[go: up one dir, main page]

UA126817C2 - Склад копанлісибу - Google Patents

Склад копанлісибу Download PDF

Info

Publication number
UA126817C2
UA126817C2 UAA202002130A UAA202002130A UA126817C2 UA 126817 C2 UA126817 C2 UA 126817C2 UA A202002130 A UAA202002130 A UA A202002130A UA A202002130 A UAA202002130 A UA A202002130A UA 126817 C2 UA126817 C2 UA 126817C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
copanlisib
specified
amount
solution
present
Prior art date
Application number
UAA202002130A
Other languages
English (en)
Inventor
Юліа Фройндліб
Юлиа Фройндлиб
Тіа Якобс
Tia Якобс
Original Assignee
Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Байер Фарма Акциенгезелльшафт
Байєр Конс'Юмер Кеа Аг
Байер Консьюмер Кеа Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=63407234&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA126817(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP17207771.1A external-priority patent/EP3498266A1/en
Application filed by Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт, Байер Фарма Акциенгезелльшафт, Байєр Конс'Юмер Кеа Аг, Байер Консьюмер Кеа Аг filed Critical Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Publication of UA126817C2 publication Critical patent/UA126817C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Road Signs Or Road Markings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Винахід стосується стабільної ліофілізованої твердої речовини, яка містить копанлісиб, та її застосування для профілактики та лікування раку.

Description

Даний винахід відноситься до: - способу одержання стабільного, водного нерозфасованого розчину, що містить копанлісиб, придатного для ліофілізації і для терапевтичного застосування, (надалі позначений як "спосіб виготовлення"); - стабільного, нерозфасованого розчину, що містить копанлісиб, (надалі позначений як "нерозфасований розчин"), підвищеної розчинності, який безпосередньо підходить для ліофілізації; - способу ліофілізації зазначеного нерозфасованого розчину, (надалі позначений як "спосіб ліофілізації"); - стабільної, ліофілізированої твердої речовини, яка містить копанлісиб, зокрема, порошку або брикету, яка особливо містить терапевтичну дозу копанлісибу в одній або двох ємностях, особливо, в одній запечатаній ємності, (надалі позначений як "ліофілізат"); - до способу відновлення зазначеного ліофілізату (надалі позначений як "спосіб відновлення"); і - стабільного відновленого розчину, що містить копанлісиб, підвищеної розчинності, придатного для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, (надалі позначений як "відновлений розчин").
Копанлісиб є новим внутрішньовенним інгібітором фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК) І класу з інгібувальною кіназною активністю, переважно проти ізоформ РіІЗК-о і РІЗК-6, які експресуються у злоякісних В-клітинах. Шлях РІЗК бере участь у зростанні клітин, виживанні й метаболізмі, у його дисрегуляція грає важливу роль у неходжкінській лімфомі (НХЛ).
Копанлісиб проявляє широкий спектр активності проти пухлин множини гістологічних типів як іп міїго, так й іп мімо.
Копанлісиб може бути синтезований згідно зі способами, наведеними в міжнародній патентній заявці РСТ/ЕР2003/010377, опублікованій як МЛО 04/029055 АТ від 08 квітня, 2004, (яка повністю включена у дану заявку шляхом посилання), на сс. 26 і далі.
Копанлісиб описаний у міжнародній патентній заявці РСТ/О5З2007/024985, опублікованій як
УМО 2008/070150 АТ від 12 червня 2008 г., (яка повністю включена у дану заявку шляхом посилання), як сполука із Прикладу 13: 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3- дигідроїмідазо|1,2-с)хіназолін-5-іл|іпиримідин-5--карбоксамід, який є вільною основою. Вільна основа копанлісибу може бути синтезована згідно зі способами, наведеними в МО 2008/070150, сс. 9 і далі, і на сс. 42 і далі. Данні біологічних досліджень для сполук формули (І) наведені в
УМО 2008/070150 на сс. 101-107.
Дигідрохлорид копанлісибу, що являє собою 2-аміно-М-(7-метокси-8-(З-морфолін-4- ілпропокси)-2,3-дигідроімід-азо|(1,2-сІхіназолін-5-іл|Іпиримідин-5-карбоксамід дигідрохлорид, (який надалі позначений як "дигідрохлорид копанлісибу"), описаний у міжнародній патентній заявці РСТ/ЕР2012/055600, опублікованій як ММО 2012/136553 від 11 жовтня 2012 г., (яка повністю включена в дану заявку шляхом посилання), як сполука з Прикладів 1 і 2: 2-аміно-М-(7- метокси-8-(З-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроїмідазо|1,2-с|хіназолін-5-іл|Іпіримідин-5- карбоксамід дигідрохлорид: його можна синтезувати згідно зі способами, наведеними у зазначених Прикладах 1 і 2.
Вільна основа копанлісибу і дигідрохлорид копанлісибу можуть бути також синтезовані згідно зі способами, опублікованими у міжнародній патентній заявці РСТ/ЕР2015/075789, опублікованій як МО 2016/071435 від 12 травня 2016 г., (яка повністю включена в дану заявку шляхом посилання).
Дигідрохлорид копанлісибу існує в аморфній формі або в одній із трьох кристалічних форм, якими є гідрат І, Пі ПІ: й
М М с р
М Фо
Ж о М сс се о», мн, «2 НОСІ. х НО
В контексті даного винаходу, якщо не зазначене інше, термін "копанлісиб" або "лікарська речовина" відноситься до копанлісибу в формі вільної основи або солі, такої як гідрохлорид, зокрема, моногідрохлорид або дигідрохлорид, або тозилат, наприклад, зазначена форма може існувати у вигляді гідрату, ангідрату або в аморфній формі.
Сполука, використовувана як лікарська речовина у даному винаході, являє собою дигідрохлорид копанлісибу.
Конкретні технічні проблеми, пов'язані з приготуванням копанлісибу
Копанлісиб проявляє підвищену розчинність у водних розчинах при зниженні рН, що, однак пов'язано зі зменшенням стабільності і, крім того, низькою локальною переносимістю даного потенційного складу.
Дигідрохлорид копанлісибу проявляє рН-залежну розчинність: він легко розчиняється в 0,1
М соляній кислоті, фосфатному буфері рН 1, фосфатному буфері рН 2, цитратному буфері рН 3. Він є розчинним у цитратному буфері рН 4. Він є дуже слабко розчинним в цитратному буфері рН 5. Він є майже нерозчинним у фосфатному буфері рН 6 і фосфатному буфері рн 7.
Згідно з визначенням ІЮПАК, розчинність являє собою аналітичну композицію насиченого розчину, виражену в пропорції зазначеної розчиненої речовини в зазначеному розчиннику.
Розчинність є властивістю твердої, рідкої або газоподібної хімічної речовини, яку називають розчиненою речовиною, розчинятися у твердому, рідкому або газоподібному розчиннику.
Розчинність речовини в основному залежить від фізичних і хімічних властивостей розчиненої речовини і розчинника, а також від температури, тиску і рН розчину. Ступінь розчинності речовини в конкретному розчиннику вимірюється як концентрація насичення, де додавання більшої кількості розчиненої речовини не збільшує концентрацію розчину і починає осаджувати надлишкову кількість розчиненої речовини. Розчинність речовини є властивістю, яка повністю відрізняється від швидкості розчинення, яка залежить від того, наскільки швидко вона розчиняється.
За певних умов рівноважна розчинність може бути перевищена для одержання так званого перенасиченого розчину, який є метастабільним.
Перенасичені розчини будуть кристалізуватися за певних умов (див. статтю «Кристалізація молекулярних систем із розчину: фазові діаграми, перенасичення й інші основні концепції»,
Зо Спетіса! Босієїу Кемієму5, КЗС Рирбіїзпіпуд. 43: 2286). У нормальному розчині, як тільки максимальна кількість розчиненої речовини розчинена, то додавання більшої кількості розчиненої речовини призведе до того, що розчинена речовина або випаде в осад, і/або розчинена речовина взагалі не розчиниться (див. статтю «Механізм утворення осаду при довільній кристалізації з перенасичених водних розчинів»; Спет. Неміем/. 83: 343-364. 2014). У деяких випадках розчинність насиченого розчину знижується за рахунок зміни температури, тиску або об'єму, але перенасиченого стану не відбувається. У цих випадках розчинена речовина просто випадає в осад. Це пов'язане з тим, що перенасичений розчин знаходиться у стані більш високої енергії, ніж насичений розчин.
Важливо відмітити, що розчинність розповсюджується на всі області хімії, геохімії, неорганічної, фізичної, органічної і біохімії. У всіх випадках це буде залежати від фізичних умов (температури, тиску і концентрації), а також від ентальпії і ентропії, безпосередньо пов'язаних їх відповідними розчинниками і розчиненими речовинами.
Традиційна ліофілізація є складним процесом, що потребує ретельного балансування продукту, обладнання і технологій обробки (див. Іпіегпайопа! дойгпа! ої Моме! Тгепав іп
РіПаптасешіса! Зсіепсе5. 3(4). 2013). Окрім різних переваг, ліофілізація також має багато недоліків, таких як тривалий час обробки, асептична обробка, обмеження відносно розміру і об'єму заповнення придатних ємностей і зв'язані з цим витрати. Оскільки ліофілізація являє собою складний процес, то потрібен певний досвід і знання про критичну температуру складу/температуру руйнування складу і параметри сублімаційної сушки. На структуру брикету ліофілізату і твердий стан активних і неактивних інгредієнтів впливають як склад, так і параметри обробки.
У конкретному випадку копанлісибу необхідна терапевтична доза копанлісибу є розчинною тільки у великих об'ємах розріджувача або при рН, яке погано переноситься при і після парентерального застосування, тобто під час і після введення. Парентеральні склади повинні бути спрямовані на те, щоб бути ізотонічними й еугідричними. Парентеральні склади повинні мати значення рн, яке відповідає фізіологічному значенню рН у місці нанесення або, у випадку інфузій, фізіологічному значенню рН крові. Приймаючи до уваги буферну здатність тканин, органів і крові людини, парентеральні склади невеликого об'єму зі значеннями рН 4-8 вважають доволі прийнятними. бо Як було зазначено вище копанлісиб проявляє рН-залежну розчинність і рН-залежну нестабільність: копанлісиб показує гідролітичну нестабільність у різних середовищах, таких як вода, буфер рн 7 і 0,1 М соляна кислота і 0,1 М розчин гідроксиду натрію.
Загалом, розкладання даного активного фармацевтичного інгредієнта може відбуватися через хімічну нестабільність, що призводить до появи нового хімічного об'єкта. Наприклад, хімічна нестабільність може бути результатом гідролізу і/або окиснення. Розкладання активних фармацевтичних інгредієнтів є небажаним ефектом для фармацевтичних застосувань.
Ефективність або доступність препарату може різко змінитися.
Активний фармацевтичний інгредієнт також може бути фізично нестабільним. Фізична нестабільність розчину може бути результатом кристалізації і/або осадження, коли у розчині перевищена межа розчинності/рівновага розчинності активного фармацевтичного інгредієнта, що може привести до утворення частинок. Утворення частинок у фармацевтичних препаратах для парентерального застосування, зокрема, робить композицію шкідливою для клінічного використання.
Відповідно, нерозфасовані розчини, що містять копанлісиб, використовувані для подальшої обробки повинні демонструвати достатню фізичну і хімічну стабільність ("час витримки") для забезпечення цілісності складу. Готові до застосування розчини також повинні демонструвати достатню фізичну і хімічну стабільність (стабільність при використанні), щоб уникнути шкоди при кінцевому введенні пацієнту.
Як відомо в галузі приготування фармацевтичного складу, ліофілізація, також відома як сушка виморожуванням, являє собою спосіб переробки рідкого продукту на сухий твердий продукт.
Загалом, ліофілізація визначається як процес стабілізації, при якому продукт заморожується з подальшим видаленням вмісту води сублімацією.
Одержаний ліофілізований продукт повинний мати прийнятну структуру брикету і достатню стабільність ("термін придатності"), короткий час регідратації/відновлення і достатню стабільність при використанні при потрібній температурі Одним із основних недоліків ліофілізованих продуктів є той факт, що стабільність лікарського засобу залежить як від його фізичного стану, так і від фізичного стану всіх компонентів.
Перед ліофілізацією даний активний фармацевтичний інгредієнт разом з будь-якими
Зо ексципієнтами, такими як об'ємоутворювальні агенти, регулятори рН, кріопротектори, які можуть бути присутніми, наприклад, повинний бути розчиненим у придатному розчиннику для утворення розчину ("нерозфасованого розчину"). Після сушки виморожуванням одержану суху тверду речовину і разом з ним активний інгредієнт необхідно знову розчинити у придатному розріджувачі або розчиннику для утворення розчину ("відновленого розчину"). Цей відновлений розчин можна потім вводити пацієнту безпосередньо або після подальшого розведення.
Як попередня умова для ліофілізації потрібний невеликий об'єм заповнення флаконів, щоб сприяти ефективному процесу ліофілізації. Відповідно, ліофілізація підходить тільки для активних інгредієнтів, які забезпечують високу розчинність у воді або низьку терапевтичну дозу, щоб зменшити кількість флаконів на введення. Таким чином, у випадку високих терапевтичних доз, наприклад, 60 мг для копанлісибу, необхідна кількість флаконів для введення залежить від розчинності лікарської речовини.
Маніт широко застосовують як об'ємоутворювальний агент для ліофілізованих продуктів.
Було продемонстровано, що під час ліофілізації маніт кристалізується у вигляді трьох загальних стабільних безводних поліморфних форм (тобто а, р і б) або у вигляді напівгідрату маніту (див. "Механізм утворення осаду при самодовільній кристалізації із перенасичених водних розчинів";
Спнет. Вемієм/. 83: 343-364. 2014). Звичайні стабільні безводні поліморфні форми маніту також можна назвати модифікацією І (надалі позначена як "мод. І" або «рВ»), ІІ (надалі позначена як "мод. І" або «а») і І (надалі позначена як "мод. Ш" або «б») (див. доигпаї ої Ріпагтасеціїсаї!
Зсіепсе5, том 89, випуск 4, квітень 2000, сс. 457-468. А. Вигаеєг, У.-О. НепсКк, 5. Неї, 9. М.
Коїїподег, А. А. УМеїззпісні, Н. Зібипег).
Однією з причин широкого використання маніту є його тенденція до кристалізації із заморожених водних розчинів. Ця властивість повинна сприяти ефективній сублімаційній сушці й фізично стабільній фармацевтично привабливій ліофілізованій твердій речовині.
На відміну від багатьох наповнювачів (наприклад, сорбіту і дисахаридів), маніт має сильну тенденцію кристалізуватися із замороженого водного розчину як при охолодженні, так і при повторному нагріванні. Феномен руйнування флакону є яскравою ілюстрацією цієї тенденції.
Спостерігали, що маніт продовжує кристалізуватися після сушки виморожуванням, особливо в результаті взаємодії тепла і вологи, що вказує на те, що процес сушки виморожуванням може привести до одержання частково аморфного і частково кристалічного матеріалу (див. Ми і 60 співавт., Уоигпаї ої Рпаптасеціїса! 5сіепсез том 88, Мо 2, лютий 1999).
