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TWI821765B - 含羅匹尼羅之貼附劑及羅匹尼羅之皮膚透過性之提升方法 - Google Patents

含羅匹尼羅之貼附劑及羅匹尼羅之皮膚透過性之提升方法 Download PDF

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TWI821765B
TWI821765B TW110140142A TW110140142A TWI821765B TW I821765 B TWI821765 B TW I821765B TW 110140142 A TW110140142 A TW 110140142A TW 110140142 A TW110140142 A TW 110140142A TW I821765 B TWI821765 B TW I821765B
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日商久光製藥股份有限公司
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Abstract

本發明之含羅匹尼羅之貼附劑具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有選自由羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種；選自由戊酸鈉、戊二酸二鈉及己酸鈉所組成之群中之至少1種羧酸鈉鹽；及黏著基劑。

Description

含羅匹尼羅之貼附劑及羅匹尼羅之皮膚透過性之提升方法
本發明係關於一種貼附劑及藥物之皮膚透過性之提升方法，更詳細而言，係關於一種含有羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之貼附劑，以及羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性之提升方法。
羅匹尼羅作為可用於治療帕金森氏症、不寧腿症候群等之藥物為人所知，近年來，基於減少投予次數、提升適應性、容易投予及容易中止投予等觀點考慮，進行有關將含有羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之製劑進行經皮投予的研究。
例如，國際公開第2010/134433號(專利文獻1)中記載有具備支持體及黏著劑層之經皮吸收製劑，該黏著劑層含有羅匹尼羅或其藥學上所容許之酸加成鹽，國際公開第2012/165253號(專利文獻2)及國際公開第2012/165254號(專利文獻3)中記載有具備支持體層及黏著劑層之含羅匹尼羅之貼附劑，該黏著劑層含有羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽。
又，據國際公開第2009/107478號(專利文獻4)中記載，為了抑制產生羅匹尼羅之類似物質，而於具備支持體及黏著劑層之貼附劑中，使上述黏著劑層中含有藉由羅匹尼羅之酸加成鹽與脫鹽劑之反應而產生之羅匹尼羅及金屬鹽，據國際公開第2009/107479號(專利文獻5)中記載，為了抑制金屬鹽之經時凝集、生長，而將上述金屬鹽之含量設為特定範圍內。
又，例如據國際公開第2018/155390號(專利文獻6)中記載，為了抑制黏著劑層中之結晶析出及獲得優異之羅匹尼羅之皮膚透過性，而於具備支持體層及黏著劑層之貼附劑中，使上述黏著劑層中含有羅匹尼羅之酸加成鹽與碳酸氫鉀之混合物。
於將含有羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之製劑進行經皮投予時，要求其皮膚透過性優異，據專利文獻1～6中記載，還可使用吸收促進劑，以促進羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之經皮吸收。又，亦已知可以藉由於製造過程中或於已製造出之製劑中利用脫鹽劑對羅匹尼羅之酸加成鹽進行脫鹽而使羅匹尼羅游離體(Free cartilage bodies)經皮吸收，例如於專利文獻1～5中，上述脫鹽劑可例舉氫氧化鈉等強鹼。
然而，關於除上述使用吸收促進劑之構成、及使用氫氧化鈉等脫鹽劑之構成以外，使羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性提升之方法，仍未進行充分之研究。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2010/134433號 專利文獻2：國際公開第2012/165253號 專利文獻3：國際公開第2012/165254號 專利文獻4：國際公開第2009/107478號 專利文獻5：國際公開第2009/107479號 專利文獻6：國際公開第2018/155390號
[發明所欲解決之問題]
本發明係鑒於上述先前技術所具有之課題而成者，基於與先前之含羅匹尼羅之貼附劑之構成不同之觀點考慮，其目的在於提供一種羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性優異之含羅匹尼羅之貼附劑，以及羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性提升方法。 [解決問題之技術手段]
