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TWI715595B - 金屬-β-內醯胺酶抑制劑 - Google Patents

金屬-β-內醯胺酶抑制劑 Download PDF

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TWI715595B
TWI715595B TW105120065A TW105120065A TWI715595B TW I715595 B TWI715595 B TW I715595B TW 105120065 A TW105120065 A TW 105120065A TW 105120065 A TW105120065 A TW 105120065A TW I715595 B TWI715595 B TW I715595B
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京隆 蔣
亞力山德 派斯特納克
董恕史
新 古
傑克Ｄ 史考特
唐漢君
志強 趙
育華 黃
楊德西
凱瑟林 樣
里 蕭
張智波
健民 付
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美商默沙東藥廠
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Abstract

本發明係關於式I之金屬-β-內醯胺酶抑制劑化合物：
Figure 105120065-A0202-11-0001-1
及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z、RA、X1、X2及R1如本文所定義。本發明亦係關於一種組合物，其包含本發明之金屬-β-內醯胺酶抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑，可視情況與β內醯胺抗生素及/或β-內醯胺酶抑制劑組合。本發明進一步係關於用於治療細菌感染之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物，與治療有效量之一或多種β-內醯胺抗生素組合，及視情況與一或多種β-內醯胺酶抑制劑化合物組合。本發明化合物適用於本文所述之方法，以克服抗生素耐藥性。

Description

金屬-β-內醯胺酶抑制劑
本發明係關於新穎金屬-β-內醯胺酶抑制劑及其用途。金屬-β-內醯胺酶抑制劑之較佳用途為用於降低細菌β-內醯胺抗生素耐藥性。
細菌抗生素耐藥性已成為現代衛生保健最嚴重的威脅之一。耐藥細菌引起之感染通常導致較長住院時間、較高死亡率及增加之治療成本。參看例如Cohen,Science 1992,257：1051-1055。對新抗生素之需要將持續逐步增加，因為細菌對新藥劑產生耐藥性之能力顯著，使新藥劑快速無效。參看例如Neu,Science 1992,257：1064-1073。抗生素耐藥性之擴散已大範圍流行。增長之公眾健康威脅的解決方案將需要跨學科方法。參看例如Anderson,Nature America 1999,5：147-149。亦參看Bush等人，Nature Reviews in Microbiology 2011,9：894-896；Levy及Marshall,Nature Medicine 2004,10：S122-S129；Livermore,Clinical Infectious Diseases 2003,36：S11-S23；以及Roberts等人，Clinical Infectious Diseases 2009,49：1175-1184。
本發明之危機已促使闡述造成細菌耐藥性之機制的多種努力。青黴素及頭胞菌素之普遍使用已導致出現β-內醯胺酶，即催化許多當前所用抗生素常見之β-內醯胺環水解之細菌酶家族。參看Coulton等人，Progress in Medicinal Chemistry 1994,31：297-349。此細菌β-內醯胺酶家族進一步分成四個子家族：A、C及D家族，其包含在活性位 點具有催化β-內醯胺抗生素水解之絲胺酸的β-內醯胺酶，以及B家族，其包含為鋅金屬酶之β-內醯胺酶。β-內醯胺酶介導之耐藥性為產生細菌抗生素耐藥性之關鍵核心態樣。參看Dudley,Pharmacotherapy 1995,15：9S-14S。克拉維酸為棒酸鏈黴菌(Streptomyces clavuligerus)之代謝物，且兩種半合成抑制劑(舒巴坦鈉(sulbactam)及他唑巴坦(tazobactam))為目前可用之半合成或天然產物β-內醯胺酶抑制劑。亦已描述合成β-內醯胺酶抑制劑。參看美國專利第5,698,577號；第5,510,343號；第6,472,406號；Hubschwerlen等人，J.Med.Chem.1998,41：3961；以及Livermore等人，J.Med.Chem.1997,40：335-343。Poole(Cell.Mol.Life Sci.2004,61：2200-2223)提供細菌病原體對β-內醯胺抗生素之耐藥性及克服耐藥性之方法的評述。金屬β-內醯胺酶抑制劑之評述參看Fast及Sutton,Biochimica et Biophysica Acta-Proteins and Proteomics 2013,1834(8)：1648-1659。
美國專利申請公開案第US 2003/0199541號揭示包括特定7-側氧基-6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺之特定氮雜雙環化合物及其作為抗細菌劑之用途。美國專利申請公開案第US 2004/0157826號揭示包括特定二氮呯羧醯胺及二氮呯羧酸酯衍生物之雜雙環化合物以及其作為抗細菌劑及β-內醯胺酶抑制劑之用途。國際專利申請公開案第WO 2008/039420號揭示7-側氧基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-磺醯氧基-2-甲醯胺及其作為β-內醯胺酶抑制劑的用途。
Zheng等人(PLOS One 2013,8(5),e62955)揭示經取代之2,5-雙-四唑基甲基-噻吩及其作為β-內醯胺酶抑制劑之用途。中國專利申請公開案第CN103130686 A號揭示N,N'-二芳基-脲及其作為金屬β-內醯胺酶抑制劑之用途。中國專利申請公開案第CN103191091 A號揭示經取代之芳基磺醯胺及其作為金屬β-內醯胺酶抑制劑之用途。
美國專利第號4,786,311號；第4,746,353號；第4,838,925號；歐 洲專利申請公開案第EP204513號；EP244166；以及中國專利申請公開案第CN1095549A號揭示經取代之2-(1H-四唑-5-基)苯磺醯胺以及其作為除草劑之用途。
國際專利申請公開案第WO 2015/112441號揭示作為金屬β-內醯胺酶抑制劑的經取代之1H-及2H-四唑-5-基磺醯胺化合物。
本發明係針對為金屬-β-內醯胺酶抑制劑的經取代之1H-及2H-四唑-5-基磺醯胺化合物及相關化合物。化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用於例如與β-內醯胺抗生素，以及視情況存在之絲胺酸β-內醯胺酶抑制劑組合，用於治療細菌感染，特定言之抗生素耐藥性細菌感染。更具體而言，本發明包括式I化合物：
Figure 105120065-A0202-12-0003-4
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1為N或CH；X2為N或CH；Z為四唑基，其中Z利用碳-碳鍵連接至具有X1及X2之六員核心環；RA為-(CH2)n-AryA1、-(CH2)n-HetA1、-(CH2)n-C4-C6環烷基或-(CH2)n-C4-C6環烯基，其中該-(CH2)n-C4-C6環烷基及-(CH2)n-C4-C6環烯基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：-NH2、-OH、-F以及視情況經1或2個獨立地選自-F、-CF3、-NRaRb及-ORa之取代基取代的-NRaC(O)C1-C6烷基；R1為 1)-NH2；2)視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的-NRa-C1-C6烷基：-F、-CF3、C1-C6烷基、-CH(NH2)C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-(CH2)1-2NH2、-NRa(CH2)2-3NH2、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa以及-O(CH2)2-3NH2；3)視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代的-NRaC(O)C1-C6烷基：-F、-CF3、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa以及-O(CH2)2-3NH2；4)-NRa(CH2)n-C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基視情況經-CH2OH或-NH2取代；5)具有0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子環原子的氮連接之4-6員單環雜環烷基或具有0、1、2或3個選自N、O及S之額外雜原子環原子的氮連接之6至10員雙環雜環烷基，其中該雙環可為橋接、稠合或螺環，其中該4至6員單環雜環烷基及該6至10員雙環雜環烷基視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：-F、-NRaRb、側氧基、-(CH2)1-2OH、-CH2NH2、-SO2CH3以及C1-C6烷基且其中環硫原子視情況經一或兩個側氧基取代；6)-NRa-(C1-C3烷基)n-AryB1，其中該C1-C3烷基視情況經-NH2取代；以及7)-NRa-(C1-C3烷基)n-HetB1；AryA1為選自以下之芳族環系統：1)具有0、1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子環原子的5-6員單環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：a)鹵素，b)-C1-C6烷基，c)-CN， d)-CH2OH，e)-C(O)NRaRb，f)-C(O)NH(CH2)2-4NH2，其視情況經一或兩個獨立地選自-NRaRb及-(CH2)nORa之取代基取代，g)-C(O)ORa，h)-(CH2)pNHRa，其視情況經一或兩個獨立地選自-NRaRb或-ORa之取代基取代，i)-(CH2)pNRaC(=NH)NH2，j)-NRaC(O)C1-C6烷基，其視情況經一或兩個獨立地選自-NRaRb或-ORa之取代基取代，k)-NRaSO2-C1-C6烷基，l)-NRaSO2-環丙基，m)-ORa，n)側氧基，o)-SC1-C6烷基，其視情況經一或兩個獨立地選自-NRaRb或-ORa之取代基取代；p)-SO2Ra，q)-SO2NRaRb，r)-SO2NH-環丙基，s)-AryA2，t)-(CH2)nNRaAryA2，u)-C(O)NRaHetA2以及v)-HetA2，以及2)具有1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子環原子的8至10員雙環，其中S原子視情況具有一或兩個側氧基取代基且N原子視情況呈N-氧化物形式，且其中該環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基 取代a)鹵素；b)視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代的C1-C6烷基：-NRaRb、-F及-ORa；c)-(CH2)nCF3；d)-C(=NH)NH2；e)-CN；f)-C(O)CF3；g)-C(O)NRaRb；h)-C(O)NHCH2C(O)ORa；i)-C(O)NH-C2-C4烷基-NH2，j)-C(O)ORa；k)-NRaRb；l)-NHCH2SO3H；m)-(CH2)nNHC(=NH)NH2；n)-NHC(O)C1-C6烷基；o)-NHC(O)NH2；p)-NHC(O)ORa；q)-NHSO2CH3；r)-ORa；s)側氧基；t)-SO2Ra，u)-CH2-苯基-OCH3；以及v)-HetA2；HetA1為二氫噻喃基或四氫哌喃基；AryA2為具有1、2或3個獨立地選自N、四級鹽形式之N，以及S 之雜原子環原子或4個N環原子的5-6員芳族單環，其視情況經以下取代：-CH2OH、-COOH、-CONH2、-C(O)OC1-C6烷基；以及視情況經一或兩個獨立地選自-NRaRb及-ORa之取代基取代的-(CH2)pNHRa；HetA2為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子環原子的4-6員飽和單環，其中該S視情況經兩個側氧基取代，且其中該環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-CN、-OH以及側氧基；AryB1為選自以下之芳族環：1)具有0、1、2或3個N環原子的5-6員單環芳族環，其視情況經1個選自以下之取代基取代：-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)nNH2以及-OCH3；或2)具有2個N環原子之9員雙環；HetB1為選自以下之飽和環：1)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子環原子的4-6員飽和單環，其中N環原子視情況呈四級胺形式，其中該S經兩個側氧基取代，且其中該環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-F、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)ORa、-(CH2)kNRaRb、-ORa以及側氧基；或2)具有1或2個獨立地選自N及O之雜原子環原子的6-10員雙環，其視情況經-OH或-NH2取代，其中該雙環橋接或稠合；Ra及Rb獨立地為H或C1-C6烷基；k為0、1、2、3或4；各n獨立地為0或1；以及各p獨立地為0、1、2或3。
式I化合物抑制金屬-β內醯胺酶且可增效β內醯胺抗生素(例如亞胺培南、頭孢他啶、頭孢洛紮及哌拉西林)針對因為存在金屬-β內醯 胺酶而通常對β內醯胺抗生素耐藥之微生物的抗菌作用。本發明化合物有效針對金屬-β內醯胺酶且其與β-內醯胺抗生素(諸如亞胺培南、頭孢他啶、頭孢洛紮或哌拉西林)之組合可有效治療製造金屬-β內醯胺酶之微生物引起的細菌感染。因此，在某些實施例中，本發明提供一種組合物，其包含式I、IA或IB化合物以及β-內醯胺抗生素，以及視情況存在之一或多種額外β-內醯胺酶抑制劑，其適用於針對產生金屬-β內醯胺酶之細菌，諸如假單胞菌屬(Pseudomonas spp.)及克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)。在一些實施例中，額外一或多種β-內醯胺酶抑制劑為絲胺酸(A、C及D類)β-內醯胺酶抑制劑。本發明亦包括組合物，其包含式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。本發明進一步包括用於治療細菌感染及抑制細菌生長之方法，其向有需要之患者投與式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或投與包含式I、IA或IB化合物或其鹽以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在隨後描述、實例及隨附申請專利範圍中進一步描述或將自其顯而易知本發明之實施例、子實施例、態樣及特徵。
如上文所述，本發明包括式I、IA及IB化合物，其中該化合物為適於與β-內醯胺抗生素及視情況存在之A、C及D類β-內醯胺酶抑制劑組合用於治療細菌感染的金屬-β-內醯胺酶抑制劑。
本發明部分基於核心環之6-位置處磺醯胺形式的硫連接基團的存在。此位置處硫之存在導致酶效能相較於連接基團為碳時提高且亦提供對難穿透假單胞菌菌株的改良之活性。改良之假單胞菌活性可能由於磺醯胺連接基團引起的細胞流出降低。
除非另外指示，否則在本文所述的本發明化合物之多個實施例的每一個中，包括式I、IA及IB化合物以及其多個實施例之各變數獨立於其他變數選擇。
本發明涵蓋本文所述之本發明化合物的多個實施例之每一個，包括式I、IA及IB化合物以及其多個實施例及實例之化合物，該等化合物之全部形式，諸如該等化合物以及其醫藥學上可接受之任何鹽的任何溶劑合物、水合物、立體異構體及互變異構體。另外，在本文所述之實例中，本發明化合物可以鹽形式描繪。在此類情況下，應理解本發明化合物包括此類鹽之游離酸或游離鹼形式，以及該等游離酸或游離鹼形式的任何醫藥學上可接受之鹽。另外，在同一化合物內存在諸如四唑之酸性基團以及諸如胺之鹼性基團的情形中，為方便起見，本文可將此等化合物描繪成游離酸及鹼形式，但應理解此等亦可替代地描繪成其兩性離子形式，其中四唑攜帶負電荷且胺攜帶正電荷，其亦作為本發明化合物包括在內。
式(I)化合物：
在一個態樣中，本發明包括式I化合物：
Figure 105120065-A0202-12-0009-5
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2、Z、RA以及R1如本文針對式(I)化合物所定義(亦即如發明內容中所定義)；其中該等化合物可適用於治療細菌感染。
本發明之第一實施例(實施例E1)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2、Z、RA以及R1如發明內容中在式(I)中所定義。
第二實施例(實施例E2)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X1為CH，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第三實施例(實施例E3)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第四實施例(實施例E4)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2為CH，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第五實施例(實施例E5)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2為N，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第六實施例(實施例E6)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為-(CH2)n-AryA1且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第七實施例(實施例E7)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為-(CH2)n-HetA1且所有其他變數如實施例E1中定義。
第八實施例(實施例E8)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為-(CH2)n-C4-C6環烷基，其中該-(CH2)n-C4-C6環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：-NH2、-OH、-F以及視情況經1或2個獨立地選自-F、-CF3、-NRaRb及-ORa之取代基取代的-NRaC(O)C1-C6烷基，且所有其他變數如實施例E1中定義。
在實施例E8的一個子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烷基未經取代。在實施例E8之另一子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烷基經1個取代基取代。在實施例E8之另一子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烷基經2個取代基取代。在實施例E8之另一子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烷基經3個取代基取代。
在實施例E8之另一子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烷基經至少一次出現之NH2取代。
在實施例E8之另一子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烷基經至少一次出現之-OH取代。
在實施例E8之另一子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烷基經至少一次出現之-F取代。
在實施例E8之一個子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烷基經至少一次出現之-NRaC(O)C1-C6烷基取代，該取代基視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-F、-CF3、-NRaRb以及-ORa。
第九實施例(實施例E9)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為-(CH2)n-C4-C6環烯基，其中-(CH2)n-C4-C6環烯基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：-NH2、-OH、-F及視情況經1或2個獨立地選自-F、-CF3、-NRaRb及-ORa之取代基取代的-NRaC(O)C1-C6烷基，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
在實施例E9之一個子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烯基未經取代。在實施例E9之另一子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烯基經1個取代基取代。在實施例E9之另一子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烯基經2個取代基取代。在實施例E9之另一子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烯基經3個取代基取代。
在實施例E9之另一子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烯基經至少一次出現之NH2取代。
在實施例E9之另一子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烯基經至少一次出現之-OH取代。
在實施例E9之另一子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烯基經至少一次出現之-F取代。
在實施例E9之一個子實施例中，-(CH2)n-C4-C6環烯基經至少一次出現之-NRaC(O)C1-C6烷基取代，該取代基視情況經1或2個獨立地選自-F、-CF3、-NRaRb以及-ORa之取代基取代。
第十實施例(實施例E10)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為AryA1且所有其他變數如實施例E1中定義。
第十一實施例(實施例E11)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為視情況經-NH2或NHC(O)(CH2)1-3NH2取代之C4-C6環烷基，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第十二實施例(實施例E12)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為視情況經-NH2或NHC(O)(CH2)1-3NH2取代之C4-C6環烯基，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第十三實施例(實施例E13)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為HetA1且所有其他變數如實施例E1中定義。
第十四實施例(實施例E14)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA選自由以下組成之群：
Figure 105120065-A0202-12-0012-6
Figure 105120065-A0202-12-0013-7
、
Figure 105120065-A0202-12-0013-8
以及
Figure 105120065-A0202-12-0013-9
；RD為F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，各x獨立地為0、1或2，n為0或1，且所有其他變數如實施例E1中定義。
第十五實施例(實施例E15)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為：
Figure 105120065-A0202-12-0013-10
RD為F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，各x獨立地為0、1或2，且所有其他變數如實施例E1中定義。
第十六實施例(實施例E16)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為：
Figure 105120065-A0202-12-0013-11
RD為F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，各x獨立地為0、1或2，且所有其他變數如實施例E1中定義。
第十七實施例(實施例E17)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為：
Figure 105120065-A0202-12-0014-12
RD為-F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，x為0、1或2，n為0或1，且所有其他變數在實施例E1中定義。
第十八實施例(實施例E18)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為：
Figure 105120065-A0202-12-0014-13
RD為F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，x為0、1或2，n為0或1，且所有其他變數在實施例E1中定義。
在實施例E17及E18的子實施例中，n為0。
在實施例E17及E18之其他子實施例中，RD之至少一次出現為NH2。在實施例E17及E18之其他子實施例中，RD之至少一次出現為-(CH2)xNHRa。在實施例E17及E18之其他子實施例中，RD之至少一次出現為甲基。在實施例E17及E18之其他子實施例中，RD之至少一次出現為-CH2NH2。在實施例E17及E18之其他子實施例中，RD之至少一次出現為-F。在實施例E17及E18之其他子實施例中，RD之至少一次出現為-CONH-C2-C4烷基-NH2。在實施例E17及E18之其他子實施例中，RD之至少一次出現為-C1-C6烷基。
第十九實施例(實施例E19)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為：
Figure 105120065-A0202-12-0015-14
RD為F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，各x獨立地為0、1或2，且所有其他變數如實施例E1中定義。
第二十實施例(實施例E20)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為：
Figure 105120065-A0202-12-0015-15
RD為F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，各x獨立地為0、1或2，且所有其他變數如實施例E1中定義。
第二十一實施例(實施例E21)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為：
Figure 105120065-A0202-12-0015-16
Figure 105120065-A0202-12-0015-17
或
Figure 105120065-A0202-12-0015-18
，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第二十二實施例(實施例E22)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為具有0、1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜環原子的5-6員芳族單環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-C1-C6烷基、-CN、-CH2OH、-C(O)NRaRb、視情況經一或兩個獨立地選自-NRaRb及-(CH2)nORa之取代基取代的-C(O)NH(CH2)2-4NH2、-C(O)ORa、視情況經一或兩個獨立地選自-NRaRb或-ORa之取代基取代的-(CH2)pNHRa、-(CH2)pNRaC(=NH)NH2、視情況經一或兩個獨立地選自-NRaRb或-ORa之取代基取代的-NRaC(O)C1-C6烷基、-NRaSO2-C1-C6烷基、-NRaSO2-環丙基、-ORa、側氧基、視情況經一或兩個獨立地選自-NRaRb或-ORa之取代基取代的-SC1-C6烷基；-SO2Ra、-SO2NRaRb、-SO2NH-環丙基、-AryA2、-(CH2)nNRaAryA2、-C(O)NRaHetA2以及-HetA2，且所有其他變數在實施例E1中定義。
第二十三實施例(實施例E23)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為具有1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子環原子的8至10員雙環芳族環系統，其中S原子視情況具有一或兩個側氧基取代基且N原子視情況呈N-氧化物形式，且其中該環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素；視情況經一至三個獨立地選自-NRaRb、-F及-ORa之取代基取代的C1-C6烷基；-(CH2)nCF3；-C(=NH)NH2；-CN；C(O)CF3；-C(O)NRaRb；-C(O)NHCH2C(O)ORa；-C(O)NH-C2-C4烷基-NH2、-C(O)ORa；-NRaRb；-NHCH2SO3H；-(CH2)nNHC(=NH)NH2；-NHC(O)C1-C6烷基；-NHC(O)NH2；-NHC(O)ORa；-NHSO2CH3；-ORa；側氧基；-SO2Ra、-CH2-苯基-OCH3；以及-HetA2；且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第二十四實施例(實施例E24)為式I化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為二氫噻喃基，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第二十五實施例(實施例E25)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA為四氫哌喃基，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第二十六實施例(實施例E26)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中之任一者中定義，R1為NH2且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第二+七實施例(實施例E27)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中任一者中定義，R1為視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代之-NRa-C1-C6烷基：-F、-CF3、C1-C6烷基、-CH(NH2)C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-(CH2)1-2NH2、-NRa(CH2)2-3NH2、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa以及-O(CH2)2-3NH2，且所有其他變數如在實施例E1中定義。
第二十八實施例(實施例E28)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中任一者中定義，R1為視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代的-NRaC(O)C1-C6烷基：-F、-CF3、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa以及-O(CH2)2-3NH2且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第二十九實施例(實施例E29)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中任一者中定義，R1為-NRa(CH2)n-C3-C6環烷基，其中C3-C6環烷基視情況經-CH2OH或-NH2取代且所有其他變數如實施例 E1中定義。
第三十實施例(實施例E30)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中任一者中定義，R1為具有0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子環原子的氮連接之4-6員單環雜環烷基，或具有0、1、2或3個選自N、O及S之額外雜原子環原子的氮連接之6至10員雙環雜環烷基，其中雙環可為橋接、稠合或螺環，其中4-6員單環雜環烷基及6至10員雙環雜環烷基視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：-F、-NRaRb、側氧基、-(CH2)1-2OH、-CH2NH2、-SO2CH3以及C1-C6烷基且其中環硫原子視情況經一或兩個側氧基取代，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第三十一實施例(實施例E31)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中任一者中定義，R1為-NRa-(C1-C3烷基)n-AryB1，其中C1-C3烷基視情況經-NH2取代且所有其他變數如實施例E1中所定義。
在實施例E31之子實施例中，Ra為H且AryB1為具有0、1、2或3個N環原子之5-6員單環芳族環，其視情況經1個選自以下之取代基取代：-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)nNH2及-OCH3。
在實施例E31之另一子實施例中，Ra為H且AryB1為具有2個N環原子的9員雙環芳族環系統。
第三十二實施例(實施例E32)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中任一者中定義，R1為-NRa-(C1-C3烷基)n-HetB1且所有其他變數如實施例E1中所定義。
在實施例E32之子實施例中，Ra為H且HetB1為具有1或2個獨立地 選自N、O及S之雜原子環原子的4-6員飽和單環，其中N環原子視情況呈四級胺形式，其中S經兩個側氧基取代，且其中該環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-F、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)ORa、-(CH2)kNRaRb、-ORa以及側氧基。
在實施例E32之另一子實施例中，Ra為H且HetB1為具有1或2個獨立地選自N及O之雜原子環原子的6-10員飽和雙環，其視情況經-OH或-NH2取代，其中該雙環為橋接或稠合。
在實施例E32之另一子實施例中，Ra為H且HetB1為：
Figure 105120065-A0202-12-0019-19
且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第三十三實施例(實施例E33)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中任一者中定義，R1為視情況經NH2取代之-NH-HetB1且所有其他變數如在實施例E1中定義。
第三十四實施例(實施例E34)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中任一者中定義，R1為視情況經-CH3、-OH或-NH2取代之NH-C1-C3烷基NH2，且所有其他變數如實施例E1中定義。
第三十五實施例(實施例E35)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中任一者中定義，R1為NH-HetB1，其中HetB1為具有1或2個獨立地選自N及O之雜原子環原子的4-6員飽和單環，其視情況經-NH2取代，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第三十六實施例(實施例E36)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA 在實施例E6-E25中任一者中所定義，R1為-NH(CH2)2NH2，且所有其他變數如在實施例E1中所定義。
第三十七實施例(實施例E37)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中任一者中定義，R1為-NHCH(CH2NH2)CH2NH2，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第三十八實施例(實施例E38)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在E6-E25中任一者中定義，R1為-NHCH2CH(OH)CH2NH2，且所有其他變數在實施例E1中定義。
第三十九實施例(實施例E39)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中任一者中定義，R1為-NHCH2CH(NH2)CH2NH2，且所有其他變數如在實施例E1中所定義。
第四十實施例(實施例E40)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中之任一者中定義，R1為-NHCH(CH2OH)CH2NH2，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第四十一實施例(實施例E41)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中任一項中定義，R1為-NHCH(CH3)CH2NH2，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第四十二實施例(實施例E42)為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1在實施例E2或E3中定義，X2在實施例E4或E5中定義，RA在實施例E6-E25中任一者中定義，R1為-NH2、視情況經-NH2取代之-NH-HetB1飽和雙環或視情況經-CH3、-OH或-NH2取代之-NH-C2-C3烷 基NH2，且所有其他變數如實施例E1中所定義。
第四十三實施例(實施例E43)為具有式IA之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 105120065-A0202-12-0021-21
其中：RA為AryA1、C4-C6環烷基或C4-C6環烯基，其中該C4-C6環烷基及C4-C6環烯基視情況經-NH2或NHC(O)(CH2)1-3NH2取代；AryA1為選自以下之芳族環系統：1)具有0、1或2個獨立地選自N及S之雜原子環原子的5-6員單環，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：a)F，b)-C1-C6烷基，c)-CN，d)-CH2OH，e)-C(O)NRaRb，f)-C(O)NH(CH2)2-4NH2，g)-C(O)ORa，h)-(CH2)nNHRa，i)-NHC(=NH)NH2；j)-NHC(O)CH3；k)-NRaSO2-C1-C6烷基，l)-NHSO2-環丙基，m)-ORa， n)-SO2NRaRb，o)-SC1-C6烷基，p)-SO2NH-環丙基，q)-AryA2，r)-(CH2)nNRaAryA2，s)-C(O)NRaHetA2以及t)-HetA2，以及2)具有1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子環原子的8至10員雙環，其中S原子視情況經一或兩個側氧基取代基取代且N原子視情況呈N-氧化物形式，且其中該環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：F、C1-C6烷基、-CH2CF3、-CF2CH2NH2、-CF3、-C(=NH)NH2、-CH(NH2)CH3、-CN、-C(O)CF3、-C(O)NRaRb、-C(O)NHCH2C(O)ORa、-C(O)ORa、-(CH2)0-2NRaRb、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)ORa、-NHCH2SO3H、-NHSO2CH3、-ORa、側氧基、-CH2-苯基-OCH3，以及-HetA2；其中所有其他變數在實施例E1中定義。
第四十四實施例(實施例E44)為具有式IB之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 105120065-A0202-12-0022-22
其中：AryA1為選自以下之芳族環系統：1)具有0或1個N環原子的5-6員單環，其經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-4烷基-NH2或-NHRa；或 2)具有2個選自N及S之雜原子環原子的9員雙環，其中該環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：F、C1-C6烷基及-(CH2)xNRaRb；R1為1)-NH2；2)-NRa-C1-6烷基，其視情況經1或2個F取代基取代且視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-CF3、-CH(NH2)C(O)NH2；-C(O)NRaRb；-C(O)OH；-NRa(CH2)2-3NH2、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa以及-O(CH2)2-3NH2；3)-NRa(CH2)n-C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基視情況經-CH2OH或-NH2取代；4)-NRa-(C1-C3烷基)n-AryB1；以及5)-NRa-(C1-C3烷基)n-HetB1；Ra及Rb為H或-CH3；x為0、1或2，且所有其他變數在實施例E1中定義。
第四十五實施例(實施例E45)為具有式(IB)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 105120065-A0202-12-0023-23
其中：AryA1為選自以下之芳族環系統：1)具有0或1個N環原子的5-6員單環，其經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-4烷基-NH2或-NHRa；或2)具有2個選自N及S之雜原子環原子的9員雙環，其中該環視 情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：F、C1-C6烷基及-(CH2)0-2NRaRb；R1為1)-NH2；2)-NRa-C1-C6烷基，其視情況經1或2個F取代基取代且視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-CF3、-CH(NH2)C(O)NH2；-C(O)NRaRb；-C(O)OH；-NRaRb、-N+RaRbCH3、-ORa以及-O(CH2)1-2NH2；3)-NRa(CH2)0-1-C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基視情況經-CH2OH或-NH2取代；4)-NRa-C0-3烷基-AryB1；以及5)-NRa-C0-3烷基-HetB1；HetB1為：1)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子環原子的4-6員飽和單環，其中S經兩個側氧基取代，且其中該環視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：F、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-NRaRb、-OH、C1-6烷氧基、-C(O)ORa以及側氧基；或2)具有1或2個獨立地選自N及O之雜原子環原子的6-8員雙環，其視情況經-OH或-NH2取代，其中該雙環橋接或稠合；Ra及Rb為H或-CH3，且所有其他變數提供於實施例E1中。
本發明之第四十六實施例(實施例E46)為：(1)具有本文實例中編號1-500之化合物中任一者之結構的化合物，(2)描繪為鹽之本文編號1-500之任何化合物的游離酸或游離鹼形式(當存在鹼性胺基時)，(3)含有鹼性胺基之化合物1-500中任一者之兩性離子形式，其中四唑攜帶負電荷且胺基攜帶正電荷，或(4)(1)、(2)及/或(3)中所述化合物的醫藥學上可接受之鹽。
本發明之第四十七實施例(實施例E47)為具有以下結構之化合物：
Figure 105120065-A0202-12-0025-24
Figure 105120065-A0202-12-0026-25
 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之其他實施例包括以下：
(a)醫藥組合物，其包含有效量的如上文所定義之式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
(b)(a)之醫藥組合物，其進一步包含有效量之β-內醯胺抗生素且視情況進一步包含有效量之如下化合物，其為A類β-內醯胺酶抑制劑、C類β-內醯胺酶抑制劑及/或D類β-內醯胺酶抑制劑。
(c)(b)之醫藥組合物，其中β-內醯胺抗生素選自由以下組成之群：亞胺培南、厄他培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、帕尼培南、替卡西林、安比西林、阿莫西林、卡本西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢曲松、西非匹 美、頭孢洛紮及頭孢他啶，且A、C及D類β-內醯胺酶抑制劑選自由以下組成之群：瑞樂巴坦、阿維巴坦、瓦波巴坦、他唑巴坦、舒巴坦鈉、克拉維酸或CB-618。
(d)(b)之醫藥組合物，其中該β-內醯胺抗生素為亞胺培南。
(e)(b)之醫藥組合物，其中該β-內醯胺抗生素為頭孢他啶。
(f)(b)之醫藥組合物，其中該β-內醯胺抗生素為頭孢洛紮。
(g)(b)之醫藥組合物，其中該β-內醯胺抗生素為哌拉西林。
(h)(a)之醫藥組合物，其進一步包含有效量之β-內醯胺抗生素、腎脫氫肽酶(DHP)抑制劑以及視情況存在之A、C及D類β-內醯胺酶抑制劑。
(i)(h)之醫藥組合物，其中該β-內醯胺抗生素為亞胺培南，DHP抑制劑為西司他汀或其醫藥學上可接受之鹽，且A、C及D類β-內醯胺酶抑制劑為瑞樂巴坦。
(j)有效量之如上文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、β-內醯胺抗生素以及視情況存在之A、C及D類β-內醯胺酶抑制劑的組合。
(k)(j)之組合，其中該β-內醯胺抗生素選自由以下組成之群：亞胺培南、厄他培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、帕尼培南、替卡西林、安比西林、阿莫西林、卡本西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢曲松、西非匹美、頭孢洛紮及頭孢他啶。
(l)(j)之組合，其中該β-內醯胺抗生素為亞胺培南，視情況與西斯他丁組合，且A、C、D類β-內醯胺酶抑制劑為瑞樂巴坦。
(m)(j)之組合，其中β-內醯胺抗生素為頭孢他啶且A、C、D類β-內醯胺酶抑制劑為阿維巴坦。
(n)(j)之組合，其中β-內醯胺抗生素為頭孢洛紮且A、C、D類 β-內醯胺酶抑制劑為阿維巴坦或瑞樂巴坦。
(o)(j)之組合，其中β-內醯胺抗生素為哌拉西林。
(p)有效量之如上文所定義的式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽、β-內醯胺抗生素、DHP抑制劑以及視情況存在之A、C及D類β-內醯胺酶抑制劑的組合。
(q)(p)之組合，其中β-內醯胺抗生素為亞胺培南，DHP抑制劑為西司他汀或其醫藥學上可接受之鹽，且A、C及D類β-內醯胺酶抑制劑為瑞樂巴坦。
(r)用於治療細菌感染之方法，其包含向需要此治療之個體投與視情況與有效量的β-內醯胺抗生素組合的治療有效量的如上文所定義之式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
(s)用於治療細菌感染之方法，其包含向需要此治療之個體投與治療有效量的如上文所定義之式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽與有效量之β-內醯胺抗生素及DHP抑制劑的組合。
(t)用於治療細菌感染之方法，其包含向需要此治療之個體投與治療有效量之(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)的組合物。
(u)用於治療細菌感染之方法，其包含向需要此治療之個體投與治療有效量之(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)或(q)的組合。
(v)如(r)、(s)、(t)或(u)中所列的治療細菌感染之方法，其中細菌感染是由假單胞菌屬(Pseudomonas spp.)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、埃希氏桿菌屬(Escherichi spp.a)、摩根氏菌屬(Morganella spp.)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、沙雷菌屬(Serratia,spp.)或不動桿菌屬(Acintetobacter spp.)引起。
本發明亦包括式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(i) 用於抑制β-內醯胺酶活性或治療細菌感染，(ii)用作用以抑制β-內醯胺酶活性或治療細菌感染之藥物，或(iii)用於製備(或製造)用以抑制β-內醯胺酶活性或治療細菌感染之藥物。在此等用途中，本發明化合物可視情況與一或多種β-內醯胺抗生素組合使用，且可進一步與A、C及/或D類絲胺酸β-內醯胺酶抑制劑及/或一或多種DHP抑制劑組合使用。
本發明之額外實施例包括上文(a)-(v)中所述之醫藥組合物、組合及方法以及前述段落中所述之用途，其中所採用之本發明化合物為上文所述實施例、子實施例、類別或子類中之一者的化合物。化合物可視情況以醫藥學上可接受之鹽形式用於此等實施例中。另外，化合物可視情況以藉由靜脈內或經口投與給藥之後釋放活性母化合物的前藥形式使用。
在上文所提供之化合物及鹽的實施例中，應理解各實施例可與一或多種其他實施例組合，達到此類組合提供穩定化合物或鹽且與實施例之描述相符的程度。另外應理解，作為上文(a)至(v)提供的組合物及方法之實施例理解為包括化合物及/或鹽之全部實施例，包括實施例之組合引起的此類實施例。
本發明的其他實施例包括前述段落中所述的醫藥組合物、組合、方法及用途中之每一者，其中採用的本發明化合物或其鹽實質上純。關於包含式I、IA或IB化合物或其鹽以及醫藥學上可接受之載劑以及視情況存在之一或多種賦形劑的醫藥組合物，應理解術語「實質上純」關於式I、IA或IB化合物或其鹽本身；即組合物中活性成分的純度。
定義及縮寫：
術語「β-內醯胺酶抑制劑」係指能夠抑制β-內醯胺酶之酶活性的化合物。如本文所用，抑制β-內醯胺酶活性意謂抑制A、C及/或D類β- 內醯胺酶之活性。對於抗微生物應用，較佳在約100μg/mL或更低，或約50μg/mL或更低或約25μg/mL或更低實現50%抑制濃度時之抑制。術語「A類」、「B類」、「C類」及「D類」β-內醯胺酶為熟習此項技術者所理解且描述於S.G.Waley,β-lactamase：mechanisms of action,The Chemistry of β-Lactams,M.I.Page；Chapman及Hall編，London,(1992)198-228中。
術語「金屬-β-內醯胺酶抑制劑」係指能夠抑制金屬-β-內醯胺酶活性的化合物。如本文所用，抑制金屬-β-內醯胺酶活性意謂抑制B類金屬-β-內醯胺酶之活性。對於抗微生物應用，較佳在約100μg/mL或更低，或約50μg/mL或更低或約25μg/mL或更低實現50%抑制濃度時之抑制。
術語「金屬-β-內醯胺酶」表示能夠不活化β-內醯胺抗生素之金屬蛋白。β-內醯胺酶可為催化β-內醯胺抗生素之β-內醯胺環之水解的酶。本文尤其關注微生物金屬-β-內醯胺酶。金屬-β-內醯胺酶可為例如鋅金屬-β-內醯胺酶。所關注的β-內醯胺酶包括S.G.Waley,β-lactamase：mechanisms of action,The Chemistry of β-Lactams,M.I.Page；Chapman及Hall編，London,(1992)198-228中揭示者。本文尤其關注之β-內醯胺酶包括大腸桿菌之金屬-β-內醯胺酶(諸如新德裡金屬-b-內醯胺酶，NDM)、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)(諸如IMP)、克雷伯氏菌屬(諸如Verona整合子編碼之金屬-β-內醯胺酶，VIM))以及假單胞菌屬(Pseudomonas spp)(諸如Verona整合子編碼之金屬-β-內醯胺酶，VIM))。本文所關注之額外金屬-β-內醯胺酶包括SPM-、GIM-、SIM-、KHM-、AIM-、DIM-、SMB-、TMB-以及FIM-型酶。
術語「抗生素」係指降低微生物活力之化合物或組合物，或其抑制微生物生長或增殖。短語「抑制生長或增殖」意謂使世代時間(亦即細菌細胞分裂或種群加倍所需之時間)增加至少約2倍。較佳抗 生素為可使產生時間增加至少約10倍或更高(例如至少約100倍或甚至無限，如同全部細胞死亡)之抗生素。如本發明中所用，抗生素打算進一步包括抗微生物劑、抑菌劑或殺菌劑。適用於本發明之抗生素的實例包括青黴素、頭胞菌素及碳青黴烯。
術語「β-內醯胺抗生素」係指含有β-內醯胺官能度之抗生素特性的化合物。適用於本發明之β-內醯胺抗生素的非限制性實例包括青黴素、頭胞菌素、青黴烯類、碳青黴烯及單醯胺菌素。
術語「約」在修飾物質或組合物之量(例如kg、L或當量)，或物理性質之值，或表徵處理步驟之參數的值(例如進行處理步驟之溫度)或類似值時，係指可例如經製備、表徵及/或使用物質或組合物時涉及的典型量測、處理及取樣程序中存在的數量變化；經此等程序中之無意誤差；經用於製備或使用組合物或進行程序所採用之成分的製造、來源或純度差異；及其類似物。在某些實施例中，「約」可意謂±0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0或5.0適當單元的變化。在某些實施例中，「約」可意謂±1%、2%、3%、4%、5%、10%或20%之變化。
本發明之另一實施例為如最初定義或如前述實施例、子實施例、態樣、類別或子類中之任一者中所定義的式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物或其鹽為實質上純形式。如本文所用，「實質上純」意謂適合地至少約60重量%，通常至少約70重量%，較佳至少約80重量%，更佳至少約90重量%(例如約90重量%至約99重量%)，甚至更佳至少約95重量%(例如約95重量%至約99重量%，或約98重量%至100重量%)，且最佳至少約99重量%(例如100重量%)含有式I、IA或IB化合物或其鹽的產物(例如自反應混合物分離獲得化合物或鹽之產物)組成化合物或鹽。化合物及鹽之純度水準可使用標準分析方法(諸如薄層層析法、凝膠電泳、高效液相層析及/或質譜)測 定。若採用超過一種分析方法且該等方法以實驗方式提供所測定純度水準的顯著差異，則以提供最高純度水準之方法為準。100%純度之化合物或鹽為如標準分析方法所測定不含可偵測雜質之化合物或鹽。
除非另外明確描繪，否則關於具有一或多個不對稱夾心且可以立體異構體混合物形式存在之本發明化合物，實質上純化合物可為立體異構體之實質上純混合物或實質上純個別非對映異構體或對映異構體。本發明涵蓋式I、IA及IB化合物的全部立體異構形式。除非指出特定立體化學性，否則本發明打算涵蓋此等化合物之全部此類異構體形式。式I、IA及IB化合物中存在之不對稱性中心可全部彼此獨立地具有(R)構形或(S)構形。當至對掌性碳之鍵在本發明之結構式中描繪為直線時，應理解對掌性碳的(R)及(S)構形以及因此對映異構體及其混合物涵蓋於該化學式內。類似地，當不使用對掌性碳之對掌性標示列舉化合物名稱時，應理解對掌性碳的(R)及(S)構形及因此個別對映異構體及其混合物涵蓋於該名稱內。在獲得特定立體異構體或混合物之實例中可鑑別此類立體異構體或其混合物之產生，但不以任何方式限制全部立體異構體及其混合物使其不包括於本發明範圍內。
本發明包括全部可能對映異構體及非對映異構體及兩種或更多種立體異構體的全部比率之混合物，例如對映異構體及/或非對映異構體之混合物。因此，對映異構體為本發明之主題，為呈左旋及右旋對映體之對映異構純形式、外消旋物形式及兩種對映異構體的全部比率之混合物形式。在順/反異構的情形中，本發明包括順形式及反形式兩者以及此等形式的全部比率之混合物。需要時，可藉由慣用方法(例如藉由層析法或結晶)分離混合物、藉由使用立體化學性均勻的起始物質合成或藉由立體選擇性合成來進行個別立體異構體之製備。可視情況在分離立體異構體之前進行衍生作用。可在式I、IA及IB化合物合成期間在中間步驟進行立體異構體混合物之分離，或可對最終外 消旋產物進行分離。絕對立體化學可藉由衍生之結晶產物或結晶中間物的X射線結晶學(必要時)使用含有已知構形之立體對稱中心之試劑加以測定。除非指明此類外消旋物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體的具體異構體、鹽、溶劑合物(包括水合物)或溶劑化鹽，否則本發明包括全部此類異構體，以及此類外消旋物、對映異構體、非對映異構體及互變異構體以及其混合物的鹽、溶劑合物(包括水合物)及溶劑化鹽。
除非碳鏈另外定義，否則「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈或其組合之飽和碳鏈。除非碳鏈另外定義，否則諸如烷氧基及烷醯基之具有前綴「烷」之其他基團亦可為直鏈或分支鏈或其組合。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二及第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及其類似基團。
「胺基烷基」意謂可為經一個可以在末端(-NH2)或內部(-NH-)之胺基取代的直鏈或分支鏈或其組合之飽和碳鏈。
「羥基烷基」意謂可為經一個羥基(-OH)取代的直鏈或分支鏈或其組合之飽和碳鏈。
「二胺基烷基」意謂可為經兩個胺基(-NH2)取代的直鏈或分支鏈或其組合的飽和碳鏈。
「二羥基烷基」意謂可為經兩個羥基(-OH)取代的直鏈或分支鏈或其組合之飽和碳鏈。
「羥基胺基烷基」意謂可為經一個羥基(-OH)及一個胺基(-NH2)取代的直鏈或分支鏈或其組合之飽和碳鏈。
除非另外定義，否則「烯基」意謂含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支鏈或其組合的碳鏈。烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基及其類似烯基。
「芳族環系統」意謂含有5-14個環原子的單環、雙環或三環芳族環或環系統，其中至少一個環為芳族環。該術語可用於描述與芳基稠合之碳環。舉例而言，5-7員環烷基可經兩個相鄰環原子稠合至含有1、2或3個選自N、O及S之雜原子環原子的5-6員雜芳基。在其他實例中，雜單環經兩個環原子稠合至苯基或含有1、2或3個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基。在含有一或多個N原子之雜單環的情形中，N可呈四級胺形式。在某些實施例中，N環原子可以呈N-氧化物形式。
「芳基」意謂含有5-14個碳原子的單環、雙環或三環碳環芳族環或環系統，其中至少一個環為芳族環。芳基之實例包括苯基及萘基。在本發明之一個實施例中，芳基為苯基。
「環烷基」意謂具有指定數目碳原子之飽和單環、雙環或橋接碳環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、茚滿基、1,2,3,4-四氫萘基及其類似基團。在本發明之一個實施例中，環烷基選自環丙烷、環丁烷、環戊烷及環己烷。
「環烯基」意謂含有至少一個雙鍵之非芳族單環或雙環。環烯基之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及其類似基團。
「環雜烷基」或「雜環烷基」意謂飽和或部分不飽和非芳族單環、雙環(包括螺環)或橋接碳環或環系統，其包含3至約11個環原子，含有至少一個選自N、S及O之環雜原子且剩餘環原子為碳原子。雜環烷基之氮或硫原子可視情況氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。除非另外規定，否則雜環烷基可經環碳或環氮原子接合。環雜烷基環可在環碳及/或環氮上經取代。在一個實施例中，雜環烷基為單環且具有約3至約7個環原子(「3至7員單環雜環烷基」)。在另一實施例中，雜環烷基為具有約4至約7個環原子之單環(「4至7 員單環雜環烷基」)。在其他實施例中，雜環烷基為雙環且具有7-10個環原子、8-10個環原子或9或10個環原子(「9或10員雙環雜環烷基」)。在另一實施例中，雜環烷基為單環且具有5或6個環原子。在一個實施例中，雜環烷基為單環。在另一實施例中，雜環烷基為雙環。環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。環雜烷基的實例包括四氫呋喃、哌嗪、哌啶、嗎啉、氧雜環丁烷、四氫哌喃、吲哚啉基、異吲哚啉基、氮雜雙環辛烷、六氫呋喃并[3,2-b]呋喃以及2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃。其中環或環系統含有一或多個N原子，N可呈四級胺形式。
如本文所用，「氮連接之雜環烷基」係指含氮雜環烷基經至SO2連接基團之硫-氮鍵連接至化合物其餘部分，該連接基團連接至含有X1及X2的6員核心環。舉例而言，本發明之以下化合物含有氮連接之雜環烷基：
Figure 105120065-A0202-12-0035-26
氮連接之雜環烷基可為可含有0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子環原子的4至6員單環或具有0、1、2或3個選自N、O及S之額外雜原子環原子的7至10員雙環。雙環氮連接之雜環烷基可為橋接、稠合或螺環。氮連接之雜環烷基可視情況經1至3個如本文所定義之取代基取代。
「雜芳基」意謂含有5-14個碳原子且含有至少一個選自N、S(包括SO及SO2)及O的環雜原子的單環、雙環或三環或環系統，其中至少一個含有雜原子之環為芳族環。在一或多個環為飽和環且含有一或多 個N原子的雜芳基環系統的情況中，N可呈四級胺形式。雜芳基之實例包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物及二氧化物)、苯并三唑基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基及其類似基團。雙環雜芳基環之實例包括：
Figure 105120065-A0202-12-0036-27
、
Figure 105120065-A0202-12-0036-28
、
Figure 105120065-A0202-12-0036-29
、
Figure 105120065-A0202-12-0036-30
以及
Figure 105120065-A0202-12-0036-31
。
「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。
「側氧基」意謂經雙鍵連接至另一原子之氧原子且可表示為「=O」。
若化合物中存在任何胺，則N原子可視情況呈具有一或多個適當額外取代之四級胺形式。
當任何環原子指定為視情況經取代或呈指定形式(例如經側氧基取代之S、或呈N-氧化物形式之N)時，不排除當未經側氧基取代或未呈N-氧化物形式時任何環原子經其他所列任選取代基取代。
當任何變數(例如n、Ra、Rb等)在任何組分或在式I、IA或IB中出現超過一次時，其每次出現時的定義與其他每次出現時的定義無關。同樣，取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才容許。
如本文所用之波浪線
Figure 105120065-A0202-12-0036-299
指示與化合物之其餘部分連接之點。 畫進環系統中之線，例如
Figure 105120065-A0202-12-0037-32
，表示該鍵可連接至可取代之任何環碳原子。
在本發明全文中使用的標準命名法中，指定側鏈之末端部分在最後描述，前面冠以至連接點之相鄰官能團。
在選擇本發明化合物時，一般技術人員將認識到遵照熟知的化學結構連接性及穩定性原理可選擇多個取代基(亦即R1、RA等)。
術語「經取代」將認為是包括經所提出的取代基多個取代度。在揭示或主張多種取代基部分時，經取代之化合物可獨立地經一或多個所揭示或所主張之取代基部分單取代或多取代。獨立取代意謂(兩個或更多個)取代基可相同或不同。
在式I、IA或IB化合物中，原子可展示其天然同位素豐度，或可人工增濃原子數目相同但原子質量或質量數與自然界中主要存在之原子質量或質量數不同的特定同位素中之一或多種原子。本發明欲包括式I、IA或IB之化合物的全部適合同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)及氘(2H或D)。氕為自然界中存在之主要氫同位素。增濃氘可獲得某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期或減少劑量需求，或可提供適用作表徵生物樣品之標準物的化合物。可以在無過度實驗情況下，藉由熟習此項技術者熟知的習知技術或藉由與本文流程及實例中所述類似之方法是用適當同位素增濃試劑及/或中間物製備式I、IA或IB內之同位素增濃化合物。
除非在特定情形中明確規定為相反，否則本文所述之多個環及環系統變數中之任一者可在任何環原子(亦即任何碳原子或任何雜原子)處連接至化合物之其餘部分，其限制條件為產生穩定化合物。
除非明確規定為相反，否則本文引用之全部範圍均為包括性 的。舉例而言，描述為含有「1至4個雜原子」的雜芳環意謂該環可含有1、2、3或4個雜原子。亦應理解本文所引用之任何範圍的範疇內包括彼範圍內之全部子範圍。因此，舉例而言，描述為含有「1至4個雜原子」的雜環欲包括以下作為其態樣：含有2至4個雜原子、3或4個雜原子、1至3個雜原子、2或3個雜原子、1或2個雜原子、1個雜原子、2個雜原子、3個雜原子及4個雜原子之雜環。類似地，當C1-C6與鏈(例如烷基鏈)一起使用時，意謂該鏈可含有1、2、3、4、5或6個碳原子。其亦包括其中所含之全部範圍，包括C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C3-C6、C4-C6、C5-C6以及所有其他可能組合。
「穩定」化合物為可製備及分離的化合物且其結構及特性保持或可基本上保持不變持續足以允許將化合物用於本文所述之目的的時間段(例如向個體治療性投與)。本發明化合物限於式I、IA及IB涵蓋的穩定化合物。
術語「化合物」係指化合物，且在某些實施例中，係指其穩定的任何水合物或溶劑合物。水合物為與水複合之化合物，且溶劑合物為與有機溶劑複合之化合物。
如上文所指出，本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式採用。熟習此項技術者將瞭解本發明化合物可形成鹽之情況。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指具有母化合物之效用且不在生物學或其他方面不合意(例如對其接受體無毒或不對其接受體有害)的鹽。因此，本發明之一個實施例提供本發明化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所採用之術語「鹽」指示以下中之任一者：與無機酸及/或有機酸形成之酸性鹽以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼性鹽。本發明化合物之鹽可藉由一般技術者已知的藉由形成，例如藉由使本發明化合物與一定量(諸如當量)之酸或鹼在諸如鹽沈澱之介質或水性介質中反應，隨後凍乾。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽(「甲磺酸鹽」)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))及其類似鹽。另外，一般認為適於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸例如由P.Stahl等人，Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；及The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.on their website)論述。此等揭示內容係以對其引用之方式併入本文中。