Повідомляли про несприятливий вплив маніту на стабільність лікарських засобів у вигляді ліофілізованих твердих речовин. У Нептап і співавт. повідомляли, що швидкість гідролізу метилпреднізолону натрію сукцинату в ліофілізованому твердому стані є значно вищою, коли маніт використовують як об'ємоутворювальний агент у порівнянні з аморфним наповнювачем, таким як лактоза (див. доигпа! ої РПагтасешіса! Зсіепсе5 том 87, Мо 8, серпень 1998). Ця нестабільність лікарського засобу в присутності маніту була приписана, щонайменше частково, до продовжуваної кристалізації маніту із системи, яка первинно була тільки частково кристалічною. Хоча аморфний маніт може слугувати стабілізатором для активного фармацевтичного інгредієнта (АРІ) (див. І2цї5и Її співавт., Спетіса! апа Рпагтасешіса! ВиПеїіп том 42, Мо 1, січень 1994, важкість підтримання маніту в аморфному стані під час ліофілізації робить маніт поганим вибором як стабілізатора (див. Рікаї, 2002. ЕРгеее агуїіпа. Іп: Зугагогіск, 9.,
Воуїап, у. (Еа5.), Епсусіоредіа ої Рпаппасеціїса! Тесппоіоду. Магсе! ОекКег, Мем/ ХогК, сс. 1807-- 1833).
Все ще існує потреба у кращому розумінні фізичної хімії сушки виморожуванням складів, які містять маніт, щоб передбачити й уникати несприятливих впливів маніту на фізичну і хімічну стабільність ліофілізованої твердої речовини. Спеціаліст у даній галузі повинний розуміти, що на фізичний стан маніту в ліофілізованій твердій речовині впливають як склад, так і параметри обробки.
Враховуючи наведене вище, зважаючи на конкретні технічні проблеми, пов'язані із складанням копанлісибу, задача даного винаходу полягає у тому, щоб забезпечити: - фармацевтично прийнятний склад копанлісибу, який запобігає хімічній і фізичній нестабільності; - стабільний водний розчин, що містить копанлісиб, який підходить для прямого парентерального введення або подальшого розведення; - стабільний склад, що містить загальну терапевтичну дозу копанлісибу максимально в 1 або 2 придатних ємностях; - спосіб виготовлення, який дозволяє одержати фармацевтично прийнятний склад копанлісибу для парентерального введення.
У заявника є відомості, що такі склади, що містять копанлісиб і такі виробничі способи для виготовлення складів, які містять копанлісиб, не є відомими.
Фармацевтично прийнятний склад копанлісибу, який запобігає хімічній і фізичній нестабільності, може бути одержаний шляхом ліофілізації Водний розчин, що містить копанлісиб, який підходить для прямого парентерального введення або подальшого розведення, потребує рн, який є стерпним у місці введення і не порушує фізіологічний рН крові.
Що стосується низької розчинності копанлісибу при стерпному/фізіологічному рН, то ліофілізація великого об'єму була б необхідна для покриття загальної терапевтичної дози.
Оскільки ліофілізація ємностей великого об'єму є нездійсненною, то цей підхід, як очікують із рівня техніки, призведе до ліофілізації множини ємностей для покриття терапевтичної дози копанлісибу.
Відповідно, підвищена розчинність копанлісибу у водному розчині потрібна для забезпечення можливості ліофілізації складу, що містить загальну терапевтичну дозу в 1 або 2 ємностях.
У світлі конкретних технічних проблем, зв'язаних зі складанням копанлісибу, непередбачувано і несподівано було виявлено, і це є основою даного винаходу, що був відкритий спосіб виготовлення, який призводить до одержання водного нерозфасованого розчину копанлісибу, який забезпечує підвищену розчинність лікарського засобу і є придатним для прямої ліофілізації.
Також несподівано було виявлено, що після відновлення ліофілізату був одержаний розчин, який проявляє підвищену розчинність копанлісибу і який підходить для прямого застосування
БО або розведення.
Крім того, в основі даного винаходу також лежить несподіване відкриття того, що ліофілізат, що містить копанлісиб, регулятор рН і об'ємоутворювальний агент запобігає хімічній і фізичній нестабільності при тривалому зберіганні.
Зокрема, було несподівано виявлено, що спосіб виготовлення згідно з даним винаходом забезпечує водний нерозфасований розчин, що містить копанлісиб і що процес відновлення призводить навіть до відновленого розчину, що містить копанлісиб, який показує підвищену розчинність у відповідному розчиннику, який у значному ступені знаходиться вище очікуваної розчинності у цьому розчиннику згідно з даними розчинності копанлісибу (див. розділ "Приклади". бо Крім того, несподівано було виявлено, що нерозфасований розчин копанлісибу і відновлений розчин не проявляють фізичної нестабільності (наприклад, осадження) і забезпечують достатній час витримки і стабільність при використанні, незважаючи на метастабільний стан розчину: це дуже несподівано у світлі відомого рівня техніки/загальних знань у даній галузі.
Крім того, несподівано було виявлено, що нерозфасований розчин копанлісибу не проявляє кристалізації/осадження при заморожуванні й відпалі під час способу ліофілізації, незважаючи на метастабільний стан розчину: це також дуже несподівано у світлі відомого рівня техніки/загальних знань у даній галузі.
Крім того, несподівано було виявлено, що склад ліофілізату, що містить копанлісиб, регулятор рН і кристалічний об'ємоутворювальний агент запобігає кристалізації фази аморфної лікарської речовини на кристалічному об'ємоутворювальному агенті під час тривалого зберігання: це дуже несподівано у світлі відомого рівня техніки/загальних знань у даній галузі.
Окрім цього несподівано було виявлено, що склад ліофілізату, що містить копанлісиб, регулятор рН і кристалічний об'ємоутворювальний агент запобігає кристалізації фази аморфної лікарської речовини на кристалічному об'ємоутворювальному агенті при підвищених рівнях залишкової вологи складу ліофілізату: це дуже непередбачувано у світлі відомого рівня техніки/загальних знань у даній галузі через метастабільний стан лікарської речовини у складі.
Як описано вище, спеціаліст у даній галузі не дійде висновку, що розчинність копанлісибу можна підвищувати і підтримувати протягом декількох тижнів у вигляді нерозфасованого розчину й у вигляді відновленого розчину, а також під час ліофілізації, включаючи заморожування і відпал, без солюбілізувальних або стабілізувальних агентів (наприклад, емульгаторів, полімерів).
Як описано вище, спеціаліст у даній галузі не дійде висновку, що аморфний стан копанлісибу, якого досягають під час ліофілізації, може фізично підтримуватися протягом тривалого зберігання, поки маніт присутній у кристалічній формі.
Відповідно, даний винахід відноситься до: - способу одержання стабільного, водного нерозфасованого розчину, що містить копанлісиб, придатного для ліофілізації і для терапевтичного застосування, (надалі позначений як "спосіб виготовлення");
Зо - стабільного, нерозфасованого розчину, що містить копанлісиб, (надалі позначений як "нерозфасований розчин"), підвищеної розчинності, який безпосередньо підходить для ліофілізації; - способу ліофілізації зазначеного нерозфасованого розчину, (надалі позначений як "спосіб ліофілізації"); - стабільної, ліофілізированої твердої речовини, яка містить копанлісиб, зокрема, порошку або брикету, яка особливо містить терапевтичну дозу копанлісибу в одній або двох ємностях, особливо, в одній запечатаній ємності, (надалі позначений як "ліофілізат"); - до способу відновлення зазначеного ліофілізату, (надалі позначений як "спосіб відновлення"); і - стабільного відновленого розчину, що містить копанлісиб, підвищеної розчинності, придатного для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, (надалі позначений як "відновлений розчин").
Визначення, використовувані у даному тексті:
Використовуваний у даній заявці термін "фармацевтичний склад" або "склад" відноситься до препарату, який знаходиться у такій формі, яка дозволяє біологічній активності активного інгредієнта, що міститься у ньому, бути ефективною, і який не містить додаткових компонентів, які є неприйнятно токсичними для суб'єкта, якому вводять композицію.
Використовуваний у даній заявці термін "регулятор рН" відноситься, зокрема, але не виключно, до забуференого розчину, рН якого змінюється тільки незначно після додавання кислотних або основних речовин. Забуферені розчини містять суміш слабкої кислоти і її відповідної основи, або слабкої основи і її відповідної кислоти, відповідно. Термін "Гбуферний агент", використовуваний у даній заявці, відноситься до суміші однієї або декількох наведених вище кислот і основ. Регулятори рнН, які можуть бути використані у даному винаході являють собою, наприклад, буфери, такі як лимонна кислота або її сіль, оцтова кислота або її сіль, або фосфорна кислота або її сіль, або неорганічна кислота, така як, наприклад, соляна кислота, борна кислота, вугільна кислота, бікарбонова кислота або амінокислота або органічна кислота, така як монокарбонова, оксокарбонова або полікарбонова кислота, або основа, така як, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, бікарбонат натрію. Зокрема, буферний агент являє собою лимонну кислоту і МаонН. Найбільш переважно буферний агент бо містить суміш лимонної кислоти і Маон. В контексті даного винаходу термін "лимонна кислота"
відноситься до безводної форми або її гідрату або його солі, такої як цитрат натрію, наприклад, якщо спеціально не зазначене інше.
Використовуваний у даній заявці термін "придатний розріджувач/розчинник" відноситься, зокрема, але не виключно, до водного розчину хлориду натрію 0,9 95, розчину глюкози 5 965, води для ін'єкцій, розчину Рінгера, 5 9о маніту тощо.
Використовуваний у даній заявці термін "ліофілізований" означає, що композиція була ліофілізована. Під час ліофілізації рідкий склад заморожують, а розчинені речовини відокремлюються від розчинника. Розчинник видаляють сублімацією (тобто, первинною сушкою) і потім десорбцією (тобто, вторинною сушкою). Ліофілізація призводить до одержання брикету або порошку, які можна зберігати протягом тривалого періоду часу. Перед введенням ліофілізована композиція відновлюється у придатному розчиннику, зокрема, у водному розчині хлориду натрію.
Використовуваний у даній заявці термін "відновлений розчин/склад" відноситься до такої ліофілізованої композиції після додавання придатного розріджувача.
Способи ліофілізації добре відомі у даній галузі (наприклад, див. УМапо, Іпіегпайіопаї! дошигпаї ої РПагтасешісх том 203, 2000). Ліофілізовані композиції згідно з даним винаходом були одержані різними способами ліофілізації, як описано в розділі Прикладів нижче.
Використовуваний у даній заявці термін "фіксована доза" відноситься до введення 60 мг копанлісибу.
Згідно з першим аспектом даний винахід відноситься до способу одержання стабільного, водного нерозфасованого розчину, що містить копанлісиб, придатного для ліофілізації і для терапевтичного застосування, причому зазначений нерозфасований розчин містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як гідроксид натрію, наприклад, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений нерозфасований розчин має рН між 4 і 5 (включно), зазначений спосіб охоплює у себе: - заправку придатної посудини водою для ін'єкцій; - перенесення копанлісибу, в формі вільної основи або солі, такої як, наприклад, гідрохлорид, зокрема, моногідрохлорид або дигідрохлорид, або тозилат, до зазначеної посудини; - забезпечення розчинення зазначеного копанлісибу, необов'язково шляхом перемішування, наприклад, при рН між 2 їі З (включно), утворюючи таким способом розчин, що містить копанлісиб; - додавання зазначеного буферного агента і зазначеного об'ємоутворювального агента до зазначеного розчину, що містить копанлісиб; - забезпечення розчинення зазначеного буферного агента і зазначеного об'ємоутворювального агента, необов'язково, наприклад, шляхом перемішування; - регулювання рН утвореного таким чином розчину до рН від 4 до 5 за допомогою відповідної кількості розчину гідроксиду натрію, тим самим утворюючи нерозфасований розчин; - фільтрацію зазначеного нерозфасованого розчину стерильним способом, забезпечуючи таким чином стабільний, водний нерозфасований розчин, що містить копанлісиб, придатний для безпосередньої ліофілізації і терапевтичних застосувань; і - заповнення утвореного таким способом відфільтрованого нерозфасованого розчину в один або декілька флаконів.
Згідно з варіантом здійснення першого аспекту даного винаходу зазначений копанлісиб, що переносять до зазначеної посудини, являє собою дигідрохлорид копанлісибу.
Зазначений спосіб надалі позначений як "спосіб виготовлення", а зазначений нерозфасований розчин надалі позначений як "нерозфасований розчин".
Зазначений спосіб виготовлення забезпечує стабільний, водний нерозфасований розчин, що містить копанлісиб, який надає підвищену розчинність копанлісибу, тобто який містить копанлісиб в концентраціях, які є достатньо високими для прямої ліофілізації терапевтичної дози в одному або двох флаконах, зокрема, одному флаконі, який має допустимий рівень рн і підходить для терапевтичного застосування.
Згідно з другим аспектом даний винахід відноситься до стабільного, водного нерозфасованого розчину, що містить копанлісиб, підвищеної розчинності, який безпосередньо підходить для ліофілізації, причому зазначений нерозфасований розчин містить: 60 - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза,
- один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію і - об'ємоутворювальний агент, зазначений нерозфасований розчин має рнН між 4 і 5 (включно).
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначена терапевтична доза складає 30, 45, 60 або 80 мг копанлісибу.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначена терапевтична доза складає 60 мг копанлісибу.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений регулятор рн являє собою буферний агент.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений буферний агент являє собою лимонну кислоту і гідроксид натрію.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб містить лимонну кислоту у кількості 0,18-18,5 мабс./мас. 95, особливо 0,18-3,7 мас./мас. 96, зокрема, 0,37 мас./мас. 95 від зазначеного нерозфасованого розчину.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб містить гідроксид натрію у кількості 0-0,8 мас./мас. 95, особливо 0,3-0,5 мас./мас. 95, зокрема, 0,4 мас./мас. 95 від зазначеного нерозфасованого розчину.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб містить гідроксид натрію у кількості 0,01-0,8 мас./об. 95, особливо 0,3-0,5 мас./об. 95, зокрема, 0,4 мас./об. 95, зазначеного нерозфасованого розчину.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений об'ємоутворювальний агент являє собою маніт.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений нерозфасований, що містить копанлісиб розчин містить маніт у кількості 3,0-23,1 мабс./мас. 95, особливо 3,0-15,4 мас./мас. 95, зокрема, 7,7 мас./мас. 95 від зазначеного нерозфасованого розчину.
Зо Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб містить зазначену вільну основу копанлісибу у кількості 0,5-15,2 мас./мас. У5, особливо 1,0-7,6 мас./мас. 95, зокрема, 3,8 мабс./мас. 95 від зазначеного нерозфасованого розчину.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу в зазначеному нерозфасованому розчині, що містить копанлісиб: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 3,8 мас./мас. 95 від зазначеного нерозфасованого розчину, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 0,37 мас./мас. 95 від зазначеного нерозфасованого розчину, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 0,4 мас./мас.9о від зазначеного нерозфасованого розчину, і - зазначений маніт присутній у кількості 7,7 мас./мас. 95 від зазначеного нерозфасованого розчину, зазначений розчин, що містить копанлісиб має рН між 4 і 5 (включно).
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу в зазначеному нерозфасованому розчині, що містить копанлісиб: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 68,4 мг, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 6,6 мг, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 7,2 мг, і - зазначений маніт присутній у кількості 136,8 мг, зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб має рН між 4 і 5 (включно), зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб має об'єм 1,71 мл.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений нерозфасований розчин, який містить копанлісиб, містить копанлісиб у кількості 40 мг/мл.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб містить 68,4 мг копанлісибу в об'ємі 1,71 мл.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб містить 60 мг копанлісибу в об'ємі 1,5 мл.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений нерозфасований 60 розчин, що містить копанлісиб додатково розводять придатним розріджувачем, таким як,
наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб, у якому: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 68,4 мг, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 6,6 мг, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 7,2 мг, і - зазначений маніт присутній у кількості 136,8 мг, додатково розводять з: - розріджувачем, який являє собою 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, у кількості 4,4 мл, зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб має рн між 4 і 5 (включно), зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб має об'єм 1,71 мл.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб додатково розводять придатним розріджувачем, причому зазначений придатний розріджувач являє собою 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, особливо в об'ємі 100 мл.