本發明人等為了實現上述目的而反覆銳意研究，結果發現，於具備支持體層及黏著劑層且上述黏著劑層含有選自由羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種及黏著基劑之貼附劑中，使上述黏著劑層中進而含有選自由戊酸鈉、戊二酸二鈉及己酸鈉所組成之群中之特定之羧酸鈉鹽，藉此可製成羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性優異之貼附劑，從而完成本發明。
即，本發明之含羅匹尼羅之貼附劑係如下貼附劑：具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有選自由羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種；選自由戊酸鈉、戊二酸二鈉及己酸鈉所組成之群中之至少1種羧酸鈉鹽；及黏著基劑。
於本發明之含羅匹尼羅之貼附劑中，較佳為上述羧酸鈉鹽之含量相對於上述黏著劑層之總質量，為0.1～45質量%。又，於上述黏著劑層中，上述羧酸鈉鹽之含量相對於選自由上述羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種之以羅匹尼羅游離體換算計的含量1.0莫耳，為0.1～5.0莫耳。
進而，於本發明之含羅匹尼羅之貼附劑中，較佳為選自由羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種之以羅匹尼羅游離體換算計的含量相對於上述黏著劑層之總質量，為5～30質量%。
又，於本發明之含羅匹尼羅之貼附劑中，較佳為上述黏著基劑為選自由橡膠系黏著基劑、不具有羧基之丙烯酸系黏著基劑、及矽酮系黏著基劑所組成之群中之至少1種。
本發明之羅匹尼羅之皮膚透過性之提升方法係選自由羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種之皮膚透過性之提升方法，其包括如下步驟：於具備支持體層及黏著劑層且上述黏著劑層含有選自由羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種及黏著基劑的含羅匹尼羅之貼附劑中， 使上述黏著劑層中進而含有選自由戊酸鈉、戊二酸二鈉及己酸鈉所組成之群中之至少1種羧酸鈉鹽。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性優異之含羅匹尼羅之貼附劑，以及羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性之提升方法。
以下，依據本發明之較佳實施方式對其進行詳細說明。
本發明之含羅匹尼羅之貼附劑(以下，視情況有時簡稱為「本發明之貼附劑」)具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有選自由羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種；選自由戊酸鈉、戊二酸二鈉及己酸鈉所組成之群中之至少1種羧酸鈉鹽；及黏著基劑。
本發明之貼附劑具備支持體層及黏著劑層，較佳為於上述支持體層之一面上配置上述黏著劑層。
作為本發明之支持體層，只要可支持後文中敍述之黏著劑層，則無特別限制，可適當採用作為貼附劑之支持體層所公知者。作為本發明之支持體層之材質，例如可例舉：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龍等聚醯胺；聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；纖維素衍生物；聚胺基甲酸酯等合成樹脂、及鋁等金屬。其中，基於藥物非吸附性、藥物非透過性之觀點考慮，較佳為聚酯。作為上述支持體層之形態，例如可例舉：膜；片、片狀多孔質體、片狀發泡體等片類；織布、編織布、不織布等布帛；箔；及將該等之1種或將2種以上組合而成之積層體。又，作為上述支持體層之厚度，並無特別限制，基於貼附貼附劑時之作業容易性及製造容易性之觀點考慮，較佳為5～1000 μm之範圍內。
本發明之貼附劑可為在上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上進而具備剝離襯墊者。作為該剝離襯墊，可例舉包含聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龍等聚醯胺；聚對苯二甲酸乙二酯等聚酯；纖維素衍生物；聚胺基甲酸酯等合成樹脂；及鋁、紙等材質之膜、片及該等之積層體。作為上述剝離襯墊，較佳為與上述黏著劑層接觸之側之面經含矽酮化合物塗佈、含氟化合物塗佈等剝離處理，以可容易地自該黏著劑層剝離者。
本發明之黏著劑層含有作為藥物之選自由羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種(本說明書中，視情況稱為「羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽」)。