例示性鹼性鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼(例如有機胺)形成之鹽，該等有機鹼諸如二環己胺、第三丁胺、膽鹼；及與胺基酸形成之鹽，該等胺基酸諸如精胺酸、離胺酸及其類似胺基酸。鹼性含氮基團可經諸如以下之藥劑四級銨化：低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂醯基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基溴及苯乙基溴)及其他藥劑。
預期所有此類酸性鹽及鹼性鹽均為本發明範疇內之醫藥學上可接受之鹽，且認為所有酸性鹽及鹼性鹽與用於本發明目的之游離形式 的相應化合物等效。
另外，當本發明化合物含有鹼性部分(諸如(但不限於)脂族一級胺、二級胺、三級胺或環胺、芳族胺或雜芳基胺、吡啶或咪唑)以及酸性部分(諸如(但不限於)四唑或羧酸)時，可形成兩性離子(「內鹽」)且包括於如本文所用之術語「鹽」內。應理解本發明之特定化合物可以兩性離子形式存在，在同一化合物內具有陰離子及陽離子中心以及淨中性電荷。此類兩性離子包括於本發明內。
式I、IA及IB化合物可以具有不同氫連接點且伴隨一或多個雙鍵轉移的快速互換互變異構體形式存在。本發明涵蓋個別互變異構體以及其混合物。互變異構形式之間的比率將視條件而變化。如一般技術者所熟知，此類化合物可以不同方式繪製及命名。舉例而言，下文描繪之以下結構顯示可用於繪製本發明之說明性化合物的不同方式：
Figure 105120065-A0202-12-0040-33
、
Figure 105120065-A0202-12-0040-34
、
Figure 105120065-A0202-12-0040-35
以及
Figure 105120065-A0202-12-0040-36
應理解式I、IA及IB化合物之全部可能互變異構形式以及其混合物預期處於本發明範疇內。還應理解儘管本說明書及隨附申請專利範圍中可能僅描繪本發明之各實例化合物及實施例的一種該互變異構形式，但此類描述包括提及該等化合物之全部互變異構形式，其包括於 在本發明之範疇內。
如上文所述，本發明包括包含本發明的式I、IA或IB化合物之醫藥組合物，視情況存在之一或多種其他活性組分(例如β-內醯胺抗生素)及醫藥學上可接受之載劑。載劑之特徵將取決於投與途徑。「醫藥學上可接受」意謂醫藥組合物之成分必須彼此相容，不干擾活性成分之效用並且不對其接受體有害(例如毒性)。因此，除了抑制劑之外，根據本發明之組合物可含有稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及此項技術中熟知的其他材料。
亦如上文所述，本發明包括用於治療細菌感染之方法，其包含向需要此治療之個體投與治療有效量之式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及視情況存在之β-內醯胺抗生素及/或DHP抑制劑。如本文所用之術語「個體」(或「患者」)係指動物，較佳哺乳動物，且尤其人類，或非人類動物，包括家畜動物及馴養動物，包括(但不限於)牛、馬、綿羊、豬、山羊、家兔、貓、犬，及需要治療之其他哺乳動物。在所選實施例中，個體為人類。在所選實施例中，個體為治療、觀測或實驗目標。關於式I、IA或IB化合物之術語「投與」及其變體意謂向需要治療之個體提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。當化合物或其鹽與一或多種其他活性劑(例如卡巴盤尼姆(carbapenem)抗生素或DHP抑制劑或其兩者)組合提供時，「投與」及其變體各自理解為包括同時或在不同時間提供化合物或其鹽及另一試劑。當組合之試劑同時投與時，其可在單個組合物中一起投與或其可各別地投與。應理解活性劑之「組合」可為含有全部活性劑之單個組合物或各自含有一或多種活性劑之多個組合物。在兩種活性劑的情況下，組合可為包含兩種試劑之單個組合物或各自包含一種試劑之兩個各別組合物；在三種活性劑的情況下，組合可為包含全部三種試劑之單個組合物、各自包含一種試劑之三個各別組合物，或兩個組合物， 其中一者包含試劑中之兩種且另一者包含第三試劑；等等。
本發明之組合物及組合以有效量適合地投與。術語「有效量」意謂足以抑制β-內醯胺酶且藉此在細胞、組織、系統、動物或人類中引起所尋求之反應的活性化合物之量(亦即「抑制有效量」)。在一個實施例中，有效量為緩解所治療之疾病或病況之症狀(例如治癒與細菌感染及/或細菌耐藥性有關之病況)的「治療有效量」。在另一實施例中，有效量為預防所預防疾病或病況之症狀的「預防有效量」。當活性化合物(亦即活性成分)以鹽形式投與時，提及活性成分之量是提及化合物之游離酸或游離鹼形式之量。
本發明組合物之投與適合地為非經腸、經口、舌下、經皮、局部、鼻內、氣管內、眼內或直腸內，其中組合物適合地針對藉由所選途徑投與而使用此項技術中熟知之調配方法調配，包括例如Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2006中之第39章、第41章、第42章、第44章及第45章中所述的用於製備及投與調配物之方法。在一個實施例中，本發明化合物在醫院環境中靜脈內投與。在另一實施例中，投與為以錠劑或膠囊形式或其類似形式經口投與。當全身投與時，治療性組合物例如適合地以足夠劑量投與以獲得至少約1μg/mL，以及在其他實施例中，至少約10μg/mL，及至少約25μg/mL之抑制劑血液含量。對於局部投與，比此濃度低得多之濃度可能有效，並且比此濃度高得多之濃度可能耐受。
本發明化合物之靜脈內投與可藉由用可接受溶劑復原化合物之粉末狀形式來進行。適合溶劑包括例如生理食鹽水溶液(例如0.9%氯化鈉注射液)及無菌水(例如無菌注射用水、具有對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯之抑菌注射用水，或具有0.9%苯甲醇之抑菌注射用水)。可藉由γ照射化合物或藉由凍乾化合物溶液獲得化合物之粉末形式，其後粉末可在室溫下或低於室溫下儲存(例如儲存於密封小瓶中) 直到其復原。復原IV溶液中的化合物濃度可以例如在約0.1mg/mL至約20mg/mL範圍內。
本發明亦包括一種抑制細菌生長之方法，其包含向細菌細胞培養物或細菌感染細胞培養物、組織或生物體投與抑制有效量的式I化合物。本發明之額外實施例包括剛才描述之細菌生長抑制方法，其中採用之本發明化合物為上文所述之實施例、子實施例或類別中之一者的化合物。化合物可視情況以醫藥學上可接受之鹽形式用於此等實施例中。該方法可涉及向實驗細胞培養物或體外投與式I、IA或IB化合物以方式β-內醯胺耐藥細菌生長。該方法或者可涉及向動物(包括人類)投與式I、IA或IB化合物以活體內防止β-內醯胺耐藥細菌生長。在此等情況下，式I、IA或IB化合物通常與β-內醯胺抗生素共投與。
本發明化合物可用於治療、預防或抑制耐β-內醯胺抗生素之細菌引起的細菌生長或感染。更具體而言，細菌可為對β-內醯胺抗生素高度耐藥之金屬-β-內醯胺酶陽性菌株。一般技術者對術語「略微耐藥」及「高度耐藥」充分理解(參見例如Payne等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38：767-772(1994)；Hanaki等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30：11.20-11.26(1995))。出於本發明之目的，對亞胺培南高度耐藥之菌株為亞胺培南之MIC>16μg/mL的菌株，且對亞胺培南略微耐藥之菌株為亞胺培南之MIC>4μg/mL的菌株。
本發明化合物可與用於治療除了包括於抗生素劑之抗菌譜範圍內的彼等感染之外產生B類β-內醯胺酶之菌株引起的感染之抗生素劑組合使用。產生B類金屬β-內醯胺酶之細菌的實例為綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、惡臭假單胞菌(Pseudomonas putida)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、大腸桿菌 (Escherichia coli)、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、阿氏腸桿菌(Enterobacter asburiae)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)及鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)。
一般適宜使用式I、IA或IB化合物與卡巴盤尼姆、青黴素、頭孢菌素或其他β-內醯胺抗生素或其前藥之摻合物或結合物。因為化合物之B類β-內醯胺酶抑制特性，所以適宜使用式I、IA或IB化合物與一或多種β-內醯胺抗生素之組合。亦適宜使用式I、IA或IB化合物與一或多種A、C及D類β-內醯胺酶抑制劑的組合來進一步限制β-內醯胺敏感性。如已標註，式I、IA或IB化合物及β-內醯胺抗生素可分別投與(同時或不同時)或以含有兩種活性成分之單個組合物形式。
適用於本發明之碳青黴烯、青黴素、頭胞菌素及其他β-內醯胺抗生素包括已知對B類β-內醯胺酶顯示不穩定性或對B類β-內醯胺酶敏感的兩種。
當式I、IA或IB化合物與卡巴盤尼姆抗生素組合時，亦可組合脫氫肽酶(DHP)抑制劑。許多碳青黴烯對稱為DHP之腎酶的攻擊敏感。此攻擊或降解可降低卡巴盤尼姆抗菌劑之功效。DHP之抑制劑及其與碳青黴烯一起之用途揭示於例如美國專利第4,539,208號；第4,616,038號；第4,880,793號；以及第5,071,843號中。較佳DHP抑制劑為7-(L-2-胺基-2-羧基乙基硫基)-2-(2,2-二甲基環丙烷甲醯胺)-2-庚烯酸或其醫藥學上可接受之鹽。
適於與本發明化合物共投與之碳青黴烯包括亞胺培南、厄他培南、美羅培南、比阿培南、(4R,5S,6S)-3-[3S,5S)-5-(3-羧基苯基-胺甲醯基)吡咯啶-3-基硫基]-6-(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-側氧基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸、(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(((胺甲醯基甲基)-1,4-二 氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)-乙基(1,8-萘并磺酸內醯胺)甲基)-6-[1(R)-羥乙基]-1-甲基碳青黴烯-2-烯-3-甲酸酯氯、BMS181139([4R-[4a,5β,6β(R*)]]-4-[2-[(胺基亞胺基甲基)胺基]乙基]-3-[(2-氰基乙基)硫基]-6-(1-羥基乙基)-7-側氧基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)、BO2727([4R-3[3S*,5S*(R*)],4a,5β,6β(R*)]]-6-(1-羥乙基)-3-[[5-[1-羥基-3-(甲基胺基)丙基]-3-吡咯啶基]硫基]-4-甲基-7-側氧基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯基-2-甲酸單水合物)、E1010((1R,5S,6S)-6-[1(R)-羥基甲基]-2-[2(S)-[1(R)-羥基-1-[吡咯啶-3(R)-基]甲基]吡咯啶-4(S)-基硫基]-1-甲基-1-碳-2-青黴烯-3-甲酸鹽酸鹽)及S4661((1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(胺磺醯基胺基甲基)吡咯啶-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羥基乙基]-1-甲基碳青黴-2-烯-3-甲酸)、(1S,5R,6S)-1-甲基-2-{7-[4-(胺基羰基甲基)-1,4-重氮雙環(2.2.2)辛-1-基]-甲基-茀-9-酮-3-基}-6-(1R-羥乙基)-碳青黴-2-烯基-3-甲酸酯氯。
適於與本發明化合物共投與之青黴素包括苄青黴素、苯氧基甲基青黴素、卡本西林(carbenicillin)、阿度西林(azidocillin)、丙匹西林(propicillin)、安比西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、依匹西林(epicillin)、替卡西林(ticarcillin)、環己西林(cyclacillin)、吡苄西林(pirbenicillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)、磺苄西林(sulbenicillin)、哌拉西林(piperacillin)及其他已知青黴素。青黴素可用以下形式使用：其前藥形式；例如在活體內可水解酯形式，例如安比西林、苄青黴素及阿莫西林之乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基、α-乙氧基羰基氧基-乙基及酞基酯；含有6-α-胺基乙醯胺基側鏈之青黴素的醛或酮加成物(例如海他西林(hetacillin)、美坦西林(metampicillin)及阿莫西林之類似衍生物)；以及卡本西林及替卡西林之酯形式，例如苯基及茚滿基α-酯。
適於與本發明化合物共投與之頭胞菌素包括頭孢曲秦 (cefatrizine)、頭孢噻啶(cephaloridine)、先鋒黴素(cephalothin)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢賽曲(cephacetrile)、頭孢匹林(cephapirin)、頭孢羥唑鈉甲酸酯(cephamandole nafate)、頭孢拉定(cephradine)、4羥基頭孢胺苄(4-hydroxycephalexin)、頭孢來星(cephaloglycin)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢磺啶(cefsulodin)、頭孢洛紮(ceftolozane)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、西非匹美(cefipime)及其他已知頭胞菌素(cephalosporin)，其均可以其前藥形式使用。
可與本發明化合物共投與的除青黴素及頭胞菌素以外之β-內醯胺抗生素包括安曲南(aztreonam)、拉氧頭孢(latamoxef、MOXALACTAM)，及其他已知β-內醯胺抗生素，諸如碳青黴烯，如亞胺培南、厄他培南、美羅培南或(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(3-羧基苯基胺甲醯基)吡咯啶-3-基硫基]-6-(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-側氧基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，其均可以其前藥形式使用。
在一個實施例中，與本發明化合物共投與之抗生素選自由以下組成之群：亞胺培南、厄他培南、美羅培南及(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(3-羧基苯基胺甲醯基)吡咯啶-3-基硫基]-6-(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-側氧基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
在另一實施例中，與本發明化合物共投與之抗生素選自由以下組成之青黴素群：安比西林、阿莫西林、卡本西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林及替卡西林。此類青黴素可視情況以其醫藥學上可接受之鹽(例如其鈉鹽)形式使用。安比西林或阿莫西林或者可以兩性離子形式之精細粒子形式(一般安比西林三水合物或阿莫西林三水合物)用於可注射或可輸注懸浮液中。在此實施例之一個態樣中，與本發明化合物共投與之青黴素為阿莫西林，視情況呈其鈉鹽或三水合物形 式。
在另一實施例中，與本發明化合物共投與之抗生素選自由以下組成之頭胞菌素群：頭孢噻肟、頭孢曲松、西非匹美及頭孢他啶，其視情況以其醫藥學上可接受之鹽(例如其鈉鹽)形式使用。
在本發明之某些實施例中，本發明化合物與除了β-內醯胺抗生素之外的絲胺酸β-內醯胺酶抑制劑(其可抑制A、C、D類β內醯胺酶)組合。絲胺酸β-內醯胺酶抑制劑包括(但不限於)阿維巴坦、瓦波巴坦、瑞樂巴坦、他唑巴坦及克拉維酸。
當與β-內醯胺抗生素及視情況存在之β-內醯胺酶抑制劑共投與時，本發明化合物與抗生素之組合可提供協同作用。術語「協同作用」指示兩種或更多種藥物共投與時產生之作用高於基於化合物個別地投與時產生之作用預測的作用。儘管不希望受理論束縛，但咸信本發明化合物為用於防止β-內醯胺抗生素降解之β-內醯胺酶抑制劑，由此提高其功效且產生協同作用。
本文採用之縮寫包括以下：Ac=乙醯基=CH3C(=O)；AcOH=乙酸；ACN=MeCN=乙腈；aq=水溶液；BH3 DMS=硼烷二甲硫；BINAP=(2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘)；BLI=β-內醯胺酶抑制劑；Bn=苯甲基；BOC(或Boc)=第三丁氧基羰基；Boc酐=Boc2O=二碳酸二第三丁酯；第3代BrettPhos預催化劑=甲烷磺酸[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)；BPBD=N,N'-{雙(吡啶-2-基)苯亞甲基}丁-1,4-二胺；CBZ(或Cbz)=苯甲氧羰基(或苯甲基氧基羰基)；CH3CN=乙腈；CELITE=矽藻土；conc.=濃縮；DBU=1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DCM=二氯甲烷；DEAD=偶氮二甲酸二乙酯；DIAD=偶氮二甲酸二異丙酯；DIBAL-H=氫化二異丁基鋁；DIEA=N,N-二異丙基乙胺；DIPEA=二異丙基乙胺(或惠寧鹼(Hunig's base))； DMA=二甲基乙醯胺；DMAP=4-二甲基胺基吡啶或N,N-二甲基胺基吡啶；DME=1,2-二甲氧基乙烷；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；DPPA=疊氮磷酸二苯酯；EA=AcOEt=EtOAc=乙酸乙酯；EDC=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺；Et=乙基；EtOH=乙醇；HATU=(六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物)；hex=己烷；HOAt=1-羥基-7-氮雜苯并三唑；HPLC=高效液相層析；h或hr或hrs=小時；i-Pr=異丙醇；KOAc=乙酸鉀；LCMS=LC-MS=液相層析/質譜；LDA=二異丙基胺基鋰；mCPBA=間氯過氧苯甲酸；Me=甲基；MeCN=乙腈；MeOH=甲醇；MIC=最低抑制濃度；min或mins=分鐘；MPLC=中壓液相層析；Ms=甲烷磺醯基；MsCl=甲烷磺醯氯；n-BuLi=正丁基鋰；NCS=N-氯丁二醯亞胺；NIS=N-碘代丁二醯亞胺；NMP=N-甲基-2-吡咯啶酮；NMR=核磁共振；PCy3 Pd G2=第2代PCy3預催化劑=氯[(三環己基膦)-2-(2'-胺基聯苯)]鈀(II)；Pd(dppf)Cl2=[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；PE=Pet.醚=石油醚；Ph=苯基；PMB=對甲氧基苯甲基；第2代PPh3預催化劑=2nd PPh3預催化劑=氯(三苯基膦)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)；prep-HPLC=製備型HPLC；RBF=圓底燒瓶；RPLC=逆相液體層析；RT=room temp.=室溫；SFC=超臨界流體層析；SM=起始物質；TBAF=氟化四丁銨；第3代tBuXPhos預催化劑=甲烷磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)；TEA=三乙胺；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃；TLC=薄層層析；TMS=三甲基矽烷；TMSN3=疊氮基三甲基矽烷；XPhos-Pd-2G或XPHOS Pd G2預催化劑或第2代Xphos預催化劑=氯(2-二環己基膦基-2',4',6'三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)、氯化X-Phos胺基聯苯鈀預催化劑。
本發明化合物容易根據以下反應流程及實例或其修正，使用容易獲得之起始物質、試劑及習知合成程序製備。在此等反應中，亦可利用已知變體。此外，根據以下反應流程及實例，製備本發明化合物之其他方法對於一般技術人員將顯而易知。
Figure 105120065-A0202-12-0049-37
本發明之磺醯胺化合物ID可根據通用流程I製備。根據該流程，溴化物中間物1a及1b可在溴位置與2(三甲基矽烷基)乙硫醇在鹼(諸如碳酸銫)存在下選擇性反應，獲得硫化物2a及2b。例如藉由使用間氯過氧苯甲酸之氧化獲得碸3a及3b。用氟化四丁銨(TBAF)處理獲得相應亞磺酸4a及4b。可使用多種方式，例如藉由用N-氯丁二醯亞胺處理，將亞磺酸轉化成相應磺醯氯。在諸如三乙胺之鹼存在下，用胺處理所得磺醯氯5a及5b，獲得磺醯胺6a及6b。或者，藉由與N-氯丁二醯亞胺在胺反應物存在下反應，亞磺酸4a及4b可使用一鍋法直接轉化 成磺醯胺6a及6b。例如使用鈀催化劑的與烷基、芳基、雜芳基或乙烯基
Figure 105120065-A0202-12-0050-170
酸、
Figure 105120065-A0202-12-0050-171
酸酯、有機錫烷、有機銅或有機鋅試劑的金屬介導之偶合獲得中間物7a及7b。最終PMB保護基移除可在酸性條件下，諸如藉由使用TFA，視情況在碳陽離子清除劑(諸如苯甲醚或三乙基矽烷)存在下實現，提供目標化合物ID。
Figure 105120065-A0202-12-0050-38
或者，磺醯胺化合物ID可根據流程II製備。根據該流程，碘中間物3a及3b，例如使用鈀催化劑，與烷基、芳基、雜芳基或乙烯基
Figure 105120065-A0202-12-0050-172
酸、
Figure 105120065-A0202-12-0050-173
酸酯、有機錫烷、有機銅或有機鋅試劑進行金屬介導之偶合，獲得中間物8a及8b。當R'含有活性NH基團時，此等可視情況使用Boc酐及諸如4-二甲胺基吡啶之鹼保護為胺基甲酸第三丁氧基酯，獲得9a及9b。可使用兩個步驟(如流程I中所述)實現三甲基矽烷基乙烷碸轉化成相應磺醯氯，獲得11a及11b。可接著在鹼(諸如三甲胺)存在下實現 磺醯氯與胺偶合，獲得12a及12b。在酸性條件下，諸如藉由使用TFA，視情況在碳陽離子清除劑(諸如苯甲醚或三乙基矽烷)存在下進行最終PMB保護基移除，獲得目標化合物ID。同樣，當中間物12a及12b含有酸不穩定保護基(如第三丁氧基羰基)時，在最終酸性移除PMB基團時同時移除此保護基。此可以一個步驟，或藉由在室溫下用TFA處理移除諸如第三丁氧基羰基之基團，接著與TFA及苯甲醚或苯硫基甲烷一起加熱移除PMB基團之逐步方式進行。
Figure 105120065-A0202-12-0051-39
中間物1a及1b可根據流程III製備。根據該流程，市售芳基氟化物13可藉由用LDA處理，隨後乾冰處理，轉化為羧酸14。羧酸官能基可使用此項技術中已知的多種方法轉換成相應腈15。一種方法涉及例如使用乙二醯氯轉化成酸氯化物，隨後用氫氧化銨處理獲得甲醯胺，且最終例如使用三氯-1,3,5-三嗪脫水，獲得腈15。使用苯甲基硫醇及諸如氫化鈉之鹼對氟進行親核芳族取代，獲得硫化物16。16中存在的腈可使用若干方法中之一種，例如藉由用疊氮基三甲基矽烷及氧化二 丁基錫處理，轉化成四唑17。可使用若干方法，例如藉由用含N-氯丁二醯亞胺之乙酸處理，將苯甲硫醚轉化成磺醯氯。用氫氧化銨處理則獲得磺醯胺18。獲得位置異構體混合物1a及1b之四唑及磺醯胺的伴隨保護可藉由在鹼(諸如碳酸鉀)，以及作為催化劑之NaI及氯化四丁基銨存在下，用過量對甲氧基苯甲基氯處理實現。通常，1a及1b以區位異構體之混合物形式使用，但異構體可視情況分離且以相同方式個別地使用。在下文實例中，應理解區位異構體之混合物或個別區位異構體可互換使用(為簡單起見，偶爾僅顯示一種異構體)。
參考實例1 6-溴-3-碘-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯磺醯胺及6-溴-3-碘-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0052-41
步驟A：3-溴-2-氟-6-碘苯甲酸
向用氮氣惰性氛圍淨化且維持之2000-mL 3頸圓底燒瓶中放置(i-Pr)2NH(40.4g，400.00mmol，1.20當量)於THF(400mL)中之溶液。隨後在-20℃下在攪拌下經30分鐘逐滴添加正丁基鋰(146mL,1.10當量)。在-78℃下在攪拌下向其中逐滴添加1-溴-2-氟-4-碘苯(100g，332.34mmol，1.00當量)於THF(600mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得溶液90分鐘。接著將反應混合物倒入1.5L乾冰中。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用2000mL氫氧化鈉水溶液(4M)稀釋，接著用2×800mL乙醚洗滌。使用HCl(2M)將水溶液調整至pH 2，接著用3×800mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，用3×500mL水洗滌，乾燥且在真空下濃縮獲得標題化合物。
步驟B：3-溴-2-氟-6-碘苯甲醯氯
向3000-mL圓底燒瓶中放置3-溴-2-氟-6-碘苯甲酸(235g，681.35mmol，1.00當量)及亞硫醯二氯(1175mL)。在油浴中在80℃下攪拌所得溶液2小時。冷卻且在真空下濃縮所得混合物獲得標題化合物。
步驟C：3-溴-2-氟-6-碘苯甲醯胺
向10000-mL 4頸圓底燒瓶中放置NH4OH(840g)於THF(2000mL)中之溶液，隨後在0℃下在攪拌下逐滴添加3-溴-2-氟-6-碘苯甲醯氯(223g，614mmol，1.00當量)於THF(2460mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液60分鐘。在真空下濃縮所得混合物。藉由過濾收集所得固體，獲得標題化合物。
步驟D：3-溴-2-氟-6-碘苯甲腈
向10000-mL 4頸圓底燒瓶中放置3-溴-2-氟-6-碘苯甲醯胺(223g，648mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(4460mL)中之溶液、三氯-1,3,5-三嗪(840g，4.56mol,7.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將反應混合物倒入10L碳酸氫鈉水溶液中。藉由過濾收集所得固體，獲得標題化合物。
步驟E：2-(苯甲基硫基)-3-溴-6-碘苯甲腈
向用氮氣惰性氛圍淨化且維持之5000-mL 4頸圓底燒瓶中放置氫化鈉(14.8g，617mmol，1.20當量)於1,4-二噁烷(1000mL)中之溶液。在0℃下在攪拌下經20分鐘逐滴添加苯基甲硫醇(38.1g，306.76mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(100mL)中之溶液。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加3-溴-2-氟-6-碘苯甲腈(100g，306.84mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(400mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液60分鐘且在60℃下再攪拌60分鐘。隨後藉由添加750mL HCl(1M)淬滅反應物。所得溶液用3L水稀釋，接著用3×1L乙酸乙酯萃取。合併有機層，乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上且用乙酸乙酯 /石油醚(1：4)溶離獲得標題化合物。
步驟F：5-[2-(苯甲基硫基)-3-溴-6-碘苯基]-1H-1,2,3,4-四唑
向3000-mL 4頸圓底燒瓶中放置2-(苯甲基硫基)-3-溴-6-碘苯甲腈(54.0g，126mmol，1.00當量)於甲苯(750mL)中之溶液、TMSN3(43.4g，3.00當量)及氧化二丁基錫(6.3g，0.20當量)。在油浴中在105℃下攪拌所得溶液48小時。將反應混合物冷卻至室溫。所得溶液用3L氫氧化鈉水溶液稀釋，接著用乙酸乙酯萃取。使用HCl(2M)將水層調整至pH 3，接著用2×1L乙酸乙酯萃取。合併有機層，用2×1L水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮獲得標題化合物。
步驟G：5-[2-(苯甲基硫基)-3-溴-6-碘苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,3,4-四唑及5-[2-(苯甲基硫基)-3-溴-6-碘苯基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-1,2,3,4-四唑
向用氮氣惰性氛圍淨化且維持之3000-mL 3頸圓底燒瓶中放置5-[2-(苯甲基硫基)-3-溴-6-碘苯基]-1H-1,2,3,4-四唑(84.4g，178mmol，1.00當量)於氯仿(700mL)中之溶液、碳酸鉀(49.0g，355mmol，2.00當量)於水(520mL)中之溶液及氯化四丁基銨(10.2g，0.20當量)。隨後在15℃下在攪拌下逐滴添加對甲氧基苯甲基氯(42.2g，1.50當量)。在油浴中在50℃下攪拌所得溶液180分鐘。將反應混合物冷卻至室溫。所得溶液用200mL水稀釋，接著用2×200 DCM萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離，獲得呈兩種異構體之混合物形式的標題化合物。
步驟H：6-溴-3-碘-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯-1-磺醯氯及6-溴-3-碘-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺醯氯
向用氮氣惰性氛圍淨化且維持之2000-mL 4頸圓底燒瓶放置5-[2-(苯甲基硫基)-3-溴-6-碘苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,3,4-四唑 與5-[2-(苯甲基硫基)-3-溴-6-碘苯基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-1,2,3,4-四唑之混合物(50.0g，84.3mmol，1.00當量，60%)、DCM(750mL)、AcOH(12.7g，211mmol，2.50當量)及水(3.8g，2.5當量)。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加SO2Cl2(28.3g,2.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液60分鐘。在真空下濃縮所得混合物，獲得標題化合物異構體混合物。
步驟I：6-溴-3-碘-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯磺醯胺及6-溴-3-碘-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯磺醯胺
向用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之2000-mL 4頸圓底燒瓶中放置6-溴-3-碘-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯-1-磺醯氯及6-溴-3-碘-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺醯氯(異構體混合物，50.0g，52.7mmol，1.00當量，60%)於THF(300mL)中之溶液及NH4OH(200mL)於THF(200mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液60分鐘。所得溶液用3×150mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在30分鐘內H2O：MeCN=25增加至H2O：MeCN=55；偵測器，UV 210nm，獲得標題化合物。H-NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)：δ 3.727-3.748(3H,d),5.001-5.068(0.78H,m),5.428-5.477(0.75H,m),5.941(0.5H,m),6.823-6.958(2H,m),7.148-7.363(2H,m),7.732-7.864(1.6H,m),7.993-8.117(3H,m)。
參考實例2 6-溴-3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯磺醯胺及6-溴-3-碘-N,N-雙(4-甲氣基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0056-43
步驟A：3-溴-2-氟-6-碘苯甲酸
向用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之5000-mL 4頸圓底燒瓶放置雙(丙-2-基)胺(121.2g，1.20mol,1.20當量)及THF(1000mL)。隨後在-78℃下在攪拌下逐滴添加正丁基鋰(440mL，己烷中2.5M，1.10mol,1.10當量)持續20分鐘。60分鐘後，在-78℃下在攪拌下逐滴添加1-溴-2-氟-4-碘苯(300g，997mmol，1.00當量)於THF(2000mL)中之溶液持續30分鐘。在-78℃下，在液氮浴中攪拌所得溶液2小時。藉由LCMS監測反應進展。接著藉由倒入至5000g乾冰中來淬滅反應物。攪拌2小時後，在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於3000mL 4M氫氧化鈉水溶液中。所得溶液用2×1000mL乙醚萃取。使用氯化氫水溶液(1M)將水溶液之pH值調整至2-3。用4×1000mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由自己烷重新結晶純化粗產物獲得標題化合物。
步驟B：3-溴-2-氟-6-碘苯甲醯氯
向用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之5000-mL 3頸圓底燒瓶中放置3-溴-2-氟-6-碘苯甲酸(273g，791.5mmol，1.00當量)、THF(2730mL)及N,N-二甲基甲醯胺(27.3mL)。隨後在20℃下在攪拌下逐滴添加乙二醯氯(110.9g，873.7mmol，1.10當量)持續20分鐘。在室溫下攪拌所得溶液1小時。藉由LCMS監測反應進展。在真空下濃縮所得混合物獲得標題化合物。
步驟C：3-溴-2-氟-6-碘苯甲醯胺
向用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之5000-mL 4頸圓底燒瓶中放置 NH4OH(1200g)。隨後在0℃下，在攪拌下逐滴添加3-溴-2-氟-6-碘苯甲醯氯(280g，771mmol，1.00當量)於THF(2800mL)中之溶液持續30分鐘。在室溫下攪拌所得溶液1小時。藉由LCMS監測反應進展。在真空下濃縮所得混合物。藉由過濾收集固體，且用H2O洗滌獲得標題化合物。
步驟D：3-溴-2-氟-6-碘苯甲腈
向用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之10000-mL 4頸圓底燒瓶中放置3-溴-2-氟-6-碘苯甲醯胺(270g，785.1mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5400mL)。隨後在0℃下分部分添加三氯-1,3,5-三嗪(1014g，5.50mol，7.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。藉由LCMS監測反應進展。接著藉由添加15000mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應物。藉由過濾收集所得固體，獲得標題化合物。
步驟E：2-(苯甲基硫基)-3-溴-6-碘苯甲腈
向用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之5000-mL 4頸圓底燒瓶中放置氫化鈉(34g，礦物油中之60%分散液，850mmol，1.20當量)及1,4-二噁烷(700mL)。隨後在10℃下在攪拌下逐滴添加苯基甲硫醇(88.7g，714.2mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(950mL)中之溶液持續15分鐘。30分鐘後，在10℃下在攪拌下向此反應混合物中逐滴添加3-溴-2-氟-6-碘苯甲腈(230g，705.7mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(1800mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著藉由倒入至5000mL水/冰中來淬滅反應物。用5×1000mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×1000mL水及2×1000mL飽和碳酸氫鈉溶液及2×1000mL鹽水洗滌有機層。所得混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由自乙醚重新結晶純化粗產物獲得標題化合物。
步驟F：5-[2-(苯甲基硫基)-3-溴-6-碘苯基]-1H-1,2,3,4-四唑
向2000-mL 4頸圓底燒瓶放置2-(苯甲基硫基)-3-溴-6-碘苯甲腈(66 g，153.5mmol，1.00當量)、甲苯(660mL)、疊氮基三甲基矽烷(44.2g，383.6mmol，2.50當量)及二丁基錫烷酮(7.7g，30.93mmol，0.20當量)。在油浴中在105℃下攪拌所得溶液48小時。藉由LCMS監測反應進展。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用四氫呋喃：PE(100：1)作為溶離劑純化獲得標題化合物。
步驟G：6-溴-3-碘-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯-1-磺醯氯
向用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之2000-mL 4頸圓底燒瓶放置5-[2-(苯甲基硫基)-3-溴-6-碘苯基]-1H-1,2,3,4-四唑(100g，211.4mmol，1.00當量)、乙酸(1000mL)及水(100mL)。隨後分部分添加NCS(70.7g,529.5mmol,2.50當量)，使用冰/水浴容納添加NCS時發生之放熱，且將內部溫度維持在約20-30℃之間。在室溫下攪拌所得溶液2小時，根據需要使用冰/水浴維持添加NCS(放熱)之後的溫度。藉由LCMS監測反應進展。在真空下濃縮所得混合物，接著用2000mL EtOAc稀釋。用2×1000mL水及2×1000mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物且在真空下濃縮獲得標題化合物。
步驟H：6-溴-3-碘-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯-1-磺醯胺
向用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之3000-mL 4頸圓底燒瓶放置NH4OH(1180mL)及THF(290mL)。隨後在0℃下，在攪拌下逐滴添加6-溴-3-碘-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯-1-磺醯氯(118g，262.5mmol，1.00當量)於THF(300mL)中之溶液。在0-25℃下，在冰/鹽浴(緩慢升溫至室溫)中攪拌所得溶液2小時。藉由LCMS監測反應進展。在真空下濃縮所得混合物，且用500mL乙醚稀釋。攪拌30分鐘後，藉由過濾收集固體獲得標題化合物。
步驟I：6-溴-3-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯-1-磺醯胺及6-溴-3-碘-N,N-雙[(4-甲氧 基苯基)甲基]-2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯-1-磺醯胺
向用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之3000-mL 4頸圓底燒瓶放置6-溴-3-碘-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯-1-磺醯胺(105g，244.2mmol，1.00當量)、氯仿(1050mL)、碳酸鉀(168.9g，1.22mol,5.00當量)、水(525mL)、NaI(11g，73.4mmol，0.30當量)、氯化四丁基銨(20.4g，73.4mmol，0.30當量)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(230g，1.47mol,6.00當量)。在油浴中在50℃下攪拌所得溶液隔夜。藉由LCMS監測反應進展。將反應混合物冷卻至室溫。所得溶液用2×1000mL DCM萃取。合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮獲得標題化合物。1H-NMR：(300MHz,CDCl3,ppm)：δ 7.956-7.928(m,0.5H),7.852-7.824(m,1H),7.656-7.612(m,1.5H),7.323-7.282(m,1.5H),7.195-7.224(m,2H),6.944-6.908(m,6H),6.822-6.760(m,9H),5.791(m,1H),5.570-5.521(m,1H),5.149-5.100(m,1H),4.769-4.718(m,2H),4.232-4.221(m,2H),3.900-3.848(m,2H),3.789-3.742(m,14H)。
在以下實驗程序中，參考實例2之化合物可以4-甲氧基苯甲基四唑區位異構體之混合物形式使用。或者，可分離兩種區位異構體且各自可如下文所述以相同方式使用。在下文之一些參考實例及實例中，兩種區位異構體皆明確使用；然而在其他狀況下，為簡單起見，僅顯示一種區位異構體。應理解在此等情況下，通常使用區位異構體之混合物。
參考實例3 3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺及3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0060-44
步驟A：3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-(2-(三甲基矽烷基)乙基硫基)苯磺醯胺及3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)硫基)苯磺醯胺
向NaH(7.59g，礦物油中之60%分散液，190mmol)於DMF(350mL)中之混合物中添加市售(例如來自Sigma-Aldrich訂單號364681)、已知(Canadian Journal of Chemistry,1994,72(2),325；Journalof Organic Chemistry,2005,70(14),5611)2-(三甲基矽烷基)乙硫醇(21.24g，158mmol)。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。此後，分部分添加6-溴-3-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯-1-磺醯胺及6-溴-3-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯-1-磺醯胺(50g，63.4mmol)。在氮氣分為下，在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應，且用水(500mL)淬滅。用EtOAc(2×300mL)萃取所得混合物。合併有機層且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：844。
步驟B：3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯基)苯磺醯胺及3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺
在0℃下，向3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-(2-(三甲基矽烷基)乙基硫基)苯磺醯胺及3-碘- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)硫基)苯磺醯胺(160g，190mmol)於DCM(2000mL)中之溶液中添加m-CPBA(654g，379mmol)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物用飽和Na2S2O3溶液(150mL)淬滅，且用飽和Na2CO3溶液(1L)及水(1L)洗滌。收集有機層且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用EtOAc/PE(1/2)作為溶離劑純化殘餘物，獲得標題化合物：C36H42IN5O7S2Si[M+H]+之LCMS(ESI)計算值：876，實驗值876；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.62(d,J=8.7Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),7.90-7.88(m,1H),7.69-7.68(m,0.5H),7.56-7.53(m,0.5H),7.27-7.20(m,2H),6.91-6.79(m,12H),5.44-5.39(m,1H),5.20-5.15(m,1H),4.58-4.53(m,2H),3.98-3.79(m,2H),3.75-3.66(m,9H),2.50-2.48(m,2H),1.19-1.03(m,1H),0.83-0.82(m,1H),0.01(s,9H)。
參考實例4 2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸及2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯亞磺酸
Figure 105120065-A0202-12-0061-46
在0℃下，向3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺及3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(2.0g，2.28mmol)於THF(23mL)中之溶液中逐滴添加氟化四丁銨(5.02mL，THF中1.0M，5.02mmol)。在室溫下，在N2下，攪拌反應混合物30分鐘。所得混合物用 乙酸乙酯稀釋，用飽和KHSO4水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，且在真空下濃縮獲得呈固體狀之粗產物。粗物質直接用於製備本發明化合物：LCMS[M+H]+：776。
參考實例5 2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯磺醯氯及2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯磺醯氯
Figure 105120065-A0202-12-0062-47
將含2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(800mg,1.031mmol)之THF(10mL)冷卻至0℃。經5分鐘添加含1-氯吡咯啶-2,5-二酮(275mg,2.063mmol)之THF(2mL)。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘，接著用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮獲得粗產物：LCMS(ESI)[M+H]+：810。
參考實例6 (4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(氯磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)(第三丁氧基羰基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0062-48
步驟A：3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四 唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)硫基)苯磺醯胺
在室溫下攪拌6-溴-3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯磺醯胺(10g，12.65mmol)、碳酸銫(8.24g，25.3mmol)及2-(三甲基矽烷基)乙硫醇(6.08ml,38.0mmol)於DMF(100ml)中之懸浮液隔夜。混合物用乙醚稀釋且用鹽水洗滌。有機層經乾燥(MgSO4)及濃縮獲得粗3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)硫基)苯磺醯胺，其直接用於下一步驟。LCMS[M+1]：844.63。
步驟B：3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺
將粗3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)硫基)苯磺醯胺(10.5g，12.5mmol)溶解於DCM(100ml)中，且冷卻至0℃。分部分添加m-CPBA(10.92g，63.3mmol)。攪拌混合物隔夜。經矽藻土墊濾出沈澱物，且濾液用DCM(100ml)稀釋，用1N NaOH及鹽水洗滌。乾燥且濃縮有機層。藉由ISCO(120g，含0-50% EtOAc之己烷，50%己烷)純化殘餘物。LCMS[M+1]：876.49。
步驟C：3-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺
將3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(9g，10.28mmol)、(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0063-174
酸(3.99g，20.55mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(1.187g，1.028mmol)及碳酸鈉(3.27g，30.8mmol)於二噁烷(75ml)及水(25ml)中之懸浮液脫氣且在80℃下加熱3小時。混合物用AcOEt稀釋，用鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)且濃縮有機層。粗物質藉 由ISCO(220g，0-50%接著含50% EtOAc之己烷)純化。LCMS：898.74。
步驟D：(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)(第三丁氧基羰基)胺基甲酸第三丁酯
向3-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(7g，7.79mmol)、二碳酸二第三丁酯(5.95g，27.3mmol)及TEA(3.80ml，27.3mmol)於DCM(80ml)中之混合物中添加DMAP(0.952g，7.79mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，用乙醚稀釋，用KHSO4飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥且濃縮。粗物質藉由ISCO(120g，0-30%接著含30% EtOAc之己烷)純化。LCMS[M+1]：1098.56。
步驟E：2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(N,N-雙(第三丁氧基羰基)醯胺基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)(第三丁氧基羰基)胺基甲酸第三丁酯(6.9g，6.28mmol)於THF(100mL)中之溶液與氟化四丁銨(25.1mL，25.1mmol)一起在室溫下，在N2下攪拌0.5小時。混合物用AcOEt稀釋、用KHSO4飽和水溶液洗滌，接著經MgSO4乾燥且濃縮。粗物質藉由ISCO(0-50%，接著含50% EtOH-EtOAc(1：3)之己烷)純化。LCMS[M+1]：998.51。
步驟F：(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(氯磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)(第三丁氧基羰基)胺基甲酸第三丁酯
將乙酸鈉(0.789g，9.62mmol)、乙酸(0.551ml，9.62mmol)及2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(N,N-雙(第三丁氧基羰基)醯胺基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(3.2g，3.21mmol)於THF(75ml)中之混合物冷卻至0℃。添加NCS固體(0.856g，6.41mmol)。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘，用Et2O稀釋，用KHSO4及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥且濃縮。粗物質藉由ISCO(0-30% EtOAc接著含30% EtOAc之己烷)純化。LCMS[M+1]：1032.67。經分離材料含有少量單-Boc化合物。LCMS[M+1]：932.57。
參考實例7 2-胺基-7-甲基苯并[d]噻唑-4-基
Figure 105120065-A0202-12-0065-175
酸
Figure 105120065-A0202-12-0065-50
步驟A：N-((2-溴-5-甲基苯基)硫代胺甲醯基)苯甲醯胺
2-在環境溫度下將2-溴-5-甲基苯胺(10g，54mmol)添加至硫代苯甲酸氰酸酐(8.8g，54mmol)於丙酮(100ml)中之溶液中且在80℃下攪拌1小時。冷卻且過濾溶液。濾液用EA洗滌且乾燥獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI)[M+1]+ 349；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ)：δ 12.54(s,1H),9.16(s,1H),8.06(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.73-7.65(m,1H),7.60-7.54(m,3H),7.20(dd,J=8.0Hz,1H),2.42(s,3H)。
步驟B：1-(2-溴-5-甲基苯基)硫脲
在80℃下攪拌N-((2-溴-5-甲基苯基)硫代胺甲醯基)苯甲醯胺(5g，14mmol)及NaOH(5.6g，140mmol)於水(100ml)及MeOH(100ml)中之溶液3小時。反應混合物用水(80mL)稀釋且用DCM(3×80 mL)萃取。合併之有機層用水(3×10mL)及鹽水(3×10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI)：[M+1]+ 245；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ)：δ 9.20(s,1H),7.94(d,J=7.2Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.53(s,1H),6.99(dd,J=1.2Hz,1H),2.26(s,3H)。
步驟C：4-溴-7-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
在冰浴中，將含Br2(4.20ml,82mmol)之氯仿(50mL)逐滴添加至1-(2-溴-5-甲基苯基)硫脲(3.1g，13mmol)於氯仿(200mL)中之經攪拌溶液中，接著在80℃下攪拌4小時。在真空下濃縮反應混合物且用EA(3×30mL)洗滌。過濾混合物且乾燥濾餅獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI)：[M+1]+ 243；1H NMR(DMSO-d6,300MHZ)：δ 7.81(s,2H),7.34(d,J=10.8Hz,1H),6.77(d,J=10.8Hz,1H),2.30(s,3H)。
步驟D：(2-胺基-7-甲基苯并[d]噻唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0066-176
酸
在80℃下攪拌4-溴-7-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(2.0g，8.3mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0066-177
)(2.79g，12.3mmol)、PCy3 Pd G2(0.972g，1.645mmol)及乙酸鉀(2.422g，24.7mmol)於1,4-二噁烷(40ml)中之溶液16小時。在真空下濃縮反應混合物，且用EA(300ml)溶解固體。用水(15% NaOH)洗滌溶液並且使用2M HCl將水相調整至pH 3，接著用EA(3×100ml)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI)：[M+1]+ 209；1H NMR(DMSO-d6,300MHZ)：δ 7.84(s,2H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),2.31(s,3H)。
參考實例8 2-胺基苯并[d]噁唑-4-基
Figure 105120065-A0202-12-0066-178
酸
Figure 105120065-A0202-12-0067-51
步驟A：4-溴苯并[d]噁唑-2-胺
在環境溫度下攪拌2-胺基-3-溴苯酚(5g，26.6mmol)及溴化氰(1.673ml，31.9mmol)於DCM(25ml)及MeOH(50ml)中之混合物4小時。所得混合物用碳酸氫鈉水溶液(500mL)淬滅，用水(20mL)稀釋用DCM(3×20mL)萃取。合併之有機層用水(3×10mL)及鹽水(3×10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI)：[M+1]+ 213；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ)：7.70(s,2H),7.35(s,J=7.6Hz,1H),7.30(s,J=8.4Hz,1H),6.93-6.89(m,1H)。
步驟B：2-胺基苯并[d]噁唑-4-基
Figure 105120065-A0202-12-0067-179
酸
在80℃下，在氮氣下，攪拌4-溴苯并[d]噁唑-2-胺(1.00g，4.69mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.686g，0.939mmol)、雙(新戊二醇基基)二硼(1.060g，4.69mmol)及乙酸鉀(0.921g，9.39mmol)於1,4-二噁烷(30ml)中之溶液24小時。減壓濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱，Sunfire C 18，19×150mm；移動相：水(0.05% TFA)及乙腈(梯度時間：7min.B%：10%-20%)；偵測器，UV 220及254nm。合併收集之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI)：[M+1]+ 179。
參考實例9 (2-胺基喹啉-8-基)
Figure 105120065-A0202-12-0067-180
酸
Figure 105120065-A0202-12-0067-52
在80℃下，在氮氣下，攪拌8-溴喹啉-2-胺(500mg,2.241 mmol)、Pd(dppf)Cl2(328mg,0.448mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1138mg,4.48mmol)及乙酸鉀(440mg,4.48mmol)於1,4-二噁烷(20ml)中之溶液2小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液獲得粗產物。藉由管柱C18用具有乙腈/0.05% TFA之水(15/85)溶離純化粗產物。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI)[M+H]+：189；1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.32(d,J=9.6Hz,1H),8.20-8.10(m,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H)。
參考實例10 2-胺基苯并[d]噻唑-7-基
Figure 105120065-A0202-12-0068-181
酸
Figure 105120065-A0202-12-0068-53
將4-溴苯并[d]噻唑-2-胺(市售，2000mg,8.73mmol)及雙頻哪醇根基二硼(6651mg,26.2mmol)、乙酸鉀(2570mg,26.2mmol)及PCy3 Pd G2(516mg,0.873mmol)於無水二噁烷(80ml)中之混合物脫氣，且在80℃下加熱48小時。濃縮混合物，且將殘餘物將溶解於鹽酸(2N，100mL)中。水溶液用乙酸乙酯(60mL)洗滌且濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(50ml)中。濾出固體且濃縮濾液獲得固體，其直接使用。LCMS(M+1)：195.12。
下表中之參考實例11-12以與針對2-胺基苯并[d]噻唑-7-基
Figure 105120065-A0202-12-0068-182
酸(參考實例10)所述類似之方式，自所指示之芳基溴起始物質(SM)製備。
Figure 105120065-A0202-12-0068-54
Figure 105120065-A0202-12-0069-55
參考實例13 (2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0069-183
酸
Figure 105120065-A0202-12-0069-56
5,5,5',5'-四甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0069-184
)(5.59g，24.7mmol)、KOAc(4.86g，49.5mmol)及市售(例如來自Sigma-Aldrich訂單號ARK379288552)、已知(PCT國際申請案WO 2015177367)4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(3.50g，16.5mmol)於1,4-二噁烷(82mL)中之混合物用N2脫氣，隨後添加氯(三苯基膦)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(945mg,1.65mmol)。在80℃下，在N2下，加熱所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物經CELITE過濾且用MeOH沖洗。在真空下濃縮濾液，且藉由逆相管柱層析(ISCO RediSep Rf Gold 150g HP C18管柱)用0-100% MeCN/水(無酸添加劑)溶離純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+1]+：178.38。
參考實例14 2-胺基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基
Figure 105120065-A0202-12-0069-185
酸
Figure 105120065-A0202-12-0069-57
步驟A：3-溴-N-甲基-2-硝基苯胺
在80℃下攪拌1-溴-3-氟-2-硝基苯(10g，45.6mmol)於含NH2CH3之THF(2M，100ml)中的溶液2小時。在真空下濃縮反應混合物獲得3-溴-N-甲基-2-硝基苯胺。LCMS(ESI)[M+1]+：231，1H NMR (CDCl3,400MHZ)：7.21-7.16(m,1H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),6.76(d,J=7.6Hz,1H),2.94(s,3H)。
步驟B：3-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺
將HCl(12M)逐滴添加至3-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(10.1g，44mmol)及Zn粉(14g，0.2mmol)於甲醇(200ml)中之經攪拌溶液中且在環境溫度下攪拌2小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液獲得3-溴-N1-甲苯-1,2-二胺。LCMS(ESI)[M+1]+：201，1H NMR(DMSO,400MHZ)：6.70(d,J=8.0Hz,1H),6.47(t,J=8.0Hz,1H),6.37(d,J=8.0Hz,1H),4.99(s,1H),4.62(s,2H),2.70(s,3H)。
步驟C：4-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
在環境溫度下攪拌3-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(3.2g，16mmol)及BrCN(1.68g，16mmol)於甲醇(100ml)中之溶液4小時。反應混合物倒入中NaHCO3飽和溶液中且過濾。乾燥濾餅獲得4-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。LCMS(ESI)[M+1]+：226，1H NMR(DMSO,400MHZ)：7.14-7.11(m,2H),6.83-6.79(m,1H),6.71(s,1H),4.99(s,2H),3.49(s,3H)。
步驟D：2-胺基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基
Figure 105120065-A0202-12-0070-186
酸
在80℃下，在氮氣下，攪拌4-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(3.5g，15.5mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(4.7g，18.6mmol)及乙酸鉀(4.5g，46.5mmol)於1,4-二噁烷(100ml)中之混合物4小時。在真空下濃縮反應混合物獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化產物：管柱，Sunfire C 18，19×150mm；移動相：水(0.05% TFA)及乙腈(梯度時間：7min.B%：10%-20%)；偵測器，UV 220及254nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得2-胺基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基
Figure 105120065-A0202-12-0070-187
酸。LCMS(ESI)[M+1]+：192。
參考實例15 (2-胺基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0071-188
酸.
