льодяній бані та обробляли 2М НСІ в діетиловому ефірі (0,Змл, 0,бммоль).

Одержаний осад збирали на паперовому фільтрі, промивали діетиловим ефіром, і одержували 22Омг вказаної в заголовку сполуки (80905). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-602,4 (МАН-НСЇІ).

Приклад 6

Гідрохлорид 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ілового ефіру бензойної кислоти фе; ю Ф Фі 57

СІН 0 х Н с З

Й Ї р Х Фф

Сполуку з Прикладу З (220Омг, 0,4Зммоль) розчиняли у піридині (мл) і додавали послідовно бензоїлхлорид (0,0б7мл, 0,58ммоль) та ОМАР (каталітична кількість). Перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18год., і випарювали піридин. Розподіляли суміш між насиченим водним розчином МН СІ с та етилацетатом (з домішкою 896 Меон). Після розділення шарів водний шар екстрагували етилацетатом (з о домішкою 595 Меон) та об'єднували обидві органічні фази. Промивали насиченим водним розчином МанНнсСоз та розсолом. Органічний шар сушили (Ма»5О)), фільтрували і випарювали, одержуючи 276бмг неочищеного продукту у формі вільної основи. Цей неочищений продукт попередньо адсорбували на силікагелі та хроматографували на колонці з ЗІіОо, елююючи продукт метанолом (від 090 до бо) у дихлорметані, і одержували їх зо 260О0мг 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ілового складного ефіру - бензойної кислоти. Розчиняли одержану вільну основу в гарячому етилацетаті (20мл) та розбавляли діетиловим ефіром (20мл). Охолоджували на льодяній бані та обробляли 2М НСЇІ в діетиловому ефірі (0,31мл, 0,62ммоль). --

Одержаний осад збирали на паперовому фільтрі, промивали діетиловим ефіром, і одержували 255мг вказаної в - заголовку сполуки (91905). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-622,3 (МААН-НСІ).

Приклад 7 (се) 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір 4-фторбензойної кислоти й "я о З с до ч - г» о Ф сн, со о - - о - 50 на Е

Сполуку з Прикладу З (11їмг, 0,21ммоль) розчиняли у дихлорметані (2мл). Додавали краплями 4-фторбензоїлхлорид (ЗОмкл, 0,25ммоль). Після перемішування протягом 1Охв. реакційну суміш виливали у 22 насичений водний розчин бікарбонату натрію (1О0мл) та екстрагували дихлорметаном (10мл). Органічний шар

ГФ) сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з іО», елююючи продукт метанолом (від О9о до 395) у дихлорметані, і одержували 99мг вказаної в заголовку о сполуки (73965). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-640,3 (М'-Н).

Приклад 8 6о Гідрохлорид 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ілового складного ефіру 4-фторбензойної кислоти

Сполуку з Прикладу 7 (9Омг, О0,15ммоль) розчиняли у дихлорметані (Змл) та додавали 2М НС в діетиловому ефірі (40О0мкл, О,8ммоль). Видаляли розчинник у вакуумі, і одержували 111мг вказаної в заголовку сполуки (10095). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-640,3 (МАН-НСІ). бо Приклад 9

6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір ізобутилкарбонової кислоти о; "сн

Кі їв о о сн,

Сполуку з Прикладу З (120мг, 0,2З3ммоль) розчиняли у дихлорметані (Змл), та додавали краплями ізобутилхлорформіат (Звмкл, 0,3Оммоль). Після перемішування протягом 1Охв. реакційну суміш виливали при інтенсивному перемішуванні в діетиловий ефір (1Омл) і фільтрували. Тверду речовину розчиняли у дихлорметані (1Омл) і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з ЗІОо, елююючи продукт метанолом (4905) у дихлорметані, і одержували 104мг вказаної в заголовку сполуки (73905). Мас-спектр (іонне сєМ розпилення): т/727-618,4 (М'-Н). о

Приклад 10

Гідрохлорид 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ілового складного ефіру ізобутилкарбонової кислоти

Сполуку з Прикладу 9 (104мг, 0,17ммоль) розчиняли у дихлорметані (Змл) та додавали 2М НСІ вдіетиловому /-Їче ефірі (40Омкл, О,дммоль). Видаляли розчинник у вакуумі, і одержували 81мг вказаної в заголовку сполуки (73905). -

Мас-спектр (іонне розпилення): пт/2-618,3 (МАН-НСІ).

Приклад 11 ч 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір - метилкарбамінової кислоти г)

СУ що « те о Сн З с З

Й її Фе з АД і- со Но- то - Н - Сполуку з Прикладу З (201мг, О,3в8ммоль) розчиняли у дихлорметані (4мл) та додавали триетиламін (0,5Омл, -ь 20 З,Бммоль), а потім метилізоціанат (500мг, 8,7ммоль). Після перемішування протягом ЗОхв. реакційну суміш виливали у насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар сушили "М над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з ЗіО», елююючи продукт метанолом (від 095 до 495) у дихлорметані, і одержували 1З3Омг вказаної в заголовку сполуки (60905). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-575,3 (МАН) та 518,3 (М-МеМсСО). 99 Приклад 12

ГФ) Гідрохлорид 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ілового складного ефіру метилкарбамінової кислоти де Сполуку з Прикладу 11 (130мг, 0,2Зммоль) розчиняли у дихлорметані (Змл) та додавали 2М НСІ в діетиловому ефірі (40Омкл, О,8ммоль). Видаляли розчинник у вакуумі, і одержували 81мг вказаної в заголовку 60 сполуки (7395). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-575,3 (М-Н-НСІ) та 518,3 (МАН-НСІ-МеМСО).

Приклад 13

Гідрохлорид 1-(2-14-(2-(4-етансульфоніл-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину б5 о 7 о о Мч

СІН СН, " в

Мео

Змішували 4-(етансульфоніл)фенілборну кислоту (1,83г, 8,бммоль), сполуку з Підготовчого синтезу 1 (1,5г, 2,86бммоль), фторид цезію (3,9г, 25,7ммоль) та ацетонітрил (32мл) у висушеній над полум'ям колбі місткістю 100Омл, обладнаній зворотним холодильником. В окремій висушеній колбі змішували ацетат паладію (ІІ) (ббмг, 0,29ммоль) та трициклогексилфосфін (120мг, 0,4Зммоль). Додавали ацетонітрил (1бмл) і обробляли ультразвуком протягом 1Охв. в атмосфері азоту. Додавали суспензію каталізаторів до суміші субстратів, та 2о нагрівали на масляній бані з температурою 90 2С протягом ЗОхв. Охолоджували суспензію до кімнатної температури і фільтрували через шар целіту. Промивали целіт етилацетатом та промивали фільтрат сумішшю води з насиченим водним розчином Ма»СО»з (50:50), насиченим водним розчином МНАСІ!І та розсолом.

Органічний шар сушили (Ма»5О)), фільтрували і випарювали, одержуючи 2г неочищеного продукту. Цей неочищений продукт попередньо адсорбували на силікагелі та хроматографували на колонці з Біо», елююючи с продукт метанолом (від ооо до 1096) у дихлорметані, і одержували 1,5г 1-(2-44--2--(4-етансульфоніл-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину. Одержану вільну о основу розчиняли в суміші етилацетату з діетиловим ефіром (бОмл; 1:1). Охолоджували розчин на льодяній бані та обробляли 2М НСЇІ в діетиловому ефірі (2мл, 4ммоль). Одержану тверду речовину збирали на паперовому фільтрі, промивали діетиловим ефіром, і одержували 1,5г вказаної в заголовку сполуки (90905). Мас-спектр (іонне р розпилення): т/2-546,3 (МНН).

Приклад 14 -

Гідрохлорид 6-(4-етансульфоніл-феніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу «--

Застосовуючи продукт із Прикладу 13 (1,5г, 2,58ммоль) та методику, описану в Прикладі З, одержували 1,35г 6-(4-етансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу. Розчиняли одержану вільну -

Зз5 основу в суміші етилацетату з діетиловим ефіром (бОмл; 1:1). Охолоджували на льодяній бані та обробляли 2М Ге)

НОЇ в діетиловому ефірі (2мл, 4ммоль). Одержаний осад збирали на паперовому фільтрі, промивали діетиловим ефіром і сушили при 509 (тиск «2мм рт.ст. («266Па)) протягом 18год., одержуючи 1,3г вказаної в заголовку сполуки (89965). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-532,3 (М'-Н). «

Приклад 15 1-(2-44--2-(3-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин - що о ;» Фі. ие ІФ со о - - 50 н.с. о; що

Змішували ацетат паладію (ІІ) (17мг, 0,07бммоль), трициклогексилфосфін (РСуз, З2мг, 0,1Тммоль) та ацетонітрил (4мл). Обробляли суміш ультразвуком протягом бхв. Змішували сполуку з Підготовчого синтезу 1 25 (400мг, 0,7бммоль), фторид цезію (1,00г, 6,62ммоль), 3-(метансульфоніл)фенілборну кислоту (46Омг, 2,30ммоль)

ГФ) та ацетонітрил (12мл). Додавали у реакційну посудину оброблену ультразвуком суспензію Ра/РСу»з і нагрівали юю при 902 протягом ЗОхв. Охолоджували суміш до кімнатної температури, фільтрували через шар целіту, і випарювали розчинник. Залишок розчиняли в етилацетаті (2О0мл) і промивали насиченим водним розчином

Мансо» (1Омл). Розділяли шари, промивали органічну фазу розсолом (1Омл), сушили над Ма95О,), фільтрували бо і концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з ЗіОо, елююючи продукт метанолом (від 090 до 595) у дихлорметані, і одержували 27Омг вказаної в заголовку сполуки (6790). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-532,3 (М.Н).

Приклад 16

Гідрохлорид 6-(3-метансульфоніл-феніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу бо Продукт із Прикладу 15 розчиняли в етилацетаті (1Омл) та діетиловому ефірі (бмл). Додавали 2М НОСІ в діетиловому ефірі (мл, 2,Оммоль). Концентрували суспензію, і сушили залишок у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (5,0мл) і вміщували в атмосферу азоту. Охолоджували розчин до 092С на льодяній бані, та додавали 1М ВВгз у дихлорметані (1,0мл, 1,0ммоль). Через 20хв. розбавляли реакційну суміш етилацетатом (25,0мл), і додавали частинами насичений водний розчин МаНСоО» (2х1Омл). Розділяли шари, органічний шар промивали розсолом (1Омл), сушили над М950,;, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці Кк! зіО», елююючи 6-(3-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол ступінчатим градієнтом метанолу в дихлорметані (від 095 до 595). Одержану вільну основу розчиняли в діетиловому ефірі (5,Омл), 70 етилацетаті (б,Омл) та метанолі (1,Омл), і додавали 2М НСЇ в діетиловому ефірі (мл, 2,0ммоль). Одержаний осад збирали на паперовому фільтрі, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі (тиск «2мм рт.ст. («266Па)) при 65923 протягом 48год., одержуючи 7Змг вказаної в заголовку сполуки (2695). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-518,5 (МІвільна основа|нт1).

Підготовчий синтез 4

З-фтор-4-(метансульфоніл)фенілборна кислота

Змішували 4-бром-2-фтортіоанізол (патент США Моб,307,047|Ї, 2,7г, 12ммоль), оксон (38г, б2ммоль) та метанол (200мл) і перемішували протягом 12год. Фільтрували через шар силікагелю і елюювали етилацетатом (50О0мл). Випарювали розчинник, і розподіляли залишок між дихлорметаном (200мл) та водою (1О0Омл).

Розділяли шари, промивали органічний шар насиченим водним розчином Мансо з (10мл), розсолом (10мл), сушили над М950О,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Промивали неочищену тверду речовину гексаном (20мл), діетиловим ефіром (1Омл) і сушили у вакуумі, одержуючи 2,4г 4-бром-2-фтор-1-метансульфонілбензолу (7896).

Змішували 4-бром-2-фтор-1-метансульфонілбензол (1,7г, б, /ммоль), комплекс

І1,1-біс(дифенілфосфін)фероцен|дихлорпаладію (І) з дихлорметаном (Ра(аррОсСіІ».СНоСІ», 164мг, 0,2О0ммоль),, ЄМ біс(пінаколято)дибор (1,79г, 7,0ммоль), ацетат калію (2г, 2оммоль) та диметилсульфоксид (ОМ5О, 10Омл). (5)

Нагрівали реакційну суміш при 902 протягом 1год. Охолоджували до кімнатної температури і розбавляли етилацетатом (20мл). Промивали розсолом (1Омл) сушили над Мо95О), фільтрували і концентрували. у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з ЗіОо, елююючи продукт етилацетатом (30905) у гексані, і одержували 1,74г (8095). 2-(3-фтор-4-метансульфоніл-феніл)-4,4,5,5-тетраметилі-ї| 1,3,2|)діоксаборолану. в.

Змішували 2-(3-фтор-4-метансульфоніл-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан (222мг, 0,74ммоль), «-

Ма, (474мг, 2,2ммоль), тетрагідрофуран (ТНЕ, 4мл) та воду (мл). Перемішували протягом 2год., і додавали 2М НСЇ в діетиловому ефірі (0,2мл). Перемішували ще 12год., Її видаляли тверду речовину фільтруванням. «--

Промивали фільтрат розсолом (1Омл), сушили над Мо95О, та випарювали розчинник. Промивали тверду «- речовину гексаном (2х1Омл) та діетиловим ефіром (1Омл). Сушили твердий продукт у вакуумі, і одержували б8мг

Зо вказаної в заголовку сполуки (4290). со

Приклад 17 1-(2-44--2-(3-фтор-4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин о «

М о с «з ЗО Ме 1 Ф со Е щ н.с. - о -оУу 70 Змішували ацетат паладію (ІІ) (4,2мг, О,019ммоль), трициклогексилфосфін (1Омг, 0,0З3бммоль), сполуку з

Підготовчого синтезу 1 (92мг, О,18ммоль), фторид цезію (201мг, 1,3З3ммоль,) "м З-фтор-4-(метансульфоніл)фенілборну кислоту (б8мг, О,З3їммоль) та ацетонітрил (1Омл). Нагрівали суміш при 9022 протягом Тгод. Охолоджували до кімнатної температури і розбавляли розчин етилацетатом (20мл) та промивали насиченим водним розчином МансСо» (1Омл). Розділяли шари, промивали органічну фазу розсолом 22 (1бмл), сушили над Мо5О,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з

Ф! іО», елююючи продукт метанолом (від 295 до 4905) у дихлорметані, і одержували бО9мг вказаної в заголовку сполуки (72965). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-550,4 (М'-Н). де Приклад 18

Гідрохлорид 6-(3-фтор-4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу 60 Продукт із Прикладу 17 розчиняли в етилацетаті (1Омл) та діетиловому ефірі (бмл). Додавали 2М НОСІ в діетиловому ефірі (мл, 2,Оммоль). Концентрували суспензію, і сушили залишок у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (5,Омл) і вміщували в атмосферу азоту. Охолоджували розчин до 02С на льодяній бані. Додавали 1М ВВгз у дихлорметані (О,їмл, О,їммоль) та перемішували протягом год. Додавали воду (1,О0мл) та дихлорметан (1Омл). Розділяли шари, органічний шар промивали насиченим водним розчином Мансо з (1Омл) бо та розсолом (1Омл), сушили над Мао5О5, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці Кк! іо», елююючи 6-(3-фтор-4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол ступінчатим градієнтом метанолу в дихлорметані (від 095 до 595). Одержану вільну основу розчиняли в діетиловому ефірі (5,Омл), етилацетаті (б,Омл) та метанолі (1,0мл), і додавали 2М НС в діетиловому ефірі (Імл, 2,Оммоль).

Одержаний осад збирали на паперовому фільтрі, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі (тиск «2мМмМ рт.ст. (х:266Па)) при 6593 протягом 48год., одержуючи 19мг вказаної в заголовку сполуки (2690). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-536,3 (МАН).

Підготовчий синтез 5 70 2-(4-трифторметансульфоніл-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2| діоксаборолан

Розчиняли 1-бром-4-трифторметилсульфід (2,5г, 9,7ммоль) у дихлорметані (100мл) у колбі місткістю 250мл, обладнаній зворотним холодильником. Додавали мета-хлорнадбензойну кислоту (пСРВА, 6,1г, 24,3ммоль, 6890), і нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом З діб. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, і промивали органічний шар 1-н. водним розчином Маон (10Омл). Відділяли та сушили 7/5 органічний шар над сульфатом натрію. Фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи 2,5г 1-бром-4-трифторметан-сульфонілбензолу (9096).

У висушену над полум'ям колбу завантажували 1-бром-4-трифторметан-сульфонілбензол (50ОмгГг, 1,7Зммоль), біс(пінаколято)дибор (523Змг, 2,07ммоль), комплекс |1,1"-біс(дифенілфосфін)фероцені|дихлорпаладію (ІЇ) з дихлорметаном (1:1) (42мг, О0,05ммоль) та ацетат калію (467мг, 5,2ммоль). Розчиняли тверді речовини у диметилсульфоксиді (дмл) і нагрівали при 8093 в атмосфері азоту протягом 4год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури і розбавляли бензолом (5О0мл). Промивали органічний шар водою (2Омл) та розсолом (20мл). Сушили органічний шар над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі.

Хроматографували одержане масло на колонці з 5іОо», елююючи продукт етилацетатом (2090) у гексані, і одержували 56бОмг вказаної в заголовку сполуки (9695). с

Приклад 19 1-(2-14-(б-метокси-2-(4--рифторметансульфоніл-феніл)-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин і) (0) ши о щі

ЩІ я с сто - о СЕ, - «- « 20 Змішували 2-(4-трифторметансульфоніл-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан (56Омг, 1,67ммоль), з с сполуку з Підготовчого синтезу 1 (З0Омг, О0,57ммоль) та фторид цезію (433мг, 2,85ммоль) у висушеній над полум'ям колбі, обладнаній зворотним холодильником. В окремій висушеній колбі змішували ацетат паладію (ІІ) :з» (25мг, О0,11ммоль) та трициклогексилфосфін (48мг, 0,17ммоль). Додавали зневоднений ацетонітрил (бмл), та обробляли суміш ультразвуком протягом 1Охв. в атмосфері азоту. Додавали суміш каталізатора до твердих Бечовин, і вміщували колбу у масляну баню з температурою 902С. Через 25хв. охолоджували чорну суспензію до о кімнатної температури і фільтрували через целіт, промиваючи дихлорметаном. Концентрували фільтрат у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з 5іОою, елююючи продукт метанолом (2,595) у дихлорметані з - домішкою 0,290 гідроксиду амонію, і одержували 254мг вказаної в заголовку сполуки (7695). Мас-спектр (іонне - розпилення): т/2-586 (МАН).

Приклад 20 - 5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-6-(4--рифторметансульфоніл-феніл)-нафталін-2-ол

І Сполуку з Прикладу 19 (25Омг, 0,42ммоль) розчиняли у дихлорметані (мл). Додавали 2М НОЇ в діетиловому ефірі (0,42мл, 0,84ммоль) та перемішували протягом їхв. Видаляли розчинник у вакуумі та витримували залишок у високому вакуумі протягом 1Охв. Розчиняли одержану піну у зневодненому дихлорметані (5мл), оХхолоджували до ОС, та додавали краплями ВВг»з (0,20мл, 2,1ммоль). Через 25хв. суміш повільно виливали у насичений водний розчин бікарбонату натрію (1Омл) і екстрагували дихлорметаном (2х1Омл). Сушили об'єднані

Ф, органічні фази над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з ко іо», елююючи метанолом (від 395 до 590) у дихлорметані з домішкою 0,295 гідроксиду амонію, і одержували 196мг вказаної в заголовку сполуки (81905). Мас-спектр (онне розпилення) т/2-572,3 (М'-Н). во Приклад 21

Гідрохлорид 5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси1|-6--4--рифторметансульфоніл-феніл)-нафталін-2-олу

Сполуку з Прикладу 20 (196мг, 0,34ммоль) розчиняли в етилацетаті (Імл) та діетиловому ефірі (дмл). До розчину додавали при перемішуванні 2М НСЇІ в діетиловому ефірі (34Омкл, бвОмкмоль). Перемішували суспензію протягом 10хв. Тверду речовину відділяли фільтруванням на лійці Бюхнера. Сушили цю речовину протягом ночі 65 при 459С у вакуумній шафі, і одержували 98мг вказаної в заголовку сполуки (4795). Мас-спектр (іонне розпилення) пт/2-572,3 (МАН-НСІ).

Підготовчий синтез 6 2-(1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-1 24-бензо|б|гіофен-5-іл)-4,4,5,5-тетраметил-|(1 /3,2|діоксаборолан

Розчиняли 5-бром-2,3-дигідро-бензо|БІтіофен (3. Ат. Спет. ос, 1973, 1916-1925), 4,3г, 20ммоль) у МеОон (100мл) та додавали оксон (36,9г, ббммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом. ночі, після чого видаляли тверду фазу фільтруванням. Фільтрат концентрували, та очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 20-4090 ЕЮОдАс/гексан), і одержували 4,24г 5-бром-2,3-дигідро-бензо|бІгіофен-1,1-діоксиду (8690).

Розчиняли 5-бром-2,3-дигідро-бензо|б|тіофен-1,1-діоксид (2,0г, 8,їммоль) у ОМ5О (бОмл). Додавали 70. біс(пінаколято)дибор (2,26г, 8,Оммоль), Расі «(арруСН»сСІ» (3ЗОмг, 0,41ммоль) та ацетат калію (КОАс, 2,38Гг, 24,3ммоль). Продували колбу М», а потім нагрівали реакційну суміш із перемішуванням при 802С. Нагрівання реакційної суміші продовжували Згод., а потім охолоджували її до кімнатної температури. Додавали воду (100мл), і екстрагували водний шар ЕЮАс (Зх1ООмл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зо,, фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 10-5090 75 етилацетату в гексані), одержуючи 1,4г (5995) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 22 1-(2-44--2-(1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-1 25 -бензо|бІтіофен-5-іл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин 7 (о й С до ;

Ко Й во - 30 «- мео - «-

Розчиняли 2-(1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-1 224-бензо|б|гіофен-5-іл)-4,4,5,5-тетраметил-|(1 /3,2|діоксоборолан 35 (590мг, 2,02ммоль) та сполуку з Підготовчого синтезу 1 (З50мг, О0,б7ммоль) у СНЗСМ (мл). Додавали ацетат со паладію (Ії) (РІ(ОАс)», 15мг, 0,007ммоль), трициклогексилфосфін (28мг, О,Тммоль), та Св (910Омг, бммоль).

Продували колбу Мо, а потім нагрівали реакційну суміш до 902 при перемішуванні. Нагрівання реакційної суміші продовжували бгод., а потім охолоджували її до кімнатної температури. Додавали воду (5Омл), і « екстрагували водний шар СНоСіІ» (Зх25мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зо,, фільтрували і з концентрували, залишок очищали флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 0-496 Меон-МН.ОнН (10/11 за с об'ємом)у/СНоСіІ»), і одержували 1бОмг вказаної в заголовку сполуки (4495). Мас-спектр (онне розпилення): з т/2-544,3 (МН).

Приклад 23

Гідрохлорид о 6-(1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-1 5,6-бензо|БІгіофен-б5-іл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу -3з Сполуку з Прикладу 22 (160Омг, О,29ммоль) розчиняли у СН Сі» (5мл), та охолоджували розчин до -7820.

Додавали НСІ (0,2мл, 2,0М в діетиловому ефірі (ЕБО)), та перемішували реакційну суміш протягом 10Охв. - Видаляли розчинник під зниженим тиском, а потім розчиняли тверду речовину в СН Сі» (5мл) в атмосфері М». шу 20 Охолоджували одержаний розчин до 02С, і додавали ВВгз (37Омг, 1,4бммоль). Перемішували реакційну суміш протягом 1год., і додавали воду (20мл). Екстрагували водний шар СН Сі» (Зх2Омл). Об'єднані органічні шари "м сушили над Ма»5О), фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 2-890 меон-Ммн. он (101, за об'ємом)/СНеСі»), одержуючи 6-(1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-1 5,9-бензо|б)гіофен-5-іл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол. 59 Одержану вільну основу розчиняли в СН»-Сі» (мл) та охолоджували до -782С. Додавали НСІ (0О,5мл, 2,0М в

ГФ) ЕСО), та перемішували розчин протягом 10хв. Видаляли розчинник під зниженим тиском, і одержували тверду

ГФ речовину. Сушили цю речовину у вакуумі при 40927 протягом ночі, і одержували 42мг вказаної в заголовку сполуки (27965). Мас-спектр (іонне розпилення): т/27-530,3 (М'-Н). во Підготовчий синтез 7 (2,2-діоксо-2,3-дигідро-1Н-2 75,6-бензо|сІтіофен-5-іл)-триметилстанан

Розчиняли 4-бром-1,2-біс-бромметилбензол (3. Огд. Спет., 1418-1421, 1985); 3,42г, 9,96ммоль) у суміші етанолу (ЕЮН) з ТНЕ (21) (1196бмл), і нагрівали розчин до 702 при перемішуванні. Додавали краплями розчин

Ма25.9Н2О (2,63г, 10,96бммоль) у воді (40мл) протягом 1Огод., застосовуючи шприцовий насос. Продовжували 65 нагрівання та перемішування ще протягом 1Огод. Охолоджували до кімнатної температури, і видаляли органічний розчинник під зниженим тиском. До залишку додавали воду (200мл), і екстрагували водний шар

ЕЮАс (3х200мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО,, фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, гексан), одержуючи 1,27г 5-бром-1,3-дигідро-бензо|сІтіофену

Розчиняли 5-бром-1,3-дигідро-бензо|сІтіофен (1,25г, 5,7У9ммоль) у метанолі (25мл), і додавали оксон (10,7г, 17,4ммоль). Перемішували реакційну суміш протягом 2год. при 02С, а потім додавали 1М водний розчин бісульфіту натрію (100мл). Перемішували реакційну суміш протягом 10хв., і додавали насичений розчин Мансо»з (200мл). Екстрагували водний шар СНоСІ» (Зх1ООмл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5о,, фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 0-590 70 Меон/Сносі»), одержуючи 9ЗОмг 5-бром-1,3-дигідро-бензо|с|гіофен-2,2-діоксиду (65905).

Розчиняли 5-бром-1,3-дигідро-бензо|с|гіофен (8б0мг, 3, 5О0ммоль) та гексаметилдіолово (Зекв.) у толуолі, і додавали тетракіс-«трифенілфосфін)паладій(0) (РЯ(РРНИз)4, О,Текв.). Продували колбу М», а потім нагрівали суміш до 1202 при перемішуванні. Нагрівання суміші продовжували протягом 5год., а потім охолоджували її до кімнатної температури. Додавали воду (5Омл), і екстрагували водний шар ЕЮАс (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО54, фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією (силікагель, 10-30956 Ес у гексані), одержуючи 1,22г вказаної в заголовку сполуки (10095).