Згідно з варіантом здійснення другого аспекту даного винаходу зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб додатково розводять придатним розріджувачем, причому зазначений придатний розріджувач являє собою 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, особливо в об'ємі 100 мл, який міститься в інфузійному мішку, особливо виробленому з поліетилену (ПЕ), поліпропілену (ПП), полівінілхлориду (ПВХ) або етиленвінілацетату (ЕВА).
Зазначений нерозфасований розчин надалі згаданий як такий.
Згідно з третім аспектом даний винахід відноситься до способу ліофілізації стабільного, водного нерозфасованого розчину, що містить копанлісиб, придатного для ліофілізації і для терапевтичного застосування, причому зазначена композиція містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і
Зо - об'ємоутворювальний агент, зазначений нерозфасований розчин має рН між 4 і 5 (включно), зазначений спосіб ліофілізації охоплює у себе: стадії заморожування, відпалу, первинної і вторинної сушки; таким чином зазначений спосіб забезпечує стабільну, ліофілізовану тверду речовину, яка містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, придатну для розведення і для терапевтичного застосування, причому зазначена тверда речовина, зокрема, порошок або брикет містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначена тверда речовина, зокрема, порошок або брикет, має рнН між 4 і 5 (включно), при відновленні придатним розріджувачем, таким як, наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію.
Зазначений спосіб відновлення містить у собі: " додавання до зазначеної стабільної ліофілізованої твердої речовини, зокрема порошку, в придатній ємності, зокрема в герметичній ємності, зокрема в ін'єкційному флаконі, зокрема в ін'єкційному флаконі на 6 мл, розріджувачі, такому як, наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин натрію розчин хлориду, зокрема, 0,9 95 водний розчин хлориду натрію; стабільна ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, після відновлення у відновлений розчин, є придатною для подальшого розведення і для терапевтичного застосування.
Зазначений спосіб надалі позначений як "спосіб ліофілізації". Зазначений спосіб ліофілізації забезпечує стабільну, ліофілізовану тверду речовину, яка містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, яка має прийнятну структуру брикету і короткий час відновлення.
Згідно з четвертим аспектом даний винахід відноситься до стабільної, ліофілізированої твердої речовини, яка містить копанлісиб, зокрема, порошку або брикету, придатної для 60 розведення і для терапевтичного застосування, причому зазначена тверда речовина, зокрема,
порошок або брикет містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначена тверда речовина, зокрема, порошок або брикет, має рнН між 4 і 5 (включно) при відновленні придатним розріджувачем, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад.
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу зазначена терапевтична доза складає 30, 45, 60 або 80 мг копанлісибу.
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу зазначена терапевтична доза складає 60 мг копанлісибу.
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу зазначений регулятор рн являє собою буферний агент.
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу зазначений буферний агент являє собою лимонну кислоту і гідроксид натрію.
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу зазначений буферний агент являє собою лимонний буфер, який надає значення рН від 4 до 5 (включно), зокрема 5, при відновленні придатним розріджувачем, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад.
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу, у якому зазначена тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, містить лимонну кислоту у кількості 0,7-75 мас./мас. 95, особливо 1,5-30 мас./мас. 95, зокрема, 2,98 мас./мас. 95, від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб.
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу, у якому зазначена тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, містить гідроксид натрію у кількості 0-6 мабс./мас. 95, особливо 3,3-4,0 мас./мас. 95, зокрема, 3,7 мас./мас. 95, від
Зо зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб.
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу, у якому зазначена тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, містить гідроксид натрію у кількості 0,01-6 мабс./мас. 95, особливо 3,3-4,0 мас./мас. 95, зокрема, 3,7 мас./мас. 95, від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб.
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу зазначений об'ємоутворювальний агент являє собою маніт.
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу, у якому зазначена тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, містить маніт у кількості 15,4-82,1 мас./мас. 95, особливо 30,8-82,1 мас./мас. 95, зокрема, 61,6 мас./мас. 95, від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб.
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу, у якому зазначена тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, містить зазначену вільну основу копанлісибу у кількості 7,7-92,4 мабс./мас. 95, особливо 7,7-61,6 мабс./мас. 95, зокрема, 30,8 мас./мас. 95 від ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб.
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу, у якому в зазначеній ліофілізованій твердій речовині, що містить копанлісиб, зокрема, порошку або брикеті: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 30,8 мас./мас. 95 від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 2,98 мабс./мас. 9о від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 3,7 мас./мас. 95 від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб, і - зазначений маніт присутній у кількості 61,6 мас./мас. 956, від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб, зазначена ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, при відновленні придатним розріджувачем, таким як, наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, має рН між 4 і 5 (включно).
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу в зазначеній 60 ліофілізованій твердій речовині, що містить копанлісиб, зокрема, порошку або брикеті:
- зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 30, 45 або 60 мг, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 5.8 мг, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 6.3 мг, і - зазначений маніт присутній у кількості 120 мг, зазначена ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, при відновленні придатним розріджувачем, таким як, наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію має рН між 4 і 5 (включно).
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу в зазначеній ліофілізованій твердій речовині, що містить копанлісиб, зокрема, порошку або брикеті: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 80 мг, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 7,7 мг, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 8,4 мг, і - зазначений маніт присутній у кількості 160 мг, зазначена ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, при відновленні придатним розріджувачем, таким як, наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію має рН між 4 і 5 (включно).
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу, зазначена ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, міститься в одній ємності, особливо в запечатаній ємності, переважно у флаконі для ін'єкцій, більш переважно в 6 мл флаконі для ін'єкцій.
Згідно з варіантом здійснення четвертого аспекту даного винаходу, зазначена ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, містить копанлісиб у кількості 68,4 мг.
Зазначена тверда речовина, зокрема, порошок або брикет, надалі позначено як "ліофілізат".
Зазначена стабільна ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, містить копанлісиб в аморфному твердому стані, який показує достатню стабільність.
Зо Крім того, зазначена стабільна ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема порошок або брикет, забезпечує тривале зберігання у вигляді ліофілізованої композиції, тобто має тривалий термін зберігання, і після відновлення у вигляді стабільного відновленого розчину, що містить копанлісиб, має достатній час для застосування після відновлення.
Відповідно, зазначена стабільна ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, після відновлення у відновлений розчин, є придатною для безпосереднього терапевтичного застосування, або для подальшого розведення з придатним розріджувачем, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,995 водний розчин хлориду натрію, наприклад, і, у свою чергу, для подальшого терапевтичного застосування.
Для досягнення фізичної стабільності під час і після процесу ліофілізації запропонована у винаході рідка композиція містить об'ємоутворювальний агент. Об'ємоутворювальні агенти зазвичай застосовують в рівні техніки для надання структури і ваги "брикету", одержаному в результаті ліофілізації. Будь-який придатний об'ємоутворювальний агент, відомий у даній галузі, може бути використаний у зв'язку з ліофілізованою композицією згідно з винаходом. До придатних об'ємоутворювальних агентів відносять, наприклад, маніт, декстран, циклодекстрини і гліцин, трегалозу, сахарозу.
Згідно з п'ятим аспектом даний винахід відноситься до способу відновлення стабільної, ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб, зокрема, порошку або брикету, придатної для розведення і для терапевтичного застосування, причому зазначена стабільна, ліофілізована тверда речовина, зокрема, порошок, містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначена тверда речовина, зокрема, порошок або брикет, має рнН між 4 і 5 (включно) при відновленні придатним розріджувачем, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад, 60 зазначений спосіб відновлення охоплює у себе:
- додавання до зазначеної стабільної, ліофілізованої твердої речовини, зокрема, порошку, у придатній ємності, особливо в запечатаній ємності, переважно у флаконі для ін'єкцій, більш переважно в 6 мл флаконі для ін'єкцій, розріджувача, такого як, наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію; таким чином зазначений спосіб забезпечує стабільний, відновлений розчин, що містить копанлісиб, придатний для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, причому зазначений відновлений розчин містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений відновлений розчин має рнН між 4 і 5 (включно).
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначена терапевтична доза складає 30, 45, 60 або 80 мг копанлісибу.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначена терапевтична доза складає 60 мг копанлісибу.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу, зазначений регулятор рн являє собою буферний агент.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу, зазначений буферний агент являє собою лимонну кислоту і гідроксид натрію.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб, одержаний зазначеним способом, містить лимонну кислоту у кількості 0,08 - 15,0 мас./об. 96, особливо 0,15-3,0 мас./об. 95, зокрема, 0,15 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб, одержаний зазначеним способом, містить гідроксид натрію у кількості 0-0,3 мас./0б. 95, особливо 0,14-0,18 мас./об. 95, зокрема, 0,16 мабс./00б. 95 від
Зо зазначеного відновленого розчину.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб, одержаний зазначеним способом, містить гідроксид натрію у кількості 0,01-0,3 мас./об. 956, особливо 0,14-0,18 мас./об. 956, зокрема, 0,16 мабс./0б. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений об'ємоутворювальний агент являє собою маніт.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб, одержаний зазначеним способом, містить маніт у кількості 1,5- 24.0 мабс./об. 956, особливо 1,5-16,0 мабс./об. 95, зокрема, 3,0 мас./0б. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений розріджувач являє собою стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб, одержаний таким способом, містить зазначену вільну основу копанлісибу у кількості 0,5-16,0 мас./об. 95, особливо 1.0-8.0 мас./об. 95, зокрема, 1,5 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу в зазначеному відновленому розчині, що містить копанлісиб, одержаному зазначеним способом: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 1,5 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 0,15 мас./0б. 95 від зазначеного відновленого розчину, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 0,16 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину, і - зазначений маніт присутній у кількості 3,0 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину, зазначений розріджувач являє собою 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, зазначений розчин, що містить копанлісиб має рнН між 4 і 5 (включно).
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений відновлений 60 розчин, що містить копанлісиб, одержаний зазначеним способом, містить копанлісиб у кількості
15 мг/мл.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб, одержаний зазначеним способом, містить 68,4 мг копанлісибу в об'ємі 4,55 мл.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб, одержаний зазначеним способом, містить 60 мг копанлісибу в об'ємі 4 мл.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу в зазначеному відновленому розчині, що містить копанлісиб, одержаному зазначеним способом: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 68,4 мг, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 6,6 мг, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 7,2 мг, і - зазначений маніт присутній у кількості 136,8 мг, - зазначений розріджувач являє собою 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, присутній у кількості 4,4 мл, зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб має рН між 4 і 5 (включно), зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб має об'єм 4,55 мл.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб, одержаний зазначеним способом, міститься в одній ємності, особливо в запечатаній ємності, переважно у флаконі для ін'єкцій, більш переважно в 6 мл флаконі для ін'єкцій.
Зазначений стабільний відновлений розчин, що містить копанлісиб має допустимий рн і є придатним для безпосереднього терапевтичного застосування і/або для подальшого розведення з придатним розріджувачем, таким як, наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, і, у свою чергу, для подальшого терапевтичного застосування.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб, одержаний зазначеним способом, надалі розводять придатним розріджувачем, таким як, наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин
Зо хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений придатний розріджувач являє собою 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, особливо в об'ємі 100 мл.
Згідно з варіантом здійснення п'ятого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб, одержаний зазначеним способом, міститься в інфузійному мішку, особливо виробленому з поліетилену (ПЕ), поліпропілену (ПП), полівінілхлориду (ПВХ), або етиленвінілацетату (ЕВА).
Зазначений спосіб надалі позначений як "спосіб відновлення".
Згідно з шостим аспектом даний винахід відноситься до стабільного, відновленого розчину, що містить копанлісиб підвищеної розчинності, придатному для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, зазначений відновлений розчин містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, в одній або двох ємностях, особливо, в одній запечатаній ємності, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений відновлений розчин був приготовлений з придатним розчинником, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад, зазначений відновлений розчин має рн між 4 і 5 (включно).
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначена терапевтична доза складає 30, 45, 60 або 80 мг копанлісибу.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначена терапевтична доза складає 60 мг копанлісибу.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений регулятор рн являє собою буферний агент.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений буферний агент являє собою лимонну кислоту і гідроксид натрію.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений відновлений бо розчин, що містить копанлісиб містить лимонну кислоту у кількості 0,08 - 15,0 мас./об. об,
особливо 0,15-3,0 мас./об. 95, зокрема, 0,15 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб містить гідроксид натрію у кількості 0-0,3 мас./об. 95, особливо 0,14-0,18 мас./об. 95, зокрема, 0,16 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб містить гідроксид натрію у кількості 0,01-0,3 мас./об. 95, особливо 0,14-0,18 мас./об. 95, зокрема, 0,16 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений об'ємоутворювальний агент являє собою маніт.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб містить маніт у кількості 1,5-24,0 мас./об. 95, особливо 1,5-16,0 мас./об. 95, зокрема, 3,0 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений розріджувач являє собою стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб містить зазначену вільну основу копанлісибу у кількості 0,5-16,0 мас./об. 95, особливо 1,0-8,0 мас./об. 95, зокрема, 1,5 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу, у якому в зазначеному відновленому розчині, що містить копанлісиб: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 1,5 мас./0б. 95 від зазначеного відновленого розчину, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 0,15 мас./0б. 95 від зазначеного відновленого розчину, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 0,16 мас./0б. 95 від зазначеного відновленого розчину, і - зазначений маніт присутній у кількості 3,0 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину, зазначений розріджувач являє собою 0,9 95 водний розчин хлориду натрію,
Зо зазначений розчин, що містить копанлісиб має рнН між 4 і 5 (включно).
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу, у якому в зазначеному відновленому розчині, що містить копанлісиб: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 68,4 мг, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 6,6 мг, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 7,2 мг, і - зазначений маніт присутній у кількості 136,8 мг, - зазначений розріджувач являє собою 0,995 водний розчин хлориду натрію, присутній у кількості 4,4 мл, зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб має рН між 4 і 5 (включно), зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб має об'єм 4,55 мл.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб міститься в одній ємності, особливо в запечатаній ємності, переважно у флаконі для ін'єкцій, більш переважно в 6 мл флаконі для ін'єкцій.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб містить копанлісиб у кількості 15 мг/мл.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб містить 60 мг копанлісибу, особливо в об'ємі 4 мл.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб додатково розводять придатним розріджувачем, таким як, наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений придатний розріджувач являє собою 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, особливо в об'ємі 100 мл.
Згідно з варіантом здійснення шостого аспекту даного винаходу зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб міститься в інфузійному мішку, особливо виробленому з поліетилену (ПЕ), поліпропілену (ПП), полівінілхлориду (ПВХ), або етиленвінілацетату (ЕВА).
Зазначений стабільний відновлений розчин, що містить копанлісиб містить копанлісиб у достатньо високих концентраціях, тобто що копанлісиб має підвищену розчинність і має прийнятний рівень рН для його безпосереднього терапевтичного застосування і/або для 60 подальшого розведення з придатним розріджувачем, таким як, наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, і, у свою чергу, для подальшого терапевтичного застосування. Зазначений стабільний відновлений розчин, що містить копанлісиб забезпечує достатній час для застосування після відновлення.
Зазначений відновлений розчин надалі позначений як такий.
Експериментальна частина
ПРИКЛАД 1: Спосіб одержання стабільного, водного нерозфасованого розчину, що містить копанлісиб, придатного для ліофілізації і для терапевтичного застосування.
Зазначений спосіб надалі позначений як "спосіб виготовлення", а одержаний таким способом нерозфасований розчин надалі позначений як "нерозфасований розчин".
Спосіб виготовлення нерозфасованого розчину копанлісибу здійснюють наступним чином:
У виробничу посудину заповнюють воду для ін'єкцій. Копанлісиб переносять до посудини і розчиняють при перемішуванні при рН 2-3. Додають об'ємоутворювальний агент і буферний агент, і розчиняють при перемішуванні. рН розчину доводять до рН 5,0 за допомогою відповідної кількості розчину гідроксиду натрію. Після цього проводять стерильну фільтрацію нерозфасованого розчину і розчином наповнюють флакони.