Figure 105120065-A0202-12-0071-58
向200mL RBF裝入3-溴-5-氟苯-1,2-二胺(5g，24.39mmol)於乙醇(100ml)中之溶液，隨後添加溴化氰(5.17g，48.8mmol)。反應混合物在80℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，接著藉由管柱層析(ISCO，80g，含0-20% MeOH之DCM)純化獲得4-溴-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(4.2g,18.26mmol)，LC-MS[M+H]+：230.08。中間物將溶解於50mL無水乙醇中，隨後添加5,5,5',5'-四甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0071-189
)(7.86g，34.8mmol)、乙酸鉀(3.41g，34.8mmol)、PCy3 Pd G2(2.054g，3.48mmol)及無水乙醇(50ml)。混合物脫氣20分鐘，接著在80℃下加熱18小時。反應混合物用1.0M HCl酸化至約pH 4，接著用EtOAc洗滌。粗產物經C18管柱層析獲得所要產物(2-胺基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0071-190
酸。LC/MS(M+H)+：196.07。
參考實例16A及16B
Figure 105120065-A0202-12-0071-59
經SFC(管柱：AD-H 50×250mm，UV偵測：210nm，溶劑：含25% EtOH(具有0.2% DIPA)之CO2，流量230g CO2/min 120巴)將外消旋3-胺基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯分離成個別對映異構體A及B。未確認兩種純對映異構體之絕對立體化學性。兩種對映異構體皆適用於製備金屬-β-內醯胺酶抑制劑。
參考實例17A及17B
Figure 105120065-A0202-12-0072-60
經SFC(管柱：AD-H 50×250mm，UV偵測：210nm，溶劑：含15% EtOH(具有0.2% DIPA)之CO2，流量230g CO2/min 120巴)將市售外消旋6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯分離成個別對映異構體A及B。未確認兩種純對映異構體之絕對立體化學性。兩種對映異構體皆適用於製備金屬-β-內醯胺酶抑制劑。
參考實例18 2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
Figure 105120065-A0202-12-0072-61
步驟A：3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺
3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(5.0g，5.71mmol)、(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0072-191
酸(2.02g，11.42mmol)、Na2CO3(1.82g，17.13mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷錯合物(0.699g，0.856mmol)於二噁烷(60mL)及水(15mL)中之混合物用N2脫氣5分鐘。所得混合物在90℃下加熱6小時。過濾反應混合物且用EtOAc(2×100mL)萃取。乾燥(MgSO4)有機相且濃縮。藉由 220g矽膠管柱層析使用EtOAc/異己烷(0-100%，45分鐘)純化殘餘物獲得固體。LC/MS[M+H]+：881。
步驟B：(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向含3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(6.22g，7.06mmol)之DCM(60mL)添加BOC-酐(1.69g，7.77mmol)、TEA(2.46mL，17.65mmol)及DMAP(0.86g，7.1mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，用乙醚稀釋，用KHSO4水溶液及鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥且濃縮。藉由220g矽膠管柱層析用含0-80% EtOAc之己烷純化粗產物獲得純產物。LC/MS[M+H]：981。
步驟C：2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
在室溫下，將TBAF(10.1mL，10.1mmol)添加至(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(4.5g，4.6mmol)於THF(50mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物45分鐘。混合物用AcOEt稀釋，用KHSO4飽和水溶液(3×60mL)洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮，在濃縮後獲得呈固體狀之粗產物。粗物質直接用於下一步驟。LC/MS[M+H]+：881。
參考實例19 2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
Figure 105120065-A0202-12-0074-62
步驟A：3-(2-胺基吡啶-3-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺
在室溫下，將3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(參考實例3；2.69g，3.07mmol)、N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0074-192
-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(1.610g，6.14mmol)、Na2CO3(0.977g，9.21mmol)、1,1'-雙(二苯基二膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷錯合物(0.376g，0.461mmol)添加至100mL圓底燒瓶中的二噁烷(12mL)及水(3mL)中，且在80℃下攪拌混合物隔夜。過濾混合物，用EtOAc洗滌，用水(50mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(60mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，且過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由40g矽膠管柱層析用EtOAc/異己烷溶離純化殘餘物，在濃縮後獲得呈發泡體狀之產物。LC/MS[M+H]+：842
步驟B：(3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將Boc-酐(0.31mL，1.33mmol)及DMAP(0.148g，1.211mmol)添加至起始物質3-(2-胺基吡啶-3-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(1.02g，1.211mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物用水(50mL)稀釋且用DCM(2×50mL)萃取。藉由24g矽膠管柱層析用EtOAc/異己烷溶離純 化殘餘物，在濃縮後獲得發泡體。LC/MS[M+H]+：942
步驟C：2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
(3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.92g，0.97mmol)於THF(9mL)中之溶液與TBAF(2.153mL，2.153mmol)一起在室溫下在N2下攪拌30分鐘。混合物用AcOEt稀釋，用KHSO4飽和水溶液(3×50mL)洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮獲得呈固體狀之粗產物。粗物質直接用於下一步驟。
參考實例20 步驟A：(S)-3-胺基-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯
在0℃下，向(S)-3-胺基-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙酸(6g，25.2mmol)於MeOH(60mL)中之溶液中添加SOCl2(9.19mL，126mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。所得混合物用水(300mL)淬滅，且用EA(3×300mL)萃取。合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之粗產物(S)-3-胺基-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：253。
步驟B：(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯
在0℃下，向(S)-3-胺基-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯(4.0g，13.85mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加(Boc)2O(6.4mL，27.70mmol)及TEA(7.7mL，55.40mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。所得混合物用水(200mL)淬滅，接著用EA(3×200mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含70% EA之PE溶離純化殘 餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯：LC/MS[M+1]+：353。
步驟C：(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
在0℃下，向(S)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(4.3g，12.2mmol)於THF(45mL)中之溶液中添加LiBH4(0.8g，36.6mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。所得混合物用NH4Cl飽和水溶液(200mL)淬滅且用EA(3×300mL)萃取。合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含60% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯。LC/MS[M+1]+：325。
步驟D：(S)-甲烷磺酸2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯
在0℃下，向(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(4.0g，12.33mmol)於DCM(40mL)中之溶液中添加MsCl(1.9mL，24.66mmol)、TEA(5.2mL，37.0mmol)及DMAP(0.301g，2.47mmol)。在50℃下攪拌混合物1小時。所得混合物用水(200mL)淬滅，接著用EA(3×300mL)萃取。合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含60% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(S)-甲烷磺酸2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯：LC/MS[M+1]+：403。
步驟E：(S)-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
在室溫下，向(S)-甲烷磺酸2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-((第三 丁氧基羰基)胺基)丙酯(3.8g，9.44mmol)於DMF(60mL)中之溶液中添加1,3-二側氧基異吲哚啉-2-化鉀(3.5g，18.88mmol)。在60℃下攪拌混合物3小時。所得混合物用水(200mL)淬滅，接著用EA(3×200mL)萃取。合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含60% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(S)-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯：LC/MS[M+1]+：454。
步驟F：(R)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
在室溫下，向(S)-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(3.0g，6.62mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加N2H4 ．H2O(80%，0.99g，19.85mmol)。在70℃下攪拌混合物2小時。使所得混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(200mL)淬滅，接著用EA(3×200mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含30% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(R)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯：LC/MS[M+1]+：324。
參考實例21 (R)-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽
Figure 105120065-A0202-12-0077-63
將HCl(4mL，二噁烷中1.25M，5.00mmol)添加至起始物質(R)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(1.0g，3.08mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。濃 縮混合物。原樣使用產物。LC/MS[M+H]+：225。
參考實例22 (R)-(2-胺基-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0078-64
在室溫下，在N2下，向RBF中(R)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(1.05g，3.24mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加Pd-C(10重量%，0.689g，0.65mmol)且在1atm.(氣球壓力)下氫化隔夜。反應混合物經CELITE墊過濾且用EtOAc(3×50mL)洗滌。在減壓下濃縮濾過物。原樣使用粗產物。LC/MS[M+H]+：191。
參考實例23 (R)-(3-胺基-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0078-65
在室溫下，向環氧化物(S)-(環氧乙烷-2-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，11.55mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加氫氧化銨(20mL，114mmol)。攪拌反應混合物2小時，且真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM(40mL)中，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。粗產物經矽膠(40g)層析用含0-10% MeOH之DCM溶離獲得所要產物。LC/MS[M+H]+：191。
參考實例24 (3-(5-胺基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0078-193
酸
Figure 105120065-A0202-12-0078-66
在室溫下，將乙酸鉀(1.232g，12.55mmol)及PCy3 Pd G2(0.371 g，0.627mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0079-194
)(2.124g，8.37mmol)添加至3-(3-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(1.0g，4.18mmol)於二甲亞碸(15mL)中之經攪拌溶液且在90℃下攪拌混合物隔夜。反應混合物經CELITE墊過濾，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。藉由240g C18逆相矽膠管柱層析用45分鐘內乙腈/水0-100%溶離純化殘餘物，在濃縮後獲得呈固體狀之所要產物。LC/MS[M+H]+：205。
參考實例25 (3R,4S)-3-胺基-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0079-68
步驟A：(3S,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(3S,4S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1000mg,4.94mmol)於二噁烷(12.4mL)及水(12.4mL)中之溶液中添加碳酸鈉(629mg，5.93mmol)及Cbz-Cl(0.847mL，5.93mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。添加EtOAc(20mL)。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM作為溶離劑)純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：337.38。
步驟B：(3S,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(3S,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1200mg,3.57mmol)於DCM(17.8mL)中之溶液中添加三乙胺(0.796mL,5.71mmol)及MsCl(0.445mL,5.71mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。蒸發後，藉由矽膠急驟層析(40g金管柱，0- 10% MeOH/DCM作為溶離劑)純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：415.38。
步驟C：(3R,4S)-3-疊氮基-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(3S,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1470mg,3.55mmol)於DMF(17.7mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(922mg,14.19mmol)。在100℃下攪拌反應物4小時。添加EtOAc(20mL)及水(20mL)。分離有機層，用水及鹽水洗滌，乾燥過濾，且在減壓下濃縮獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：362.44。
步驟D：(3R,4S)-3-胺基-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(3R,4S)-3-疊氮基-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1200mg,3.32mmol)於THF(15.1mL)及水(1.51mL)中之溶液中添加三苯基膦(1045mg,3.98mmol)。在60℃下攪拌反應物隔夜。在減壓下濃縮後，藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM作為溶離劑)純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：336.36。
參考實例26 (3S,4R)-3-胺基-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0080-69
以與上文中間物(參考實例25)類似之方式使用(3R,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：336.42。
參考實例27 (1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0080-195
酸
Figure 105120065-A0202-12-0081-70
5,5,5',5'-四甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0081-196
)(1027mg,4.54mmol)、乙酸鉀(446mg,4.54mmol)及4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(300mg,1.515mmol)於二噁烷(7.6mL)中之混合物用氮氣脫氣，隨後添加氯(三苯基膦)[2-(2'-胺基-1,1'聯苯)]鈀(II)(130mg,0.227mmol)。所得混合物藉由氮氣進一步脫氣且在80℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物經CELITE過濾，且用EtOAc沖洗。濃縮濾液其藉由逆相C18管柱層析用0-100% MeCN/水(無酸添加劑)純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：164.05。
參考實例28 苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基
Figure 105120065-A0202-12-0081-197
酸
Figure 105120065-A0202-12-0081-71
以與參考實例27類似之方式使用4-氯苯并[c][1,2,5]噁二唑製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：165.20。
參考實例29 (R)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0081-72
步驟A：(S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(異丁基碳酸)酐
在0℃下，向(S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(20g，59mmol)於THF(200mL)中之經攪拌溶液添加氯甲酸異丁酯(9.60g，71mmol)及4-甲基嗎啉(7.20g，71mmol)。在0℃下攪拌反應混合物6小時。過濾反應混合物。在真空下濃縮濾液獲 得呈油狀之(S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(異丁基碳酸)酐。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟B：(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
在0℃下，向(S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(異丁基碳酸)酐(15g，34mmol)於THF(100mL)中之經攪拌溶液中添加NaBH4(5.0g，136mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。所得混合物用水(500mL)淬滅，接著用EA(3×800mL)萃取。合併之有機層用水(3×500mL)及鹽水(3×500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含5% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯：C16H24N2O5[M+1]+之LCMS(ESI)計算值：325，實驗值325。
步驟C：(S)-甲烷磺酸3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯
在0℃下，向(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(8.20g，25mmol)於DCM(100mL)中之經攪拌溶液中添加TEA(10.4mL，75mmol)及MsCl(2.38mL，30mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。所得混合物用水(500mL)淬滅，接著用EA(3×800mL)萃取。合併之有機層用水(3×500mL)及鹽水(3×500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含5% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之(S)-甲烷磺酸3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯：LC/MS[M+1]+：403。
步驟D：(S)-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲 酸苯甲酯第三丁酯
向(S)-甲烷磺酸3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯(2.00g，4.97mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加1,3-二側氧基異吲哚啉-2-化鉀(1.38g，7.45mmol)。在60℃下攪拌混合物2小時。所得混合物用水(100mL)淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之(S)-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯：LC/MS[M+1]+：454。
步驟E：(R)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
向(S)-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(1.80g，3.97mmol)於EtOH(2mL)中之溶液中添加N2H4 ．H2O(80%，5mL，3.97mmol)。在80℃下攪拌混合物1小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含10% MeOH及1% NH3水溶液之DCM溶離來純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(R)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯：LC/MS[M+1]+：323。
參考實例30 (2-胺基丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0083-73
步驟A：(2-羥基丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
在室溫下，向1,3-二胺基丙-2-醇(10.0g，11mmol)及KOH(16.0g，28mmol)於THF(50mL)及水(50mL)中之溶液中添加(Boc)2O(64 mL，28mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。所得混合物用水(100mL)稀釋，用EA(2×300mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含30% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之(2-羥基丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯：LC/MS[M+1]+：291。
步驟B：甲烷磺酸2,2,12,12-四甲基-4,10-二側氧基-3,11-二氧雜-5,9-二氮雜正十三烷-7-基酯
在0℃下，向(2-羥基丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(20.0g，68.9mmol)於DCM(200mL)中之溶液中逐滴添加MsCl(8.1mL，103mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌混合物5小時。所得混合物用EA(400mL)稀釋，接著用水(3×200mL)及鹽水(3×150mL)洗滌。收集之有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之甲烷磺酸2,2,12,12-四甲基-4,10-二側氧基-3,11-二氧雜-5,9-二氮雜正十三烷-7-基酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：369。
步驟C：(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
在室溫下，向甲烷磺酸2,2,12,12-四甲基-4,10-二側氧基-3,11-二氧雜-5,9-二氮雜正十三烷-7-基酯(20.0g，54.3mmol)於DMF(200mL)中之溶液中添加1,3-二側氧基異吲哚啉-2-化鉀(10.0g，54.3mmol)。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。用水(300mL)淬滅所得混合物。用EA(3×100mL)萃取水層，接著合併之有機層用鹽水(3×150mL)洗滌且經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯，其未經進一步純化直接用於下一步驟中：LC/MS[M+ 1]+：420。
步驟D：(2-胺基丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
在室溫下，向(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(14.0g，33.4mmol)於EtOH(100mL)中之溶液中添加N2H4 ．H2O(80%，6.7g，167mmol)。使反應物升溫至80℃。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物4小時。所得混合物冷卻至室溫。過濾混合物。用EtOH(2×50mL)洗滌濾餅。在真空下濃縮濾液。殘餘物與EA/PE(1：2)一起重新結晶獲得呈固體狀之(2-胺基丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯：LC/MS[M+1]+：290。
參考實例31 (R)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0085-74
步驟A：(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
在5℃下，在氮氣下，向(S)-2,3-雙((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(市售或如WO 2006076706中所述製備，1.5g，4.71mmol)於THF(15mL)中之溶液中分若干部分添加LiAlH4(0.27g，7.07mmol)。在5℃下，在氮氣下，攪拌混合物2小時。所得混合物用水(30mL)淬滅，且用EA(3×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含30% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈液體狀之(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯：LC/MS[M+1]+：291。
步驟B：(S)-甲烷磺酸2,3-雙((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯
在0℃下，向(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(0.8g，2.76mmol)及TEA(0.84g，8.27mmol)於DCM(8mL)中之溶 液中添加MsCl(0.47g，4.13mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之(S)-甲烷磺酸2,3-雙((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：369。
步驟C：(S)-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
在室溫下，向(S)-甲烷磺酸2,3-雙((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯(1.1g，2.99mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加1,3-二側氧基異吲哚啉-2-化鉀(0.83g，4.48mmol)。接著在60℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(50mL)淬滅，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含30% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之所要產物：LC/MS[M+1]+：420。
步驟D：(R)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
在室溫下，向(S)-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(0.5g，1.19mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中添加N2H4 ．H2O(80%，0.12g，3.58mmol)。使反應物升溫至80℃。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物4小時。所得混合物冷卻至室溫。過濾混合物。用EtOH(2×50mL)洗滌濾餅。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之(R)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：290。
參考實例32 (S)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0087-75
步驟A：(R)-甲烷磺酸2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯
在0℃下，向(R)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(2g，6.17mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加TEA(2.6mL，18.50mmol)、MsCl(0.96mL，12.33mmol)及DMAP(0.15g，1.23mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。所得混合物用水(100mL)淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：403。
步驟B：(R)-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
在室溫下，向(R)-甲烷磺酸2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯(3.0g，7.45mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加1,3-二側氧基異吲哚啉-2-化鉀(2.76g，14.90mmol)。在60℃下攪拌混合物12小時。使所得混合物冷卻至室溫，用水(200mL)稀釋且用EA(3×200mL)萃取。合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含60% EA之PE溶離來純化殘餘物，獲得呈固體狀之所要化合物：LC/MS[M+1]+：454。
步驟C：(S)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
在室溫下，向(R)-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(3.0g，6.62mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加N2H4 ．H2O(80%，0.99g，19.85mmol)。在70℃下攪拌混合物2小時。使所得混合物冷卻至室溫。所得反應物用水(200mL)淬 滅，且用EA(3×200mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含30% EA之PE溶離純化殘餘物，獲得呈固體狀之(S)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯：LC/MS[M+1]+：324。
參考實例33 (S)-2-(胺基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0088-77
步驟A：(R)-哌嗪-1,2,4-三甲酸1,4-二第三丁酯2-甲酯
在0℃下，向(R)-哌嗪-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(2.00g，8.19mmol)及TEA(3.42mL，24.57mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加(Boc)2O(2.28mL，9.83mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，接著用EA(3×70mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×150mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之所要產物：LC/MS[M+1]+：345。
步驟B：(R)-2-(羥基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯
在0℃下，向(R)-哌嗪-1,2,4-三甲酸1,4-二第三丁酯2-甲酯(2.00g，5.81mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加LiAlH4(0.44g，11.61mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。所得混合物用NaOH(1M，50mL)淬滅，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×70mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含40% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之所要產物：LC/MS[M+1]+：317。
步驟C：(S)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯
在0℃下，向(R)-2-(羥基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯(1.00g，3.16mmol)、三苯基膦(0.83g，3.16mmol)及異吲哚啉-1,3-二酮(0.47g，3.16mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加DIAD(0.62mL，3.16mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，接著用EA(3×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×70mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含40% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之所要化合物：LC/MS[M+1]+：446。
步驟D：(S)-2-(胺基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯
在室溫下，向(S)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯(1.30g，2.92mmol)於EtOH(30mL)中之溶液中添加N2H4 ．H2O(80%，0.58g，14.59mmol)。在50℃下攪拌反應混合物1小時。過濾所得混合物。在真空下濃縮濾液。殘餘物用EA(100mL)稀釋，用鹽水(3×80mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：316。
參考實例34 (R)-2-(胺基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0089-79
步驟A：(S)-哌嗪-1,2,4-三甲酸1,4-二第三丁酯2-甲酯
在0℃下，向(S)-哌嗪-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(2.0g，8.19mmol)及TEA(2.28mL，16.37mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加 (Boc)2O(2.85mL，12.28mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。所得混合物用水(100mL)淬滅，且用EA(3×70mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×150mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之所要產物：LC/MS[M+1]+：345。
步驟B：(S)-2-(羥基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯
在0℃下，向(S)-哌嗪-1,2,4-三甲酸1,4-二第三丁酯2-甲酯(1.50g，4.36mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加LiAlH4(0.33g，8.71mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。所得混合物用NaOH(1M，40mL)淬滅，接著用EA(3×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×70mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含40% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之(S)-2-(羥基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯：LC/MS[M+1]+：317。
步驟C：(R)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯
在0℃下，向(S)-2-(羥基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯(1.10g，3.48mmol)、三苯基膦(1.82g，6.95mmol)及異吲哚啉-1,3-二酮(1.02g，6.95mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加DIAD(1.35mL，6.95mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，且用EA(3×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×70mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含40% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之所要化合物：LC/MS[M+1]+：446。
步驟D：(R)-2-(胺基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯
在室溫下，向(R)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯(1.20g，2.69mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加N2H4 ．H2O(0.26g，8.08mmol)。在50℃下攪拌反應混合物1小時。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物且在真空下蒸發濾液。殘餘物用EA(100mL)稀釋，用鹽水(3×80mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之所要產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：316。
參考實例35 (S)-2,2,2-三氟乙酸(3-胺基丁基)胺基甲酸苯甲酯
Figure 105120065-A0202-12-0091-81
步驟A：(S)-(4-羥基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸(5.0g，24.60mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加BF3 ．THF(49mL，49mmol，1M)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含25% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之所要產物：LC/MS[M+1]+：190。
步驟B：(S)-甲烷磺酸3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酯
在0℃下，向(S)-(4-羥基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.5g，13.21mmol)及TEA(5.5mL，39.60mmol)於DCM(50mL)中之溶液中逐滴添加MsCl(1.5mL，19.81mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。所得混合物用EA(100mL)稀釋，用鹽水(3×30mL)洗滌，經Na2SO4乾 燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之所要產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：268。
步驟C：(S)-(4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(S)-甲烷磺酸3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酯(3.0g，11.22mmol)於DMF(40mL)中之溶液中添加1,3-二側氧基異吲哚啉-2-化鉀(3.0g，16.83mmol)。在50℃下攪拌反應混合物3小時。所得混合物用水(100mL)淬滅，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含20% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之所要化合物：LC/MS[M+1]+：319。
步驟D：(S)-(4-胺基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向(S)-(4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.7g，8.48mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加N2H4 ．H2O(80%，0.85g，16.96mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。過濾所得混合物。在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之(S)-(4-胺基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯，未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：189。
步驟E：(S)-丁-1,3-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
在室溫下，向(S)-(4-胺基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.4g，7.44mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加TEA(1.5g，14.87mmol)及CbzCl(1.5g，8.55mmol)。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用EA(100mL)稀釋，用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之所要產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M +1]+：323。
步驟F：(S)-2,2,2-三氟乙酸(3-胺基丁基)胺基甲酸苯甲酯
在室溫下攪拌(S)-丁-1,3-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(1g，3.1mmol)於TFA(8mL)中之溶液1小時。在真空下濃縮所得混合物獲得呈油狀之(S)-2,2,2-三氟乙酸(3-胺基丁基)胺基甲酸苯甲酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1-TFA]+：223。
參考實例36 (S)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0093-82
步驟A：(R)-甲烷磺酸2,3-雙((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯
在0℃下，將MsCl(0.59g，5.16)添加至含(3-羥基丙烷-1,2-二基)(R)-二胺基甲酸二第三丁酯(J.Med.Chem.2010,53(8),3198-3213；1.0g，3.44mmol)及TEA(1.0g，10.34mmol)之DCM(10mL)中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得所要化合物，其未經進一步純化直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：369。
步驟B：(R)-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
在室溫下，向(R)-甲烷磺酸2,3-雙((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯(1.4g，0.38mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加1,3-二側氧基異吲哚啉-2-化鉀(1.41g，7.60mmol)。接著，在60℃下攪拌混合物16小時。將所得混合物用水(50mL)淬滅，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾 燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含30% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之所要產物：LC/MS[M+1]+：420。
步驟C：(S)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
向(R)-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(1.0g，2.38mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加N2H4 ．H2O(80%，0.36g，7.15mmol)。在70℃下攪拌混合物1小時。過濾反應混合物。在真空下將濾液濃縮成呈固體狀之所要化合物，其未經進一步純化即用於製備本發明化合物：LC/MS[M+1]+：290。
參考實例37 (R)-(2-胺基丁基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽
Figure 105120065-A0202-12-0094-83
步驟A：(R)-(1-胺基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將TEA(13.7mL，98mmol)及Boc2O(15.8g，72.2mmol)添加至(R)-2-胺基丁醯胺鹽酸鹽(5.0g，36.1mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3小時。所得混合物用水(100mL)淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用HCl水溶液(1M，2×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之所要化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：203。
步驟B：(R)-(1-胺基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將BH3 ．DMS(9.39g，124mmol)逐滴添加至(R)-(1-胺基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(5.0g，24.72mmol)於THF(50mL)中之經攪拌溶液中。混合物用氮氣脫氣三次。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物12小時。所得混合物用NaOH水溶液(1M，150 mL)淬滅，接著用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：189。
步驟C：(R)-丁-1,2-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
將氯甲酸苯甲酯(8.16g，47.8mmol)及TEA(10mL，71.7mmol)添加至(R)-(1-胺基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(4.50g，23.90mmol)於DCM(50mL)中之溶液中。在室溫下，在氮氣下，攪拌混合物1小時。所得混合物用水(200mL)淬滅，接著用EA(3×200mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含20% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LC/MS[M+1]+：323。
步驟D：(R)-(2-胺基丁基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽
在室溫下攪拌(R)-丁-1,2-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(1.0g，3.10mmol)於HCl(二噁烷中之1M)(10mL)中之溶液1小時。在真空下濃縮所得混合物獲得呈固體狀之粗(R)-(2-胺基丁基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，其未經進一步純化直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1-HCl]+：223。
參考實例38 (S)-2-(3-胺基吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0095-84
步驟A：(S)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯
將(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(4.5g，20mmol)及Na2CO3(2.9 g，27mmol)添加至(S)-胺基甲酸苯甲基吡咯啶-3-基酯(3g，13.5mmol)於DMF(15mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物10小時。接著將混合物倒入水(60mL)中。用EA(2×50mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：364。
步驟B：(S)-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
向(S)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(4.8g，13mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20% Pd，2g)。混合物用氫氣脫氣三次。接著，在室溫下，在氫氣下，攪拌混合物16小時。將所得混合物經CELITE過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用含10% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LC/MS[M+1-100]+：130。
參考實例39 (R)-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0096-85
步驟A：(R)-(2-(3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(4.48g，19.98mmol)添加至(R)-胺基甲酸苯甲基吡咯啶-3-基酯(2.2g，9.99mmol)及K2CO3(4.14g，30.0mmol)於DMF(40mL)中之混合物。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物4小時。反應混合物用水(100mL)稀釋且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含10% MeOH 之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得所要化合物：LC/MS[M+1]+：364。
步驟B：(R)-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將Pd(OH)2/C(20% Pd，0.30g，2.14mmol)添加至(R)-(2-(3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.96g，8.14mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中。反應混合物用氫氣脫氣三次且在室溫下在氫氣(約1.5atm.)下攪拌6小時。過濾所得溶液且用MeOH(3×100mL)洗滌濾餅。在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之所要化合物，其未經進一步純化直接用於下一步驟：LC/MS[M+1]+：230。
參考實例40 (R)-(3-胺基丁基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽
Figure 105120065-A0202-12-0097-86
步驟A：(R)-(4-羥基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將BF3 ．THF(84mL，84.0mmol，1M)逐滴添加至(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸(8.5g，41.8mmol)於THF(10mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含30% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之所要化合物：LC/MS[M+1-56]+：134。
步驟B：(R)-甲烷磺酸3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酯
在0℃下，將TEA(7.0g，69.7mmol)及MsCl(2.7mL，34.9mmol)添加至(R)-(4-羥基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(4.4g，23.3 mmol)於DCM(100mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用EA(300mL)稀釋，用鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含10% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(R)-甲烷磺酸3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酯：LCMS[M+1]+：268。
步驟C：(R)-(4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將1,3-二側氧基異吲哚啉-2-化鉀(5.7g，30.0mmol)添加至(R)-甲烷磺酸3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酯(5.5g，20.0mmol)於DMF(20mL)之溶液中。在60℃下攪拌混合物2小時，用水(100mL)稀釋，接著用EA(3×200mL)萃取。合併之有機溶離份用鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之所要化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LC/MS[M+1]+：319。
步驟D：(R)-(4-胺基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將N2H4 ．H2O(1.44g，28.30mmol)添加至(R)-(4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(4.5g，14.10mmol)於EtOH(2mL)中之溶液中。在80℃下攪拌混合物1小時，接著使其冷卻至室溫。過濾所得混合物且在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之(R)-(4-胺基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：189。
步驟E：(R)-丁-1,3-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
在0℃下，經5分鐘將TEA(4.4mL，31.90mmol)及CbzCl(1.7mL，12.20mmol)添加至(R)-(4-胺基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，10.60mmol)於THF(10mL)及水(10mL)中之溶液中。在室溫下攪 拌反應物30分鐘。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×30mL)萃取。合併之有機層用水(3×30mL)、NaHCO3飽和水溶液(3×30mL)及鹽水(3×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之(R)-丁-1,3-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：323。
步驟F：(R)-(3-胺基丁基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽
向(R)-丁-1,3-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(1.0g，3.10mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加濃HCl(1mL，12M)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。在真空下濃縮所得混合物獲得呈油狀之(R)-(3-胺基丁基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於製備最終化合物：LCMS[M+1-HCl]+：223。
參考實例41及42
Figure 105120065-A0202-12-0099-87
(R)-及(S)-3-胺基-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2007,17,1181-1184中所述之以下細節製備的3-胺基-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，9.29mmol)藉由對掌性製備型HPLC使用以下條件分離：管柱：Chiralpak AD-H,2×25cm；移動相A：CO2(70%)，移動相B：MeOH(2mmol/L NH3/MeOH)：30%；流動速率：40mL/min；偵測器：210nm；滯留時間：RT1：2.27min；RT2：3.30min；溫度：25℃。在2.27min獲得呈油狀之較快溶離對映異構體41(R)-3-胺基-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：C10H21N3O2[M+1]+之LCMS(ESI)計算值：216，實驗值216。在3.30min獲得呈油狀之較慢溶離對映異 構體42(S)-3-胺基-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：C10H21N3O2[M+1]+之LCMS(ESI)計算值：216，實驗值216。
參考實例43 (S)-(3-胺基-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0100-88
在0℃下，將25% NH3 ．H2O(20mL)添加至(R)-(環氧乙烷-2-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.50g，8.70mmol)於EtOH(5mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應溶液2小時，接著在真空下濃縮獲得呈固體狀之(S)-(3-胺基-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即用於製備本發明最終化合物：LCMS[M+1]+：191。
參考實例44 (3S,4R)-胺基-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0100-89
步驟A：(3R,4R)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，將Cbz-Cl(10.12g，59.3mmol)逐滴添加至(3R,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(10.0g，49.40mmol)及Na2CO3(6.29g，59.30mmol)於1,4-二噁烷(100mL)及水(100mL)中之混合物中。反應混合物用氮氣脫氣三次。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物1小時。用EA(3×100mL)萃取所得溶液。合併之有機層用NaOH水溶液(1M，2×100mL)及鹽水(2×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用含10% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得所要化合物：LCMS[M+23]+：359。
步驟B：(3R,4R)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，將MsCl(10.9g，95mmol)逐滴添加至(3R,4R)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(16.0g，47.6mmol)及TEA(13.2mL，95mmol)於DCM(200mL)中之溶液。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物1小時。所得溶液用水(100mL)淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含32% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(3R,4R)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：LCMS[M+23]+：437。
步驟C：(3S,4R)-3-疊氮基-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將NaN3(12.8g，198mmol)添加至(3R,4R)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(20.5g，49.5mmol)於DMF(200mL)中之溶液中。在100℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物3小時。所得溶液用水(200mL)淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之(3S,4R)-3-疊氮基-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LCMS[M+23]+：384。
步驟D：(3S,4R)-3-胺基-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(3S,4R)-3-疊氮基-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(17.8g，49.30mmol)於THF(200mL)及水(20mL)中之溶液中添加三苯基膦(15.5g，59.10mmol)。在60℃下，在氮氣 下，攪拌混合物16小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由矽膠管柱層析用含5% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之標題化合物：LCMS[M+23]+：358。
參考實例45 (S)-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0102-90
在室溫下，將Pd(OH)2/C(20% Pd，0.46g)添加至(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(2.10g，6.47mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中。反應混合物用氫氣脫氣三次。在室溫下，在氫氣(1.5atm)下，攪拌反應混合物12小時。過濾所得混合物。用MeOH(3×20mL)洗滌濾餅。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含45% MeOH及5% NH3 ．H2O之DCM溶離來純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲酯：LCMS[M+1]+：191。
參考實例46 S)-2,2,2-三氟乙酸(2-胺基-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯
Figure 105120065-A0202-12-0102-91
在0℃下，將TFA(3.3mL)添加至(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(1.20g，3.70mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌反應溶液2小時。在真空下濃縮溶液獲得呈固體狀之(S)-2,2,2-三氟乙酸(2-胺基-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯，其未經進一步純化即直接用於製備本發明最終化合物：LCMS[M+1-TFA]+：225。
參考實例47 (R)-2,2,2-三氟乙酸(2-胺基丙基)胺基甲酸苯甲酯
Figure 105120065-A0202-12-0103-92
步驟A：(R)-基(1-胺基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(R)-2-胺基丙醯胺鹽酸鹽(100g，0.80mmol)於MeOH(1000mL)中之懸浮液中添加TEA(244g，2.41mol)及(Boc)2O(263g，1.20mol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。所得混合物用水(1L)稀釋且用EA(3×1.5L)萃取。合併之有機層用鹽水(3×2L)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之所要產物：LCMS[M+1]+：189。
步驟B：(R)-(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將BH3-DMS(128mL，1.28mol，10M)添加至(R)-(1-胺基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(120g，0.64mol)於THF(200mL)中之懸浮液中。在45℃下攪拌反應混合物4小時。所得混合物用NaOH水溶液(1.0M，1.0L)淬滅且用EA(3×1L)萃取。合併之有機層用鹽水(3×1.5L)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之(R)-(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化直接用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：175。
步驟C：(R)-丙烷-1,2-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
將TEA(7.20mL，51.70mmol)及Cbz-Cl(5.87g，34.4mmol)添加至(R)-(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(3g，17.2mmol)於DCM(40mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析使用含20% EA之PE純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(R)-丙烷-1,2-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯：LCMS[M+1]+：309。
步驟D：(R)-2,2,2-三氟乙酸(2-胺基丙基)胺基甲酸苯甲酯
在室溫下攪拌(R)-丙烷-1,2-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(1.10g，3.57mmol)於TFA(15.0ml，214mmol)及DCM(15.0ml)中之溶液1小時。在真空下濃縮所得混合物獲得呈油狀之標題化合物，其未經進一步純化即用於製備本發明最終化合物：LCMS[M-TFA+1]+：209。
參考實例48 (R)-(2-胺基丁基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽
Figure 105120065-A0202-12-0104-93
步驟A：(R)-(1-胺基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將(Boc)2O(15.8g，72.20mmol)及TEA(13.7mL，98.00mmol)添加至(R)-2-胺基丁醯胺鹽酸鹽(5.0g，36.10mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3小時。所得混合物用H2O(100mL)淬滅，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用HCl(1M，2×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之所要產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：203。
步驟B：(R)-(1-胺基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將BH3 ．Me2S(9.39g，124.0mmol，10M)逐滴添加至(R)-(1-胺基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(5.0g，24.7mmol)於THF(50mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物12小時。所得反應混合物用NaOH水溶液(1M，150mL)淬滅，接著用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之(R)-(1-胺基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LCMS[M+ 1]+：189。
步驟C：(R)-丁-1,2-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
將CbzCl(8.16g，47.80mmol)及TEA(7.26g，71.70mmol)添加至(R)-(1-胺基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(4.5g，23.90mmol)於DCM(50mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含20% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(R)-丁-1,2-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯：LCMS[M+1]+：323。
步驟D：(R)-(2-胺基丁基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽
在室溫下攪拌(R)-丁-1,2-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(1.0g，3.10mmol)於HCl(二噁烷中之1M)(10mL)中之溶液2小時。在真空下濃縮所得混合物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1-HCl]+：223。
參考實例49 (S)-(2-胺基丁基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽
Figure 105120065-A0202-12-0105-94
步驟A：(S)-(1-胺基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
如參考實例48步驟A中所述，使用(S)-2-胺基丁醯胺鹽酸鹽(10g，65.50mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：203。
步驟B：(S)-(1-胺基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
如參考實例48步驟B中所述，使用(S)-(1-胺基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(3g，14.83mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：189。
步驟C：(S)-丁-1,2-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
如參考實例48步驟C中所述，使用(S)-(1-胺基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.0g，5.31mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：323。
步驟D：(S)-(2-胺基丁基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽
如參考實例48步驟D中所述，使用(S)-丁-1,2-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(1g，3.10mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1-HCl]+：223。
參考實例50 (3R,4S)-3-胺基-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0106-95
步驟A：(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在冰浴中，將TEA(1.02g，10.10mmol)及(Boc)2O(1.76g，8.07mmol)添加至(3S,4R)-3-胺基-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(參考實例44，2.3g，6.72mmol)於1,4-二噁烷(15mL)及水(15mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(100mL)稀釋且用Et2O(3×200mL)萃取。合併之有機層用Na2CO3飽和水溶液(2×100mL)、鹽水(2×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：436。
步驟B：(3R,4S)-3-胺基-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將Pd(OH)2/C(20% Pd，0.35g，0.50mmol)添加至(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.20g，4.95mmol)於MeOH(20mL)中之溶液 中。反應混合物用氫氣脫氣三次。在室溫下，在氫氣(1.5atm)下，攪拌反應混合物16小時。過濾所得混合物。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之(3R,4S)-3-胺基-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即用於製備本發明化合物：LCMS[M+1]+：302。
參考實例51 (2-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0107-198
酸
Figure 105120065-A0202-12-0107-96
步驟A：4-溴-2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑
在室溫下，將2,2,2-三氯乙醯亞胺苯甲酯(13.50g，53.50mmol)添加至3-溴苯-1,2-二胺(10.0g，53.50mmol)於AcOH(50mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應溶液4小時。將所得混合物倒入水(300mL)中且固體沈澱。過濾所得混合物。濾餅用水(3×50mL)洗滌，且在真空下乾燥獲得呈固體狀之所要產物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：315。
步驟B：4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈
在-78℃下，將4-溴-2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(10.00g，31.80mmol)添加至NH3溶液(20mL)中。在-78℃下攪拌混合物20分鐘。使反應混合物升溫至室溫。氨水蒸發後，將殘餘物溶解於EA(300mL)中。有機層用鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含30% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈：LCMS[M+1]+：222,224。
步驟C：4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醯胺
將30% H2O2(0.3mL，2.25mmol)及KOH(0.63g，11.26mmol)添加至4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈(0.50g，2.25mmol)於MeOH(10mL)及水(5mL)中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物4小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，用含10% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之所要產物：LCMS[M+1]+：240,242。
步驟D：(2-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0108-199
酸
將KOAc(1.23g，12.50mmol),Pd(dppf)Cl2(0.51g，0.63mmol)及5,5,5',5'-四甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0108-200
)(2.12g，9.37mmol)添加至4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醯胺(0.75g，3.12mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之溶液中。混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下在氮氣下攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由RPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：C18；移動相：ACN/水(0.5% TFA)；流動速率：60mL/min；梯度：30分鐘內含5%-30% ACN之水；滯留時間：20min；偵測器：UV 254nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(2-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0108-201
酸：LCMS[M+1]+：206。
參考實例52 (2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0108-202
-2-基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0108-97
步驟A：4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
在0℃下，將亞硝酸鈉(1.7g，25.0mmol)分若干部分添加至3-溴 苯-1,2-二胺(2.3g，12.5mmol)於AcOH(10mL)及水(4mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物4小時。所得混合物用水(100mL)淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：198,200。
步驟B：(2-(4-溴-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將Na2CO3(2.6g，25mmol)添加至4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(2g，10mmol)及(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.4g，15mmol)於DMF(15mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物5小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×80mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含15% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之所要產物：LCMS[M+1]+：341,343。
步驟C：(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0109-203
-2-基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0109-204
)(4.47g，17.58mmol)、KOAc(0.86g，8.79mmol)及Pd(dppf)Cl2加成物CH2Cl2(0.48g，0.59mmol)添加至(2-(4-溴-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.0g,2.93mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中。混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析且用含20% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0109-205
-2-基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯：LCMS[M+1]+：389。
參考實例53 2-胺基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基
Figure 105120065-A0202-12-0110-206
酸
Figure 105120065-A0202-12-0110-98
步驟A：4-M乙基苯并[c][1,2,5]噻二唑
將SOCl2(18mL，246mmol)極緩慢地逐滴添加至3-甲基苯-1,2-二胺(10.0g，82mmol)及TEA(45.6mL，327mmol)於DCM(200mL)中之溶液中。使反應混合物回流4小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用水(700mL)稀釋，接著用DCM(3×200mL)萃取。合併之有機層用水(2×200mL)、鹽水(2×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含1% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之4-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑：LCMS[M+1]+：151。
步驟B：4-溴-7-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑
將Br2(7.6mL，146mmol)添加至4-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑(11g，73.2mmol)於48% HBr水溶液(120mL，1.06mol)中之溶液中。在80℃下攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(100mL)稀釋且用DCM(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(2×200mL)及鹽水(2×200mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之所要產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：229,231。
步驟C：3-溴-6-甲基苯-1,2-二胺
在0℃下，將NaBH4(1.3g，34.90mmol)及氯化鈷(II)六水合物(0.4g，1.75mmol)添加至4-溴-7-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑(4.0g，17.46mmol)於MeOH(80mL)中之溶液中。在70℃下攪拌反應混合物3 小時。將所得混合物冷卻至室溫，接著過濾移除固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於水(100mL)中。用EA(3×50mL)萃取水相。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含20% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之3-溴-6-甲基苯-1,2-二胺：LCMS[M+1]+：201,203。
步驟D：4-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
在0℃下，將BrCN(1.05g，9.95mmol)添加至3-溴-6-甲基苯-1,2-二胺(2.00g，9.95mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。將反應混合物倒入NaHCO3飽和水溶液(50mL)中。沈澱且過濾固體。在真空下乾燥濾餅獲得所要產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：226,228。
步驟E：2-胺基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基
Figure 105120065-A0202-12-0111-207
酸
將5,5,5',5'-四甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0111-210
)(4.50g，19.91mmol)、第2代PPh3預催化劑(0.69g，1.19mmol)及KOAc(2.3g，23.90mmol)添加至4-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1.80g，7.96mmol)於1,4-二噁烷(18mL)中之溶液中。反應混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由RPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：C18；移動相：ACN/水(0.5% TFA)；流動速率：60mL/min；梯度：30分鐘內含5%-30% ACN之水；滯留時間：20min；偵測器：254nm。在真空下濃縮含有所要產物之溶離份獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1 192。
參考實例54 (4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0111-211
-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0112-99
步驟A：(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(3g，10.79mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加N-甲脒基胺基甲酸第三丁酯(3.5g，21.59mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(60mL)稀釋，接著用EA(3×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含15% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯：LCMS[M+1]+：338,340。
步驟B：(4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0112-212
-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.5g，4.44mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0112-213
)(2.3g，8.87mmol)、Pd(dppf)Cl2加成物CH2Cl2(0.6g，0.68mmol)及KOAc(1.3g，13.31mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，攪拌反應混合物16小時。在真空下濃縮所得混合物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+；386。
參考實例55 (1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)
Figure 105120065-A0202-12-0112-214
酸
Figure 105120065-A0202-12-0112-100
將KOAc(1.5g，15.20mmol)、第2代XPhos預催化劑(1.2g，1.52mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0112-215
)(2.6g，10.15 mmol)添加至6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.0g，5.08mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之溶液中。反應混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用EA(30mL)稀釋，接著用NaOH水溶液(2N，2×100mL)萃取。在真空下濃縮合併之水層。在MeOH/DCM(1/10，100mL)中攪拌殘餘物20分鐘。過濾所得混合物且在真空中濃縮濾液獲得呈固體狀之標題化合物：[M+1]+：163。
參考實例56 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0113-216
-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺
Figure 105120065-A0202-12-0113-101
步驟A：N-((3-溴苯基)硫代胺甲醯基)苯甲醯胺
在70℃下，將3-溴苯胺(3.50mL，32.1mmol)逐滴添加至異硫氰酸苯甲醯基酯(5.81g，35.7mmol)於丙酮(50mL)中之溶液中。在70℃下攪拌反應混合物1小時。將所得溶液倒入冰水(100mL)中，攪拌10分鐘且過濾。濾餅用水(10mL)洗滌，且在真空下乾燥獲得呈固體狀之所要產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：335,337。
步驟B：1-(3-溴苯基)硫脲
在80℃下，將N-((3-溴苯基)硫代胺甲醯基)苯甲醯胺(10.0g，29.8mmol)添加至NaOH(10.0g，250mmol)於水(100mL)中之溶液中。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物1小時。將所得混合物倒入HCl冰水溶液(6M，30mL)中且攪拌10分鐘。使用25% NH3 ．H2O將pH值調整至10。沈澱且過濾固體。用水(10mL)洗滌濾餅，且在真空 下乾燥。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化粗固體。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之1-(3-溴苯基)硫脲：LCMS[M+1]+：231,233。
步驟C：5-溴苯并[d]噻唑-2-胺
在0℃下，將溴(0.86mL，16.79mmol)於AcOH(17.5mL)中之溶液逐滴添加至1-(3-溴苯基)硫脲(4.00g，17.31mmol)於ACN(350mL)中之溶液中。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物18小時。過濾所得混合物。濾餅用EA(10mL)洗滌，且在真空下乾燥獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Select CSH製備型C18 OBD管柱19×150mm，5μm，13nm，A相：具有0.05% TFA之水，B相：MeOH；流動速率：20；注射體積：200μL；梯度：30-100% B；滯留時間：28min(較快峰)。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之5-溴苯并[d]噻唑-2-胺：LCMS[M+1]+：229,231。