Приклад 24 1-(2-44--2-(2,2-діоксо-2,3-дигідро-13-2 25 -бензо|с|гіофен-5-іл)-б-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин

Мо

С с о і СІ зо ї- 2 «- о -

Мео - г)

Розчиняли (2,2-діоксо-2,3-дигідро-1Н- 2.8-бензо|сІтіофен-5-іл)-триметилстанан (1,19г, З,бммоль, 2,7екв.) та сполуку з Підготовчого синтезу 1 (63О0мг, 1,2ммоль) у СНУСМ. Додавали Ра(ОАс)» (0/Текв.), трициклогексилфосфін (0,15екв.) та С5Е (4екв.). Продували колбу М», а потім нагрівали реакційну суміш до 909 « при перемішуванні. Нагрівання реакційної суміші продовжували Тгод., а потім охолоджували її до кімнатної температури. Додавали воду (100мл), розділяли шари, і екстрагували водний шар СНоСІ» (Зх10Омл). Об'єднані т с органічні шари сушили над Ма»5О,), фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на "» колонці (силікагель, 0-590 Меон-МНАОН (10/1, за об'ємомуСНьосСІ»), одержуючи 140мг вказаної в заголовку " сполуки (22905). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-544,2 (М.Н).

Приклад 25

Гідрохлорид со 6-(2,2-діоксо-2,3-дигідро-1Н-2 5,5-бензо|сІтіофен-5-іл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу - Деметилювали - 1-(2-14-(2-(2,2-діоксо-2,3-дигідро-1Н- 75,9-бензо|сІтіофен-5-іл)-б-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперид 5ро Мн (140мг, О,2бммоль) ВВгз, і утворювали сіль за методикою, аналогічною описаній у Прикладі 23, одержуючи - 13Омг (9495) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення): т/2-530,2 (МАН-НСІ). "І Підготовчий синтез 8 (4-метансульфоніл-3-метокси-феніл)-триметилстанан

Розчиняли б-гідрокси-1,3-бензоксатіол-2-он (16,8г, О,Тмоль) у ТНЕ (165Омл) та охолоджували розчин до 029С. Додавали послідовно бензиловий спирт (16,2г, 0,15моль), трифенілфосфін (РРНИз, 39,3г, 0, 15моль) та діізопропілазодикарбоксилат (30,3г, 0,1бмоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі іФ) протягом ночі. Додавали воду (1500Омл), і екстрагували водний шар ЕЮАс (3х1500мл). Об'єднані органічні шари ко сушили над Ма»5О), фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 10-2595 ЕЮАс у гексані), одержуючи 24,33г б-бензилокси-бензо|1,3|оксатіол-2-ону (9496). 60 Розчиняли б-бензилокси-бензо|1,3|оксатіол-2-он (24,33г, 94,29ммоль) у діоксані (100Омл), і додавали при перемішуванні водний розчин КОН (94,29мл, 188ммоль, 2М). Продували колбу М», а потім нагрівали реакційну суміш при 802С протягом 2год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, і видаляли розчинник під зниженим тиском. Встановлювали рН«2 за допомогою водного розчину НСІ (200мл, 1,0М). Екстрагували водний шар ЕЮАс (Зх500мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зоО,, фільтрували і концентрували, 65 одержуючи 17,8г 5-бензилокси-2-меркапто-фенолу (81,490).

Розчиняли 5-бензилокси-2-меркаптофенол (17,8г, 76,72ммоль) у ОМЕ (З0Омл) і додавали К СОз (31,8Гг,

0,2Змоль) та Меї (32,7г, 0,2З3моль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі.

Додавали воду (800мл), та екстрагували водний шар ЕЮАс (3Х80Омл). Об'єднані органічні шари сушили над

Ма»зО), фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (діоксид кремнію, 9-2090 ЕОАс у гексані), одержуючи 13,5г 4-бензилокси-2-метокси-1-метилсульфанілбензолу (6890).

Розчиняли 4-бензилокси-2-метокси-1-метилсульфанілбензол (5,2г, 2оммоль) у СН Сі» (250мл) і обробляли т-СРВА (15,2г, ббммоль, 6895). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом бгод.

Додавали насичений розчин КоСО» (200мл), та екстрагували водний шар ЕЮАс (Зх200Омл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,, фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці 70 (силікагель, 20-5095 ЕЮАс у гексані), одержуючи 5,57г 4-бензилокси-1-метансульфоніл-2-метоксибензолу (96965).

Розчиняли 4-бензилокси-1-метансульфоніл-2-метоксибензол (5,57г, 19,09ммоль) у Меон (200мл) в атмосфері Мо, та додавали 595 Ра-С (900мг). Вакуумували реакційну посудину та продували її газоподібним воднем (тричі). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом Згод. під тиском водню 1 атм.

Реакційну суміш фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 75 30-609565 ЕЮАс у гексані), одержуючи 3,24г 4-метансульфоніл-3-метоксифенолу (10096).

Розчиняли 4-метансульфоніл-3-метоксифенол (3,24г, 19, 04ммоль), 2,6-лутидин (4,08г, 38,08ммоль) та ОМАР (230мг, 1,9ммоль) у СНоСІ» (190мл). Охолоджували розчин до -782С, а потім додавали краплями ангідрид трифторметансульфонової кислоти (120, 6,44г, 22,85ммоль). Перемішували реакційну суміш протягом бгод.

Додавали воду (200мл), і екстрагували водний шар ЕАс (3Х20Омл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО,, фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 10-3090

ЕЮАс у гексані), одержуючи 4,6бг 4-метансульфоніл-З3-метоксифенілового складного ефіру трифторметансульфонової кислоти (72596).

Розчиняли 4-метансульфоніл-З-метоксифеніловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (ЗГг,

У9ммоль) у толуолі (180мл), і додавали гексаметилдіолово (14,7г, 44,9ммоль) та РЯ(РРН»з)4 (1,04г, ООммоль). «є

Нагрівали реакційну суміш при 1202С при перемішуванні протягом 4год., після чого охолоджували до кімнатної (5) температури. Додавали воду (250мл), та екстрагували водний шар ЕЮАс (3Х25Омл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О), фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 5-4095 ЕЮАс у гексані), одержуючи 1,9г вказаної в заголовку сполуки (61905).

Приклад 26 о 1-(2-44--2--4-метансульфоніл-З-метокси-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин «- «-

Мо -

ІФ со о 50,Ме « - - ОМе ;»

МеО (ее) -з Додавали (4-метансульфоніл-З3-метокси-феніл)-триметилстанан (ЗООмг, 0,8бммоль, 1,бекв.) та сполуку з

Підготовчого синтезу 1 (ЗООмг, 0,57ммоль) до суспензії фториду цезію (2,9екв.) в ацетонітрилі (4Омл). - Змішували ацетат паладію (ІІ) (0,2екв.) та трициклогексилфосфін (0,Зекв.) в ацетонітрилі (15мл), та обробляли шу 20 суміш ультразвуком протягом 10хв., після чого додавали її до вищезгаданої суміші. Нагрівали реакційну суміш при 9027 протягом 18год. Концентрували суміш у вакуумі, і позподіляли залишок між етилацетатом (5Омл) та що насиченим водним розчином Мансо» (5О0мл). Промивали органічний шар насиченим водним розчином МНАСІ (5Омл) та розсолом (5Омл). Сушили над Ма»зО,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на колонці з 5іО», елююючи сумішшю метанолу з дихлорметаном, і одержували 180мг вказаної в заголовку сполуки (56905). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-562,4 (М.Н). о Приклад 27

Трифторацетат іме) 6-(3-Гідрокси-4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Деметилювали 60 0/0 1-(2--4--2--4-метансульфоніл-З3-метокси-феніл)-б-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин (24Омг, 0О,4Зммоль) ВВгз за методикою, аналогічною описаній у Прикладі 23, одержуючи 220мг неочищеного продукту у вигляді білої твердої речовини (9595). Очищали цей продукт препаративною РХВЕ (біїгоп), і одержували 120мг вказаної в заголовку сполуки (4695). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-534,3 (М.АН-ТЕА).

Підготовчий синтез 9 65 4-бром-2-хлор-1-метансульфонілбензол

Змішували 2-хлорметил-бензолтіол (1Омл, 88ммоль), карбонат калію (25г, 180ммоль), метилиодид (11мл,

177ммоль) та ОМЕ (10О0мл). Перемішували протягом 12год. Фільтрували суспензію через шар силікагелю та елюювали етилацетатом (500мл). Випарювали половину розчинника, і промивали залишок розчину 1095 водним розчином ГіСІ (10О0мл). Сушили над Мо95О,, і випарювали розчинник. Хроматографували залишок на колонці з

БІО» при елююванні гексаном, і одержували 13г 1-хлор-2-метилсульфаніл-бензолу (9396).

Змішували 1-метилсульфаніл-2-хлорметилбензол (3,7г, 2З3ммоль), залізо (13Омг, 2,3ммоль), бром (1,2мл, 238ммоль) та дихлорметан (150мл). Перемішували протягом 2год. Додавали воду (1О0мл), насичений водний розчин тіосульфату натрію (10Омл) та етилацетат (100мл). Відділяли органічний шар, промивали його розсолом, сушили над МазО,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з 5іО»о при 7/0 елююванні гексаном, і одержували 4,8г 4-бром-2-хлор-1-метилсульфаніл-бензолу (87905).

Розчиняли 4-бром-2-хлор-1-метилсульфаніл-бензол (4,8г, 20ммоль) та тСРВА (20г, вОммоль) у дихлорметані (100мл). Перемішували протягом 2год. Розбавляли суміш дихлорметаном (З0Омл) та водою (10Омл). Відділяли органічний шар, і промивали його насиченим водним розчином МансСо» (2х100мл) та розсолом (100мл). Сушили над Мо95О,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Промивали твердий залишок діетиловим ефіром (2х10мл) 75 та дихлорметаном (1Омл), і одержували 1, 7г вказаної в заголовку сполуки (31965).

Приклад 28 1-(2-44--2-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин о 20 С Фі о 50,Ме с й сі о н.с. о м 30 «-

Змішували ацетат паладію (ІІ) (32мг, 0,14ммоль), трициклогексил-фосфін (б7мг, О,24ммоль), фторид цезію (1,3г, 8,бммоль) та ацетонітрил (20мл). Перемішували протягом 5хв., і додавали сполуку з Підготовчого синтезу - 1 (500мг, 0,95ммоль) та біс(неопентилгліколято)дибор (322мг, 1,442ммоль). Нагрівали до 90 2С, і додавали ч 4-бром-2-хлор-1-метансульфоніл-бензол в ацетонітрилі (2мл). Перемішували при 909 протягом 10хв. 35 Охолоджували до кімнатної температури, і розбавляли розчин етилацетатом (20мл) та промивали насиченим со водним розчином МансСо» (1Омл). Розділяли шари, промивали органічний шар розсолом (1Омл), сушили над

Мао), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на колонці з 5іОо», елююючи метанолом (0-595) у дихлорметані, і одержували 18Омг вказаної в заголовку сполуки (3395). Мас-спектр (іонне « 20 розпилення): пт/2-566,2 (М'АН). з

Приклад 29 с 6-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол :з» Розчиняли продукт із Прикладу 28 в етилацетаті (1Омл) та діетиловому ефірі (5мл). Додавали 2М НСІ у діетиловому ефірі (О,бмл, 1,2ммоль). Суспензію концентрували і сушили у вакуумі. Залишок розбавляли дихлорметаном (5,О0мл) і вміщували в атмосферу азоту. Охолоджували розчин до 02С у льодяній бані. Додавали о ВВгз (0,Тмл, 1,1ммоль). Через год. додавали воду (1,О0мл) та дихлорметан (1Омл). Розділяли шари, промивали органічний шар насиченим водним розчином Мансо» (10мл), розсолом (1Омл), сушили над Мао5О,, фільтрували - і концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на колонці з 5іОо», елююючи ступінчастим градієнтом - метанолу (0-595) в дихлорметані, і одержували 120мг вказаної в заголовку сполуки (6895). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2- 552,2 (М'АН). -й Приклад 30 «м Гідрохлорид 6-(3-хлор-4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол

Розчиняли продукт із Прикладу 29 у діетиловому ефірі (5,Омл), етилацетаті (б,Омл) та метанолі (1,Омл), і додавали 2М НСЇ у діетиловому ефірі (О,бмл, 1,2ммоль). Одержаний осад збирали на паперовому фільтрі, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі (тиск «2мм рт.ст. (х:266Па)) при 2092С протягом 4год., одержуючи 1бмг вказаної в заголовку сполуки (2695). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-552,3 (МАН-НСІ).

Ф) Підготовчий синтез 10 ко 4-бром-1-метансульфоніл-2-трифторметилбензол

Розчиняли 2-трифторметил-бензолтіол (10г, 5бммоль), карбонат калію (25г, 140ммоль) та метилйийодид (11мл, во 177ммоль) у ОМЕ (100б0мл). Перемішували розчин протягом 12год. Одержану суспензію фільтрували через шар силікагелю та елюювали етилацетатом (500мл). Випарювали половину розчинника, і промивали залишок розчину 1095 водним розчином ГіСІ (100мл). Сушили над МазО, і випарювали розчинник. Хроматографували залишок на колонці з ІО» при елююванні гексаном, і одержували 9,5г 1-метилсульфаніл-2-трифторметилбензолу (88965). 65 Змішували 1-метилсульфаніл-2-трифторметилбензол (3,5г, 18ммоль), залізо (10Омг, 1,79ммоль), бром (0,95мл, 18ммоль), хлорид алюмінію (242мг, 1,8ммоль) та дихлорметан (5Омл), і перемішували протягом 2год.

Додавали воду (1Омл), насичений водний розчин тіосульфату натрію (10Омл) та етилацетат (10Омл). Відділяли органічний шар, промивали його розсолом, сушили над Мо95О), фільтрували і концентрували у вакуумі.

Хроматографували залишок на колонці з ЗО» при елююванні гексаном, і одержували 3З,бг 4-бром-1-метилсульфаніл-2-трифторметилбензолу (83905).

Змішували 4-бром-1-метилсульфаніл-2-трифторметилбензол (3,бг, 15ммоль), тСРВА (7,7г, ЗОммоль) та дихлорметан (100мл). Перемішували протягом 2год. Розбавляли суміш дихлорметаном (З0Омл) та водою (100мл). Відділяли органічний шар, і промивали його насиченим водним розчином Мансо з (2х100мл) та розсолом (100мл). Сушили над МазО,;, фільтрували і концентрували у вакуумі. Промивали твердий залишок 7/0 Ддіетиловим ефіром (2х1Омл) та дихлорметаном (1Омл), і одержували 2,06г вказаної в заголовку сполуки (4490).

Приклад 31 1-(2-44--2--4-метансульфоніл-З-трифторметил-феніл)-1-(4-метоксифеніл)-пропенілокси|-фенокси)-етил)-піпери дин мо о 5О,Ме се, нс

З Ме сч о

Змішували ацетат паладію (ІІ) (бмг, О,029ммоль), трициклогексил-фосфін (1Змг, 0,047ммоль), фторид цезію (258мг, 1,/ммоль) та ацетонітрил (1Омл). Перемішували протягом 5хв. Додавали сполуку з Підготовчого синтезу 1 (92мг, О,18ммоль) та біс(неопентилгліколято)дибор (б4імг, 0О,89ммоль), і нагрівали до 90 С. Додавали чн зо 4-бром-1-метансульфоніл-2-трифторметилбензол в ацетонітрилі (мл), і перемішували при 9022 протягом 10хв.

Охолоджували до кімнатної температури, і розбавляли розчин етилацетатом (20мл) та промивали насиченим - водним розчином МанСОз МансСоОз (10мл). Розділяли шари, промивали органічний шар розсолом (10мл), «- сушили над М950,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на колонці з 5іО», елююючи метанолом (0-596) у дихлорметані, і одержували б2мг вказаної в заголовку сполуки (5495). Мас-спектр "7 (іонне розпилення): т/2-600,3 (МНН). со

Приклад 32

Гідрохлорид 6-(4-метансульфоніл-З-трифторметил-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Розчиняли продукт із Прикладу 31 в етилацетаті (1Омл) та діетиловому ефірі (5мл). Додавали 2М НСІ у « діетиловому ефірі (0,їмл, О0,2ммоль). Суспензію концентрували і сушили у вакуумі. Залишок розбавляли шщ с дихлорметаном (5,О0мл) і вміщували в атмосферу азоту. Охолоджували розчин до 02С у льодяній бані. Додавали ц ВВгз (0,1мл, 1,1ммоль) та перемішували протягом год. Розбавляли суміш водою (1,0мл) та дихлорметаном "» (1Омл). Розділяли шари, промивали органічний шар насиченим водним розчином МансСоО»з (1Омл) та розсолом (1Омл). Сушили над МазО,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на колонці з

ЗО», елююючи (ее) 6-(4-метансульфоніл-З-трифторметилфеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол ступінчастим -3з градієнтом метанол/дихлорметан (0-5956). Розчиняли одержану вільну основу в діетиловому ефірі (5,Омл), етилацетаті (б,Омл) та метанолі (1,0мл) і додавали 2М НОЇ у діетиловому ефірі (О,1мл, О0,2ммоль). Одержаний - осад збирали на паперовому фільтрі, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі (тиск «2мм рт.ст. цу («266Па)) при 65923 протягом 48год., одержуючи Замг вказаної в заголовку сполуки (5396).

Підготовчий синтез 11 "і 1-бром-2,3-дихлор-4-метансульфонілбензол

Змішували 4-бром-2-хлор-1-метилсульфанілбензол (1,9г, 2о0ммоль) та тСРВА (5,0г, ВОммоль) у дихлорметані (ЗОмл). Перемішували протягом 2год. Розбавляли дихлорметаном (2Омл) та водою (20мл). Відділяли органічний шар, промивали його насиченим водним розчином МансСОз (2х100мл) та розсолом (100мл). Сушили над о Ма5О,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Промивали твердий продукт діетиловим ефіром (2х1Омл) та дихлорметаном (1Омл), і одержували 89Омг вказаної в заголовку сполуки (5296). їмо) Приклад 33 1-(2-44--2-(2,3-дихлор-4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин 60 б5

(о;

М

; С о і 50,Ме б с

НС. о сі

Змішували ацетат паладію (ІІ) (32мг, 0,14ммоль), трициклогексил-фосфін (б7мг, О,24ммоль), фторид цезію 75. (1,3г, 8,бммоль) та ацетонітрил (2О0мл). Перемішували протягом 5хв. Додавали сполуку з Підготовчого синтезу 1 (500мг, 0,95ммоль) та біс(неопентилгліколято)дибор (322мг, 1,442ммоль). Нагрівали до 90 9С та додавали 1-бром-2,3-дихлор-4-метансульфоніл-бензол в ацетонітрилі (2мл). Перемішували при 902С протягом 10хв.

Охолоджували до кімнатної температури, розбавляли розчин етилацетатом (20мл) та промивали насиченим водним розчином МансСо» (1Омл). Розділяли шари, промивали органічний шар розсолом (1Омл), сушили над

Мо50О,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на колонці, елююючи метанолом (0-595) у дихлорметані, і одержували 18Омг вказаної в заголовку сполуки (3395). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-566,2.

Приклад 34

Гідрохлорид 6-(2,3-Дихлор-4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу с

Розчиняли продукт із Прикладу 33 в етилацетаті (1Омл) та діетиловому ефірі (5мл). Додавали 2М НСІ у о діетиловому ефірі (О,5мл, 1,0ммоль). Суспензію концентрували та сушили у вакуумі. Залишок розбавляли дихлорметаном (5,0мл) та вміщували в атмосферу азоту. Охолоджували розчин до 09С на льодяній бані.

Додавали ВВгз (0,1мл, 1,1ммоль) і перемішували протягом год. Гасили суміш водою (1,Омл) і розбавляли дихлорметаном (1Омл). Розділялли шари, промивали органічний шар насиченим водним розчином Мансо з - (10мл) та розсолом (1Омл). Сушили над Мао5ЗО), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок «- хроматографували на колонці з іо», елююючи 6-(2,3-дихлор-4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол ступінчастим - градієнтом метанолу (від 095 до 5905) у дихлорметані. Розчиняли одержану вільну основу в діетиловому ефірі «- (5,Омл), етилацетаті (б,0мл) та метанолі (1,О0мл) і додавали 2М НСЇ у діетиловому ефірі (0О,5мл, 1,О0ммоль).

Осад збирали на паперовому фільтрі, промивали діетиловим ефіром, і одержували З8мг вказаної в заголовку со сполуки (3095). Мас-спектр (онне розпилення): т/27-586,2.

Підготовчий синтез 12 4-бром-1,2-біс-метансульфоніл-бензол «

Змішували 4-бром-2-фтор-1-метилсульфаніл-бензол (4,8г, 22ммоль) та метантіолят натрію (1,6г, 22ммоль) у

ОМЕ (БОмл). Перемішували протягом 48год. Виливали реакційну масу на лід (10г). Розділяли шари, і промивали в) с органічний шар насиченим водним розчином МанНнсСоОз та розсолом. Сушили над Мо5О,), фільтрували і "» концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на колонці з ЗіОо, елююючи діетиловим ефіром (0-5905) у " гексані, і одержували 4,82г 4-бром-1,2-біс-метилсульфанілбензолу (89905).

Змішували 4-бром-1,2-біс-метилсульфанілбензол (1,4г, 5,5ммоль) та тСсРВА (8,6г, З4ммоль) у дихлорметані (100мл). Перемішували протягом 2год. Додавали дихлорметан (З0Омл) та воду (100мл). Відділяли органічний со шар, промивали його насиченим водним розчином МансСОз (2х100мл) та розсолом (100мл). Сушили над - Ма5О,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Промивали твердий продукт діетиловим ефіром (2х1Омл) та з дихлорметаном (1Омл), і одержували 800мг 4-бром-1,2-біс-метансульфонілбензолу (46965).

Приклад 35 -к 70 1-(2-(4-(2-(3,4-біс-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин "І ра ре,

М

С 5О,Ме о о іме)

Й н.с Зо 7

Кк Ко:

Змішували ацетат паладію (ІІ) (1Змг, О,058ммоль), трициклогексил-фосфін (27мг, О,09бммоль), фторид цезію 65 (518мг, З4ммоль) та ацетонітрил (2О0мл). Перемішували протягом охв., і додавали сполуку з Підготовчого синтезу 1 (200мг, 0,3вммоль) та біс(неопентилгліколято)дибор (13Омг, О,58ммоль). Нагрівали до 902С, додавали

4-бром-1,2-біс-метансульфоніл-бензол в ацетонітрилі (2мл) та перемішували протягом 10хв. Охолоджували до кімнатної температури, розбавляли розчин етилацетатом (20мл) та промивали насиченим водним розчином

Мансо» (10мл). Розділяли шари, промивали органічний шар розсолом (1Омл), сушили над Мао), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на колонці, елююючи метанолом (0-595) у дихлорметані, і одержували 1ЗОмг вказаної в заголовку сполуки (5695).

Приклад 36

Гідрохлорид 6-(3,4-біс-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Розчиняли продукт із Прикладу 35 в етилацетаті (1Омл) та діетиловому ефірі (5мл). Додавали 2М НСІ у 7/0 діетиловому ефірі (0,їмл, 0,2ммоль). Суспензію концентрували та сушили у вакуумі. Залишок розбавляли дихлорметаном (5,0мл) та вміщували в атмосферу азоту. Охолоджували розчин до 09С на льодяній бані.

Додавали ВВгз (0,1мл, 1,1ммоль), і перемішували протягом год. Гасили суміш водою (1,Омл) і розбавляли дихлорметаном (1Омл). Розділялли шари, промивали органічний шар насиченим водним розчином Мансо з (1Омл) та розсолом (1Омл). Сушили над МазоО), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок 75 Ххроматографували на колонці, елююючи 6-(3,4-біс-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол ступінчастим градієнтом метанолу (від 095 до 5905) у дихлорметані. Розчиняли одержану вільну основу в діетиловому ефірі (5,Омл), етилацетаті (б,Омл) та метанолі (1,0мл), і додавали 2М НОЇ у діетиловому ефірі (О,Тмл, О,2мМмоль).

Осад збирали на паперовому фільтрі, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі (тиск «2мм рт.ст. («266Па)) при 6593 протягом 48год., одержуючи бімг вказаної в заголовку сполуки (4595). Мас-спектр (іонне розпилення): пт/2: 594,9 (МАН-НСІ).

Підготовчий синтез 13 1-бром-4-(2,2,2-трифторетансульфоніл)-бензол

Розчиняли 4-бромбензолтіол (1,0г, 5,3ммоль) у зневодненому диметилформаміді (5О0мл) таохолоджувалидо су 09С в атмосфері азоту. Додавали частинами сухий гідрид натрію (152мг, б4ммоль). Після припинення інтенсивного вивільнення газу додавали 2,2,2-трифторетиловий складний ефір толуол-4-сульфонової кислоти о (2,0г, 8,Оммоль), і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повільно виливали реакційну суміш у воду (400мл), та екстрагували етилацетатом (2х15О0мл). Промивали об'єднані органічні шари водою (10О0мл) та розсолом (100мл). Сушили органічний шар над сульфатом натрію, фільтрували і ї- концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на колонці з ЗіОо, елююючи гексаном, і одержували 640мг - 1-бром-4-(2,2,2-трифторетилсульфаніл)-бензолу (45960).

Розчиняли 1-бром-4-(2,2,2-трифторетилсульфаніл)-бензол (640мг, 2,4ммоль) у дихлорметані (25мл) та - охолоджували до 02С. Додавали частинами тСРВА (1,8г, 7,їммоль, 6890), і перемішували реакційну суміш «- протягом 2год. при кімнатній температурі. Видаляли фільтруванням білий осад, і промивали фільтрат 1-н. водним розчином Маон. Сушили органічний шар над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі, 99 одержуючи 7О0Омг вказаної в заголовку сполуки (9896).

Приклад 37 1-(2-(4--6-метокси-2-І(4-(2,2,2-трифторетансульфоніл)-феніл|-нафталін-1-ілокси)-фенокси)-етил|-піперидин « о шЗ чив оо ;» (ее) - - н.с.

ЩЕ о "м У висушену над полум'ям колбу завантажували ацетат паладію (І) (б,4мг, 0,029ммоль), трициклогексилфосфін (13,3мг, 0,048ммоль) та фторид цезію (260мг, 1,71ммоль). Додавали зневоднений ацетонітрил (2мл), та перемішували в атмосфері азоту. Додавали сполуку з Підготовчого синтезу 1 (10Омг, 0,19ммоль), а потім біс(неопентилгліколято)дибор (б4мг, 0,29ммоль). Вміщували реакційну суміш у масляну

Ге! баню з температурою 802С. Як тільки реакційна суміш змінювала колір на чорний (приблизно через 3-5хв.), негайно додавали 1-бром-4-(2,2,2-трифторетансульфоніл)-бензол (11бмг, 0,3в8ммоль) та продовжували о нагрівання. Через 45хв. охолоджували суміш до кімнатної температури і фільтрували через шар целіту.

Концентрували фільтрат у вакуумі і очищали на колонці з 5іОо, елююючи метанолом (0-395) у дихлорметані, і 60 одержували 2бмг вказаної в заголовку сполуки (2390). Мас-спектр низького розрізнення (І ЕМБ5) (іонізація електронним ударом, позитивний іон) т/2-600,5 (МАН).

Приклад 38 5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-6-І(4-(2,2,2-трифтор-етансульфоніл)-феніл|-нафталін-2-ол

Розчиняли сполуку з Прикладу 37 (2бмг, 0,043ммоль) у дихлорметані (лїмл) та додавали 2М НСЇІ у бо діетиловому ефірі (4Змкл, 0,08бммоль). Видаляли розчинник у вакуумі, та витримували залишок у високому вакуумі протягом 1Охв. Розчиняли одержану піну у зневодненому дихлорметані (мл) та охолоджували до 020.