Розчинність:
Таблиця 1
Розчинність дигідрохлориду копанлісибу
Буфер (фосфат) рН 1
Буфер (фосфат) рН 2
Буфер (фосфат) рн 6
Буфер (фосфат) рН 7 а-згідно з Європейською Фармакопеєю/Фармакопеєю США
Хімічна стабільність в розчині
Різні водні розчини (0,05 95 копанлісиб; після додавання 5095 2-пропанолу, |(буферний розчин фільтрували через 0,5 мкм мембранний фільтрі) зберігали при 25 "С і 70 "С протягом 24 год. і одного тижня. Аналітичний метод ВЕРХ був розроблений для визначення проб і органічних домішок копанлісибу, а також продуктів розкладення.
Таблиця 2:
Результати гідролітичної стабільності копанлісибу . Макс. окрем.
Сума продуктів .
Умови Зовнішній вигляд розкладення продуктів о розкладення (площ.-
І(площ.-95| о/;
Вода: ЇЇ 77111111
Буферрн7її | 77777771 розчин
. Макс. окрем.
Сума продуктів . ния продуктів
Умови Зовнішній вигляд розкладення о розкладення (площ.- ожини ЖОЖКО рені тнь, розчин о трохи забарвлений каламутний обиМмнег Її бімМмасні | 11111111
Фізична стабільність
Що стосується необхідного часу витримки нерозфасованого розчину в ході способу виготовлення, включаючи наповнення флаконів і заморожування розчину, хімічна і фізична стабільність в розчині має принципове значення навіть для розробки ліофілізату.
Відновлені розчини також повинні демонструвати достатню фізичну і хімічну стабільність (стабільність при використанні), щоб уникнути шкоди при остаточному введенні пацієнту.
Хімічна стабільність нерозфасованого розчину копанлісибу збільшується зі збільшенням рн.
Зокрема, утворення основного продукту розкладення аміноетилтриоксохіназолінпіраміду (надалі скорочено позначуваного як "АЕТОР") виявило чітку залежність рН у досліджуваному діапазоні від рН З до рН 6, демонструючи більш високу стабільність при більш високому рн.
Тим не менше, при рН 6 осадження нерозфасованого розчину дигідрохлориду копанлісибу було виявлено візуально у стресових умовах. Відповідно, рН нерозфасованого розчину повинний бути нижче рнН 6.
На Фігурі 1/4 представлене рН-залежне утворення АЕТОР в нерозфасованому розчині копанлісибу при 2-8 "С, 25 С і 40 "С.
На Фігурі 2/4 представлена рН-залежна стабільність нерозфасованого розчину копанлісибу.
Нерозфасований розчин (40 мг/мл, вільна основа копанлісибу)
Дослідження відносно фізичної стабільності нерозфасованого розчину копанлісибу проводили після заповнення флаконів. Візуальний огляд проводили для флаконів, наповнених нерозфасованим розчином, приблизно через 17 днів після початку виробництва і зберігання при 2-87С без будь-яких результатів. Подальші дослідження були виконані пізніше, приблизно через З тижні після виготовлення нерозфасованого розчину (Таблиця 3). Під час періоду досліджень протягом додаткових 14 днів при кімнатній температурі або при зберіганні при 2-87
С осаду не спостерігали. Таким чином, нерозфасований розчин копанлісибу, виготовлений в описаних умовах, включаючи стерильну фільтрацію і наповнення скляних флаконів, не проявив тенденції до осадження протягом 5 тижнів після виготовлення.
Таблиця З
Вплив температури на фізичну стабільність нерозфасованого розчину у флаконах (п--3), дослідження почали прибл. через З тижні після виготовлення і зберігання при 2-8 "С (час витримки нерозфасованого розчину):
Спостереження
Початок (З тижні після виготовлення) Прозорий розчин Прозорий розчин 24 год. прозорий розчин прозорий розчин 48 год. прозорий розчин прозорий розчин днів прозорий розчин прозорий розчин 7 днів прозорий розчин прозорий розчин 14 днів прозорий розчин прозорий розчин
ПРИКЛАД 2: Спосіб ліофілізації стабільного, водного нерозфасованого розчину, що містить копанлісиб, придатного для ліофілізації і для терапевтичного застосування. 5 Зазначений спосіб надалі позначений як "спосіб ліофілізації" ліофілізована тверда речовина, зокрема, одержаний таким чином порошок або брикет надалі позначена як "ліофілізат" і стабільна ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, придатна для терапевтичного застосування, що містить, серед іншого, терапевтичну дозу копанлісибу в одній або двох ємностях, особливо, в одній запечатаній ємності, надалі позначено як "готовий до відновлення ліофілізат" або "лікарський продукт".
Спосіб ліофілізації
Ліофілізація або сублімаційна сушка є добре відомим процесом стабілізації рідких складів.
Типовий спосіб ліофілізації можна розділити на три стадії: заморожування, включаючи відпал, первину сушку і вторинну сушку.
Початкове заморожування рідкого складу призводить до перетворення води на лід і кристалізації розчинених речовин. Додаткова стадія відпалу забезпечує повну кристалізацію розчинених речовин. Під час первинної сушки заморожений лід сублімується під вакуумом.
Залишкова волога випаровується з матриці під час вторинної сушки. Насамкінець, одержують сухий і твердий брикет, що містить розчинені речовини вихідного розчину.
Спосіб ліофілізації був розроблений в лабораторному масштабі (НОР, заводський Мо: ком. 41239). Для виробництва ліофілізату в дослідницькому і промисловому масштабі НОР, заводський Мо: ком. до сих пір використовували 41041.
Таблиця 4а
Номінальне наповнення і наповнення, включаючи переповнення і кількість вільної основи копанлісибу і дигідрохлориду копанлісибу для дози 60 мг
Номінальне Наповнення, включаючи наповнення переповнення
Копанлісиб вільна основа 60 мг 68,4 мг
Дигідрохлорид копанлісибу 691 мг 78,8 мг
Об'єм нерозфасованого озчину/ розф розчину 1,5 мл 1,71 мл флакон
Об'єм відновлюваного озчин д розчину 4.0 мл 4,55 МЛ /флакон
Параметри сублімаційної сушки є наступними:
Таблиця 4р
Порівняння процесів сублімаційної сушки, застосовних до ліофілізатів копанлісибу
Процес сублімаційної Початковий процес Кінцевий процес - | сублімаційної сушки, | сублімаційної сушки, сушки, застосовуваний й й попи застосовуваний до застосовуваний до до ліофілізату орі. ри. копанлісибу 80 мг ліофілізату ліофілізату копанлісибу 60 мг копанлісибу 60 мг . Номінальне .
Номінальне Номінальне
Наповнення наповнення 1,5 мл наповнення 2.0 мл наповнення 1,5 мл нерозфасованого плюс додатково 0,07 плюс додатково 0,1 мл плюс додатково 0,21 розчину мл або 0,21 мл переповнення мл переповнення переповнення
Лінійна зміна до - Лінійна зміна до - Лінійна зміна до -
Виморожування 45 "С, утримання 45 "С, утримання 45 "С, утримання протягом 2 год. протягом 1,5 год. протягом 1,5 год. -20 "С протягом 4 год. І|-20 "С протягом 2 год. оо вд 3,95
Лінійна зміна сушки з Ізотермічне
Ізотермічне утримання -45 "С до «30 С з имання при 5 ес
Первина сушка при -5 "С /100 мкбар 0,08 "С/хв / 100 Утр Р й /110 мкбар протягом протягом 23 год. мкбар, тривалість 14 го 15,6 год. д.
Лінійна зміна до Лінійна зміна до Лінійна зміна до
Вторинна сушка -40 "С, утримання -35 7С, утримання -35 7С, утримання протягом 8 год. протягом 6.2 год. протягом 4 год.
Таблиця 5
Кінцевий процес, включаючи діапазони:
Температура від - 42 до -48 С від 18 до -24С 70-150 мкбар 30-40 С 70-150 мкбар
Зберігання до о
Б2Бс 70-150 мкбар «72 год.
Визначення розчинності:
Розчинність дигідрохлориду копанлісибу визначали із використанням колбового методу шляхом перемішування копанлісибу в розчинниках, що підлягають дослідженню, на водяній бані з термостатичним регулюванням при 25 "С протягом 19 годин. Суспензію центрифугували перед аналізом ВЕРХ. Концентрацію контролювали за допомогою ВЕРХ у порівнянні із зовнішнім стандартом.
Визначення рн: рН розчинів копанлісибу визначають потенціометрично згідно з Євр. Фармакопеєю.
Експеримент зі стабільністю при зберіганні:
У ході розробки ліофілізатів копанлісибу аналіз фізико-хімічного стану ліофілізованого продукту підтвердив тільки кристалічні піки на основі маніту (присутнього в модифікації ІІІ) ї не виявив ознак кристалізації лікарської речовини. Стрес-тестування технічних і клінічних партій показало, що ця поведінка зберігається протягом не менше 18 місяців зберігання при "С/75 95 ВВ.
Таблиця 6:
Твердий стан 60 мг ліофілізату копанлісибу для ін'єкцій після стрес-тестування
Твердий стан (пРСА) 18 місяців, 30 "С/75 95 ВВ Маніт мод. ЇЇ, аморфна лікарська речовина 18 місяців, 30 "С/75 95 ВВ Маніт мод. ЇЇ, аморфна лікарська речовина 12 місяців, 30 "С/75 95 ВВ Маніт мод. ЇЇ, аморфна лікарська речовина
Партії А, В і С Партія А, В і С мають наступні кількості компонентів, як показано нижче в
Таблиці ба.
Таблиця ба
Кількості компонентів у Партіях А, В і С ліофілізату копанлісибу 60 мг нннІн"нІІІНШЕШПТВВВВВВВООООТОТТТЯ Ліофілізат (мас./мас. 95
Копанлісиб (вільна основа)
Гідроксид натрію, який є необхідним для коректування рн, міститься у необхідній кількості.
Також є партії лікарських продуктів з дозою 80 мг, які зберігали при передбачуваних умовах зберігання 2 - 8 "С, а також при підвищених умовах 25 "С/60 95 ВВ, в яких було підтверджено, що аморфний стан лікарської речовини підтримувався навіть протягом 4 років зберігання (
Помилка! Джерело посилання не знайдено. 7)
Таблиця 7: Твердий стан ліофілізату копанлісибу 80 мг для ін'єкцій після тривалого тестування
Твердий стан (пРСА) аморфна лікарська речовина 48 місяців, 25 с/609588 | Маніт мод. ЇЇ, аморфна лікарська речовина аморфна лікарська речовина 37 місяців, 25 с/6095 ВВ | Маніт мод. ЇЇ, аморфна лікарська речовина
Таким чином, можна підтвердити, що аморфний стан лікарської речовини, який забезпечує швидке розчинення при відновленні, зберігається протягом всього терміну придатності продукту.
Крім того, залишкову вологість ліофілізату контролювали під час довготривалих досліджень стабільності. Результати для складу 60 мг і 80 мг ліофілізату представлені в наступних таблицях. Відносно всіх досліджених партій і умов вміст води в ліофілізатах знаходився в рамках зазначеної межі 2,0 95. Дослідження твердого стану (пРСА) ліофілізату підтвердили аморфний стан лікарської речовини незалежно від досліджуваного вмісту води. Більше того, маніт все ще присутній у модифікації ПП.
На Фігурі представлена 3/4 рентгенівська порошкова дифрактограма копанлісибу 60 мг для ін'єкцій через 18 місяців при 30 "С і відносній вологості 75 95 (Партія А, див. Таблицю ба).
В Таблиці 7а представлені відповідні значення 29 дифракційних піків.
Для довідки, порошкова рентгенівська дифрактограма модифікації ПШ О-маніту (також відомої як форма б) представлена на Фігурі 4/4. Дифрактограму моделювали на основі монокристалічної рентгенівської структури, опублікованої у Воїе7 і співавт. 2003 (див. С.Е.
Воїе, Р. МУ. Єїерпепв, С. Мипев, В. Зугуапагауапап, Ромаег інт. (2003), 18, 214).
Таблиця 7а
Значення 29 дифракційних піків копанлісибу 60 мг для ін'єкцій після 18 місяців зберігання при 30 "С і відносній вологості 75 95 (Партія А див. Таблицю ба)
Кут дифракції (26,7)
Таблиця 8
Результати із залишкової вологості ліофілізату копанлісибу 60 мг через 12 місяців
Залишкова вологість (|9о
Мо партії Умови зберігання Специфікація макс. 2,0 95
ПартіяА 30с/75 з ВВ 7-2о8 7
Р
30 "С/75 95 ВВ 77717.7иИБ5К7 .060698.....Й....:.
Партія В 25 "С/15 З5 ВВ 11111108 щЩщ 11111106 г щДЩщ( 2Б'свОЗВВ | - 05 | 08 г («
Таблиця 9
Результати із залишкової вологості ліофілізату копанлісибу 80 мг через 36 місяців
Залишкова вологість (|9о
Мо партії Умови зберігання Специфікація макс. 2,0 95 : 25 "С/ВО 95 ВВ 25 "С/75 95 ВВ 25 "С/60 95 ВВ не. 11111111 паля 0-06 2-68
Оскільки не було виявлено змін в аморфному стані лікарської речовини в ліофілізаті, було проведено наступне стрес-тестування вологості з ліофілізатом копанлісибу 60 мг для ін'єкцій (Таблиця 10). Кришка і пробка з флаконів з ліофілізатом копанлісибу були видалені, а флакони зберігали при 25 "С/60 95 ВВ до 48 годин, щоб збільшити вміст води у ліофілізаті. Залишкову вологість визначали титруванням за Карлом-Фішером. Рівновага 3,5 95 вологості досягається після 24 годин відкритого зберігання.
Тим не менше, зміни в аморфній фазі складу не були виявлені за допомогою пРСА до 3,5 95 залишкової вологості і 48 годин відкритого зберігання, що демонструє дуже низьку тенденцію до кристалізації аморфної фази.
Таблиця 10
Вплив залишкової вологи на твердий стан ліофілізату копанлісибу 60 мг для ін'єкцій (партія К)
ЕЕ Енн в кліматичній після відкритого Твердий стан (пРСА) камері (год.| зберігання (95) 77717170... | 04 |Манітмод.Шу,аморфналікарськаречовина.7/-:/3/2/:(УЖ 77717705 Ю.Й | 08 |Манітмод.Шу,аморфналікарськаречовина.їд/-:///:
ПРИКЛАД 3: Спосіб відновлення стабільної, ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб, зокрема, порошку або брикету, придатної для розведення і для терапевтичного застосування.
Зазначений спосіб надалі позначений як "спосіб відновлення", а одержаний таким способом стабільний, відновлений розчин, що містить копанлісиб підвищеної розчинності, придатний для подальшого розведення і для терапевтичного застосування надалі позначений як "відновлений розчин".
Відновлений (15 мг/мл, копанлісиб, вільна основа) і розведений розчин (0,56 мг/мл, копанлісиб, вільна основа)
Ліофілізати, виготовлені в лабораторії, були відновлені без зняття пробки водним розчином хлориду натрію 0,9 95, з одержанням розчину 15 мг/мл вільної основи копанлісибу.
За результатами нерозфасованого розчину копанлісибу вплив температури був досліджений також для відновленого розчину (Таблиця 11).
Таблиця 11
Вплив температури на фізичну стабільність відновленого розчину (15 мг/мл вільна основа копанлісибу), партія Н (стабільність при застосуванні відновленого розчину): флакон Ко І флакон Мо ПІ
ПРИКЛАД 4: Копанлісиб у пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною індолентною В- клітинною лімфомою.