步驟D：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0114-218
-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺
在室溫下，將KOAc(5.27g，53.70mmol)及第2代PCy3預催化劑(2.11g，3.58mmol)添加至5-溴苯并[d]噻唑-2-胺(4.10g，17.90mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0114-219
)(9.09g，35.80mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之溶液中。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物4小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：277。
參考實例57 2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0114-220
-2-基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑
Figure 105120065-A0202-12-0115-102
步驟A：4-溴-2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑
在室溫下，將碘甲烷(2.87g，20.20mmol)添加至4-溴-2H-苯并[d][1,2,3]三唑(4.0g，20.20mmol)及碳酸鉀(5.58g，40.40mmol)於DMF(40mL)中之混合物中持續2分鐘。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時，接著在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析且用含7% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之4-溴-2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑：LCMS[M+1]+：212,214。
步驟B：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0115-221
-2-基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑
在室溫下，將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0115-222
)(1.72g，6.79mmol)、KOAc(1.67g，16.98mmol)及Pd(dppf)Cl2加成物CH2Cl2(0.46g，0.57mmol)添加至4-溴-2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑(1.20g，5.66mmol)於1,4-二噁烷(16mL)中之溶液中。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析且用含10% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：260。
參考實例58 3-側氧基環己-1-烯基
Figure 105120065-A0202-12-0115-223
酸
Figure 105120065-A0202-12-0115-103
步驟A：甲烷磺酸3-側氧基環己-1-烯基-三氟甲烷酯
在-78℃下，在氮氣下，將TEA(9.03g，89.4mmol)及Tf2O(15.1g，53.6mmol)添加至環己烷-1,3-二酮(5.00g，44.6mmol)於DCM(50mL)中之溶液持續10分鐘。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。所得混合物用NaHCO3飽和水溶液(50mL)淬滅且用DCM(3×50mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱且用含10% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之甲烷磺酸3-側氧基環己-1-烯基-三氟甲烷酯：LCMS[M+1]+：245。
步驟B：3-側氧基環己-1-烯
Figure 105120065-A0202-12-0116-224
酸
在室溫下，將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0116-225
)(15.2g，60mmol)、KOAc(8.80g，90mmol)、Pd(dppf)Cl2加成物CH2Cl2(2.50g，3.0mmol)添加至甲烷磺酸3-側氧基環己-1-烯-三氟甲烷酯(7.30g，30mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之溶液。反應混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物2小時。所得混合物用EA(100mL)稀釋且用NaOH水溶液(2M，3×50mL)萃取。在真空下濃縮合併之水層。藉由RPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：C18；移動相：ACN/水(1‰ TFA)；流動速率：60mL/min；梯度：30分鐘內含10%-40% ACN之水；滯留時間：23min；偵測器：UV 254nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之3-側氧基環己-1-烯
Figure 105120065-A0202-12-0116-226
酸：LCMS[M+1]+：141。
參考實例59 2-((2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0116-227
-2-基)苯基)胺基)噻唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 105120065-A0202-12-0117-104
步驟A：2-((2-((3-溴苯基)胺基)噻唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
在室溫下，將1,3-二溴丙-2-酮(2.2g，10mmol)添加至1-(3-溴苯基)硫脲(2.3g，10mmol)於NMP(20mL)中之經攪拌溶液中。在50℃下攪拌反應混合物2小時。使所得混合物冷卻至室溫。在室溫下，將異吲哚啉-1,3-二酮(2.2g,14.9mmol)及K2CO3(2.8g,19.9mmol)添加至反應溶液。在室溫下攪拌反應混合物3天。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含70% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之2-((2-((3-溴苯基)胺基)噻唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮：LCMS[M+1]+：414,416。
步驟B：2-((2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0117-228
-2-基)苯基)胺基)噻唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
在室溫下，將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0117-229
)(2.5g，9.66mmol)、KOAc(1.4g，14.5mmol)及第2代PPh3預催化劑(0.57g，0.97mmol)添加至2-((2-((3-溴苯基)胺基)噻唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.0g，4.83mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之經攪拌溶液中。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含 50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之((2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0118-230
-2-基)苯基)胺基)噻唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮：LCMS[M+1]+：462。
參考實例60 咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基
Figure 105120065-A0202-12-0118-231
酸
Figure 105120065-A0202-12-0118-105
步驟A：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0118-232
-2-基)吡啶-2-胺
在室溫下，將Pd2(dba)3(2.10g，2.30mmol)、3-溴吡啶-2-胺(2.00g，11.56mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0118-233
)(5.87g，23.12mmol)及KOAc(3.40g，34.7mmol)添加至三環己膦(1.10g，4.10mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中。混合物用氮氣脫氣三次且在95℃下攪拌16小時。過濾所得混合物。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：139。
步驟B：咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基
Figure 105120065-A0202-12-0118-234
酸
在室溫下，將2-氯乙醛(13.7g，68.20mmol)添加至3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0118-235
-2-基)吡啶-2-胺(1.00g，4.54mmol)於EtOH(15mL)中之溶液中。在70℃下攪拌反應混合物16小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用EA(100mL)稀釋且用HCl水溶液(1N，3×30mL)萃取。在真空下濃縮合併之水層獲得呈固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：163。
參考實例61 ((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0118-236
-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0119-106
步驟A：(2-((2-胺基-3-溴苯基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(94g，535mmol)、HATU(610g，1.6mol)及TEA(223mL，1.6mol)添加至3-溴苯-1,2-二胺(100g，535mmol)於THF(1L)中之溶液中。反應混合物經氮氣脫氣三次且在室溫下攪拌隔夜。所得混合物用水(500mL)稀釋，且用EA(3×600mL)萃取。合併之有機層用水(3×500mL)及鹽水(3×500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含60% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(2-((2-胺基-3-溴苯基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化直接用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：344,346。
步驟B：((4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在60℃下攪拌(2-((2-胺基-3-溴苯基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(180g，523mmol)於AcOH(250mL)中之溶液0.5小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物自EA/PE(50：1，200mL)結晶。藉由過濾收集固體，且在真空下乾燥獲得呈固體狀之((4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯：LCMS[M+1]+：326,328。
步驟C：((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0119-237
-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向((4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(70.0g，215mmol)於1,4-二噁烷(350mL)中之溶液中添加氯(三苯基膦)[2-(2'-胺基-1,1-二苯基)]鈀(II)(24.6g，42.9mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0119-238
)(72.7g，322mmol)及KOAc(63.2g， 644mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下攪拌16小時。所得混合物用水(500mL)稀釋，且用EA(3×400mL)萃取。合併之有機層用水(3×800mL)及鹽水(3×500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含60% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0120-239
-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯：LCMS[M+1]+：360。
參考實例62 (2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0120-240
-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0120-107
步驟A：(2-((3-溴-2-硝基苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.3g，21mmol)及Na2CO3(2.9g，27mmol)添加至1-溴-3-氟-2-硝基苯(3.0g，14mmol)於DMF(15mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物5小時。所得混合物用水(200mL)稀釋，接著用EA(3×150mL)萃取。合併之有機層用水(3×150mL)、鹽水(3×150mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之(2-((3-溴-2-硝基苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：360,362(1：1)。
步驟B：(2-((2-胺基-3-溴苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
Zn粉(5.9g，84.0mmol)分若干部分緩慢添加至(2-((3-溴-2-硝基苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(5.5g，14.0mmol)於濃HCl及 MeOH(1：4，30mL)中之溶液。在50℃下攪拌反應混合物2小時。過濾所得混合物。在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之粗N1-(2-胺基乙基)-3-溴苯-1,2-二胺，其未經進一步純化直接用於下一步驟中。在0℃下，向粗N1-(2-胺基乙基)-3-溴苯-1,2-二胺於DCM中之溶液(50mL)添加(Boc)2O(4.5g，21mmol)及TEA(2.8g，28mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，接著用DCM(3×250mL)萃取。合併之有機層用水(3×250mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之(2-((2-胺基-3-溴苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1-100]+：230,232。
步驟C：(2-(4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將NaNO2(1.9g,28.0mmol)添加至(2-((2-胺基-3-溴苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(5.0g，14.0mmol)於AcOH及H2O(1：3，15mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，接著用EA(3×200mL)萃取。合併之有機溶離份用鹽水(2×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含10% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(2-(4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯：LCMS[M+1]+：341,343。
步驟D：(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0121-241
-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0121-242
)(4.5g，17.70mmol)、Pd(dppf)Cl2加成物CH2Cl2(0.5g，0.60mmol)及KOAc(0.8g，8.70mmol)添加至(2-(4-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.0g，2.90mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中。混 合物用氮氣脫氣三次且在80℃下攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析且用含30% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0122-243
-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯：LCMS[M+1]+：389。
參考實例63 (2-((2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0122-244
-2-基)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸酯
Figure 105120065-A0202-12-0122-109
步驟A：(2-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將Cs2CO3(22.2g，68.2mmol)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(8.74g，54.5mmol)添加至4-溴-2-氟-1-硝基苯(10g，45.5mmol)於NMP(35mL)中之經攪拌溶液中。在100℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(200mL)稀釋，接著用EA(3×200mL)萃取。合併之有機層用水(3×200mL)及鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含30% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(2-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯：LCMS[M+1]+：360,362。
步驟B：(2-((2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0122-245
-2-基)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將Pd(dppf)Cl2(1.22g，1.67mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0122-246
)(4.23g，16.70mmol) 及KOAc(2.45g，25.00mmol)添加至(2-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.0g，8.33mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之經攪拌溶液中。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含30% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之(2-((2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0123-247
-2-基)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯：LCMS[M+1]+：408。
步驟C：(2-((2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0123-248
-2-基)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在氮氣下，將Pd/C(10重量%，0.3g，0.28mmol)添加至(2-((2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0123-249
-2-基)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(3g，7.37mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中。混合物用氫氣脫氣三次。在室溫下，在氫氣(1.5atm)下，攪拌反應混合物16小時。藉由過濾移除固體。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即用於製備本發明化合物：LCMS[M+1]+：378。
參考實例64 (2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0123-250
酸
Figure 105120065-A0202-12-0123-110
在室溫下，將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0123-251
)(4.43g，17.46mmol)、KOAc(2.84g，28.90mmol)及第2代PCy3預催化劑(1.03g，1.75mmol)添加至市售4-溴苯并[d]噻唑-2-胺(2.0g，8.8 mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中。反應混合物用氮氣脫氣三次且在90℃下在氮氣下攪拌24小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×150mL)萃取。合併之有機層用水(3×300mL)及鹽水(3×300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由RPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：C18管柱層析；流動速率：60mL/min；梯度；20分鐘內含25%-30% ACN之水，具有0.5% TFA；偵測器：254nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0124-252
酸：LCMS[M+1]+：195。
參考實例65 ((5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0124-253
-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0124-111
步驟A：(第三丁氧基羰基)甘胺酸2-(3-溴苯基)-2-側氧基乙酯
在室溫下，向2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(1.26g，7.20mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中添加Cs2CO3(1.17g，3.60mmol)。在室溫下攪拌反應混合物。在真空下濃縮所得溶液獲得銫鹽。向2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(1.98g，7.20mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加銫鹽。在室溫下攪拌反應混合物2小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含26% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：372,374。
步驟B：((4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向(第三丁氧基羰基)甘胺酸2-(3-溴苯基)-2-側氧基乙酯(2g，5.37mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中添加乙酸銨(4.14g，53.70mmol)。在110℃下攪拌反應混合物16小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，接著用EA(50mL)稀釋。所得溶液用NaHCO3水溶液(5%W/V)(3×30mL)及鹽水(3×30mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含40% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：352,354。
步驟C：((5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0125-254
-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向((4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1g，2.84mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0125-255
)(1.44g，5.68mmol)、第2代PCy3預催化劑(0.50g，0.85mmol)及KOAc(0.84g，8.52mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含40% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之((5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0125-256
-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯：LCMS[M+1]+：400。
參考實例66 (2-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0125-257
酸
Figure 105120065-A0202-12-0126-112
步驟A：7-溴-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
向市售7-溴-2-氯-1H-苯并[d]咪唑(0.50g，2.16mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加甲胺(THF中2M，5.40mL，10.80mmol)。在80℃下攪拌反應溶液24小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由矽膠管柱層析用含2% MeOH之EA溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之7-溴-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺：LCMS[M+H]+：226,228。
步驟B：(2-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0126-258
酸
向7-溴-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.30g，1.33mmol)於二噁烷(4mL)中之溶液中添加第2代PPh3預催化劑(76mg,0.13mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0126-259
)(0.45g，1.99mmol)及KOAc(0.39g，3.98mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。過濾所得混合物。藉由RPLC使用以下條件純化濾液：管柱：C18；移動相：水(0.5% TFA)/ACN；梯度：25分鐘內含5%-30% ACN之水；滯留時間：18min；流動速率：60mL/min；偵測器：254nm及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(2-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0126-260
酸：LCMS[M+1]+：192。
參考實例67 (2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯及(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0127-113
在0℃下，在氮氣下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸及2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯亞磺酸(3g，3.87mmol)於THF(38.7ml)中之溶液中依序添加(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.239g，7.74mmol)、三乙胺(1.078ml，7.74mmol)及NCS(1.033g，7.74mmol)。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3溶液及鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，蒸發且藉由矽膠管柱用0-100% EtOAc/己烷溶離純化粗產物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：934.53。
參考實例68 (R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0127-114
在環境溫度下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺醯氯與2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯-1-磺醯氯之混合物(0.46g，0.48mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(90mg，0.48mmol)。在25℃下反應30分鐘。在真空下濃縮混合物。殘餘物用EA(3×20mL)稀釋，用鹽水 (3×20mL)洗滌，乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至使用乙酸乙酯/石油醚(1：50至1：1)之矽膠管柱層析上獲得標題化合物：LCMS[M+1]+ 960；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.29(d,J=8.4Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),6.83-6.69(m,10H),5.95(brs,1H),5.55-5.50(m,0.5H),5.24-5.19(m,0.5H),4.58-4.53(m,1H),4.05-3.81(m,5H),3.85(s,9H),3.48-3.35(m,4H),2.02-1.82(m,2H),1.44(s,9H)。
參考實例69 (R)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯及(R)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0128-115
在0℃下，在氮氣下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸及2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯亞磺酸(1.0g，1.289mmol)於DCM(20ml)中之溶液中依序添加(R)-(2-胺基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.337g，1.934mmol)、三乙胺(0.261g，2.58mmol)及NCS(0.344g，2.58mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。用10ml NaHCO3飽和水溶液洗滌反應混合物。有機相經MgSO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析用含0-10% MeOH之DCM溶離純化粗產物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：948.48。
參考實例70 (3S,4R)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4R)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0129-116
以與參考實例67類似之方式，使用(3R,4S)-3-胺基-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：1109.80。
參考實例71 (3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0129-117
以與參考實例67類似之方式，使用(3S,4R)-3-胺基-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：1109.8。
以與針對參考實例67所述類似之方式，使用2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺 酸(兩種四唑-PMB區位異構體之混合物形式)及相應胺(其如本文所述製備或獲自商業來源)製備下表中參考實例68(替代製備)及72-84。儘管為簡單起見顯示PMB保護之四唑的單個區位異構體，但應理解本文製備之中間物實際上為兩種可能區位異構PMB取代之四唑的混合物。
Figure 105120065-A0202-12-0130-118
Figure 105120065-A0202-12-0131-119
Figure 105120065-A0202-12-0132-120
參考實例86 (S)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯及(S)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0132-121
以與參考實例69相同之方式使用(S)-(2-胺基丙基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：948.45。
參考實例87 (S)-(2-胺基-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0133-122
向(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(1.5g，4.62mmol)於20ml乙醇中之溶液中添加Pd/C(0.325g，0.231mmol)。在45psi H2下攪拌混合物4小時。真空移除揮發物且將殘餘物溶解於10mL EtOAc中，接著再次濃縮獲得呈粉末狀之所要產物。LC/MS[M+H]+：191.22。
參考實例88 (S)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯及(S)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0133-123
以與參考實例69相同之方式使用(S)-(2-胺基-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：964.58。
參考實例89 (2S,4R)-4-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(2S,4R)-4-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0133-124
以與參考實例69相同之方式使用市售(2S,4R)-4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：990.31。
參考實例90 2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
Figure 105120065-A0202-12-0134-126
步驟A. (5-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)
Figure 105120065-A0202-12-0134-261
酸(0.707g，2.97mmol)及碳酸鈉(0.726g，6.85mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.373g，0.457mmol)添加至起始物質3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(2.0g，2.283mmol)於二噁烷(16mL)及水(4ml)中之經攪拌溶液中，且將混合物脫氣5分鐘，接著在90℃下攪拌隔夜。混合物用水(50mL)稀釋，用EtOAc(2×50mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，且在減壓下濃縮。藉由120g矽膠管柱層析用30分鐘內EtOAc/異己烷0-40%溶離純化殘餘物獲得呈發泡體狀之產物。LC/MS[M+H]+：942。
步驟B. 2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
在室溫下，在N2下，將(5-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯 基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.76g，1.87mmol)於THF(16mL)中之溶液與TBAF(4.11mL，4.11mmol)一起攪拌30分鐘。混合物用EtOAc稀釋，用KHSO4水溶液洗滌(3×)，經MgSO4乾燥，且濃縮獲得產物。LC/MS[M+H]+：842。
參考實例91 3'-(5-胺基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-亞磺酸
Figure 105120065-A0202-12-0135-127
步驟A. (3-(5-胺基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0135-262
酸
在室溫下，將乙酸鉀(1.232g，12.55mmol)及PCy3 Pd G2(0.371g，0.627mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0135-263
)(2.124g，8.37mmol)添加至起始物質3-(3-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(1.0g，4.18mmol)於二甲亞碸(15mL)中之經攪拌溶液中，且在90℃下攪拌混合物隔夜。反應混合物經CELITE墊過濾，用水(100mL)稀釋且用EtOAc(3×100mL)萃取。藉由240g C18逆相LC矽膠管柱層析使用45分鐘內乙腈/水0-100%溶離純化殘餘物獲得所要產物。LC/MS[M+H]+：205。
步驟B. 3'-(5-胺基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺
3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5- 基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(1.0g，1.142mmol)、(3-(5-胺基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0136-264
酸(0.419g，2.055mmol)、Na2CO3(0.363g，3.43mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷錯合物(0.140g，0.171mmol)於二噁烷(10mL)及水(2mL)中之混合物用N2脫氣5分鐘。在95℃下攪拌所得混合物16小時。過濾反應物且用EtOAc(2×100mL)萃取，乾燥(MgSO4)且濃縮有機相。藉由40g矽膠管柱層析用EtOAc/異己烷，45分鐘內B=0-100%溶離純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：909。
步驟C. 3'-(5-胺基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-亞磺酸
在0℃下，將TBAF(2.0mL,2.0mmol)添加至起始物質3'-(5-胺基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺(855mg,0.941mmol)於THF中之經攪拌溶液中且在0℃下攪拌混合物45分鐘。混合物用KHSO4(飽和，3×40mL)稀釋且用EtOAc(3×40mL)萃取。濃縮有機相獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：809。
參考實例92 (3-胺基丙烷-1,2-二基)(S)-二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0136-128
此中間物以與(R)-(3-胺基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(參考實例20)類似之方式使用(R)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯製備。LC/MS[M+H]+：324.42。
參考實例93 (3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)(R)-二胺基甲酸苯甲 酯第三丁酯及(3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)(R)-二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0137-129
以與參考實例69類似之方式使用(3-胺基丙烷-1,2-二基)(S)-二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：1097.98。
參考實例94 (3S,4R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0137-130
以與參考實例69類似之方式使用市售(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：976.30。
參考實例95 (3R,4S)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(3R,4S)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧 基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0138-131
以與參考實例69類似之方式使用市售(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：976.44。
參考實例96 (3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯及(3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0138-132
使用與參考實例69類似之方式使用(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：948.45。
參考實例97 (R)-(1-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯及(R)-(1-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0138-134
以與參考實例69類似之方式使用(R)-(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：948.49。
參考實例98 (S)-(1-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯及(S)-(1-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0139-135
以與參考實例69類似之方式使用(S)-(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：948.37。
參考實例99
(3R,4R)-3-(((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)亞磺醯基)胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(3R,4R)-3-(((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)亞磺醯基)胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0139-136
以與參考實例69類似之方式使用市售((3R,4R)-4-胺基-1-苯甲基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：1065.77。
參考實例100 (2S,4R)-4-胺基-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0140-137
步驟A：(2S,4R)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(2S,4R)-4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，9.25mmol)於二噁烷(20ml)及水(20ml)中之溶液中添加碳酸鈉(1.176g，11.10mmol)及Cbz-Cl(1.584ml，11.10mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。添加EtOAc(20mL)。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用0-100% EtOAc/己烷溶離純化殘餘物獲得標題化合物。LC-MS：[M+H-56]+：295.28。
步驟B：(2S,4R)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(2S,4R)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.67g，7.62mmol)、PPh3(2.60g，9.91mmol)及異吲哚啉-1,3-二酮(1.345g，9.14mmol)於THF(40ml)中之溶液中逐滴添加DEAD(2.062ml，9.91mmol)。反應在30分鐘內完成。在真空中濃縮反應混合物且經矽膠使用含0-60% EtOAc之己烷溶離層析殘餘物獲得所要產物(2S,4R)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。LC-MS：[M+H]+：480.29。
步驟C：(2S,4R)-4-胺基-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(2S,4R)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.0g，6.26mmol)於20ml乙醇中之溶液中添加Pd/C(0.44g，0.313mmol)，在45psi H2下攪拌混合物8小時。藉由經CELITE墊移除催化劑。濃縮濾液且經矽膠用含0-20% MeOH之DCM溶離層析獲得所要產物。LC-MS[M+H]+：346.41。
參考實例101 (2S,4R)-4-(((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)亞磺醯基)胺基)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(2S,4R)-4-(((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)亞磺醯基)胺基)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0141-138
以與參考實例69類似之方式，使用(2S,4R)-4-胺基-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備此中間物。LC/MS[M+H]+：1120.07。
參考實例102 (3-(2-胺基-1H-咪唑-4-基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0141-265
酸
Figure 105120065-A0202-12-0141-140
步驟A：N-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)乙醯胺
在室溫下，將2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(3000mg,10.79mmol)與N-甲脒基乙醯胺(3274mg,32.4mmol)一起在DMF(8995μl)中攪拌48小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌。分離且濃縮有機層，且藉由管柱層析(用0-100% EtOAc/己烷溶離)純化所得殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：280.1,282.1。
步驟B：4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-胺
將N-(4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)乙醯胺(1.2g，4.28mmol)溶解於MeOH(8mL)中，且添加含HCl之二噁烷(4N，8mL)及水(8mL)。在100℃下在密封瓶中加熱混合物1小時。LC-MS顯示醯基已移除。冷卻且濃縮反應物以移除溶劑。將所得殘餘物溶解於MeOH中，且藉由管柱層析(用100%己烷至100% EtOAc/EtOH(3/1)至己烷溶離)純化獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：238.1,240.1
步驟C：(3-(2-胺基-1H-咪唑-4-基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0142-266
酸
4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-胺(561mg,2.356mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0142-267
)(1331mg，5.89mmol)、Ph3PPdG2(202mg，0.353mmol)及乙酸鉀(925mg，9.43mmol)置於小瓶中，添加二噁烷(3927μl)。將反應物脫氣20分鐘，接著在90℃下加熱1小時。接著使反應物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液且用逆向C18管柱用0-60% CH3CN/水溶離純化殘餘物。合併恰當溶離份且凍乾。LC/MS[M+H]+：204.2。
參考實例103 (3-(2-胺基-5-(乙氧基羰基)噻唑-4-基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0142-268
酸
Figure 105120065-A0202-12-0142-141
步驟A：2-溴-3-(3-溴苯基)-3-側氧基丙酸乙酯
將3-(3-溴苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(3.72g，13.72mmol)溶解於DCM(35.4ml)中，且添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(2.93g，16.47mmol)。在室溫下，在N2下，攪拌反應混合物6小時。將反應混合物分配於DCM與NaHCO3飽和水溶液之間。分離有機層，濃縮且藉由管柱層析(用0-20% EtOAc/己烷)純化獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：351.2。
步驟B：2-胺基-4-(3-溴苯基)噻唑-5-甲酸乙酯
75℃下，在乙醇(74.5ml)中加熱2-溴-3-(3-溴苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(3.26g，9.31mmol)及硫脲(0.723g，9.50mmol)1小時。LC-MS顯示形成所要產物。濃縮反應混合物且分配於DCM與水之間。分離有機層，用鹽水洗滌，且濃縮獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：327.2,329.2。
步驟C：(3-(2-胺基-5-(乙氧基羰基)噻唑-4-基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0143-270
酸
將2-胺基-4-(3-溴苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(250mg，0.764mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0143-271
)(431mg，1.910mmol)、Ph3PPdG2(65.6mg，0.115mmol)及乙酸鉀(300mg，3.06mmol)置於反應瓶中。添加二噁烷(5458μl)。脫氣反應混合物且在90°下加熱1小時45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，且產物以粗產物形式用於下一步驟。LC/MS[M+H]+：293.2。
參考實例104 (3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-4-基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0143-272
酸
Figure 105120065-A0202-12-0143-142
步驟A：4-(3-溴苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-5-甲酸乙酯
2-胺基-4-(3-溴苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(步驟B，中間物103)(2g，6.11mmol)懸浮於THF(30.6ml)中。添加DMAP(0.075g,0.611mmol)，隨後BOC酐(3.12ml,13.45mmol)。在室溫下，在N2下，攪拌混合物1小時。LC-MS顯示反應完成。將反應物分配於EtOAc與水之間。分離且濃縮有機層，且藉由管柱層析(100%己烷至25% EtOAc/己烷)純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：427.3,429.3。
步驟B：(4-(3-溴苯基)-5-(羥基甲基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將4-(3-溴苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.17g，2.74mmol)懸浮於DCM(21.06ml)中且冷卻至-78℃。在N2下，逐滴添加DIBAL-H(8.21ml，8.21mmol)(甲苯中1.0M)。使混合物升溫至室溫持續12小時。LC-MS顯示剩餘約1/3起始物質。將反應物冷卻至-78℃，再添加1.5當量DIBAL(4mL，甲苯中1.0M)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著移除冷浴且將反應混合物升溫至室溫。反應物用EtOAc及MeOH淬滅。所得混合物與CELITE一起攪拌且過濾。用MeOH洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由管柱層析(100%己烷至40% EtOAc/己烷)純化殘餘物獲得產物。LC/MS[M+H]+：385.3,387.3。
步驟C：(5-(疊氮基甲基)-4-(3-溴苯基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
含(4-(3-溴苯基)-5-(羥基甲基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(450mg，1.168mmol)之DCM(1.17E+04μl)用DIEA(306μl,1.752mmol)處理且冷卻至-78℃。在N2下添加Ms-Cl(109μl,1.402mmol)。在-78℃下攪拌5分鐘後，使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物且再溶解於DMF(4mL)中。添加疊氮化鈉(228mg，3.50mmol)。在80℃下加熱混合物20分鐘且繼續在室溫下攪拌12小時。LC-MS顯示大部分起始物質轉化為產物。將反應物分配於EtOAc與水之間。分離且濃縮有機層。藉由管柱層析(100%己烷至45%，接 著至80% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：410.2,412.2。
步驟D：((4-(3-溴苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
將(5-(疊氮基甲基)-4-(3-溴苯基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(195mg，0.475mmol)溶解於THF(1584μl)中。添加三苯膦(249mg，0.951mmol)及水(1ml)。在60℃下，在N2下，攪拌混合物12小時。LC-MS顯示所要物質。添加BOC酐(221μl，0.951mmol)及1mL NaHCO3飽和水溶液。在室溫下，在N2下，攪拌反應物1小時。LC-MS顯示形成所要產物。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。分離且濃縮有機層，且藉由管柱層析(100%己烷至100% EtOAc/EtOH(3/1))純化所得殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：484.4,486.4
步驟E：(3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-4-基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0145-273
酸.
將((4-(3-溴苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(148mg，0.306mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0145-275
)(173mg，0.764mmol)、Ph3PPdG2(26.2mg，0.046mmol)及乙酸鉀(120mg，1.222mmol)置於反應瓶中。添加二噁烷(2182μl)。將反應物脫氣且在90°下加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，且直接用於隨後反應。LC/MS[M+H]+：450.5。
參考實例105 (3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)甲基)噻唑-4-基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0145-276
酸
Figure 105120065-A0202-12-0146-143
步驟A：(4-(3-溴苯基)-5-(((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)甲基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將含(4-(3-溴苯基)-5-(羥基甲基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(步驟B參考實例104)(320mg，0.831mmol)之DCM(8306μl)冷卻至-78℃且用三乙胺(109mg，1.080mmol)處理，且在N2下添加Ms-Cl(78μl，0.997mmol)。在-78℃下攪拌20分鐘後，使反應混合物升溫至室溫。接著添加(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(266mg，1.661mmol)。在室溫下攪拌反應物15分鐘後，LC-MS顯示所要物質，且主要產物為反應中間物。添加過量(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯。在室溫下，在N2下，攪拌反應混合物40分鐘。濃縮反應混合物，且藉由管柱層析(100%己烷至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物兩次獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：527.4,529.4。
步驟B：(3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)甲基)噻唑-4-基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0146-277
酸
將(4-(3-溴苯基)-5-(((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)甲基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(135mg，0.256mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0146-278
)(145mg，0.640mmol)、Ph3PPdG2(21.97mg，0.038mmol)及乙酸鉀(100mg,1.024mmol)置於反應瓶中。添加二噁烷(1828μl)。脫氣反應混合物且在90°下加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，且直接用於隨後反應中。LC/MS[M+H]+：493.5。
參考實例106 4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯及4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120065-A0202-12-0147-144
步驟A：3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺及3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺
3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺及3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(2.0g，2.283mmol)、(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0147-279
酸(0.808g，4.57mmol)、PdCl2(dppf)(0.251g，0.343mmol)及碳酸鈉(0.726g，6.85mmol)於二噁烷(30mL)及水(6ml)中之懸浮液脫氣且在100℃下加熱2小時。混合物用20ml EtOAc稀釋，接著經CELITE墊過濾。乾燥(MgSO4)且濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析用含0-20%甲醇之DCM溶離純化粗物質獲得所要產物。LC/MS[M+H]+：881.53.
步驟B：4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯及4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺及3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(1.4g，1.589mmol)於DCM(20ml)中之溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.582g，4.77mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.040g，4.77mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。NMR顯示轉化成所要產物。移除揮發物且在矽膠上用含0-100% EtOAc之己烷溶離層析殘餘物獲得所要產物。[M+H]+：1181.87。
參考實例107 2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0148-280
-2-基)苯基)胺基)噻唑-4-甲酸酯
Figure 105120065-A0202-12-0148-146
步驟A：2-((3-溴苯基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯
在室溫下，向3-溴-2-側氧基丙酸甲酯(3.96g，21.89mmol)於MeOH(200mL)中之溶液中添加1-(3-溴苯基)硫脲(4.6g，19.90mmol)。在70℃下攪拌反應溶液3小時。在真空下濃縮反應混合物，且將殘餘物將溶解於EA(200mL)中。有機層用NaHCO3飽和水溶液(3 ×200mL)、鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：313,315。
步驟B：2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0149-281
-2-基)苯基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯
在室溫下，向2-((3-溴苯基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(2g，6.38mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0149-282
)(3.24g，12.8mmol)、乙酸鉀(1.88g，19.2mmol)及第2代PCy3預催化劑(0.75g，1.278mmol)。混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下在氮氣下攪拌16小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，且用EA(3×30mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含75% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：361。
參考實例108 (2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0149-283
-2-基)苯基)胺基)噻唑-4-基)甲醇
Figure 105120065-A0202-12-0149-147
步驟A：2-((3-溴苯基)胺基)噻唑-4-甲酸
在室溫下，向2-((3-溴苯基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(4.5g，14.37mmol)於MeOH(50mL)及THF(50mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(2N，28.7mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空下蒸發有機溶劑。剩餘水相用1N HCl調整至pH 5且沈澱固體。過濾固體。濾餅用水(2×10mL)洗滌，在烘箱中乾燥獲得標題化合物：LCMS[M+ 1]+：299,301(1：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.80(s,1H),10.64(brs,1H),8.04-8.01(m,1H),7.75(s,1H),7.59-7.51(m,1H),7.26(t,J=8.0Hz,1H),7.16-7.11(m,1H)。
步驟B：(2-((3-溴苯基)胺基)噻唑-4-基)甲醇
2-((3-溴苯基)胺基)噻唑-4-甲酸(1.2g，4.01mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液用氮氣脫氣三次。接著，在0℃下向反應混合物中逐滴添加BH3.THF(20.06mL，THF中1M)。所得混合物升溫至室溫，且在氮氣下攪拌16小時。藉由冰水(100mL)淬滅所得混合物。將NaOH水溶液(8mL，1N)添加至混合物且攪拌2小時。所得混合物用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：285,287(1：1)。
步驟C：(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0150-284
-2-基)苯基)胺基)噻唑-4-基)甲醇
在室溫下，向(2-((3-溴苯基)胺基)噻唑-4-基)甲醇(0.9g，3.16mmol)於1,4-二噁烷(9mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0150-285
)(1.6g，6.31mmol)、乙酸鉀(0.93g，9.47mmol)及第2代PPh3預催化劑(0.34mg,0.63mmol)。所得混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下攪拌16小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，且用EA(3×30mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含75% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：333。
參考實例109 N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0150-286
-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺
Figure 105120065-A0202-12-0151-149
步驟A：2,2-二乙氧基-N-(亞胺基亞甲基)乙胺
在0℃下，向2,2-二乙氧基乙胺(2.5g，18.8mmol)於Et2O(20mL)及己烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加溴化氰(2.0g，18.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。過濾所得混合物且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含5% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：159；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.59(t,J=5.2Hz,1H),3.77-3.70(m,2H),3.66-3.53(m,2H),3.18-3.15(m,2H),1.23(t,J=7.0Hz,6H)。
步驟B：1-(3-溴苯基)-3-(2,2-二乙氧基乙基)胍
在室溫下，向3-溴苯胺(1g，5.81mmol)於EtOH(16mL)中之溶液中添加2,2-二乙氧基-N-(亞胺基亞甲基)乙胺(1.8g，11.63mmol)於Et2O(1.6mL)及甲烷磺酸(1.1g，11.63mmol)中之溶液。在90℃下攪拌反應混合物16小時。在真空下濃縮所得混合物獲得標題化合物。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：330,332。
步驟C：N-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-胺
將1-(3-溴苯基)-3-(2,2-二乙氧基乙基)胍(0.8g，2.42mmol)溶解於濃HCl(2mL，12.00mmol)中。在室溫下攪拌反應溶液2小時。接著，添加NaOH水溶液(25%)直至形成沈澱物(pH=14)。攪拌混合物30分鐘。將所得混合物倒入NaOH水溶液(30mL，0.5M)中，用DCM(3×20mL)萃取，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱；移動相A：水(10mmoL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN； 流動速率：80mL/min；梯度：30分鐘內0% B至30% B；偵測器：UC 254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：238,240。
步驟D：N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0152-287
-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-胺
向N-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-胺(0.6g，2.52mmol)於1,4-二噁烷(12mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0152-288
)(1.3g，5.04mmol)、PCy3聯苯-2-胺氯化鈀(II)(0.3g，0.50mmol)及乙酸鉀(0.05g，0.50mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下在氮氣下攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：286。
參考實例110 2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
Figure 105120065-A0202-12-0152-150
以與針對2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(參考實例90)所述類似之方式，以3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺及((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0152-289
-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(參考實例61)為起始物質，製備標題化 合物。LCMS[M+1]+：895。
實例1 4-(2-胺基-3H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0153-151
步驟A：5-碘-N 1 ,N 1 -雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺及5-碘-N 1 ,N 1 -雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在環境溫度下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯磺醯氯及2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯磺醯氯(上文所述合成，400mg，0.741mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加氫氧化銨(78mg，2.222mmol)。將反應物保持於室溫下30分鐘。在減壓下濃縮混合物。接著將殘餘物施加至具有DCM/甲醇(10：1)之矽膠管柱上獲得對甲氧基苯甲基四唑之區位異構體混合物形式的產物：LCMS[M+hr-15]+：791。
步驟B：5-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 ,N 1 -雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺及5-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 ,N 1 -雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在環境溫度下，向5-碘-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺及5-碘-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(200 mg，0.253mmol)於1,4-二噁烷(2mL)/水(0.2mL)(5：1)中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0154-290
酸(90mg，0.506mmol)、碳酸鈉(80mg，0.759mmol)及第2代Xphos預催化劑(39.8mg，0.051mmol)。燒瓶用氮氣脫氣三次。接著，在80℃下，在氮氣氛圍下，攪拌混合物16小時。濾出固體，且用乙酸乙酯萃取濾液。合併有機層且在減壓下濃縮。接著將殘餘物施加至具有DCM/甲醇(10：1)之矽膠管柱上獲得PMB保護之四唑區位異構體混合物形式的產物：LCMS[M+H]+：796。
步驟C：4-(2-胺基-3H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在環境溫度下，將5-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(100mg，0.126mmol)溶解於三氟乙酸(3ml)中。反應物在80℃下保持1小時。減壓濃縮所得混合物獲得粗產物。接著將粗產物施加至具有條件(管柱：X Bridge RP C18，19×150mm，5μM；移動相A：水/10mM NH4HCO3，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內10-35% B；254nm；滯留時間：5.89min)之製備型HPLC上獲得最終產物：LCMS[M+H]+：436；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=8.0Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.33(m,4H),7.11-6.94(m,2H),6.78(t,J=8.0Hz,1H),6.33(d,J=7.6Hz,1H)。
以與針對實例1所述類似之方式，使用5-碘-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(步驟A，或相應N-甲基磺醯胺、4-碘-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-甲基苯-1,2-二磺醯胺，以類似方式製備)作為起始物質且與如本文所述製備或市售之
Figure 105120065-A0202-12-0154-291
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0154-292
酸酯偶合，製備 下表中之實例2-7。
Figure 105120065-A0202-12-0155-152
Figure 105120065-A0202-12-0156-153
實例8 4-(3,4-二胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸
Figure 105120065-A0202-12-0156-154
步驟A：2',3'-二胺基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺
向50mL RBF中放置含3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0156-293
-2-基)苯-1,2-二胺(0.802g，3.43mmol)、3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(上文所述合成，2.0g，2.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.528g，0.457mmol)及碳酸鈉(0.726g，6.85mmol)之1,4-二噁烷(6ml)及水(1.500ml)。反應混合物用氮氣脫氣3次且在80℃下攪拌16小時。所得混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取且用水(250mL)洗滌。接著，在真空下濃縮有機層。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：856；1H NMR(300MHz,d-DMSO)：δ 8.57-8.54(d,J=8.4Hz,1H),7.92-7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.06-6.73(m,13H),6.52-6.39(m,1H),6.23-6.10(m,1H),4.79-4.45(m,2H),4.30-4.11(m,2H),4.08-3.88(m,4H),3.724(s,12H),1.09-0.80(m, 2H),0.029(s,9H)。
步驟B：N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3-(2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺
向RBF中放置含2',3'-二胺基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺(1.1g，1.285mmol)及2,2,2-三氯乙醯亞胺苯甲酯(0.324g，1.285mmol)之乙酸(6ml)。在室溫下攪拌混合物6小時。接著，在真空下濃縮混合物獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：982,984,985(3：4：2)。
步驟C：4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
向50mL RBF中放置含N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3-(2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(500mg，0.508mmol)及碳酸鈉(162mg，1.525mmol)之甲醇(0.5ml)。在80℃下攪拌混合物隔夜，接著在真空下移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(200mL)萃取且用含氯化氫(1mol)之水(5×100mL)洗滌。在真空下濃縮有機層。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(2/1)之矽膠管柱上獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：924；1H NMR(300MHz,d-DMSO)：δ 8.70-8.58(d,J=8.1Hz,1H),8.14-8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.74-7.40(m,3H),7.10-6.79(m,12H),5.66(s,1H),5.07-4.51(m,2H),4.09-3.87(m,7H),3.73(s,9H),3.21-2.90(m,2H),1.09-0.81(m,2H),0.03(s,9H)。
步驟D：2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(2-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)苯亞磺酸
向4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯(300mg，0.325mmol)於THF(2ml)中之溶液中添加氟化四丁銨(1.623ml，1.623mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著用乙酸乙酯(50mL)萃取且用水(50mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥2小時且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：824。
步驟E：4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-胺磺醯基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
向50mL RBF中放置含2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(2-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)苯亞磺酸(300mg，0.364mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(72.9mg，0.546mmol)之THF(2ml)。在室溫下攪拌混合物2小時，且添加氨(0.350ml，0.699mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，用乙酸乙酯(50mL)萃取且用水(50mL)洗滌。在真空下濃縮有機層。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上，獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：479；1H NMR(300MHz,d-DMSO)：δ 8.70-8.51(d,J=8.4Hz,1H),8.12-8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.40(m,3H),7.10-6.65(m,12H),5.66(s,2H),4.12-3.98(m,2H),3.97-3.80(m,5H),3.80-3.59(m,9H)。
步驟F：4-(3,4-二胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
向50mL RBF中放置4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-胺磺醯基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯(90mg，0.107mmol)及三氟乙酸(2ml)。在60℃下攪拌混合物2小時，接著在真空下濃縮。殘餘物使用碳酸鈉(50mg)調整pH。接著，將其藉由具有甲醇/DCM(25分鐘內甲醇百分比：5-60%)之矽 膠急驟層析純化獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：465。
步驟G：4-(3,4-二胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸
向4-(3,4-二胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯(40mg，0.084mmol)於甲醇(1ml)中之溶液中添加含氫氧化鈉(13.38mg，0.334mmol)之水(0.500ml)。在室溫下攪拌混合物1小時且在真空下濃縮。殘餘物用鹽酸(3mol含於甲醇中，0.15mL)調整pH。將混合物溶解於N,N-二甲基甲醯胺中且藉由製備型HPLC(條件：管柱：XSelect CSH製備型C18 OBD管柱，5μM，19×150mm；移動相A：含有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內8% B至35% B；254/220nm)純化獲得標題化合物。LCMS[M+H]+：346；1H NMR(300MHz,d-DMSO)：δ 8.59-8.50(d,J=8.4Hz,1H),8.07-8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.56(s,2H),7.51-7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.30(s,2H),7.20-7.15(t,J=8.1Hz,1H),6.75-6.72(d,J=7.8Hz,1H)。
實例9 N 1-(2-胺基乙基)-4-(1H-吲唑-7-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0159-155
步驟A：2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在攪拌下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯磺醯氯及2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯 磺醯氯(上文所述合成，1.4g，1.73mmol)於THF(20ml)中之溶液中添加(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.554g，3.46mmol)及三乙胺(0.525g，5.18mmol)。將所得溶液升溫至室溫且攪拌1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(20mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈油狀之產物。藉由20g矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(2/1)溶離純化殘餘物獲得標題化合物(經保護之四唑區位異構體的混合物)：LCMS[M+H]+：934。
步驟B：2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(1H-吲唑-7-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在攪拌下，向(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.214mmol)於二噁烷(4ml)及水(1ml)中之溶液中添加Na2CO3(91mg，0.857mmol)(1H-吲唑-7-基)
Figure 105120065-A0202-12-0160-294
酸(69.4mg,0.428mmol)及Pd(dppf)Cl2(49.5mg，0.043mmol)。反應混合物用氮氣脫氣3次。所得混合物升溫至80℃且攪拌3小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(5mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得油狀物。藉由12g矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(2/1)溶離純化殘餘物獲得PMB四唑區位異構體混合物形式之標題化合物：LCMS[M+H]+：924。
步驟C：N 1 -(2-胺基乙基)-4-(1H-吲唑-7-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，在攪拌下，向(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(1H-吲唑-7-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯 胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(120mg，0.130mmol)於DCM(3ml)中之溶液中添加TFA(0.100ml，1.299mmol)。將所得溶液升溫至室溫且攪拌1小時。濃縮殘餘物獲得呈油狀之N1-(2-胺基乙基)-4-(1H-吲唑-7-基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺。在室溫下攪拌N1-(2-胺基乙基)-4-(1H-吲唑-7-基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(80mg，0.114mmol)於TFA(0.876ml，11.37mmol)中之溶液。所得溶液升溫至80℃且攪拌2小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化產物：管柱：XBridge C18 OBD製備型管柱，100Å，5μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：MeCN；流動速率：15mL/min；梯度：8分鐘內10% B至35% B；254/220nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：464；1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.23(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=12Hz,1H),7.91-7.89(m,6H),6.80(d,J=7.8Hz,1H),6.48(d,J=7.8Hz,1H),3.16-3.14(m,2H),3.05-3.01(m,2H)。
以與針對實例9所述類似之方式，使用2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基胺基甲酸第三丁酯及如本文所述製備或自商業來源獲得之
Figure 105120065-A0202-12-0161-295
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0161-296
酸酯作為起始物質，製備下表中之實例10-12。
Figure 105120065-A0202-12-0161-156
Figure 105120065-A0202-12-0162-157
實例13 4-(4-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3-胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸
Figure 105120065-A0202-12-0162-158
步驟A：4-溴苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯
在室溫下，將2-胺基-3-溴苯酚(1.0g，5.3mmol)添加至含2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.1g，8.0mmol)之1,4-二噁烷(12.0ml)中。在150℃下，在微波下，攪拌反應溶液1小時，冷卻且濃縮。藉由矽膠層析法用乙酸乙酯/石油醚溶離(1/10)純化殘餘物。在減壓下濃縮合併之有機溶離份獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：270/272。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.64(dd,J=8.4Hz,2H),7.42(dd,J=8.0Hz,1H),4.60-4.55(m,2H),1.51-1.37(m,3H)。
步驟B：(2-(乙氧基羰基)苯并[d]噁唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0162-297
酸
在室溫下，在Ar條件下，將乙酸鉀(0.36g，3.7mmol)添加至 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0163-298
)(1.9g，7.4mmol)、4-溴苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯(1.0g，3.7mmol)及PdCl2(dppf)(0.54g，0.74mmol)於1,4-二噁烷(15.0ml)中之經攪拌混合物中。在80℃下攪拌反應混合物1小時，藉由LCMS監測尋找產物。反應混合物用水(25.0mL)淬滅，且用EA(3×30mL)萃取。藉由製備型MPLC使用以下條件純化產物：管柱，C-18，120g，移動相：水(0.05% TFA)及乙腈；偵測器，UV 210及254nm。在減壓下濃縮合併之有機溶離份獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：236。1H NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ 8.27(brs,2 H),7.95(dd,J=7.6Hz,1H),7.87(dd,J=8.0Hz,1H),7.62(dd,J=7.6Hz,1H),4.49-4.41(m,2H),1.41-1.35(m,1H)。
步驟C：4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯
在室溫下，在Ar條件下，將Na2CO3(68mg，0.64mmol)添加至(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.21mmol)、(2-(乙氧基羰基)苯并[d]噁唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0163-300
酸(100mg，0.42mmol)及Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)於二噁烷(10.0ml)中之經攪拌混合物中。在80℃下攪拌反應混合物13小時。反應混合物用水(20mL)淬滅，且用EA(3×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠層析用PE/EA(3/1)溶離純化殘餘物。在減壓下濃縮合併之有機溶離份獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：997；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=8.0Hz,1H),7.89(dd,J=8.4Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.53-7.34(m,5H),7.05-6.91(m,4H),6.81(dd,J=8.8Hz,3H),6.70(dd,J=8.8Hz,2H),6.67-6.46(m,1H),5.43-5.40(m,1H),5.10-4.90 (m,1H),4.50-4.40(m,2H),4.30-4.20(m,2H),4.15-4.10(m,2 H),3.78(brs,9H),3.40-3.10(m,3 H),1.47(brs,9H),1.38-1.24(m,3 H)。
步驟D：4-(4-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3-胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯
在0℃下，將TFA(2.0ml)逐滴添加至4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯(160mg，0.16mmol)於CH2Cl2(2.0ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應溶液1小時，接著濃縮獲得呈油狀之4-(4-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯200mg(粗產物)。在0℃下，將TFA(1.5ml)添加至4-(4-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯(160mg，粗產物)之經攪拌溶液中。在80℃下攪拌反應溶液2小時，接著濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+]+：537。
步驟E：4-(4-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3-胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸.