Додавали краплями ВВгз (20мкл, 0,22ммоль) і перемішували при 02С протягом год. Виливали реакційну суміш в охолоджений насичений водний розчин бікарбонату натрію (бмл), і екстрагували дихлорметаном (2х5мл).

Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищали одержане масло на колонці з ЗІОо, елююючи метанолом (0-895) у дихлорметані, і одержували 1бмг вказаної в заголовку сполуки (64905). Мас-спектр (іонне розпилення) т/7-586,4 (М'-Н).

Приклад 39

Гідрохлорид 70... 5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси |-6-(4-(2,2,2-трифтор-етансульфоніл)-феніл|-нафталін-2-олу

Сполуку з Прикладу 38 (ЗОмг, О0,051ммоль) розчиняли у зневодненому дихлорметані (Імл) та додавали 2М

НОЇ в діетиловому ефірі (0,1Омл, 0,20ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом їхв. Видаляли розчинник шляхом пропускання струменя азоту над рідиною. Витримували залишок у високому вакуумі протягом 1Тгод. Сушили продукт у вакуумній шафі при 459С протягом ночі, і одержували ЗОмг вказаної в заголовку 75 сполуки (9795). Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-586,3 (М.-Н-НСІ).

Підготовчий синтез 14 2-(4-ізопропілсульфаніл-феніл)-борна кислота

Розчиняли 4-бром-бензолтіол (1,0г, 5,3ммоль) у зневодненому диметилформаміді (5Омл) та охолоджували до 02С в атмосфері азоту. Додавали частинами сухий гідрид натрію (153мг, б,4ммоль). Після припинення інтенсивного вивільнення газу додавали 2-бромпропан (0,бОмл, б,4ммоль), і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повільно виливали реакційну суміш у воду (З0Омл) та екстрагували етилацетатом (2х150О0мл). Промивали об'єднані органічні шари водою (10Омл) та розсолом (10Омл). Сушили органічний шар над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок хроматографували на колонці з ЗО», елююючи 595 оетилацетату в гексані, і одержували л1г (СМ 1-бром-4-ізопропілсульфаніл-бензолу (9290). о

Розчиняли 1-бром-4-ізопропілсульфаніл-бензол (2,5г, 10,вммоль) у зневодненому тетрагідрофурані (10Омл) та охолоджували розчин до -782С. Додавали краплями 2,5М розчин н-бутиллітію в гексані (5,2мл, 12,9ммоль), давали реакційній суміші нагрітися до -402С і перемішували протягом ЗОхв. Охолоджували суміш до -785С, додавали тріззопропілборат (7,4мл, 32,4ммоль), і давали реакційній суміші повільно нагрітися до кімнатної в температури. Додавали 1095 водний розчин гідроксиду натрію (9бмл, 172ммоль), і перемішували протягом ночі. «-

Повільно виливали реакційну суміш у суміш концентрованої НСІ з льодом. Екстрагували водний розчин дихлорметаном, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, одержуючи 1,9г вказаної в заголовку -- сполуки (9096). «-

Приклад 40 3о 1-(2-44-(2-(4-ізопропілсульфаніл-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин со о » 8. СН щ с С о Я З й Фф сн

З о н.с. 2 о -

Змішували 2-(4-ізопропілсульфаніл-феніл)-борну кислоту (223мг, 1,14ммоль), сполуку з Підготовчого синтезу -й 1 (З0Омг, О0,57ммоль) та фторид цезію (43Змг, 2,85ммоль) у висушеній над полум'ям колбі, обладнаній зворотним «м холодильником та пристроєм для продування азоту. В окремій висушеній колбі змішували ацетат паладію (ІІ) (1Змг, О,О0бммоль) та трициклогексилфосфін (24мг, 0,09ммоль). Додавали зневоднений ацетонітрил (бмл), та обробляли суміш ультразвуком протягом ТОхв. в атмосфері азоту. Додавали суміш каталізаторів до твердих ов речовин, і вміщували колбу у масляну баню з температурою 902С. Через 20хв. охолоджували чорну суспензію до кімнатної температури і фільтрували через целіт, промиваючи дихлорметаном. Концентрували фільтрат у (Ф) вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з ЗіОою, елююючи продукт метанолом (390) у дихлорметані з ко домішкою 0,290 гідроксиду амонію, і одержували З0Омг вказаної в заголовку сполуки (95965). Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-528,3 (М.Н). во Приклад 41 6-(4-ізопропілсульфаніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол

Сполуку з Прикладу 40 (ЗО0Омг, О,57ммоль) розчиняли у дихлорметані (Змл). Додавали 2М НОЇ в діетиловому ефірі (0,51мл, 1,14ммоль) та перемішували протягом їхв. Видаляли розчинник у вакуумі та витримували залишок у високому вакуумі протягом 20хв. Розчиняли одержану піну у зневодненому дихлорметані (бмл) та б5 охолоджували до 02С. Додавали краплями ВВг»з (0,21мл, 2,3ммоль). Перемішували протягом 45хв., і гасили реакцію доданням метанолу (мл). Повільно виливали реакційну суміш у насичений водний розчин бікарбонату натрію (1Омл) і екстрагували дихлорметаном (2х1Омл). Сушили об'єднані органічні фази над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з БІО», елююючи метанолом (5905) у дихлорметані з домішкою 0,295 гідроксиду амонію, і одержували 23бмг вказаної в заголовку сполуки (8190). / Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-514,3 (МНН).

Приклад 42 5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси1|-6-І4-(пропан-2-сульфоніл)-феніл|-нафталін-2-ол

Розчиняли сполуку з Прикладу 41 (236бмг, 0,4бммоль) у льодяній оцтовій кислоті (мл), та додавали перборат натрію (92мг, 0,92ммоль). Перемішували реакційну суміш протягом ночі і виливали у насичений водний розчин 70 бісульфіту натрію (20мл). Екстрагували дихлорметаном (2х20мл), і промивали об'єднані органічні фази насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Омл). Сушили органічний шар над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з ЗіОо, елююючи метанолом (495) у дихлорметані з домішкою 0,290 гідроксиду амонію, і одержували 197мг вказаної в заголовку сполуки (7990). Мас-спектр (іонне розпилення) т/27-546,3 (М'-Н).

Приклад 43

Гідрохлорид 5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси1|-6-(4-(пропан-2-сульфоніл)-феніл|-нафталін-2-олу

Розчиняли сполуку з Прикладу 42 (123мг, О0,3бммоль) у зневодненому дихлорметані (0,5мл). Розбавляли розчин діетиловим ефіром (4мл), та додавали 2М НОЇ в діетиловому ефірі (0,3бмл, 0,72ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 10хв. Білий осад відділяли фільтруванням через паперовий фільтр і сушили 2о у вакуумній шафі при 5023 протягом ночі, одержуючи 102мг вказаної в заголовку сполуки (78965). Мас-спектр (онне розпилення) пт/2-546,3 (МАН-НСІ).

Підготовчий синтез 15 2-метил-4-метилтіофенілборна кислота

Додавали 1М розчин З-метил-фенілмагнійброміду в ТНЕ (25мл, 25ммоль) до діетилового ефіру (5Омл),, СУ охолодженого до -302С. Додавали диметилдисульфід (1,8мл, 2о0ммоль) до реакційної суміші протягом Зхв., о даючи суміші нагріватися до кімнатної температури. Розбавляли реакційну суміш Н 20 (75мл) та діетиловим ефіром (5Омл). Розділяли шари, і екстрагували каламутний водний шар діетиловим ефіром (25мл). Об'єднані органічні шари промивали Н»О (25мл). Сушили органічний шар над Ма»5О, (ЗО0г), фільтрували через шар целіту-501 (10г) і концентрували у вакуумі, одержуючи 3,0г неочищеного продукту. Змішували цей продуктіз їх» другою партією неочищеної сполуки, вказаної в заголовку, яка становила б,Ог неочищеного продукту. -

Хроматографували загальну кількість (9,О0г) неочищеного продукту на колонці з БіОо», елююючи гексаном, і одержували 7,2г (70905) 1-метил-3-метилсульфаніл-бензолу. --

Змішували залізо (25мг, 0,45ммоль) та 1-метил-3-метилсульфаніл-бензол (204мг, 1,47ммоль) у дихлорметані - (ОСМ, 2мл). Охолоджували суспензію до 32С, та додавали Вг2 (74мкл, 1,44ммоль) протягом 5хв. Перемішували при 3«С протягом 1Охв., і відстороняли охолоджувальну баню. Перемішували при кімнатній температурі г) протягом 4год., потім гасили реакцію 1095 водним розчином Ма 55203. Розбавляли реакційну суміш дихлорметаном (1Омл), і розділяли шари. Промивали органічний шар розсолом, концентрували і хроматографували, елююючи дихлорметаном (0-596) у гексані, і одержували 125мМг « 1-бром-2-метил-4-метилсульфаніл-бензолу (53965).

Додавали 1-бром-2-метил-4-метилсульфаніл-бензол (бО08мг, 2,860ммоль) до діетилового ефіру (бОмл) та о) с охолоджували до -782С в атмосфері азоту. Додавали ЕВиї і (З,4мл, 5,78ммоль) протягом 15хв., перемішували "з протягом 2хв., додавали триметилборат (Мео)53В, З4Омкл, 2,99ммоль) протягом 2хв., перемішували протягом " 15хв. при -782С, а потім давали суміші нагрітися до кімнатної температури. Гасили реакцію насиченим водним розчином МНАСІ (7мл), перемішували протягом 15хв., додавали 1М водний розчин НС (бмл), перемішували ще протягом 2хв., і розділлли шари. Сушили над Ма 5503, фільтрували (промивали осушувач етилацетатом со (Зх20мл)) і концентрували. Хроматографували неочищений продукт на колонці з 5іО», змінюючи склад елюенту - від 2096 етилацетату в гексані до 59о метанолу в етилацетаті, і одержували 267мг вказаної в заголовку сполуки - (5296).

Приклад 44 - 70 Гідрохлорид -ч 1-(2-44-(б-метокси-2-(2-метил-4-метилсульфаніл-феніл)-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину

Ф) іме) 60 б5 с С 70 СІН со і о рен

К о | сн, сн,

Змішували сполуку з Підготовчого синтезу 1 (З0Омг, 0,57ммоль), 2-метил-4-метилтіофенілборну кислоту (267мг, 1,47ммоль) та фторид цезію (672мг, 4,42ммоль) з ацетонітрилом (З,Омл) у висушеній над полум'ям колбі, обладнаній зворотним холодильником. В окремій висушеній колбі змішували ацетат паладію (ІІ) (14,5мг,

О,обммоль) та трициклогексилфосфін (27,5мг, 0,1Оммоль). Додавали зневоднений ацетонітрил (2,5мл), та обробляли суміш ультразвуком протягом 1Охв. в атмосфері азоту. Вміщували колбу у масляну баню з температурою 909С. Через 40хв. охолоджували чорну суспензію до кімнатної температури, фільтрували і сч промивали тверду речовину ацетонітрилом (Зх1Омл). Концентрували фільтрат у вакуумі. Розподіляли залишок між етилацетатом (25мл) та. 596 водним розчином карбонату натрію (1Омл). Розділяли шари, та промивали і) органічний шар насиченим водним розчином МНАСІ (1Омл) та розсолом (1Омл). Концентрували органічний шар у вакуумі, і хроматографували залишок на колонці з ЗіОо, елююючи метанолом (0-2,595) у дихлорметані, одержуючи ЗЗ31мМг ч- 1-(2-14-(б6-метокси-2-(2-метил-4-метилсульфаніл-феніл)-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину (9496).

Розчиняли одержану вільну основу в етилацетаті (1Омл), 2М НСЇ в діетиловому ефірі (З5Омкл), і концентрували у -- вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку. Мас-спектр (іонне розпилення) т/2-514,3 (М.--Н). --

Приклад 45 6-(2-метил-4-метилсульфаніл-феніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол -

Розчиняли гідрохлорид ее 1-(2-44-(б-метокси-2-(2-метил-4-метилсульфаніл-феніл)-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину (З3З1мг, 0О,6б0Зммоль) у дихлорметані (15мл), та охолоджували до 5923. Додавали ВВгз (285мкл, З,02ммоль) до світлої суспензії протягом 5хв. Через Тгод. гасили реакцію насиченим водним розчином Мансо з (15мл). Розділяли « шари, і екстрагували водний шар дихлорметаном (2х1Омл). Виливали розчин на шар силікагелю (20Гг) і елюювали метанолом (5-1595) у дихлорметані. Концентрували фракції у вакуумі, і одержували ЗО1мг вказаної в - с заголовку сполуки (10095). Мас-спектр (онне розпилення) пт/2-500,3 (М'-Н). и Приклад 46 є» Трифторацетат 6-(4-метансульфоніл-2-метил-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Розчиняли сполуку з Прикладу 45 (З01мг, 0,0бОммоль) у льодяній оцтовій кислоті (5мл), і додавали Мавоз.ньО (120Омг, 1,20ммоль). Через 14год. концентрували реакційну суміш і розподіляли між 1095 водним бо розчином Манзо»з (ЗОмл), МеонН (Змл) та дихлорметаном (5Омл). Розділяли шари, і екстрагували водний шар - дихлорметаном (1Омл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МансСо» (1Омл) та

НО (1Омл). Сушили над Ма»зо,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці - з БІО», елююючи метанолом (0-1095) у дихлорметані, і одержували неочищений продукт. Цей продукт очищали -щш 20 препаративною РХВЕ, і одержували 97мг вказаної в заголовку сполуки (2395). Мас-спектр (онне розпилення) т/2-532,3 (М.'А-Н-ТЕА). "м Приклад 47 1-(2-44-(б-метокси-2-(3-метил-4-метилсульфаніл-феніл)-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин 7 нано,

Ф М з Ме во

Й Не. о

Змішували ацетат паладію (ІІ) (21мг, 0,094ммоль), трициклогексилфосфін (5Змг, 0,19ммоль), сполуку з

Підготовчого синтезу 1 (500мг, О,95ммоль), фторид цезію (1,009, 6,62ммоль,) З-метил-4-(метилтіо)фенілборну кислоту (патент США Моб,307,047); 52Омг, 2,8бммоль) та ацетонітрил (40Омл). Нагрівали при 902С протягом год. Охолоджували до кімнатної температури і розбавляли розчин етилацетатом (20мл) та промивали насиченим водним розчином МансСо» (1Омл). Розділяли шари, промивали органічний шар розсолом (1Омл), сушили над

Мао), фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з 5іО», елююючи метанолом (2-495) у дихлорметані, і одержували 371мг вказаної в заголовку сполуки (7595). Мас-спектр (іонне розпилення): пт/2-514,3 (М'АН). 70 Приклад 48 6-(3-метил-4-метилсульфаніл-феніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол

Розчиняли продукт із Прикладу 47 в етилацетаті (1Омл) та діетиловому ефірі (бмл). Додавали 2М НОСІ в діетиловому ефірі (мл, 10,О0ммоль). Концентрували суспензію, і сушили залишок у вакуумі. Розбавляли залишок дихлорметаном (5,0мл), та вміщували розчин в атмосферу азоту. Охолоджували розчин до 02С у льодяній 75 бані, і додавали ВВгз (0,Змл, З,2ммоль). Через 1год. додавали воду (1,0мл) та етилацетат (1Омл). Розділяли шари, промивали органічний шар насиченим водним розчином Мансо» (1Омл) та розсолом (1Омл). Сушили над

МазО,), фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці, елююючи продукт ступінчастим градієнтом метанолу (0-0,595) у дихлорметані, і одержували ЗЗОмг вказаної в заголовку сполуки (9290). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-500,3(М'Н).

Приклад 49

Гідрохлорид 6-(4-метансульфоніл-3-метил-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Змішували сполуку з Прикладу 48 та перборат натрію (162мг, 1,62ммоль) в оцтовій кислоті (4мл). Через 2 доби додавали дихлорметан (20мл) та воду (бмл). Розділяли шари, промивали органічний шар насиченим водним розчином МанНСО»з (1Омл), розсолом (1Омл), сушили над Мо5зО), фільтрували і концентрували у с вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з зіО», елююючи 6-(4-метансульфоніл-З-метил-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол ступінчастим і) градієнтом метанолу (0-595) в дихлорметані. Розчиняли одержану вільну основу в діетиловому ефірі (5,Омл), етилацетаті (б,Омл) та метанолі (1,Омл), і додавали 2М НСЇІ в діетиловому ефірі (мл, 2,0ммоль). Збирали осад на паперовому фільтрі, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі (тиск «2мм рт.ст. (х266Па)) при 6590 .ЙЦ ра протягом 48год., одержуючи 4Омг вказаної в заголовку сполуки (1195). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-537,0 (Ман-НСІ). -

Підготовчий синтез 16 ч 2-бензо|Б)гіофен-5-іл-4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан

Розчиняли 5-бром-бензо|Б|тіофен (У. Майег. Спет., 10:2069-2081, 20001; 49г, 7,0ммоль) у ОМ5О (4Омл). - Додавали біс(пінаколято)дибор (7ммоль), Расі «аррОсСНоСІ» (0,3Зммоль) та КОАс (20ммоль). Продували с колбу Мо, а потім нагрівали реакційну суміш при перемішуванні до 802. Нагрівання реакційної суміші продовжували Згод., а потім охолоджували її до кімнатної температури. Додавали воду (ббмл), і екстрагували водний шар ЕЮАс (Зхббмл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,, фільтрували, концентрували, і « очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 0-5906 ЕБО у пентані), одержуючи 1,56г вказаної в заголовку сполуки (8690). т с Приклад 50 ч» 1-2-І4-(2-бензо|гіофен-5-іл-б6-метокси-нафталін-1-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин п (ую (ее) - - з ю о 5 "І й - Фе о Ме іме)

Розчиняли 2-бензо|б|гіофен-5-іл-4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан (400мг, 1,54ммоль) та сполуку з во Підготовчого синтезу 1 (270, О5іммоль) у СНУСМ (24мл). Додавали РаЯ(ОАс)» (0,05мМмоль), трициклогексилфосфін (0,075ммоль) та С5Е (4, 5ммоль). Продували колбу Мо, а потім нагрівали реакційну суміш до 902 при перемішуванні. Нагрівання реакційної суміші продовжували бгод., а потім охолоджували її до кімнатної температури. Додавали воду (5Омл), і екстрагували водний шар СНоСІ» (Зх25мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,, фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці б5 (силікагель, 0-495 МеОН-МНАОН (10/11 за об'ємом) у СНоСІ»), і одержували 240мг вказаної в заголовку сполуки (9396). "НН ЯМР (СОСІз) 5 7,99 (а, 9-1,2Гц, 1), 7,88 (а, 9-92Гц, 1), 7,82 (й, 9-84ГЦц, 1Н), 7,72 (9,

У-8,4Гц, 1), 7,58 (ад, 9-84, 1,2Гц, 71Н), 7,41 (а, 9-5,6Гц, 1), 7,31 (а, 90-56ГЦц, 1), 7,21 (а, ю-2,8Гц, 13, 7,11 (да, 0-9,2, 2,8Гц, 1), 6,73 (а, 9-56ГЦ, 1Н), 6,60-6,63 (т, 4Н), 4,04 (ї 9-5,0ГЦ, 2Н), 3,94 (в,

ЗН), 2,93 (6, 9У-5,0Гц, 2Н), 2,67-2,79 (т, 4Н), 1,66-1,75 (т, 4Н), 1,44-1,55 (т, 2Н).

Приклад 51

Трифторацетат б6-бензо|Б|гіофен-5-іл-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Розчиняли сполуку з Прикладу 50 (240мг, 0,48ммоль) у диметилформаміді (ОМЕ, 7мл), додавали етантіолят натрію (Е(ЗМа, 10Омг, 1,19ммоль). Продували колбу М», а потім нагрівали реакційну суміш до 15020. Нагрівання реакційної суміші продовжували 0,5год., після чого охолоджували її до кімнатної температури. Додавали воду 7/0. А5Бмл), і екстрагували водний шар СНЬСІ» (Зх15мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО,, фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 0-896о Меон-МнН.ОнН (10/11 за об'ємом) у СНоСІ»), одержуючи 14О0мг неочищеного б-бензо|Б)|гюфен-5-іл-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу. Цей неочищений продукт очищали препаративною РХВЕ (бСіївоп) і одержували У95мг вказаної в заголовку сполуки (5590). Мас-спектр (іонне 75 розпилення): т/2-496,3 (М.'-Н-ТЕА).

Приклад 52 6-(1,1-діоксо-1Н-15,5-бензо|БІгтіофен-5-іл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний ефір оцтової кислоти

Розчиняли б-бензо|б|гіофен-5-іл-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол (56Омг, 1,1З3ммоль) у СНьЬСІ» (20мл), і охолоджували одержаний розчин до 02. Додавали ОМАР (28ммоль), триетиламін (ЕБМ, ммоль) та оцтовий ангідрид (АсоО, 1,Оммоль). Перемішували реакційну суміш протягом Згод. при 02С, після чого додавали воду (40мл). Екстрагували водний шар СНоСІ» (Зх4Омл). Об'єднані органічні шари сушили над

Ма»зО), фільтрували, концентрували, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 0-590

Меон в СНоСІ»), одержуючи Збомг ацильованого продукту (5995); мас-спектр (онне розпилення): т/2-538,3 с (МН). Розчиняли ацильований продукт (110мг, 0,2ммоль) в оцтовій кислоті (АСОН, 1,1мл), та додавали НО» г) (110мг, 1,0ммоль, 3095 мас). Нагрівали реакційну суміш при 909 протягом Тгод., а потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали 1М водний розчин бісульфіту (мл), і перемішували реакційну суміш протягом 1О0хв. Додавали насичений водний розчин МансСО»з (20мл), і екстрагували водний шар СНьоСі» (Зх20мл).

Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О), фільтрували, концентрували, і очищали залишок т флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 0-595 Меон у СНьЬСІ»), одержуючи 5імг вказаної в заголовку че сполуки (44965). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-570,3 (М'-Н).

Приклад 53 --

Трифторацетат - 6-(1,1-діоксо-1Н-15,6-бензо|Б|тгофен-5-іл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу со

Розчиняли сполуку з Прикладу 52 (51мг, О0,089ммоль) у Меон (2мл). Додавали Мансо з (0,1Оммоль), і перемішували реакційну суміш протягом Згод. при кімнатній температурі. Видаляли тверду речовину фільтруванням. Концентрували фільтрат, і очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 2-1096 Меон-Ммн.Он (10/11 за об'ємом) у СНЬСІ»). Сушили зібрані продукти у вакуумі при 402 протягом ночі, і « одержували б7мг продукту з відщепленою групою захисту (8595). Розчиняли продукт із відщепленою групою шщ с захисту (б7мг, 0,1Зммоль) у СНоСІ» (1Омл), та охолоджували розчин до -782С. Додавали СЕЗСО5Н (0,1Змл, 1,0М й у СНосСІі5), і видаляли розчинник під зниженим тиском, одержуючи тверду речовину. Сушили цю речовину у «» вакуумі при кімнатній температурі протягом ночі, ЇЇ одержували 82мг вказаної в заголовку сполуки (100905).

Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-528,3 (М.-Н-ТЕА).

Підготовчий синтез 17 6-(3,5-дифтор-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол о Змішували сполуку з Підготовчого синтезу 1 (440мг, 0,84ммоль), 3,5-дифторфенілборну кислоту (40Омг, 2,50ммоль), ацетат паладію (Ії) (19мг, 0,08Зммоль), трициклогексилфосфін (З5мг, 0,125ммоль), фторид цезію - (1,14г, 7,52ммоль) та ацетонітрил (1Омл) і нагрівали при 9020. Через 10хв. охолоджували суміш до температури - навколишнього середовища, розбавляли дихлорметаном, завантажували в картридж із 10г СХ, промивали шу 20 дихлорметаном, метанолом, водою, метанолом, елюювали розчином аміаку (2-н. МНаз у метанолі, 8Омл), і видаляли розчинник у вакуумі. Розчиняли залишок у дихлорметані, хроматографували на силікагелі з "І елююванням сумішами дихлорметан/метанол, і додавали 1М розчин хлороводню в діетиловому ефірі (0,8мл), одержуючи А10мг гідрохлориду 1-(2-14-(2-(3,5-дифтор-феніл)-6б-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину (9396).

Розчиняли гідрохлорид 1-(2-44--2-(3,5-дифтор-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину (410мг, 0,7/бммоль) у о дихлорметані (ЛОмл) та охолоджували на льодяній бані. Додавали трибромід бору (0,22мл, 2,28ммоль) і ко перемішували протягом 2,5год. Додавали метанол (5мл), нагрівали до температури навколишнього середовища, розбавляли дихлорметаном і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над твердим 60 сульфатом магнію, фільтрували, і видаляли розчинник у вакуумі. Хроматографували залишок на силікагелі з елююванням сумішами дихлорметан/метанол, і одержували З5Омг вказаної в заголовку сполуки (9695).

Приклад 54 6-(3,5-біс-етилсульфаніл-феніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол б5

(с о но

Змішували 6-(3,5-дифтор-феніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол (ЗООмг, 0,бЗммоль), етантіолят натрію (53Омг, 6,3З3ммоль) та 1-метил-2-піролідинон (1Омл), і нагрівали при 1309 протягом 4,5год.

Охолоджували суміш до температури навколишнього середовища, розбавляли дихлорметаном, промивали розсолом та насиченим розчином бікарбонату натрію. Завантажували органічну фазу в картридж із 10г 5СХ, промивали дихлорметаном, метанолом, елюювали розчином аміаку (2-н. МНз у метанолі, 8ЗОмл), і видаляли розчинник у вакуумі. Розчиняли залишок у дихлорметані, і хроматографували на силікагелі з елююванням сумішами дихлорметан/метанол, одержуючи 2бОмг вказаної в заголовку сполуки (74905). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-560 (МАН).

Приклад 55 сем 6-(3,5-біс-етансульфоніл-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол о

Розчиняли сполуку з Прикладу 54 (16Омг, 0,29ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (мл). Додавали краплями розчин 77906 тСРВА (З0Омг, теоретично 1,3їммоль) в оцтовій кислоті протягом 1Охв., і перемішували при кімнатній температурі протягом год. Видаляли розчинник під зниженим тиском. Розподіляли залишок між дихлорметаном та насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили органічну фазу над твердим їч- сульфатом магнію, фільтрували, і хроматографували залишок на силікагелі з елююванням сумішами «- дихлорметан/метанол, одержуючи 13Омг вказаної в заголовку сполуки (7290). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-624 (М.Н). «-

Приклад 56 «-

Гідрохлорид 6-(3,5-бісс-етансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Розчиняли сполуку з Прикладу 55 у дихлорметані та додавали 1-н. НСІ в Е2О (0,180мл). Випарювали досуха, 00 і одержували вказану в заголовку сполуку.

Підготовчий синтез 18

Трет-бутиловий ефір т4-(2--4-метансульфоніл-феніл)-б-метокси-нафталін-1-ілокси|-феніл)-карбамінової « кислоти

Суміш б-метокситетралону (9,6г, 54ммоль), 4-бромтіоанізолу (25мл, 12З3ммоль), трет-бутилату натрію (20,9Гг, - с 217ммоль), ацетату паладію (І) (6б1Омг, 2,72ммоль), рацемічного 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-динафтилу ч (1,8г, 2,72ммоль) та толуолу (15О0мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18год., потім я охолоджували до температури навколишнього середовища та випарювали досуха під зниженим тиском.