作為本發明之黏著劑層中所含有之羅匹尼羅，可為游離體(本說明書中，視情況稱為「羅匹尼羅游離體」)，亦可為其藥學上所容許之鹽，還可為於製造過程中及/或於製造後之製劑中對羅匹尼羅之藥學上所容許之鹽進行脫鹽而成為羅匹尼羅游離體者，可為該等中之1種，亦可為2種以上之混合物。
作為上述羅匹尼羅之藥學上所容許之鹽，較佳為羅匹尼羅之藥學上所容許之酸加成鹽(本說明書中，視情況稱為「羅匹尼羅酸加成鹽」)。作為上述羅匹尼羅酸加成鹽之酸，例如可例舉：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸、順丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸、酒石酸及反丁烯二酸，可為該等之酸加成鹽中之1種，亦可為2種以上之混合物。
於黏著劑層中含有上述羅匹尼羅酸加成鹽作為本發明之貼附劑之原材料之情形時，由於後文中敍述之羧酸鈉鹽為弱鹼，故該羅匹尼羅酸加成鹽藉由於製造時與其加以混合，而於製造過程及/或製造後之製劑之黏著劑層中，上述羅匹尼羅酸加成鹽之全部或一部分經脫鹽(中和)而得到游離鹼狀態之羅匹尼羅游離體，結果於貼附製劑時，可使得於黏著劑層中存在經皮吸收性更高之羅匹尼羅游離體。
關於本發明之羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之含量(羅匹尼羅游離體之含量或羅匹尼羅之藥學上所容許之鹽之含量、或者同時含有羅匹尼羅游離體及羅匹尼羅之藥學上所容許之鹽之情形時該等之總含量，以下相同)，以羅匹尼羅游離體換算計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為5～30質量%，更佳為5～25質量%，進而較佳為5～20質量%，進而更佳為5～13.2質量%。於上述羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之含量未達上述下限之情形時，羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性(本說明書中，視情況稱為「羅匹尼羅之皮膚透過性」)呈降低趨勢，另一方面，於超過上述上限之情形時，往往由於黏著劑層中之絕對量變多，故於形成上述黏著劑層時不易展開黏著劑層組合物或不易獲得均勻之製劑。
本發明之黏著劑層含有選自由戊酸鈉、戊二酸二鈉及己酸鈉所組成之群中之至少1種羧酸鈉鹽(本說明書中，除非另有說明，則以與「羧酸鈉鹽」相同之含義使用)。該等本發明之羧酸鈉鹽分別為戊酸、戊二酸及己酸之鈉鹽。藉由使用該等羧酸鈉鹽，儘管該等為弱鹼，但亦可以實現優異之羅匹尼羅之皮膚透過性。該效果即使於使用羅匹尼羅酸加成鹽之情形，亦為與根據利用羧酸鈉鹽獲得之只是脫鹽之作用所預想到之效果不同的效果。
關於本發明之羧酸鈉鹽之含量(於2種以上之情形時為該等之總含量，以下相同)，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為0.1～45質量%，更佳為1～30質量%，進而較佳為5～20質量%，進而更佳為6～10質量%。於上述羧酸鈉鹽之含量未達上述下限之情形時，羅匹尼羅之皮膚透過性呈降低趨勢，另一方面，於超過上述上限之情形時，黏著劑層之凝集力呈降低趨勢。再者，關於本發明之羧酸鈉鹽之含量，除包括該羧酸鈉鹽之含量以外，於含有後文中敍述之來自羧酸鈉鹽之成分之情形時，還包括以其羧酸鈉鹽換算計之含量。
又，於本發明之黏著劑層中，關於上述羧酸鈉鹽之含量，以羧基殘基(COO)數換算計，相對於上述羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之以羅匹尼羅游離體換算計之含量1.0莫耳，較佳為0.1～5.0莫耳，更佳為0.2～4.0莫耳，進而較佳為0.5～3.0莫耳，進而更佳為0.6～3.0莫耳，尤佳為0.8～1.5莫耳。於上述羧酸鈉鹽之含量未達上述下限之情形時，羅匹尼羅之皮膚透過性呈降低趨勢，另一方面，於超過上述上限之情形時，黏著劑層之凝集力呈降低趨勢。
於黏著劑層中含有上述羅匹尼羅酸加成鹽作為本發明之貼附劑之原材料之情形時，如上所述，該羅匹尼羅酸加成鹽藉由作為弱鹼之羧酸鈉鹽而於製造過程及/或製造後之製劑之黏著劑層中全部或一部分被脫鹽。因此，於該情形時，作為本發明之黏著劑層，只要除後文中敍述之黏著基劑以外，還至少含有上述羅匹尼羅酸加成鹽與上述羧酸鈉鹽之混合物即可，關於上述混合物，還可含有作為上述羅匹尼羅酸加成鹽與上述羧酸鈉鹽之脫鹽反應生成物的羅匹尼羅游離體及來自上述羧酸鈉鹽之成分(來自羧酸鈉鹽之成分)。
作為上述來自羧酸鈉鹽之成分，可例舉：羧酸、羧酸根離子、鈉鹽、鈉離子，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。關於上述鈉鹽，雖取決於上述羅匹尼羅酸加成鹽之酸之種類或視需要之可含於黏著劑層中之酸之種類，但例如可例舉：與鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、亞磷酸、溴酸、順丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸、酒石酸、反丁烯二酸之鈉鹽。