在0℃下，將NaOH(54mg,1.3mmol)添加至4-(4-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3-胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-甲酸乙酯(120mg,0.224mmol)於MeOH(1.5ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3小時，使用HCl(約1M水溶液)調整至pH=6.0。藉由製備型HPLC使用以下條件純化產物：管柱，Xbridge C 18，19×150mm；移動相：水(0.05% NH4HCO3)及乙腈(保持34%乙腈持續8分鐘，保持100%持續2分鐘，在2分鐘內降至34%)；偵測器，UV 220及254nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：509；1H NMR(400MHz,DMSO d 6)δ 8.28-8.20(m,1H), 7.93(dd,J=8.4Hz,1H),7.51(dd,J=8.0Hz,1H),7.06(dd,J=8.0Hz,1H),6.52(dd,J=7.2Hz,1H),3.25-3.21(m,2H),2.96-2.92(m,2H)。
實例14-84
用於平行製備磺醯胺實例14-84之通用程序：
Figure 105120065-A0202-12-0165-159
向各自含有所需市售或已知胺(0.13mmol)的一組小瓶中添加磺醯氯(45mg，0.044mmol)之溶液，隨後Et3N(0.018mL，0.13mmol)。將小瓶蓋上蓋子且在室溫下攪拌混合物5小時。接著向反應混合物添加TFA(0.5mL)，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。此後，向各小瓶添加甲苯(1mL)且在真空中濃縮混合物。接著向各小瓶添加TFA(1.0mL)及苯甲醚(0.019mL，0.17mmol)。將小瓶蓋上蓋子且在攪拌下將反應混合物加熱至80℃持續45分鐘。此後，在真空中濃縮反應混合物。接著將粗殘餘物溶解於DMSO(1.0mL)中且過濾。藉由質量觸發之製備型HPLC[Waters Sunfire C18管柱，5μm，19×100mm，使用含8-10%初始至21-36%最終MeCN(0.1% TFA)之水(0.1% TFA)範圍內之梯度，25mL/min，8-12min操作時間]純化粗產物獲得實例14-84。
Figure 105120065-A0202-12-0165-160
Figure 105120065-A0202-12-0166-161
Figure 105120065-A0202-12-0167-162
Figure 105120065-A0202-12-0168-163
Figure 105120065-A0202-12-0169-164
Figure 105120065-A0202-12-0170-165
Figure 105120065-A0202-12-0171-166
Figure 105120065-A0202-12-0172-167
Figure 105120065-A0202-12-0173-168
Figure 105120065-A0202-12-0174-169
Figure 105120065-A0202-12-0175-408
Figure 105120065-A0202-12-0176-409
Figure 105120065-A0202-12-0177-410
實例85-127
用於平行製備磺醯胺實例85-127之通用程序：
Figure 105120065-A0202-12-0177-411
向各自含有所需胺(市售、已知或如本文所述製備，0.13mmol)的一組小瓶中添加磺醯氯(45mg，0.044mmol)之溶液，隨後Et3N(0.018mL，0.13mmol)。將小瓶蓋上蓋子且在室溫下攪拌混合物5小時。接著向反應混合物添加TFA(0.5mL)，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。此後，向各小瓶添加甲苯(1mL)且在真空中濃縮混合物。接著向各小瓶添加TFA(1.0mL)及苯甲醚(0.019mL，0.17mmol)。將小瓶蓋上蓋子且在攪拌下將反應混合物加熱至80℃持續45分鐘。此後，在真空中濃縮反應混合物。接著將粗殘餘物溶解於DMSO(1.0mL)中且過濾。藉由質量觸發之製備型HPLC[Waters Sunfire C18管柱，5μm，19×100mm，使用含8%初始至30%最終MeCN(0.1% TFA)之水(0.1% TFA)範圍內之梯度，25mL/min，8min操作時間]純化粗產物。將經分離之產物各自溶解於MeOH(1mL)中且裝載至離子交換濾芯[Agilent Bond Elut SCX(2g)]。使用MeOH(20mL)自管柱溶離TFA。接著使用NH3於MeOH中之溶液(7N，20mL)溶離產物。接著在真空中濃縮此溶離份。將殘餘物溶解於1：1 MeCN：蒸餾水(2mL)中。此等 溶離份接著冷凍及凍乾隔夜獲得實例85-127。
Figure 105120065-A0202-12-0178-412
Figure 105120065-A0202-12-0179-413
Figure 105120065-A0202-12-0180-414
Figure 105120065-A0202-12-0181-415
Figure 105120065-A0202-12-0182-416
Figure 105120065-A0202-12-0183-417
Figure 105120065-A0202-12-0184-418
Figure 105120065-A0202-12-0185-419
實例128 (2R,4R)-4-((4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-2-甲酸甲酯
Figure 105120065-A0202-12-0186-420
將(4R)-4-({[4-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(1H-四唑-5-基)苯基]磺醯基}胺基)-D-脯胺酸(TFA鹽)溶解於MeOH(1mL)中且裝載至離子交換濾芯[Agilent Bond Elut SCX(2g)]上。使用MeOH(20mL)自管柱溶離TFA。接著使用NH3於MeOH中之溶液(7N，20mL)溶離產物。接著在真空中濃縮此溶離份。將殘餘物溶解於1：1 MeCN：蒸餾水(2mL)中。接著冷凍及凍乾此等溶離份隔夜。藉由質量觸發之HPLC[Waters Sunfire C18管柱，5μm，19×100mm，使用含10%初始至40%最終MeCN(0.1% TFA)之水(0.1% TFA)範圍內之梯度，25mL/min,12min操作時間]純化粗產物獲得標題化合物。LC/MS m/e[M+H]+ 579.9。
實例129-141
Figure 105120065-A0202-12-0186-421
用於平行製備實例129-141之通用程序：向各自含有必需
Figure 105120065-A0202-12-0186-313
酸/酯(市售、已知或如本文所述製備，0.31mmol)之一組小瓶添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(8.5mg，0.010mmol)。將小瓶蓋上蓋子且在氮氣氛圍下轉移至手套箱中。接著向各小瓶中添加碘(100mg，0.104 mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液。接著向各小瓶添加Na2CO3溶液(1M，0.156mL，0.313mmol)。將小瓶蓋上蓋子且置於80℃之經預加熱之加熱套中。在該溫度下攪拌反應混合物隔夜。自手套箱移除混合物且使其冷卻至室溫。向各小瓶中添加水(2mL)，隨後DCM(2mL)。將混合物轉移至一組燒結桶過濾器，且將有機層排出到一組小瓶中。
向各混合物添加額外DCM(1mL)。再將有機層排入小瓶中以合併萃取物。接著在真空中濃縮反應混合物。將反應混合物溶解於DMSO(1.0mL)中且過濾。藉由質量觸發之HPLC[Waters XBridge C18管柱，5μm，19×100mm，含50-55%初始至80-90% MeCN(0.1% NH4OH)之水(0.1% NH4OH)範圍內之梯度，25mL/min，8min操作時間]純化粗中間物獲得必需中間物。向含有中間物之一組小瓶添加TFA(1.0mL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。此後，在真空中濃縮混合物。接著向各小瓶添加TFA(1.0mL)及苯甲醚(0.055mL，0.50mmol)。將小瓶蓋上蓋子且在攪拌下將反應混合物加熱至80℃持續1小時。此後，在真空中濃縮反應混合物。接著將粗殘餘物溶解於DMSO(1.0mL)中且過濾。藉由質量觸發之製備型HPLC[Waters Sunfire C18管柱，5μm，19×100mm，使用含5-8%初始至15-35%最終MeCN(0.1% TFA)之水(0.1% TFA)範圍內之梯度，25mL/min，8min操作時間]純化粗產物獲得實例129-141。
Figure 105120065-A0202-12-0187-422
Figure 105120065-A0202-12-0188-423
Figure 105120065-A0202-12-0189-424
實例142 3-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基磺醯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0189-425
步驟A：4-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(N,N-雙(第三丁氧基羰基)醯胺基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
在室溫下攪拌哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.14mL，5.81mmol))及(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(氯磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)(第三丁氧基羰基)胺基甲酸第三丁酯(1.5g，1.45mmol)於DCM(25mL)中之溶液1小時。混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用KHSO4飽和水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。LCMS[M+1]：1216.71。
步驟B：3-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基磺醯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺醯胺
將粗4-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(N,N-雙(第三丁氧基羰基)醯胺基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯溶解於DCM(10ml)中，與TFA(3ml)及幾滴苯甲醚一起在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，在80℃下，在2ml TFA中加熱殘餘物40分鐘。移除TFA，且藉由RP-HPLC(含7-42% ACN之水，具有0.1% TFA)純化粗物質。LCMS[M+1]：522.28。
根據上文針對實例142所述之代表性程序，自(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(氯磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)(第三丁氧基羰基)胺基甲酸第三丁酯及相應胺製備以下實例143-154。胺可視情況保護為其胺基甲酸第三丁氧基羰基酯，其在使用TFA之最終脫除保護基條件下類似地移除。當存在羧酸酯且保護為第三丁基酯形式時，亦如此。
Figure 105120065-A0202-12-0190-426
Figure 105120065-A0202-12-0191-427
Figure 105120065-A0202-12-0192-428
實例155 4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0192-429
步驟A：5-碘-N 1 ,N 1 -雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在N2下，將TBAF(9.13ml，9.13mmol)添加至3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(2.0g，2.283mmol)於THF(40ml)中之溶液中。在室溫下，在N2下，攪拌混合物1小時。添加含乙酸鈉(1.873g，22.83mmol)之水(10ml)，隨後固體(胺氧基)磺酸(2.58g，22.83mmol)。在室溫下，在N2下，攪拌所得混合物3天。30%起始物質未消耗。反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由ISCO(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗物質獲得5-碘-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺。LCMS[M+1]：791.57。
步驟B：5-(6-胺基吡啶-3-基)-N 1 ,N 1 -雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧 基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在80℃下，在N2下，加熱5-碘-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(0.1g，0.126mmol)、(6-胺基吡啶-3-基)
Figure 105120065-A0202-12-0193-314
酸(0.035g，0.253mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.015g，0.013mmol)及碳酸鈉(0.040g，0.379mmol)於二噁烷(2mL)及水(0.6mL)中之懸浮液17小時。經CELITE墊過濾混合物。濃縮濾液，且將殘餘物溶解於EtOAc(30mL)中，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。粗物質直接用於隨後脫除保護基。LCMS[M+1]：757.80。
步驟C：4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在80℃下，在2mL TFA中，加熱5-(6-胺基吡啶-3-基)-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(0.08g，0.106mmol)40分鐘。真空蒸發TFA，且藉由逆相HPLC(含2-30%乙腈之水以及0.05% TFA)純化粗物質。LCMS[M+1]：397.23。
實例156 3-(2-(甲基磺醯胺基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基磺醯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0193-430
將4-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(N,N-雙(第三丁氧基羰基)醯胺基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(0.185g，0.116)溶解於DCM(30 mL)中，且在室溫下與3mL TFA及幾滴苯甲醚一起攪拌2小時。濃縮混合物。在0℃下，向上文獲得之殘餘物與甲烷磺醯氯(0.018ml，0.232mmol)於DMF(10mL)中之混合物中添加氫化鈉(4.64mg，0.116mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，用水淬滅且用乙醚稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。在80℃下，在5mL TFA中加熱粗物質40分鐘。在真空下蒸發TFA，且使用逆相HPLC(含10-75%水之AcCN，具有0.1% TFA)純化殘餘物。LCMS[M+1]：600.28。
實例157 3-(2-胺基-3H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基磺醯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0194-431
步驟A：4-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在環境溫度下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺醯氯(1.8g，2.222mmol)於THF(34ml)中之溶液中添加哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.828g，4.44mmol)及Et3N(0.619ml，4.44mmol)。反應物保存於室溫下30分鐘。在真空下濃縮混合物。殘餘物用EA(300mL)稀釋，用鹽水(3×100mL)洗滌，乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至使用乙酸乙酯/石油醚(1：1)之矽膠管柱層析上獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：960；1H NMR(400MHz,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：8.15- 8.13(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.03-6.95(m,6H),6.89-6.82(m,2H),6.81-4.71(m,4H),4.54-4.45(m,2H),4.15-4.09(m,4H),3.88-3.77(m,9H),3.61-3.45(m,8H),1.46-1.45(m,9H)。
步驟B：4-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在環境溫度下，向4-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200mg,0.208mmol)於二噁烷(1.2ml)/水(0.300ml)(4：1)中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)
Figure 105120065-A0202-12-0195-315
酸(11.06mg，0.063mmol)、Na2CO3(66.3mg，0.625mmol)及Pd(Ph3P)4(72.2mg，0.063mmol)。燒瓶用氮氣脫氣三次。接著，在80℃下，在氮氣氛圍下，攪拌混合物16小時。用水(5mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合併之有機層用水(1×15mL)及鹽水(1×15mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加於具有CH2Cl2/MeOH(1：10)之矽膠管柱層析上獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：965。
步驟C：3-(2-胺基-3H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基磺醯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺醯胺
在0℃下，向10mL兩頸RBF中放置4-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.207mmol)於DCM(3ml)及TFA(1ml)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物1小時。過濾反應溶液且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物添加至經攪拌冷卻之TFA(4ml)中。在80℃下攪拌混合物1小時。在減壓下蒸發混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化產物：管柱：X Bridge RP18，19×150mm，5μm；移動相A：水(0.05% NH4HCO3)，移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內57% B至92% B；偵測：UV 254nm。在真空下濃縮所收集之溶離份獲得標題化合物：LCMS[M-H]+：503；1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.09(d,J=15.0Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.58(brs,2H),6.94-6.91(m,1H),6.57-6.53(m,1H),6.47(brs,2H),6.12-6.11(m,1H),3.45-3.42(m,4H),3.16-3.13(m,4H)。
以與針對3-(2-胺基-3H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基磺醯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺醯胺(實例157)所述類似之方式，使用4-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例157，步驟A)及如本文所述製備或市售之適當
Figure 105120065-A0202-12-0196-317
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0196-316
酸酯作為起始物質，製備下表中之實例。
Figure 105120065-A0202-12-0196-432
實例161 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-((R)-吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0197-433
步驟A：(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，在氮氣下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸及2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯亞磺酸區位異構體(參考實例4，0.45g，0.58mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加NCS(0.16g，1.2mmol)於THF(10mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時。在室溫下，向所得混合物添加(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(90mg，0.48mmol)及TEA(0.16mL，1.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。過濾所得混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用EtOAc/PE(1/1)溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在減壓下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：960。
步驟B：(R)-3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(R)-3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)- 2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯區位異構體(0.20g，0.21mmol)於1,4-二噁烷(3mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0198-318
酸(92mg，0.52mmol)、Na2CO3(66mg，0.63mmol)及Pd(PPh3)4(48mg，0.04mmol)。混合物用氬氣脫氣三次。在80℃下，在氬氣下攪拌反應混合物3小時。將所得混合物冷卻至室溫且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析用MeOH/DCM(1/10)溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在減壓下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：965。
步驟C：4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((R)-吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下攪拌(R)-3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(R)-3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯區位異構體(100mg，0.10mmol)於TFA(2mL)中之溶液0.5小時。在減壓下濃縮所得溶液。在減壓下，使殘餘物與苯甲醚(3×10mL)一起共蒸發。將殘餘物溶解於TFA(2mL)中且在80℃下攪拌反應混合物1小時。所得溶液冷卻至室溫且倒入水(50mL)中。用EtOAc(2×30mL)洗滌水相。在減壓下濃縮水相。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：XSelect GSH製備型C18 OBD，5μm，19×150mm；移動 相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至33% B；偵測器：UV 254/220nm。合併含有所要產物之溶離份且在減壓下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：505；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.20(d,J=8.7Hz,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=7.5Hz,1H),6.49(t,J=7.8Hz,1H),6.18(brs,2H),6.07(d,J=7.5Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),3.29-3.04(m,4H),2.15-2.04(m,1H),1.94-1.85(m,1H)。
以與針對(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(實例161)所述類似之方式，使用(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(步驟A，或相應對映異構吡咯啶，以相同方式製備)及如本文所述製備或市售之適當
Figure 105120065-A0202-12-0199-319
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0199-320
酸酯作為起始物質，製備下表中之實例。
Figure 105120065-A0202-12-0199-434
實例165 4-(4-胺基環己基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0200-435
步驟A：(3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-4'-胺磺醯基-2,3,4,5-四氫-[1,1'-聯苯1-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0200-321
-2-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(82mg，0.25mmol)及碳酸鈉(26.8mg,0.253mmol)，以及肆(三苯基膦)鈀(0)(17.5mg，0.015mmol)添加至起始物質5-碘-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺及5-碘-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺區位異構體(實例1，步驟A；100mg，0.126mmol)於二噁烷中之溶液中，且將混合物用N2脫氣10分鐘，接著在80℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫後，經CELITE過濾反應混合物。在減壓下濃縮液體。藉由矽膠管柱層析(12g)且用EtOEt/己烷溶離純化殘餘物獲得所要產物。
步驟B：(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-4-胺磺醯基苯基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將氧化鉑(IV)(46.5mg，0.205mmol)添加至起始物質(3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-4'-胺磺醯基-2,3,4,5-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基甲酸第三丁酯(176mg，0.205mmol)於EtOAc(2ml)及MeOH(0.5ml)中之經攪拌溶液中。溶液藉由減壓脫氣，接著在室溫下氫化(使用小氣球)2小時。反應混合物經CELITE過濾且用MeOH洗滌，濃縮且藉由12g矽膠管柱 層析用EtOAc/異己烷溶離純化殘餘物獲得固體。
步驟C：4-(4-胺基環己基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，將TFA(1.5ml，19.47mmol)及苯甲醚(1ml，9.15mmol)添加至起始物質(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-4-胺磺醯基苯基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(160mg，0.186mmol)於DCM中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮混合物。將殘餘物再溶解於EtOAc(3ml)及甲苯(5ml)中。再次濃縮混合物，且此程序再重複兩次。將殘餘物置於高度真空下持續3小時且原樣用於下一步驟。
步驟D：4-(4-胺基環己基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，將TFA(2mL，26.0mmol)及苯甲醚(1mL，9.15mmol)添加至起始物質4-(4-胺基環己基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺，且在80℃下攪拌混合物2小時。濃縮混合物。藉由製備型逆相HPLC(C-18)用乙腈/水+0.1% TFA溶離純化殘餘物，獲得標題化合物。LCMS：402.35[M+H]+
實例166及167 (S)-5-(6-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(N-(1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓-3-基)胺磺醯基)-2-胺磺醯基苯基)四唑-2-化物及(S)-5-(6-(2-胺基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(N-(1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓-3-基)胺磺醯基)-2-胺磺醯基苯基)四唑-2-化物
Figure 105120065-A0202-12-0201-436
步驟A：(S)-2,2,2-三氟乙酸3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)苯基)磺醯胺基)-1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓及(S)-3-((4-(2-胺基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)苯基)磺醯胺基)-1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓
將TFA(23.5g，206mmol)添加至(S)-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(來自實例162，步驟B之合成，根據用於製備實例161之程序；1.99g，2.06mmol)於DCM(10.3mL)及苯甲醚(1.13g，10.29mmol)中之混合物中且在冰浴中冷卻，同時將氮氣流鼓泡通過溶液。當添加完成時，攪拌混合物1小時。在減壓下移除揮發物。向含所得粗物質(0.4g，0.27mmol)之THF(1mL)中添加CH3I(114mg，0.8mmol)，隨後Cs2CO3(175mg，0.54mmol)，且在50℃下攪拌30分鐘。冷卻後，過濾反應混合物且所得濾液在減壓下移除溶劑獲得產物混合物。LC/MS[M+H]+：773.55及787.57。
步驟B：(S)-5-(6-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(N-(1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓-3-基)胺磺醯基)-2-胺磺醯基苯基)四唑-2-化物及(S)-5-(6-(2-胺基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(N-(1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓-3-基)胺磺醯基)-2-胺磺醯基苯基)四唑-2-化物
步驟A中獲得的產物(上文)在80℃下用TFA處理，且藉由逆相HPLC使用水(含有0.1% TFA)中之乙腈(含有0.1% TFA)梯度純化粗反應產物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：533.4及547.36
實例168 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-((3S,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0203-437
步驟A：3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-苯磺醯胺
將3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(2.0g，2.283mmol)、(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0203-322
酸(0.808g，4.57mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)(0.251g，0.343mmol)及碳酸鈉(0.726g，6.85mmol)於二噁烷(30mL)及水(6ml)中之懸浮液脫氣且在120℃下加熱2小時。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)且濃縮有機層。經矽膠(ISCO，80g管柱，含0-20% MeOH之DCM)層析粗產物獲得所要產物。LC/MS(M+H)+：881.53。
步驟B：4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯.
在0℃下，向鈴木偶合產物(Suzuki coupling product)3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-苯磺醯胺(1.4g，1.59mmol)於DCM(20.00mL)中之溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.582g，4.77mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.04g，4.77mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。真空移除揮發物且經矽膠(ISCO 80g，含0-100% EtOAc之己烷)層析殘餘物獲得標題化合物。LC/MS(M+H)+：1181.87。
步驟C：4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(N-((3S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，在N2下，向三-Boc中間物4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯(0.2g，0.169mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加氟化四丁銨(THF中1.0M，0.372ml，0.372mmol)。攪拌1小時後，反應混合物用20mL EtOAc稀釋，用5mL KHSO4飽和水溶液、5mL鹽水依序洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。將殘餘物溶解於20mL冷卻至0℃的DCM中，接著向反應混合物添加(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.034g，0.169mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.021g，0.169mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(0.045g，0.339mmol)。攪拌反應混合物2小時。真空移除揮發物後，經矽膠(ISCO，40g，含0-20% EtOAc之己烷)層析殘餘物獲得所要產物。LC/MS(M+H)+：1281.50。
步驟D：4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((3S,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在真空中濃縮4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(N-((3S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯(400mg，3.70mmol)於DCM(200μl)中之溶液。在0℃下將殘餘物溶解於苯甲醚(400mg，3.7mmol)及TFA(1000mg，8.77mmol)中。在室溫下攪拌0.5小時後，真空移除揮發物。將殘餘物溶解於2mL TFA中且在80℃下攪拌1.0小時。移除揮發 物之後，將殘餘物溶解於4mL DMSO中且藉由逆相HPLC(含3-60%乙腈之水)直接純化獲得產物。LC/MS(M+2H)2+：261.28。
根據上文針對實例168所述之通用程序，使用市售、已知或如本文所述製備之吡咯啶衍生物製備以下實例169-177。應注意，全部胺部分通常均用第三丁氧基羰基保護，第三丁氧基羰基在最終PMB脫除保護基步驟中用TFA及苯甲醚同時移除。或者，Boc保護之胺可在室溫下用TFA處理脫除保護基，隨後如本文所述使用加熱將PMB基團脫除保護基。
Figure 105120065-A0202-12-0205-438
Figure 105120065-A0202-12-0206-439
實例178 (R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-(哌啶-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0206-440
步驟A：(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，在N2下，向3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(1.0g，1.142mmol)於THF(10ml)中之溶液中添加氟化四丁銨(THF中1.0M，2.51ml，2.51mmol)。攪拌1小時後，反應混合物用20mL EtOAc稀釋，用5mL KHSO4飽和水溶液、5mL鹽水依序洗滌，乾燥 (MgSO4)且濃縮。將殘餘物溶解於20mL DCM中且冷卻至0℃。向反應混合物添加(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.343g，1.713mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.209g，1.713mmol)，隨後1-氯吡咯啶-2,5-二酮(0.305g，2.283mmol)。攪拌反應混合物2小時。真空移除揮發物後，經矽膠(ISCO，40g，含0-20% EtOAc之己烷)層析殘餘物獲得所要產物。LC/MS(M+H)+：974.53。
步驟B：(R)-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(935mg，0.960mmol)、(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0207-323
酸(340mg，1.920mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯Pd(II)(0.157g，0.192mmol)及碳酸鈉(0.305g，2.88mmol)於二噁烷(10.00mL)及水(2ml)中之懸浮液脫氣且120℃下加熱2小時。反應混合物用EtOAc稀釋，接著用鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)且濃縮有機層。經矽膠(ISCO，40g管柱，含0-20% MeOH之DCM)層析粗產物獲得所要產物。LC/MS(M+H)+：979.73。
步驟C：(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(哌啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在真空中濃縮(R)-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(520mg，0.531mmol)於DCM(200μl)中之溶液。在0℃下將殘餘物溶解於苯甲醚(400mg，3.7mmol)及TFA(1000mg，8.77mmol)中。在室溫下攪拌0.5小時後，真空移除揮發物。將殘餘物溶解於2mL TFA中且在80℃下攪拌1.0小時。移除揮 發物之後，將殘餘物溶解於4mL DMSO中且藉由逆相HPLC(含3-60%乙腈之水)直接純化獲得產物。LC/MS(M+2H)2+：260.20。
根據上文針對實例178所述之通用程序，使用市售、已知或如本文所述製備之胺製備以下實例179-181。鈴木偶合反應使用(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0208-324
酸或(2-胺基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0208-325
酸。應注意，全部胺部分通常均用第三丁氧基羰基保護，第三丁氧基羰基在最終PMB脫除保護基步驟中用TFA及苯甲醚同時移除。或者，Boc保護之胺可在室溫下用TFA處理脫除保護基，隨後如本文所述使用加熱將PMB基團脫除保護基。
Figure 105120065-A0202-12-0208-441
實例182 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0208-442
步驟A：(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺醯氯(1.50g，1.48mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加3-胺基丙基胺基甲酸第三丁酯(0.52g，2.96mmol)。在25℃下攪拌所得溶液30分鐘，接著在真空下濃縮。殘餘物用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。將殘餘物施加至使用乙酸乙酯/石油醚(1：50至1：1)之矽膠管柱層析上獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+ 948；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.57-8.52(m,1H),8.12-8.07(m,1H),7.35-7.21(m,2H),6.99-6.81(m,10H),5.99(brs,1H),5.45-5.09(m,1H),4.95-4.52(m,2H),4.29-4.12(m,1H),3.96-3.92(m,2H),3.83-3.79(m,9H),2.95-2.91(m,4H),1.61-1.55(m,2H),1.34(s,9H)。
步驟B：(3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯.
在80℃下，在氬氣下，攪拌(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.30g，0.32mmol)、(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0209-326
酸(0.14g，0.79mmol)、Na2CO3(0.10g，0.95mmol)及Pd(PPh3)4(73mg，0.06mmol)於1,4-二噁烷(3mL)及水(0.5mL)中之溶液中3小時。所得混合物用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×70mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析用甲醇/DCM(1/10)溶離純化殘餘物。在減壓下濃縮合併之有機溶離份獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+ 1]+ 953；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.82(s,1H),8.46(d,J=8.1Hz,1H),8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.09-6.80(m,12H),6.77-6.75(m,2H),6.45-6.42(m,1H),6.35(s,2H),5.76(brs,1H),5.70(brs,1H),4.70-4.52(m,2H),4.10-4.08(m,4H),3.73(s,6H),3.70(s,3H),3.02-2.98(m,4H),1.63-1.61(m,2H),1.36(s,9H)。
步驟C：4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-胺基丙基)-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在25℃下攪拌(3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.16g，0.17mmol)於TFA(2mL)中之混合物30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+ 733。
步驟D：4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-胺基丙基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在80℃下，攪拌4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-胺基丙基)-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(0.10g，0.09mmol)於TFA(2mL)中之混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物，藉由製備型HPLC(管柱，Xbridge C18，19×150mm；移動相：含乙腈之水(0.05% NH4HCO3)，8分鐘內5%-40%；偵測器，UV 254nm.RT：5.5min.)純化殘餘物。合併所收集之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+ 493；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.49(d,J=8.1Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),6.52(d,J=7.8Hz,1H),3.16-3.12(m,2H),2.85(t,J=7.5Hz,2H),1.88-1.83(m,2H)。
實例183 4-(2-胺基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-(3-胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0211-443
步驟A：(3-(4-(2-胺基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
在80℃下，在氬氣下，攪拌(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.106mmol)、(2-胺基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0211-327
酸(60.5mg，0.317mmol)、Pd(PPh3)4(24.38mg，0.021mmol)及Na2CO3(22.36mg，0.211mmol)於1,4-二噁烷(1mL)及水(0.3mL)中之溶液2小時。在真空下濃縮反應混合物獲得粗產物。藉由矽膠層析用甲醇/DCM(10/90)溶離純化殘餘物。在減壓下濃縮合併之有機溶離份獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：967；1H NMR(CDCl3,400MHZ)：
步驟B：4-(2-胺基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-胺基丙基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺.
在環境溫度下，攪拌(3-(4-(2-胺基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.072mmol)及 TFA(1mL，12.98mmol)於DCM(5mL)中之溶液2小時。在真空下濃縮反應混合物獲得呈油狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：967；
步驟C：4-(2-胺基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺.
在80℃下攪拌4-(2-胺基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-胺基丙基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(40mg，0.054mmol)於TFA(5mL，64.9mmol)中之溶液1小時。在真空下濃縮反應混合物獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱19×150mm 5μM 13nm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內3% B至30% B；254/220nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：507；1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.70-7.20(m,3H),6.92(d,J=7.9Hz,1H),6.50(t,J=8.4Hz,1H),6.43(brs,2H),6.06(d,J=8.0Hz,1H),3.49(s,3H),3.12(t,J=6.8Hz,2H),2.86(t,J=7.6Hz,2H),1.80-1.76(m,2H)。
實例184 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((S)-2-胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0212-444
步驟A：(S)-(1-胺基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在250mL RBF中，將二碳酸二第三丁酯(13.14g，60.2mmol)逐滴添加至三乙胺(12.18g，120mmol)、(S)-2-胺基丙醯胺鹽酸鹽(5.00g，40.1mmol)於DCM(150ml)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水(100mL)稀釋且用DCM(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用乙酸乙酯/石油醚(1/20)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：189。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：7.20(brs,1H),6.90(brs,1H),6.70(d,J=6.4Hz,1H),3.90-3.85(m,1H),1.40(s,9H),1.18(d,J=7.2Hz,3H)
步驟B：(S)-(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在250RBF中，在室溫下，將硼烷(6ml，60.0mmol)逐滴添加至(S)-(1-胺基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(6.50g，34.5mmol)於THF(100ml)中之經攪拌混合物中。在70℃下攪拌反應混合物4小時後，將其冷卻至室溫，用水/冰(100mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離純化殘餘物獲得呈油狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：175。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：4.97(s,1H),3.46(d,J=6.6Hz,2H),2.25(s,3H),1.39(s,9H),1.28(s,6H).LCMS[M+H]+：189.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：7.22(brs,1H),6.93(brs,1H),6.58(d,J=1.2Hz,1H,,3.88-3.81(m,1H),2.48(d,J=3.3Hz,2H),1.37(s,9H),1.16(d,J=5.7Hz,3H)。
步驟C：(S)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯.
在50mL RBF中，在室溫下，將1-氯吡咯啶-2,5-二酮(0.15g， 1.160mmol)添加至2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸及2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯亞磺酸區位異構體(參考實例4；0.45g，0.580mmol)於THF(20ml)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時後，在室溫下添加(S)-(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.15g，0.870mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，接著用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：948。1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.23-8.12(m,6H),7.33-7.26(m,4H),6.96-6.86(m,4H),5.80(s,2H),4.10-3.70(m,4H),3.79(s,9H),3.70-3.68(m,3H),1.47(s,9H),1.16(d,J=3.0Hz,3H)。
步驟D：(S)-(1-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在50三頸RBF中，在室溫下，將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(46.20mg，0.063mmol)添加至碳酸鈉(0.10g，0.947mmol)、(S)-1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(0.30g，0.316mmol)、(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0214-328
酸(0.112g，0.632mmol)於二噁烷/水((1：1)4/1)(12ml)中之經攪拌混合物中。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物2小時。濾出固體。濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：9531H NMR(300MHz,MeOD)：δ 8.32-(d,J=8.4Hz,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.40 (m,4H),7.29-7.22(m,6H),6.87-6.64(m,4H),5.75-5.12(m,2H),4.73-4.68(m,2H),4.21-4.13(m,2H),3.94-3.73(m,1H),3.76(s,9H),3.73(s,2H),1.43(s,9H),0.85(d,J=6.9Hz,3H)。
步驟E：4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((S)-2-胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺.
在室溫下，在50mL RBF中，將2,2,2-三氟乙酸(2ml)添加至(S)-(1-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(80.00mg，0.083mmol)於DCM(1ml)中之經攪拌混合物中。在80℃下攪拌反應混合物1小時，接著在真空下濃縮獲得殘餘物(粗)，其藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱，Xbridge C18，19×150mm；移動相：相A：具有10mmol NH4HCO3之水，相B：MeCN持續11分鐘，在11分鐘內保持80%至85%)；偵測器，UV 220及254nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物。LCMS[M+H]+：493。1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.38(d,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),6.74-6.69(m,1H),6.41(d,J=7.8Hz,1H),3.44-3.28(m,2H),3.09-3.03(m,1H),1.13(d,J=6.6Hz,3H)。
實例185 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-2-胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0215-445
步驟A：(R)-(1-胺基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在250mL RBF中，將二碳酸二第三丁酯(35.0g，161mmol)駐地添加至三乙胺(16.25g，161mmol)、(S)-2-胺基丙醯胺鹽酸鹽於MeOH(150ml)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜後，將其用水(100mL)稀釋且用DCM(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1/20)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：189。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：7.21(brs,1H),6.89(brs,1H),6.74(d,J=6.4Hz,1H),3.89-3.84(m,1H),1.39(s,9H),1.18(d,J=7.2Hz,3H)。
步驟B：(R)-(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在500mL RBF中，將硼烷(20ml，200mmol)逐滴添加至(R)-(1-胺基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(15.00g，80mmol)於THF(150ml)中之經攪拌混合物中。在70℃下攪拌所得混合物4小時後，將其冷卻至室溫，用氫氧化鈉(1N)淬滅且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離純化殘餘物獲得呈油狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：175。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：3.88-3.79(m,2H),2.66-2.62(m,1H),1.49(s,9H),1.16(d,J=5.7Hz,3H)。
步驟C：(R)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在50mL RBF中，將1-氯吡咯啶-2,5-二酮(172mg，1.289mmol)添加至2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(500mg，0.645mmol)於THF(20ml)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。 在室溫下，將(R)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(0.17g，1.289mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×60mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：948。1H NMR(300MHz,CDCl3)：8.42-8.24(m,4H),7.33-7.26(m,4H),6.96-6.86(m,6H),5.80(s,2H),4.10-3.70(m,4H),3.79(s,9H),3.70-3.68(m,3H),1.47(s,9H),1.16(d,J=3.0Hz,3H)。
步驟D：(R)-(1-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在50mL三頸RBF中，將肆(三苯基膦)鈀(0)(36.60mg，0.032mmol)添加至碳酸鈉(0.10g，0.950mmol)、(R)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.40g，0.422mmol、(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0217-329
酸(0.11g，0.633mmol)於二噁烷/水(4/1)(4ml)中之經攪拌混合物中。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物2小時。濾出固體。濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用甲醇/DCM(1/10)溶離純化殘餘物，獲得呈固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.32-7.26(m,1H),6.94-6.90(m,4H),6.82-6.75(m,6H),5.75-5.12(m,1H),4.73-4.68(m,2H),4.21-4.13(m,2H),3.94-3.89(m,1H),3.76(s,9H),3.73(s,2H),1.43(s,9H),1.26(s,6H)。
步驟E：(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺.
在室溫下，在50mL RBF中，將2,2,2-三氟乙酸(5ml，0.168mmol)添加至(R)-(1-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.16g，0.168mmol)於DCM(3ml)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時後，將其在真空下濃縮獲得殘餘物。接著，將3mL CF3COOH添加至殘餘物且在80℃下攪拌所得溶液1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：Atlantis製備型T3 OBD管柱19×150mm 5μM 10nm；移動相A：具有50mmol NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內5% B至28% B；254nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：493。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.91-7.10(brs,4H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),6.50-6.45(m,1H),6.11-6.00(m,3H),3.36-3.32(m,12H),3.09-3.03(m,2H),1.17(d,J=5.4Hz,3H)。
實例186 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-((S)-1-胺基丙-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0218-446
步驟A：丙烷-1,2-二基(S)-二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
在室溫下，在100mL RBF中，將氯甲酸苯甲酯(2.94g，17.22 mmol)逐滴添加至三乙胺(1.16g，11.48mmol)及(S)-(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.00g，5.74mmol)於DCM(20ml)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×25mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：309。1H NMR(300MHz,CDCl3)：7.29-7.21(m,5H),5.03(s,2H),4.63-4.55(m,1H),3.69-3.51(m,1H),3.25-3.18(m,1H),1.35(s,8H),1.06(d,J=6.9Hz 3 H)。
步驟B：(S)-2,2,2-三氟乙酸(2-胺基丙基)胺基甲酸苯甲酯.
在室溫下，在50mL RBF中，將2,2,2-三氟乙酸(2ml，1.621mmol)添加至丙烷-1,2-二基(S)-二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(0.50g，1.621mmol)於DCM(1ml)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在真空下濃縮混合物獲得標題化合物。LCMS[M+H]+：209。
步驟C：(S)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯.
在室溫下，在50mL RBF中，將1-氯吡咯啶-2,5-二酮(0.15g，1.160mmol)添加至2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(0.45g，0.580mmol)於THF(20ml)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在室溫下，將三乙胺(2ml)、(S)-2,2,2-三氟乙酸(2-胺基丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.15g，0.870mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著將其用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1/5) 溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：982；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.40-7.91(m,7H),7.34-7.28(m,6H),6.98-6.71(m,6H),5.91(s,2H),5.19-5.12(m,2H),4.21-4.13(m,2H),3.94-3.89(m,1H),3.77(s,9H),3.68-3.51(m,2H),3.31-3.28(m,2H),0.91(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟D：(S)-2-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基胺基甲酸苯甲酯.
在室溫下，在50三頸RBF中，將肆(三苯基膦)鈀(0)(0.259g，0.224mmol)添加至碳酸鈉(23.75mg，0.224mmol)、(S)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.22g，0.224mmol)、(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)酸(39.70mg，0.224mmol)於二噁烷/水(4/1)(12ml)之經攪拌混合物中。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物2小時。濾出固體。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用甲醇/DCM(1/20)溶離純化殘餘物，獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：987；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.26(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.32-7.26(m,5H),6.94-6.90(m,5H),6.82-6.75(m,6H),5.75-5.12(m,2H),5.56-5.41(m,2H),5.21-4.40(m,2H),4.21-4.13(m,2H),3.94-3.89(m,1H),3.76(s,9H),3.73(s,2H),1.24(d,J=7.2Hz,3H)。
步驟E：(S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(1-胺基丙-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺.
在室溫下，在50mL RBF中，將氫氧化鈀/碳(49.80mg，0.071mmol)添加至(S)-2-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯 胺基)丙基胺基甲酸苯甲酯(0.14g，0.14mmol)於MeOH(3ml)中之經攪拌混合物中。在氫氣(2atm)下，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾出固體且在真空下濃縮濾液獲得殘餘物。將2,2,2-三氟乙酸(2ml，0.094mmol)添加至殘餘物且在80℃下攪拌所得混合物。攪拌1小時後，在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μM，19×150mm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：15分鐘內0% B至15% B；254/220nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：493.1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.41(d,J=8.1Hz,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.76-6.70(m,1H),6.43-6.40(m,1H),3.69-3.64(m,1H),2.86-2.78(m,2H),1.11(d,J=6.9Hz,3H)。
實例187 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-((R)-1-胺基丙-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0221-447
步驟A：(R)-丙烷-1,2-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
在室溫下，在100mL RBF中，將氯甲酸苯甲酯(5.87g，34.4mmol)逐滴添加至三乙胺(5.23g，51.7mmol)、(R)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(4.00g，22.00mmol)於DCM(20ml)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著用水(50mL)稀釋且用乙酸 乙酯(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×25mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：309。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：7.41-715(m,5H),5.04(s,2H),4.63-4.55(m,1H),3.69-3.51(m,1H),3.25-3.18(m,1H),1.35(s,8H),1.06(d,J=6.9Hz 3 H)。
步驟B：2,2,2-三氟乙酸(R)-(2-胺基丙基)胺基甲酸苯甲酯
在室溫下，在50mL RBF中，將2,2,2-三氟乙酸(2ml)添加至(R)-丙烷-1,2-二基二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(1.2g，3.8mmol)於DCM(1ml)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著將其在真空下濃縮成呈油狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：209。
步驟C：(R)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯
在室溫下，在50mL RBF中，將1-氯吡咯啶-2,5-二酮(0.15g，1.160mmol)添加至2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(0.45g，0.580mmol)於THF(20ml)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在室溫下，將三乙胺(2mL)、(R)-2,2,2-三氟乙酸(2-胺基丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.15g，0.870mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：982；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.23(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.7Hz,4H),7.48-7.42(m,4H),7.32-7.26(m,1H),6.95-6.85(m,4H),6.76-6.74(m,4H),5.81(s,2H),5.21-5.12(m,2H),4.21-4.13(m,2H),3.94-3.89(m, 1H),3.68-3.51(m,2H),3.76(s,9H),0.95(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟D：(R)-(2-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯
在室溫下，在50mL三頸RBF中，將肆(三苯基膦)鈀(0)(0.25g，0.224mmol)添加至碳酸鈉(23.75mg，0.224mmol)、(R)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.22g，0.224mmol)、(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0223-330
酸(39.70mg，0.224mmol)於12ml二噁烷/水(4/1)中之經攪拌混合物中。在80℃下，在氮氣下攪拌反應混合物2小時後，濾出固體。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用甲醇/DCM(1/20)溶離純化殘餘物，獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：987。
步驟E：(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(1-胺基丙-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，在50mL RBF中，將濃HCl(10mL)添加至(R)-(2-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.16g，0.162mmol)於20ml MeOH中之經攪拌混合物中。在80℃下攪拌反應混合物隔夜，接著在真空下濃縮獲得殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱，管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μM，19×150mm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：15分鐘內0% B至15% B；254/220nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：493。1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.42(d,J=8.1Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H), 7.00(d,J=7.8Hz,1H),6.76-6.70(m,1H),6.50-6.42(m,1H),3.77-3.71(m,2H),2.99-2.83(m,2H),1.19(d,J=9.0Hz,3H)。
實例188 (2R)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0224-448
步驟A：(R)-(1-胺基-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯.
在環境溫度下，攪拌(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(以與實例189，步驟A中所述類似之方式，使用2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺醯氯及(R)-3-胺基-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸作為起始物質；300mg，0.307mmol)，氨鹽酸鹽(65.6mg，1.227mmol)、HATU(175mg，0.460mmol)及DIEA(0.107ml，0.614mmol)於DMF(10ml)中之溶液3小時。反應混合物用水(30mL)淬滅，用水(70mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×10mL)及鹽水(3×10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：977。
步驟B：(R)-(1-胺基-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基 磺醯胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在80℃下，攪拌(R)-(1-胺基-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，粗)、(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0225-331
酸(36.2mg，0.205mmol)、Pd(Ph3P)4(237mg，0.205mmol)及Na2CO3(21.7mg，0.21mmol)於1,4-二噁烷(3ml)及水(0.6ml)中之溶液2小時。在真空下濃縮反應混合物獲得粗產物。藉由矽膠層析用甲醇/DCM(10/90)溶離純化殘餘物。在減壓下濃縮合併之有機溶離份獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：982。
步驟C：(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)-苯基磺醯胺基)-丙醯胺.
在環境溫度下，攪拌(R)-(1-胺基-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，粗)及TFA(2ml，26.0mmol)於DMC(10ml)中之溶液2小時。在真空下濃縮反應混合物獲得150mg呈油狀之粗(R)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)苯基磺醯胺基)丙醯胺：LCMS[M+1]+：762。此油狀物添加至20ml TFA中且在80℃下攪拌所得溶液1小時。在真空下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：X-Bridge BEH130製備型C18 OBD管柱19×150mm 5μM 13nm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內3% B至25% B；254nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物LCMS[M+1]+：522。1H NMR(DMSO-d 6/D2O,400MHZ)：8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.59-6.55(m, 1H),6.13(d,J=7.6Hz,1H),3.64-3.53(m,1H),3.35-3.30(m,lH),3.21-3.16(m,1H)。
實例189 (2S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0226-449
步驟A：(S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
在環境溫度下，攪拌2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1-磺醯氯(1.5g，1.85mmol)、(S)-3-胺基-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(1.14g，5.56mmol)及TEA(0.77ml，5.56mmol)於THF(15ml)中之溶液30分鐘。反應混合物用水(40mL)淬滅，用水(30mL)稀釋且用DCM(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(2×30mL)及鹽水(2×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液且藉由矽膠層析法且用甲醇/DCM(1/10)溶離純化殘餘物。在減壓下濃縮合併之有機溶離份獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：978；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.27-8.16(m,2H),6.94-6.65(m,12H),5.85-5.65(m,2H),5.60-5.48(m,1H),4.5-3.5(m,15H),1.44(s,9H)。
步驟B：(S)-(1-胺基-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-側氧基丙-2-基) 胺基甲酸第三丁酯
在環境溫度下，攪拌(S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(300mg，0.31mmol)、氨水鹽酸鹽(65.6mg，1.23mmol)、HATU(175mg，0.46mmol)及DIEA(0.11ml，0.61mmol)於DMF(10ml)中之溶液3小時。反應混合物用水(30mL)淬滅，用水(70mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(2×30mL)及鹽水(2×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：977；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.32-8.15(m,2H),7.00-6.74(m,12H),5.85-5.75(m,2H),5.60-5.50(m,1H),4.5-3.5(m,15H),1.48(s,9H)。
步驟C：(S)-(1-胺基-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在80℃下，攪拌(S)-(1-胺基-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.21mmol)、(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0227-332
酸(36.2mg，0.205mmol)、Pd(Ph3P)4(237mg，0.205mmol)及Na2CO3(21.70mg，0.205mmol)於1,4-二噁烷(3ml)及水(0.6ml)中之溶液2小時。在真空下濃縮反應混合物且藉由矽膠層析法用甲醇/DCM(10/90)溶離純化殘餘物。在減壓下濃縮合併之有機溶離份獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：982
步驟D：(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙醯胺
在環境溫度下，攪拌(S)-(1-胺基-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H- 四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(160mg，0.163mmol)及TFA(2ml，26.0mmol)於DCM(10ml)中之溶液2小時。在真空下濃縮反應混合物獲得呈油狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：762。
在80℃下，攪拌(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)苯基磺醯胺基)丙醯胺(120mg，0.158mmol)於TFA(20ml，260mmol)中之溶液1小時。在真空下濃縮反應混合物獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化產物：管柱：XBridge BEH130製備型C18 OBD管柱19×150mm 5μM 13nm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內3% B至25% B；254nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：977；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.23(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.50(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),6.64(t,J=8.0Hz,1H),6.50(brs,1H),6.14(d,J=8.0Hz,1H),3.66-3.64(m,1H),3.36-3.31(m,1H),3.18-3.13(m,1H)。
實例190 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-2-胺基-3-羥基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0228-450
步驟A：(R)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲 氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將TEA(248mg，THF中0.2ml)逐滴添加至(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(800mg，0.82mmol)及氯甲酸異丁酯(223mg，1.64mmol)於6.0ml THF中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著在0℃下添加NaBH4(93mg，2.45mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時後，將其在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用DCM/MeOH(20/1)溶離純化殘餘物。在減壓下濃縮合併之有機溶離份獲得呈發泡體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：964。
步驟B：(R)-(1-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在Ar條件下，將Pd(Ph3P)4(27.0mg，0.023mmol)添加至(R)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(210mg，粗)及(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0229-333
酸(83mg，0.47mmol)及Na2CO3(74.2mg，0.70mmol)於1,4-二噁烷(3.0ml)/水(0.6ml)中之經攪拌混合物中。所得混合物脫氣兩次後，將其在80℃下加熱12小時。將所得混合物冷卻至室溫，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型TLC(DCM/MeOH=20/1)純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：969。
步驟C：(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-胺基-3-羥基丙基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺.
在0℃下，將TFA(1.0ml)逐滴添加至(R)-(1-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，粗)於1.0ml DCM中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應溶液2小時，接著在減壓下濃縮獲得110mg呈發泡體狀之粗(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-胺基-3-羥基丙基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺：LCMS[M+1]+：749。在室溫下向此發泡體添加2.0ml TFA。在80℃下攪拌所得溶液2小時，接著在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱，Xbridge C18，19×150mm；移動相：水(0.05% NH4HCO3)及乙腈(保持30%乙腈持續8分鐘，保持100%持續2分鐘，在2分鐘內降至30%)；偵測器，UV 220及254nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：509。1H NMR(MDOD,400MHZ)：7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),6.21(d,J=7.6Hz,1H),6.00-5.90(m,1H),5.62(d,J=7.2Hz,1H),2.78-2.75(m,2H),2.49-2.40(m,1H),2.30-2.20(m,1H)。
實例191 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-((S)-2-胺基-3-羥基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0230-451
步驟A：(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
在0℃下，將TEA(4.1ml)逐滴添加至(S)-3-(((苯甲基氧基)羰基) 胺基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(5.0g，14.9mmol)及氯甲酸異丁酯(2.42g，17.7mmol)於THF(50.0ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著冷卻至0℃且添加NaBH4(1.12g，29.6mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時後，將其用冰/水(100ml)淬滅，用水(50ml)稀釋且用EA(3×80ml)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠層析用DCM/MeOH(15/1)溶離純化殘餘物。在減壓下濃縮合併之有機溶離份獲得呈發泡體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：325。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.67(m,5H),5.53-5.33(m,2H),4.07(brs,1H),4.04-3.78(m,5H),3.79-3.53(m,1H),1.76(brs,9H),1.38-1.16(m,1H)。
步驟B：(S)-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在環境溫度下，向Pd(OH)2/C(0.46g)於20ml MeOH中之經攪拌混合物中添加(S)-(3-羥基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(2.1g，6.47mmol)。所得混合物用氮氣脫氣3次，且在氫氣(1.5atm)下，在環境溫度下攪拌12小時。過濾混合物。用甲醇(3×20mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由矽膠層析用DCM/甲醇(4/3)溶離純化殘餘物。在減壓下濃縮合併之有機溶離份獲得呈發泡體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：191。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.76-5.23(m,3H),4.02-3.79(m,2H),3.80-3.63(m,1H),3.39-3.17(m,1H),1.44(brs,9H)。
步驟C：(S)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將1-氯吡咯啶-2,5-二酮(207mg，1.55mmol)逐批添加至2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)- 2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(600mg，0.77mmol)於THF(5.0ml)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌所得溶液2小時後，添加(S)-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(294mg，1.55mmol)，且隨後逐滴添加三乙胺(235mg,2.32mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，接著在真空下濃縮。藉由矽膠層析用甲醇/DCM(1/50)溶離純化殘餘物。在減壓下濃縮合併之有機溶離份獲得呈發泡體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：963。
步驟D：(S)-(1-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在Ar條件下，將Pd(PPh3)4(73.1mg，0.06mmol)添加至(S)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(610mg，0.633mmol)及(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0232-334
酸(224mg，1.27mmol)及Na2CO3(201mg，1.90mmol)於1,4-二噁烷(5.0ml)/水(1.0ml)中之經攪拌溶液中。在80℃下加熱所得混合物12小時，接著冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(DCM/MeOH=20/1)純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：969。
步驟E：(S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(2-胺基-3-羥基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)-苯-1,2-二磺醯胺.