Способи: Прийнятними були пацієнти з індолентною В-клітинною неходжкінською лімфомою (4 підтипів: фолікулярна (ФЛ), маргінальної зони (ЛМ3), дрібноклітинна лімфоцитарна (ДЛЛ) і лімфоплазмоцитарна лімфома/ макроглобулінемія Вальденстрема (ЛІПЛ-МВ)) і рецидив після, або рефрактерна до 22 попередніх ліній лікування. Попереднє лікування повинно було містити у собі ритуксимаб і алкілувальний агент. Копанлісиб (60 мг, в.в.) вводили періодично в дні 1, 8 і 15 28-денного циклу. Первинною кінцевою точкою була об'єктивна швидкість реакції відповіді пухлини (ЗРВ), оцінена за незалежним радіологічним оглядом (Спезоп і співавт., УСО 20:579, 2007).
Результати: Популяція для повного аналізу включала в себе 142 пацієнта, з яких 141 пацієнт мав індолентну лімфому (ФЛ/ЛМЗ/ДЛЛ/ЛІПЛ-МВ: 104/23/8/6). На момент первинного аналізу
Зо середня тривалість лікування складала 22 тижні (діапазон 1-105); 46 пацієнтів залишились на лікуванні. Найбільш розповсюдженими побічними ефектами (ПЕ), зв'язаними з лікуванням (всі ступені/ступінь 3), були перехідна гіперглікемія (49 95/40 95) і гіпертонія (29 95/23 95). Інші ПЕ, що представляють інтерес охоплювали нейтропенію (25 95/19 95), діарею (18 95/4 95), легеневу інфекцію (14 95/11 Фо), пневмоніт (7 95/1,4 90) і коліт (0,7 95/0,7 90). Перфорацію товстої кишки не спостерігали. Були дві несмертельні опортуністичні інфекції. Відповідна лабораторна токсичність являла собою, головним чином, ступінь 1, включаючи аланінамінотрансферазу (23 9о всі ступені /19 Фо ступінь 1) і аспартатамінотрансферазу (28 95/25 95). Було 6 смертей, З із яких були зв'язані з копанлісибом: легенева інфекція, дихальна недостатність і тромбоемболічні ускладнення.
Загальна реакція відповіді (ЗРВ) склала 59,2 95, включаючи 12.0 95 повної відповіді (ПО) і 47,2 95 часткової відповіді (ЧВ), зі стабільним захворюванням у 29,695 пацієнтів і прогресувальним захворюванням у 2,1 95 пацієнтів. У субпопуляції ФЛ ЗРВ склала 58.7 95, включаючи 14,4 95 ПО і 44,2 95 ЧВ. В субпопуляції ЛМЗ3 ЗРВ склала 69,6 95, включаючи 8,7 956 ПО і 60,9 95 ЧВ. Розрахована медіанна тривалість відповіді Каплана-Мейєра (КМ) в популяції для повного аналізу склала 687 днів (діапазон 0-687) і 370 днів (діапазон 0-687) у субпопуляції ФЛ.
Розрахунок КМ медіанного РЕ5 складав 340 днів (діапазон 0-736). Медіана загальної здатності до виживання ще не досягнута.
Висновки: Лікування пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною індолентною В-клітинною лімфомою за допомогою копанлісибу приводило до тривалих пухлинних реакцій відповіді.
Введення копанлісибу мало керований профіль безпеки, з низькими показниками важкої печінкової ензимопатії, діареї або запальних явищ, а також низьким рівнем опортуністичних інфекцій, смертельних інфекцій або інших смертельних важких небажаних явищ.
Згідно з сьомим аспектом даний винахід відноситься до стабільного відновленого розчину, що містить копанлісиб, підвищеної розчинності, придатного для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, зазначений відновлений розчин містить: - терапевтичну дозу копанлісибу в одній або двох ємностях, особливо, в одній запечатаній ємності, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і
Зо - об'ємоутворювальний агент, зазначений відновлений розчин був приготовлений з придатним розчинником, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад, зазначений відновлений розчин має рнН між 4 і 5 (включно), для лікування або профілактики раку, особливо неходжкінської лімфоми (НХЛ), такої як 1-ї лінії, 2-ї лінії або до 9 попередніх лікувань, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної НХЛ, зокрема, фолікулярної лімфоми (ФЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (ДЛЛ), лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії
Вальденстрема (ЛІПЛ-МВ) або агресивної НХЛ, зокрема, дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВКЛ), лімфоми із клітин мантійної зони (МКЛ), периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ) або хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ) у вигляді монотерапії або у поєднанні з одним або декількома імунотерапевтичними, хіміотерапевтичними або імуно-хіміотерапевтичними протираковими засобами.
Згідно з варіантом здійснення сьомого аспекту даного винаходу зазначений розчин, що містить копанлісиб визначений у будь-якому із аспектів, описаних вище.
Згідно з восьмим аспектом даний винахід відноситься до стабільного відновленого розчину, що містить копанлісиб, підвищеної розчинності, придатного для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, зазначений відновлений розчин містить: - терапевтичну дозу копанлісибу в одній або двох ємностях, особливо, в одній запечатаній ємності, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію і - об'ємоутворювальний агент, зазначений відновлений розчин був приготовлений з придатним розчинником, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад, зазначений відновлений розчин має рН між 4 Її 5 (включно), для лікування або профілактики раку, особливо неходжкінської лімфоми (НХЛ), такої як 1-ї 60 лінії, 2-ї лінії або до 9 попередніх лікувань, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної НХЛ,
зокрема, фолікулярної лімфоми (ФЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (ДЛЛ), лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії
Вальденстрема (ЛІПЛ-МВ) або агресивної НХЛ, зокрема, дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВКЛ), лімфоми із клітин мантійної зони (МКЛ), периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ) або хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), у вигляді монотерапії або у поєднанні з одним або декількома імунотерапевтичними, хіміотерапевтичними або імуно-хіміотерапевтичними протираковими засобами.
Згідно з дев'ятим аспектом даний винахід відноситься до стабільного відновленого розчину, що містить копанлісиб, підвищеної розчинності, придатного для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, зазначений відновлений розчин містить: - терапевтичну дозу копанлісибу в одній або двох ємностях, особливо, в одній запечатаній ємності, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений відновлений розчин був приготовлений з придатним розчинником, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад, зазначений відновлений розчин має рН між 4 Її 5 (включно), для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики раку, особливо неходжкінської лімфоми (НХЛ), такої як 1-ї лінії, 2-ї лінії або до 9 попередніх лікувань, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної НХЛ, зокрема, фолікулярної лімфоми (ФЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (ДЛЛ), лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії Вальденстрема (ЛІПЛ-МВ) або агресивної НХЛ, зокрема, дифузної
В-великоклітинної лімфоми (ДВКЛ), лімфоми із клітин мантійної зони (МКЛ), периферійної Т- клітинної лімфоми (ПТКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ) або хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), у вигляді монотерапії або у поєднанні з одним або декількома імунотерапевтичними, хіміотерапевтичними або імуно-хіміотерапевтичними протираковими
Зо засобами.
Згідно з десятим аспектом даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики раку, особливо неходжкінської лімфоми (НХЛ), такої як 1-ї лінії, 2-ї лінії або до 9 попередніх лікувань, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної НХЛ, зокрема, фолікулярної лімфоми (ФЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (ДЛЛ), лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії Вальденстрема (ЛПЛ-МВ) або агресивної НХЛ, зокрема, дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВКЛ), лімфоми із клітин мантійної зони (МКЛ), периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ) або хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ) у суб'єкта, що містить у собі введення зазначеному суб'єкту стабільного, відновленого розчину, що містить копанлісиб підвищеної розчинності, придатного для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, причому зазначений відновлений розчин містить: - терапевтичну дозу копанлісибу в одній або двох ємностях, особливо, в одній запечатаній ємності, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений відновлений розчин був приготовлений з придатним розчинником, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад, зазначений відновлений розчин має рН між 4 Її 5 (включно), у вигляді монотерапії або у поєднанні з одним або декількома імунотерапевтичними, хіміотерапевтичними або імуно-хіміотерапевтичними протираковими засобами.
Згідно з варіантом здійснення восьмого, дев'ятого або десятого аспекту даного винаходу зазначений розчин, що містить копанлісиб визначений у будь-якому із аспектів, описаних вище.
Згідно з варіантом здійснення восьмого, дев'ятого або десятого аспекту даного винаходу зазначений розчин, що містить копанлісиб містить 30, 45, 60 або 80 мг копанлісибу.
Згідно з варіантом здійснення восьмого, дев'ятого або десятого аспекту даного винаходу бо зазначений розчин, що містить копанлісиб містить 60 мг копанлісибу.
Згідно з варіантом здійснення восьмого, дев'ятого або десятого аспекту даного винаходу зазначене застосування зазначеного розчину, що містить копанлісиб здійснюють шляхом введення фіксованої дози 60 мг копанлісибу пацієнту у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії в дні 1, 8 ї 15 із 28-денного циклу лікування відповідно до інтервального графіку (три тижні введення і один тиждень перерви).
Згідно з варіантом здійснення восьмого, дев'ятого або десятого аспекту даного винаходу зазначений розчин, що містить копанлісиб вводять у комбінації з хіміотерапевтичним протираковим засобом, зокрема, хіміотерапевтичним протираковим засобом, вибраним із групи, що містить у собі: 1931І-СиТМТ, абарелікс, абіратерон, акларубіцин, адалімумаб, адо-трастузумаб емтанзин, афатиніб, афліберцепт, альдеслейкін, алектиніб, алемтузумаб, алендронову кислоту, алітретиноїн, алтретамін, аміфостин, аміноглутетимід, гексиламінолевулінат, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетол дитіолетіон, анетумаб равтанзин, ангіотензин І, антитромбін І, апрепітант, арцитумомаб, арглабін, триоксид арсену, аспарагіназу, атезолізумаб, акситиніб, азацитидин, базиліксимаб, белотекан, бендамустин, безилезомаб, беліностат, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамід, бісантрен, блеоміцин, блінатумомаб, бортезоміб, бусерелін, босутиніб, брентуксимаб ведотин, бусульфан, кабазитаксел, кабозантиніб, кальцитонін, фолінат кальцію, левофолінат кальцію, капецитабін, капромаб, карбамазепін, карбоплатин, карбоквон, карфилзоміб, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, церитиніб, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цидофовір, цинакалцет, цисплатин, кладрибін, клодронову кислоту, клофарабін, кобіметиніб, (ВАУ 80-6946)кризантаспазу, кризотиніб, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даратумумаб, дарбепоетин альфа, дабрафеніб, дасатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денилейкін дифтітокс, деносумаб, депреотид, деслорелін, діангідрогалактитол, дексразоксан, диброспідію хлорид, діангідрогалактитол, диклофенак, динутуксимаб, доцетаксел, доласетрон, доксифлуридин, доксорубіцин, доксорубіцин ж естрон, дронабінол, екулізумаб, едреколомаб, еліптинію ацетат, елотузумаб, елтромбопаг, ендостатин, еноцитабін, ензалутамід, епирубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, епоетин зета, ептаплатин, ерибулін, ерлотиніб, есомепразол, естрадіол, естрамустин, етинілестрадіол,
Зо етопозид, еверолімус, ексеместан, фадрозол, фентаніл, філграстим, флуоксиместерон, флоксуридин, флударабін, фторурацил, флутамід, фолінова кислота, форместан, фосапрепітант, фотемустин, фулвестрант, гадобутрол, гадотеридол, гадотерової кислоти меглумін, гадоверсетамід, гадоксетову кислоту, нітрат галію, ганірелікс, гефитиніб, гемцитабін, гемтузумаб, глукарпидазу, глутоксим, ЗМ-С5БЕ, гозерелін, гранісетрон, колонієстимулювальний фактор гранулоцитів, дигідрохлорид гістаміну, гістрелін, гідроксикарбамід, зерна 1-125, лансопразол, ібандронову кислоту, ібритумомаб тіуксетан, ібрутиніб, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміквімод, імпросульфан, індисетрон, інкадронову кислоту, мебулат інгенол, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гамма, іобітридол, іобенгуан (1231), іомепрол, іпілімумаб, іринотекан, ітраконазол, іксабепілон, іксазоміб, ланреотид, лансопразол, лапатиніб, лазохолін, леналідомід, ленватиніб, ленограстим, лентинан, летрозол, леупрорелін, левамізол, левоноргестрел, левотироксин натрію, лізурид, лобаплатин, ломустин, лонідамін, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, меларсопрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, месна, метадон, метотрексат, метоксален, метиламінолевулінат, метилпреднізолон, метилтестостерон, метиросин, міфамуртид, мілтефосин, міриплатин, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, могамулізумаб, молграмостим, мопідамол, гідрохлорид морфіну, сульфат морфіну, набілон, набіксимолс, нафарелін, налоксон ж пентазоцин, налтрексон, нартограстим, нецитумумаб, недаплатин, неларабин, неридронова кислота, нетупітант/палоносетрон, ніволумаб, пентетреотид, нілотиніб, нілутамід, німоразол, німотузумаб, німустин, нінтеданіб, нітракрин, ніволумаб, обінутузумаб, октреотид, офатумумаб, олапариб, оларатумаб, омацетаксин мепесукцинат, омепразол, ондансетрон, опрелвекін, орготеїн, орилотимод, осимертиніб, оксалиплатин, оксикодон, оксиметолон, озогаміцин, роз генна терапія, паклітаксел, палбоцикліб, палифермін, зерна паладію-103, палоносетрон, памідронова кислота, панітумумаб, панобиностат, пантопразол, пазопаніб, пегаспаргаза, ПЕГ- епоетин бета (метокси ПЕГ-епоетин бета), пембролізумаб, пегфілграстим, пегінтерферон альфа-25, пембролізумаб, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, перфлубутан, перфосфамід, пертузумаб, піцибаніл, пілокарпін, пірарубіцин, піксантрон, плериксафор, плікаміцин, поліглусам, фосфат поліестрадіолу, полівінілпіролідон ї- гіалуронат натрію, полісахарид-К, помалідомід, понатиніб, порфімер натрію, пралатрексат, преднімустин, преднізон, прокарбазин, прокодазол, пропранолол, хінаголід, рабепразол, ракотумумаб, хлорид бо радію-223, радотиніб, ралоксифен, ралтитрексед, рамосетрон, рамуцирумаб, ранімустин,
расбурикас, разоксан, рефаметиніб, регорафеніб, ризедронова кислота, етидронат ренію-186, ритуксимаб, ролапітант, ромідепсин, роміплостим, ромуртид, рукапариб, самарій (153511) лексидронам, сарграмостим, сатумомаб, секретин, силтуксимаб, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, гліцидідазол натрію, сонідегіб, сорафеніб, станозолол, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфін, талімоген лагерпарепвек, тамібаротен, тамоксифен, тапентадол, тазонермин, тецелейкін, технецій (99тс) нофетумомаб мерпентан, 99ттТс-НУМІС-ГПГуЗ|-октреотид, тегафур, тегафур «ж гімерацил ж отерацил, темопорфін, темозоломід, темсиролімус, теніпозид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепа, тималфасин, тиротропін альфа, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трабектедин, траметиніб, трамадол, трастузумаб, трастузумаб емтанзин, треосульфан, третиноїн, трифлуридин ж- типірацил, трилостан, трипторелін, траметиніб, трофосфамід, тромбопоетин, триптофан, убенімекс, валатиніб, валрубіцин, вандетаніб, вапреотид, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндесин, вінфлунін, вінорелбін, вісмодегіб, вориностат, ворозол, скляні мікрокульки ітрію-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедронова кислота, зорубіцин.