Розчиняли залишок у дихлорметані та промивали водним розчином хлористоводневої кислоти (1-н.), фільтрували через шар целіту і двічі хроматографували на силікагелі, елююючи сумішами гексан/етилацетат, (ог) одержуючи 2,41г б-метокси-2-(4-метилсульфаніл-феніл)-нафталін-1-олу (1596). - Перемішували розчин б-метокси-2-(4-метилсульфаніл-феніл)-нафталін-1-олу (1,98г, 6,б8мМмоль), 4-фтор-нітробензолу (0,78мл, 7,З4ммоль) та Р.-трет-бутилфосфазенової основи (6,7мл 1М у гексані, б,7ммоль) у -й М,М-диметилформаміді (ЗОмл) при температурі навколишнього середовища протягом 4год. Розбавляли щ-у 20 реакційну суміш дихлорметаном, промивали 1-н. водним розчином хлористоводневої кислоти, водою, сушили над твердим сульфатом магнію і хроматографували на силікагел, елююючи сумішами гексан/етилацетат, "м одержуючи 2,18г б-метокси-2-(4-метилсульфаніл-феніл)-1-(4-нітро-фенокси)-нафталіну (7895).

Додавали 779 тСРВА (З34Омг, 2,00ммоль) до розчину б-метокси-2-(4-метилсульфаніл-феніл)-1-(4-нітро-фенокси)-нафталіну (27Омг, О,б6бммоль) в дихлорметані (1Омл).

Перемішували реакційну суміш протягом ЗОхв., промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, о сушили над твердим сульфатом магнію і фільтрували через 1-дюймовий (25мм) шар силікагелю, одержуючи 290мг 2-(4-метансульфоніл-феніл)-б6-метокси-1-(4-нітро-фенокси)-нафталіну (9890). ко Суміш 2-(4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-1-(4-нітро-фенокси)-нафталіну (1,67г, З,/ммоль), форміату амонію (4,7г, 74ммоль), вологого 2095 гідроксиду паладію на вугіллі (420мг, 2595 мас.) та абсолютного етанолу бо (8Омл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом год., потім охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували і випарювали досуха під зниженим тиском. Розподіляли залишок між дихлорметаном та водою. Сушили органічний шар над твердим сульфатом магнію, і хроматографували залишок на силікагелі Кк! елююванням сумішами дихлорметан/метанол, одержуючи 115г 4-(2-(4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-феніламіну (75965). 65 Нагрівали розчин 4-(2-(4-метансульфоніл-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-ілокси|-феніламіну (17Омг, О0,41ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонату (14О0мг, О,ббммоль) у тетрагідрофурані (1Омл) зі зворотним холодильником протягом 4год., потім охолоджували до температури навколишнього середовища і випарювали досуха під зниженим тиском. Хроматографували залишок на силікагелі з елююванням сумішами дихлорметан/метанол, одержуючи 210мг трет-бутилового складного ефіру 14-(2--4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-феніл)-карбамінової кислоти (9790).

Приклад 57

Трет-бутиловий складний ефір т4-(2--4-метансульфоніл-феніл)-б-метокси-нафталін-1-ілокси|-феніл)-(2-піперидин-1-іл-етил)-карбамінової кислоти

Н

З н.с. .сн, о о

ОО Ан о о с 25

Фі о нс. . - зо Розчин трет-бутилового складного ефіру т4-(2--4-метансульфоніл-феніл)-б-метокси-нафталін-1-ілокси|-феніл)у-карбамінової кислоти (20Омг, 0,38ммоль), ж: гідрохлориду 2-хлоретил-і-піперидину (1О00мг, 0,57ммоль) та бОбо сгідриду натрію (З8мг, 0,94ммоль) у

М,М-диметилформаміді нагрівали до 602С і перемішували протягом 18год. Додавали трет-бутилат натрію (7бОмг,

О,б7ммоль) та гідрохлорид 2-хлоретил-1-піперидину (4бмг, 0,25ммоль), і перемішували додатково протягом - з 2год., а потім охолоджували до кімнатної температури. Розбавляли реакційну суміш дихлорметаном, промивали со насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію і хроматографували на силікагелі з елююванням сумішами дихлорметан/метанол, одержуючи 12Омг вказаної в заголовку сполуки (5090).

Мас-спектр (іонне розпилення): пп/2-631,3 (МАН).

Приклад 58 «

Дигідрохлорид 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етиламіно)-фенокси|-нафталін-2-олу -в с Додавали 4М розчин НСЇІ у діоксані (Змл, 12ммоль) до розчину сполуки з Прикладу 57 (11Омг, 0,17ммоль) у дихлорметані (Змл), і перемішували реакційну масу протягом 40хв., після чого випарювали під зниженим тиском. :з» Розчиняли залишок у дихлорметані (4мл), і додавали трибромід бору (0,068мл, 0,72ммоль). Перемішували реакційну масу протягом З,5год., потім додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (Ббмл), та 15 розділяли фази. Сушили органічний шар над твердим сульфатом магнію і хроматографували на силікагелі з со елююванням сумішами дихлорметан/метанол. Фракції, які містили продукт, випарювали досуха і знов розчиняли у суміші метанолу (595) з дихлорметаном (Змл). Додавали 1М розчин хлороводню у діетиловому ефірі (0,28мл), -й після чого випарювали розчин під зниженим тиском, і одержували 82мг вказаної в заголовку сполуки (779605). - Мас-спектр (іонне розпилення): п/2-517,5 (МАН).

Приклад 59 -й Дигідрохлорид 5-І4-(2-азепін-1-іл-етиламіно)-фенокси)|-6-(4-метансульфоніл-феніл)-нафталін-2-олу "І Н

М о щи -СН,

Ф) З ю о Ф о

І и Фе бо За методиками, аналогічними описаним у Підготовчому синтезі 18 та Прикладі 58, одержували з трет-бутилового складного ефіру т4-(2--4-метансульфоніл-феніл)-б-метокси-нафталін-1-ілокси|-феніл)-карбамінової кислоти (200мг, 0,39ммоль) та гідрохлориду 2-(гексаметиленіміно)-етилхлориду (140мг, 0,7Оммоль) 77мг вказаної в заголовку сполуки (3790).

Мас-спектр (іонне розпилення): пт/2-531 (М.--Н).

Підготовчий синтез 19 4-(2-(4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенол

До розчину б-метокси-2-(4-метилсульфаніл-феніл)-нафталін-1-олу (3,0г, 10,1ммоль) та 6095 гідриду натрію (400мг, 10,1ммоль) в 1-метил-2-піролідиноні (ЗОмл) додавали 4-фтор-бензальдегід (2,20мл, 20,З3ммоль). 7/0. Нагрівали реакційну суміш до 1702 протягом 7Охв., а потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Розбавляли реакційну суміш етилацетатом (200мл) і промивали двічі 596 водним розчином хлориду літію (500мл), розсолом, 1-ян водним розчином хлористоводневої кислоти, сушили над твердим сульфатом магнію і хроматографували на силікагелі з елююванням сумішами дихлорметан/гексан, одержуючи 1,29г 4-(б-метокси-2-(4-метилсульфаніл-феніл)-нафталін-1-ілокси|-бнзальдегіду (32905).

Змішували 4-Іб-метокси-2-(4-метилсульфаніл-феніл)-нафталін-1-ілокси|-бензальдегід (97Омг, 2,49ммоль), моногідрат перборату натрію (2,5ммоль) та льодяну оцтову кислоту (1бмл). Перемішували протягом 4год. при температурі навколишнього середовища, після чого випарювали досуха під зниженим тиском. Розподіляли залишок між дихлорметаном та 5095 насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Промивали органічний шар розсолом, сушили над твердим сульфатом магнію і хроматографували на силікагелі з елююванням сумішами дихлорметан/метанол, одержуючи 280мг вказаної в заголовку сполуки (2795). Мас-спектр (іонне розпилення): пт/2-419 (М-1).

Приклад 60

Гідрохлорид 1-(2-14-(2-(4-метансульфоніл-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-азепіну с

М люто в) о

С Ан о Ф ме їм- о «- шо нс ФФф -

З - ч- о г)

Перемішували суміш 4-(2-(4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенолу (16Омг,

О,ЗОммоль), гідрохлориду 2-(гексаметиленіміно)-етилхлориду (140мг, О,бОммоль), 6095 гідриду натрію (47мг, 1,18ммоль) та «

М,М-диметилформаміду (2мл) протягом 18год. при температурі навколишнього середовища, після чого випарювали під зниженим тиском. Розчиняли залишок у дихлорметані, промивали водою, сушили над твердим - с сульфатом магнію і хроматографували на силікагелі з елююванням сумішами дихлорметан/метанол. Змішували ч фракції, які містили продукт, і додавали 1-н. розчин хлороводню в діетиловому ефірі (0,3Омл). Концентрували -» одержаний розчин під зниженим тиском, і одержували 1б0мг вказаної в заголовку сполуки (69905). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-546 (М'-Н).

Приклад 61 (ее) Гідрохлорид 5-(4-(2-азепін-1-іл-етокси)-фенокси)|-6-(4-метансульфоніл-феніл)-нафталін-2-олу - Перетворювали сполуку з Прикладу бо (16Омг, 0,27ммоль) у 5-(4-(2-азепін-1-іл-етокси)-фенокси|-6-(4-метансульфоніл-феніл)-нафталін-2-ол, застосовуючи методику, -й аналогічну описаній у Підготовчому синтезі 15 (85965). Розчиняли одержану вільну основу в дихлорметані, шо» 90 додавали 1-н. НСІ в ЕБО (0,250мл), після чого концентрували, одержуючи 140мг вказаної в заголовку сполуки.

Мас-спектр (іонне розпилення): пт/2-532 (М.Н). що Підготовчий синтез 20

М-Трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензолсульфамід

У тригорлу круглодонну колбу завантажували трет-бутиламін (4,32мл, 41,1ммоль), триетиламін (8,15мл, 58,7ммоль) та дихлорметан (75мл). Охолоджували одержаний розчин при перемішуванні до 02С, і додавали о розчин 4-бромбензолсульфонілхлориду (10,0г, 39,1ммоль) у дихлорметані (5Омл). Додавали додаткову кількість дихлорметану (25мл), і перемішували реакційну суміш протягом ночі, даючи їй нагріватися до температури о навколишнього середовища. Випарювали суміш у вакуумі. Суспендували одержану білу тверду речовину в етилацетаті і відділяли її фільтруванням. Концентрували фільтрат у вакуумі, Її очищали одержаний залишок 60 флеш-хроматографією (силікагель; градієнт СНоСІ» (5095-8095) у гексані), одержуючи -9,85г 4-бром-М-трет-бутил-бензолсульфаміду (8696).

Завантажували у круглодонну колбу 4-бром-М-трет-бутил-бензолсульфамід (2,00г, 6,84ммоль), біс(пінаколято)дибор (2,09г, 8,21ммоль), РасСІ «(арр)»-СНоСІ» (175мг, 0,24ммоль), ацетат калію (2,02г, 20,5ммоль) та безводний диметилсульфоксид (25мл). Вміщували реакційну суміш у масляну баню і 65 перемішували її при 902С протягом 7,5год. Охолоджували реакційну суміш пурпурового кольору до температури навколишнього середовища, гасили великою кількістю води, і екстрагували одержану водну суміш дихлорметаном. Промивали об'єднані екстракти водою та розсолом, сушили (сульфат натрію) і випарювали у вакуумі. Очищали одержану темну тверду речовину флеш-хроматографією (силікагель; градієнт 090-590 ЕАс у

СНоСІ»), і одержували 2,00г вказаної в заголовку сполуки (8696).

Приклад 62

М-трет-бутил-4-ї6-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іл)-бензолсульфамід о о 5. -ОН, о о "М сн

ОН з " во нс. о

Завантажували сполуку з Підготовчого синтезу 1 (3З35мг, О,б4іммоль),

М-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензолсульфамід (65Омг, 1,92ммоль) та ацетонітрил (бмл) у круглодонну колбу, яка містила фторид цезію (875мг, 5,79У9ммоль) та ацетонітрил (бмл). До цієї суміші додавали оброблену ультразвуком суспензію ацетату паладію (І) (14мг, 0,06б4ммоль) та трициклогексилфосфіну (27мг, 0,09бммоль) в ацетонітрилі (2мл). Додавали додаткову кількість ацетонітрилу (2мл), і вміщували реакційну суміш у масляну баню з температурою 902. Перемішували реакційну суміш ЄМ протягом 20хв. при 902С. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури і фільтрували її через шар (3 целіту (промивали великою кількістю гарячого етилацетату). Промивали фільтрат 5095 водним розчином карбонату натрію, насиченим водним розчином хлориду амонію, водою та розсолом, сушили (сульфат натрію) і випарювали у вакуумі. Очищали одержану тверду речовину на колонці з діоксидом кремнію 25М (градієнт 295-490 меон у СНеСІ»), і одержували З15мг вказаної в заголовку сполуки (8495). М5 (ІЗ'Ю) т/е 589 (М 1). -

Приклад 63 ч

Гідрохлорид

М-трет-бутил-4-/6-гідрокси-1-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іл)у-бензолсульфаміду -

Завантажували продукт із Прикладу 62 (ЗОмг, 0,051ммоль), етантіолят натрію (4З3мг, 0,5їммоль) та -- диметилформамід (2мл) у круглодонну колбу при кімнатній температурі. Вміщували реакційну суміш у масляну баню з температурою 902С, і перемішували її протягом Згод., а потім охолоджували до кімнатної температури. со

Гасили реакційну суміш при кімнатній температурі розсолом, і екстрагували її етилацетатом. Промивали об'єднані екстракти насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою та розсолом; сушили (сульфат натрію) і концентрували у вакуумі. Очищали одержаний неочищений продукт на пристрої СПпготайоїгоп « (силікагель; градієнт 6906-1090 МеОН у СНоСІ»). Розчиняли очищену тверду речовину в метанолі (4мл), і додавали -о 70 1,0М розчин хлороводню в діетиловому ефірі (О0,1Омл). Струшували одержаний розчин протягом 2хв. при с кімнатній температурі, а потім випарювали у вакуумі, одержуючи 25мг вказаної в заголовку сполуки (8095). МО з (ІЗ'Ю) т/е 575 (М.-1-НСІ).

Підготовчий синтез 21

М,М-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензолсульфамід 395 У круглодонну колбу завантажували диметиламін (5,25мл 2,0М розчину у ТНЕ, 10,4ммоль), триетиламін (ее) я й й Й (2,04мл, 14,68ммоль) та дихлорметан (ЗОмл). Охолоджували цей розчин при перемішуванні до 02С, і додавали - розчин 4-бромбензолсульфонілхлориду (2,5г, 9,78ммоль) у дихлорметані (ЗОмл). Додавали додаткову кількість - дихлорметану (1Омл), і перемішували реакційну суміш протягом ночі, даючи їй нагріватися до температури навколишнього середовища. Концентрували суміш у вакуумі. Розчиняли одержану тверду речовину в - етилацетаті і фільтрували. Випарювали фільтрат у вакуумі, і сушили одержану тверду речовину у вакуумі, -Ч одержуючи 2,50г 4-бром-М,М-диметил-бензолсульфаміду (9790).

Завантажували у круглодонну колбу 4-бром-М,М-диметил-бензолсульфамід (1,00г, 3,77ммоль), біс(пінаколято)дибор (1,15г, 4,5З3ммоль), РасСІ «(дррО»-СНоСІ» (97мг, 0,1Зммоль), ацетат калію (1,11г, 11,32ммоль) та безводний диметилсульфоксид (12мл). Вміщували реакційну суміш у масляну баню, і перемішували її при 9022 протягом 8год. Охолоджували реакційну суміш пурпурового кольору до температури (Ф) навколишнього середовища, гасили великою кількістю води, і екстрагували одержану водну суміш ко дихлорметаном. Промивали об'єднані екстракти водою та розсолом, сушили (сульфат натрію) і випарювали у вакуумі. ОСчищали одержану тверду речовину флеш-хроматографією (силікагель; градієнт 290-590 ЕЮАс у во СНоСі», завантаження матеріалу у СНоСІ»), і одержували 90Омг вказаної в заголовку сполуки (77905).

Приклад 64 4-(6-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іл)-М,М-диметил-бензолсульфамід б5 о м ІФ о " ; б сн о їм з

О !

СН, " Ж

Н.У

Завантажували у круглодонну колбу сполуку з Підготовчого синтезу 1 (175мг, 0,3Зммоль), т М,М-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензолсульфамід (311мг, 0,99ммоль), ацетонітрил (7мл) та фторид цезію (455мг, 2,99ммоль). До цієї суміші додавали оброблену ультразвуком суспензію ацетату паладію (ІІ) (8мг, Ф0,03Зммоль) та трициклогексилфосфіну (14мг, О0,050ммоль) у ацетонітрилі (мл), а потім додаткову кількість ацетонітрилу (Змл). Вміщували реакційну суміш у масляну баню з температурою 902С, і перемішували її протягом 10Охв., після чого додавали ще ацетонітрил (Змл). Нагрівали реакційну суміш при 902С при перемішуванні протягом додаткових 10хв. Охолоджували реакційну суміш до температури навколишнього середовища, і фільтрували її через шар целіту (промивали великою кількістю гарячого етилацетату). Промивали фільтрат 50956 водним розчином карбонату натрію, насиченим водним розчином хлориду амонію, водою та розсолом, сушили (сульфат натрію) і випарювали у вакуумі. Очищали одержану тверду речовину на пристрої сч

Спготай(гоп (силікагель; градієнт 390-896 Меон у СНоСІі»), і одержували 1бОмг вказаної в заголовку сполуки (8790). М5 (ІЗ'Ю) т/е 561 (М'-1). о

Приклад 65

Гідрохлорид 4-(6б-гідрокси-1-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іл)-М,М-диметил-бензолсульфаміду чн зо Завантажували у круглодонну колбу продукт із Підготовчого синтезу 64 (12Омг, 0,214ммоль), дихлорметан (бБмл) та 1,0М розчин хлороводню в діетиловому ефірі (0,4Змл, 0,4З3ммоль). Струшували одержаний розчин при /ж7 температурі навколишнього середовища протягом 2хв., а потім випарювали у вакуумі. Після висушування у «- вакуумі додавали до залишку дихлорметан (1Омл), і вмішували одержаний розчин у льодяну баню при перемішуванні. Додавали 1,0М розчин триброміду бору в дихлорметані (0,75Омл, 0,750ммоль), та перемішували 7 реакційну масу протягом 3-4год., підтримуючи температуру в межах 0-102С. Гасили реакційну суміш насиченим со водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Промивали об'єднані екстракти насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою та розсолом; сушили (сульфат натрію) і концентрували у вакуумі.

Очищали одержаний неочищений продукт на пристрої Спготайоїгоп (силікагель; градієнт 5956-1196 МеОН у

СНоСІ»; завантаження у суміші 796 Меон/СНеїІ5). Розчиняли очищену тверду речовину в метанолі (5мл), і « 70 додавали 1,0М розчин хлороводню в діетиловому ефірі (0,4Змл). Струшували одержаний розчин протягом 2ХВ. пт) с при кімнатній температурі, а потім випарювали у вакуумі, одержуючи 9бмг вказаної в заголовку сполуки (779605).

М (ІЗ'Ю) т/е 547 (М.--1-НСІ). :з» Підготовчий синтез 22 2,2-диметил-пропіловий ефір 4-(4,4,5,5-тетраметил-|/1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензолсульфонової кислоти

У круглодонну колбу завантажували 4-бромбензолсульфонілхлорид (2,20г, 8,61ммоль) та піридин (ЗОмл). о При температурі навколишнього середовища та перемішуванні додавали неопентиловий спирт (1,39мл, 12,91ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при температурі навколишнього середовища - гасили суміш насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Промивали - об'єднані екстракти насиченим водним розчином бікарбонату натрію, 0,05-н. водним розчином хлористоводневої

Кислоти та розсолом, сушили (сульфат натрію) і концентрували у вакуумі. Очищали одержаний неочищений - продукт флеш-хроматографією на колонці (силікагель; градієнт 3090-5096 СНоСі»о у гексані), і одержували

І 2,24г 2,2-диметил-пропілового складного ефіру 4-бром-бензолсульфонової кислоти (8590).

Завантажували у круглодонну колбу 2,2-диметил-пропіловий складний ефір 4-бром-бензолсульфонової кислоти (1,00г, 3,2бммоль), біс(пінаколято)дибор (1,07г, 4,2Зммоль), Расі «(даррОд»-СНьСІ» (9Омг, 0,12ммоль), ацетат калію (1,04г, 10,бммоль) та безводний диметилсульфоксид (12мл). Вміщували реакційну суміш у масляну баню, і перемішували її при 909С протягом 1-1,5год. Охолоджували реакційну суміш до температури о навколишнього середовища, гасили великою кількістю води, і екстрагували одержану водну суміш ко дихлорметаном. Промивали об'єднані екстракти водою та розсолом, сушили (сульфат натрію) і випарювали у вакуумі. Очищали одержану тверду речовину флеш-хроматографією (силікагель; градієнт від 1095 гексану в 6о /СНьосСі» до 10095 СНь»Сі» і далі до 590 ЕАс/СН»еСІ»), і одержували 950мг вказаної в заголовку сполуки (8290).

Приклад 66 2,2-диметил-пропіловий ефір-4--6-бензилокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іл/у"бензолсульфонової кислоти б5 о

М о

ЦІ й Ф З. ся, о оон

СН. ве 10 о 15 Фа

У круглодонну колбу завантажували сполуку з Підготовчого синтезу З (5Омг, 0,078ммоль), 2,2-диметил-пропіловий складний ефір 4-(4,4,5,5-тетраметил-|/1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензолсульфонової кислоти (8Змг, 0,24ммоль) та ацетонітрил (2мл). До одержаного розчину додавали оброблену ультразвуком 20 суспензію ацетату паладію (ІІ) (2мг, О,008ммоль), трициклогексилфосфіну (Змг, 0,012ммоль) та фториду цезію (107мг, 0,7ммоль) в ацетонітрилі (1Імл). Вміщували реакційну суміш у масляну баню з температурою 902С, і перемішували її протягом 20хв. Потім охолоджували реакційну суміш до температури навколишнього середовища, і фільтрували її через шар целіту (промивали великою кількістю гарячого етилацетату). Промивали фільтрат 5095 водним розчином карбонату натрію, насиченим водним розчином хлориду амонію та розсолом; с 25 сушили (сульфат натрію) і випарювали у вакуумі. Очищали одержану тверду речовину на пристрої Спготаїгоп (3 (силікагель; градієнт 2906-6906 МеонН у СН»еСІі»), і одержували 320Омг вказаної в заголовку сполуки (6095). М5 (ІЗ'Ю) т/е 680 (М'я1).

Приклад 67

Гідрохлорид 2,2-диметил-пропілового складного ефіру - 30 4-(6б-гідрокси-1-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іл/у"бензолсульфонової кислоти «-- мае, м

М о - з» сін 5. СН, со о осн 9 св"

З « ї в ї с я но

Завантажували у круглодонну колбу продукт із Прикладу 66 (42мг, 0,062ммоль), форміат амонію (29мг, 45 О,46б4ммоль), 10965 Ра/С (бмг, 715905 (мас.)) та МеонН (5мл). Нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом со ЗБ5хв. Охолоджували суміш до температури навколишнього середовища, фільтрували її через шар целіту, і промивали целіт гарячим етилацетатом та гарячим метанолом. Випарювали фільтрат у вакуумі, і очищали -й одержаний залишок радіальною хроматографією на діоксиді кремнію (градієнт 2-595 МеонН у СНьоСІі»), - одержуючи 27Мг 2,2-диметил-пропілового складного ефіру 50 4-(6-гідрокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ілу"бензолсульфонової кислоти (7496). -й Розчиняли цю вільну основу (6б,7мг) У СНоСі» (Змл), та додавали 0,02Змл (2екв.) 1,0М розчину хлороводню в «м діетиловому ефірі. Струшували цей розчин протягом 1-2хв. при температурі навколишнього середовища та випарювали у вакуумі, одержуючи 7,1мг вказаної в заголовку сполуки. М5 (ІЗ'Ю) т/е 590 (М'-1-НСІ).

Приклад 68

М-трет-бутил-4-їб-метокси-1-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іл)"М-метил-бензолсульфамід

До розчину продукту з Прикладу 62 (79мг, 0,01З3ммоль) у диметилформаміді (5мл) при кімнатній температурі (Ф) додавали при перемішуванні 6095 гідрид натрію (бмг, О,15ммоль). Перемішували суміш при температурі

Ге навколишнього середовища протягом 10хв., а потім додавали метилиодид (0,014мл, 0,15ммоль). Перемішували реакційну суміш протягом ЗОхв. при температурі навколишнього середовища, а потім гасили її розсолом. во Екстрагували одержану водну суміш етилацетатом. Промивали об'єднані екстракти розсолом; сушили (сульфат натрію) та концентрували у вакуумі. Очищали одержану речовину на пристрої Спготайоггоп (силікагель; градієнт 3906-1095 МеОнН у СНеСІ»), і одержували 47мг вказаної в заголовку сполуки (68905). М5 (ІЗ'Ю) т/е 603 (М'-1).

Приклад 69 4-(6-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іл)-Н-метил-бензолсульфамід б5

І

5.,-СН, о 5 М

НС. о

Завантажували у круглодонну колбу продукт із Прикладу 68 (8Омг, О0,1Зммоль) та трифтороцтову кислоту (5мл). Нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 15-20хв., а потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Гасили реакційну суміш, виливаючи її у насичений водний розчин бікарбонату натрію, після чого екстрагували її етилацетатом. Промивали об'єднані екстракти насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою та розсолом; сушили (сульфат натрію) та випарювали у вакуумі. Очищали одержану речовину на пристрої Спготайггоп (силікагель; градієнт 495-896 Меон у СНоСІ»), і одержували бЗмг вказаної в заголовку сполуки (8995). М (ІЗ'Ю) т/е 547 (М'-1).

Приклад 70

Гідрохлорид 4-/6-гідрокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іл)-М-метил-бензолсульфаміду с

Завантажували у круглодонну колбу продукт із Прикладу 69 (85мг, 0,14бммоль), дихлорметан (бмл) та 1,0М о розчин хлороводню в діетиловому ефірі (0,15Омл, О0,150ммоль). Струшували одержаний розчин при температурі навколишнього середовища протягом 2хв., а потім випарювали у вакуумі. Після висушування у вакуумі додавали дихлорметан (бмл), і вміщували одержаний розчин у льодяну баню при перемішуванні. Додавали 1,0М розчин триброміду бору в дихлорметані (0,32мл, 0,32ммоль), та перемішували реакційну масу протягом 2-Згод., - підтримуючи температуру в межах 0-10. Гасили реакційну суміш насиченим водним розчином бікарбонату - натрію і екстрагували етилацетатом. Промивали об'єднані екстракти насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою та розсолом; сушили (сульфат натрію) і випарювали у вакуумі. Очищали одержаний неочищений «7 продукт на пристрої Спготайоггоп (силікагель; градієнт 6906-1096 Меон у СНоСі»). Розчиняли очищену тверду «- речовину в метанолі (бмл), і додавали 1,0 М розчин хлороводню в діетиловому ефірі (0,4Змл). Струшували одержаний розчин протягом 2хв. при кімнатній температурі, а потім випарювали у вакуумі, одержуючи 71мг (ее) вказаної в заголовку сполуки (8595). М (ІЗ'Ю) т/е 533 (М.-1-НСІ).