在0℃下，將TFA(2.0ml)逐滴添加至(S)-(1-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，粗)於DCM(2.0ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應溶液2小時，接著濃縮獲得呈發泡體狀之粗(S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d] 咪唑-4-基)-N1-(2-胺基-3-羥基丙基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺：LCMS[M+1]+：749。
向此發泡體添加TFA(2.0ml)且在80℃下加熱所得混合物2小時。將所得混合物冷卻至室溫，將其在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱，Xbridge C18，19×150mm；移動相：水(0.05% NH4HCO3)及乙腈(保持34%乙腈持續8分鐘，保持100%持續2分鐘，在2分鐘內降至34%)；偵測器，UV 220及254nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：509。1H NMR(CD3OD,400MHZ)：δ 8.45(d,J=8.2Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.05(d,J=7.9Hz,1H),6.79(t,J=7.8Hz,1H),6.49(d,J=7.8Hz,1H),3.74-3.67(m,1H),3.63(m,1H),3.30-3.20(m,3H)。
實例192 4-(3,4-二胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-甲脒
Figure 105120065-A0202-12-0233-452
步驟A：5-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在用氬氣惰性氛圍淨化及保持之50mL圓底燒瓶中放置5-碘-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(1g，1.01mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.16g，0.20mmol)及(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0233-336
酸(0.393g，2.024mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液。在環境溫度下，此後添加含碳酸鈉(0.32g，3.04 mmol)之水(1.5mL)。在80℃下，在氬氣下，攪拌所得混合物16小時後，將其冷卻至20℃，接著用水(50mL)淬滅，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發濾液且藉由矽膠層析法用EA/DCM(2/3)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：813.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(d,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.61(s,2H),7.53-7.51(m,3H),6.93(d,J=8.4Hz,5H),6.83(d,J=8.8Hz,5H),6.76(d,J=7.6Hz,2H),6.64(br,1H),6.48(br,1H),5.67(s,2H),4.04-3.96(m,4H),3.73(s,6H),3.69(s,3H)。
步驟B：5-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在用氬氣惰性氛圍淨化及保持之25mL圓底燒瓶中放置亞硝酸第三丁酯(81mg，0.79mmol)及溴化銅(II)(0.13g，0.59mmol)於乙腈(2ml)中之溶液。隨後在0℃下添加含5-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(0.40g，0.49mmol)之乙腈(5mL)。在0℃下，在氬氣下，攪拌所得混合物16小時，接著反應物用水(30mL)淬滅且用EA(3×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×70mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發濾液且藉由矽膠層析法用EA/PE(2/3)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：878；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,7H),6.82(d,J=8.8Hz,5H),6.71(d,J=7.6Hz,2H),5.99(s,2H),5.47-05.45(m,2H),4.31-4.05(m,4H),3.77(s,6H),3.75(s,3H)。
步驟C：5-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在用氬氣惰性氛圍淨化及保持之25mL圓底燒瓶中放置5-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(0.40g，0.39mmol)及氰化銅(I)(0.10g，1.16mmol)於DMSO(4mL)中之溶液。在100℃下，在氬氣下攪拌所得混合物6小時。反應物用水(30mL)淬滅，且用EA(3×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×70mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發濾液且藉由矽膠層析法用EA/PE(2/3)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：823.0；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.74(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.15-6.95(m,8H),6.82-6.68(m,5H),6.57-6.55(m,1H),5.99-5.94(m,2H),5.41(brs,2H),4.31-4.05(m,4H),3.77(s,6H),3.74(s,3H)。
步驟D：4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-胺磺醯基苯基)苯并[d]噻唑-2-甲脒
向用氬氣惰性氛圍淨化及保持之25mL圓底燒瓶中放置5-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-N1,N1-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(0.15g，0.18mmol)於MeOH(3mL)及THF(0.5mL)中之溶液。隨後在環境溫度下添加甲醇鈉(0.02mL，0.02mmol)。在20℃下，在氬氣下，攪拌所得混合物0.5小時，隨後在環境溫度下添加NH4Cl(0.98g，1.82mmol)。在40℃下，在氬氣下，攪拌所得混合物16小時。反應物用水(50mL)淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發濾液且藉由製備型TLC用EA/PE(5/1)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：840；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.74(d,J=8.7Hz,1H),7.88(d,J=7.5Hz,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.05-6.88(m,9H),6.79-6.76(m,5H), 6.70-6.67(m,2H),6.52(brs,1H),5.39(brs,2H),4.85-4.61(m,1H),4.25-4.23(m,3H),3.77(s,6H),3.74(s,3H),3.73-3.65(m,2H)。
步驟E：4-(3,4-二胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-甲脒
在25mL圓底燒瓶中放置4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-胺磺醯基苯基)苯并[d]噻唑-2-甲脒(0.80g，0.10mmol)於TFA(3mL)中之溶液。在80℃下攪拌所得混合物1小時。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：管柱：XBridge BEH130製備型C18 OBD管柱19×150mm 5μM 13nm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至15% B；RT：5.0Min；254/220nm。合併所收集之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+480.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.47(br,3H),8.32(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.72(br,2H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.35(br,2H),7.07(d,J=7.6Hz,1H)。
實例193 4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0236-453
步驟A：(R)-3-((4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌下，向(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯 基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.349mmol)於二噁烷(6ml)及水(2ml)中之溶液中添加Na2CO3(148mg，1.396mmol)(1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0237-337
酸(141mg，0.872mmol)及Pd(dppf)Cl2(51.0mg，0.070mmol)。所得混合物升溫至80℃且攪拌隔夜。反應混合物冷卻至環境溫度後，且用水(15mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由20g矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1/2)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：950。
步驟B：(R)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下攪拌下，向(R)-3-((4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯於DCM中之溶液(5ml)中添加TFA(1ml)。將所得混合物升溫至室溫且攪拌1小時，接著在真空下濃縮獲得油狀物。在室溫下，在攪拌下，向油狀物添加TFA(5ml)。將所得溶液升溫至80℃且攪拌1小時。在真空下濃縮溶液且藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge C18 OBD Prep管柱，100Å，5μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至30% B；254nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：490；1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 9.76(s,1H),8.58-5.55(m,1H),8.12-8.09(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.44-7.41(m,1H),6.99(s,1H),4.16-4.11(m,1H),3.41-3.14(m,4H),2.21-1.94(m,2H)。
實例194 (R)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-N 1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0238-454
步驟A：(R)-3-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯.
在環境溫度下，向(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.260mmol)於二噁烷(2.7ml)/水(0.3ml)中之溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0238-338
-2-基)吡啶-2-胺(143mg，0.651mmol)、Na2CO3(83mg，0.781mmol)及PdCl2(dppf)(57.2mg，0.078mmol)。燒瓶用氮氣脫氣三次。在130℃下，在氮氣氛圍下，反應混合物用微波輻射照射0.5小時。反應混合物用水(20mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合併之有機層用水(3×15mL)及鹽水(3×15mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析使用CH2Cl2/MeOH(1：10)純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：926；
步驟B：(R)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-N 1 -(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺.
在0℃下攪拌下，向(R)-3-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(140mg，0.151mmol)於DCM(3ml)中之溶液中添加TFA(1.00ml)。將所得溶液升溫至室溫且攪拌1小時。 過濾反應溶液且在減壓下蒸發溶劑。向殘餘物添加TFA(4mL)且在80℃下攪拌混合物1小時。在減壓下蒸發混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化產物：管柱：X Select CSH製備型C18 OBD管柱，5μM，19×150mm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至35% B；254/220nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M-H]+：464。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.64(d,J=8.0Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),6.91-6.81(m,1H),4.29-4.23(m,1H),3.45-3.40(m,2H),3.33-3.30(m,2H),2.30-2.21(m,1H),2.03-1.98(m,1H)。
實例195 (S)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-N 1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0239-455
步驟A：(S)-3-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯.
在環境溫度下，向(S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(參考實例72，2g，2.084mmol)於二噁烷(9ml)/水(3ml)中之溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0239-339
-2-基)吡啶-2-胺(0.917g，4.17mmol)、Na2CO3(0.663g，6.25mmol)及PdCl2(dppf)(0.305g，0.417mmol)。將燒瓶抽成真空且用氮氣回填三次。在80℃ 下，在氮氣氛圍下，攪拌反應混合物16小時。用水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至具有CH2Cl2/MeOH(1：10)之矽膠管柱層析上獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：926
步驟B：(S)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺.
在0℃下攪拌下，向(S)-3-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，0.162mmol)於DCM(3ml)中之溶液中添加TFA(1.00ml)。將所得溶液升溫至室溫且攪拌1小時。過濾反應溶液且在減壓下蒸發溶劑。向殘餘物添加TFA(4mL)且在80℃下攪拌混合物1小時。在減壓下蒸發混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化產物：管柱：X Bridge BEH130製備型C18 OBD管柱19×150mm 5μM 13nm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內3% B至20% B；254nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M-H]+：464。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.76-7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),6.68-6.67(m,1H),6.15-6.13(m,1H),5.99-5.96(brs,2H),4.08-4.02(m,1H),3.30-3.22(m,2H),3.19-3.10(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.89-1.80(m,1H)。
實例196 N 1-(2-胺基乙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0241-456
步驟A：2-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基胺基甲酸第三丁酯.
在環境溫度下，向(S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.260mmol)於二噁烷(2.7ml)/水(0.300ml)中之溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0241-340
-2-基)吡啶-2-胺(115mg，0.521mmol)、Na2CO3(83mg，0.781mmol)及PdCl2(dppf)(38.1mg，0.052mmol)。將燒瓶抽成真空且用氮氣回填三次。在80℃下，在氮氣氛圍下，反應混合物用微波輻射照射3小時。反應混合物用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合併之有機層用水(3×15mL)及鹽水(3×15mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至具有MeOH/CH2Cl2(1：10)之矽膠管柱層析上獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：900。
步驟B：N 1 -(2-胺基乙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在0℃下攪拌下，向(2-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.167mmol)於DCM(3ml)中之溶液添加TFA(1.00ml)。將所得溶液升溫至室溫且攪拌1小時。過濾反應溶液且在減壓下蒸發溶劑。向殘餘物添加TFA(4mL)且在80℃下攪拌混合物1小時。在減壓下蒸發混合物。藉由製備型HPLC使用以下 條件純化產物：管柱：X Bridge C18 OBD Prep管柱，100Å，5μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內3% B至20% B；254nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：440。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.52(m,1H),6.71-6.68(m,1H),6.15-6.13(m,1H),5.99(brs,1H),3.20-3.17(m,2H),3.94-3.93(m,2H)。
實例197 4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-((S)-吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0242-457
步驟A：1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0242-341
酸.
將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0242-342
)(5.16g，20.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.485g，2.030mmol)及乙酸鉀(2.99g，30.5mmol)添加至4-溴-1H-苯并[d]咪唑(2g，10.15mmol)於二噁烷(10ml)中之經攪拌混合物中且將混合物用N2脫氣3次。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。將所得混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析上之管柱層析用MeOH/AcOH溶離純化殘餘物獲得呈油狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：163；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.26(s,1H),8.07-8.04(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.53-7.49(m,1H)。
步驟B：(S)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯.
將(S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.313mmol)、Pd(dppf)Cl2(45.7mg，0.063mmol)及Na2CO3(99mg，0.938mmol)添加至(1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0243-343
酸(152mg，0.938mmol)於二噁烷(10ml)及水(2.5ml)中之經攪拌混合物中。反應混合物用N2脫氣3次，且在80℃下攪拌16小時。冷卻混合物，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用鹽水(3×20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由在矽膠層析上管柱層析用EA/PE(30-90%)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：950。
步驟C：(S)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺.
在0℃下，將(S)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(220mg，0.232mmol)添加至DCM(3ml)及TFA(1ml)，且在室溫下攪拌溶液1小時。在減壓下蒸發反應溶液。向殘餘物添加TFA(4ml)且在80℃下攪拌混合物1小時。在減壓下蒸發反應溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge C18 OBD Prep管柱，100Å，5μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至30% B；254nm。在真空下濃縮所收集之溶離份獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：490；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.71(s,1H),8.54(d,J=8.0Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.79-7.77(m,1H),7.42-7.38(m,1H),6.97- 6.94(m,1H),4.17-4.10(m,1H),3.38-3.26(m,2H),3.18-3.11(m,2H),2.14-2.06(m,1H),1.96-1.87(m,1H)。
實例198 N 1-(3-胺基丙基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0244-458
步驟A：3-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺.
將3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(1g，1.142mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.167g，0.228mmol)及Na2CO3(0.363g，3.43mmol)添加至(1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0244-344
酸(0.555g，3.43mmol)於二噁烷(10ml)及水(2.5ml)中之經攪拌混合物中。將混合物抽成真空且用N2回填3次，且在80℃下攪拌6小時。冷卻混合物，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用鹽水(3×20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析用EA/PE(30-90%)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物。：LCMS[M+H]+：866。
步驟B：4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸.
在0℃下，將TBAF(THF中1M)(3.00ml，3.00mmol)添加至3-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(650 mg，0.750mmol)於THF(10ml)中之經攪拌混合物中。在0℃下攪拌所得混合物1小時後，將其用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用KHSO4飽和水溶液(5×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，接著過濾。在減壓下蒸發濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+H]+：766。
步驟C：(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯.
在0℃下，將(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.862mmol)及Et3N(0.160ml，1.149mmol)添加至4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(220mg，0.287mmol)於THF(20ml)中之經攪拌混合物中。在0℃下攪拌所得混合物5分鐘，接著添加NCS(77mg，0.575mmol)。在0℃下攪拌所得混合物16小時後，將其用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下蒸發濾液且藉由矽膠層析用EA/PE(0-80%)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：938。
步驟D：N 1 -(3-胺基丙基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在0℃下，將3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基胺基甲酸第三丁酯(220mg,0.235mmol)添加至DCM(3ml)及TFA(1ml)且在室溫下攪拌溶液1小時。在減壓下蒸發反應溶液。向殘餘物添加TFA(4mL)且在80℃下攪拌混合物1小時。在減壓下蒸發反應溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge C18 OBD Prep管柱，100Å，5μm，19mm×250mm；移動相A：具有10 mmol NH4HCO3之水，移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至30% B；254nm。在真空下濃縮所收集之溶離份獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：478；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.75(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.41-7.37(m,1H),6.95-6.93(m,1H),3.14-3.11(m,2H),2.79-2.85(m,2H),1.87-1.80(m,2H)。
實例199 N 1-(2-胺基乙基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0246-459
步驟A：(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯.
在室溫下，在攪拌下，向(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.321mmol)於二噁烷(6ml)及水(2ml)中之溶液中添加Na2CO3(1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0246-345
酸及Pd(dppf)Cl2。所得混合物升溫至80℃且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(10mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得殘餘物。藉由20g矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：924。
步驟B：N 1 -(2-胺基乙基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基) 苯-1,2-二磺醯胺.
在室溫下攪拌下，向(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯於DCM中之溶液(2ml)中添加TFA(0.5ml)。在室溫下攪拌所得溶液1小時後，將其在真空下濃縮獲得油狀物。在室溫下攪拌下，向油狀物添加TFA(2ml)。將所得溶液升溫至80℃且攪拌1小時。在真空下濃縮所得溶液獲得殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge BEH130製備型C18 OBD管柱19×150mm 5μM 13nm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內3% B至25% B；254nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：464；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.43(s,1H),8.70(d,J=8.0Hz,1H),8.10-8.08(m,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.24(m,1H),3.46-3.41(m,2H),3.24-3.20(m,1H)。
實例200 N 1-((1r,3r)-3-胺基環丁基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0247-460
步驟A：((1r,3r)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
將((1R,3R)-3-胺基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(107mg，0.575 mmol)及Et3N(0.160ml，1.149mmol)添加至4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(0.19mmol)於THF(10ml)中之經攪拌經冷卻0℃混合物中，且在0℃下攪拌混合物5分鐘。向所得反應混合物添加NCS(77mg，0.575mmol)，且在0℃下攪拌混合物16小時。冷卻混合物，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下蒸發溶劑。藉由在10g預裝填矽膠Isolute Flash Si上管柱層析用EA/PE(0-80%)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物。：LCMS[M+H]+：950。
步驟B：N 1 -((1r,3r)-3-胺基環丁基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺.
在0℃下，將((1R,3R)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(230mg，0.242mmol)添加至DCM(3ml)及TFA(1ml)，且在室溫下攪拌溶液1小時。在減壓下蒸發反應溶液。向殘餘物添加TFA(4ml)且在80℃下攪拌混合物1小時。在減壓下蒸發反應溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge BEH130製備型C18 OBD管柱19×150mm5μM 13nm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內3% B至23% B；254nm。在真空下濃縮所收集之溶離份獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：490；1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 9.43(s,1H),8.65(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.26(d,J=7.2Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),3.85-3.83(m,1H),2.59-2.47(m,4H)。
實例201 (S)-N 1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0249-461
步驟A：(S)-(2-胺基-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
向(S)-2-胺基-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(888mg，4.35mmol)於THF(1.67E+04μl)中之溶液中添加BH3 ．THF溶液(13mL，13.04mmol)。所得混合物在70℃下攪拌1小時，接著冷卻至室溫。藉由逐滴添加MeOH淬滅反應物，且混合物與CELITE一起攪拌，接著過濾。濃縮濾液至乾燥。將殘餘物再溶解於MeOH中，通過Agilent scx離子交換濾芯。用氨水MeOH溶液洗滌濾芯。濃縮溶離劑獲得油狀物，其自CH3CN/水凍乾獲得(S)-(2-胺基-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯。
步驟B：(S)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯及(S)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
將2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯亞磺酸及2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(4.25g，5.48mmol)溶解於THF(54.8ml)中且冷卻至0℃。添加呈固體狀之NCS(1.464g，10.96mmol)。混合物保持於0℃下1小時。反應混合物直接用於下一步驟。向18mL上述反應混合物添加(S)-(2-胺基-3-羥基丙基) 胺基甲酸第三丁酯(381mg，2.002mmol)及DIEA(699μl，4.00mmol)。在室溫下，在N2下，攪拌混合物12小時。濃縮反應混合物且再溶解於MeOH中，且藉由管柱層析(0-70% EtOAc/己烷)純化獲得標題化合物。LC-MS[M+H]+：964.5。
步驟C：(S)-(2-((4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯及(S)-(2-((4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
將(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0250-346
酸(127mg，0.656mmol)、((S)-2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯及(S)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(527mg，0.547mmol)、碳酸鈉(116mg，1.094mmol)、Pd(dppf)Cl2(40.0mg，0.055mmol)置於反應瓶中。添加二噁烷(4101μl)及水(1367μl)。將反應混合物脫氣且在80℃下加熱12小時。藉由矽膠管柱層析(0-15% meOH/EtOAc)純化反應混合物獲得標題化合物。LC-MS[M+H]+：986.7。
步驟D：(S)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
以與合成4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-((R)-吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(實例161，步驟C)類似之方式，自(S)-(2-((4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯及(S)-(2-((4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N- 雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯製備(S)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺。LC-MS[M+H]+：526.4。
實例202 (R)-N 1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0251-462
以與(S)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(實例201)類似之方式，使用(R)-2-胺基-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸製備(R)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺。LC-MS[M+H]+：526.4。
實例203 4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-N 1-(2-(2-胺基乙氧基)乙基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0251-463
LC-MS以與實例85-127類似之方式，使用(2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS[M+H]+：540。
實例204 2-胺基-N-(2-胺基乙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-5'-胺磺醯基-6'-(2H-四唑-5-基)聯苯-3-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0252-464
步驟A：2-胺基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0252-347
-2-基)苯甲酸甲酯
在室溫下在攪拌下，向2-胺基-3-溴苯甲酸甲酯(15g，65.2mmol)於二噁烷(150ml)中之溶液中添加第2代PCy3催化劑(11.55g，19.56mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0252-348
)(33.1g，130mmol)及乙酸鉀(19.20g，196mmol)。將混合物抽成真空且用氮氣回填3次，且在80℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(200mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液且藉由120g矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1/20)溶離純化殘餘物，獲得呈油狀之標題化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.97(d,J=6.3Hz,1H),7.79(d,J=6.3Hz,1H),6.58-6.53(m,1H),3.85(s,3H),1.34(s,12H)。
步驟B：2-胺基-5'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基)胺磺醯基)-6'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)聯苯-3-甲酸甲酯
在室溫下在攪拌下，向(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(850mg，0.910mmol)於二噁烷(20ml)及水(7ml)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(210mg，0.182mmol)、2-胺基-3-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0253-349
-2-基)苯甲酸甲酯(757mg，2.73mmol)及Na2CO3(289mg，2.73mmol)。所得混合物升溫至80℃且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析且用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：957。
步驟C：2-胺基-5'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基)胺磺醯基)-6'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)聯苯-3-甲酸
在室溫下在攪拌下，向2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲酯(600mg，0.627mmol)於THF(3.00ml)及MeOH(3ml)中之溶液中添加氫氧化鈉。將所得溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。使用鹽酸(20%)將作用溶液之pH值調整至4。過濾混合物且用水洗滌濾液獲得呈固體狀之粗標題化合物，其未經進一步純化即用於隨後反應。LCMS[M+H]+：943。
步驟D：N-[2-({[(4-{2-胺基-3-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺甲醯基]苯基}-2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-{3}-氧烷]亞磺醯基}胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，在攪拌下，向2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸(500mg，0.530mmol)、HATU(302mg，0.795mmol)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(340mg，2.121mmol)於DMF(2ml)中之溶液中添加DIEA(0.139ml,0.795 mmol)。所得溶液用氮氣脫氣3次，接著升溫至0℃且攪拌4小時。將反應溶液冷卻至環境溫度，用水(5mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析用EtOAc/異己烷(1/1)溶離純化殘餘物獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：1085。
步驟E：2-胺基-N-(2-胺基乙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
在室溫下，在攪拌下，向N-[2-({[(4-{2-胺基-3-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺甲醯基]苯基}-2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-{3}-氧烷]亞磺醯基}胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.276mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加TFA(1ml)。將所得混合物升溫至室溫且攪拌1小時。在真空下濃縮溶液。在室溫下，在攪拌下，向殘餘物添加TFA(5ml)。將所得溶液升溫至80℃且攪拌1小時。在真空下濃縮溶液獲得殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱19×250mm 10μM；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：8分鐘內5% B至30% B；254/220nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物。LCMS[M+H]+：525；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.64(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=6.4Hz,1H),7.07(d,J=6.4Hz,1H),6.39-6.97(m,1H),3.73-3.69(m,2H),3.68-3.66(m,2H),3.21-3.18(m,2H)。
實例205 3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)磺醯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0255-465
步驟A：(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(((3R,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將三乙胺(0.15mL，1.02mmol)、((3R,4R)-4-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(149mg，0.681mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(91mg,0.681mmol)添加至2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(300mg，0.341mmol)於DCM(3mL)中之經攪拌經冷卻0℃溶液中，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。混合物用水(30mL)稀釋且用DCM(2×30mL)萃取。將合併之有機溶離份用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑。LC/MS[M+H]+：1097。
步驟B：3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)磺醯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺醯胺
在室溫下，向含(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(((3R,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(222mg，0.202mmol)之CH2Cl2(2mL)中添加苯甲醚(0.2mL，1.83mmol)及TFA(2mL，28.3mmol)。攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物。將殘餘物再溶解於甲苯及MeOH中，且再次濃縮。將殘餘物置於高度真空下4小時且在室溫下再溶解於苯甲醚(0.2mL)及TFA (2mL)中且在80℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物。藉由製備型RP-HPLC(C-18)用乙腈/水+0.1% NH4OH溶離純化殘餘物，在凍乾隔夜後獲得呈固體狀之標題化合物。LC/MS[M+H]+：537。
實例206 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(嗎啉-3-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0256-466
以與針對3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)磺醯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺醯胺所述類似之方式，使用2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸及市售3-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯作為起始物質，製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：535。
實例207 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(氮雜環丁烷-2-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0256-467
以與針對3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(((3R,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)磺醯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺醯胺所述類似之方式，使 用2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸及市售2-(胺基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯作為起始物質，製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：505。
實例208 (S)-3-胺基-N-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基)磺醯基)丁醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0257-468
步驟A：(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-胺磺醯基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將三乙胺(0.351g，3.47mmol)及氨水(0.496mL，3.47mmol)添加至起始物質2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(1.02g，1.158mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中，且添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(0.340g，2.55mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。混合物用水(30mL)稀釋且用DCM(2×25mL)萃取。藉由24g矽膠管柱層析用30分鐘內庚烷/乙醇0-40%溶離純化殘餘物，在濃縮後獲得呈固體狀之所要產物。LC/MS[M+H]+：896。
步驟B：(S)-(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(N-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁醯基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(141mg，0.738mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(30.1mg，0.246mmol)添加至(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸(50mg，0.246mmol)於二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中，且在60℃下攪拌混合物1小時。將混合物冷卻至室溫。向反應物添加(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-胺磺醯基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(110mg，0.123mmol)且攪拌15分鐘，隨後添加含DBU之無水THF。攪拌反應物隔夜。混合物用水(30mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。藉由12g矽膠管柱層析用30分鐘內EtOAc/異己烷0-100%溶離純化殘餘物，在濃縮後獲得呈固體狀之所要產物。LC/MS[M+H]+：1081。
步驟C：(S)-3-胺基-N-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基)磺醯基)丁醯胺
在室溫下，向含(S)-(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(N-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁醯基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(112mg，0.104mmol)於CH2Cl2(2mL)中添加苯甲醚(0.2mL，1.83mmol)及TFA(2mL，26mmol)。攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物。將殘餘物再溶解於甲苯及MeOH中，且再次濃縮。將殘餘物置於高度真空下4小時且在室溫下再溶解於苯甲醚(0.2mL)及TFA(2mL)中且在80℃下攪拌2小時。藉由製備型RP-HPLC(C-18)用乙腈/水+0.1% NH4OH溶離純化殘餘物，在凍乾隔夜後獲得呈固體狀之標題化合物。LC/MS[M+H]+：521。
實例209 (R)-4-(2-胺基吡啶-3-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0259-469
步驟A：(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，將TEA(0.100mL，0.720mmol)及(R)-(+)-1-boc-3-胺基吡咯啶(0.122mL，0.720mmol)添加至2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(202mg，0.240mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌的溶液中，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。混合物用水(40mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。藉由12g矽膠管柱層析用庚烷/乙醇溶離純化殘餘物，在濃縮後獲得呈發泡體狀之所要產物。LC/MS[M+H]+：1026。
步驟B：(R)-4-(2-胺基吡啶-3-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，向含(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(220mg，0.214mmol)於CH2Cl2(2mL)中添加苯甲醚(0.2mL，1.83mmol)及TFA(2mL，28.3mmol)。攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物。將殘餘物再溶解於甲苯及MeOH中，且再次濃縮。在室溫下將殘餘物再溶解於苯甲醚(0.2mL)及TFA(2mL)中且在80℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物。藉由製備型RP-HPLC(C-18)用乙腈/水+0.1% NH4OH溶離純化殘餘 物，在凍乾隔夜後獲得呈固體狀之標題化合物。LC/MS[M+H]+：466。
以與針對(R)-4-(2-胺基吡啶-3-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(實例209)所述類似之方式，使用如上文所述製備且指示右側保護胺之2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(其如本文所述製備或獲自商業來源)作為起始物質，製備下表中之實例210-216。
Figure 105120065-A0202-12-0260-470
Figure 105120065-A0202-12-0261-471
實例217 N1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0261-472
步驟A：(5-(4-(N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)胺磺醯基)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將三乙胺(0.15ml，1.09mmol)、2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(81mg，0.732mmol)及DMAP(44.7mg，0.366mmol)添加至起始物質2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(308mg， 0.366mmol)於CH2Cl2中之經攪拌的溶液中。接著添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(107mg，0.805mmol)且在0℃下攪拌混合物45分鐘。混合物用水(40mL)稀釋，用EtOAc(2×30mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，且在減壓下濃縮。藉由12g矽膠管柱層析用40分鐘內庚烷/乙醇0-60%溶離純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：951。
步驟B：N1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，將1,4-二甲氧基苯(129mg，0.936mmol)及TFA(2mL，26.0mmol)添加至(5-(4-(N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)胺磺醯基)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(89mg，0.094mmol)於CH2Cl2(2mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮混合物。殘餘物原樣用於下一步驟。LC/MS[M+H]+：731。
步驟C：N1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，將1,4-二甲氧基苯(111mg，0.804mmol)及TFA(3mL，38.9mmol)添加至N1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(68.4mg，0.094mmol)之經攪拌溶液中，且在70℃下攪拌混合物2小時。濃縮混合物。藉由製備型RP-HPLC(C-18)用乙腈/水+0.05% NH3溶離純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：491。
實例218 N1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0263-473
以與針對N1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺所述類似之方式，自2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸製備標題化合物。相應右側胺2-(1H-咪唑-2-基)乙-1-胺獲自商業來源。LC/MS[M+H]+：491。
實例219 (R)-4-(5-胺基吡啶-3-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0263-474
步驟A.(R)-3-((4-(5-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(588mg，0.613mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0263-350
-2-基)吡啶-3-胺(337mg，1.531mmol)、Na2CO3(195mg，1.838mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷錯合物(100mg，0.123mmol)於二噁烷(3mL)及水(0.7mL)中之混合物用N2脫氣10分鐘。所得混合物在95℃下加熱16小時。過濾此反應物且用EtOAc(2×50mL)萃取，乾燥(MgSO4)且濃縮有機相。藉由12g矽膠管柱層析用25分鐘內庚烷/乙 醇0-50%溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物。LC/MS[M+H]+：926。
步驟B.(R)-4-(5-胺基吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(吡咯啶-3-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，將苯甲醚(0.3mL，2.75mmol)及TFA(3mL，38.9mmol)添加至(R)-3-(4-(5-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(377mg，0.407mmol)於CH2Cl2(3mL)中之經攪拌的溶液，且在室溫下攪拌混合物90分鐘。濃縮且原樣使用混合物。LC/MS[M+H]+：585。
步驟C.(R)-4-(5-胺基吡啶-3-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，將苯甲醚(0.3mL，2.75mmol)及TFA(4mL，0.406mmol)添加至(R)-4-(5-胺基吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(吡咯啶-3-基)苯-1,2-二磺醯胺(238mg，0.406mmol)於TFA中之經攪拌的溶液中，且在80℃下攪拌混合物90分鐘。濃縮混合物。藉由製備型RP-HPLC(C-18)用乙腈/水+0.05% NH3，0-30%溶離純化殘餘物，在凍乾隔夜後獲得呈固體狀之標題化合物。LC/MS[M+H]+：466。
實例220 (R)-4-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0264-475
以與針對(R)-4-(5-胺基吡啶-3-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺所述類似之方式，自(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。相應左側
Figure 105120065-A0202-12-0265-351
酸(2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)
Figure 105120065-A0202-12-0265-352
酸獲自商業來源。LC/MS[M+H]+：535。
實例221 (R)-N1-(1-胺基丙-2-基)-4-(5-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0265-476
步驟A.(R)-(2-((4-(5-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(參考實例69，315mg，0.332mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0265-353
-2-基)吡啶-3-胺(146mg，0.665mmol)、Na2CO3(106mg，0.997mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷錯合物(54.3mg，0.066mmol)添加至100mL RBF中之二噁烷(2mL)及水(0.5mL)中，且在90℃下攪拌混合物隔夜。過濾混合物，用EtOAc洗滌，用EtOAc(2×50mL)萃取。經合併之有機溶離份用鹽水(60mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由12g矽膠管柱層析用30分鐘內庚烷/乙醇0-50%溶離純化殘餘物，在濃縮後獲得產物。LC/MS[M+H]+：914。
步驟B.(R)-N1-(1-胺基丙-2-基)-4-(5-胺基吡啶-3-基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，將苯甲醚(0.2mL，1.831mmol)及TFA(2mL，26.0mmol)添加至起始物質(R)-(2-(4-(5-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(240mg，0.263mmol)於CH2Cl2(2mL)中之經攪拌的溶液中，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物且原樣用於下一步驟。LC/MS[M+H]+：694。
步驟C.(R)-N1-(1-胺基丙-2-基)-4-(5-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，將苯甲醚(0.2mL，1.831mmol)及TFA(2mL，26.0mmol)添加至(R)-N1-(1-胺基丙-2-基)-4-(5-胺基吡啶-3-基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(182mg，0.263mmol)於CH2Cl2中之經攪拌的溶液中且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物。藉由製備型RP-HPLC(C-18)用10分鐘內乙腈/水+0.05% NH3，0-30%溶離純化殘餘物，獲得呈固體狀之產物。LC/MS[M+H]+：454。
實例222 (S)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(3-胺基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0266-477
步驟A.(S)-(3-((4-(3-胺基吡啶-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-2-羥基丙 基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0267-354
-2-基)吡啶-3-基)肼甲酸第三丁酯(250mg，0.747mmol)及碳酸鈉(119mg，1.120mmol)及Pd(dppf)Cl2(61.0mg，0.075mmol)添加至(S)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(參考實例75，360mg，0.373mmol)於二噁烷(2mL)及水(0.5mL)中之經攪拌溶液中，且將混合物脫氣10分鐘，接著在90℃下攪拌隔夜。混合物用水(50mL)稀釋且用EtOAc(2×50mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，且在減壓下濃縮。藉由12g矽膠管柱層析用30分鐘內庚烷/乙醇0-90%溶離純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：930。
步驟B.(S)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(3-胺基吡啶-4-基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，將1,4-二甲氧基苯(322mg，2.330mmol)及TFA(2mL，26.0mmol)添加至(S)-(3-((4-(3-胺基吡啶-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(240mg，0.233mmol)於CH2Cl2(2mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物90分鐘。減壓濃縮混合物。殘餘物原樣用於下一步驟。LC/MS[M+H]+：710。
步驟C.(S)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(3-胺基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，將1,4-二甲氧基苯(321mg，2.323mmol)及TFA(mL，26.0mmol)添加至(S)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(3-胺基吡啶-4-基)-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(165mg，0.232mmol)之經攪拌溶液中，且在90℃下攪拌混合 物90分鐘。濃縮混合物。藉由製備型逆向HPLC(C-18)，用10分鐘內乙腈/水+0.05% NH3，0-30%溶離純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：470。
實例223 (S)-4-(4-胺基吡啶-3-基)-N1-(2,3-二胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0268-478
步驟A.(3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)(S)-二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
在室溫下，向(4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)
Figure 105120065-A0202-12-0268-355
酸(130mg，0.547mmol)及(S)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(300mg，0.273mmol)、Na2CO3(87mg，0.820mmol)及Pd(dppf)Cl2(44.7mg，0.055mmol)添加二噁烷(2.4mL)及水(0.6mL)，且將混合物脫氣10分鐘，且在90℃下攪拌隔夜。混合物用水(50mL)稀釋，用EtOAc(2×50mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，且在減壓下濃縮。藉由12g矽膠管柱層析用30分鐘內庚烷/乙醇0-30%溶離純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：1163。
步驟B.(S)-4-(4-胺基吡啶-3-基)-N1-(2,3-二胺基丙基)-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，將1,4-二甲氧基苯(166mg，1.203mmol)及TFA(2 mL，26.0mmol)添加至(3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)(S)-二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(140mg，0.120mmol)於CH2Cl2(2mL)中之經攪拌的溶液中且在室溫下攪拌混合物90分鐘。濃縮且原樣使用混合物。LC/MS[M+H]+：829。
步驟C.(S)-4-(4-胺基吡啶-3-基)-N1-(2,3-二胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，將1,4-二甲氧基苯(167mg，1.206mmol)及TFA(2.5mL，32.4mmol)添加至起始物質(S)-4-(4-胺基吡啶-3-基)-N1-(2,3-二胺基丙基)-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(100mg，0.121mmol)之經攪拌的溶液中，且在80℃下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物。藉由製備型逆向HPLC(C-18)，用11分鐘內乙腈/水+0.05% NH3，0-25%溶離純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：469。
實例224 N4-(2-胺基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0269-479
步驟A：(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0269-356
酸
在室溫下，將乙酸鉀(1.314g，13.39mmol)及PCy3 Pd G2(0.395g，0.669mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0269-357
)(2.267g，8.93mmol)添加至3-(3-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.0g，4.46 mmol)於二噁烷(10mL)中之經攪拌溶液中，且在90℃下攪拌混合物隔夜。經CELITE墊過濾混合物，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。藉由86g C18逆相矽膠管柱層析用45分鐘內乙腈/水0-50%溶離純化殘餘物，在濃縮後獲得呈固體狀之產物。LC/MS[M+H]+：190。
步驟B：N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺
3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(2.0g，2.283mmol)、(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0270-358
酸(0.777g，4.11mmol)、Na2CO3(0.726g，6.85mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷錯合物(0.280g，0.343mmol)於二噁烷(20mL)及水(5mL)中之混合物用N2脫氣5分鐘。所得混合物在95℃下加熱16小時。過濾反應混合物且用EtOAc(2×100mL)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，且濃縮。藉由120g矽膠管柱層析用45分鐘內EtOAc/異己烷0-100%溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題化合物。LC/MS[M+H]+：893。
步驟C：3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-亞磺酸
在室溫下，將TBAF(0.719mL，0.719mmol)添加至起始物質N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺(292mg，0.327mmol)於THF(4mL)中之經攪拌溶液中且在室溫下攪拌混合物45分鐘。混合物用AcOEt(30mL)稀釋，用KHSO4水溶液(2×30mL)洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。LC/MS[M+H]+： 793。
步驟D：(2-((3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯])-4-磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.626mmol)及TEA(0.131mL，0.938mmol)及NCS(92mg，0.688mmol)添加至3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-亞磺酸(248mg，0.313mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下，攪拌混合物45分鐘，用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。乾燥(MgSO4)且濃縮經合併之有機相。藉由12g矽膠管柱層析用45分鐘內庚烷/乙醇0-60%溶離純化殘餘物獲得呈固體狀之標題產物。LC/MS[M+H]+：951。
步驟E：N4-(2-胺基乙基)-N3-(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺
在室溫下，將苯甲醚(0.276mL，2.52mmol)及TFA(2mL，26.0mmol)添加至(2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(240mg，0.252mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。濃縮反應混合物。LC/MS[M+H]+：731。
步驟F：N4-(2-胺基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺
在室溫下，將苯甲醚(0.3mL，2.75mmol)及TFA(3mL,38.9mmol)添加至N4-(2-胺基乙基)-N3-(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺 (184mg，0.252mmol)中且在80℃下攪拌混合物90分鐘。濃縮反應混合物。藉由製備型逆向HPLC(C-18)管柱用乙腈/水+0.05% NH3，3-40%溶離純化殘餘物，在凍乾隔夜後獲得呈固體狀之標題化合物。LC/MS[M+H]+：491。
以與針對N4-(2-胺基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺所述類似之方式，使用3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3'-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-亞磺酸(實例224，步驟C)或如本文所述之3'-(5-胺基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-亞磺酸作為起始物質，製備下表中實例225-231。指示之右側保護胺如本文所述製備或獲自商業來源。
Figure 105120065-A0202-12-0272-480
Figure 105120065-A0202-12-0273-481
實例232 (R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0273-482
步驟A：(R)-4-碘-N 2 ,N 2 -雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N 1 -(1-甲基吡咯啶-3-基)苯-1,2-二磺醯胺及(R)-4-碘- N 2 ,N 2 -雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-N 1 -(1-甲基吡咯啶-3-基)苯-1,2-二磺醯胺
在0℃下，在氮氣下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸及2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯亞磺酸(3g，3.87mmol)於THF(38.7mL)中之溶液中依序添加(R)-1-甲基吡咯啶-3-胺(由Synnovator市售)(0.775g，7.74mmol)、三乙胺(1.078mL，7.74mmol)及NCS(1.033g，7.74mmol)。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘，且藉由LCMS監測。反應混合物用EtOAc稀釋，且用NaHCO3溶液及鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，蒸發且藉由矽膠管柱層析用0-20% MeOH/DCM溶離純化粗產物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：874.50。
步驟B：(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 2 ,N 2 -雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N 1 -(1-甲基吡咯啶-3-基)苯-1,2-二磺醯胺及(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 2 ,N 2 -雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-N 1 -(1-甲基吡咯啶-3-基)苯-1,2-二磺醯胺
向燒瓶中裝入(R)-4-碘-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯-1,2-二磺醯胺及(R)-4-碘-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-N1-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯-1,2-二磺醯胺(2.2g，2.52mmol)、(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0274-359
酸(0.891g。5.04mmol)、Na2CO3(0.801g，7.55mmol)及PdCl2(dppf)(0.184g，0.252mmol)。密封小瓶，脫氣，且用二噁烷(21mL)及水(4.2mL)填充。在80℃下加熱所得混合物隔夜。經CELITE過濾反應混合物移除鈀。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用(0-10)% MeOH/DCM作為移動相純化獲得標題化合物。 LC/MS[M+H]+：879.58。
步驟C：R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(1-甲基吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，向(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯-1,2-二磺醯胺及(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-N1-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯-1,2-二磺醯胺(250mg，0.284mmol)於DCM(2.84mL)中之溶液添加TFA(2.19mL，28.4mmol)。在80℃下攪拌所得混合物1.0小時。移除揮發物之後，藉由逆相HPLC(3-40% MeCN/水作為溶離劑，0.1% TFA作為添加劑)純化殘餘物獲得TFA鹽。TFA鹽用含HCl之MeOH處理獲得HCl鹽形式之標題化合物。LC/MS[M+H]+：519.47。
實例233 氯化(R)-3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓
Figure 105120065-A0202-12-0275-483
步驟A：(R)-3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓及氯化(R)-3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓
向(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯- 1,2-二磺醯胺及(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-N1-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯-1,2-二磺醯胺(實例232，步驟B；250mg，0.284mmol)於丙酮(2.84mL)中之溶液中添加K2CO3(118mg，0.853mmol)及MeI(0.021mL，0.341mmol)。在室溫下攪拌所得混合物90分鐘。過濾且濃縮後，在RP-HPLC上使用10-100%乙腈/水(0.05% TFA作為改性劑)純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M]+：893.75。
步驟B：(R)-3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓
以與實例232，步驟C類似之方式，使用(R)-三氟乙酸3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓及(R)-三氟乙酸3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓作為起始物質，但最終化合物用過量含HCl之MeOH(1.25M)處理且接著濃縮，獲得標題化合物。LC/MS[M]+：533.24。
實例234 (R)-4-(2-胺基-6-碘-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0276-484
在0℃下，向(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(200mg，0.396mmol)於三氟甲 磺酸(1.76mL，19.82mmol)中之溶液中添加NIS(134mg，0.595mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。使用離子交換濾芯移除三氟甲磺酸，獲得HPLC純化之前的粗物質。移除揮發物之後，藉由逆相HPLC(3-50% MeCN/水作為溶離劑，0.1% NH4OH作為添加劑)純化殘餘物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：631.16。
實例235 (R)-4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-N 1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0277-485
步驟A：(R)-3-((4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(R)-3-((4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向燒瓶裝入(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.4g，0.417mmol)、(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0277-360
酸(0.122g，0.750mmol)、Na2CO3(0.133g，1.250mmol)及PdCl2(dppf)(0.030g，0.042mmol)。將小瓶密封，脫氣且用二噁烷(3.47mL)及水(0.695mL)填充。所得混合物在80℃下加熱隔夜。經CELITE過濾反應混合物移除鈀。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用(0-10)% MeOH/DCM作為移 動相純化獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：951.70。
步驟B：(R)-4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-N 1 -(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在0℃下，向(R)-3-((4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(R)-3-((4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(280mg，0.294mmol)於DCM(2.9mL)中之溶液中添加苯甲醚(0.32mL，2.94mmol)及TFA(2.27mL，29.4mmol)。在0℃下反應30分鐘。移除揮發物之後，殘餘物用SCX離子交換管柱(裝載樣品且用MeOH沖洗，用7M含NH3之MeOH沖洗出產物)處理獲得游離胺。將殘餘物溶解於TFA(2.27mL，29.4mmol)中。在80℃下攪拌所得混合物1.0小時。移除揮發物之後，藉由逆相HPLC(3-40% ACN/水作為溶離劑，0.1% TFA作為添加劑)純化殘餘物獲得TFA鹽。TFA鹽用含HCl之MeOH處理兩次獲得HCl鹽形式之標題化合物。LC/MS[M+H]+：491.31。
以與實例235所述類似之方式，使用相應
Figure 105120065-A0202-12-0278-361
酸或硼酸酯(市售或如本文所述製備)及如本文所述製備之指定芳基碘作為起始物質，製備下表中之以下實例236-243。在針對對-甲氧基苯甲基保護基之最終脫除保護基條件下同時移除胺上之保護基。
Figure 105120065-A0202-12-0278-486
Figure 105120065-A0202-12-0279-487
Figure 105120065-A0202-12-0280-488
實例244 (S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-N1-甲基-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0280-489
步驟A：(3S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4- 甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-N-甲基苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯亞磺酸(6.0g，7.74mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加NCS(2.0g，15.47mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌混合物1小時。在室溫下，在氮氣下，向反應混合物添加(S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g，4.94mmol)及TEA(0.25g，2.50mmol)。在氮氣下，在室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾所得混合物。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含38% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：974。
步驟B：(3S)-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-N-甲基苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，在氮氣下，向(3S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-N-甲基苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.50g，0.51mmol)於1,4-二噁烷(3mL)及水(0.50mL)中之經攪拌的溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)
Figure 105120065-A0202-12-0281-362
酸(0.27g，1.54mmol)、第2代XPhos預催化劑(81mg，0.10mmol)及Na2CO3(0.16g，1.54mmol)。經攪拌之混合物在室溫下經氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。冷卻至室溫後，所得混合物用EA(50mL)稀釋且用水(3×80mL)洗滌。經分離之有機層用鹽水(3×80mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含4% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：979。
步驟C：(S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-N1-甲基-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下攪拌(3S)-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-N-甲基苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.23g，0.24mmol)於TFA(5mL)中之溶液1小時。在真空下濃縮所得溶液。殘餘物與苯甲醚(3×3mL)一起共蒸發且未經進一步純化即用於下一步驟中。將粗產物溶解於TFA(4mL)中且在80℃下攪拌1小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：Xbridge C18，19×150mm；移動相：含ACN之水(10mmol/L NH4HCO3)、8分鐘內5%-35%；偵測器：UV 254nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：519；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6+D2O)：δ 8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.92(d,J=8.3Hz,1H),6.93(d,J=7.5Hz,1H),6.53-6.49(m,1H),6.07(d,J=7.5Hz,1H),4.69-4.64(m,1H),3.30-3.17(m,2H),3.09-3.05(m,2H),3.02(s,3H),2.11-2.03(m,2H)。
實例245 碳酸氫3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1,1-二甲基氮雜環丁烷-1-鎓
Figure 105120065-A0202-12-0282-490
步驟A：4-碘-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯-1,2-二磺醯胺
在0℃下，在氮氣下，向1-甲基氮雜環丁烷-3-胺(0.32g，3.69mmol)於THF(10mL)中之經攪拌的溶液中添加2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(1.3g，1.68mmol)及TEA(0.70mL，5.03mmol)。在0℃下攪拌溶液15分鐘，接著在0℃下添加NCS(0.45g，3.36mmol)。在0℃下，在氮氣下，攪拌混合物1.5小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用EA(100mL)稀釋且用鹽水(3×100mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：860。
步驟B：4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，向4-碘-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯-1,2-二磺醯胺(1.1g，1.28mmol)於1,4-二噁烷(7mL)及水(3mL)中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0283-363
酸(0.34g，1.92mmol)、Na2CO3(0.41g，3.84mmol)及Pd(PPh3)4(0.15g，0.13mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用含10% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：865。
步驟C：4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(N-(第三丁氧基羰基)-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H- 四唑-5-基)苯基)-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯
向4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N2,N2-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯-1,2-二磺醯胺(0.67g，0.78mmol)、TEA(0.34mL，2.30mmol)及DMAP(19mg，0.16mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加Boc2O(0.85g，3.87mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將所得混合物倒入水(50mL)中。用EA(3×50mL)萃取水相。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：1265。
步驟D：3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(第三丁氧基羰基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1,1-二甲基氮雜環丁烷-1-鎓
向4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(N-(第三丁氧基羰基)-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯(0.90g，0.71mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加碘甲烷(0.15g，1.07mmol)及Cs2CO3(0.70g，2.10mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將所得混合物倒入水(50mL)中。用EA(3×100mL)萃取水相。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中：LCMS[M]+：1279。
步驟E：羰酸氫3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1,1-二甲基氮雜環丁烷-1-鎓
如針對實例244，步驟C所述，使用3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1-(第三丁氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(第三丁氧基羰基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1,1-二甲基氮雜環丁烷-1-鎓(0.7g，0.55mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至30% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：6.12min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M-HCO3 -]+：519；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.76(s,1H),8.27-8.18(m,1H),8.16-8.02(m,1H),7.89(brs,3H),6.92-6.88(m,1H),6.44-6.42(m,1H),6.21(brs,2H),6.04-5.84(m,1H),4.75-4.62(m,1H),4.44-4.39(m,4H),3.17(s,3H),3.16(s,3H)。
實例246 (R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(1-(2-胺基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0285-491
步驟A：(R)-4-碘-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(吡咯啶-3-基)苯-1,2-二磺醯胺
在0℃下，向(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第 三丁酯(4.0g，4.17mmol)於DCM(40mL)中之經攪拌的溶液中添加TFA(8mL)。使溶液升溫至室溫且攪拌0.5小時。使用7% NaHCO3水溶液將反應溶液之pH值調整至8且用DCM(2×200mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×400mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用含10% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：740。
步驟B：(R)-(2-(3-(4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(R)-4-碘-N2-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(吡咯啶-3-基)苯-1,2-二磺醯胺(1.70g，2.30mmol)及(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.73g，4.60mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)3(1.95g，9.19mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在室溫下，在氮氣下，攪拌混合物1小時。所得混合物用NH4Cl飽和水溶液(50mL)淬滅且用EA(3×40mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含60% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：883。
步驟C：(R)-(2-(3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-(2-(3-(4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.40g，0.45mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(1 mL)中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0287-364
酸(0.20g，1.13mmol)、Na2CO3(0.14g，1.36mmol)及Pd(dppf)Cl2加合物CH2Cl2(74mg,0.09mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用含10% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：888。
步驟D：(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(1-(2-胺基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(R)-(2-(3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.10g，0.11mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Select CSH製備型C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至25%；254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：548；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.23(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.57(brs,3H),6.94(d,J=7.6Hz,1H),6.54(t,J=7.6Hz,1H),6.40(brs,2H),6.10(d,J=7.6Hz,1H),3.98-3.94(m,1H),2.88-2.81(m,2H),2.75-2.71(m,1H),2.70-2.58(m,4H),2.38-2.32(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.72-1.66(m,1H)。
實例247 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-1-(1-胺基-3-羥基-2-(羥基甲基)丙- 2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0288-492
步驟A：(1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯
在0℃下，向2-胺基-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇(25.0g，206mmol)於EA(200mL)及水(100mL)中之劇烈攪拌混合物添加NaHCO3(52.0g，619mmol)及Cbz-Cl(59mL，413mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物4小時。所得混合物用EA(300mL)稀釋，用水(3×150mL)及鹽水(3×150mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：256。
步驟B：(5-(羥基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)胺基甲酸苯甲酯
在0℃下，向(1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯(35.0g，137mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(4.7g，27.41mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(28.6g，274mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用EA(500mL)稀釋，用水(3×250mL)及鹽水(3×300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含15% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：296。
步驟C：甲烷磺酸(5-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯
在0℃下，向(5-(羥基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)胺基甲酸 苯甲酯(14.0g，47.4mmol)於DCM(200mL)中之溶液中添加TEA(20mL，142mmol)及MsCl(7.4mL，95mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物4小時。所得混合物用水(3×300mL)及鹽水(3×300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：374。
步驟D：(5-(胺基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)胺基甲酸苯甲酯
向甲烷磺酸(5-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯(13.0g，34.80mmol)於DMF(170mL)中之溶液中添加1,3-二側氧基異吲哚啉-2-化鉀(12.9g，69.60mmol)。在65℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用EA(400mL)稀釋。經分離之有機層用水(3×300mL)及鹽水(3×300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於水合肼(80%，100mL)及EtOH(100mL)之溶液中。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物3小時。所得混合物用EA(500mL)稀釋，接著用水(3×300mL)及鹽水(3×300mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟：[M+1]+：295。
步驟E：N-[5-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基]胺基甲酸苯甲酯
在0℃下，向(5-(胺基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)胺基甲酸苯甲酯(10.0g，34.0mmol)於DCM(150mL)中之溶液中添加TEA(4.8mL,34.0mmol)及Boc2O(7.4g，34.0mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用DCM(300mL)稀釋，接著用水(3×250mL)及鹽水(3×250mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含20% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化 合物：LCMS[M+1]+：395。
步驟F：((5-胺基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向N-[5-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基]胺基甲酸苯甲酯(2.6g，6.59mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20重量%，0.93g，1.32mmol)。在室溫下，在氫氣下，攪拌反應混合物72小時。過濾所得混合物。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含33% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1261。
步驟G：((5-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(1.73g，2.23mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加((5-胺基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.2g，4.46mmol)及TEA(0.9mL，6.69mmol)持續10分鐘。混合物用氮氣脫氣三次。接著，添加NCS(0.60g，4.46mmol)且在0℃下，在氮氣下，攪拌混合物1.5小時。在真空下濃縮所得混合物。用EA(300mL)稀釋殘餘物。有機層用鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含25% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1034。
步驟H：((5-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C，使用((5-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)- 2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.24g，1.20mmol)及(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0291-365
酸(0.53g，3,00mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1039。
步驟I：4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-1-(1-胺基-3-羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用((5-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.50g，0.48mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge C18 OBD製備型管柱，100Å，5μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：9分鐘內3% B至25% B；偵測器：254及210nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：539；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.49(brs,2H),6.92(dd,J=7.7Hz,1.1Hz,1H),6.51(t,J=7.8Hz,1H),6.26(s,2H),6.07(d,J=7.7Hz,1H),5.37(brs,2H),3.57-3.39(m,4H),3.19(s,2H)。
實例248 (3R)-3-{[4-(2-胺基-1H-1,3-苯并二唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯]磺醯胺}-1-(2-胺基乙基)-1-甲基吡咯啶-1-鎓；甲烷過氧酸鹽
Figure 105120065-A0202-12-0292-493
步驟A：(R)-(2-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在氮氣下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯亞磺酸(2.50g，3.22mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加NCS(0.86g，6.45mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時。在0℃下，向所得溶液添加(R)-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.48g，6.45mmol)及TEA(1.35mL,9.67mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌所得混合物1小時。所得溶液用EA(100mL)稀釋，接著用飽和Na2SO3(2×50mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含70% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1003。
步驟B：碘化(3R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1-甲基吡咯啶-1-鎓
向(R)-(2-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.20g，1.20mmol)於丙酮(10mL)中之溶液中添加碘甲烷(0.68g，4.79mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物3小時。在真空下濃縮所得溶液獲得標題化合物，其未經進一步純化即用 於下一步驟中。LCMS[M-I+H]+：1017。
步驟C：碘化(3R)-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1-甲基吡咯啶-1-鎓
在室溫下，向碘化(3R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1-甲基吡咯啶-1-鎓(1.60g，1.40mmol)於1,4-二噁烷(20mL)及水(5mL)中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0293-366
酸(0.62g，3.49mmol)、Pd(PPh3)4(0.32g，0.28mmol)及Na2CO3(0.44g，4.19mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下在氮氣下攪拌4小時。所得混合物用水(50mL)稀釋。用EA(3×50mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M-I+H]+：1022。
步驟D：(3R)-3-{[4-(2-胺基-1H-1,3-苯并二唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯]磺醯胺}-1-(2-胺基乙基)-1-甲基吡咯啶-1-鎓；甲烷過氧酸鹽
如針對實例244，步驟C所述，使用碘化(3R)-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1-甲基吡咯啶-1-鎓(1.40g，1.22mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至25% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：6.72min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得 標題化合物：LCMS[M-HCO3 -]+：562；1H NMR(400MHz,DCl)：δ 6.59(d,J=8.3Hz,1H),6.08-5.96(m,1H),5.29(d,J=8.2Hz,1H),5.10-5.04(m,1H),4.81(d,J=7.6Hz,0.5H),4.65(d,J=7.6Hz,0.5H),2.53(d,J=13.2Hz,1H),2.13-1.97(m,1H),1.97-1.61(m,5H),1.58-1.55(m,2H),1.32-1.29(m,1H),1.19-1.17(m,2H),0.72-0.65(m,1H),0.50-0.27(m,1H)。
實例249 (3S)-3-{[4-(2-胺基-1H-1,3-苯并二唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯]磺醯胺}-1-(2-胺基乙基)-1-甲基吡咯啶-1-鎓甲烷過氧酸鹽
Figure 105120065-A0202-12-0294-494
步驟A：(S)-(2-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在氮氣下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯亞磺酸(2.00g，2.58mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加NCS(0.69g，5.16mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時。在0℃下，向所得溶液添加(S)-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.18g，5.16mmol)及TEA(1.10mL，7.74mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌混合物1小時。所得混合物用EA(100mL)稀釋，接著用飽和Na2SO3(2×50mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含 70% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1003。
步驟B：碘化(3S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1-甲基吡咯啶-1-鎓
向(S)-(2-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.20g，1.20mmol)於丙酮(10mL)中之溶液中添加碘甲烷(0.68g，4.79mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物3小時。在真空下濃縮所得溶液獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M-I+H]+：1017。
步驟C：碘化(3S)-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1-甲基吡咯啶-1-鎓