本發明之黏著劑層含有黏著基劑。作為本發明之黏著基劑，可例舉：橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑、矽酮系黏著基劑等，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。其中，作為本發明之黏著基劑，較佳為選自由橡膠系黏著基劑、不具有羧基之丙烯酸系黏著基劑及矽酮系黏著基劑所組成之群中之至少1種，更佳為選自由橡膠系黏著基劑及不具有羧基之丙烯酸系黏著基劑所組成之群中之至少1種，進而較佳為至少含有橡膠系黏著基劑。
於本發明之黏著劑層中，上述黏著基劑之含量(於2種以上之情形時為該等之總含量，以下相同)相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10～90質量%，更佳為20～70質量%。
作為本發明之橡膠系黏著基劑，可例舉：天然橡膠、合成橡膠，基於黏著劑層之凝集力及羅匹尼羅之皮膚透過性呈更優異趨勢之觀點考慮，更佳為選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、異戊二烯橡膠、聚異丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠(SBR)、聚丁烯等不具有羥基及羧基之合成橡膠所組成之群中之至少任一種。於本發明中，「不具有羥基及羧基之合成橡膠」係表示實質上不具有羥基及羧基且較佳為分子中之羥基及羧基之含量均未達3質量%的合成橡膠。
於本發明之黏著劑層含有上述橡膠系黏著基劑之情形時，作為其含量(於2種以上之情形時為該等之總含量，以下相同)，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10～80質量%，更佳為10～70質量%，進而較佳為10～55質量%，進而更佳為15～35質量%。於上述橡膠系黏著基劑之含量未達上述下限之情形時，上述黏著劑層之凝集力呈降低趨勢，另一方面，於超過上述上限之情形時，往往上述黏著劑層變得過硬而導致貼附劑之黏著性降低。
作為本發明之丙烯酸系黏著基劑，可例舉於「醫藥品添加物事典2016(日本醫藥品添加劑協會編輯)」中被收錄為黏著劑者，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合，較佳為不具有羧基之丙烯酸系黏著基劑，更佳為不具有官能基之丙烯酸系黏著基劑。於本發明中，「不具有羧基之丙烯酸系黏著基劑」及「不具有官能基之丙烯酸系黏著基劑」分別表示實質上不具有羧基及官能基且較佳為高分子中之羧基及官能基之含量分別未達3質量%的丙烯酸系高分子。
作為上述不具有羧基之丙烯酸系黏著基劑，例如可例舉：丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸丁酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等實質上不具有官能基之丙烯酸系黏著基劑；(甲基)丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸2-羥基乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸2-羥基丙酯共聚物、(甲基)丙烯酸3-羥基丙酯共聚物、(甲基)丙烯酸4-羥基丁酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羥基乙酯-甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物等具有羥基之丙烯酸系黏著基劑，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。
作為上述不具有羧基之丙烯酸系黏著基劑，可適當使用市售者，例如可適當使用MAS 811、MAS 683(Cosmedy Pharma股份有限公司製造)；Duro-Tak(註冊商標)丙烯酸系黏著劑系列(Henkel公司製造)之87-900A、87-901A、87-9301、87-4098、87-9088、87-9085；GELVA(註冊商標)丙烯酸系黏著劑系列(Henkel公司製造)之GMS 3083、GMS 3253、GMS 3235等中含有之丙烯酸系高分子或Duro-Tak(註冊商標)丙烯酸系黏著劑系列(Henkel公司製造)之87-202A、87-2287、87-2516、87-2510、87-4287、87-2525、87-201A、87-202A、87-208A、87-502A、87-503A、87-504A；GELVA(註冊商標)丙烯酸系黏著劑系列(Henkel公司製造)之GMS 788、GMS 737等中含有之丙烯酸系高分子等。
於本發明之黏著劑層含有上述丙烯酸系黏著基劑之情形時，其含量(於2種以上之情形時為該等之總含量，以下相同)相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10～90質量%，更佳為10～80質量%，進而較佳為20～70質量%。於上述丙烯酸系黏著基劑之含量未達上述下限之情形時，黏著劑層之凝集力呈降低趨勢，另一方面，於超過上述上限之情形時，羅匹尼羅之皮膚透過性呈降低趨勢。