Приклад 71

Гідрохлорид « 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловогоскладного ефіру ізомасляної кислоти - с г СІН о

М вода со Ми - о о сн, - - 50 о

В нс

З о о СН, о !

До розчину сполуки з Прикладу З (10Змг, 0,18бммоль) у ТНЕ (бмл) додавали триетиламін (8Омкл, во 0,574ммоль). Охолоджували одержаний розчин до 0еС, та додавали 4-диметиламінопіридин (1Омг, 0,082ммоль), після чого додавали краплями ізомасляний ангідрид (4Омкл, 0,241ммоль). Давали суміші нагрітися до кімнатної температури протягом 2год. Додавали додаткову кількість ізомасляного ангідриду (200мкл, 1,20бммоль), і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розбавляли суміш Е(Ас (2Омл) і промивали 1-н. НОСІ, насиченим розчином МансСо» та розсолом. Сушили органічний шар над Ма»5О,, фільтрували та концентрували в5 У вакуумі. Очищали одержаний залишок радіальною хроматографією (8095 СНьСі»:189560 ЕЮАс:295 ЕН), і одержували 82мг 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ілового складного ефіру ізомасляної кислоти. Розчиняли цю вільну основу у ТНЕ (5мл) і додавали до розчину НОСІ (1,0М у ЕБО, О4мл, О4ммоль). Концентрували одержаний розчин у вакуумі і кристалізували залишок із суміші

ЕСО/ЕЮН, одержуючи 5Змг вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення): 588 (М.--Н-НСЇІ).

Приклад 72

Метансульфонат 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Нагрівали приблизно 1,0г сполуки з Прикладу З у суміші розчинників, яка містила Змл денатурованого етанолу сорту ЗА та 5мл етилацетату, одержуючи тонкодисперсну суспензію. Додавали до гарячої суспензії метансульфонову кислоту (185мг) у їмл етанолу сорту ЗА. Охолоджували та перемішували протягом приблизно 7/0 год. після досягнення кімнатної температури. Фільтрували суспензію, і промивали осад на фільтрі етилацетатом. Сушили осад на фільтрі у вакуумі при 459 протягом 2-3 днів, і одержували приблизно 1,11г вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 73

Сукцинат 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Нагрівали приблизно 1,0г сполуки з Прикладу З у суміші розчинників, яка містила їОмл етилацетату та мл денатурованого етанолу сорту ЗА. Додавали до гарячої суспензії бурштинову кислоту (228мг), і одержували тонкодисперсну суспензію. Додавали додатково 2мл етанолу сорту ЗА. Короткочасно нагрівали суспензію зі зворотним холодильником, охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 15-3Охв., після чого фільтрували. Промивали осад на фільтрі етилацетатом і сушили у вакуумі при 4597 протягом 2-3 днів, 2о одержуючи приблизно 1,23г вказаної в заголовку сполуки.

Підготовчий синтез 23 б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти

У висушеній круглодонній колбі, обладнаній механічною мішалкою, датчиком температури та лінією су подавання М», розчиняли при температурі навколишнього середовища 2,6-диметоксинафталін (1,Оекв.) у СНоСЇ» (бекв. за об'ємом). Охолоджували одержаний розчин до 09Сб у льодяній бані, і додавали о 4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїлхлорид (1,1екв.). Додавали хлорид алюмінію (2,О0екв.). Після визначення моменту завершення реакції реакційну суміш повільно гасили 1-н. Маон і розбавляли додатковою кількістю води та СНЬСІ». Промивали водний шар СНоСІ» (20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом і сушили їЇче (Ма»зО),). Перекристалізовували неочищений продукт із метанолу, і одержували (2,6-диметокси-нафталін-1-іл)-І(4--2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон. -

У тригорлій круглодонній колбі, обладнаній завантажувальною лійкою з вирівнюванням тиску, механічною «- мішалкою та приєднаній до джерела Мо, розчиняли (2,6-диметокси-нафталін-1-іл)-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон у СНоСІ» (1Оєекв. за об'ємом). -

Охолоджували колбу у льодо-розсольній бані, і додавали краплями 1,0М розчин ВСІ з у СНоСІ» (1,2екв.). (оо)

Реакційна суміш змінювала колір на темно-червоний, і температура спочатку зростала до 59С. Приблизно через 1год. реакційну суміш гасили метанолом (5екв.), і давали їй нагріватися до кімнатної температури. Розбавляли органічний розчин СНоСі» (Текв. за об'ємом), додавали 1,0 М розчин МаНсСО»з (бекв. за об'ємом), та « перемішували протягом год. Розділяли водний та органічний шари. Промивали водний шар СН 2Сі» (1 об'єм), | об'єднували органічні шари. Промивали насиченим розчином МН.СІ і сушили над Ма»5О,;. Очищали продукт - с хроматографією на колонці (силікагель 50/1) з елююванням сумішшю СН осі» з гексаном (3/1), і одержували и (2-гідрокси-6-метокси-нафталін-1-іл)-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон. "» У тригорлій круглодонній колбі, обладнаній механічною мішалкою та приєднаній до джерела Мо, розчиняли (2-гідрокси-6-метокси-нафталін-1-іл)-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-"метанон у СНоСІ» (10 об'ємів) та охолоджували до 0 у льодо-розсольній бані. Додавали піридин (1,Зекв.). Додавали (ее) трифторметансульфонілхлорид (1,2екв.) за допомогою шприца протягом 15хв. Приблизно через 15хв. реакційну - суміш гасили НО (10 об'ємів), промивали 1-н. водним розчином НСІ (5 об'ємів) та 1,0-н. водним розчином

Мансо» і сушили над Ма»5О). Після концентрування одержували вказану в заголовку сполуку з кількісним -й виходом. шу 20 Приклад 74 (2-(4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ|-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанон що а уе,

М о, сн щі о о З З ча » Фе: 60 не

З "о 65 Розчиняли б-метокси-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензоїл|-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (555мМг, 1,0ммоль), 4-метансульфонілфенілборну кислоту (З310мг,

1,55ммоль), Ра(ОАс)» (23,9мг, О,1їммоль), РизР (54,2мг, 0,21ммоль) та Ма»СОз (2,5мл, 2М у воді) у диметиловому простому ефірі етиленлгіколю (ОМЕ, ЗОмл). Нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 2год., і додавали додаткову кількість РЯА(ОАс) о (25,2мг) та РІ1ЗР (58,9мг). Нагрівали зі зворотним

Холодильником протягом 2год., після чого розбавляли реакційну суміш водою і екстрагували хлороформом.

Сушили органічну фазу над Ма»з5О,, фільтрували і концентрували. Очищали неочищений продукт, завантажуючи його в колонку з БХСХ та елююючи 2М МНУз/Меон, і одержували 56б9мг вказаної в заголовку сполуки (10196).

ІСМ5: т/2-544 (МАН).

Приклад 75 70 Підрохлорид

Іб-гідрокси-2-(4-метансульфоніл-феніл)-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанону

До сполуки з Прикладу 74 (100мг, О,18ммоль) додавали гідрохлорид піридину (4,0г). Продували реакційну посудину азотом, закривали її і нагрівали при 200927 протягом 4год. Охолоджували суміш до кімнатної температури і розбавляли насиченим водним розчином МансСоОз. Екстрагували суміш 2595 ізопропанолу (І-РГОН) 75 У СНСІз, сушили над Ма»зО, і концентрували у вакуумі. Очищали залишок, застосовуючи колонку 5СХ (елюювання 2М МН з/Меон), а потім флеш-хроматографією (0-10965 Меон/снНеЇї5). Розчиняли продукт у суміші

СНЗСМИМ водний розчин НС (1:1) і ліофілізували, одержуючи 70,Змг вказаної в заголовку сполуки (6895). | СМ: т/2-530 (МАН).

Приклад 76 (2-(4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метанол

Розчиняли сполуку з Прикладу 74 (200мг, О,37ммоль) у ТНЕ (ЗОмл). Додавали алюмогідрид літію (ГАН, 70,Змг). Гасили реакційну суміш льодом та водою. Підкислювали 1М водним розчином НСЇІ і доводили розчин до слабо основної реакції водним розчином МансСоОз. Екстрагували 2595 -РГОН у СНСІзх. Очищали неочищений продукт, застосовуючи колонку ЗСХ (елюювання 2М МН 3з/Меон), і одержували 185мг вказаної в заголовку С сполуки (9290) Ї СМ5: т/2-546 (МАН). о

Приклад 77 (2-(4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілІ|-(4--2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-метан

Розчиняли сполуку з Прикладу 76 (185,2мг, 0,3Зммоль), Е(ЗЗіН (0,Змл, 1,88ммоль) та ТЕА (0,Змл, З,8мМмоль) у СНьЬСІ» (ЗОмл). Перемішували розчин при кімнатній температурі протягом год. Гасили насиченим водним в. розчином Мансо» та екстрагували 25965 І-РГОН у СНоСіІ». Сушили над Ма»5О54, фільтрували та концентрували. «-

Очищали неочищений продукт флеш-хроматографією (0-595 Меон/СнНьсСіІ»), і одержували 1,18г вказаної в заголовку сполуки (6395). Ї СМ: т/2-530 (МН). --

Приклад 78 «--

Гідрохлорид 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-нафталін-2-олу

Додавали гідрохлорид піридину (4г) до сполуки з Прикладу 77 (11О0мг, 0,21ммоль). Продували реакційну со посудину азотом, закривали Її і нагрівали при 2002 протягом 2год. Охолоджували реакційну суміш, і розбавляли її насиченим водним розчином МанНнсСОз. Екстрагували суміш СНьЬСіІ», сушили над Ма»5О), фільтрували та концентрували. Очищали неочищений продукт флеш-хроматографією (0-1095 Меон/снНьсі»). Розчиняли « продукт у суміші СНУСМ/1М водний розчин НСЇІ (1:1) і ліофілізували, одержуючи 92мг вказаної в заголовку З 70 сполуки (8096). І СМ: т/2-516 (МАН) -НСІ. с Підготовчий синтез 24 ; з» 5-бром-1,3-дифтор-2-метансульфоніл-бензол

Розчиняли 1,3-дифторбензол (3,5г, 30О,7ммоль) у ТНЕ (100мл). Охолоджували суміш до -782С, і додавали 415 н-бутиллітій (19мл, 30,7ммоль). Перемішували протягом 20Охв., і додавали диметилдисульфід (Змл, 3,38ммоль). о Відстороняли охолоджувальну баню, і давали суміші нагрітися до кімнатної температури. Виливали реакційну суміш у лід (10г) та додавали діетиловий ефір (100мл). Розділяли шари, і промивали органічний шар розсолом -й (20мл) Сушили над МазО,, фільтрували та концентрували у вакуумі одержуючи 4,3г - 1,3-дифтор-2-метилсульфаніл-бензолу (88965).

Змішували 1,3-дифтор-2-метилсульфаніл-бензол (4,3г, 27ммоль), залізо (З00мг, 5,4ммоль), бром (1,4мл, -й 27ммоль), хлорид алюмінію (400мг, З,Оммоль) та дихлорметан (100мл) при 02С. Перемішували реакційну суміш

І при кімнатній температурі протягом 2год. Додавали насичений розчин тіосульфату натрію (2О0мл) та діетиловий ефір (100мл). Розділяли шари, і промивали органічний шар розсолом (20мл). Сушили над М950О,, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці, елююючи продукт діетиловим ефіром (0-5905) у гексані, і одержували 1,1г 5-бром-1,3-дифтор-2-метилсульфаніл-бензолу (179605).

Змішували 5-бром-1,3-дифтор-2-метилсульфаніл-бензол (1,1г, 4,бммоль), оксон (11г, 18,4ммоль) та метанол (Ф) (20мл). Перемішували суміш протягом 12год. Фільтрували одержану суспензію, і випарювали фільтрат. ко Розчиняли залишок у дихлорметані (100мл), і додавали воду (100мл). Розділяли шари, і промивали органічний шар розсолом (5Омл). Сушили над МазО,, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок во на колонці, елююючи продукт діетиловим ефіром (0-595) у гексані, і одержували 497мг вказаної в заголовку сполуки (4096).

Приклад 79 1-(2-44--2-(3,5-дифтор-4-метансульфоніл-феніл)-б6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин б5 о ; с о і 50,Ме

Нас. о

Змішували ацетат паладію (Ії) (1Змг, О,Обммоль), трициклогексил-фосфін (27мг, О,1Оммоль), фторид цезію 75 (518мг, З4ммоль) та ацетонітрил (1Омл). Перемішували суміш протягом б5хв. Додавали сполуку з Підготовчого синтезу 1 (200мг, 0,3вммоль) та біс(неопентилгліколято)дибор (129мг, 0,57ммоль). Нагрівали до 902С за 1хв., і додавали 5-бром-1,3-дифтор-2-метансульфоніл-бензол (11Змг, 0,42ммоль) в ацетонітрилі (4мл). Перемішували при 902 протягом 1Охв. Охолоджували до кімнатної температури, розбавляли одержаний розчин етилацетатом (20мл) і промивали насиченим водним розчином МансСо» (10мл). Розділяли шари, промивали органічний шар розсолом (20мл), сушили над МаЗО,, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці, елююючи продукт метанолом (0-595) у дихлорметані, і одержували 15Омг вказаної в заголовку сполуки (69905). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-568,3 (М'-Н).

Приклад 80

Гідрохлорид 6-(3,5-дифтор-4-метансульфоніл-феніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу с

Розчиняли сполуку з Прикладу 79 в етилацетаті (1Омл) та діетиловому ефірі (мл). Додавали 2М розчин НОСІ о у діетиловому ефірі (0,їмл, 0,2ммоль). Концентрували одержану суспензію та сушили у вакуумі. Залишок розбавляли дихлорметаном (5,Омл) і вміщували в атмосферу азоту. Охолоджували одержаний розчин до 02С у льодяній бані. Додавали ВВгаз (0,1мл, 1,1ммоль) і перемішували протягом 1год. Гасили суміш водою (1,Омл) і розбавляли дихлорметаном (1Омл). Розділяли шари, промивали органічний шар насиченим водним розчином -

Мансоз (10мл) та розсолом (1Омл). Сушили над МобБоО,, фільтрували та концентрували у вакуумі. «-

Хроматографували залишок на колонці, елююючи 6-(3,5-дифтор-4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол. ступінчастим - градієнтом метанолу (0-57) в дихлорметані. Розчиняли одержану вільну основу в діетиловому ефірі (5,0мМл) та "де етилацетаті (б,Омл). Додавали 2М НОЇ в діетиловому ефірі (0,1мл, О0,2ммоль). Осад збирали на паперовому фільтрі і промивали діетиловим ефіром, одержуючи З1імг вказаної в заголовку сполуки (2095). Мас-спектр (іонне со розпилення): пт/2: 554,3 (МАН-НСІ).

Підготовчий синтез 25 5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-б-трифторметансульфонілокси-нафталін-2-іловий ефір оцтової « кислоти

Розчиняли сполуку з Підготовчого синтезу 2 (800мг, 1,33ммоль) у СН 2Сі» (20мл) в атмосфері Мо та в) с охолоджували до 09С. До реакційної суміші додавали краплями ЕбЗМ (67Омг, б,бЗммоль) та Асо»О (20Омг, "» 1,99ммоль). Перемішували одержаний розчин протягом Згод. Додавали воду (1ООмл), і екстрагували водний шар " СНоСІЬ (Зх10Омл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,), фільтрували та концентрували, одержуючи 8бОомг вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (10096).

Приклад 81 со 6-(4-метансульфоніл-З-метокси-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-іловий складний - ефір оцтової кислоти - -о 70 жо й ІФ й о 5О,Ме

Ф)

ГФ ОоМе 60 "

Змішували Ра(ОАс)» (4бмг, 0,2Оммоль), трициклогексилфосфін (95мг, 0О,З4ммоль), та Св (1,85г, 12,26ммоль) у СНУСМ (20мл) в атмосфері Мо. Перемішували реакційну суміш протягом 5хв. Додавали до 65 реакційної суміші 5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-б-трифторметансульфонілокси-нафталін-2-іловий складний ефір оцтової кислоти (7ЗОмг, 1,3бммоль) та біс-«(неопентилгліколято)дибор (46бОмг, 2,04ммоль).

Нагрівали суміш до 902 і перемішували приблизно 5хв. Додавали 4-метансульфоніл-3-метокси-феніловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (500Омг, 1,5ммоль), і продовжували нагрівання суміші протягом 2год. Охолоджували суміш до кімнатної температури, додавали воду (10Омл), і екстрагували водний шар СНоСІ» (3х100Омл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»ЗО), фільтрували та концентрували. Очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 0-5906 МеОнН/СНьоСІ»), і одержували 260мг вказаної в заголовку сполуки (33965). Мас-спектр (іонне розпилення): т/27-590,4 (М'-Н).

Приклад 82

Гідрохлорид 6-(4-метансульфоніл-3-метокси-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу 70 Розчиняли сполуку з Прикладу 81 (21Омг, О0,З3бммоль) у МеонН (4мл). Додавали Мансо з (бОомг, 0,72ммоль), і перемішували реакційну суміш протягом 12год. при кімнатній температурі. Фільтрували суміш, і видаляли розчинник під зниженим тиском. Очищали залишок флеш-хроматографією на колонці (силікагель, 2-1090 меон-мМн.он (п10/1 за об'ємом)уСНеСІі»), і одержували 150мг 6--4-метансульфоніл-З-метокси-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу (75965). Розчиняли 75 Цю вільну основу (150мг, 0,27ммоль) У СНоСі» (5мл) і охолоджували до -782С. Додавали 2М НСЇ у діетиловому ефірі (О0,2мл), і перемішували одержаний розчин протягом бхв. Видаляли розчинник під зниженим тиском, і одержували тверду речовину. Сушили цю речовину протягом ночі у вакуумі при кімнатній температурі, і одержували 14Омг вказаної в заголовку сполуки (8795). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-548,1 (МАН-НСІ).

Підготовчий синтез 26 2-(4-пропілсульфаніл-феніл)-борна кислота

Розчиняли 4-бром-бензолтіол (2,0г, 10,бммоль) у безводному диметилформаміді (5Омл), та охолоджували розчин до 02С в атмосфері азоту. Додавали частинами гідрид натрію (ЗО5мг, 12,7ммоль). Після припинення інтенсивного вивільнення газу додавали 1-бром-пропан (1,4мл, 15,9ммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Повільно виливали реакційну суміш у воду (40Омл) та екстрагували діетиловим ефіром Ге (2х150мл). Промивали об'єднані органічні шари водою (100мл). Сушили органічний шар над сульфатом натрію, о фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи 2,7г 1-бром-4-пропілсульфаніл-бензолу (кількісний вихід).

Розчиняли 1-бром-4-пропілсульфаніл-бензол (2,7г, 11,бммоль) у безводному тетрагідрофурані (1О0Омл), та охолоджували розчин до -782С. Додавали краплями 2,5М розчин бутиллітію у гексані (5,1мл, 12,8ммоль), і давали реакційній суміші нагрітися до -402С. Перемішували суміш протягом ЗОхв. і охолоджували до -782С. її Додавали тріїзопропілборат (8,0мл, 34,8ммоль), і давали реакційній суміші повільно нагрітися до кімнатної «- температури. Додавали 1095 водний розчин гідроксиду натрію (100мл, 17Уммоль), і перемішували протягом ночі.

Повільно виливали реакційну суміш у суміш концентрованої НОСІ і льоду. Екстрагували водний розчин (87 дихлорметаном, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, одержуючи 1,9г вказаної в заголовку сполуки (8696).

Зо Приклад 83 со 1-(2-44--2-(4-пропілсульфаніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин о "ше «

С -

І» З . во - Мео -

У висушеній над полум'ям колбі, обладнаній зворотним холодильником та пристроєм для продування азотом, - змішували 2-(4-пропілсульфаніл-феніл)-борну кислоту (168мг, О,85ммоль), сполуку з Підготовчого синтезу 1

І (15Омг, 0,28ммоль) та фторид цезію (214мг, 1,4ммоль). В окремій висушеній колбі змішували ацетат паладію (ІІ) (6б,2мг, 0,0Зммоль) та трициклогексилфосфін (12мг, 0,04ммоль). Додавали безводний ацетонітрил (Змл), і обробляли ультразвуком протягом 10хв. в атмосфері азоту. Додавали суміш каталізаторів до суміші твердих реагентів, і вміщували колбу в масляну баню з температурою 902. Через ЗОхв. охолоджували одержану суспензію до кімнатної температури і фільтрували через шар целіту. Концентрували фільтрат у вакуумі. (Ф, Хроматографували одержаний залишок на колонці з БІО» з елююванням метанолом (295) у дихлорметані, і ко одержували 77мг вказаної в заголовку сполуки (51965). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-528,3 (М.Н).

Приклад 84 60 6-(4-пропілсульфаніл-феніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-ол

Розчиняли сполуку з Прикладу 83 (77мг, 0,15ммоль) у дихлорметані (2мл). Додавали 2М НС у діетиловому ефірі (О0,15мл, 0,29ммоль), і перемішували 1хв. Видаляли розчинник у вакуумі, і витримували залишок у високому вакуумі протягом 20хв. Розчиняли одержану піну у безводному дихлорметані (2мл), і охолоджували розчин до 02. Додавали краплями ВВгз (7Омл, 0,7Зммоль). Перемішували суміш протягом ЗОхв., гасили, виливаючи у 65 насичений розчин бікарбонату натрію (1Омл), і екстрагували дихлорметаном (2х1О0мл). Сушили об'єднані органічні шари над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Хроматографували одержаний залишок на колонці з БІО» з елююванням метанолом (595) у дихлорметані, і одержували 58мг вказаної в заголовку сполуки (7890). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-514,3 (М'-Н).

Приклад 85 5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси1|-6-І4-(пропан-1-сульфоніл)-феніл|-нафталін-2-ол

Розчиняли сполуку з Прикладу 84 (58мг, 0О,1їммоль) у льодяній оцтовій кислоті (1,1мл), та додавали перборат натрію (ЗЗмг, О,3Зммоль). Перемішували реакційну суміш протягом ночі, і виливали її у насичений водний розчин бісульфіту натрію (1Омл). Екстрагували дихлорметаном (2х1Омл), і промивали об'єднані органічні шари насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Омл). Сушили органічний шар над сульфатом 7/0 натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографували одержаний залишок на колонці з 5іО» з елююванням метанолом (595) у дихлорметані, і одержували 28мг вказаної в заголовку сполуки (4795). Мас-спектр (онне розпилення) т/2-546,3 (М'-Н).

Приклад 86

Гідрохлорид 5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси 1-6-(4-(пропан-1-сульфоніл)-феніл|-нафталін-2-олу

Розчиняли сполуку з Прикладу 85 (28мг, О,05ммоль) у безводному дихлорметані (1мл), і додавали 2М НОСІ у діетиловому ефірі (0,1Омл, 0,20ммоль). Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 10хв. Видаляли розчинник продуванням струменем азоту, і сушили твердий залишок у вакуумній шафі при 502С протягом ночі, одержуючи 27,9мг вказаної в заголовку сполуки (93965). Мас-спектр (онне розпилення) т/2-546,3 (М.АН-НСІ).

Підготовчий синтез 27 1-2-І4-(6-бензилокси-2-бром-бензо|б|гіофен-3-ілокси)-фенокси)|-етил)-піперидин

Розчиняли б-метокси-бензо|рІгіофен (М. Мед. Спет. 32:2548, 19891); 26,1г, 14бммоль) у ОМЕ (50Омл).

Додавали етантіолят натрію (37г, 44Оммоль), і нагрівали реакційну суміш при 1502 та перемішуванні протягом ночі. Додавали додаткову кількість етантіоляту натрію (12,8г, 152ммоль), і продовжували нагрівання при 15020 протягом ночі. Концентрували суміш у вакуумі до 1/4 початкового об'єму. Розподіляли реакційну суміш між Ге етилацетатом (500мл) та водою (500мл), розділяли шари, промивали органічний шар водою (2 х5ООмл), (5) розсолом (500мл) і сушили над сульфатом магнію. Фільтрували суміш, та концентрували її у вакуумі, одержуючи 8г бензо|б)гіофен-б6-олу. Водні шари екстрагували етилацетатом (3Хх100Омл), промивали органічні екстракти розсолом і сушили над сульфатом магнію. Концентрували у вакуумі, і одержували додатково 15г бензо|бІгіофен-б6-олу. Видаляли залишковий ОМЕ, і одержували 22,7г (10095) бензо|б|гіофен-б-олу. -

Розчиняли бензо|БІгіофен-б-ол (10г, б/ммоль) у піридині (З0Омл). Додавали краплями «- 2,2-диметил-пропіонілхлорид (Звмл, Зовммоль), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 8год.

Концентрували суміш у вакуумі до 1/4 початкового об'єму, розподіляли між етилацетатом (250мл) та водою -- (250мл). Розділяли шари, промивали органічний шар водою (250мл) та розсолом (200мл). Сушили над «- сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи 15г бензо|(б)гіофен-б-ілового складного

Зо ефіру 2,2-диметил-пропіонової кислоти (98960). со

Розчиняли бензо|б|гіофен-б-іловий складний ефір 2,2-диметил-пропіонової кислоти (22,0г, 94,0ммоль) у дихлорметані (500мл). Додавали краплями бром (12,бмл, 244ммоль), і перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Виливали реакційну суміш у насичений водний розчин тіосульфату натрію (50Омл). Розділяли « шари, і екстрагували водний шар дихлорметаном (500О0мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом 40. (100мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи неочищений твердий о) с продукт. Промивали цю тверду речовину гексаном (20мл), діетиловим ефіром (20мл) та дихлорметаном (20мл). "» Сушили у вакуумі, і одержували ЗОг (8195) 2,3-дибром-бензо|Б|гіофен-б-ілового складного ефіру " 2,2-диметил-пропіонової кислоти.

Розчиняли 2,3-дибром-бензо|бІтіофен-б-іловий складний ефір 2,2-диметил-пропіонової кислоти (32г, В82ммоль) в етанолі (725мл), додавали 5095 водний розчин гідроксиду калію (ЗОмл, 328ммоль), і нагрівали суміш бо зі зворотним холодильником протягом 4год. Концентрували суміш у вакуумі до 1/2 об'єму, розподіляли між - етилацетатом (500мл) та насиченим водним розчином хлориду амонію (50Омл), розділяли шари, промивали органічний шар насиченим водним розчином хлориду амонію (2х500мл) та розсолом (З0ООмл). Сушили над - сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи 25,5г 2,3-дибром-бензо|б|гіофен-б-олу - 20 (10095),

Додавали краплями розчин 2,3-дибром-бензо|БІгіофен-б-олу (43,9г, 143ммоль) у ОМЕ (1000мл) до суспензії "м гідриду натрію у ОМЕ (1,5л) при 02С. Перемішували протягом 20хв., додавали бензилбромід (17мл, 143ммоль).