在室溫下，向碘化(3S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1-甲基吡咯啶-1-鎓(1.50g，1.31mmol)於1,4-二噁烷(20mL)及水(5mL)中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0295-367
酸(0.58g，3.28mmol)、Pd(PPh3)4(0.30g，0.26mmol)及Na2CO3(0.42g，3.93mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下在氮氣下攪拌4小時。所得混合物用水(50mL)稀釋。用EA(3×50mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M]+：1022。
步驟D：(3S)-3-{[4-(2-胺基-1H-1,3-苯并二唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H- 1,2,3,4-四唑-5-基)苯]磺醯胺}-1-(2-胺基乙基)-1-甲基吡咯啶-1-鎓甲烷過氧酸鹽
如針對實例244，步驟C，使用碘化(3S)-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1-甲基吡咯啶-1-鎓(1.00g，0.87mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：2分鐘內5% B至5% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：6.72min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M-HCO3 -]+：562；1H NMR(400MHz,DCl)：δ 6.60(d,J=8.3Hz,1H),6.04(d,J=8.2Hz,1H),5.31(d,J=8.1Hz,1H),5.13-5.04(m,1H),4.83(d,J=8.0Hz,0.5H),4.66(d,J=8.0Hz,0.5H),2.55-2.53(m,1H),2.12-1.97(m,1H),1.97-1.61(m,5H),1.58-1.55(m,2H),1.32-1.29(m,1H),1.19-1.15(m,2H),0.72-0.65(m,1H),0.50-0.27(m,1H)。
實例250 (S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3-胺基吡咯啶-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0296-495
步驟A：3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2- (2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺
如針對實例246，步驟C所述，使用3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(2.0g，2.28mmol)及(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0297-368
酸(1.62g，9.13mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：881。
步驟B：4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
在0℃下，向3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(1.30g，1.48mmol)於THF(13mL)中之經攪拌的溶液中添加TBAF(1.54g，5.90mmol)。在室溫下攪拌反應溶液1小時。所得溶液用EA(100mL)稀釋，接著用KHSO4飽和水溶液(5×100mL)洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：781。
步驟C：(S)-3-胺基-3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在冰浴中，向4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(0.50g，0.64mmol)於THF(5mL)中之經攪拌的溶液中添加(R)-3-胺基-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.28g，1.28mmol)及TEA(0.27mL，1.92mmol)。所得溶液在氮氣下脫氣三次且攪拌15分鐘。向反應溶液緩慢添加NCS(0.17g，1.28mmol)。在15℃下，在氮氣下，攪拌混合物2小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，接著用EA(3 ×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用含10% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：994。
步驟D：(S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3-胺基吡咯啶-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C，使用(S)-3-胺基-3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.40g，0.40mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：7分鐘內5% B至30% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：534；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.72(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.32(dd,J=7.2Hz,0.8Hz,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),6.84-6.81(m,1H),3.83-3.80(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.63-3.60(m,4H),2.58-2.55(m,1H),2.43-2.40(m,1H)。
實例251 (R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3-胺基吡咯啶-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0299-496
步驟A：(R)-3-胺基-3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例250，步驟C所述，使用(S)-3-胺基-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.21g，0.96mmol)製備標題化合物，獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]994。
步驟B：(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3-胺基吡咯啶-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(R)-3-胺基-3-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：7分鐘內5% B至30% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：5.81min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：534；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.72(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.32(dd,J=7.2Hz,1.2Hz,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),6.82(m 1H),3.83-3.80(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.63-3.60(m,4H),2.58-2.55(m,1H),2.43-2.40(m,1H)。
以與針對實例244所述類似之方式，使用2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯亞磺酸及相應
Figure 105120065-A0202-12-0300-369
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0300-370
酸酯及經保護之胺(通常Boc保護)(如本文所述製備或自商業來源獲得)作為起始物質，製備下表中之實例252-268。
Figure 105120065-A0202-12-0300-497
Figure 105120065-A0202-12-0301-498
Figure 105120065-A0202-12-0302-499
Figure 105120065-A0202-12-0303-500
實例269 2-胺基-N-(4'-(N-((R)-吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0303-501
步驟A：(R)-3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-5'-側氧基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.0g，5.21mmol)於1,4-二噁烷(12mL)及水(3mL)中之溶液中添加Na2CO3(2.76g，26.00mmol)、3-側氧基環己-1-烯
Figure 105120065-A0202-12-0303-371
酸(4.63g，33.07mmol)及Pd(PPh3)4(1.20g，1.00mmol)。混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下在氮氣下攪拌6小時。所得混合物用水(150mL)稀釋，且用EA(3×200mL)萃取。合併之有機層用水(3×500mL)及鹽水(3×500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含70% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：928。
步驟B：(3R)-3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-5'-羥基-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基-磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(R)-3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-5'-側氧基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基-磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.80g，4.09mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加NaBH4(0.93g，24.60mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(150mL)淬滅，接著用EA(3×150mL)萃取。合併之有機層用水(3×300mL)及鹽水(3×300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：930。
步驟C：(3R)-3-(5'-疊氮基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基-磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(3R)-3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-5'-羥基-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基-磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.60g，2.80mmol)於甲苯(15mL)中之溶液中添加DBU(3.80g，25.20mmol)及DPPA(4.60g，16.77mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物2小時。所得混合物用水(100mL)淬滅，接著用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×200mL)及鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含20% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：[M+1]+：955。
步驟D：(3R)-3-(5'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基-磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(3R)-3-(5'-疊氮基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基-磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，2.09mmol)於THF(9mL)及水(3mL)中之溶液中添加三苯基膦(0.72g，2.7mmol)及氫氧化鉀(0.18g，3.1mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，接著用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×200mL)及鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含20% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：929。
步驟E：(3R)-3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-5'-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(3R)-3-(5'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基-磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.50g，1.61mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加TEA(0.70mL，4.84mmol)、2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(0.28g，1.61mmol)及HATU(1.80g，4.80mmol)。反應混合物經氮氣脫氣三次且在室溫下攪拌16小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，接著用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×200mL)及鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含60% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M +1]+：1086。
步驟F：2-胺基-N-(4'-(N-((R)-吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(3R)-3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-5'-(2-((第三氧基羰基)胺基)乙醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.40g，1.30mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：C18 OBD管柱，130Å，5μm，30mm×50mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：50mL/min；梯度：5分鐘內5% B至17% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：526；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.51(d,J=8.2Hz,1H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),5.36-5.35(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.66(s,2H),3.40-3.38(m,4H),2.22-2.20(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.73-1.67(m,2H),1.57-1.56(m,1H),1.49-1.39(m,1H)。
實例270 2-胺基-N-((3R)-3-(4-(N-((R)-吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)環己基)乙醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0306-502
步驟A：2-胺基-N-((3R)-3-(4-(N-((R)-吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)環己基)乙醯胺
向2-胺基-N-(4'-(N-((R)-吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-3-基)乙醯胺(0.30g，0.57mmol)於MeOH(15mL)中之懸浮液添加PtO2(38.9mg，0.17mmol)及濃HCl(2.50mL)。在45℃下，在氫氣(20atm)下，攪拌混合物16小時。過濾所得混合物。在真空下濃縮濾液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：X Bridge BEH130製備型C18 OBD管柱19×150mm，5μm，13nm；移動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內0% B至4% B，6分鐘內4% B至15%；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：528；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.53(d,J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),3.69-3.59(m,2H),3.59-3.31(m,5H),2.29-2.12(m,1H),2.10-1.60(m,6H),1.60-1.38(m,2H),1.38-1.10(m,2H)。
實例271 (R)-4-(4-(N-(吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0307-503
步驟A：(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯 甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.50g，0.52mmol)及(2-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0308-372
酸(0.21g，1.04mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：993。
步驟B：(R)-4-(4-(N-(吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.24g，0.24mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×150mm，5μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至22% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：533；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.99(brs,3H),7.78-7.76(m,1H),7.37-7.35(m,1H),6.97(t,J=8.0Hz,1H),6.44-6.42(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.33-3.29(m,2H),3.19-3.12(m,2H),2.18-2.09(m,1H),1.95-1.87(m,1H)。
實例272 4-(2-((S)-1-胺基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0309-504
步驟A：(R)-3-(2',3'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.80g，1.88mmol)於1,4-二噁烷(12mL)及水(3mL)中之溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0309-373
-2-基)苯-1,2-二胺(1.76g，7.50mmol)、Na2CO3(0.56g，5.63mmol)及Pd(PPh3)4(0.43g，0.36mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在100℃下，在氮氣下，用微波輻射照射反應混合物0.5小時。所得混合物用水(200mL)稀釋，接著用EA(3×200mL)萃取。合併之有機層用水(3×200mL)及鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：940。
步驟B：(R)-3-(2'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基-磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(R)-3-(2',3'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基-磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.55g，0.59mmol)於THF(5mL)中之經攪拌的溶液添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(0.13g，0.70mmol)、TEA(0.18 g，1.76mmol)及HATU(0.45g，1.17mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物5小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用EA(50mL)溶解，用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含80% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1111。
步驟C：(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在60℃下，攪拌(R)-3-(2'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.45g，0.41mmol)於AcOH(5mL)中之溶液30分鐘。在真空下濃縮所得混合物獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：1093。
步驟D：4-(2-((S)-1-胺基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((R)-吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.35g，0.32mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Select CSH製備型C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相A：含有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內10% B至25% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M-1]-： 531；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.72(d,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.17-7.15(m,1H),5.18-5.15(m,1H),4.34-4.31(m,1H),3.59-3.40(m,4H),2.37-2.34(m,1H),1.97-1.95(m,4H)。
實例273 4-(2-((R)-1-胺基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0311-505
步驟A：(R)-3-(2'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-((R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(R)-3-(2',3'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基-磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.55g，0.59mmol)於THF(5mL)中之經攪拌的溶液中添加(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(0.11g，0.59mmol)、TEA(0.18g，1.76mmol)及HATU(0.45g，1.17mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物5小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於EA(50mL)中，接著用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含80% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1111。
步驟B：(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((R)-1-((第 三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在60℃下攪拌(R)-3-(2'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-((R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.48g，0.43mmol)於AcOH(5mL)中之溶液30分鐘。在真空下濃縮所得混合物獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：1093。
步驟C：4-(2-((R)-1-胺基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(( R )-吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((R)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.38g，0.35mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Select CSH製備型C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內10% B至25% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：533；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.72(d,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.17-7.15(m,1H),5.18-5.15(m,1H),4.34-4.31(m,1H),3.59-3.40(m,4H),2.37-2.34(m,1H),1.97-1.95(m,4H)。
實例274 (R)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0313-506
步驟A：(R)-3-(3',4'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.50g，1.56mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0313-374
-2-基)苯-1,2-二胺(0.55g，2.34mmol)、Na2CO3(0.50g，4.69mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：940。
步驟B：(R)-3-(3'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(0.22g，1.23mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加(R)-3-(3',4'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基-磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.49mL，1.17mmol)、HATU(0.53g，1.40mmol)及DIEA(0.23g，1.76mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物2小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，接著用EA(3×80mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含70% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1097。
步驟C：(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在55℃下攪拌(R)-3-(3'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.55g，0.50mmol)於AcOH(10mL)中之溶液2小時。所得溶液用水(50mL)稀釋，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含70% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1079。
步驟D：(R)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
向(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.38g，0.35mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加TFA(3mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物與苯甲醚(3×5mL)一起在真空下共蒸發。將粗產物溶解於TFA(10mL)中。在80℃下攪拌溶液1小時。在真空下濃縮所得混合物至乾燥，接著溶解於EA(30mL)中，用HCl水溶液(1.0M，3×30mL)萃取。在真空下濃縮合併之水層至乾燥。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物。管柱：X Bridge製備型OBD C18管柱30×150mm，5μm；移動相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3 ．H2O)，移動相B：ACN；流動速率：30mL/min；梯度：6分鐘內5% B至25% B；偵測器：254及220nm。合併溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：519；1H NMR(400MHz, DMSO-d 6+DCl)：δ 8.50(d,J=8.3Hz,1H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.63-7.52(m,1H),7.11(dd,J=8.5Hz,1.6Hz,1H),4.54(s,2H),4.08-4.06(m,1H),3.36-3.18(m,2H),3.13-3.07(m,2H),2.14-1.96(m,1H),1.87-1.82(m,1H)。
實例275 (R)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-N 1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0315-507
步驟A：(R)-3-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.10g，4.27mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0315-375
-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺(2.36g，8.54mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：982。
步驟B：(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(R)-3-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.3g，3.36mmol)於ACN(40mL)中之溶液中添加CuBr2(0.90g，4.03mmol)。接著在0℃下逐滴添加亞硝酸第三丁酯 (0.55g，5.38mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物2小時。所得混合物用水(100mL)淬滅，接著用EA(3×80mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含40% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1045,1047(1：1)。
步驟C：(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.50g，1.43mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加聯苯-2-胺甲磺酸t-BuXPhos鈀(II)(0.46g，0.57mmol)及Zn(CN)2(0.51g，4.30mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在55℃下在氮氣下攪拌16小時。所得混合物用飽和Na2CO3(100mL)稀釋，接著用EA(3×80mL)萃取。合併之有機層用FeSO4飽和水溶液(3×50mL)及鹽水(2×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含40% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：992。
步驟D：(R)-3-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.85g，0.86mmol)於MeOH(10mL) 及EA(5mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20% Pd，0.12g，0.86mmol)。接著添加4滴濃HCl。反應混合物用氫氣脫氣三次且在25℃下在氫氣下(30atm)攪拌16小時。過濾所得溶液。用MeOH(3×30mL)洗滌濾餅。在真空下濃縮合併之有機層獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：996。
步驟E：(R)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例274步驟D所述，使用(R)-3-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.70g，0.70mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物。管柱：XBridge製備型醯胺OBD管柱19×150mm，5μm 13nm；移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水；移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內90% B至65% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：6.43min。合併溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：536；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.27(d,J=8.3Hz,1H),7.85(d,J=8.3Hz,2H),7.40(s,1H),6.88(dd,J=8.3Hz,1.7Hz,1H),6.70(brs,3H),4.13(s,2H),4.09-4.03(m,1H),3.27-3.15(m,2H),3.14-2.97(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.89-1.81(m,1H)。
實例276 (R)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0318-508
步驟A：(R)-3-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.0g，3.13mmol)於1,4-二噁烷(30mL)及水(6mL)中之溶液中添加(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0318-376
酸(1.52g，7.81mmol)、Na2CO3(0.99g，9.38mmol)及Pd(PPh3)4(0.72g，0.63mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(70mL)淬滅，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：982。
步驟B：(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(R)-3-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.30g，2.34mmol)於ACN(20mL)中之溶液中逐滴添加溴化銅(II)(0.63g，2.81mmol)及亞硝酸第三丁酯 (0.39g，3.75mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物2小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含40% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀標題化合物之(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：LCMS[M+1]+：1045,1047。
步驟C：3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.80g，1.72mmol)於DMSO(8mL)中之溶液中添加氰基銅(0.46g，5.16mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在100℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物4小時。所得混合物用Na2CO3飽和水溶液(100mL)淬滅，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：992
步驟D：(R)-3-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺 基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.70g，0.71mmol)於EA(5mL)及濃HCl(2滴)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20重量%，0.14g，0.20mmol)。混合物用氫氣脫氣三次。在25℃下，在氫氣(20atm)下，攪拌反應混合物16小時。過濾所得混合物且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含80% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：996。
步驟E：(R)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(R)-3-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.30g，0.30mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：X Bridge製備型C18 OBD管柱，19×150mm，5μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至25% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：536；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)：δ 8.28(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,2H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),4.15-4.12(m,1H),4.09(s,2H),3.35-3.24(m,2H),3.17-3.09(m,2H),2.20-2.06(m,1H),1.94-1.86(m,1H)。
實例277 (R)-4-(6-胺基吡啶-2-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0321-509
步驟A：(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.50g，0.52mmol)及(6-溴吡啶-2-基)
Figure 105120065-A0202-12-0321-377
酸(0.21g，1.04mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：989,991(1：1)。
步驟B：(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.30g，0.30mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加胺基甲酸第三丁酯(0.07g，0.61mmol)、Brettphos Pd G 3(0.06g，0.06mmol)及K3PO4(0.19g，0.91mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物4小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡 啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：LCMS[M+1]+：1026。
步驟C：(R)-4-(6-胺基吡啶-2-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.18g，0.18mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：X Bridge製備型C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內0% B至5% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：466；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.30(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.97(brs,3H),6.99(t,J=8.0Hz,1H),6.27(d,J=8.4Hz,1H),5.93(brs,2H),5.50(d,J=7.6Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),3.27-3.16(m,2H),3.09-3.00(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.79-1.71(m,1H)。
以與針對實例277所述類似之方式，使用(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及相應
Figure 105120065-A0202-12-0322-378
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0322-379
酸酯(如本文所述或獲自商業來源)作為起始物質，製備下表中之實例278-291。在
Figure 105120065-A0202-12-0322-380
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0322-381
酸酯中間物具有Boc保護之胺的情形中，如實例244，步驟C所述在PMB基團之最終TFA脫除保護基期間移除Boc基團。
Figure 105120065-A0202-12-0323-510
Figure 105120065-A0202-12-0324-511
Figure 105120065-A0202-12-0325-512
實例292 (S)-4-(4-(N-(吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0325-513
步驟A：(S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.60g，0.63mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中之溶液中 添加(2-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0326-382
酸(0.26g，1.25mmol)、Na2CO3(0.23g，2.19mmol)及Pd(PPh3)4(0.14g，0.13mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3× 0mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含3% MeOH之EA溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：993。
步驟B：(S)-4-(4-(N-(吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-胺磺醯基-2-(2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.20g，0.20mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×150mm，5μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至25% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：533；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.25(d,J=8.1Hz,1H),8.03(brs,3H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),6.98(t,J=8.1Hz,1H),6.45(d,J=7.6Hz,1H),4.14-4.11(m,1H),3.32-3.20(m,2H),3.15-3.09(m,2H),2.19-2.08(m,1H),1.97-1.89(m,1H)。
以與針對實例292所述類似之方式，使用(S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及相應
Figure 105120065-A0202-12-0326-383
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0326-384
酸酯(如本文所述或 獲自商業來源)作為起始物質，製備下表中之實例293-295。
Figure 105120065-A0202-12-0327-514
實例296 (S)-N 1-(2-胺基-3-羥基丙基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0327-515
步驟A：(S)-(1-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(S)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.1g，1.14mmol)及(1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0328-385
酸(0.37g，2.30mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS(ESI)[M+1]+：954。
步驟B：(S)-N1-(2-胺基-3-羥基丙基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(S)-(1-(4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.64g，0.67mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。將粗產物溶解於TFA(4mL)中。在80℃下攪拌溶液1小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水(0.05% NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內30% B至70%B；偵測器：254及220nm；滯留時間：8.25min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：494；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.25(d,J=11.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.00(d,J=11.2Hz,1H),7.77(brs,3H),7.28(d,J=10.0Hz,1H),6.85(t,J=10.0Hz,1H),6.34(d,J=10.0Hz,1H),5.38(s,1H),3.64-3.53(m,2H),3.28-3.20(m,3H)。
實例297 (S)-N 1-(2-胺基-3-羥基丙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0329-516
步驟A：(S)-(1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(S)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.80g，0.83mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0329-386
-2-基)吡啶-2-胺(0.46g，2.08mmol)及Pd(PPh3)4(0.20g，0.17mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物中添加Na2CO3(0.27g，2.49mmol)於水(2.5mL)中之溶液。混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下攪拌12小時。使所得混合物冷卻至室溫，用水(150mL)稀釋，接著用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含10% MeOH之EA溶離純化殘餘物獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：930。
步驟B：(S)-N1-(2-胺基-3-羥基丙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(S)-(1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.61g，0.66mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，移動相B： ACN；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內2% B至20% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：8.3min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：470；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.49(brs,3H),6.71(d,J=6.4Hz,1H),6.15(d,J=8.8Hz,1H),5.99(brs,2H),5.29(brs,1H),3.59-3.46(m,2H),3.21-3.01(m,3H)。
實例298 (R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)-苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0330-517
步驟A：(R)-(3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.0g，1.00mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中之經攪拌的溶液添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0330-387
酸(0.37g，2.10mmol)、Na2CO3(0.33g，3.10mmol)及Pd(PPh3)4(0.12g，0.10mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物12小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水 Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含5% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：969。
步驟B：(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)-苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(R)-(3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.55g，0.57mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×250mm 10μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：25mL/min；梯度：8分鐘內5% B至35% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：6.8min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：509；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.64(d,J=8.2Hz,1H),8.11-7.97(m,1H),7.33(dd,J=8.0Hz,1.0Hz,1H),7.28-7.12(m,1H),6.89(d,J=7.2Hz,1H),4.16-3.92(m,1H),3.31-3.16(m,3H),2.98-2.80(m,1H)。
實例299 (R)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0331-518
步驟A：N-{[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-{[(2R)-3-{[(第 三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基丙基]胺磺醯基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.70g，0.73mmol)及((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0332-388
-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.53g，1.48mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：1083。
步驟B：(R)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用N-{[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-{[(2R)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基丙基]胺磺醯基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(0.60g，0.55mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X bridge C18，19×150mm；移動相：含ACN之水(10mmol/L NH4HCO3)，7分鐘內5%-30%；偵測器：UV 254nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：523；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)：δ 8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=8,0Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),6.84(t,J=7.8Hz,1H),6.35(d,J=7.4Hz,1H),3.97(s,2H),3.90-3.81(m,1H),3.17-3.12(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.96-2.93(m,1H),2.76-2.71(m,1H)。
實例300 (R)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0333-519
步驟A：(R)-(3-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，2.08mmol)及(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0333-389
酸(1.01g，5.19mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：986。
步驟B：(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例275，步驟B所述，使用(R)-(3-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.37g，1.39mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1049,1051(1：1)。
步驟C：(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例275，步驟C所述，使用(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H- 四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.86g，0.82mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：996。
步驟D：(R)-(3-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.60g，0.60mmol)於EA(4mL)及MeOH(8mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20% Pd，0.40g，0.60mmol)。接著添加4滴濃HCl。反應混合物用氫氣脫氣三次且在25℃下在氫氣下(約30atm)攪拌16小時。過濾所得混合物且用MeOH(3×20mL)洗滌濾餅。在真空下濃縮合併之有機層獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：1000。
步驟E：(R)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例274，步驟D所述，使用(R)-(3-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.55g，0.55mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物。管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱，30×100mm，5μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：25mL/min；梯度：10分鐘內5% B至25% B；偵測器：254nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：540；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.93-7.74(m,2H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),6.54(dd,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),6.31(brs,3H),4.04(s,2H),3.84-3.78 (m,1H),3.17-3.13(m,1H),3.06-3.01(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.74-2.69(m,1H)。
以與針對實例298所述類似之方式，使用(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯及相應
Figure 105120065-A0202-12-0335-390
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0335-391
酸酯(如本文所述製備或自商業來源獲得)作為起始物質，製備下表中之實例301-303。
Figure 105120065-A0202-12-0335-520
實例304 (S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)-苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0336-521
步驟A：(S)-(3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例298，步驟A所述，使用(S)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.00g，1.00mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：969。
步驟B：(S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)-苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(S)-(3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×250mm 10μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：25mL/min；梯度：8分鐘內5% B至35% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：509；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.64(d,J=8.4Hz,1H),8.11-7.97(m,1H),7.33(dd,J=8.0Hz,1.0Hz,1H),7.28-7.12(m,1H),6.89(d,J=7.2Hz,1H),4.16-3.92(m,1H),3.31-3.16(m,3H),2.98-2.82(m,1H)。
實例305 (S)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0337-522
步驟A：N-{[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-{[(2S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基丙基]胺磺醯基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(S)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.56g，0.58mmol)及((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0337-392
-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.52g，1.45mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：1083。
步驟B：(S)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用N-{[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-{[(2S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基丙基]胺磺醯基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(0.5g，0.46mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X bridge C18，19×150mm；移動相：含ACN之水(10mmol/L NH4HCO3)，7分鐘內5%- 30%；偵測器：UV 254nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：523；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)：δ 8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),6.81(t,J=7.8Hz,1H),6.30(d,J=7.2Hz,1H),3.91(s,2H),3.82-3.76(m,1H),3.18-3.13(m,1H),3.06-3.00(m,1H),2.92-2.89(m,1H),2.73-2.68(m,1H)。
實例306 (S)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0338-523
步驟A：(S)-(3-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(S)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.00g，2.08mmol)及(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0338-393
酸(1.01g，5.19mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：986。
步驟B：(S)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例275，步驟B所述，使用(S)-3-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑- 4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.50g，1.52mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1049,1051(1：1)。
步驟C：(S)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例275，步驟C所述，使用(S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.98g，0.93mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：996。
步驟D：(S)-(3-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(S)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.60g，0.60mmol)於EA(4mL)及MeOH(8mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20% Pd，0.40g，0.60mmol)。接著添加4滴濃HCl。反應混合物用氫氣脫氣三次且在25℃下在氫氣下(約30atm)攪拌16小時。過濾所得混合物且用MeOH(3×20mL)洗滌濾餅。在真空下濃縮合併之有機層獲得呈固體狀之(S)-(3-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即用於下一步驟：LCMS[M+1]+：1000。
步驟E：(S)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例274，步驟D所述，使用(S)-(3-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.58g，0.57mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物。管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內3% B至30% B；偵測器：254nm。合併溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：540；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.94-7.78(m,2H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),6.54(dd,J=7.4Hz,1.2Hz,1H),6.51-5.45(brs,5H),4.04(s,2H),3.84-3.81(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.75-2.71(m,1H)。
以與針對實例299所述類似之方式，使用(S)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯及相應
Figure 105120065-A0202-12-0340-394
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0340-395
酸酯(如本文所述製備或自商業來源獲得)作為起始物質，製備下表中之實例307-309。
Figure 105120065-A0202-12-0340-524
Figure 105120065-A0202-12-0341-525
實例310 (S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(哌嗪-2-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0341-526
步驟A：(S)-2-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(S)-2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯(1.00g，0.92mmol)及(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0341-396
酸(0.41g，2.30mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：1094。
步驟B：(S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(哌嗪-2-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(S)-2-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯(0.70g，0.64mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×250mm 10μm；移動相A：具有5mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：7分鐘內5% B至25% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：534；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.55(brs,3H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),6.48(t,J=7.6Hz,1H),6.15(brs,2H),6.04(d,J=7.6Hz,1H),3.23-3.16(m,1H),3.06-2.89(m,5H),2.73(d,J=8.4Hz,2H),2.69-2.53(m,1H)。
實例311 (S)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(哌嗪-2-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0342-527
步驟A：(2S)-2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(2S)-2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺 醯胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯(0.50g，0.46mmol)及((4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0343-397
-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.66g，1.84mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：1208。
步驟B：(S)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(哌嗪-2-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(2S)-2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯(0.3g，0.25mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×250mm，10μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：7分鐘內3% B至25% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：548；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.22(d,J=8.3Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),6.80(t,J=7.9Hz,1H),6.30(d,J=7.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.22-2.80(m,5H),2.71-2.67(m,2H)；2.55-2.51(m,2H)。
以與針對實例310所述類似之方式，使用(S)-2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯及相應
Figure 105120065-A0202-12-0343-398
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0343-399
酸酯(如本文所述製備或自商業來源獲得)作為起始物質，製備下表中的實例312-313。
Figure 105120065-A0202-12-0344-528
實例314 (R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(哌嗪-2-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0344-529
步驟A：(R)-2-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(R)-2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯(1.00g，0.92mmol)及(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0344-400
酸(0.33g，1.84mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：1094。
步驟B：(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(哌嗪-2-基甲基)-3- (2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(R)-2-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯(0.60g，0.55mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×250mm 10μm；移動相A：具有5mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：7分鐘內5% B至25% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：534；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.50(brs,3H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.48(t,J=7.6Hz,1H),6.15(brs,2H),6.04(d,J=7.6Hz,1H),3.19-3.09(m,1H),3.06-3.03(m,3H),2.98-2.89(m,2H),2.76-2.72(m,2H),2.58-2.54(m,1H)。
以與針對實例314所述類似之方式，使用(R)-2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二第三丁酯及相應
Figure 105120065-A0202-12-0345-401
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0345-402
酸酯(如本文所述製備或自商業來源獲得)作為起始物質，製備下表中之實例315-316。
Figure 105120065-A0202-12-0345-530
Figure 105120065-A0202-12-0346-531
實例317 (R)-N1-(1-胺基丙-2-基)-4-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0346-532
步驟A：(R)-(2-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(R)-2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.70g，0.71mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0346-403
-2-基)吡啶-2-胺(0.39g，1.78mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：948。
步驟B：(R)-N1-(1-胺基丙-2-基)-4-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在80℃下攪拌(R)-(2-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.40g，0.42mmol)於TFA(5mL)中之溶液3小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18，19mm×250mm，10μm；移動 相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：6分鐘內5% B至20% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：454；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.74(d,J=8.4Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=6.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.54(dd,J=6.4Hz,1.6Hz,1H),3.92-3.87(m,1H),3.15-3.11(m,1H),3.05-3.00(m,1H),1.13(d,J=6.8Hz,3H)。
實例318 (R)-N1-(1-胺基丙-2-基)-4-(6-胺基吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0347-533
步驟A：(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.65g，0.66mmol)及(6-溴吡啶-2-基)
Figure 105120065-A0202-12-0347-404
酸(0.13g，0.66mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：1011,1013。
步驟B：(R)-(2-(4-(6-胺基吡啶-2-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯
在室溫下，向(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙 基)胺基甲酸苯甲酯(0.20g，0.15mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙醯胺(0.08g，0.74mmol)、碘化銅(I)(14.11mg，0.07mmol)、Cs2CO3(0.15g，0.45mmol)及N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(13.07mg，0.15mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物4小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用含10% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：948。
步驟C：(R)-N1-(1-胺基丙-2-基)-4-(6-胺基吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在80℃下攪拌(R)-(2-(4-(6-胺基吡啶-2-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.12g，0.13mmol)於TFA(3mL)中之溶液2小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×250mm，10μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：7分鐘內5% B至25% B；偵測器：254及220nm；滯留時間；5.51min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：454；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.26(d,J=8.4Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.19(brs,3H),6.97(t,J=7.6Hz,1H),6.25(d,J=8.0Hz,1H),5.88(brs,2H),5.49(d,J=7.6Hz,1H),3.61-3.51(m,1H),2.85-2.83(m,2H),1.05(d,J=6.4Hz,3H)。
實例319 N 1-((3R,4S)-4-胺基吡咯啶-3-基)-4-(2-胺基喹啉-8-基)-3-(2H-四唑-5- 基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0349-534
步驟A：(3R,4S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)喹啉-8-基)苯基磺醯胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(3R,4S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.45g，0.42mmol)及(2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)喹啉-8-基)
Figure 105120065-A0202-12-0349-405
酸(0.15g，0.50mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1211。
步驟B：N 1 -((3R,4S)-4-胺基吡咯啶-3-基)-4-(2-胺基喹啉-8-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(3R,4S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)喹啉-8-基)苯基磺醯胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.29g，0.24mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD，100Å，5μm，19mm×250mm；移動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：7分鐘內7% B至30% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：531；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=8.4 Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=6.6Hz,1H),6.84-6.79(m,1H),6.75-6.72(m,2H),6.32(brs,2H),3.86-3.77(m,1H),3.52-3.23(m,4H),2.90-2.83(m,1H)。
實例320 N1-((3R,4S)-4-胺基吡咯啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0350-535
步驟A：(3R,4S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯基磺醯胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(3R,4S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.80g，0.74mmol)及(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)
Figure 105120065-A0202-12-0350-406
酸(0.27g，1.64mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1065。
步驟B：N1-((3R,4S)-4-胺基吡咯啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例274，步驟D所述，使用(3R,4S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)苯基磺醯胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.49g，0.46mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。使用以下條件純化粗產物：管柱：Sunfire製備型C18 OBD管柱，10μm，19×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移 動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：9分鐘內6% B至22% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：505；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.42(s,1H),8.27(d,J=8.4Hz,1H),7.96-7.76(m,2H),7.58(t,J=7.3Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),6.45-6.41(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.54-3.37(m,1H),3.23-3.07(m,3H),2.79-2.74(m,1H)。
實例321 N 1-((3R,4S)-4-胺基吡咯啶-3-基)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0351-536
步驟A：(3R,4S)-3-(4-(2-胺基噻唑-5-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(3R,4S)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.80g，0.74mmol)及(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0351-407
-2-基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.36g，1.12mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1147。
步驟B：N1-((3R,4S)-4-胺基吡咯啶-3-基)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例274，步驟D所述，使用(3R,4S)-3-(4-(2-胺基噻唑-5- 基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.56g，0.54mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型醯胺OBD管柱19×150mm，5μm 13nm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內90% B至60% B；偵測器：254nm。合併溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：487；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+DCl)：δ 8.13(d,J=8.6Hz,1H),7.87(d,J=8.6Hz,1H),6.68(s,1H),3.68-3.60(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.22-3.09(m,3H),2.80-2.76(m,1H)。
實例322 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3S,4R)-4-胺基吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0352-537
步驟A：(3S,4R)-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基 磺醯胺基)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(9.50g，8.60mmol)於1,4-二噁烷(100mL)及水(25mL)中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0352-449
酸(3.79g，21.4mmol)、Na2CO3(2.72g，25.7mmol)及Pd(PPh3)4(1.98 g，1.70mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下在氮氣下攪拌4小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含80% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1114。
步驟B：4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3S,4R)-4-胺基吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例274，步驟D所述，使用(3S,4R)-3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.80g，5.20mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：Atlantis製備型C18管柱，移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水；移動相B：ACN；流動速率：100mL/min；梯度：5分鐘內5% B至5% B，15分鐘內5% B至20% B；偵測器：254nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：520；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.5Hz,1H),6.89(dd,J=7.7Hz,1.1Hz,1H),6.46(t,J=7.7Hz,1H),6.13(brs,2H),6.03(d,J=7.7Hz,1H),3.79(q,J=5.9Hz,1H),3.52(q,J=6.2Hz,1H),3.30-3.21(m,3H),2.94-2.82(m,1H)。
實例323 4-(2-((S)-1-胺基-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3S,4R)-4-胺基吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0354-538
步驟A：(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(2',3'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，1.80mmol)於1,4-二噁烷(12mL)及水(3mL)中之溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0354-450
-2-基)苯-1,2-二胺(1.67g，7.21mmol)、Na2CO3(0.57g，5.41mmol)及Pd(PPh3)4(0.42g，0.36mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在100℃下，在氮氣下，用微波輻射照射反應混合物0.5小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，接著用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS([M+1]+：1089。
步驟B：(3S,4R)-3-(2'-胺基-3'-((R)-3-(苯甲基氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(2',3'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四 唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.75g，0.69mmol)於THF(7mL)中之經攪拌的溶液中添加(R)-3-(苯甲基氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(0.22g，0.76mmol)、HATU(0.52g，1.38mmol)、TEA(0.29mL，2.07mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次。在50℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物3小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1366。
步驟C：(3S,4R)-3-(4-(2-((S)-2-(苯甲基氧基)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在60℃下，攪拌(3S,4R)-3-(2'-胺基-3'-((R)-3-(苯甲基氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.70g，0.51mmol)於AcOH(8mL)中之溶液30分鐘。在真空下濃縮所得混合物獲得呈固體狀之(3S,4R)-3-(4-(2-((S)-2-(苯甲基氧基)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即用於下一步驟：LCMS[M+1]+：1348。
步驟D：(3R,4S)-3-胺基-4-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)- 3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(3S,4R)-3-(4-(2-((S)-2-(苯甲基氧基)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.55g，0.48mmol)於MeOH(7mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20% Pd，0.8g，1.05mmol)。混合物用氫氣脫氣三次。在室溫下，在氫氣下，攪拌混合物三天。過濾所得混合物。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1124。
步驟E：4-(2-((S)-1-胺基-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3S,4R)-4-胺基 吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(3R,4S)-3-胺基-4-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.30g，0.27mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge Shield RP18 OBD管柱19×250mm，10μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：16分鐘內1% B至23% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：14.0min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之4-(2-((S)-1-胺基-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((3S,4R)-4-胺基吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺：LCMS[M+1]+：564；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.79(d,J=8.Hz,1H),8.17(d,J=8.3Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.50(m,1H),7.16(m,1H),4.61(m,1H),4.22(m,3H),3.89(m,1H), 3.80(m,1H),3.55(m,1H),3.35(m,2H)。
以與針對實例323所述類似之方式，使用(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及相應
Figure 105120065-A0202-12-0357-451
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0357-452
酸酯(如本文所述製備或自商業來源獲得)作為起始物質，製備下表中之實例324-328。
Figure 105120065-A0202-12-0357-539
Figure 105120065-A0202-12-0358-540
實例329 4-(2-胺基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-胺基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0358-541
步驟A：(2-(4-(2-胺基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基 磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
向(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.9g，0.96mmol)於1,4-二噁烷(6mL)及水(2mL)中之溶液中添加(2-胺基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0358-453
酸(0.33g，1.73mmol)、Pd(PPh3)4(0.17g，0.15mmol)、Na2CO3(0.31g，2.89mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次。在100℃下藉由微波輻射照射反應混合物50分鐘。所得混合物用水(30mL)稀釋，接著用EA(3×30mL)萃取。合併之有機層用水(3×30mL)及鹽水(3×30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用含10% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(2-(4-(2-胺基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基) 胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯：[M+1]+：953。
步驟B：4-(2-胺基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-胺基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(2-(4-(2-胺基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基 磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.50g，0.53mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×250mm 10μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：25mL/min；梯度：8分鐘內5% B至25% B；偵測器：254及220nm：合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：493；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6+D2O)：δ 8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=8.3Hz,1H),6.36(d,J=7.9Hz,1H),6.03(d,J=7.8Hz,1H),3.20(t,J=6.1Hz,2H),2.92(t,J=6.1Hz,2H),2.19(s,3H)。
實例330 (S)-4-(2-(1-胺基-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-胺基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0359-542
步驟A：(R)-(1-((2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)- [1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向2',3'-二胺基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺(2.0g，2.34mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌的溶液中添加(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙酸(0.53g，2.57mmol)、HATU(1.78g，4.67mmol)、TEA(0.98mL，7.01mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在室溫下，在氮氣下，攪拌混合物5小時。所得混合物用水(200mL)稀釋，接著用DCM(3×200mL)萃取。合併之有機層用水(3×200mL)及鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1043。
步驟B：(S)-(1-(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯
在60℃下，攪拌(R)-(1-((2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，1.92mmol)於AcOH中之溶液30分鐘。在真空下濃縮所得混合物獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：1025。
步驟C：2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
在0℃下，向(S)-(1-(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯 基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.50g，1.50mmol)於THF(10mL)中之經攪拌的溶液添加TBAF(1.90g，6mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用EA(100mL)稀釋，用KHSO4飽和水溶液(5×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：925。
步驟D：N-[(1S)-1-[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(0.50g，0.54mmol)中之經攪拌的溶液添加(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.17g，1.10mmol)、TEA(0.22mL，1.60mmol)持續10分鐘。混合物用氮氣脫氣三次。接著，向混合物添加NCS(0.15g，1.10mmol)。在0℃下，在氮氣下，攪拌混合物1.5小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用EA(50mL)溶解，用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含75% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1083。
步驟E：(S)-4-(2-(1-胺基-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-胺基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用N-[(1S)-1-[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷- 1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯(0.50g，0.46mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱，5μm，19×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：25mL/min；梯度：10分鐘內5% B至25% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：523；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.69-8.67(m,1H),8.15-8.10(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.33-7.14(m,1H),4.90-4.81(m,1H),4.21-4.17(m,2H),3.46(t,J=6.0Hz,2H),3.20(t,J=6.0Hz,2H)。
實例331 (R)-4-(2-(1-胺基-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-胺基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0362-543
步驟A：N-[(1S)-1-{[2-胺基-3-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)苯基]胺甲醯基}-2-(苯甲基氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
如針對實例274，步驟D所述，使用(2-(2',3'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯及(S)-3-(苯甲基氧基)-2- ((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸製備標題化合物，獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：1191。
步驟B：N-[(1R)-2-(苯甲基氧基)-1-[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯
如針對實例323，步驟C所述，使用N-[(1S)-1-{[2-胺基-3-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)苯基]胺甲醯基}-2-(苯甲基氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1173。
步驟C：N-[(1R)-1-[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯
如針對實例323，步驟D所述，使用N-[(1R)-2-(苯甲基氧基)-1-[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1083。
步驟D：(R)-4-(2-(1-胺基-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2-胺基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用N-[(1R)-1-[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯 基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：523；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.69(d,J=8.0Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),4.21-4.18(m,2H),3.46(t,J=6.0Hz,2H),3.19(t,J=5.6Hz,2H)。
實例332 (R)-2-胺基-N-(2-胺基-3-羥基丙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0364-544
步驟A：2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲酯
在室溫下，向(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.85g，0.91mmol)於1,4-二噁烷(6mL)及水(1.5mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(0.21g，0.18mmol)、2-胺基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0364-454
-2-基)苯甲酸甲酯(0.76g，2.73mmol，藉由Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2012,22：3327-3331中所述之以下細節製備)及Na2CO3(0.29g，2.73mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次。 所得混合物升溫至80℃，且在氮氣下攪拌16小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲酯：LCMS[M+1]+：957。
步驟B：2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸
在室溫下，向2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲酯(0.6g，0.63mmol)於THF(3mL)及MeOH(3mL)中之經攪拌的溶液添加NaOH(0.40g，10mmol)。攪拌反應溶液16小時。用HCl(20%)將溶液之pH值調整至4。過濾混合物。用水洗滌濾液獲得呈固體狀之2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸：LCMS[M+1]+：943。
步驟C：N-[(2R)-1-{[2-胺基-3-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)苯基]甲醯胺基}-3-羥基丙-2-基]胺基甲酸苯甲酯
在0℃下，在攪拌下，向2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧 基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸(0.48g，0.51mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加(R)-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯(0.23g，1.02mmol)、HATU(0.39g，1.02mmol)及DIEA(0.13g，1.02mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次。所得混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌3小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含67% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1149。
步驟D：(R)-2-胺基-N-(2-胺基-3-羥基丙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用N-[(2R)-1-{[2-胺基-3-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)苯基]甲醯胺基}-3-羥基丙-2-基]胺基甲酸苯甲酯(0.29g，0.25mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；0℃移動相A：具有10mmol NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內3% B至3% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：5.6min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：555；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.63(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.73(dd,J=7.6Hz,1.6Hz,1H),7.08-7.00(m,2H),3.82(dd,J=11.6Hz,4.0Hz,1H),3.70(dd,J=11.6Hz,6.0Hz,,1H),3.66-3.63(m,2H),3.50-3.48(m,1H),3.43-3.39(m,2H),3.18(t,J=6.0Hz,2H)。
實例333 (S)-2-胺基-N-(2-胺基-3-羥基丙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0367-545
步驟A：N-[(2S)-1-{[2-胺基-3-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-{2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-1,2,3,4-四唑-5-基}苯基)苯基]甲醯胺基}-3-羥基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯
如針對實例332，步驟C所述，使用(S)-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1115。
步驟B：(S)-2-胺基-N-(2-胺基-3-羥基丙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用N-[(2S)-1-{[2-胺基-3-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-{2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-1,2,3,4-四唑-5-基}苯基)苯基]甲醯胺基}-3-羥基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：555；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.65(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.14-7.13(m,2H),3.85-3.81(m,1H),3.74-3.66(m,3H),3.53-3.40(m,3H),3.19-3.18(m,2H)。
實例334 N-(2-胺基乙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0368-546
步驟A：3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲酯
在室溫下，向(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.6g，0.64mmol)於1,4-二噁烷(20mL)及水(7mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(0.15g，0.13mmol)、(3-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0368-455