作為本發明之矽酮系黏著基劑，於ASTM標準(ASTM D 1418)中，可例舉：以MQ(聚二甲基矽氧烷)、VMQ(聚甲基乙烯基矽氧烷)、PMQ(聚甲基苯基矽氧烷)、PVMQ(聚苯基乙烯基甲基矽氧烷)表示之矽酮橡膠、或該等中之至少1種與聚二-三甲基矽烷基矽氧烷等除矽酮橡膠以外之矽酮樹脂的混合物等，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。再者，於混合除上述矽酮橡膠以外之矽酮樹脂之情形時，相對於矽酮系黏著基劑之總質量，較佳為0.1～20質量%。
又，作為該等矽酮系黏著基劑，可適當使用市售者，例如可適當使用DuPont Toray Specialty Materials股份有限公司之以下型號：BIO-PSA-7-410X、BIO-PSA-7-420X、BIO-PSA-7-430X、BIO-PSA-7-440X、BIO-PSA-7-450X、BIO-PSA-7-460X(上述各X分別獨立地為1或2)、BIO-PSA AC7-4201、BIO-PSA AC7-4301、BIO-PSA AC7-4302、MD7-4502、MD7-4602、7-9700、MG7-9800、MG7-9850；BIO-PSA-7-4560(熱熔矽酮黏著基劑)等矽酮系黏著基劑等。
進而，關於本發明之矽酮系黏著基劑，例如於具有甲基之情形時，可為藉由調配過氧化物而對該甲基之氫原子脫氫並使相同甲基間進行交聯而成者；於具有乙烯基之情形時，可為使包含含SiH基之矽氧烷化合物之交聯劑鍵結而使相同乙烯基間進行交聯而成者；於具有羥基之情形(即，於具有矽烷醇基之情形)時，可為藉由脫水縮合而使相同矽烷醇基間進行交聯而成者等。
於本發明之黏著劑層含有上述矽酮系黏著基劑之情形時，其含量(於2種以上之情形時為該等之總含量，以下相同)相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10～90質量%，更佳為10～80質量%，進而較佳為20～70質量%。於上述矽酮系黏著基劑之含量未達上述下限之情形時，黏著劑層之凝集力呈降低趨勢，另一方面，於超過上述上限之情形時，羅匹尼羅之皮膚透過性呈降低趨勢。
作為本發明之黏著劑層，於不阻礙本發明之效果之範圍內，可進而含有除羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽以外之其他藥物；吸收促進劑(經皮吸收促進劑)；吸附劑、黏著賦予劑、塑化劑、溶解劑、填充劑、穩定劑、保存劑等添加劑等。
作為除上述羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽以外之其他藥物，例如可例舉：非類固醇性消炎鎮痛劑(雙氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、聯苯乙酸、洛索洛芬、布洛芬、氟比洛芬、噻洛芬、阿西美辛、舒林酸、依託度酸、托美汀、匹洛西卡、美洛昔康、安吡昔康、萘普生、阿紮丙宗、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、伐地昔布、塞來昔布、羅非昔布、氨芬酸等)、抗組織胺劑(苯海拉明、氯芬尼拉明、過敏美奎錠、高氯環嗪(Homochlorcyclizine)等)、降血壓劑(地爾硫卓、尼卡地平、尼伐地平、美托洛爾、比索洛爾、群多普利等)、抗帕金森氏症劑(培高利特、溴麥角環肽、希利治林等)、支氣管擴張劑(妥布特羅、異丙腎上腺素、沙丁胺醇等)、抗過敏劑(可多替芬、氯雷他定、氮卓斯汀、特芬那定、西替利嗪、阿紮司特等)、局部麻醉劑(利多卡因、狄布卡因等)、麻醉系鎮痛劑(嗎啡等)、泌尿器官用劑(奧昔布寧、他蘇洛辛等)、精神神經用劑(丙嗪、氯丙嗪等)、類固醇激素劑(雌二醇、黃體素、炔諾酮、可體松、氫化可體松等)、抗憂鬱劑(舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭等)、抗癡呆藥(多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏等)、抗精神病藥(利培酮、奧氮平等)、中樞神經興奮劑(哌醋甲酯等)、骨質疏鬆症治療藥(雷洛昔芬、阿侖膦酸鹽等)、乳腺癌預防藥(他莫昔芬等)、抗肥胖藥(馬吲哚、西布曲明等)、失眠症改善藥(抑黑素等)、抗風濕藥(阿他利特等)，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上加以組合而使用。
作為上述吸收促進劑，例如可例舉：肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂醇、月桂酸己酯、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、辛基十二烷醇、苄醇、單油酸甘油酯(GMO)、丙二醇單月桂酸酯(PGML)、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯(Tween65)、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(Tween20)、月桂酸二乙醇胺(LADA)等，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上加以組合而使用。