Зазначене вище введення здійснюють перорально або парентерально. Для копанлісибу парентеральні шляхи введення є більш переважними. Способи парентеральної доставки охоплюють місцеве, внутрішньоартеріальне (безпосередньо в пухлину), внутрішньом'язове, підшкірне, інтрамедулярне, інтратекальне, інтравентрикулярне, внутрішньовенне, внутрішньочеревне або інтраназальне введення. На додаток до активних інгредієнтів ці фармацевтичні композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні носії, що містять наповнювачі і допоміжні речовини, які полегшують переробку активних сполук у препарати, які можуть бути використані фармацевтично. Більш докладну інформацію про методи приготування і введення можна знайти в останньому виданні Кептіпдіоп'є РПагтасешіса! Зсіепсе5 (Вид.
Мааск Рибіїєпіпу Со, Еазюп, Ра.).
Склади згідно з винаходом можуть бути введені із використанням ін'єктора, насосу, шприца або будь-яких інших пристроїв/інфузійних пристроїв, відомих у даній галузі, а також під дією сили ваги. Голка або катетер можуть бути використані для введення складів даного винаходу в організм пацієнта через певні парентеральні шляхи.
Фармацевтичні композиції, придатні для застосування у даному винаході, містять композиції, в яких активні інгредієнти містяться в ефективній кількості для досягнення наміченої мети, тобто для лікування конкретного захворювання. Визначення ефективної дози знаходиться в межах компетенції спеціалістів у даній галузі.
Для копанлісибу терапевтично ефективна доза може бути первинно оцінена або в аналізах на клітинних культурах, наприклад, в пухлинних клітинах, або в моделях на тваринах, зазвичай на мишах, кроликах, собаках, свинях або мавпах. Тваринну модель також використовують для досягнення бажаного діапазону концентрацій і шляху введення. Така інформація може бути потім використана для визначення прийнятних доз і шляхів введення людям.
Композиції, що містять копанлісиб згідно з даним винаходом складені так, щоб вони були прийнятними для терапевтичного застосування. Поняття "терапевтичне застосування" відноситься до лікування, що охоплює введення суб'єкту, який потребує лікування терапевтично ефективної кількості копанлісибу. Поняття "терапевтично ефективна кількість" при цьому визначається як кількість копанлісибу, яка є достатньою кількістю для того, щоб викликати загибель пухлинних клітин в результаті апоптозу й інгібування проліферації лінії первинних злоякісних В-клітин або у вигляді одноразової дози, або згідно з режимом багаторазових доз, окремо або у поєднанні з іншими засобами, що призводить до полегшення несприятливого стану, але все ж ця кількість є токсикологічно прийнятною. Суб'єкт може представляти собою людину або тварину, яка відрізняється від людини (наприклад, кролик, щур, миша, собака, мавпа або інший примат нижчого порядку).
Точне дозування може бути вибране окремим лікарем з урахуванням пацієнта, який підлягає лікуванню. Дозування і введення підбирають таким чином, щоб забезпечити достатні рівні активного компонента або підтримувати бажаний ефект. Додаткові фактори, які можуть бути прийняті до уваги, охоплюють у себе важкість хворобливого стану, наприклад, розмір і місцезнаходження пухлини; вік, вага і стать пацієнта; режим харчування, час і частоту вживання, комбінаціюйії) лікарських засобів, чутливість до реакції і толерантність/відповідь на терапію.
Фармацевтичні композиції тривалої дії можна вводити, наприклад, кожні 3-4 дні, раз на тиждень, один раз кожні два тижні, або один раз кожні три тижні, залежно від періоду напіввиведення і швидкості виведення конкретного складу.
Згідно з даним винаходом композиції, що містять копанлісиб можуть бути введені пацієнту у 60 вигляді фіксованої дози 30, 45, 60 або 80 мг копанлісибу у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії в дні 1, 8 ї 15 із 28-денного циклу лікування відповідно до інтервального графіку (три тижні введення і один тиждень перерви).
Згідно з даним винаходом композиції, що містять копанлісиб вводять пацієнту у вигляді фіксованої дози 60 мг копанлісибу у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії в дні 1, 8 і 15 із 28-денного циклу лікування відповідно до інтервального графіку (три тижні введення і один тиждень перерви).
Згідно з одинадцятим аспектом даний винахід охоплює у себе:
Пункт 1. Стабільний, відновлений розчин, що містить копанлісиб підвищеної розчинності, придатний для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, де зазначений відновлений розчин містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, в одній або двох ємностях, особливо, в одній запечатаній ємності, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений відновлений розчин був приготовлений з придатним розчинником, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад, зазначений відновлений розчин має рн між 4 і 5 (включно).
Пункт 2. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за пунктом 1, де зазначена терапевтична доза складає 30, 45, 60 або 80 мг копанлісибу.
Пункт 3. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за пунктом 1 або 2, де зазначена терапевтична доза складає 60 мг копанлісибу.
Пункт 4. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 1-3, де зазначений регулятор рН являє собою буферний агент.
Пункт 5. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 1-4, де зазначений буферний агент являє собою лимонну кислоту і гідроксид натрію.
Пункт 6. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 1-5, який містить
Зо лимонну кислоту у кількості 0,08 - 15,0 мас./об. 95, особливо 0,15-3,0 мас./об. 95, зокрема, 0,15 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Пункт 7. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 1-6, який містить гідроксид натрію у кількості 0-0,3 мас./об. 956, особливо 0,14-0,18 мас./об. 95, зокрема, 0,16 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Пункт 8. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 1-7, який містить гідроксид натрію у кількості 0,01-0,3 мас./0б. 95, особливо 0,14-0,18 мас./об. 95, зокрема, 0,16 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Пункт 9. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 1-8, у якому зазначений об'ємоутворювальний агент являє собою маніт.
Пункт 10. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за пунктом 9, який містить маніт у кількості 1,5-24.0 мас./0б. 95, особливо 1,5-16,0 мас./об. 95, зокрема, 3,0 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Пункт 11. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 1-10, у якому зазначений розріджувач являє собою стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію.
Пункт 12. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 1-11, який містить зазначену вільну основу копанлісибу у кількості 0,5-16,0 мас./об. 95, особливо 1.0-8.0 мас./об. 95, зокрема, 1,5 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину.
Пункт 13. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 9-12, у якому: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 1,5 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 0,15 мас./0б. 95 від зазначеного відновленого розчину, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 0,16 мас./0б. 95 від зазначеного відновленого розчину, і - зазначений маніт присутній у кількості 3,0 мас./об. 95 від зазначеного відновленого розчину, зазначений розріджувач являє собою 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, зазначений розчин, що містить копанлісиб має рН між 4 і 5 (включно).
Пункт 14. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 9-13, у якому: бо - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 68,4 мг,
- зазначена лимонна кислота присутня у кількості 6,6 мг, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 7,2 мг, і - зазначений маніт присутній у кількості 136,8 мг, - зазначений розріджувач являє собою 0,995 водний розчин хлориду натрію, присутній у кількості 4,4 мл, зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб має рН між 4 і 5 (включно), зазначений відновлений розчин, що містить копанлісиб має об'єм 4,55 мл.
Пункт 15. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 1-14, який міститься в одній ємності, особливо в запечатаній ємності, переважно у флаконі для ін'єкцій, більш переважно в 6 мл флаконі для ін'єкцій.
Пункт 16. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 1-15, що містить копанлісиб у кількості 15 мг/мл.
Пункт 17. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 1-16, який містить 60 мг копанлісибу, особливо в об'ємі 4 мл.
Пункт 18. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 1-17, який додатково розводять придатним розріджувачем, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 96 водний розчин хлориду натрію, наприклад.
Пункт 19. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за пунктом 18, причому зазначений придатний розріджувач являє собою 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, особливо в об'ємі 100 мл.
Пункт 20. Відновлений розчин, що містить копанлісиб за пунктом 19, який міститься в інфузійному мішку, особливо виробленому з поліетилену (ПЕ), поліпропілену (ПП), полівінілхлориду (ПВХ), або етиленвінілацетату (ЕВА).
Пункт 21. Спосіб відновлення стабільної, ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб, зокрема, порошку або брикету, придатної для розведення і для терапевтичного застосування, причому зазначена стабільна, ліофілізована тверда речовина, зокрема, порошок, містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза,
Зо - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначена тверда речовина, зокрема, порошок або брикет, має рнН між 4 і 5 (включно) при відновленні придатним розріджувачем, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад, зазначений спосіб відновлення охоплює у себе: - додавання до зазначеної стабільної, ліофілізованої твердої речовини, зокрема, порошку, у придатній ємності, особливо в запечатаній ємності, переважно у флаконі для ін'єкцій, більш переважно в 6 мл флаконі для ін'єкцій, розріджувача, такого як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,995 водний розчин хлориду натрію, наприклад; таким чином зазначений спосіб забезпечує стабільний, відновлений розчин, що містить копанлісиб, придатний для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, зазначений відновлений розчин містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений відновлений розчин має рнН між 4 і 5 (включно).
Пункт 22. Спосіб відновлення за пунктом 21, де зазначений розчин, що містить копанлісиб, одержаний таким способом визначений у будь-якому із пунктів 1-21.
Пункт 23. Стабільна, ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, придатна для розведення і для терапевтичного застосування, причому зазначена тверда речовина, зокрема, порошок або брикет містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид 60 натрію, і
- об'ємоутворювальний агент, зазначена тверда речовина, зокрема, порошок або брикет, має рнН між 4 і 5 (включно) при відновленні придатним розріджувачем, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад.
Пункт 24. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за пунктом 23, у якому зазначена терапевтична доза складає 30, 45, 60 або 80 мг копанлісибу.
Пункт 25. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за пунктом 23, у якому зазначена терапевтична доза складає 60 мг копанлісибу.
Пункт 26. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за пунктом 23 або 24, у якому зазначений регулятор рН являє собою буферний агент.
Пункт 27. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за будь-яким із пунктів 23-26, причому зазначений буферний агент являє собою лимонну кислоту і гідроксид натрію.
Пункт 28. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за будь-яким із пунктів 23-27, яка містить лимонну кислоту у кількості 0,7-75 мас./мас. 95, особливо 1,5-30 мас./мас. 95, зокрема, 2,98 мас./мас. 95, від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб.
Пункт 29. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за будь-яким із пунктів 23-28, яка містить гідроксид натрію у кількості 0-6 мас./мас. 95, особливо 3,3-4,0 мас./мас. 95, зокрема, 3,7 мас./мас. 95, від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб.
Пункт 30. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за будь-яким із пунктів 23-28, яка містить гідроксид натрію у кількості 0,01-6 мас./мас. 95, особливо 3,3-4,0 мас./мас. 95, зокрема, 3,7 мас./мас. 95, від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб.
Пункт 31. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за будь-яким із пунктів 23-30, у якій зазначений об'ємоутворювальний агент являє собою маніт.
Зо Пункт 32. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за пунктом 31, яка містить маніт у кількості 15,4-82,1 мас./мас. 95, особливо 30,8-82,1 мас./мас. 96, зокрема, 61,6 мас./мас. 95, від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб.
Пункт 33. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за будь-яким із пунктів 23-32, яка містить зазначену вільну основу копанлісибу у кількості 7,7-92,4 мабс./мас. 96, особливо 7,7-61,6 мас./мас. 95, зокрема, 30,8 мас./мас. 95 від ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб.
Пункт 34. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за будь-яким із пунктів 23-33, у якій: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 30,8 мас./мас. 95 від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 2,98 мабс./мас.9о від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 3,7 мабс./мас. 95 від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб, і - зазначений маніт присутній у кількості 61,6 мас./мас. 956, від зазначеної ліофілізованої твердої речовини, що містить копанлісиб, зазначена ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, при відновленні придатним розріджувачем, таким як, наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію має рН між 4 і 5 (включно).
Пункт 35. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за будь-яким із пунктів 23-34, у якій: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 30, 45 або 60 мг, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 5,8 мг, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 6,3 мг, і - зазначений маніт присутній у кількості 120 мг, зазначена ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, при відновленні придатним розріджувачем, таким як, наприклад, стерильна вода для бо ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію має рН між 4 і 5 (включно).
Пункт 36. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за будь-яким із пунктів 23-34, у якому: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 80 мг, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 7,7 мг, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 8,4 мг, і - зазначений маніт присутній у кількості 160 мг, зазначена ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, при відновленні придатним розріджувачем, таким як, наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію має рН між 4 і 5 (включно).
Пункт 37. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за будь-яким із пунктів 23-36, яка міститься в одній ємності, особливо в запечатаній ємності, переважно у флаконі для ін'єкцій, більш переважно в 6 мл флаконі для ін'єкцій.
Пункт 38. Ліофілізована тверда речовина, що містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, за будь-яким із пунктів 23-37, що містить копанлісиб у кількості 68,4 мг.
Пункт 39. Спосіб ліофілізації стабільного, водного нерозфасованого розчину, що містить копанлісиб, придатного для ліофілізації і для терапевтичного застосування, причому зазначена композиція містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений нерозфасований розчин має рн між 4 і 5 (включно), зазначений спосіб ліофілізації охоплює у себе: стадії заморожування, відпалу, первинної і вторинної сушки; таким чином зазначений спосіб забезпечує стабільну, ліофілізовану тверду речовину, яка містить копанлісиб, зокрема, порошок або брикет, придатну для розведення і для терапевтичного застосування, причому зазначена тверда речовина, зокрема, порошок або брикет містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначена тверда речовина, зокрема, порошок або брикет, має рнН між 4 і 5 (включно) при відновленні придатним розріджувачем, таким як наприклад стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію.
Пункт 40. Стабільний, водний нерозфасований розчин, що містить копанлісиб, підвищеної розчинності, який безпосередньо підходить для ліофілізації причому зазначений нерозфасований розчин містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений нерозфасований розчин має рН між 4 і 5 (включно).
Пункт 41. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за пунктом 40, у якому зазначена
БО терапевтична доза складає 30, 45, 60 або 80 мг копанлісибу.
Пункт 42. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за пунктом 40, у якому зазначена терапевтична доза складає 60 мг копанлісибу.
Пункт 43. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 40-42, у якому зазначений регулятор рН являє собою буферний агент.
Пункт 44. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 40-43, у якому зазначений буферний агент являє собою лимонну кислоту і гідроксид натрію.
Пункт 45. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 40-44, який містить лимонну кислоту у кількості 0,18-18.5 мас./мас. 95, особливо 0,18-3,7 мабс./мас. 95, зокрема, 0,37 мас./мас. 95, зазначеного нерозфасованого розчину. бо Пункт 46. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 40-45, який містить гідроксид натрію у кількості 0-0,8 мас./мас. 95, особливо 0,3-0,5 мас./мас. 95, зокрема, 0,4 мас./мас. 95, зазначеного нерозфасованого розчину.
Пункт 47. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 40-46, у якому зазначений об'ємоутворювальний агент являє собою маніт.
Пункт 48. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за пунктом 47, який містить маніт у кількості 3,0-23.1 мас./мас. 96, особливо 3,0-15,4 мабс./мас. о, зокрема, 7,7 мабс./мас. 95, зазначеного нерозфасованого розчину.
Пункт 49. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 40-48, який містить зазначену вільну основу копанлісибу у кількості 0,5-15,2 мас./мас. 95, особливо 1,0-7,6 мас./мас. 95, зокрема, 3,8 мас./мас. 9о від зазначеного нерозфасованого розчину.
Пункт 50. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 40-49, у якому: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 3,8 мас./мас. 95 від зазначеного нерозфасованого розчину, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 0,37 мабс./мас. 90 від зазначеного нерозфасованого розчину, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 0,4 мабс./мас. 95 від зазначеного нерозфасованого розчину, і - зазначений маніт присутній у кількості 7,7 мас./мас. 95 від зазначеного нерозфасованого розчину, зазначений розчин, що містить копанлісиб має рН між 4 і 5 (включно).
Пункт 51. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 40-50, у якому: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 68,4 мг, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 6,6 мг, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 7,2 мг і - зазначений маніт присутній у кількості 136,8 мг, зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб має рн між 4 і 5 (включно), зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб має об'єм 1,71 мл.