Відстороняли льодяну баню, і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 2год. Виливали реакційну суміш у воду (вл) та етилацетат (4л) і перемішували протягом ночі. Розділяли шари, і промивали 29 органічний шар водою (З3х800О0мл) та розсолом (800мл). Сушили над сульфатом натрію, фільтрували і

ГФ) концентрували у вакуумі, одержуючи 52,4г б-бензилокси-2,3-дибром-бензо|бІгіофену (92905). т Розчиняли б-бензилокси-2,3-дибром-бензо|рІгіофен (20г, ббммоль) у дихлорметані (88мл), та додавали трифтороцтову кислоту (88мл). Перемішували суміш протягом 1Охв., після чого додавали 3095 водний розчин пероксиду водню (5,1мл, 5Оммоль), і перемішували протягом 4год. Додавали твердий бісульфіт натрію (2,2г, 60 21ммоль), розбавляли суміш водою (ЗОмл), перемішували протягом 15хХв., а потім концентрували у вакуумі.

Розподіляли залишок між дихлорметаном (150мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (15Омл), розділяли шари, промивали органічний шар додатково насиченим водним розчином бікарбонату натрію (150мл) та розсолом (10Омл). Сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували одержаний залишок на колонці з БО» з елююванням 10095 дихлорметаном, і одержували 12,8г бо б-бензилокси-2,3-дибром-бензо|БІгіофен-1-оксиду (62905).

Розчиняли б-бензилокси-2,3-дибром-бензо|бБ|гіофен-1-оксид (5,9г, 14,2ммоль) у ТНЕ (120мл). Додавали суспензію 4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенолу (3,14г, 14,2ммоль) та трет-бутилату калію (1,75г, 15,бммоль) у

ТНЕ (12О0мл), і перемішували при 452С протягом год. Розподіляли реакційну суміш між дихлорметаном (400мл) та насиченим водним розчином МНАСІ (400мл), і розділяли шари. Промивали органічний шар насиченим водним розчином МН.СІ (40О0мл) та розсолом. Сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі.

Хроматографували одержаний залишок на колонці з іо з елююванням метанолом (0-5905) у дихлорметані, і одержували 6,9г 1-022-І4-(6-бензилокси-2-бром-1-оксо-1Н-1 5,-бензо|БІгіофен-3-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидину (88965).

Розчиняли 1-22-І4-(6-бензилокси-2-бром-1-оксо-1Н-1 5-бензо|бІгтіофен-З-ілокси)-фенокси)|-етил)-піперидин (22,36г, 40,Зммоль) у метанолі (1ббмл) та хлороформі (8Омл). Додавали 3095 розчин трихлориду титану у водному розчині НОСІ (31,4мл, 80,бммоль), і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2год. Гасили реакційну суміш насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50Омл) і розбавляли дихлорметаном (500мл). Розділяли шари, і промивали органічний шар насиченим водним розчином бікарбонату 75 натрію (БбОмл), водою (50Омл) та розсолом (50О0мл). Сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували одержаний залишок на колонці з ЗіОо з елююванням метанолом (0-295) (з домішкою 1095 МН.ОН) у дихлорметані, і одержували 19 ,2г вказаної в заголовку сполуки (88965).

Приклад 87 1-(2-4-(б-бензилокси-2-(4-етансульфоніл-феніл)-бензо|б|тіофен-3-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин о, с / о 8) х о ій дани не ії б о со

Розчиняли 1-42-І(4-(6-бензилокси-2-бром-бензо|БІгіофен-3-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин (7О0мг, 1,3ммоль) у діоксані (1Змл) та 1095 водному розчині карбонату натрію (б,9мл, б,5ммоль), і додавали « 4-(етансульфоніл)фенілборну кислоту (430мг, 2ммоль) та РІ(РРПз)4 (15Омг, 0,1Зммоль). Нагрівали при 702С та перемішували протягом ночі. Розбавляли суміш діетиловим ефіром (25мл) та водою (25мл), фільтрували через - с шар целіту, і розділяли шари. Екстрагували водний шар діетиловим ефіром (5Омл). Об'єднані органічні шари и промивали водою (5Омл) та розсолом (5О0мл). Сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у є» вакуумі. Хроматографували одержаний залишок на колонці з 5іО» з елююванням метанолом (0-590) у дихлорметані, і одержували 40Омг вказаної в заголовку сполуки (4995). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-628,3 (МН). (ее) Приклад 88 - 2-(4-етансульфоніл-феніл)-3-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси)|-бензо|(б|гіофен-6б-ол

Розчиняли сполуку з Прикладу 87 (400мг, О,б4ммоль) у метанолі (Умл) та етилацетаті (/мл). Додавали - форміат амонію (521мг, 8,3ммоль) та гідроксид паладію (24Омг), і нагрівали зі зворотним холодильником шу 90 протягом 5год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи Зб0Омг вказаної в заголовку сполуки (86965). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-538 (М.Н). "і Приклад 89

Гідрохлорид 2-(4-етансульфоніл-феніл)-3-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-бензо|БІгіофен-б-олу

Розчиняли сполуку з Прикладу 88 (З0Омг, 0,5бммоль) у дихлорметані (1Омл) та метанолі (О,5мл). Додавали 2М НОЇ у діетиловому ефірі (0,4мл), і перемішували протягом 1Охв. Концентрували суміш у вакуумі, і сушили твердий продукт у вакуумній шафі при 502С протягом ночі, одержуючи 224мг вказаної в заголовку сполуки (71965).

Ом а ас-спектр (онне розпилення): т/2-538 (МАН). ко Приклад 90

Трифторацетат 60 0/01-(2--А-(б-бсензилокси-2-(4-метансульфоніл-феніл)-бензо|БІгіофен-3-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидину б5 ї 9 є )

Е - фі я Ге ХСН,

Обробляли ультразвуком суспензію ацетату паладію (Ії) (10Змг, 0,4бммоль) та трициклогексилфосфіну (193мг, 0,бОммоль) в ацетонітрилі (Змл) протягом ї7Охв. В окремій колбі додавали розчин 1-2-ІД-(6-бензилокси-2-бром-бензо|Б|гіофен-3-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидину (з домішкою 2,7-дибромпохідної; 25О0мг, 0,4бммоль) та 4-(метансульфоніл)-фенілборної кислоти (27бмг, 1,38ммоль) в ацетонітрилі (бмл) до фториду цезію (629мг, 4,14ммоль). Додавали оброблену ультразвуком суміш каталізаторів, і нагрівали при 902 протягом 1год. Концентрували реакційну суміш у вакуумі, і розподіляли залишок між етилацетатом (20мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл). Промивали органічний шар. «М насиченим водним розчином хлориду амонію (ЗОмл) та розсолом (20мл). Сушили над сульфатом натрію, о концентрували у вакуумі, і хроматографували одержаний залишок на колонці з Біо з елююванням метанолом (0-5905) у дихлорметані, і одержували 220мг вказаної в заголовку сполуки, забрудненої побічним продуктом, що утворюється внаслідок сполучення в обох положеннях 2 та 7. Цю суміш розділяли препаративною РХВЕ, і одержували 85мг вказаної в заголовку сполуки (3090). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-614 (М.Н). -

Приклад 91 «- 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-бензо|бІгіофен-6б-ол

Розчиняли сполуку з Прикладу 90 (85мг, 0,14ммоль) у метанолі (14мл) та етилацетаті (14мл). Додавали - форміат амонію (262мг, 4,2ммоль) та гідроксид паладію (ООмг), і нагрівали зі зворотним холодильником протягом «- 1год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували у вакуумі. Розподіляли залишок між сумішшю етилацетату з метанолом (5:11, бмл) та сумішшю насиченого водного розчину бікарбонату натрію з розсолом (1:11, бмл). с

Промивали органічний шар розсолом і сушили над сульфатом натрію. Концентрували у вакуумі, і одержували

БОмг вказаної в заголовку сполуки (68965). "Н ЯМР (СОСІв): 5 7,85 (в, 4Н), 7,18 (а, 9У-8,2Гц, 1Н), 7,14-7,12 (т, 1Н), 6,78-6,74 (т, ЗН), 6,59-6,55 (т, 2Н), 4,07 (5 9-5,4Гц, 2Н), 3,05 (в, ЗН), 2,92-2,88 (т, 2Н), 2,69 (р, «Ж

АН), 1,74-1,68 (т, 4Н), 1,50 (вв, 2Н).

Приклад 92 в с Гідрохлорид 2-(4-метансульфоніл-феніл)-3-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-бензо |бІгіофен-б-олу "з Розчиняли сполуку з Прикладу 91 (5Омг, О,09ммоль) в етилацетаті (мл), розбавляли діетиловим ефіром " (5мл) і одразу ж вміщували в льодяну баню, і додавали 2М НСЇ у діетиловому ефірі (0,07мл). Збирали твердий продукт на паперовому фільтрі і промивали діетиловим ефіром. Сушили твердий продукт у вакуумній шафі при 809 протягом ночі, і одержували 19мг вказаної в заголовку сполуки (3895). Мас-спектр (іонне розпилення): бо т/2-524 (М'-Н). - Приклад 93 з 1-(2-4-(б-бензилокси-2-(3-фтор-4-метансульфоніл-феніл)-бензо|Б)гіофен-3-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин - 50 -4 МОМ о о о й о й З 5-сН о З 0

Й С

Розчиняли 1-2-І4-(6-бензилокси-2-бром-бензо|б|гіофен-3-ілокси)-фенокси)|-етил)-піперидин (З35Омг, 0О,б5ммоль) та 3-фтор-4-метансульфоніл-фенілборну кислоту (213мг, 0,98ммоль) у діоксані (1Омл), і додавали 10956 водний розчин карбонату натрію (ОУмл) та Ра(РРНИз); (75мг, 0,0б5ммоль). Нагрівали зі зворотним

Холодильником протягом Згод. Розподіляли реакційну суміш між дихлорметаном (20мл) та насиченим водним розчином хлориду амонію (20мл). Промивали органічний шар розсолом (ЗОмл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Хроматографували одержаний залишок на колонці з ЗіОо з елююванням метанолом (0-595) у дихлорметані, і одержували 150мг вказаної в заголовку сполуки, забрудненої побічним продуктом відновлення (2-Н). Цю суміш використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 70 Приклад 94

Трифторацетат 2-(3-фтор-4-метансульфоніл-феніл)-3-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-бензо|БІгіофен-б-олу

Розчиняли сполуку з Прикладу 93 (150мг, О0,24ммоль) у метанолі (2мл) та етилацетаті (2мл). Додавали форміат амонію (З0Омг, 4,8ммоль) та гідроксид паладію (15Омг), і нагрівали зі зворотним холодильником 7/5 протягом год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували одержаний залишок на колонці з Біо з елююванням метанолом (0-1095) у дихлорметані, і одержували 8Омг вказаної в заголовку сполуки, забрудненої продуктом дебензилювання відновленого (2-Н) побічного продукту з попередньої стадії. Цю суміш розділяли препаративною РХВЕ, і одержували 1Змг вказаної в заголовку сполуки (8905). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-542 (М.Н).

Приклад 95 1--2-(4-(6-бензилокси-2-(4-трифторметансульфоніл-феніл)-бензо|Б|Ігіофен-3-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин

ФІ о ча о о ч- вх и -

З се, -

З в, о г)

Обробляли ультразвуком суспензію ацетату паладію (Ії) (14бмг, О0,б5ммоль) та трициклогексилфосфіну ч (273мг, 0,98ммоль) в ацетонітрилі (4мл) протягом їОхв. В окремій колбі додавали розчин З с 1-2-І(4-(6-бензилокси-2-бром-бензо|Б|гіофен-3-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидину (З35Омг, О,ббммоль) та "» 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-трифторметансульфоніл-феніл)-(1,3,2|діоксаборолану (531мг, 2,О0ммоль) в ацетонітрилі " (дФмл) до фториду цезію (889мг, 5,9ммоль). Додавали оброблену ультразвуком суміш каталізаторів і нагрівали при 902 протягом 2год. Концентрували реакційну суміш у вакуумі, і розподіляли залишок між етилацетатом (20мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл). Змішували органічний шар з насиченим бо водним розчином хлориду амонію (20мл) і фільтрували. Промивали органічний шар розсолом (20мл), сушили - над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Хроматографували одержаний залишок на колонці з 5іО» з елююванням метанолом (0-3956) у дихлорметані, і одержували 240мг вказаної в заголовку сполуки (5595), що забрудненої оксидом трициклогексилфосфіну. "Н ЯМР (СОСІв): 5 8,03-7,95 (т, 4Н), 7,45-7,33 (т, 5Н), 7,32 - 70 (а, 9-2,3Гц, 1), 7,29 (а, 9-8,9Гц, 71Н), 6,96 (аа, 9-90, 2,2ГЦ, 71Н), 6,89-6,79 (т, 4Н), 5,13 (в, 2Н), 4,03 -ч (6 9У-6,0Гц, 2Н), 2,73 (ї, 9У-6,0Гц, 2Н), 2,48 (рве, 4Н), 1,96-1,18 (комплексний мультиплет, замаскований Р(О)СУ»з, бН).

Приклад 96 3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси1|-2-(4-трифторметансульфоніл-феніл)-бензо|б|гіофен-6б-ол 59 Розчиняли сполуку з Прикладу 95 (забруднену Р(О)Су з; 240мг, 0,3бммоль) у метанолі (4мл) та етилацетаті

ГФ) (Амл). Додавали форміат амонію (11Змг, 1,У9ммоль) та гідроксид паладію (бОмг), і нагрівали зі зворотним

ГФ холодильником протягом Згод. Реакційну суміш фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували одержаний залишок на колонці з 5іОо з елююванням метанолом (0-495) у дихлорметані, і одержували 100мг во вказаної в заголовку сполуки (4795). "Н ЯМР (СОСІз): 5 7,94 (в, 4Н), 7,20 (а, 9-8,8Гц, 1Н), 7,14 (49, 9-2,2Гц, 1Н), 6,79-6,76 (т, 2Н), 6,75 (ад, 9-88, 2,2Гц, 1Н), 6,63-6,58 (т, 2Н), 4,03 (5 9-5,8Гц, 2Н), 2,80 (ї, -5,8Гц, 2Н), 2,57 (рев, 4Н), 1,68-1,61 (т, 4Н), 1,49-1,44 (т, 2Н).

Приклад 97

Трифторацетат в'о0/З-4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси)-2-(4-трифторметансульфоніл-феніл)-бензо|БІгіофен-б-олу

Розчиняли сполуку з Прикладу 96 (100Омг, 0,17ммоль) в етилацетаті (2мл), розбавляли діетиловим ефіром

(1Омл) і вміщували в льодяну баню. Одразу ж додавали 2М НОСІЇ у діетиловому ефірі (0,1Змл), і збирали твердий продукт на паперовому фільтрі. Очищали продукт препаративною РХВЕ, і одержували З7мг вказаної в заголовку сполуки (29965). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-578 (М'-Н).

Підготовчий синтез 28 б-метокси-2-(4-метансульфонілфеніл)-1-(4-йодфенокси)нафталін

У тригорлу колбу, обладнану механічною мішалкою, зворотним холодильником, пристроєм для продування азотом та датчиком температури, завантажували б-метокси-1-тетралон (Текв.), 4-бромтіоанізол (2,5екв.), ацетат паладію (0,01екв.), 2-дициклогексилфосфіно-2'-(М,М-диметиламіно)біфеніл (0,02екв.) та толуол. Додавали 70 трет-бутилат натрію (4екв.), і нагрівали суспензію зі зворотним холодильником. Приблизно через 2-4год. охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, і додавали ЗМ водний розчин НСІ разом із тетрагідрофураном. Перемішували двофазну реакційну суміш протягом ЗОхв., після чого фільтрували і розділяли шари. Концентрували органічний шар, і відділяли фільтруванням б-метокси-2-(4-метилтіофеніл)нафталін-1-ол.

У тригорлу колбу, обладнану механічною мішалкою, крапельною лійкою з продуванням азотом та датчиком температури, завантажували в атмосфері азоту гідрид натрію (1,05екв.) у безводному диметилформаміді. У крапельну лійку завантажували б-метокси-2-(4-метилтіофеніл)нафталін-1-ол (Текв.), розчинений у безводному диметилформаміді. Додавали цей розчин краплями при перемішуванні до розчину гідриду натрію з такою швидкістю, щоб температура підтримувалася на рівні нижче 35923. Перемішували реакційну суміш протягом ЗОхв., після чого додавали 4-фторнітробензол із додатковою кількістю безводного диметилформаміду. Нагрівали одержаний розчин при 602. Після завершення реакції охолоджували колбу, і повільно додавали воду для осадження продукту. Неочищений продукт фільтрували та промивали водою, а потім метил-трет-бутиловим простим ефіром. Сушили осад на фільтрі у вакуумній шафі, і одержували б-метокси-2-(4-метилтіофеніл)-1-(4-нітрофенокси)нафталін. Га

У тригорлу колбу, обладнану механічною мішалкою, крапельною лійкою з продуванням азотом та датчиком температури, завантажували мета-хлорнадбензойну кислоту (2,бекв.) та хлористий метилен. У крапельну лійку о завантажували б-метокси-2-(4-метилтіофеніл)-1-(4-нітрофенокси)нафталін (Текв.), розчинений у хлористому метилені. Додавали цей розчин краплями при перемішуванні до суспензії надбензойної кислоти при 102С. Після завершення додавання перемішували одержаний розчин протягом ЗОхв. Після завершення реакції повільно ї- додавали 1-н. водний розчин Маон, підтримуючи температуру не вище 2520. Розділяли шари, і концентрували органічний шар. Очищали неочищений концентрат на силікагелі з елююванням хлористим метилом, і - одержували б-метокси-2-(4-метансульфонілфеніл)-1-(4-нітрофенокси)нафталін. -

Завантажували б-метокси-2-(4-метансульфонілфеніл)-1-(4-нітрофенокси)-нафталін у реактор для гідрування - разом з З об'ємами диметилформаміду та каталізатором 595 Ра/С. Створювали в реакторі атмосферу водню під тиском, і після завершення реакції одразу ж видаляли каталізатор фільтруванням через матеріал Нуйо. До (ее) фільтрату додавали 1-н. водний розчин НСІ для осадження неочищеного продукту. Осад відділяли фільтруванням, промивали 1-н. водним розчином НОСІ, і сушили осад на фільтрі у вакуумній шафі, одержуючи гідрохлорид б-метокси-2-(4-метансульфонілфеніл)-1-(4-амінофенокси)нафталіну. «

Завантажували гідрохлорид 6б-метокси-2-(4-метансульфонілфеніл)-1-(4-амінофенокси)нафталіну (Текв.), йод (О,векв.), йодид міді (1,05екв.) та ацетонітрил у тригорлу колбу, обладнану механічною мішалкою, крапельною - с лійкою, пристроєм для продування азотом та датчиком температури. У крапельну лійку завантажували розчин и ізоамілнітриту (1,Текв.) в ацетонітрилі, та додавали цю суміш краплями при температурі не вище 2090. Після » завершення додавання перемішували суміш протягом ігод. Після завершення реакції додавали до суміші насичений розчин тіосульфату натрію та хлористий метилен, і перемішували протягом год. Фільтрували реакційну суміш, і розділяли шари. Концентрували органічний шар, одержуючи тверду речовину. Очищали її на со силікагелі, і одержували вказану в заголовку сполуку. - Альтернативний спосіб одержання сполуки з Прикладу 1

Завантажували б-метокси-2-(4-метансульфонілфеніл)-1-(4-йодфенокси)-нафталін (Текв.), карбонат цезію - (2екв.), 1,10-фенантролін (0,2екв.), йодид міді (О0,Текв.) та 1-піперидинетанол (5 об'ємів) у тригорлу колбу, -ьщ- 20 обладнану механічною мішалкою, зворотним холодильником із дефлегматором та датчиком температури.

Вакуумували систему і заповнювали її азотом, повторюючи цю операцію тричі, після чого нагрівали суміш при "м 17026. Після завершення реакції охолоджували колбу до 80 2С, і створювали в системі вакуум для видалення піперидинетанолу дистиляцією. Потім знімали вакуум, і охолоджували колбу до 502С, в цей час додавали 0,5-н. водний розчин Масон. Охолоджували колбу до температури нижче за 359С, і додавали хлористий метилен. 29 Розділяли шари, і додавали до органічного шару метил-трет-бутиловий простий ефір. Концентрували органічний

ГФ) шар, одержуючи осад. Цей осад відділяли фільтруванням, промивали метил-трет-бутиловим простим ефіром і сушили у вакуумній шафі. Розчиняли згаданий осад у хлористому метилені і очищали на силікагелі, одержуючи о вказану в заголовку сполуку.

Підготовчий синтез 29 60 5-бром-2-метансульфоніл-1,3-диметилбензол

До диметилформаміду (ОМЕ, ЗОмл) додавали при температурі навколишнього середовища 5-бром-2-фтор-1,3-диметилбензол (3,5г, 17,2ммоль), а потім тіометилат натрію (1,32г, 17, 9ммоль). Нагрівали суміш при 502С протягом 8год., потім розбавляли водою (1Омл) та діетиловим ефіром (100мл). Розділяли шари, промивали органічний шар розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували, одержуючи залишок. Цей 62 залишок хроматографували на колонці з 5102 з елююванням діетиловим ефіром (20905) у гексані, і одержували

56бмг (1495) 5-бром-1,3-диметил-2-метилсульфаніл-бензолу.

Розчиняли 5-бром-1,3-диметил-2-метилсульфаніл-бензол (555мг, 2,42ммоль) у метанолі (ЗОмл), і додавали оксон (6,0г, 9, вммоль). Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом год. Фільтрували одержану суспензію через шар силікагелю з елююванням СН»-Сіо (10Омл). Випарювали фільтрат, і одержували З1бмг (50

Фо) вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 98 1-(2-44--2-(3,5-диметил-4-метилсульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин 70 а ре,

М сн, о зОМе сн, зо

Змішували ацетат паладію (Ії) (1Змг, О,Обммоль), трициклогексилфосфін (27мг, О,1Оммоль), фторид цезію (518мг, З, 4ммоль) та ацетонітрил (1Омл). Перемішували протягом 5хв. Додавали сполуку з Підготовчого синтезу 1 (200мг, 0,З3вммоль) та біс(неопентилгліколято)дибор (129мг, О0,57ммоль). Нагрівали до 902С протягом 1хв., |і с додавали 5-бром-2-метансульфоніл-1,3-диметилбензол (110мг, 0,42ммоль) в ацетонітрилі (4мл). Перемішували о при 902 протягом 10хв. Охолоджували до кімнатної температури, розбавляли розчин етилацетатом (20Омл) та промивали насиченим водним розчином МансСо» (10мл). Розділяли шари, промивали органічний шар розсолом, сушили над М95О,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з ЗіО5о з елююванням метанолом (490) у дихлорметані, і одержували 18Омг (76905) вказаної в заголовку сполуки. в.

Мас-спектр (онне розпилення): пт/2-560,3 (М'-Н). «-

Приклад 99

Гідрохлорид 6-(3,5-диметил-4-метилсульфоніл-феніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу ж7

Розчиняли сполуку з Прикладу 98 (180мг, 0,32ммоль) у дихлорметані (бмл), та додавали 2,0 М розчин «- хлороводню в діетиловому ефірі (0,4мл, О,вммоль). Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом

Зо 2хв., після чого випарювали у вакуумі. Після висушування у вакуумі додавали до залишку дихлорметан (5мл), і (2,0) вміщували розчин у льодяну баню при перемішуванні. Додавали трибромід бору (0,мл, 1,1ммоль), та перемішували реакційну суміш протягом год. при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (мл), і розбавляли суміш СН 5Сі» (20мл). Розділяли шари, промивали органічний шар « насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, сушили (сульфат магнію) і випарювали у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з Біо» з елююванням метанолом (495) у дихлорметані, і одержували о, с вільну основу (40мг) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення): т/2-560,3 (МАН). Розчиняли "» цю вільну основу в ЕЮАс (2мл) та ЕСО (2мл), і додавали 2М НОСІ в ЕСО (0,4Омл, 0,8О0ммоль). Перемішували при " кімнатній температурі протягом 10хв. Видаляли розчинник у вакуумі, і сушили одержаний твердий продукт у вакуумі, одержуючи ЗОмг (1895) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення) т/27-546,4 (МаН-НСЇ). со Підготовчий синтез 30 - 4-бром-1-метансульфоніл-2-метилсульфаніл-бензол и Розчиняли 4-бром-2-фтор-1-метансульфоніл-бензол (340мг, 1,34ммоль) у ОМЕ (8мл), і додавали тіометилат натрію (10Змг, 9, ммоль). Перемішували суміш при - кімнатній температурі протягом 2 діб. Додавали воду (1Омл) та СН Сі» (20мл). Розділяли шари, і промивали -щ 20 органічний шар водним розчином хлориду літію (1095), сушили (сульфат магнію) і випарювали у вакуумі.

Хроматографували залишок на колонці з Біо з елююванням ЕЮАс (2095) у гексані, і одержували 286бмг (76 905) "м вказаної в заголовку сполуки.

Приклад 100 1-(2-44--2--4-метансульфоніл-3-метилсульфаніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піпериди н

Ф) іме) 60 б5 о ; Ф о і 502Ме в7 7о

Змішували ацетат паладію (Ії) (1Змг, О,Обммоль), трициклогексилфосфін (27мг, О,1Оммоль), фторид цезію 75. (518мг, З.4ммоль,) та ацетонітрил (1О0мл). Перемішували протягом 5хв. Додавали сполуку з Підготовчого синтезу 1 (200мг, 0,З3вммоль) та біс(неопентилгліколято)дибор (129мг, О0,57ммоль). Нагрівали до 902С протягом 1хв., |і додавали 4-бром-1-метансульфоніл-2-метилсульфаніл-бензол (118мг, 0,42ммоль) у ацетонітрилі (4мл).

Перемішували суміш при 902 протягом 10хв. Охолоджували до кімнатної температури, розбавляли розчин

ЕЮДАс (20мл) та промивали насиченим водним розчином МанНсСоО»з (1Омл). Розділяли шари, промивали органічний шар розсолом (1Омл), сушили над МозО),, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з 5іОо з елююванням метанолом (495) у дихлорметані, і одержували 15Омг (6495) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-578,3 (М.--Н).

Приклад 101

Гідрохлорид Га 6-(4-метансульфоніл-3-метилсульфаніл-феніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу

Розчиняли сполуку з Прикладу 100 (15О0мг, 0,2бммоль) у дихлорметані (Змл), та додавали 2,0М розчин і) хлороводню в діетиловому ефірі (0,2мл, О4ммоль). Перемішували розчин при температурі навколишнього середовища протягом 2хв., після чого випарювали у вакуумі. Після висушування у вакуумі додавали дихлорметан (5мл), і вміщували розчин у льодяну баню при перемішуванні. Додавали трибромід бору (0,Тмл, ч- 1,ммоль), і перемішували реакційну суміш протягом год. при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (мл), і розбавляли суміш СН Сі» (20мл). Розділяли шари, промивали -- органічний шар насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, сушили (сульфат магнію) і че випарювали у вакуумі. Хроматографували залишок на колонці з ЗіО» з елююванням метанолом (495) у дихлорметані, і одержували вільну основу (40мг) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення): - т/2-564,2 (МАН). Розчиняли цю вільну основу в ЕЮАс (2мл) та ЕСО (2мл), і додавали 2М НСІ в ЕБО (04Омл, со 0О,вОммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 10хв. Видаляли розчинник у вакуумі, і сушили одержаний твердий продукт у вакуумі, одержуючи ЗОмг (19965905) вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (іонне розпилення) пт/2-564,3 (МААН-НСІ). «

Підготовчий синтез 31 2-(4-циклопропансульфоніл-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан - с Розчиняли 4-бром-бензолтіол (2,00г, 10,бммоль) у безводному ОМ5О (5Омл) в атмосфері азоту. Додавали ц трет-бутилат калію (1,30г, 11,7ммоль), їі перемішували до розчинення. Додавали циклопропілбромід (2,бмл, "» 31,вммоль), і нагрівали реакційну суміш при 802С протягом 2 діб. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, і виливали її у воду (500мл). Екстрагували водний шар ЕБО (2х200мл), і промивали об'єднані органічні шари водою (100мл). Сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Хроматографували (ее) одержаний залишок на колонці з ЗО» з елююванням продукту сгексаном, і одержували 1,7Зг - 1-бром-4-циклопропілсульфаніл-бензолу (72965).