作為上述吸附劑，可例舉具有吸濕性之無機及/或有機之物質，更具體而言，可例舉：滑石、高嶺土、膨潤土等礦物；薰製二氧化矽(艾羅技(註冊商標)等)、含水氧化矽等矽化合物；氧化鋅、乾燥氫氧化鋁凝膠等金屬化合物；乳酸、乙酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯基吡咯啶酮、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、交聯聚維酮、羧乙烯聚合物及甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等高分子聚合物，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上加以組合而使用。
上述黏著賦予劑係主要為了提高上述黏著基劑之黏著性而調配。作為此種黏著賦予劑，例如可例舉：松香系樹脂、萜烯系樹脂、石油系樹脂(脂環族飽和烴樹脂等)、酚系樹脂及二甲苯系樹脂，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上加以組合而使用。於上述黏著劑層中進而含有此種黏著賦予劑之情形時，關於其含量(於2種以上之情形時該等之總含量)，基於提升上述黏著劑層之黏著力及/或緩和剝離時之局部刺激性之觀點考慮，相對於上述黏著劑層之總質量，更佳為10～80質量%，進而較佳為20～60質量%。
上述塑化劑係主要為了調整上述黏著劑層之黏著物性、上述黏著劑層之製造中之流動特性、上述藥物之經皮吸收特性等而調配。作為此種塑化劑，例如可例舉：矽酮油；石蠟系加工處理油(流動石蠟等)、環烷系加工處理油及芳香族系加工處理油等石油系油；角鯊烷、角鯊烯；橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油及花生油等植物系油；鄰苯二甲酸二丁酯及鄰苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；液狀聚丁烯及液狀異戊二烯橡膠等液狀橡膠；二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上加以組合而使用。其中，作為上述塑化劑，較佳為選自由矽酮油、流動石蠟及液狀聚丁烯所組成之群中之至少1種。於上述黏著劑層中進而含有此種塑化劑之情形時，關於其含量(於2種以上之情形時為該等之總含量)，基於使作為貼附劑之黏著力變得更良好之觀點考慮，相對於上述黏著劑層之總質量，更佳為5～60質量%，進而較佳為7～40質量%。
上述溶解劑係主要為了促進上述藥物之溶解而調配。作為此種溶解劑，例如可例舉：乙酸等有機酸、脂肪族醇、界面活性劑，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上加以組合而使用。其中，作為上述溶解劑，較佳為選自由有機酸及脂肪族醇所組成之群中之至少1種。
上述填充劑係主要為了調整上述黏著劑層之黏著力而調配。作為此種填充劑，例如可例舉：氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂；矽酸鋁、矽酸鎂等矽酸鹽；矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上加以組合而使用。
作為本發明之黏著劑層，於不阻礙本發明之效果之範圍內，可進而使用與本發明之羧酸鈉鹽不同之作為羅匹尼羅之藥學上所容許之酸加成鹽之脫鹽劑發揮功能的成分。作為該成分，例如可例舉含金屬離子之脫鹽劑及含鹼性氮原子之脫鹽劑，作為上述含金屬離子之脫鹽劑，可例舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀等強鹼，可為該等中之1種，亦可為2種以上之組合。又，氫氧化鎂、乙酸鈉(包含乙酸酐鈉)、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、檸檬酸鈉、乳酸鈉等弱鹼亦為可作為脫鹽劑發揮功能之成分。於本發明中，即使不調配該等成分，羅匹尼羅之皮膚透過性亦屬優異，故較佳為實質上不調配，更具體而言，上文中所例舉之成分之調配量(於2種以上之情形時為該等之總調配量)相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為1質量%以下，更佳為0.1質量%以下。
本發明之黏著劑層之厚度並無特別限制，例如較佳為上述黏著劑層之每單位面積之質量成為25～250 g/m 2之厚度，更佳為成為50～200 g/m 2之厚度，進而較佳為成為50～150 g/m 2之厚度，進而更佳為成為50～120 g/m 2之厚度。
作為本發明之貼附劑，在製造後直至使用時之期間，可包裝(較佳為封入)在包裝容器內。作為上述包裝容器，並無特別限制，可適當使用通常可用作貼附劑之包裝容器者，例如較佳為使用塑膠製包裝袋、形成有金屬層(例如鋁層)之塑膠製包裝袋、金屬製包裝袋(例如鋁性包裝袋)等。