Зо Пункт 52. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 40-51, який містить копанлісиб у кількості 40 мг/мл.
Пункт 53. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 40-52, який містить 68,4 мг копанлісибу в об'ємі 1,71 мл.
Пункт 54. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 40-53, який містить 60 мг копанлісибу в об'ємі 1,5 мл.
Пункт 55. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 40-54, який додатково розводять придатним розріджувачем, таким як, наприклад, стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію.
Пункт 56. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за пунктом 55, у якому: - зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 68,4 мг, - зазначена лимонна кислота присутня у кількості 6,6 мг, - зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 7,2 мг, і - зазначений маніт присутній у кількості 136,8 мг, додатково розводять 3: - розріджувач, який являє собою 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, присутній у кількості 4,4 мл, зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб має рн між 4 і 5 (включно), зазначений нерозфасований розчин, що містить копанлісиб має об'єм 1,71 мл.
Пункт 57. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за пунктом 55 або 56, який додатково розводять придатним розріджувачем, причому зазначений придатний розріджувач являє собою 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, особливо в об'ємі 100 мл.
Пункт 58. Нерозфасований розчин, що містить копанлісиб за будь-яким із пунктів 55-57, який міститься в інфузійному мішку, особливо виробленому з поліетилену (ПЕ), поліпропілену (ПП), полівінілхлориду (ПВХ) або етиленвінілацетату (ЕВА).
Пункт 59. Спосіб одержання стабільного, водного нерозфасованого розчину, що містить копанлісиб, придатного для ліофілізації і для терапевтичного застосування, причому зазначений нерозфасований розчин містить: - копанлісиб, особливо у кількості, придатній як терапевтична доза, 60 - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений нерозфасований розчин має рН між 4 і 5 (включно), зазначений спосіб охоплює у себе: - заправку придатної посудини водою для ін'єкцій; - перенесення копанлісибу, в формі вільної основи або солі, такої як, наприклад, гідрохлорид, зокрема, моногідрохлорид або дигідрохлорид, або тозилат до зазначеної посудини; - забезпечення розчинення зазначеного копанлісибу, необов'язково шляхом перемішування, наприклад, при рН між 2 їі 3 (включно), утворюючи таким способом розчин, що містить копанлісиб; - додавання зазначеного буферного агента і зазначеного об'ємоутворювального агента до зазначеного розчину, що містить копанлісиб; - забезпечення розчинення зазначеного буферного агента і зазначеного об'ємоутворювального агента, необов'язково, наприклад, шляхом перемішування; - регулювання рН утвореного таким чином розчину до рН від 4 до 5 за допомогою відповідної кількості розчину гідроксиду натрію, тим самим утворюючи нерозфасований розчин; - фільтрацію зазначеного нерозфасованого розчину стерильним способом, забезпечуючи таким чином стабільний, водний нерозфасований розчин, що містить копанлісиб, придатний для безпосередньої ліофілізації і терапевтичних застосувань; і - заповнення утвореного таким способом відфільтрованого нерозфасованого розчину в один або декілька флаконів
Пункт 60. Спосіб за пунктом 59, у якому зазначений копанлісиб, перенесений до зазначеної посудини, являє собою дигідрохлорид копанлісибу.
Пункт 61. Стабільний, відновлений, що містить копанлісиб, розчин підвищеної розчинності, придатний для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, причому зазначений відновлений розчин містить: - терапевтичну дозу копанлісибу в одній або двох ємностях, особливо, в одній запечатаній ємності, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений відновлений розчин був приготовлений з придатним розчинником, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад, зазначений відновлений розчин має рнН між 4 і 5 (включно), для лікування або профілактики раку, особливо неходжкінської лімфоми (НХЛ), такої як 1-ї лінії, 2-ї лінії або до 9 попередніх лікувань, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної НХЛ, зокрема, фолікулярної лімфоми (ФЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (ДЛЛ), лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії
Вальденстрема (ЛІПЛ-МВ) або агресивної НХЛ, зокрема, дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВКЛ), лімфоми із клітин мантійної зони (МКЛ), периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ) або хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), у вигляді монотерапії або у поєднанні з одним або декількома імунотерапевтичними, хіміотерапевтичними або імуно-хіміотерапевтичними протираковими засобами.
Пункт 62. Застосування за пунктом 61, де зазначений розчин, що містить копанлісиб визначений у будь-якому із пунктів 1-20.
Пункт 63. Застосування стабільного, відновленого розчину, що містить копанлісиб підвищеної розчинності, придатному для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, зазначений відновлений розчин містить: - терапевтичну дозу копанлісибу в одній або двох ємностях, особливо, в одній запечатаній ємності, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений відновлений розчин був приготовлений з придатним розчинником, таким як бо стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95
Зо водний розчин хлориду натрію, наприклад, зазначений відновлений розчин має рН між 4 Її 5 (включно), для лікування або профілактики раку, особливо неходжкінської лімфоми (НХЛ), такої як 1-ї лінії, 2-ї лінії або до 9 попередніх лікувань, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної НХЛ, зокрема, фолікулярної лімфоми (ФЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (ДЛЛ), лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії
Вальденстрема (ЛІПЛ-МВ) або агресивної НХЛ, зокрема, дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВКЛ), лімфоми із клітин мантійної зони (МКЛ), периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ) або хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), у вигляді монотерапії або у поєднанні з одним або декількома імунотерапевтичними, хіміотерапевтичними або імуно-хіміотерапевтичними протираковими засобами.
Пункт 64. Застосування стабільного, відновленого розчину, що містить копанлісиб, підвищеної розчинності, придатного для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, зазначений відновлений розчин містить: - терапевтичну дозу копанлісибу в одній або двох ємностях, особливо, в одній запечатаній ємності, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений відновлений розчин був приготовлений з придатним розчинником, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад, зазначений відновлений розчин має рН між 4 Її 5 (включно), для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики раку, особливо неходжкінської лімфоми (НХЛ), такої як 1-ї лінії, 2-ї лінії або до 9 попередніх лікувань, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної НХЛ, зокрема, фолікулярної лімфоми (ФЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (ДЛЛ), лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії Вальденстрема (ЛОЛ-МВ) або агресивної НХЛ, зокрема, дифузної
Зо В-великоклітинної лімфоми (ДВКЛ), лімфоми із клітин мантійної зони (МКЛ), периферійної Т- клітинної лімфоми (ПТКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ) або хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), у вигляді монотерапії або у поєднанні з одним або декількома імунотерапевтичними, хіміотерапевтичними або імуно-хіміотерапевтичними протираковими засобами.
Пункт 65. Спосіб лікування або профілактики раку, особливо неходжкінської лімфоми (НХЛ), такої як 1-ї лінії, 2-ї лінії або до 9 попередніх лікувань, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної
НХЛ, зокрема, фолікулярної лімфоми (ФЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (ДЛЛ), лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії
Вальденстрема (ЛІПЛ-МВ) або агресивної НХЛ, зокрема, дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВКЛ), лімфоми із клітин мантійної зони (МКЛ), периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ) або хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), у суб'єкта, що містить у собі введення зазначеному суб'єкту стабільного, відновленого розчину, що містить копанлісиб підвищеної розчинності, придатного для подальшого розведення і для терапевтичного застосування, причому зазначений відновлений розчин містить: - терапевтичну дозу копанлісибу в одній або двох ємностях, особливо, в одній запечатаній ємності, - один або декілька регуляторів рН, особливо буферний агент, який зокрема, містить слабку кислоту, таку як, наприклад, лимонна кислота, і сильну основу, таку як, наприклад, гідроксид натрію, і - об'ємоутворювальний агент, зазначений відновлений розчин був приготовлений з придатним розчинником, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, особливо 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, наприклад, зазначений відновлений розчин має рН між 415 (включно), у вигляді монотерапії або у поєднанні з одним або декількома імунотерапевтичними, хіміотерапевтичними або імуно-хіміотерапевтичними протираковими засобами.
Пункт 66. Застосування за пунктом 63 або 64, або спосіб за пунктом 65, де зазначений розчин, що містить копанлісиб визначений у будь-якому із пунктів 1-20. 60 Пункт 67. Застосування за будь-яким із пунктів 63 або 64, або спосіб за пунктом 65, де зазначений розчин, що містить копанлісиб містить 60 мг копанлісибу.
Пункт 68. Застосування за пунктом 67, де зазначений розчин, що містить копанлісиб має об'єм 4,0 мл.
Пункт 69. Застосування за пунктом 68, зазначене застосування здійснюють шляхом введення пацієнту фіксованої дози 60 мг копанлісибу у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії в дні 1, 8 ї 15 із 28-денного циклу лікування відповідно до інтервального графіку (три тижні введення і один тиждень перерви).
Пункт 70. Застосування по пунктам 63 або 64, або спосіб за пунктом 65, де зазначений розчин вводять у поєднанні з хіміотерапевтичним протираковим засобом.
Пункт 71. Застосування за пунктом 70, у якому зазначений хіміотерапевтичний протираковий засіб вибирають із групи, що містить у собі: 191І-СяТМТ, абарелікс, абіратерон, акларубіцин, адалімумаб, адо-трастузумаб емтанзин, афатиніб, афліберцепт, альдеслейкін, алектиніб, алемтузумаб, алендронову кислоту, алітретиноїн, алтретамін, аміфостин, аміноглутетимід, гексиламінолевулінат, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетол дитіолетіон, анетумаб равтанзин, ангіотензин ЇЇ, антитромбін І, апрепітант, арцитумомаб, арглабін, триоксид арсену, аспарагіназу, атезолізумаб, акситиніб, азацитидин, базиліксимаб, белотекан, бендамустин, безилезомаб, беліностат, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамід, бісантрен, блеоміцин, блінатумомаб, бортезоміб, бусерелін, босутиніб, брентуксимаб ведотин, бусульфан, кабазитаксел, кабозантиніб, кальцитонін, фолінат кальцію, левофолінат кальцію, капецитабін, капромаб, карбамазепін, карбоплатин, карбоквон, карфилзоміб, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, церитиніб, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цидофовір, цинакалцет, цисплатин, кладрибін, клодронову кислоту, клофарабін, кобіметиніб, (ВАУ 80-6946)кризантаспазу, кризотиніб, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даратумумаб, дарбепоетин альфа, дабрафеніб, дасатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денилейкін дифтітокс, деносумаб, депреотид, деслорелін, діангідрогалактитол, дексразоксан, диброспідію хлорид, діангідрогалактитол, диклофенак, динутуксимаб, доцетаксел, доласетрон, доксифлуридин, доксорубіцин, доксорубіцин ж естрон, дронабінол, екулізумаб, едреколомаб, еліптинію ацетат, елотузумаб, елтромбопаг, ендостатин,
Зо еноцитабін, ензалутамід, епирубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, епоетин зета, ептаплатин, ерибулін, ерлотиніб, есомепразол, естрадіол, естрамустин, етинілестрадіол, етопозид, еверолімус, ексеместан, фадрозол, фентаніл, філграстим, флуоксиместерон, флоксуридин, флударабін, фторурацил, флутамід, фолінова кислота, форместан, фосапрепітант, фотемустин, фулвестрант, гадобутрол, гадотеридол, гадотерової кислоти меглумін, гадоверсетамід, гадоксетову кислоту, нітрат галію, ганірелікс, гефитиніб, гемцитабін, гемтузумаб, глукарпидазу, глутоксим, ЗМ-С5БЕ, гозерелін, гранісетрон, колонієстимулювальний фактор гранулоцитів, дигідрохлорид гістаміну, гістрелін, гідроксикарбамід, зерна 1-125, лансопразол, ібандронову кислоту, ібритумомаб тіуксетан, ібрутиніб, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміквімод, імпросульфан, індисетрон, інкадронову кислоту, мебулат інгенол, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гамма, іобітридол, іобенгуан (1231), іомепрол, іпілімумаб, іринотекан, ітраконазол, іксабепілон, іксазоміб, ланреотид, лансопразол, лапатиніб, лазохолін, леналідомід, ленватиніб, ленограстим, лентинан, летрозол, леупрорелін, левамізол, левоноргестрел, левотироксин натрію, лізурид, лобаплатин, ломустин, лонідамін, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, меларсопрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, месна, метадон, метотрексат, метоксален, метиламінолевулінат, метилпреднізолон, метилтестостерон, метиросин, міфамуртид, мілтефосин, міриплатин, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, могамулізумаб, молграмостим, мопідамол, гідрохлорид морфіну, сульфат морфіну, набілон, набіксимолс, нафарелін, налоксон ж пентазоцин, налтрексон, нартограстим, нецитумумаб, недаплатин, неларабин, неридронова кислота, нетупітант/палоносетрон, ніволумаб, пентетреотид, нілотиніб, нілутамід, німоразол, німотузумаб, німустин, нінтеданіб, нітракрин, ніволумаб, обінутузумаб, октреотид, офатумумаб, олапариб, оларатумаб, омацетаксин мепесукцинат, омепразол, ондансетрон, опрелвекін, орготеїн, орилотимод, осимертиніб, оксалиплатин, оксикодон, оксиметолон, озогаміцин, розЗ генна терапія, паклітаксел, палбоцикліб, палифермін, зерна паладію-103, палоносетрон, памідронова кислота, панітумумаб, панобиностат, пантопразол, пазопаніб, пегаспаргаза, ПЕГ- епоетин бета (метокси ПЕГ-епоетин бета), пембролізумаб, пегфілграстим, пегінтерферон альфа-2р, пембролізумаб, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, перфлубутан, перфосфамід, пертузумаб, піцибаніл, пілокарпін, пірарубіцин, піксантрон, плериксафор, плікаміцин, поліглусам, фосфат поліестрадіолу, полівініллпліролідон ж- гіалуронат натрію, 60 полісахарид-К, помалідомід, понатиніб, порфімер натрію, пралатрексат, преднімустин,
преднізон, прокарбазин, прокодазол, пропранолол, хінаголід, рабепразол, ракотумумаб, хлорид радію-223, радотиніб, ралоксифен, ралтитрексед, рамосетрон, рамуцирумаб, ранімустин, расбурикас, разоксан, рефаметиніб ВАМ 86-9766 (КОБЕА 119), регорафеніб, ризедронова кислота, етидронат ренію-186, ритуксимаб, ролапітант, ромідепсин, роміплостим, ромуртид, рукапариб, самарій (1535117) лексидронам, сарграмостим, сатумомаб, секретин, силтуксимаб, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, гліцидідазол натрію, сонідегіб, сорафеніб, станозолол, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфін, талімоген лагерпарепвек, тамібаротен, тамоксифен, тапентадол, тазонермин, тецелейкін, технецій (99тпТс) нофетумомаб мерпентан, 99ттТс-НУМІС-
ІГут3|- октреотид, тегафур, тегафур ж гімерацил їж отерацил, темопорфін, темозоломід, темсиролімус, теніпозид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепа, тималфасин, тиротропін альфа, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трабектедин, траметиніб, трамадол, трастузумаб, трастузумаб емтанзин, треосульфан, третиноїн, трифлуридин ж типірацил, трилостан, трипторелін, траметиніб, трофосфамід, тромбопоетин, триптофан, убенімекс, валатиніб(РТК/2К), валрубіцин, вандетаніб, вапреотид, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндесин, вінфлунін, вінорелбін, вісмодегіб, вориностат, ворозол, скляні мікрокульки ітрію-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедронова кислота, зорубіцин.