Розчиняли 1-бром-4-циклопропілсульфаніл-бензол (1,73г, 7,55ммоль) у безводному хлористому метилені -й (75мл). Повільно додавали частинами тсРВА (4,8г, 18,8ммоль, 6895), регулюючи вивільнення тепла реакції. -л 20 Після перемішування протягом 1год. видаляли фільтруванням утворений осад. Промивали фільтрат 1-н. Ман (БОмл), і сушили органічний шар над сульфатом натрію. Концентрували у вакуумі, і одержували 2,0г "і 1-бром-4-циклопропансульфоніл-бензолу (100905).

Розчиняли 1-бром-4-диклопропансульфоніл-бензол (50Омг, 1,9їммоль), біс(пінаколято)дибор (577мгГ, 2,29ммоль), ацетат калію (513мг, 5,7/О0ммоль) та РасСії(арроСнНьсіІ» (46мг, 0,057ммоль) у безводному ОМБО (1Омл) в атмосфері азоту. Нагрівали суміш при 802С протягом 4год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної

Ге! температури, і виливали її у воду (10Омл). Екстрагували водну фазу ЕБО (2х5Омл), і промивали об'єднані органічні шари водою (5Омл). Сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Хроматографували о одержаний залишок на колонці з ЗО» з елююванням продукту Е(ЮАс у гексані (10-4095), і одержували 200мг вказаної в заголовку сполуки (34905). 60 Приклад 102 1--4-(2-(піперидин-1-іл)етокси)фенокси)-2-(4-диклопропансульфонілфеніл)-6-метокси-нафталін б5 о а ; Фо ог 8 то

У висушеній колбі, обладнаній зворотним холодильником, змішували 79 2-(4-циклопропансульфоніл-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2| діоксаборолан (200мг, 0,6Бммоль), сполуку з

Підготовчого синтезу 1 (15Омг, 0,28ммоль) та фторид цезію (214мг, 1,4ммоль). В окремій колбі змішували ацетат паладію (ІІ) (б,2мг, О0,028ммоль) та трициклогексилфосфін (11,7мг, О0,042ммоль). Додавали ацетонітрил (З3,Омл), і обробляли ультразвуком протягом 1Охв. в атмосфері азоту. Додавали суміш каталізаторів до твердих реагентів, і нагрівали у масляній бані з температурою 802 протягом 20хв. Охолоджували одержану суспензію до кімнатної температури, і фільтрували її через ущільнений шар целіту. Промивали целіт ацетонітрилом, і випарювали фільтрат. Хроматографували одержаний залишок на колонці з Біо з елююванням метанолом (0-595) у дихлорметані, і одержували 12Омг вказаної в заголовку сполуки (7790). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-558,3 (М.Н).

Приклад 103 с

Гідрохлорид 6-(4-циклопропансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-нафталін-2-олу Го)

Розчиняли 1-(4-(2-(піперидин-1-іл)етокси)фенокси)-2-(4-цдциклопропан-сульфонілфеніл)-6-метокси-нафталін (120мг, 0,21ммоль) у хлористому метилені (2мл), додавали 2М НОСІ в ЕБО (21Омкл, 0,42ммоль), і концентрували.

Розчиняли одержану піну в безводному хлористому метилені (Змл) і охолоджували до 02С в атмосфері азоту.

Додавали краплями ВВг»з (9Омкл, 1,05ммоль) та перемішували протягом 20хв. Виливали реакційну масу в т насичений розчин бікарбонату натрію (1Омл) і екстрагували хлористим метиленом (2х1Омл). Сушили об'єднані -чее органічні шари над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи тверду речовину жовтого кольору.

Хроматографували одержаний залишок на колонці з 5іО» з елююванням продукту метанолом (2-1095) у -- дихлорметані, і одержували 9Омг вільної основи вказаної в заголовку сполуки (8790). Розчиняли цю вільнуоснову же у хлористому метилені, і додавали 2М НСІ в ББО (20Омкл, 0,40ммоль). Випарювали розчинник, і сушили залишок при 452С (тиск «2мм рт.ст. (х266Па)) протягом 18год., одержуючи 84мг вказаної в заголовку сполуки со (69905). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-544,3 (МА-Н-НСІ).

Підготовчий синтез 32 4-бром-3-(4-метансульфоніл-феніл)-7-метокси-1,2-дигідро-нафталін « 20 Завантажували б-метокситетралон (1,0екв.), 4-бромфеніл-метилсульфон (1,02екв.), РЯ(ОАс)» (0,025екв.), з ліганд ОРЕрНоз Коксиди-2,1-фенілен)-біс(дифенілфосфін)) (0,02бекв.) та толуол (12 об'ємів) у тригорлу колбу, с обладнану зворотним холодильником та пристроєм для продування азотом. Потім додавали однією порцією :з» трет-бутилат натрію (2,5екв.). Реакційна суміш нагрівалася за рахунок тепла реакції приблизно до 402С, при цьому утворювалася гетерогенна суміш жовтого кольору. Цю жовту гетерогенну реакційну суміш нагрівали при 75-802С7 протягом 1-2год. Охолоджували жовту суспензію до кімнатної температури, і повільно гасили реакцію о водою (12 об'ємів), підтримуючи температуру нижче 402С. Охолоджували водну суспензію до кімнатної температури і перемішували протягом 2-Згод. Фільтрували суспензію через поліпропіленовий фільтр, і - промивали тверду речовину водою (3х2 об'єми). Сушили одержаний осад на фільтрі у вакуумі протягом ночі при - 502С, і одержували неочищений 2-(4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-он (9196). цу 5 Завантажували 2-(4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-он (1,О0екв.), матеріал. Нуйо (2095 мас.) та толуол (7,5 об'ємів) у тригорлу колбу, обладнану зворотним холодильником та пристроєм для "| продування азотом. При перемішуванні додавали при кімнатній температурі однією порцією РВг»з (1,75Бекв.).

Нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником (1102) протягом ночі, забезпечуючи вихід газу через промивну склянку з лугом. Після нагрівання зі зворотним холодильником протягом 15год. охолоджували жовтий розчин до 452С, і повільно додавали ТНЕ (20 об'ємів). Перемішували одержану суміш протягом ЗОхв. при 455, і о фільтрували її в теплому стані Через шар Нуйо. Промивали фільтрувальний шар ТНЕ, нагрітим до 452С (2х2 об'єми). Концентрували фільтрат під зниженим тиском до повного видалення ТНЕ. Обережно додавали до ю залишку воду (7,5 об'ємів), підтримуючи температуру нижче 402С. Охолоджували одержану суспензію до кімнатної температури, і перемішували її протягом 2-Згод. Фільтрували суспензію через поліпропіленовий 60 «фрільтр, і промивали її водою (2х2 об'єми). Сушили одержаний осад на фільтрі у вакуумі протягом ночі при 502С, і одержували вказану в заголовку сполуку (74905).

Приклад 104 1-(2-44--2--4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-3,4-дигідро-нафталін-1-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин б5

0.

Щи с о, й б ї т су " С

Ме

Завантажували сполуку з Підготовчого синтезу 32 (1,Оекв.), 4-(2-піперидинілетокси)фенол (1,5екв.), СЗ»СО»з 75 (2,Бекв.) та СиСІ (0,2екв.) у тригорлу колбу, обладнану механічною мішалкою та зворотним холодильником.

Додавали толуол (7,5 об'ємів), їі знегажували реакційну суміш, чергуючи вакуумування та продування азоту чотири рази. Нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 4-5год. Потім охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, і виливали її в суміш концентрованого розчину аміаку (1,0 об'єм), 1-н. Маон (5,0 об'ємів) та етилацетату (7,5 об'ємів). Інтенсивно струшували суміш, після розділення шарів відкидали водний шар, і знову промивали органічний шар сумішшю розчину аміаку (1,0 об'єм) та 1-н. маон (5,0 об'ємів), а потім розсолом (5,0 об'ємів). Сушили органічний шар над М950, і концентрували. Розчиняли одержану тверду речовину в ацетоні (2,0 об'єми), і додавали гексан (3,0 об'єми) як осаджувач. Після відстоювання суміші протягом 1 "2год. відділлли осаджений продукт фільтруванням і сушили на повітрі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (8095). М5 (ЕБ'Ю) т/е 534 (МН). с

Приклад 105 о 6-(4-метансульфоніл-феніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-7,8-дигідро-нафталін-2-ол

У тригорлу колбу завантажували при кімнатній температурі сполуку з Прикладу 104 (5Омг, 0,094ммоль), етантіолят натрію (88мг, 1,05ммоль) та диметилформамід (4мл). Вміщували реакційну суміш у масляну баню з температурою 952С, перемішували її протягом 4год., а потім охолоджували до температури навколишнього - середовища. Гасили суміш при кімнатній температурі розсолом і екстрагували етилацетатом. Промивали -(жее об'єднані екстракти розсолом, сушили (сульфат натрію) і концентрували у вакуумі. Очищали неочищений продукт на пристрої Спготай(гоп (силікагель; градієнт 5965-1296 Меон у СНеоСІ»), і одержували 7мг вказаної в -- заголовку сполуки (1495). М (ІЗ'Ю) т/е 520 (М'-1). «--

Підготовчий синтез 33 1-бром-2-(4-метансульфонілфеніл)-б6-метоксинафталін со

У тригорлу колбу, обладнану зворотним холодильником та пристроєм для продування азотом, завантажували б-метокситетралон (1,0екв.), 4-бромфеніл-метилсульфон (1,0271,05екв.), РЯ(ОАс)» (0,025екв.), ліганд ОРЕрноз (0,02бекв.) та толуол (10712 об'ємів). Додавали однією порцією трет-бутилат натрію (2,5екв.), « 20 і давали реакційній суміші нагрітися за рахунок тепла реакції приблизно до 402С. Нагрівали суміш до 75-8020. -в

Після завершення реакції за даними аналізу РХВЕ суміш охолоджували до кімнатної температури. Повільно с додавали 12 об'ємів води, підтримуючи температуру нижче 402С. Перемішували протягом 2-Згод. Фільтрували :з» суспензію через поліпропіленовий фільтр, і промивали тверду речовину водою (3х2 об'єми). Сушили одержаний осад на фільтрі у вакуумі протягом ночі при 502С, і одержували 2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метокситетралон.

Змішували 2-(4-метансульфонілфеніл)-б-метокситетралон (1,Оекв.), матеріал Нуйо (2095 мас.) та толуол (7,5 (ее) об'ємів). При перемішуванні додавали при кімнатній температурі однією порцією РВгз (1,571,7бекв.). Нагрівали - реакційну суміш зі зворотним холодильником (11022) протягом ночі. Після завершення реакції за даними аналізу РХВЕ (як правило, через 15 год) охолоджували розчин до 452С, і повільно додавали 20 об'ємів ТНЕ. - Перемішували протягом ЗОхв. при 452 і фільтрували реакційну суміш в теплому стані через шар Нуйо. -щ 20 Промивали фільтрувальний шар ТНЕ, нагрітим до 452С (2х2 об'єми). Концентрували фільтрат приблизно до 7 об'ємів. Додавали до залишку суміші 7,5 об'ємів води, підтримуючи температуру нижче 402С. (Примітка: На

Що початковій стадії додавання води проходить дуже екзотермічна реакція з вивільненням значної кількості НВг).

Охолоджували одержану суспензію до кімнатної температури і перемішували протягом 2-Згод. Фільтрували суспензію через поліпропіленовий фільтр, і промивали її водою (2х2 об'єми). Сушили одержаний осад на фільтрі 59 у вакуумі протягом ночі при бо об, і одержували

ГФ) 1-бром-2-(4-метансульфонілфеніл)-3,4-дигідро-6-метоксинафталін.

ГФ Змішували 1-бром-2-(4-метансульфонілфеніл)-3,4-дигідро-6-метокси-нафталін та 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон (00, 1,бекв.) у 10 об'ємах ацетонітрилу та 5 об'ємах ТНЕ. Нагрівали во реакційну суміш в атмосфері азоту при 73-759С. Контролювали хід реакції за допомогою ГХ аналізу до її завершення. Для завершення реакції може виявитися необхідною додаткова кількість ОБО) (0,2-0,Зекв.).

Охолоджували суміш до температури навколишнього середовища, і додавали 10 об'ємів 1-н. розчину гідроксиду натрію. Перемішували протягом приблизно год. і фільтрували. Промивали осад на фільтрі 2 об'ємами води,

Зх5 об'ємами 5095 суміші ацетонітрилу з водою і, нарешті, З об'ємами метанолу. Сушили осад на фільтрі у 65 вакуумі при 652С, і одержували вказану в заголовку сполуку.

Альтернативний спосіб одержання сполуки з Прикладу 2

Додавали 1-бром-2-(4-метансульфонілфеніл)-б-метоксинафталін, 4-(2-піперидинілетокси)фенол (2,Оекв.), карбонат цезію (2,0-2,1екв.) та хлорид міді (0,1бекв.) до 12 об'ємів дигліму. Вакуумували колбу протягом приблизно 2хв., після чого продували її азотом. Операції вакуумування та продування азотом повторювали тричі. Нагрівали суміш при 1302 до завершення реакції за даними аналізу РХВЕ. Після завершення реакції охолоджували суміш майже до температури навколишнього середовища, додавали 12 об'ємів гідроксиду амонію, і перемішували протягом приблизно ЗОхв. Фільтрували суміш для видалення твердої речовини, і промивали цю речовину 9 об'ємами 3095 Меон/МмнН.ОнН, суспендуючи тверду речовину на фільтрі. Промивали твердий продукт 2х9 об'ємами 30965 МНАОН/МеонН, суспендуючи тверду речовину на фільтрі. Промивали 4 70 об'ємами метанолу. Сушили осад на фільтрі у вакуумі при 6б02С, і одержували вільну основу вказаної в заголовку сполуки. Суспендували цю вільну основу у 9 об'ємах толуолу, і нагрівали суспензію до 70-7590.

Розчиняли 1,1екв. газоподібного хлороводню в 2 об'ємах етанолу. Додавали етанольний розчин НС до гарячої суспензії в толуолі. Охолоджували суміш до кімнатної температури і перемішували протягом 1-2год. Фільтрували і промивали осад невеликою кількістю толуолу. Сушили осад на фільтрі у вакуумі при 6592С, і одержували 75 вказану в заголовку сполуку.

Альтернативний спосіб одержання сполуки з Прикладу 4

Змішували гідрохлорид 1-(2--4--2-(4-метансульфоніл-феніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси|-фенокси)етил)-піперидину з 5 об'ємами 1,2-дихлоретану (ОСЕ), та охолоджували суміш до температури нижче 102С. Додавали під поверхню суміші

Бекв. трихлориду бору. Перемішували суміш при температурі навколишнього середовища до завершення реакції за даними аналізу РХВЕ. Гасили реакційну суміш у 5,6 об'ємах етанолу сорту ЗА (етанол, денатурований приблизно 595 метанолу), підтримуючи температуру нижче 5020. Охолоджували до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 1-Згод. Відділяли тверду речовину фільтруванням, і промивали осад на фільтрі етанолом ЗА. Сушили осад на фільтрі у вакуумі при 652С, і одержували вказану в заголовку сполуку. с

Цей продукт факультативно очищали шляхом розчинення виділеного продукту у 9,8 об'ємах етанолу ЗА та 1,5 Ге) об'ємах деіїонізованої води при температурі, близькій до температури кипіння суміші. Нагрівали розчин зі зворотним холодильником протягом приблизно ЗОхв., а потім давали охолодитися до температури навколишнього середовища. При температурі навколишнього середовища одержану суспензію перемішували протягом 1-2год., потім фільтрували і промивали осад на фільтрі етанолом ЗА. Цей продукт факультативно в очищали шляхом розчинення осаду на фільтрі у 19 об'ємах ацетонітрилу та 1,4 об'ємах деіонізованої води при «- нагріванні зі зворотним холодильником. Видаляли воду азеотропною дистиляцією до одержання загальної кількості 12,1 об'ємів дистиляту. Охолоджували одержану суспензію до температури навколишнього -- середовища, фільтрували, і промивали осад на фільтрі ацетонітрилом. «--

Лікарські форми (фармацевтичні композиції) 3о Оскільки сполуки формули І містять основну групу (тобто аміногрупу), вони можуть бути введені у лікарську со форму у вигляді фармацевтично прийнятної солі з кислотою, наприклад, у формі гідрохлориду або солі, (описаної у довіднику "Напдроок ої Рпагтасеціїса! Зав: Ргорегпієв, ЗеІесіоп апа ве", МУеіппеіт, Мем Могк:

МНеОА; УуПеу-МСН, 2002). Сполукам формули | або їхнім солям із кислотами, перед введенням в організм « пацієнта за варіантом, якому віддається перевага, надають форму дозованих одиниць, тобто лікарських форм З для індивідувального застосування, наприклад, таблеток або капсул. Термін "пацієнт" охоплює людей жіночої с статі та самок інших ссавців, наприклад, хатніх та свійських тварин (собак, кішок, коней тощо). Перевага

Із» серед пацієнтів віддається людям жіночої статі. Іншим пацієнтом, якому віддається перевага, є жінка у передклімактеричному періоді.

Фармацевтичні композиції за цим винаходом виготовляють відомими способами із застосуванням добре 49 відомих та легко доступних інгредієнтів. При виготовленні фармацевтичних композицій за цим винаходом бо активний інгредієнт (сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль), як правило, змішують із носієм - або розбавляють носієм, або вміщують у носій, який може мати форму капсули, облатки, паперового пакетика або іншого контейнера. Якщо носій виконує функцію розріджувача, він може являти собою твердий, напівтвердий - або рідкий матеріал, який може бути носієм, наповнювачем або середовищем для активного інгредієнта. Таким - 70 чином, згадані композиції можуть мати форму таблеток, пілюль, порошків, пастилок, облаток, пакетів, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолей (твердих або у рідкому середовищі), м'яких та тм твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій та стерильних фасованих порошків.

Деякими прикладами придатних носіїв, наповнювачів та розріджувачів є лактоза, декстроза, сахароза, сорбіт, маніт, різновиди крохмалю, акацієва камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагант, желатин, силікат 52 кальцію, мікрокристалічна целюлоза, полівінілпіролідинон, целюлоза, сироп на водній основі, метилцелюлоза,

ГФ) метил-та пропілгідроксибензоати, тальк, стеарат магнію та мінеральне масло. Композиції можуть додатково містити змащувальні агенти, змочувальні агенти, наприклад, полісорбат-80 або лаурилсульфат, емульгатори та о суспензатори, консерванти, підсолоджувачі або смакоароматичні домішки. Композиціям за цим винаходом можна надавати властивості, які забезпечують негайне, тривале або відстрочене вивільнення активного 60 інгредієнта після введення в організм пацієнта.

Приклади лікарських форм

Капсули або таблетки з 1Омг активного інгредієнта

Завантажували у гранулятор приблизно 156бмг наповнювача (лактози, маніту або декстрози), приблизно 20мг дезінтегратора (мікрокристалічної целюлози або крохмалю), приблизно 4мг дезінтегратора посиленої бо ефективності (кросповідону або натрієвого крохмальгліколяту), приблизно 4мг в'яжучого -БО0-

(гідроксипропілметилцелюлози або гідроксипропілделюлози) та приблизно 1Омг активного інгредієнта (наприклад, сполуки з Прикладу 4), і перемішували до одержання однорідної суміші порошків. Під час перемішування рівномірно розбризкували на порошки водний грануляційний розчин, який містив повідон, гідроксипропілметилцелюлозу або гідрокси-пропілцелюлозу (у кількості, достатній для введення 2-495 (мас.) від маси сухих порошків) та змочувач, наприклад, полісорбат-80 або лаурилсульфат натрію (у кількості, достатній для введення від 0,595 (мас.) до 395 (мас.)). Гранульований матеріал пропускали у вологому стані через сито для руйнування великих агломератів. Сушили просіяний гранульований порошок у псевдозрідженому стані або у конвекційній сушарці. Подрібнювали висушений гранульований порошок до рівномірного розміру частинок 7/0 шляхом пропускання через млин або інший відповідний пристрій, а потім переносили одержаний матеріал у змішувач. Рівномірно змішували гранульований порошок зі змащувальним агентом (стеаратом магнію або стеарилфумаратом натрію, приблизно 195 загальної маси композиції) та додатковим дезінтегратором (приблизно 2-495 маси порошків за винятком маси активного інгредієнта). Готовий порошок фасували у тверді желатинові капсули або пресували у таблетки (з подальшим покриттям таблеток плівкою, як описано нижче). Загальна маса /5 Капсули або таблетки, виготовленої описаним способом, становить приблизно 20О0мг.

Капсули або таблетки з 45мг активного інгредієнта

Завантажували у гранулятор приблизно 162мг наповнювача (лактози, маніту або крохмалю), приблизно 1Омг дезінтегратора (кросповідону або натрієвого крохмальгліколяту) та приблизно 45мг активного інгредієнта (наприклад, сполуки з Прикладу 4), і перемішували до одержання однорідної суміші порошків. Під час 2о перемішування рівномірно розбризкували на порошки водний грануляційний розчин, який містив повідон (приблизно 35905 мас.) та полісорбат-80 (приблизно 1095). Гранульований матеріал пропускали у вологому стані через сито для руйнування великих агломератів. Сушили просіяний гранульований порошок у псевдозрідженому стані або у конвекційній сушарці. Пропускали висушений гранульований порошок через млин або інший відповідний пристрій, а потім переносили одержаний матеріал у змішувач. Рівномірно змішували гранульований сч об порошок зі змащувальним агентом (стеаратом магнію, приблизно 195 загальної маси композиції) та додатковим дезінтегратором (приблизно 295 маси порошків за винятком маси активного інгредієнта). Готовий порошок і) фасували у тверді желатинові капсули або пресували у таблетки (з подальшим покриттям таблеток плівкою, як описано нижче). Загальна маса капсули або таблетки, виготовленої описаним способом, становить приблизно 23Омг. М зо За альтернативним варіантом, для виготовлення таблеток завантажували у змішувач наповнювач, дезінтегратор та активний інгредієнт, і перемішували до одержання однорідної суміші порошків. Після -- досягнення рівномірного розподілу порошків додавали змащувальний агент, і знову перемішували. Змішаний «- матеріал переносили у таблетувальний прес, і виготовляли таблетки, на які потім наносили плівкове покриття з відповідного плівкотвірного агента. --

Біологічні випробування со

Випробування зв'язування рецепторів естрогенів: Типові представники сполук за цим винаходом було піддано випробуванню на спорідненість зв'язування з обома типами рецепторів естрогенів (ЕКА та ЕКВ). У цьому випробуванні на конкурентне зв'язування вимірюється здатність сполук до витіснення ЗН-естрадіолу, і « визначаються значення ІС 5) та К; стосовно обох типів рецепторів.

Це випробування на конкурентне зв'язування виконували у буфері, який містив 5ХОмм Нерез, рН7,5, 1,5Ммм - с ЕОТА, 150мм Масі, 10965 гліцерину, мг/мл яєчного альбуміну та мм ОТТ, застосовуючи ЗН-естрадіол (МЕМ а ЯМЕТ517 при 118Кі/ммоль, 1мКі/мл) у кількості 0,025мМКі на лунку та 1Онг/лунку рецептора ЕКА або ЕКВ "» (Рапмега). Сполуку за цим винаходом додавали у 10 різних концентраціях. Неспецифічне зв'язування визначали у присутності їмкМ 17-В-естрадіолу. Реакційну суміш (14О0мкл) інкубували протягом 4год. при кімнатній температурі, потім до кожної суміші додавали 7Омкл охолодженого буфера ОСС (буфер ОСС містить 750мг (ее) активного вугілля (Зідта) та 25О0мг декстрану (Рпагтасіа) на 5Омл випробувального буфера). Планшети - струшували на орбітальному струшувачі протягом 8хв. при 42С. Потім планшети центрифугували при З000об./хв. при 42 протягом 1Охв. Аліквотний об'єм суміші (120мкл) переносили у другий 96-лунковий планшет, білий із - плоскодонними лунками (Созіаг), і додавали у кожну лунку 175мкл сцинтиляційної рідини УМаїїас Оріїрназе --3 20 "Ніваїе 3". Планшети закривали і інтенсивно струшували на орбітальному струшувачі. Після інкубування протягом 2,5год. планшети сканували за допомогою лічильника У/аїїас Місгорега. Одержані дані застосовували "м для обчислення ІС5О та процента інгібування при концентрації 10мкМ. Визначали К 3 для ЗН-естрадіолу шляхом зв'язування з рецепторами ЕКА та ЕКВ до насичення. Значення ІСво для випробуваних сполук перетворювали у значення К; за допомогою рівняння Ченга-Прусоффа (Спепд-Ртзої едцайоп), а К у визначали шляхом 22 випробування зв'язування до насичення.

ГФ) Випробування проліферації клітин Ісікава (Ізпікажа). У цьому випробуванні вимірювали проліферацію клітин (застосовуючи показник лужної фосфатази) як в агоністичному режимі у присутності тільки сполук за цим о винаходом, так і в антагоністичному режимі, при якому вимірювалася здатність сполук за цим винаходом блокувати стимуляцію росту клітин естрадіолом. 60 Клітини Ісікава пухлини ендометрію людини вирощували в середовищі МЕМ (мінімальне ефективне середовище з солями Ерла (Еагіе) та І-глутаміном, Сібсо ВКІ, Сайпегериго, МО), доповненому 1095 (об.) сироватки плода корови (ЕВ5) (Сібсо ВКІ). За один день до експерименту ростове середовище замінювали випробувальним середовищем ЮМЕМ/Е-12 (3:1) (середовище Егла, модифіковане за Дюльбекко: живильна суміш Е-12, 3:1, без фенолового червоного (бірсо ВКІ), доповнене 1095 (об.) сироватки плода корови, очищеною бо на активному вугіллі, покритому 595 декстрану (ОСС-ЕВ5) (Нусіопе, Годеп, ОТ), І-глутаміном (2мм), МЕМ із піруватом натрію (1мм), НЕРЕЗ (М-(2-гідроксіетил|піперазин-М'-(2-етансульфонова кислота), 2мм, усі реагенти виробництва Сірсо ВКІ). Після інкубування протягом ночі клітини Ісікава промивали сольовим розчином із фосфатним буфером за Дюльбекко (1Х) (О-РВ5) без Са"? та Мао"? (Сібсо ВЕ) і обробляли трипсином шляхом

З-хвилинної інкубації з 0,2590 трипсину/ЕЮОТА без фенолового червоного (Сібсо ВК). Клітини повторно суспендували у випробувальному середовищі, і доводили концентрацію суспензії до 2500О0Оклітин/мл.

Приблизно 25000 клітин у 1ООмкл середовища переносили у 96б-лункові плоскодонні планшети для мікрокультивування (Совіаг 3596) та інкубували при 379 у вологій атмосфері з 595 СО» протягом 24год.