又，作為將本發明之貼附劑包裝於上述包裝容器內而成之包裝體，可進而具有脫氧機構。作為上述脫氧機構，可例舉會封入至上述包裝容器內之使用鐵粉之脫氧劑或以維生素C為主成分之脫氧劑(更具體而言，Ageless系列(三菱瓦斯化學股份有限公司製造)、Pharmakeep系列(三菱瓦斯化學股份有限公司製造)等)；具備具有脫氧功能之層(更具體而言，混合有鋁、鋅、錳、銅、鐵、亞硫酸氫鹽、活性碳等粉末之層等)之上述包裝容器。
本發明之貼附劑例如可藉由以下製造方法進行製造。首先，依照慣例將上述羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽、上述羧酸鈉鹽及上述黏著基劑、以及視需要之上述其他藥物、上述吸收促進劑、上述添加劑及溶劑等加以混合而獲得均勻之黏著劑層組合物。作為上述溶劑，例如可例舉：水、無水乙醇、甲苯、己烷、乙酸乙酯、環己烷、庚烷、乙酸丁酯、乙醇、甲醇、二甲苯、異丙醇及該等中之2種以上之混合液等。其次，將該黏著劑層組合物於上述支持體層之面上(通常為一面上)展開之後，視需要對上述溶劑進行乾燥去除而形成黏著劑層，進而視需要裁切為所需之形狀，藉此可獲得本發明之貼附劑。
又，作為本發明之貼附劑之製造方法，亦可進而包括於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上貼合上述剝離襯墊之步驟，即如下製造方法：首先將上述黏著劑層組合物於上述剝離襯墊之一面上展開而形成上述黏著劑層之後，於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊相反之面上貼合上述支持體層，並視需要裁切為特定之形狀，藉此獲得本發明之貼附劑。進而，所獲得之貼附劑可視需要包裝(較佳為封入)於上述包裝容器內而製成包裝體。
本發明之羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性提升之方法係包括如下步驟之方法： 於具備支持體層及黏著劑層且上述黏著劑層含有選自由羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種及黏著基劑的含羅匹尼羅之貼附劑中， 使上述黏著劑層中進而含有選自由戊酸鈉、戊二酸二鈉及己酸鈉所組成之群中之至少1種羧酸鈉鹽。
關於上述支持體層、上述黏著劑層、上述羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽、上述黏著基劑以及上述羧酸鈉鹽，包括該等之較佳態樣在內，各者均如上所述。
作為使上述黏著劑層進而含有本發明之羧酸鈉鹽之方法，如上述本發明之貼附劑之製造方法中所述，例如可例舉如下方法：將上述羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽、上述羧酸鈉鹽及上述黏著基劑以及視需要之上述其他藥物、上述吸收促進劑、上述添加劑及上述溶劑等加以混合，形成獲得之黏著劑層組合物，從而獲得上述黏著劑層。藉此，所獲得之含羅匹尼羅之貼附劑可使羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性提升。 實施例
以下，基於實施例及比較例，對本發明進一步具體地進行說明，但本發明並不限定於以下實施例。再者，各實施例及比較例中所獲得之貼附劑之皮膚透過試驗係藉由以下所示之方法來進行。
＜皮膚透過試驗(體外(in vitro)無毛小鼠皮膚透過試驗)＞ 首先，剝離無毛小鼠軀體部之皮膚並將脂肪去除，於其表皮側貼附切割成3.14 cm 2之大小並去除了剝離襯墊之貼附劑。將其放置於滲濾型Franz透過試驗池中，使真皮側與受體液相接，並用受體溶液(PBS)填滿上述池。其次，一面使已加熱之循環水於外周部循環以將受體溶液保溫在32℃，一面以約2.5 mL/hr之流速輸送受體溶液，每4小時採取一次受體溶液至多24小時。藉由高效液相層析法對所採取之受體溶液中之羅匹尼羅之濃度(羅匹尼羅濃度：羅匹尼羅鹽酸鹽換算濃度)進行測定，並藉由以下式： 羅匹尼羅皮膚透過量(μg/cm 2)＝{受體溶液中之羅匹尼羅濃度(μg/mL)×流量(mL)}/貼附劑面積(cm 2) 算出黏著劑層之每單位面積中之羅匹尼羅皮膚透過量，從而求出每小時之皮膚透過量(皮膚透過速度(μg/cm 2/hr))。將貼附開始後24小時內之上述皮膚透過速度之最大值設為最大皮膚透過速度(Jmax，μg/cm 2/hr)。又，將貼附開始直至24小時為止之累積皮膚透過量設為24 hr累積皮膚透過量(μg/cm 2)。
進而，根據各貼附劑中所調配之羅匹尼羅鹽酸鹽之質量(μg)及24 hr累積皮膚透過量(μg/cm 2)，藉由以下式： 利用率(%)＝{24 hr累積皮膚透過量(μg/cm 2)×貼附劑面積(cm 2)×100}/貼附劑中所調配之羅匹尼羅鹽酸鹽之質量(μg) 而求出貼附劑中所調配之藥物(羅匹尼羅鹽酸鹽)之利用率(%)。