Claims (13)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Терапевтична ліофілізована композиція, що містить копанлісиб, яка включає: копанлісиб у терапевтично ефективній кількості, один або декілька регуляторів рН, що є буферним агентом, який містить слабку кислоту, таку як лимонна кислота, і сильну основу, таку як гідроксид натрію, і об'ємоутворювальний агент, що являє собою маніт, де зазначена композиція має рН між 4 і 5 при відновленні придатним розріджувачем, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, такий як 0,9 95 водний розчин хлориду натрію, та де зазначена терапевтично ефективна кількість являє собою терапевтичну дозу, що складає 30, 45 60 або 80 мг копанлісибу.
2. Композиція за п. 1, яка містить лимонну кислоту у кількості 0,7-75 мас./мас. 95, особливо 1,5-
мас./мас. 95, особливо 2,98 мас./мас. 95 від зазначеної композиції. 30 3. Композиція за п. 1 або 2, яка містить гідроксид натрію у кількості 0,01-6 мас./мас. 95, особливо 3,3-4,0 мас./мас. 95, особливо 3,7 мас./мас. 95 від зазначеної композиції.
4. Композиція за будь-яким із пп. 1-3, яка містить маніт у кількості 15,4-82,1 мас./мас. 905, особливо 30,8-82,1 мас./мас. 95, особливо 61,6 мас./мас. 95, від зазначеної композиції.
5. Композиція за будь-яким із пп. 1-4, яка містить копанлісиб у кількості 7,7-92,4 мас./мас. 95, особливо 7,7-61,6 мас./мас. 95, особливо 30,8 мас./мас. 95 від зазначеної композиції.
6. Композиція за будь-яким із пп. 1-5, у якій: зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 30,8 мас./мас. 95 від зазначеної композиції, зазначена лимонна кислота присутня у кількості 2,98 мас./мас. 95 від зазначеної композиції, зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 3,7 мабс./мас. 95 від зазначеної композиції, і зазначений маніт присутній у кількості 61,6 мас./мас. 95, від зазначеної композиції.
7. Композиція за будь-яким із пп. 1-6, у якій: зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 30, 45 або 60 мг, зазначена лимонна кислота присутня у кількості 5,8 мг, зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 6,3 мг, і зазначений маніт присутній у кількості 120 мг.
8. Композиція за будь-яким із пп. 1-6, у якій: зазначена терапевтична доза копанлісибу присутня у кількості 80 мг, зазначена лимонна кислота присутня у кількості 7,7 мг, зазначений гідроксид натрію присутній у кількості 8,4 мг, і зазначений маніт присутній у кількості 160 мг.
9. Композиція за будь-яким із пп. 1-8, яка міститься в одній ємності, особливо в запечатаній ємності, особливо у флаконі для ін'єкцій, більш особливо в 6 мл флаконі для ін'єкцій.
10. Терапевтична ліофілізована композиція, що містить копанлісиб, яка містить: терапевтичну дозу копанлісибу у кількості 68,4 мг, лимонну кислоту у кількості 6,6 мг, гідроксид натрію у кількості 7,2 мг, маніт у кількості 136,8 мг.
де зазначена композиція має рнН між 4 і 5 при відновленні придатним розріджувачем, таким як стерильна вода для ін'єкцій або стерильний водний розчин хлориду натрію, такий як 0,9 95 водний розчин хлориду натрію.
11. Композиція за будь-яким з пп. 1-10, що являє собою порошок або брикет.
12. Композиція за будь-яким із пп. 1-11 для застосування для лікування або профілактики раку, особливо неходжкінської лімфоми (НХЛ), такої як 1-ї лінії, 2-ї лінії або до 9 попередніх лікувань, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної НХЛ, особливо, фолікулярної, лімфоми (ФЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (ДЛЛ), лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії Вальденстрема (ЛОЛ-МВ) або агресивної НХЛ, особливо, дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВКЛ), лімфоми із клітин мантійної зони (МКЛ), периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ) або хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), у вигляді монотерапії або у поєднанні з одним або декількома імунотерапевтичними, хіміотерапевтичними або імуно-хіміотерапевтичними протираковими засобами.
13. Застосування терапевтичної ліофілізованої композиції, що містить копанлісиб, за будь-яким із пп. 1 - 12 для лікування або профілактики раку, особливо неходжкінської лімфоми (НХЛ), такої як 1-ї лінії, 2-ї лінії або до 9 попередніх лікувань, рецидивуючої, рефрактерної, індолентної НХЛ, особливо, фолікулярної, лімфоми (ФЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (ДЛЛ), лімфоплазмоцитарної лімфоми/макроглобулінемії Вальденстрема (ЛПЛ-МВ) або агресивної НХЛ, особливо, дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВКЛ), лімфоми із клітин мантійної зони (МКЛ), периферійної Т-клітинної лімфоми (ПТКЛ), трансформованої лімфоми (ТЛ) або хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), у вигляді монотерапії або у поєднанні з одним або декількома імунотерапевтичними, хіміотерапевтичними або імуно-хіміотерапевтичними протираковими засобами. в5 ово Ха Е «й -Е | 7 зо рнАЗ че я 7 -7 зверігання Е | и ет со вне т 184 ит ве шк то ут нт о. об м ст дане нн ВНАЗ при 359 щ . ях й де одн МД с «Є ок осінні ев нри Є часігодоі
Фіг. 1 еко ав й хх. МУК ТВ кВ Ку М о ОК А ОМ пики коні нон ОН я фр СУК УУУУ УМ МУ Ум Мекку 7 М тя ЖК Умх Какао, ще К нина: ПЕССОООМИНИЙ КК т с Ки у КС УКХ я СТОКУ кнААКМУ у оналсюкте нн. х моз у, я їх міх У з у ш Х есе х - Ко жир и о х прив БЕН С Ма х : т ; що св - о ЗЕ у ддояннннкох» ПОСОбЛВЕННЯ ЯКЕ Б -б : ку К Ху Кук Мт т т ех Ж фай носно і - що с значать нівУатьви т й внзЗначанУть ніЗзутьно У У ней 7 іся не в ть шк х - , ше х ще "а СЕ ях г І "вітр сеї т. ха я х х їх Ех т то. с Я що о «фе а 4 зоре ання ярок х еш Мі» Кк : оц - в с 5 й З. крошжтц ск в нах ВН Б ! при 3-8 нн хо в Ь ше х, - ВО я ок х т еНЗ | с х са з м 5 рт ож. щ «ен вНЯХ | зберугання Су х як три - ме сс м КОЛ статут ща Бо ок ен ! при дю то жо 8 Аі А У «еф З 4, З Щі зает ання т з де г ск свт ДЛ ее ВН Б | при ниє оце кВ ВН схо З З м, ху ж чук 455 й о. я їе І
Фіг. 2 ші І ші І ше ші ше ші ші ше ші ше ші ші ше ші шия шия шия шипшини ши ше - ши : шин ; шин скік: пф : ЯКА; : і : ' : і : : зи : Пп.
Н 5. і й їх Кеті 7 І | | п І : ! - ї : В НУ Н Ол і Хек ! її Е | Е 1: й І : І ни І Ко ' М ! | її її ' я и 1: о ї В Не їй КЗ | ; їв ! и | і ож і и її . і КУ ' г НЯ І її. і г РМ а ЕЕ «3 НЯ РРО о ї і ни Б І п ї З сту и Ро Й Ії ща, | Н ! їх | НЕ й І їж 3 и РРО о ї 7 ї 1 ІРР ОЙ 1 ї і 1: РО ШІ БЕРРО МІ: ' І ! її 1: ' їж і 1: ЕНН їі ШІ ї А і І | ! ї І її РІ НН и їО- ! Ії ТР і КОЖ і Ії ШЕ ШЕ НЕ РР ГБ Щ І І т! : І; їж і Ії 5 Бр: ГІ ; ї У Н ті по: пр: : о їж - ! ті п. рії. Ні ; ї с. че гі ЩА НІ НН СЕ же ак Її І : | ан др їж : ек І у РОКИ Ух. ' - | | 11у м Х зв і Її т | ЗУ м хх Зрадх кал і 17У зу м Ме Зкж і Ком, З г Й ї - х х . І я "7 їх явки МАВ ВВ уко І Її ех і о вв, ькіні ері І г ; ах з -- щі ; ші еетидтнні пня зе н ші : я | ші ші щщ ши: пня ші з зни зепнннннтия й пін ця шин шу пер шмнн їх ! ші ! зних : і піших Ей : ФВ ся : Е ва ' ! А да | п. Я пееетттв регттттнтя ; пелети ! регтттттия пелети рееееня реееия рееееня реееия рееееня рееееня - пелети : регтттттия реееия рееееня рееееня регтттттия реггтттттття реееия рееееня рееееня реееия рееееня рееееня пелети реження ши г Я: : ! : КЕ : : і : : : : : : : : : : : : : : : і Я: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : с ! ВЕ: : : : : : : Тож :
Ж. ! . . Ж :
ЕЕ. в: БТ : : і : НИЙ : ; | | : , : ії щ :
р. т ї : | р, і І да і | | і 1 «дж с: ОО : : х 1 їх : і «Е ОМ : | ! Її : їн : ї І Кк : і а хх де - ОМ Я | І НИЗУ : Н КЕ ї 1 оодшт : ї и ! Н ї ї к : Ї | | К : ЕК : 1 са: : к і І ня «ЕЕ: Рі Ук ож : ч т ї ї 3 ї ож - ї У : ! . Ох І ки к : Н її і х Ні о НН в: т ОБ І її : В | | : Ба ож : : : В З : ! ЩІ ОО ї ВК і Ії і щ : ї ЗОВ : и в п Ж ї Ох ! її : ; : ї ї К йЕОХ Ох ; ш ії сжк ї У 51. пі и ож ою Тк : х т. ІЕВЕОЙ ; Еш еко і НИ ГУ ї 13 ЕВ НЕ Е ПД стен, : За: й ТВІР: ; Щ : т п 13515 шк : ї У ЗІ її вик . АЛ ЗїК Щ- пеня і : й пед КК ! Кок: ч птттяинтан Щ і піки ук пл діля її ! же ЯВ і я Ї
UAA202002130A 2017-09-08 2018-09-06 Склад копанлісибу UA126817C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17190117 2017-09-08
EP17207771.1A EP3498266A1 (en) 2017-12-15 2017-12-15 Formulations of copanlisib
PCT/EP2018/073965 WO2019048527A1 (en) 2017-09-08 2018-09-06 COPANLISIB FORMULATIONS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126817C2 true UA126817C2 (uk) 2023-02-08

Family

ID=63407234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202002130A UA126817C2 (uk) 2017-09-08 2018-09-06 Склад копанлісибу

Country Status (36)

Country Link
US (1) US20200281932A1 (uk)
EP (1) EP3678644B1 (uk)
JP (2) JP2020533292A (uk)
KR (1) KR20200052326A (uk)
CN (1) CN111278430A (uk)
AU (1) AU2018328812A1 (uk)
BR (1) BR112020004545A2 (uk)
CA (1) CA3074890A1 (uk)
CL (1) CL2020000584A1 (uk)
CO (1) CO2020002628A2 (uk)
CR (1) CR20200111A (uk)
CU (1) CU24607B1 (uk)
DK (1) DK3678644T3 (uk)
DO (1) DOP2020000054A (uk)
ES (1) ES2950663T3 (uk)
FI (1) FI3678644T3 (uk)
GE (2) GEP20237486B (uk)
HR (1) HRP20230612T1 (uk)
HU (1) HUE063178T2 (uk)
IL (1) IL272857B2 (uk)
JO (1) JOP20200053A1 (uk)
LT (1) LT3678644T (uk)
MA (1) MA50068B1 (uk)
MX (1) MX2020002633A (uk)
NI (1) NI202000019A (uk)
PE (1) PE20200958A1 (uk)
PH (1) PH12020500448A1 (uk)
PL (1) PL3678644T3 (uk)
RS (1) RS64316B1 (uk)
SG (1) SG11202001696QA (uk)
SI (1) SI3678644T1 (uk)
TW (1) TWI794288B (uk)
UA (1) UA126817C2 (uk)
UY (1) UY37868A (uk)
WO (1) WO2019048527A1 (uk)
ZA (1) ZA202002378B (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114144224B (zh) 2019-03-26 2024-08-09 保科特纳洛克斯恩公司 药物合成物输送器械和方法
US11278709B1 (en) 2021-03-12 2022-03-22 Pocket Naloxone Corp. Drug delivery device and methods for using same
EP4070785B1 (en) * 2021-04-06 2023-11-08 Synthon B.V. Lyophilized composition of copanlisib salt
CN115252613B (zh) * 2022-08-09 2024-01-12 北京清华长庚医院 药物组合物及其在逆转仑伐替尼耐药性中的用途
US20240100019A1 (en) * 2022-09-28 2024-03-28 Urogen Pharma Ltd. Compositions comprising a thermoreversible hydrogel, and having an extended in-use period

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20131159B1 (hr) 2002-09-30 2019-11-01 Bayer Ip Gmbh Taljeni azol-pirimidin derivati
AR064106A1 (es) 2006-12-05 2009-03-11 Bayer Schering Pharma Ag Derivados de 2,3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolina sustituida utiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos hiper-proliferativos asociados con la angiogenesis
EP2508525A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
EP3018127A1 (en) 2014-11-07 2016-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
JP2019512003A (ja) * 2016-02-01 2019-05-09 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト コパンリシブバイオマーカー
BR112018015782A2 (pt) * 2016-02-01 2019-01-02 Bayer Pharma AG biomarcadores de copanlisibe

Also Published As

Publication number Publication date
EP3678644A1 (en) 2020-07-15
IL272857B2 (en) 2024-03-01
RS64316B1 (sr) 2023-08-31
NI202000019A (es) 2020-08-28
KR20200052326A (ko) 2020-05-14
ZA202002378B (en) 2023-10-25
TWI794288B (zh) 2023-03-01
PH12020500448A1 (en) 2021-02-08
HUE063178T2 (hu) 2023-12-28
GEP20237486B (en) 2023-03-27
DOP2020000054A (es) 2020-09-30
CN111278430A (zh) 2020-06-12
SG11202001696QA (en) 2020-03-30
LT3678644T (lt) 2023-06-26
EP3678644B1 (en) 2023-05-03
US20200281932A1 (en) 2020-09-10
PL3678644T3 (pl) 2023-09-11
JP2023071917A (ja) 2023-05-23
FI3678644T3 (fi) 2023-07-28
JP2020533292A (ja) 2020-11-19
DK3678644T3 (da) 2023-07-31
CU20200017A7 (es) 2020-11-30
MA50068A (fr) 2021-06-02
JOP20200053A1 (ar) 2020-03-08
PE20200958A1 (es) 2020-09-24
CU24607B1 (es) 2022-06-06
MA50068B1 (fr) 2024-07-31
MX2020002633A (es) 2020-07-13
CR20200111A (es) 2020-07-24
CL2020000584A1 (es) 2020-08-21
IL272857A (en) 2020-04-30
WO2019048527A1 (en) 2019-03-14
TW201919636A (zh) 2019-06-01
BR112020004545A2 (pt) 2020-09-08
GEAP202215306A (en) 2022-10-25
HRP20230612T1 (hr) 2023-09-29
UY37868A (es) 2019-04-30
CO2020002628A2 (es) 2020-04-01
ES2950663T3 (es) 2023-10-11
AU2018328812A1 (en) 2020-03-12
CA3074890A1 (en) 2019-03-14
SI3678644T1 (sl) 2023-08-31
IL272857B1 (en) 2023-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126817C2 (uk) Склад копанлісибу
AU2020244613B2 (en) Methods for treatment of diseases
EP3498266A1 (en) Formulations of copanlisib
EA044509B1 (ru) Терапевтическое, лиофилизированное, содержащее копанлисиб твердое вещество (варианты) и устройство, его содержащее
EP0619735B1 (en) Lyophilized composition containing s(+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione)
WO2017216025A1 (en) Mps-1 inhibitors
US20150297523A1 (en) Pharmaceutical composition comprising bendamustine