Наступного дня готували послідовні розведення випробовуваних сполук у випробувальному середовищі (у 70 8-кратній кінцевій випробувальній концентрації). Випробування виконували у двох режимах - агоністичному та антагоністичному.

Для агоністичного режиму на планшети наносили 25мкл/лунку випробувального середовища, а потім 25мкл/лунку розведеної сполуки за цим винаходом (у 6б-кратній кінцевій концентрації). Для антагоністичного режиму застосовували 25мкл/лунку бнм Е2 (В-естрадіол, Зідта, 51. І оців, МО), а потім 25мкл/лунку розведеної 75 сполуки за цим винаходом (у 6б-кратній кінцевій концентрації). Після додаткового 48-годинного інкубування при 372С у вологій атмосфері з 595 СО» середовища відсмоктували з лунок, і додавали до кожної мікрокультури 10Омкл свіжого випробувального середовища. Готували послідовні розведення сполук, і додавали до клітин, як описано вище. Після додаткового 72-годинного інкубування при 37 С у вологій атмосфері з 596 СО» реакцію припиняли шляхом видалення середовищ та дворазового промивання планшетів сольовим розчином із фосфатним буфером за Дюльбекко (1Х) (0-РВ5) (Сібсо ВКІ). Сушили планшети протягом 5хв. і заморожували при -709С5 протягом щонайменше 1год. Потім планшети виймали з охолоджувача і залишали для розмерзання при кімнатній температурі. Додавали у кожну лунку 100мкл препарату 1-ЗЇер РМРР (Рієгсе Спетіса! Сотрапу,

Коскіога, І). Після 20-хвилинного інкубування сканували планшети на спектрофотометрі на довжині хвилі 405нм. с

Одержані дані обробляли методом лінійної інтерполяції, і визначали ЕС 50 (для агоністичного режиму) або о

ІСво (для антагоністичного режиму). Для антагоністичного режиму розраховували відносну ефективність (у процентах) кожної сполуки відносно присутності тільки Е2 (Інм). Для агоністичного режиму розраховували відносну ефективність (у процентах) кожної сполуки відносно реакції на тамоксифен.

В агоністичному режимі були випробувані сполуки з Прикладів 3-6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 21, 23, 25, 27, в. 29, 32, 34, 36, 39, 43, 46, 49, 53, 56, 58, 59, 61, 63, 65, 67, 70-73, 75, 78, 80, 82, 86, 89, 92, 94, 97, «- 99, 101, 103 та 105 і з'ясовано, що вони виявляють меншу стимуляторну дію, ніж тамоксифен. Наприклад, сполука з Прикладу 56 мала ефективність 71,895. В агоністичному режимі інгібувальна дія тих самих сполук -- перевищувала щонайменше 7095 реакції на їнм естрадіолу. Наприклад, сполука з Прикладу 16 мала ІСво «-- 35,2нм та ефективність 106,7905.

Зо Випробування проліферації МСЕ-7: Лінію клітин МСЕ-7 одержують з аденокарциномимолочної залози со людини і застосовують як індикатор потенціальної антипроліферативної дії в епітеліїмолочної залози.

Клітини лінії МСЕ-7 аденокарциномимолочної залози людини (АТСС НТВ 22) вирощували в середовищі МЕМ (мінімальне ефективне середовище, без фенолового червоного, Сбірсо ВКІ) доповненому 1095 (об.) сироватки « плода корови (ЕВ5), Ї-глутаміном (2мм), піруватом натрію (мм), НЕРЕ5 (М-(2-гідроксиетил|піперазин-М'-(2-етансульфонова кислота), 2мм), замінними амінокислотами (0,їмм) та З с пенщиліном-стрептоміцином (1Х). За 7 днів до експерименту клітини МСЕ-7 переносили у випробувальне "» середовище, яке є аналогічним середовищу вирощування, з тим винятком, що воно доповнене 1090 (об.) " сироватки плода корови, очищеної на активному вугіллі, покритому 595 декстрану (0ОСС-ЕВ5) замість 1095 ЕВ5.

Клітини МСЕ-7 видаляли зі склянок, застосовуючи 10Х трипсин-ЕОТА (без фенолового червоного, бірсо ВК), і розводили до концентрації 1Х у середовищі НВ5З без фенолового червоного (вільному від Са""/Ма""7).

Со Доводили концентрацію клітин у випробувальному середовищі до 800ООклітин/мл. Приблизно 8000 клітин - (100мкл) вносили в кожну лунку 96-лункових сцинтиляційних планшетів Суїовзіаг Т (АтегеПпат) та інкубували при 372С у вологій атмосфері з 596 СО» протягом 24год. для забезпечення адгезії та врівноважування клітин після - перенесення. -к 70 Готували послідовні розведення сполук за цим винаходом у випробувальному середовищі (у 4-кратній . бажаній кінцевій концентрації). У лунки (для двох паралельних проб) вносили аліквотні об'єми (5Омкл) в розведень випробовуваних сполук (у 4-кратній кінцевій випробувальній концентрації), а потім 5бОмкл випробувального середовища для агоністичного режиму або 5Омкл 40пМ Е2 для антагоністичного режиму до кінцевого об'єму 200мкл. Для кожного планшета агоністичного режиму визначали базовий рівень (у середовищі) 25 та максимальний стимульований рівень (з їмм Е2). Для кожного планшета агоністичного режиму визначали

ГФ) базовий рівень (у середовищі) та контрольний рівень у присутності тільки Е2 (1О0пМ). Після додаткового юю 48-годинного інкубування при 37 С у вологій атмосфері з 595 СО» додавали у кожну лунку 20мкл випробувального середовища, яке містило О,0їмкКі "С-тимідину (52мКі/ммоль, 5ОмкКі/мкл, Атегепат). во Планшети інкубували протягом ночі в таких самих умовах, а потім підраховували сцинтиляції на лічильнику

МУМаїас Місгорега. Дані усереднювали, і розраховували ІСьо та процент інгібування відносно їмкМ в антагоністичному режимі. Для агоністичного режиму розраховували ЕС 5о та процент ефективності відносно стимуляції Е2, а також концентрацію максимальної стимуляції.

З-денне випробування антагоністичного впливу на матках пацюків. У цій моделі антагоністичного впливу на в5 матку використовуються статево недозрілі (З-тижневого віку) пацюки-самки, які виявляють дуже високу чутливість до естрогенної стимуляції матки, оскільки рівні циркулюючих естрогенів у їх організмах є препубертатними. Матки статево незрілих пацюків повною мірою реагують на екзогенний естроген, будучи ще неактивними у відсутності екзогенного естрогену. Введення екзогенного естрогену незрілим пацюкам викликає достовірне збільшення маси матки, яке можна використати для дослідження антагоністичного впливу на матку.

Тваринам вводять естрадіол та сполуку за цим винаходом у 4 різних концентраціях протягом З днів, а потім визначають масу вологої матки.

Пацюкам-самкам у віці від 19 днів до 21 дня (або з масою тіла 45-50г) вводили перорально Е2 (0,1мг/кг, естрогенний подразник, який максимально стимулює достовірне збільшення маси матки) та 1Омг/кг, 1,Омг/кг,

О,1мг/кг та О0,01мг/кг випробовуваної сполуки протягом З днів; кожна група включала 6 тварин. Випробовувані 7/0 бполуки розчиняли у 2095 розчині В-гідроксициклодекстрину і вводили шляхом згодовування в об'ємі О,2мл щоденно (за 15хв. до згодовування етинілестрадіолу). Для контролю застосовували носій, Е2 та Е2нралоксифен.

Після введення останньої дози тварин витримували без корму протягом ночі. Наступного ранку тварин зважували, умертвляли (діоксидом вуглецю), матки швидко видаляли (через розріз вздовж середньої лінії очеревини) і зважували.

Розраховували відношення маси матки до маси тіла (ШМУК) для кожної тварини. Потім розраховували відносне інгібування (у процентах) індукованої естрогеном реакції за формулою: до інгібування-100Х(ОМ/Кестроген- -ОМ/Ксполука/ОМуУКестроген- ОМУКконтроль).

Шляхом напівлогарифмічного регресійного аналізу лінійної ділянки кривої доза-реакція визначали значення ЕОво. Як дані з ОМУК, так і дані з інгібування статистично аналізували методом одностороннього аналізу дисперсії (АМОМА) з подальшим тестуванням за Фішером (РІ 50) у випадках, де вказано р«0,05. Статистичний аналіз виконували із застосуванням пакету програм Зіаїміеєм У 4.0.

Сполуки з Прикладів 4-6, 12, 14, 18, 21, 23, 27, 29, 32, 34, 39, 43, 46, 53, 56, 58, 59, 61, 65, 70, 78, 86, 89, 92, 99, 101 та 103 були випробувані за описаною вище методикою, і було виявлено, що вони інгібують Ге індуковану естрогеном реакцію при введенні в дозі 1,О0мг/кг. Наприклад, сполука з Прикладу 92 мала ЕЮОБо о

О,5Змг/кг та 9о антагоністичного впливу 62,7905. 4-денне випробування агоністичного впливу на матках ОМХ пацюків. З метою підтвердження відсутності часткового агоністичного впливу випробовуваних сполук на матку сполуки вводили статево зрілим пацюкам із видаленими яєчниками. -

Пацюків у віці 75 днів піддавали оваріектомії, і через 14 днів, коли рівні циркулюючого естрадіолу досягали мінімуму, починали експерименти. Після 4-денного оброблення З дозами сполук за цим винаходом (по - б пацюків у групі) визначали масу тіла, масу вологої матки та активність еозинофіл-пероксидази (ЕРО). че

Визначали також рівні холестерину для зіставлення відносної здатності зниження рівня холестерину порівняно з іншими 5ЕКМ. В разі сумніву у наявності чи відсутності стимуляції матки визначали товщину шару епітеліальних -

Клітин гістологічним дослідженням. Ге

Були випробувані сполуки за Прикладом 4 та Прикладом 14, і було виявлено, що вони не спричиняють залежного від дози статистично значущого посилення активності ЕРО. 10-денна перевірка гормонального стану (стимуляції яєчників) на пацюках. Спочатку було проведено « первинну перевірку на токсичність для яєчників із застосуванням визначення гормонів на протязі 10 днів для вимірювання рівнів естрадіолу та лютеїнізуючого гормону (ІН) після введення випробовуваних сполук. Цю - с перевірку виконували шляхом перорального введення сполук з їжею протягом 10 днів статево зрілим (вік 9-10 ц тижнів) пацюкам-самкам лінії Е344. Збирали кров з аорти шляхом швидкого відтинання голови для визначення ,» рівнів ЇН та естрадіолу приблизно через 2год. після введення десятої дози. Сироватку крові, одержану центрифугуванням, видаляли і зберігали до випробувань при температурі нижче-60 С. Рівні ІН та естрадіолу визначали методами радіоімунного аналізу (КІА). (ее) Первинне антитіло ІН пацюків та контрольні препарати (І Н:КР-3) одержували від д-ра Парлоу (Ог. А. РЕ. - Рапом/, Оігесіог, Рішйагу Ногтопез апа Апіїзега Сепіег, Нагрог-ОСІ А Меадіса! Сепіег, Тогапсе, СА). Верхня границя детектування при визначенні ІН становила ЗОнг/мл, а нижня границя - 0О,Тнг/мл для проб об'ємом - 10Омкл. -л 20 Реагенти для клінічного аналізу одержували від фірми ОіазЗогіп 8.г.1, Заішддіа (Мегсеїїї), Мау. Верхня границя детектування становила 100Опг/мл, а нижня границя - 5пг/мл. що За цим способом було випробувано сполуки з Прикладів 4-6, 14, 21 та 103; виявлено, що вони не спричиняли значущого підвищення рівнів циркулюючого естрадіолу або І Н.

З5-денне випробування на остеопороз на пацюках зі здоровими яєчниками. Оскільки відомі ЗЕКМ, в тому числі ралоксифен, виявляють ефективність щодо запобігання остеопорозу у пацюків ОМХ, слід розглянути о можливість взаємодії з регульованим естрогенами обміном речовин у пацюків зі здоровими яєчниками.

Це випробування виконували на статево зрілих пацюках, випробовувані концентрації вибирали на основі їмо) результатів вищезгаданого триденного випробування. Як правило, вибирали щонайменше три концентрації, кратні одержаним значенням ЕбО 50-Ці концентрації становили, як правило, 1х, 10х та ЗОХЕО5о. Сполуки за цим 60 винаходом вводили пацюкам ОМХ протягом 35 днів і для порівняння контрольним тваринам, тваринам із видаленими яєчниками та/або тваринам, яким вводили гонадотропний гормон пацюків (зпКН). Для подальшого дослідження використовували стегнові кістки, великі гомілкові кістки, матки, яєчники та сироватку крові.

Трубчасті кістки досліджували методами ЮОЕХА (поглинання рентгенівського проміння двох енергій), СТ (комп'ютерної томографії) та гістологічного аналізу з метою виявлення будь-яких змін. Результати сканування 65 Ст дистального кінця стегнової кості застосовували для визначення ВМО (густини мінеральної складової кості), площі поперечного перерізу та ВМС (вмісту мінеральних складових). Можна застосовувати також вимірювання міцності кісток (навантаження до руйнування) для визначення наслідків змін маси або матеріалу кісток.

Гістологічні дослідження матки та яєчників використовували для підтвердження впливу довготривалого застосування сполук на функцію матки та потенціальну стимуляцію яєчників. Сироватку аналізували на вміст І Н та Е?2 як можливого індикатора впливу на яєчники.

Корисність

Як антагоністи естрогенів у тканинах молочної залози та матки, сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі з кислотами є корисними при лікуванні станів, для яких доведено причинну роль естрогенів. Як агоністи естрогенів у скелетній та серцево-судинній системах, сполуки формули | або їх фармацевтично 7/0 прийнятні солі з кислотами є корисними при лікуванні станів, для яких доведено сприятливу роль естрогенів.

Терміни "лікування" та "лікувати" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють їхні загальноприйняті значення, тобто полегшення, покращення, усунення, профілактику, запобігання, обмеження, уповільнення, припинення або зміну на протилежний напряму розвитку або тяжкості патологічного стану або його наслідків, описаних у цьому документі. Термін "профілактика" означає зниження ймовірності виникнення або розвитку будь-якого з хворобливих станів або їхніх ускладнень, описаних у цьому документі, в організмі, в який вводяться сполуки формули І або їхні фармацевтично прийнятні солі з кислотами.

Захворювання, розлади або патологічні стани, для лікування яких є корисними сполуки формули І або їхні фармацевтично прийнятні солі з кислотами, включають (але ними не обмежуються) (1) рак матки та/або молочної залози; (2) ендометрит; (3) лікування та усунення лейоміоми (лейоміом) матки та пов'язаних із нею симптомів; та (4) остеопороз. Лікування лейоміоми (лейоміом) матки, описане у цьому документі, може також забезпечити послаблення пов'язаних із цим захворюванням симптомів, наприклад, болів, частого сечовипускання та маткових кровотеч.

Дозування

У значенні, вживаному в цьому описі, термін "ефективна кількість" означає кількість сполуки формули І або сч дв її фармацевтично прийнятної солі з кислотою, яка здатна забезпечити лікування патологічних станів або їх несприятливих ефектів, описаних у цьому документі. і)

Конкретна доза, яка застосовується до пацієнта, визначається в кожному випадку конкретними обставинами.

До цих обставин належать спосіб застосування, анамнез пацієнта, патологічний стан або симптом, що підлягає лікуванню, тяжкість цього стану або симптому, вік та стать пацієнта. Лікар-куратор пацієнта має визначати М зо терапевтичну дозу з урахуванням цих релевантних обставин.

Як правило, ефективна мінімальна добова доза сполуки за цим винаходом перевищує приблизно 5 мг. У 07 типових випадках ефективна максимальна доза не перевищує приблизно 350 мг. Точну дозу можна визначити - де згідно зі стандартною медичною практикою "титрування дози" стосовно до пацієнта, тобто призначення спочатку малої дози спорлуки та поступового збільшення дози до досягнення бажаного терапевтичного ефекту. --

Шляхи введення со

Сполуки формули | або їх фармацевтично прийнятні солі з кислотами можна вводити в організм різноманітними шляхами, в тому числі внутрішньом'язовим, назальним, вагінальним, внутрішньовенним, пероральним, ректальним, підшкірним, місцевим та черезшкірним шляхами. Перевага віддається пероральному застосуванню. «

Комплексна терапія з с Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі з кислотами можна застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами, які застосовуються для лікування захворювань або станів, при яких є корисними ;» ці сполуки. Такі інші лікарські засоби можна застосовувати шляхами та у кількостях, які звичайно застосовуються для цієї мети, одночасно або послідовно зі сполуками або солями за цим винаходом. В разі

Застосування сполуки за цим винаходом одночасно з одним або кількома іншими лікарськими засобами перевага

Го! віддається дозованим одиницям лікарської форми, яка містить один або кілька інших лікарських засобів на додаток до сполуки за цим винаходом. Відповідно, фармацевтичні композиції за цим винаходом охоплюють - композиції, які містять один або кілька інших активних інгредієнтів. До прикладів інших активних - інгредієнтів, які можна комбінувати зі сполуками за цим винаходом і застосовувати окремо або у складі однієї а ю фармацевтичної композиції, належать засоби, що застосовуються у заміщувальній гормональній терапії (НКТ).

Що

Claims

Формула винаходу

1. Сполука формули І: о СН, І, К-снду--х й 1 -й й З, де: 65 т, 4 та г незалежно один від одного є 0, 1 або 2; пе або 1; -Б4-

Е є Н або СОКУ; ВО незалежно у кожному випадку є ОН, СЕз, галоген, С4-Св-алкіл або С.-Се-алкоксигрупа; В та В" незалежно один від одного є С.-Св-алкіл, Сі--Св-алкоксигрупа, МА за, СЕз або СНоСЕ»; або, якщо птадє 0, то група -5О28 може у комбінації з фенільним циклом, з яким вона з'єднана, утворювати фрагмент формули (а) або формули (б): сн) (а), 50, й (Сні, о, (в), Мт ч-о й деїтам є 0, 1 або 2, за умови, що сума іму має дорівнювати 2; В? є С4-Св-алкіл; Сі-Св-алкоксигрупа; МЕ"В"; феноксигрупа; або феніл, факультативно заміщений галогеном; ВЗ є С.-Св-алкіл або феніл; За та КЕ" незалежно у кожному випадку є Н, Сі-Св-алкіл або феніл; Х є О, СНо або СО; Х' є О або МЕ; ВЗ є Н або С.4-Се-алкіл; с ВЗ є Н або метил, за умови, що якщо г є 1 або 2, то ЕЗ має бути Н та якщо г є 0, то ЕЗ має бути метилом; та г) У є СНЬСН» або СН-СН; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою.

2. Сполука за п. 1, де т є 2 та г є 1 або 2; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою.

3. Сполука за п. 1 або п. 2, де БК? є С4-Св-алкіл, МНСНаз або феніл та група -3028! не комбінується з - фенілом, до якого вона приєднана, з утворенням фрагменту формули (а) або формули (Б); або фармацевтично «ч- прийнятна сіль такої сполуки з кислотою.

4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де п є 0; д є 0 або 1; група -3028Е! займає лара-положення у фенілі, до -- якого вона приєднана; К о є ОН, СЕз, фтор, хлор, метил або етил; В" є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, - Зз5 цИКклопропіл, я-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил або СЕз; ВК? є С4-Св-алкіл або феніл; та МУ є со СНАСН; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою.

5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де Х та Х" є О; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. «

6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, дед є 0; В є метил, етил, циклопропіл або СЕ»; та М є СНАСН; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. -

с 7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, вибрана з групи, до якої входять: о , І» я 5О- Ме я я со Фо - НО шо С мав) ГИ ' - 50 ЩІ 50 Ме 25 - о С ІФ Ще 52 СЕ, Й со 60 но б5 нак, ' но і со, с щщ 70 50 Ме КА С ст с ' о " во або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою.

8. Сполука, яка відповідає формулі: нац) , с | - 502 Ме о НО і | їм- або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. -

9. Сполука, яка відповідає формулі: век) ' ч Сл лорв й й сб Й НО і або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. «

10. Сполука, яка відповідає формулі: с ц ЗО Ме й Ці в хо (ее) - або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. -

11. Сполука, яка відповідає формулі: о ни ' - 50 Ме ї Це КА я С Ф) ! - або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. де

12. Сполука, яка відповідає формулі: ек, ' я с з 50, но і б5 - й . або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. -58в-

13. Сполука, яка відповідає формулі: С ст с ' о во ЩІ но . - або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 70

14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, яка є гідрохлоридом.

15. Сполука за будь-яким із пп. 1-44 або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою для застосування при лікуванні ендометриту та/або лейоміоми матки.

16. Сполука формули ІІ: сну, І ' 5 М-(сНні-х КЕ 5О Й й-о У (В, де: т, 4, г та и незалежно один від одного є 0, 1 або 2; пе або 1; Ге ВО незалежно у кожному випадку є ОН, СЕз, галоген, Сі-Св-алкіл або С.-Св-алкоксигрупа; З 179426 17946 Ге) В' та КЕ" незалежно один від одного є С.-Св-алкіл, Сі--Св-алкоксигрупа, мА а, СЕз або СНоСЕ»; або, якщо п та д є 0, то група -ОВ! може у комбінації з фенільним циклом, з яким вона з'єднана, утворювати фрагмент формули (с) або формули (9):

СН. (с), - ги 5 -- х (СН - 50, (9, -- с МОЯ деїтам є 0, 1 або 2, за умови, що сума іму має дорівнювати 2; « В? є С.-Св-алкіл; С--Св-алкоксигрупа; МЕ"; феноксигрупа; або феніл, факультативно заміщений галогеном; - т0 ВЗ є С.-Св-алкіл або феніл; с За та КЕ" незалежно у кожному випадку є Н, Сі-Св-алкіл або феніл; :з» В є Н, С.-Св-алкіл, бензил або СОК?; В є Н, С4-Св-алкіл або СО5(С1-Сь-алкіл); ВЗ є Н або метил, за умови, що коли г є 1 або 2, то 28 має бути Н таколи г є 0, то З має бути метилом; (ее) Х є О, СНо або СО; з Х? є О або МЕ 7; У є СНЬСН» або СН-СН; - або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою; -оУу 70 за умови, що и може бути тільки 2, якщо Б є С.4-Св-алкіл або бензил; або сіль такої сполуки з кислотою.

17. Сполука за п. 16 або сіль такої сполуки з кислотою, де г є 1 або 2; та "М а) якщо п є 0 та група ЗО та КО у комбінації з фенільним циклом, з яким вони з'єднані, утворюють фрагмент формули (с) або формули (9), то и є 2; та р) якщо п є 1, то обидва т та и є 0, обидва є 1 або обидва є 2. 29

18. Сполука за п. 16 або п. 17, де група -вОВ! не комбінується з фенілом, до якого вона приєднана, з ГФ) утворенням фрагмента формули (с) або формули (4) та займає лара-положення у згаданому фенілі, до якого 7 вона приєднана; п є 0; д є 0 або 1; КО є ОН, СЕ», фтор, хлор, метил або етил; ВЕ" є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, 4-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил або СЕ; ВК? є С.-Св-алкіл або во феніл; Х та Х' є О; та М є СНеАСН; або сіль такої сполуки з кислотою.

19. Сполука за будь-яким із пп. 16-18,дедєвє о; В! є метил, етил, циклопропіл або СЕз; та М є СНАСН; або сіль такої сполуки з кислотою.

20. Сполука за будь-яким із пп. 16-19, вибрана з групи, до якої входять: б5 ев. , 5О Ме се Ме -0 со су нк 70 50. Ме -О с А 7 ЗО СЕ, Ме -0 С ст с ' о " во о о Ме- а о або сіль такої сполуки з кислотою.

21. Сполука, яка відповідає формулі: Ме , М нище) / М 3о | о - Я Фо й й но - або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. с

22. Сполука формули І: СН, І, КЕ -(сну.-К « р ев т ОК, о) с зо, г» 9-0 " - й З, , де: (ее) Я . т, 4 та г незалежно один від одного є 0, 1 або 2; -- пе або 1; - ВЕ є Н або СОК?; а ю 29 незалежно у кожному випадку є ОН, СЕз, галоген, С4-Св-алкіл або С.-Се-алкоксигрупа; В! є метил, етил, циклопропіл або СЕ»; "і В" незалежно один від одного є С.-Св-алкіл, С4-Св-алкоксигрупа, МА за, СЕз або СНЬОСЕ»; або, якщо п та 4 є 0, то група -302К! може у комбінації з фенільним циклом, з яким вона з'єднана, утворювати фрагмент формули (а) або формули (Б): сн) (а), Ф) 5, й г) (СН (В (в), бо кх Мк 7 і -о бо деїтам є 0, 1 або 2, за умови, що сума іму має дорівнювати 2;

В? є С4-Св-алкіл; Сі-Св-алкоксигрупа; МЕ"В"; феноксигрупа; або феніл, факультативно заміщений галогеном; ВЗ є С.4-Св-алкіл або феніл; За та КЕ" незалежно у кожному випадку є Н, Сі-Св-алкіл або феніл; Х є О, СНо або СО; Х' є О або МЕ; ВЗ є Н або С.-Срь-алкіл; ВЗ є Н або метил, за умови, що якщо г є 1 або 2, то ЕЗ має бути Н та якщо г є 0, то ЕЗ має бути метилом; та М є 5; то або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою.

23. Сполука формули ІІ: н-сн- вол чи ОА 1 й-о У (КЕ н де: т, 4, г та и незалежно один від одного є 0, 1 або 2; п'є 0 або 1; ВО незалежно у кожному випадку є ОН, СЕз, галоген, С4-Св-алкіл або С.-Се-алкоксигрупа; Ге! В! є метил, етил, циклопропіл або СЕ»; о ВЕ" незалежно один від одного є С.-Св-алкіл, С4-Св-алкоксигрупа, МА за, СЕз або СНЬОСЕ»; або, якщо п та 4 є 0, то група -ЗО.К! може у комбінації з фенільним циклом, з яким вона з'єднана, утворювати фрагмент формули (с) або формули (а): сн, (о, те гр 5 -- 50, (9), - МОЯ г) деїтам є 0, 1 або 2, за умови, що сума іму має дорівнювати 2; « В? є С.-Св-алкіл; С--Св-алкоксигрупа; МЕ"; феноксигрупа; або феніл, факультативно заміщений галогеном; т0 ВЗ є С.-Св-алкіл або феніл; 8 с За та КЕ" незалежно у кожному випадку є Н, Сі-Св-алкіл або феніл; :з» В є Н, С.-Св-алкіл, бензил або СОК?; В є Н, С4-Св-алкіл або СО5(С1-Сь-алкіл); ВЗ є Н або метил, за умови, що коли г є 1 або 2, то 28 має бути Н таколи г є 0, то З має бути метилом; о Х є О, СНо або СО; з Х? є О або МЕ 7; М є 5; - або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою; -оУу 70 за умови, що и може бути тільки 2, якщо К5 є С.-Св-алкіл або бензил; або сіль такої сполуки з кислотою; та за додаткової умови, що сполука формули ІІ не відповідає жодній з таких формул: "м - або /-- ! (к чсНнІ (к «(СНІ щ (8) ЩІ (8) » С у-еле 0-4 ул о; Ме -О0 5 но 5 6о Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 20, 10.12.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5