(實施例1) 首先，將15.0質量份之羅匹尼羅鹽酸鹽、6.3質量份(相對於羅匹尼羅鹽酸鹽之莫耳數1.0莫耳，相當於1.0莫耳)之戊酸鈉、13.12質量份之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、8.74質量份之聚異丁烯(PIB)、39.35質量份之脂環族飽和烴樹脂、及17.49質量份之流動石蠟添加至適量之溶劑(水、甲醇及甲苯)中並加以混合，從而獲得黏著劑層組合物。其次，將所獲得之黏著劑層組合物於剝離襯墊(實施了剝離處理之聚酯製膜)上展開，以成為100 g/m 2之厚度，並對溶劑進行乾燥去除，而形成黏著劑層。於所獲得之黏著劑層之與上述剝離襯墊相反之面上積層支持體層(聚酯製膜)，從而獲得以支持體層/黏著劑層/剝離襯墊之順序積層而成之貼附劑。
(實施例2～3、比較例1～5) 使黏著劑層組合物之組成成為下述表1～2所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得各貼附劑。
對實施例1～3及比較例1～5中所獲得之貼附劑分別進行上述皮膚透過試驗。將結果與各黏著劑層組合物之組成(將溶劑除外)一同分別示於下述表1～2。再者，於以下表中，羅匹尼羅鹽酸鹽一欄之括弧內之數值表示以羅匹尼羅游離體換算計之質量份。
[表1]
   實施例1 實施例2 實施例3
黏著劑層組合物[質量份]
羅匹尼羅鹽酸鹽 (游離體換算) 15.0 (13.2) 15.0 (13.2) 15.0 (13.2)
戊酸鈉 6.3 - -
戊二酸二鈉 - 8.9 -
己酸鈉 - - 7.0
SIS 13.12 12.68 13.00
PIB 8.74 8.46 8.67
脂環族飽和烴樹脂 39.35 38.05 39.00
流動石蠟 17.49 16.91 17.33
總計 100 100 100
最大皮膚透過速度[μg/cm 2/hr] 13.9 12.9 28.3
24 hr累積皮膚透過量[μg/cm 2] 206 246 461
利用率[%] 13.7 16.4 30.7
[表2]
   比較例1 比較例2 比較例3 比較例4 比較例5
黏著劑層組合物[質量份]
羅匹尼羅鹽酸鹽(游離體換算) 15.0 (13.2) 15.0 (13.2) 15.0 (13.2) 15.0 (13.2) 15.0 (13.2)
苯甲酸鈉 7.3 - - - -
山梨酸鉀 - 7.6 - - -
己二酸鈉 - - 9.6 - -
葡萄糖酸鈉 - - - 11.0 -
乳酸鈉 - - - - 5.7
SIS 12.9 12.9 12.57 12.33 13.2
PIB 8.6 8.6 8.38 8.22 8.8
脂環族飽和烴樹脂 38.9 38.7 37.7 37.0 39.7
流動石蠟 17.3 17.2 16.75 16.45 17.6
總計 100 100 100 100 100
最大皮膚透過速度[μg/cm 2/hr] 4.1 5.5 3.6 0.8 1.1
24 hr累積皮膚透過量[μg/cm 2] 67.3 98.8 53.0 12.0 18.7
利用率[%] 4.5 6.6 3.5 0.8 1.2
根據表1所示之結果可知，確認到，於使用戊酸鈉、戊二酸二鈉或己酸鈉所獲得之本發明之貼附劑(例如實施例1～3)中，最大皮膚透過速度、24 hr累積皮膚透過量及利用率均較高，且羅匹尼羅之皮膚透過性尤其優異。另一方面，根據表2所示之結果可知，確認到，於使用芳香族酸之金屬鹽(例如比較例1)、其他羧酸之鹼金屬鹽(例如比較例2～5)以代替該等羧酸鈉鹽之情形時，最大皮膚透過速度、24 hr累積皮膚透過量及利用率均較低，與本發明之貼附劑相比，羅匹尼羅之皮膚透過性變差。 [產業上之可利用性]
如以上所說明，根據本發明，可提供一種羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性優異之含羅匹尼羅之貼附劑，以及羅匹尼羅及/或其藥學上所容許之鹽之皮膚透過性之提升之方法。

Claims (5)

  1. 一種含羅匹尼羅之貼附劑，其具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有選自由羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種；選自由戊酸鈉、戊二酸二鈉及己酸鈉所組成之群中之至少1種羧酸鈉鹽；及黏著基劑。
  2. 如請求項1之含羅匹尼羅之貼附劑，其中上述羧酸鈉鹽之含量相對於上述黏著劑層之總質量為0.1~45質量%。
  3. 如請求項1或2之含羅匹尼羅之貼附劑，其中於上述黏著劑層中，上述羧酸鈉鹽之含量相對於選自由上述羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種之以羅匹尼羅游離體換算計之含量1.0莫耳，為0.1~5.0莫耳。
  4. 如請求項1或2之含羅匹尼羅之貼附劑，其中選自由上述羅匹尼羅及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種之以羅匹尼羅游離體換算計之含量相對於上述黏著劑層之總質量，為5~30質量%。
  5. 如請求項1或2之含羅匹尼羅之貼附劑，其中上述黏著劑為選自由橡膠系黏著基劑、不具有羧基之丙烯酸系黏著基劑、及矽酮系黏著基劑所組成之群中之至少1種。
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