酸(0.35g，1.93mmol，藉由Organic Letters,2006,8：305-307中所述之以下細節製備)及Na2CO3(0.20g，1.93mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(200mL)稀釋，接著用EA(3×200mL)萃取。合併之有機層用水(3×200mL)及鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：942。
步驟B：3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸
在室溫下，向3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2- ((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲酯(0.5g，0.53mmol)於THF(5mL)及MeOH(5mL)中之經攪拌的溶液添加LiOH水溶液(1M)(5mL，5.00mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時。使用HCl水溶液(20%)將反應溶液之pH值調整至4。過濾所得混合物。用水洗滌濾餅且在烘箱中乾燥獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：928。
步驟C：N-[2-({[(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-{3-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺甲醯基]苯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1{3}-氧烷]亞磺醯基}胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸(0.2g，0.22mmol)、HATU(0.12g，0.32mmol)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.14g，0.86mmol)於DMF(2mL)中之經攪拌的溶液添加DIEA(0.06mL，0.32mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次。在0℃下，在氮氣下，攪拌溶液4小時。所得溶液用水(50mL)稀釋，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含45% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1070。
步驟D：N-(2-胺基乙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用N-[2-({[(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-{3-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺甲醯基]苯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1{3}-氧烷]亞磺醯基}胺基)乙基]胺 基甲酸第三丁酯(0.2g，0.20mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱，100Å，5μm，19mm×250mm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至30% B；偵測器：254nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之N-(2-胺基乙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺：LCMS[M+1]+：510；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.58(d,J=8.0Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.69-7.68(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.21-7.19(m,1H),3.67-3.64(m,2H),3.67-3.64(m,2H),3.18-3.12(m,4H)。
實例335 (R)-N1-(2-胺基乙基)-4-(2-(1,2-二胺基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0370-547
步驟A：(2-(2',3'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0370-456
-2-基)苯-1,2-二胺(2.51g，10.71mmol，如WO2006/005915中所述製備或市售)於1,4-二噁烷(25mL)及水(12mL)中之溶液中添加Na2CO3(1.70g，16.06mmol)、(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧 基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(5.00g，5.35mmol)及Pd(PPh3)4(0.62g，0.54mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下在氮氣下攪拌16小時。所得混合物用水(200mL)稀釋，且用EA(3×250mL)萃取。合併之有機層用水(3×500mL)及鹽水(3×500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含65% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：914。
步驟B：N-{2-[(4-{2-胺基-3-[(2R)-2,3-雙({[(第三丁氧基)羰基]胺基})丙醯胺基]苯基}-2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(2-(2',3'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基-磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.10g，1.20mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加(R)-2,3-雙((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(0.55g，1.8mmol)、TEA(0.5mL，3.60mmol)及HATU(1.60g，4.21mmol)持續10分鐘。混合物用氮氣脫氣三次且在0℃下在氮氣下攪拌1.5小時。過濾所得混合物。在真空下濃縮濾液。殘餘物用EA(100mL)稀釋，且用水(3×40mL)及鹽水(40mL)洗滌。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1200。
步驟C：N-[(2R)-2-[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)- 1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
在60℃下攪拌N-{2-[(4-{2-胺基-3-[(2R)-2,3-雙({[(第三丁氧基)羰基]胺基})丙醯胺基]苯基}-2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1.10g，0.92mmol)於AcOH(10mL)中之溶液0.5小時。在真空下移除溶劑獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：1182。
步驟D：(R)-N1-(2-胺基乙基)-4-(2-(1,2-二胺基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下攪拌N-[(2R)-2-[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基]胺基甲酸第三丁酯(1.00g，0.85mmol)於TFA(10mL)中之溶液1小時。在真空下濃縮所得溶液。殘餘物與苯甲醚(3×8mL)一起在真空下共蒸發且未經進一步純化即用於下一步驟中。將粗產物添加至TFA(10mL)中。在80℃下攪拌溶液1小時。在真空下濃縮所得溶液且未經進一步純化即用於下一步驟中。將粗產物溶解於THF(10mL)及水(10mL)中。向混合物添加NaOH(0.40g,10mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge BEH C18 OBD製備型管柱，19×250mm，10μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內3% B至20% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得 標題化合物：LCMS[M+1]+：522；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.58(d,J=8.2Hz,1H),7.99(d,J=8.2Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),7.33-7.24(m,1H),7.04(d,J=7.4Hz,1H),4.86-4.81(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.54-3.47(m,1H),3.43-3.40(m,2H),3.18-3.12(t,J=5.6Hz,2H)。
實例336 (S)-N1-(2-胺基乙基)-4-(2-(1,2-二胺基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0373-548
步驟A：N-{2-[(4-{2-胺基-3-[(2S)-2,3-雙({[(第三丁氧基)羰基]胺基})丙醯胺基]苯基}-2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(2-(2',3'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.00g，1.10mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加(S)-2,3-雙((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(0.50g，1.60mmol)、TEA(0.45mL，3.30mmol)及HATU(1.45g，3.80mmol)持續10分鐘。混合物用氮氣脫氣三次且在0℃下在氮氣下攪拌1.5小時。過濾所得混合物。在真空下濃縮濾液。用EA(100mL)稀釋殘餘物。有機相用水(3×60mL)及鹽水(3×40mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純 化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1200。
步驟B：N-[(1S)-1-[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基]胺基甲酸第三丁酯
在60℃下，攪拌N-{2-[(4-{2-胺基-3-[(2S)-2,3-雙({[(第三丁氧基)羰基]胺基})丙醯胺基]苯基}-2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1.00g，0.83mmol)於AcOH(10mL)中之溶液0.5小時。在真空下移除溶劑獲得粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：1182。
步驟C：(S)-N1-(2-胺基乙基)-4-(2-(1,2-二胺基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下攪拌N-[(1S)-1-[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基]胺基甲酸第三丁酯(0.90g，0.76mmol)於TFA(10mL)中之溶液1小時。在真空下濃縮所得溶液。殘餘物與苯甲醚(3×8mL)一起在真空下共蒸發且未經進一步純化即直接用於下一步驟中。向粗產物添加TFA(10mL)。在80℃下攪拌溶液1小時。所得溶液在真空下濃縮且未經進一步純化即直接用於下一步驟中。將粗產物溶解於THF(10mL)及水(10mL)中。向混合物添加NaOH(400mg,10mmol)。在室溫下攪拌反應 混合物2小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge BEH C18 OBD製備型管柱，19×250mm，10μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內3% B至20% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：522；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.57(d,J=8.2Hz,1H),7.99(d,J=8.2Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=7.3Hz,1H),4.72-4.70(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.42-3.40(m,2H),3.20-3.18(m,3H)。
實例337 N1-(2-胺基乙基)-4-(2-(2-胺基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0375-549
步驟A：(3-((2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例331，步驟A所述，使用3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1027。
步驟B：(2-(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例331，步驟B所述，使用(3-((2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧 基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物，獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：1009。
步驟C：2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
如針對實例331，步驟C所述，使用(2-(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物，獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：909。
步驟D：N-{2-[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
如針對實例331，步驟D所述，使用2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸製備標題化合物，獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：1067。
步驟E：N1-(2-胺基乙基)-4-(2-(2-胺基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用N-{2-[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-l(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]乙基}胺基甲 酸第三丁酯製備標題化合物，獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：507；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.70(d,J=8.4Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.43(t,J=8.1Hz,1H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),3.67-3.62(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.47-3.43(m,2H),3.20-3.16(m,2H)。
實例338 5'-胺基-N4-(2-胺基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0377-550
步驟A：(2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-5'-側氧基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.00g，3.20mmol)於1,4-二噁烷(35mL)及水(8mL)中之溶液中添加(3-側氧基環己-1-烯-1-基)
Figure 105120065-A0202-12-0377-457
酸(1.80g，12.80mmol)、Na2CO3(1.0g，9.60mmol)及Pd(PPh3)4(0.74g，0.64mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物24小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之(2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑- 5-基)-5'-側氧基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯：LCMS[M+1]+：902。
步驟B：(2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-5'-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-5'-側氧基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.50g，2.80mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.68g，12.80mmol)、Ti(OiPr)4(40mL)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加NaBH4(0.42g，11.10mmol)且攪拌反應混合物1小時。所得混合物用水(100mL)淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含30% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈油狀之(2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-5'-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯：LCMS[M+1]+：1007。
步驟C：5'-胺基-N4-(2-胺基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺
向(2-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-5'-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.15g，1.31mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之經攪拌的溶液添加飽和HCl於二噁烷中之溶液(20mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在真空下濃縮所得溶液。 殘餘物與苯甲醚(3×3mL)一起在真空下共蒸發且未經進一步純化即直接用於下一步驟中。向粗產物添加TFA(10mL)。在80℃下攪拌溶液1小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×250mm 10μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：25mL/min；梯度：8分鐘內5% B至35% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：6.51min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之5'-胺基-N4-(2-胺基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺：LCMS[M+1]+：443；1H NMR(400MHz,D2O+DCl)：δ 6.42(d,J=8.3Hz,1H),5.85(d,J=8.3Hz,1H),3.48(d,J=2.5Hz,1H),1.77(s,1H),1.37(t,J=5.6Hz,2H),1.21(t,J=5.6Hz,2H),-0.38- -0.14(m,6H)。
實例339及340 (R)-5'-胺基-N4-((R)-吡咯啶-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺及(S)-5'-胺基-N4-((R)-吡咯啶-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0379-551
步驟A：(R)-3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-5'-側氧基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例338，步驟A所述，使用(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯 胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.00g，1.04mmol)製備標題化合物獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：928。
步驟B：(3R)-3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-5'-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例338，步驟B所述，使用(R)-3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-5'-側氧基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.60g，0.65mmol)製備標題化合物，獲得呈發泡體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：1033。
步驟C：(R)-5'-胺基-N4-((R)-吡咯啶-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺及(S)-5'-胺基-N4-((R)-吡咯啶-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺
如針對實例338，步驟C所述，使用(3R)-3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-5'-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.50g，0.50mmol)製備標題化合物，獲得粗異構體。藉由製備型HPLC使用以下條件分離異構體：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：25mL/min；梯度：12分鐘內2% B至18% B；254nm/220nm；滯留時間6.50min及6.80min；溫度：25℃。獲得較快溶離對映異構體(R)-5'-胺基-N4-((R)-吡咯啶-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺：LCMS[M+1]+：469；1H NMR(400MHz,D2O+DCl)：δ 5.91(d,J=8.4Hz,1H),5.30(d,J=8.4Hz,1H),2.93(d,J=16.4Hz,1H),1.65-1.60(m,1H),1.20(brs,1H),0.96-0.72(m,4H), -0.34- -0.39(m,1H),-0.41- -0.43(m,4H),-0.80- -1.20(m,3H)。獲得較慢溶離之對映異構體(S)-5'-胺基-N4-((R)-吡咯啶-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺：LCMS[M+1]+：469；1H NMR(400MHz,D2O+DCl)：δ 5.91(d,J=8.4Hz,1H),5.30(d,J=8.0Hz,1H),2.93(d,J=15.2Hz,1H),1.67-1.61(m,1H),1.23(brs,1H),0.95-0.91(m,2H),0.90-0.72(m,2H),-0.34- -0.41(m,1H),-0.49- -0.59(m,2H),-0.61- -1.30(m,5H)。
實例341 4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-N-(3-胺基丙基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0381-552
步驟A：N-{2-[(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-{3-[(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)胺甲醯基]苯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸(0.20g，0.22mmol)於DMF(2mL)中之經攪拌的溶液添加(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.15g，0.86mmol)、HATU(0.12g，0.32mmol)及DIEA(0.06mL，0.32mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次。在室溫下，在氮氣下，攪拌混合物4小時。所得 混合物用水(50mL)稀釋，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1084。
步驟B：4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-N-(3-胺基丙基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用N-{2-[(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-{3-[(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)胺甲醯基]苯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯(0.15g，0.14mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Select CSH製備型C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相A：具有0.05% NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至35% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：6.78min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：524。1H NMR(300MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.60(d,J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.81-7.78(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.26-7.23(m,1H),3.54-3.47(m,2H),3.51-3.38(m,2H),3.20-3.16(m,2H),3.08-2.98(m,2H),2.09-1.93(m,2H)。
實例342 4-((3S)-3-胺基環己基)-N1-(2-胺基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0383-553
步驟A：4-((3S)-3-胺基環己基)-N1-(2-胺基乙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
向5'-胺基-N4-(2-胺基乙基)-2-(2H-四唑-5-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺(0.10g，0.22mmol)於濃HCl(1mL)及MeOH(6mL)中之經攪拌的溶液添加PtO2(30mg，0.13mmol)。反應混合物用氫氣脫氣三次且在45℃下在氫氣下(20atm)攪拌18小時。過濾所得溶液。在真空下濃縮濾液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×250mm 10μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：25mL/min；梯度：8分鐘內5% B至35% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M-1]-：443；1H NMR(400MHz,D2O+DCl)：δ 6.41(d,J=8.5Hz,1H),6.03(d,J=8.7Hz,1H),1.67(s,1H),1.32(t,J=5.6Hz,2H),1.17(d,J=7.0Hz,2H),0.10(s,1H),-0.08(s,2H),-0.25(s,2H),-0.37(d,J=17.0Hz,3H),-0.60(d,J=12.8Hz,1H)。
實例343 N 1-(2-胺基乙基)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0383-554
步驟A：2',3'-二胺基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺
在室溫下，向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0384-458
-2-基)苯-1,2-二胺(2.7g，11.4mmol)於二噁烷(30mL)及水(10mL)中之經攪拌的溶液添加Na2CO3(1.8g，17.13mmol)、3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(5.00g，5.71mmol)及Pd(PPh3)4(1.98g，1.71mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(200mL)稀釋，接著用EA(3×200mL)萃取。合併之有機層用水(3×200mL)及鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：856。
步驟B：(2-((2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，在攪拌下，向2',3'-二胺基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺(2.00g，2.34mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(0.82g，4.67mmol)、HATU(1.33g，3.50mmol)及DIEA(1.83mL，10.50mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在0℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物4小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，接著用EA(3×20mL)萃取。合併之有機層用水(3×20mL)及鹽水(3×20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含75% EA之PE溶離純化殘餘物。 合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1013。
步驟C：((4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在攪拌下，向AcOH(20mL)添加(2-((2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.4g，2.37mmol)。在60℃下攪拌反應混合物30分鐘。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用含70% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：995。
步驟D：2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
在0℃下，向((4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.20g，1.21mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加TBAF(THF中的1M溶液)(4.84mL，4.84mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，且用EA(3×20mL)萃取。合併之有機層用KHSO4(飽和，5×30mL)及鹽水(3×20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：895。
步驟E：N-{[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮 雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，在攪拌下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(0.5g，0.56mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加NCS(0.12g，1.12mmol)、TEA(0.24mL，1.68mmol)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(90mg，0.56mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物4小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含90% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1053。
步驟F：N1-(2-胺基乙基)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C，使用N-{[4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(0.37g，0.35mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，5μm，19mm×250mm；移動相A：水(0.05% NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至30% B；偵測器：254nm；滯留時間：6.82min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：493；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.70(d,J=8.0Hz, 1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.18-7.16(m,1H),4.75(s,2H),3.46-3.44(m,2H),3.30-3.19(m,2H)。
實例344 4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-N-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0387-555
步驟A：(3R,4R)-3-(3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例341，步驟A所述，使用(3R,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：1112。
步驟B：4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-N-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(3R,4R)-3-(3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物，獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：552；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.58(d,J=10.8Hz,1H),7.99(d,J=11.Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),4.48-4.32(m,2H),3.78-3.50(m,3H),3.40-3.37(m,2H),3.33-3.31 (s,1H),3.16-3.13(m,2H)。
實例345 N 1-(2-胺基乙基)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0388-556
步驟A：(2-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.0g，3.21mmol)於1,4-二噁烷(30mL)及水(6mL)中之溶液中添加(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0388-459
酸(1.56g，8.03mmol)、Na2CO3(1.02g，9.64mmol)及Pd(PPh3)4(0.74g，0.64mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(70mL)稀釋，且用EA(3×50mL)攪拌反應萃取。合併之有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：956。
步驟B：(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(2-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，2.09mmol)及Cu2Br(0.56g，2.51mmol)於ACN(20mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸第三丁酯(0.35g，3.35mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物2小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含40% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1019,1021(1：1)。
步驟C：(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基 磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.20g，1.18mmol)於DMSO(8mL)中之溶液中添加氰基銅(0.32g，3.53mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在100℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物4小時。所得混合物用Na2CO3水溶液(100mL)淬滅且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：966。
步驟D：(2-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.55g，0.57mmol)於EA(5mL)及濃HCl(2滴)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20重量%，0.11g，0.16mmol)。混合物用氫氣脫氣三次。在25℃下，在氫氣(20atm)下，攪拌反應混合物16小時。過濾所得混合物且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含80% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：970。
步驟E：N1-(2-胺基乙基)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(2-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.20g，0.21mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：X Bridge製備型C18 OBD管柱，19×150mm，5μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至25% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：510；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)：δ 8.23(d,J=8.4Hz,1H),7.88(t,J=6.3Hz,2H),7.05(t,J=7.8Hz,1H),6.61(d,J=7.5Hz,1H),4.06(s,2H),3.26(t,J=6.3Hz,2H),2.98(t,J=6.0Hz,2H)。
實例346 (R)-N-(3-胺基-2-羥基丙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0391-557
步驟A：N-{2-[(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-(3-{[(2S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基丙基]胺甲醯基}苯基)-3-[(4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯
如針對實例341，步驟A所述，使用(S)-(3-胺基-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物，獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：1100。
步驟B：(R)-N-(3-胺基-2-羥基丙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
如針對實例341，步驟B所述，使用N-{2-[(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-(3-{[(2S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基丙基]胺甲醯基}苯基)-3-[(4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物，獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：540；1H NMR(300MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.61(d,J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.64-7.63(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.28-7.24(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.54-3.52(m,2H),3.49-3.41(m,2H),3.25-3.08(m,3H),2.91-2.85(m,1H)。
實例347 (S)-N-(3-胺基-2-羥基丙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基 -2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0392-558
步驟A：N-{2-[(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-(3-{[(2S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基丙基]胺甲醯基}苯基)-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯
向3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸(0.25g，0.26mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加(R)-(3-胺基-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.2g，1.08mmol)及HATU(0.2g，0.54mmol)。在0℃下，添加DIEA(70mg，0.54mmol)。在50℃下，在氮氣下，攪拌所得混合物3小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含60% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+1]+：1100。
步驟B：(R)-N-(3-胺基-2-羥基丙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用N-{2-[(2-{雙[(4-甲氧基苯基) 甲基]胺磺醯基}-4-(3-{[(2S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基丙基]胺甲醯基}苯基)-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺醯胺]乙基}胺基甲酸第三丁酯(0.27g，0.25mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱19×150mm，5μm；移動相A：水(50mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至25% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：540；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.41-8.39(m,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),6.50(brs,3H),3.89-3.69(m,1H),3.32-3.28(m,3H),3.04(t,J=5.6Hz,2H),2.91-2.82(m,1H),2.75-2.58(m,2H)。
實例348 N 1-(2-胺基乙基)-4-(1-(2-胺基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0393-559
步驟A：(2-((4'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯])-4-磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第 三丁酯(2g，2.14mmol)於1,4-二噁烷(15mL)及水(4mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(PPh3)4(0.50g，0.43mmol)、(2-((2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0394-460
-2-基)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.02g，5.35mmol)及Na2CO3(0.68g，6.43mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含80% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1057。
步驟B：(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(2-((4'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯])-4-磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.7g，0.66mmol)於原甲酸三甲酯(5mL，45.2mmol)中之經攪拌混合物添加幾滴AcOH。在60℃下攪拌反應混合物1小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析且用含65% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1067。
步驟C：N1-(2-胺基乙基)-4-(1-(2-胺基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基 甲酸第三丁酯(0.5g，0.47mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內1% B至3% B；偵測器：254及210nm；滯留時間：6.31min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：507；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 9.64(s,1H),8.62(d,J=10.8Hz,1H),8.07(d,J=10.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.77(d,J=11.2Hz,1H),7.31(d,J=11.2Hz,1H),4.90-4.80(m,2H),3.60-3.56(m,2H),3.47-3.44(m,2H),3.17-3.13(m,2H)。
以與針對實例329所述類似之方式，使用(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯及相應
Figure 105120065-A0202-12-0395-461
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0395-462
酸酯(如本文所述或獲自商業來源)作為起始物質，製備下表中之實例349-361。
Figure 105120065-A0202-12-0395-560
Figure 105120065-A0202-12-0396-561
Figure 105120065-A0202-12-0397-562
實例362 (R)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0398-563
步驟A：(R)-(2-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.0g，1.04mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0398-463
-2-基)吡啶-2-胺(0.46g，2.08mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：930。
步驟B：(R)-2,2,2-三氟乙酸3-胺基-2-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基 磺醯胺基)丙酯
如針對實例244，步驟C所述，使用(R)-(2-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.39g，0.42mmol)製備標題化合物，獲得呈固體狀之粗產物(R)-2,2,2-三氟乙酸3-胺基-2-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙酯：LCMS[M+1]+：806。
步驟C：(R)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在0℃下，向(R)-2,2,2-三氟乙酸3-胺基-2-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2- 胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙酯(0.15g，0.265mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加NaOH(42.4mg，1.061mmol)於水(3mL)中之溶液。在室溫下，在氮氣下，攪拌混合物4小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內2% B至19% B；偵測器：254nm；滯留時間：6.67min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：470；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)δ 8.37(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=5.6Hz,1H),6.15(s,1H),6.05(d,J=5.6Hz,1H),3.76-3.62(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.11-3.01(m,1H),3.01-2.89(m,1H)。
實例363 (R)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0399-564
步驟A：(R)-(2-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.80g，2.90mmol)及2-胺基苯 并[d]噻唑-4-基
Figure 105120065-A0202-12-0400-464
酸(1.60g，5.81mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：986。
步驟B：含(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.65g，0.62mmol)之1,4-二噁烷
在0℃下，向亞硝酸第三丁酯(0.22g，2.11mmol)及溴化銅(II)(0.36g，1.58mmol)於ACN(15mL)之懸浮液添加(R)-(2-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.30g，1.32mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物4小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×200mL)及鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1049,1051(1：1)。
步驟C：(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.65g，0.62mmol)於1,4-二噁烷(6.0mL)中之溶液中添加Zn(CN)2(0.22g，1.86mmol)、第3代t-Bu XPhos預催化劑(98mg，0.12mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在55℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析且用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS [M+1]+：996。
步驟D：(R)-(2-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
向(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.20g，0.20mmol)於MeOH(2.5mL)及EA(2.5mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20重量%，28.2mg，0.04mmol)。混合物用氫氣脫氣三次。在室溫下，在氫氣下，攪拌反應混合物4小時。過濾所得混合物且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含91% EA之MeOH溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1000。
步驟E：(R)-3-2,2,2-三氟乙酸胺基-2-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙酯
如針對實例244，步驟C所述，使用(R)-(2-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基 苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.10g，0.10mmol)製備標題化合物，獲得呈固體狀之粗產物(R)-2,2,2-三氟乙酸3-胺基-2-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙酯：LCMS[M+1]+：636。
步驟F：(R)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在0℃下，向(R)-2,2,2-三氟乙酸3-胺基-2-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-胺磺醯基-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙酯(75mg,0.12mmol)於MeOH(1mL)中之溶液中添加NaOH(19mg，0.47mmol)於水(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在真空下濃 縮所得混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內4% B至23% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：540；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6+DCl)：δ 8.24(d,J=4.5Hz,1H),7.87-7.82(m,2H),7.02(t,J=7.5Hz,1H),6.56(d,J=7.8Hz,1H),4.06(s,2H),3.20-3.15(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.68-2.72(m,1H)。
實例364 (R)-N 1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(6-胺基吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0402-565
步驟A：(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.50g，1.56mmol)及2-溴-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0402-466
-2-基)吡啶(0.89g，3.11mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：993,995(1：1)。
步驟B：(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(6-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡啶-2-基)苯基磺醯 胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.72g，0.72mmol)、1,4-二噁烷(6mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙醯胺(0.41g，3.62mmol)、N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(63.9mg，0.72mmol)、CuI(69.0mg，0.36mmol)及Na2CO3(0.23g，2.17mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在120℃下用微波輻射照射1.5小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含60% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1026。
步驟C：(R)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(6-胺基吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，攪拌(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(6-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡啶-2-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.23g，0.22mmol)於TFA(2mL)中之溶液1小時。在真空下濃縮所得溶液。殘餘物與苯甲醚(3×5mL)一起在真空下共蒸發且未經進一步純化即用於下一步驟中。向粗產物添加TFA(2mL)。在80℃下攪拌溶液1小時。在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物溶解於THF(2mL)中，且向混合物添加NaOH(2mL，2M)。反應混合物用氮氣脫氣3次且在室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：7分鐘內5% B至25% B；偵測 器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：470；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)δ 8.46(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),6.39(d,J=8.3Hz,1H),6.01(d,J=7.4Hz,1H),3.74-3.71(m,1H),3.57-3.39(m,2H),3.05(d,J=8.3Hz,2H)。
實例365 (R)-N1-(2-胺基-3-羥基丙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0404-566
步驟A：(R)-(1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯
在室溫下，向(R)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯(0.8g，0.8mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0404-467
-2-基)吡啶-2-胺(0.44g，2.0mmol)及Pd(PPh3)4(0.19g，0.16mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物添加Na2CO3(0.26g，2.4mmol)於水(2.5mL)中之溶液。混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下在氮氣下攪拌12小時。使所得混合物冷卻至室溫，用水(150mL)稀釋，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含10% MeOH之EA溶離純化殘餘物獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：964。
步驟B：(R)-N1-(2-胺基-3-羥基丙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑 -5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在80℃下攪拌(R)-(1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基 磺醯胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸苯甲酯(0.54g，0.56mmol)於TFA(5mL)中之溶液1小時。使所得混合物冷卻至室溫。殘餘物用HCl(30mL，1mol/L)溶解。水相用EA(10mL)萃取且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內3% B至20% B；偵測器：254及220nm；獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：470；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.49-7.15(brs,3H),6.72(d,J=6.0Hz,1H),6.15(d,J=8.8Hz,1H),5.99(brs,2H),5.29-5.09(brs,1H),3.59-3.42(m,2H),3.21-3.15(m,2H),3.11-3.02(m,1 H)。
實例366 (S)-4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-N 1-((3-胺基吡咯啶-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0405-567
步驟A：3-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺
如針對實例250，步驟A所述，使用(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0405-468
酸(2.99g，15.41mmol)製備標題化合物，獲得呈固體狀之所要化合物：LCMS[M+1]+：898。
步驟B：4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
如針對實例250，步驟B所述，使用3-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(3.0g，3.34mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：798。
步驟C：(S)-3-胺基-3-((4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例250，步驟C所述，使用4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(0.50g，0.63mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：1011。
步驟D：(S)-4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-N1-((3-胺基吡咯啶-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例250，步驟D所述，使用(S)-3-胺基-3-((4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.35g，0.35mmol)製備標題化合物，獲得呈固體狀之所要化合物：LCMS[M+1]+：551；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.73(dd,J=8.2Hz,2.4Hz,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.78(dd,J=8.1Hz,1.0Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.10-7.16(m,1H),3.86-3.55(m,6H),2.58(m,1H),2.41(m,1H)。
實例367 (R)-4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-N1-((3-胺基吡咯啶-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0407-568
步驟A：(R)-3-胺基-3-((4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例250，步驟C所述，使用4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(500mg，0.627mmol)及(S)-3-胺基-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(202mg，0.940mmol)製備標題化合物：LCMS(ESI)[M+1]+：1011。
步驟B：(R)-4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-N1-((3-胺基吡咯啶-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例250，步驟D所述，使用(R)-3-胺基-3-((4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.35g，0.35mmol)製備標題化合物，獲得呈固體狀之所要化合物：LCMS[M+1]+：551；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.73(dd,J=8.2Hz,2.3Hz,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.78(dd,J=8.1Hz,1.0Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.13-7.04(m,1H),3.81(dd,J=13.4Hz,3.6Hz,1H),3.72-3.69(m,1H),3.68-3.53(m,4H),2.65-2.49(m,1H),2.42-2.38(m,1H)。
實例368 (S)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-N1-((3-胺基吡咯啶-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0408-569
步驟A：3-(6-胺基吡啶-3-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺
如針對實例250，步驟A所述，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0408-469
-2-基)吡啶-2-胺(2.83g，12.84mmol)製備標題化合物：LCMS([M+1]+：842。
步驟B：4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
如針對實例250，步驟B所述，使用3-(6-胺基吡啶-3-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(2.4g，2.85mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：742。
步驟C：(S)-3-胺基-3-((4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例250，步驟C所述，使用4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(0.40g，0.54mmol)製備標題化合物，獲得呈固體狀之所要化合物：LCMS[M+1]+：955。
步驟D：(S)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-N1-((3-胺基吡咯啶-3-基)甲基)-3- (2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例250，步驟D所述，使用(S)-3-胺基-3-((4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.28g，0.29mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：495；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.69(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.51(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),6.92(d,J=9.2Hz,1H),3.78(d,J=13.2Hz,1H),3.71(m,1H),3.59(m,4H),2.54(m,1H),2.41(m,1H)。
實例369 (R)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-N1-((3-胺基吡咯啶-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0409-570
步驟A：(R)-3-胺基-3-((4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
如針對實例250，步驟C所述，使用4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(0.40g，0.54mmol)及(S)-3-胺基-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.17g，0.81mmol)製備標題化合物，獲得呈固體狀之所要化合物：LCMS[M+1]+：955。
步驟B：(R)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-N1-((3-胺基吡咯啶-3-基)甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例250，步驟D所述，使用(R)-3-胺基-3-((4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.26g，0.27mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：495；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.69(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.51(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),6.92(d,J=9.2Hz,1H),3.78(d,J=13.2Hz,1H),3.71(m,1H),3.64-3.54(m,4H),2.54(m,1H),2.46-2.35(m,1H)。
實例370 (S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2,3-二胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0410-571
步驟A：(S)-(3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯
在室溫下，向(S)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(1.0g，0.91mmol)於1,4-二噁烷(7mL)及水(3mL)中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0410-470
酸(0.32g，1.82mmol)、Na2CO3(0.29g，2.73mmol)及Pd(PPh3)4(0.21g，0.18mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×100mL)萃 取。合併之有機層用水(3×100mL)及鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含10% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1102。
步驟B：(S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2,3-二胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
向(S)-(3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯(0.68g，0.62mmol)溶液中添加濃HCl(1mL，12.3mmol)。在80℃下攪拌混合物3小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：12分鐘內5% B至5% B；偵測器：254nm；滯留時間：6.54min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：508；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)：δ 8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.96-7.81(m,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),6.62-6.53(m,1H),6.13-6.07(m,1H),3.14-2.80(m,4H),2.54-2.53(m,1H)。
實例371 (S)-4-(2-胺基喹啉-8-基)-N1-(2,3-二胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0412-572
步驟A：(S)-(3-(4-(2-胺基喹啉-8-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(S)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(0.80g，0.75mmol)及(2-胺基喹啉-8-基)
Figure 105120065-A0202-12-0412-471
酸(0.35g，1.80mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：1079。
步驟B：(S)-4-(2-胺基喹啉-8-基)-N1-(2,3-二胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用含(S)-(3-(4-(2-胺基喹啉-8-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(0.17g，0.16mmol)之DCM(6.0mL)製備標題化合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×250mm 10μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至30% B；254/220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：519；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,J=7.9Hz,1.5Hz,1H),6.77(t,J=7.6Hz,1H),6.70(d,J= 8.8Hz,1H),6.67-6.58(m,1H),6.39-6.27(m,2H),5.85(brs,3H),3.12-2.64(m,3H),2.66-2.51(m,2H)。
以與針對實例371所述類似之方式，使用(S)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯或(S)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯第三丁酯及相應
Figure 105120065-A0202-12-0413-472
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0413-473
酸酯(如本文所述製備或自商業來源獲得)作為起始物質，製備下表中之實例372-374。
Figure 105120065-A0202-12-0413-573
實例375 (R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2,3-二胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0414-574
步驟A：(R)-(3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
在室溫下，向(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(1.0g，0.94mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(2.5mL)中之溶液中添加(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0414-474
酸(0.5g，2.82mmol)、Na2CO3(0.29g，2.81mmol)及Pd(PPh3)4(0.22g，0.20mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌所得混合物16小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含10% MeOH之EA溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1068。
步驟B：(R)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(2,3-二胺基丙基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(R)-(3-(4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(0.80g，0.75mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。將粗產物添加至TFA(4mL)中。在80℃下攪拌混合物1小時。在真空下濃縮所得混 合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：Atlantis製備型T3 OBD管柱，19×250mm，10μm；移動相A：具有50mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：5分鐘內0% B至5% B；254nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS([M+1]+：508；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),6.44(t,J=7.5Hz,1H),6.20(brs,3H),6.02(d,J=7.8Hz,1H),3.09-2.83(m,4H),2.65-2.61(m,1H)。
以與針對實例375所述類似之方式，使用(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸二第三丁酯及相應
Figure 105120065-A0202-12-0415-475
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0415-476
酸酯(如本文所述製備或自商業來源獲得)作為起始物質，製備下表中之實例376-378。
Figure 105120065-A0202-12-0415-575
實例379 (S)-N 1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0416-576
步驟A：(S)-((4-(4-(N-(1-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-羥基丙-2-基)胺磺醯基)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(0.60g，0.89mmol)於THF(6mL)中之經攪拌的溶液添加(S)-(3-羥基-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.43g，1.33mmol)及TEA(0.37mL，2.67mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘。接著，添加NCS(0.24g，1.78mmol)且在0℃下，在氮氣下，攪拌混合物1.5小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用EA(100mL)溶解，用鹽水(3×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含40% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1117。
步驟B：(S)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(S)-((4-(4-(N-(1-(((苯甲基氧 基)羰基)胺基)-3-羥基丙-2-基)胺磺醯基)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.35g，0.31mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：25mL/min；梯度：8分鐘內3% B至15% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1 523；1H NMR(400MHz,CD3COCD3+DCl)：δ 7.22(d,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.15-6.12(d,J=8.0Hz,1H),5.83-5.80(d,J=8.0Hz,1H),5.58-5.56(d,J=8.0Hz,1H),2.89(s,2H),2.55-2.53(m,1H),2.34-2.32(m,1H),2.28-2.22(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.88-1.85(m,1H)。
實例380 (S)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0417-577
步驟A：(S)-(2-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯
在室溫下，向(S)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺 基甲酸苯甲酯(1.0g，1.00mmol)於1,4-二噁烷(7mL)及水(3mL)中之溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0418-477
-2-基)吡啶-2-胺(0.41g，2.0mmol)、Na2CO3(0.32g，3.01mmol)及Pd(PPh3)4(0.23g，0.20mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2CO3乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用含10% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：964。
步驟B：(S)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在80℃下攪拌(S)-(2-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.50g，0.52mmol)於TFA(5mL)中之溶液2小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Select CSH製備型C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至35% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：470；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.47(d,J=8.4Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=5.6Hz,1H),6.23(d,J=1.6Hz,1H),6.15(dd,J=5.6Hz,1.6Hz,1H),3.74-3.71(m,1H),3.55-3.52(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.18-3.14(m,1H),3.08-3.03(m,1H)。
實例381 (S)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3- (2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0419-578
步驟A：(S)-(2-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基 丙基)胺基甲酸苯甲酯
向(S)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯(1.7g，1.70mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(2.5mL)中之溶液中添加(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0419-478
酸(0.66g，3.41mmol)、PdCl2(dppf)加合物CH2Cl2(0.28g，0.34mmol)及Na2CO3(0.54g，5.11mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，且用EA(3×50mL)mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含80% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1020。
步驟B：(S)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯
如針對實例275，步驟B所述，使用(S)-(2-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.90g， 0.88mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：1083,1085(1：1)。
步驟C：(S)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯
向(S)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.60g，0.55mmol)及第3代t-BuXPhos預催化劑(0.09g，0.11mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加二氰基鋅(0.13g，1.11mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在55℃下，在氮氣下，用微波輻射照射反應混合物6小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1030。
步驟D：(S)-(2-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯
向(S)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.20g，0.19mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20% Pd，1.48mg，9.71μmol)。混合物用氫氣脫氣三次且在室溫下在氫氣下(30atm)攪拌6小時。過濾所得混合物且在真空中濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟：LCMS[M+1]+：900。
步驟E：(S)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在60℃下攪拌(S)-(2-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.14g，0.13mmol)於TFA(4mL)中之溶液1小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×250mm 10μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內3% B至21% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：540；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.25(d,J=8.1Hz,1H),7.93-7.82(m,2H),7.02(t,J=7.7Hz,1H),6.57(d,J=7.6Hz,1H),4.07(s,2H),3.82-3.39(m,3H),2.96-2.79(m,2H)。
實例382 (S)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(6-胺基吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0421-579
步驟A：(S)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯
如針對實例246，步驟C所述，使用(S)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯(1.50g，1.50mmol)及(6-溴吡啶-2- 基)
Figure 105120065-A0202-12-0422-479
酸(0.61g，3.01mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1027,1029。
步驟B：((2S)-2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸苯甲酯
在室溫下，向(S)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯(1.10g，1.07mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H-哌喃(0.18g，2.14mmol)及4-甲基苯磺酸(37mg，0.214mmol)。反應混合物經氮氣脫氣三次且在室溫下攪拌3小時。將所得混合物在真空下濃縮，且用EA(200mL)稀釋。有機層用水(3×150mL)及鹽水(150mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含60% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1111,1113(1：1)。
步驟C：((2S)-2-(4-(6-胺基吡啶-2-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸苯甲酯
在室溫下，向((2S)-2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.60g，0.540mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙醯胺(0.61g，5.40mmol)、CuI(0.10g，0.54mmol)、Cs2CO3(0.88g，2.70mmol)及N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(95mg，1.08mmol)。混合物用氮氣脫氣三次且在100℃下用微波輻射照射3小時。在真空下濃縮所得反應混合物，用EA(150mL)稀釋。有機層用水(3×100mL)及鹽水(150mL)洗 滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含80% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1048。
步驟D：(S)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-4-(6-胺基吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用((2S)-2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(6-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.40g，0.360mmol)製備標題化合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：7分鐘內5% B至25% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：4.75min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：470；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)δ 8.46(d,J=8.2Hz,1H),7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),6.38(d,J=8.4Hz,1H),6.02(d,J=7.4Hz,1H),3.70-3.69(m,1H),3.56-3.40(m,2H),3.14-2.97(m,2H)。
實例383 (R)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(1-胺基丙-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0423-580
步驟A：N-[(2R)-2-[(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-4-基]-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺醯胺]丙基]胺基甲酸苯甲酯
在0℃下，向4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2-(N-(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)苯亞磺酸(0.60g，0.89mmol)於THF(6mL)中之經攪拌的溶液添加(R)-2-胺基丙基胺基甲酸苯甲酯(0.28g，1.34mmol)及TEA(0.36mL，2.67mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在0℃攪拌反應混合物10分鐘。接著，添加NCS(0.24g，1.78mmol)且在0℃下，在氮氣下，攪拌混合物1.5小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用EA(100mL)溶解，接著用鹽水(3×100mL)洗滌。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含70% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1101。
步驟B：(R)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(1-胺基丙-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用N-[(2R)-2-[(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-4-基]-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯)磺醯胺]丙基]胺基甲酸苯甲酯(0.30g，0.27mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至5% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：5.4min。合併含有所要產物之溶離 份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：507。1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.48(d,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.03-7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.75-6.72(m,1H),3.97(s,2H),3.95-3.92(m,1H),2.99-2.98(m,1H),2.92-2.86(m,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H)。
實例384 (R)-N1-(1-胺基丙-2-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0425-581
步驟A：(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯
在室溫下，向(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.75g，0.76mmol)於1,4-二噁烷(10.0mL)及水(2.5mL)中之溶液中添加咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基
Figure 105120065-A0202-12-0425-481
酸(0.25g，1.53mmol)、Na2CO3(0.24g，2.29mmol)及Pd(dppf)Cl2加合物CH2Cl2(0.13g，0.15mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在130℃下，在氮氣下，用微波輻射照射反應混合物1小時。所得混合物用水(100mL)稀釋，且用EA(3×100mL)用水合物萃取。合併之有機層用水(3×200mL)及鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用EA溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：972。
步驟B：(R)-N1-(1-胺基丙-2-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在氮氣下攪拌(R)-(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.30g，0.31mmol)於TFA(2mL)中之經攪拌的溶液1小時。在真空下濃縮所得溶液。殘餘物與苯甲醚(3×3mL)一起在真空下共蒸發。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge Prep醯胺OBD管柱19×150mm，5μm，13nm；移動相A：具有10mmo/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內90% B至80% B；偵測器：254及220nm；滯留時間：6.15min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：478；1H NMR(300MHz,CD3OD+DCl)δ 8.40(d,J=8.1Hz,1H),8.39(d,J=5.4Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.61-7.58(m,1H),6.95-6.79(m,2H),3.98-3.69(m,1H),3.10(dd,J=13.2Hz,4.2Hz,1H),3.06-2.91(m,1H),1.18(d,J=6.9Hz,3H)。
實例385 4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(1,3-二胺基丙-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0426-582
步驟A：(2-(2',3'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)丙烷-1,3- 二基)二胺基甲酸二第三丁酯
在室溫下，向(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(4.00g，3.80mmol)於1,4-二噁烷(40mL)及水(10mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(0.87g，0.75mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0427-482
-2-基)苯-1,2-二胺(2.20g，9.41mmol)及Na2CO3(1.20g，11.3mmol)。混合物用氮氣脫氣3次且在80℃下在氮氣下攪拌16小時。所得混合物用水(100mL)淬滅，且用EA(3×200mL)萃取。合併之有機層用水(3×400mL)及鹽水(3×400mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含60% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1043。
步驟B：N-[2-({4-[2-胺基-3-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙醯胺基)苯基]-2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯}磺醯胺基)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基]胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(2-(2',3'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(1.0g，0.96mmol)於THF(10ml)中之溶液中添加2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(0.17g，0.96mmol)、HATU(1.10g，2.9mmol)及TEA(0.40mL，2.88mmol)。反應混合物用氮氣脫氣3次且在室溫下攪拌隔夜。所得混合物用水(100mL)淬滅，接著用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(3×200mL)及鹽水(3×200mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含60% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物： LCMS[M+1]+：1200。
步驟C：N-{[4-(4-{[1,3-雙({[(第三丁氧基)羰基]胺基})丙-2-基]胺磺醯基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]-3-{[(4-甲氧基苯基)甲氧基]({[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基})亞磺醯基}苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
在60℃下，攪拌N-[2-({4-[2-胺基-3-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙醯胺基)苯基]-2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯}磺醯胺基)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基]胺基甲酸第三丁酯(0.89g，0.74mmol)於AcOH(8mL)中之溶液0.5小時。在真空下移除溶劑獲得粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟：LCMS[M+1]+：1182。
步驟D：4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(1,3-二胺基丙-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用N-{[4-(4-{[1,3-雙({[(第三丁氧基)羰基]胺基})丙-2-基]胺磺醯基}-3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(0.85g，0.72mmol)製備標題化合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：6分鐘內5% B至17.5% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：522；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.49(d,J=8.2Hz,1H),7.91(d,J =8.2Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),6.75(d,J=7.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.68(t,J=6.5Hz,1H),2.93-2.75(m,4H)。
實例386 N1-(1,3-二胺基丙-2-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0429-583
步驟A：(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
在室溫下，向(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(0.70g，0.66mmol)於1,4-二噁烷(8mL)及水(2mL)中之溶液中添加咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基
Figure 105120065-A0202-12-0429-483
酸(0.11g，0.66mmol)、Na2CO3(0.21g，1.98mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.11g，0.13mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在130℃下，在氮氣下，用微波輻射照射反應混合物1.5小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，接著用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含80% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1054。
步驟B：N1-(1,3-二胺基丙-2-基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例244，步驟C所述，使用(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(0.24g，0.23mmol)製備標題化合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×250mm 10μm；移動相A：具有10mmol/L NH4HCO3之水，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：10分鐘內3% B至33% B；偵測器：254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：493；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6+DCl)：δ 8.88-8.84(m,1H),8.69(d,J=8.1Hz,1H),8.43(d,J=2.1Hz,1H),8.29-8.12(m,2H),7.41-7.27(m,2H),4.09-4.18(m,1H),3.14-3.09(m,2H),2.98-2.90(m,2H)。
實例387-392
用於平行製備磺醯胺實例387-392之通用程序：
Figure 105120065-A0202-12-0430-584
向各自含有所需市售或已知胺(0.13mmol)的一組小瓶中添加磺醯氯(45mg，0.044mmol)之溶液，隨後Et3N(0.018mL，0.13mmol)。將小瓶蓋上蓋子且在室溫下攪拌混合物5小時。接著向反應混合物添加TFA(0.5mL)，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。此後，向各小瓶添加甲苯(1mL)且在真空中濃縮混合物。接著向各小瓶添加TFA(1.0mL)及苯甲醚(0.019mL，0.17mmol)。將小瓶蓋上蓋子且在攪拌下將反應混合物加熱至80℃持續45分鐘。此後，在真空中濃縮反 應混合物。接著將粗殘餘物溶解於DMSO(1.0mL)中且過濾。藉由質量觸發之製備型HPLC[Waters Sunfire C18管柱，5μm，19×100mm，使用含8-10%初始至21-36%最終MeCN(0.1% TFA)之水(0.1% TFA)範圍內之梯度，25mL/min，8-12min操作時間]純化粗產物獲得實例387-392。
Figure 105120065-A0202-12-0431-585
Figure 105120065-A0202-12-0432-586
實例393 (R)-N 1-(1-胺基丙-2-基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0432-587
步驟A：(R)-(2-((4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯及(R)-(2-((4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
將裝有(R)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯及(R)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(4 g，4.22mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0433-484
-2-基)吡啶-2-胺(1.857g，8.44mmol)、碳酸鈉(1.342g，12.66mmol)及PdCl2(dppf)(0.689g，0.844mmol)、二噁烷(20mL)及水(5mL)之燒瓶密封及脫氣。所得混合物在80℃下加熱隔夜。經CELITE過濾反應混合物移除鈀。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用(0-10)% MeOH/DCM作為移動相純化獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：914.80。
步驟B：(R)-N 1 -(1-胺基丙-2-基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在0℃下，向(R)-(2-((4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯及(R)-(2-((4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(3.5g，3.83mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加苯甲醚(2g，18.5mmol)及TFA(10g，87.7mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘。移除揮發物之後，殘餘物用SCX離子交換管柱(裝載樣品且用MeOH沖洗，用含7N氨之MeOH沖洗出產物)處理獲得游離胺。將殘餘物溶解於TFA(10g，87.7mmol)中。在80℃下攪拌所得混合物1.0小時。移除揮發物後，藉由逆相HPLC(0-30% ACN/水作為溶離劑，0.05%氫氧化銨作為添加劑)純化殘餘物獲得所要產物。LC/MS[M+H]+：454.30。
以與針對實例393所述類似之方式，使用相應
Figure 105120065-A0202-12-0433-485
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0433-486
酸酯及芳基碘(如本文所述製備或自商業來源獲得)作為起始物質，製備下表中的以下實例。
Figure 105120065-A0202-12-0434-588
Figure 105120065-A0202-12-0435-589
Figure 105120065-A0202-12-0436-590
Figure 105120065-A0202-12-0437-591
Figure 105120065-A0202-12-0438-592
Figure 105120065-A0202-12-0439-593
Figure 105120065-A0202-12-0440-594
實例425 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((3R,5S)-5-(胺基甲基)吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0441-595
步驟A：(2S,4R)-4-(((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)亞磺醯基)胺基)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(2S,4R)-4-(((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)亞磺醯基)胺基)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在100℃下加熱(2S,4R)-4-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(2S,4R)-4-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(參考實例101，1400mg，1.251mmol)、碳酸鈉(398mg，3.75mmol)、(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0441-487
酸(332mg，1.877mmol)及PdCl2(dppf)(204mg，0.250mmol)於二噁烷(10ml)及水(2.5ml)中之懸浮液17小時。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)且濃縮有機層。經矽膠用含0-20% MeOH之DCM溶離層析粗物質獲得所要產物。LCMS：1124.9。
步驟B：3-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-((((3R,5S)-5-(胺基甲基)吡 咯啶-3-基)胺基)亞磺醯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯磺醯胺
向(2S,4R)-4-(((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)亞磺醯基)胺基)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(2S,4R)-4-(((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)亞磺醯基)胺基)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.179mmol)於EtOH(10ml)中之溶液中添加肼(17.18mg，0.536mmol)。將反應混合物加熱至60℃持續2小時。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於5ml甲醇中，且經10ml Agilent BE-SCX過濾至交換樹脂管柱中且用含7N氨之甲醇洗滌。濃縮濾液，接著溶解於TFA(5ml)中，加熱至80℃持續1小時。LC-MS顯示脫除保護基完成。濃縮反應混合物且經Gilson(含3-60%乙腈之水，具有0.1%氨水)純化獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：534.37。
實例426 (S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0442-596
步驟A：(S)-(2-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯及(S)-(2-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲 基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
將(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0443-488
酸(445mg，2.51mmol)、(S)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯及(S)-(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(參考實例88；1010mg，1.048mmol)、碳酸鈉(222mg，2.096mmol)、Pd(dppf)Cl2(153mg，0.210mmol)置於反應瓶中。添加二噁烷(7859μl)及水(2620μl)。將反應物脫氣，接著在80℃下加熱12小時。藉由管柱層析(0-100% EtOAc/EtOH(3/1)至己烷)純化反應混合物獲得標題化合物(兩種四唑區位異構體的混合物)。LC/MS[M+H]+：969.8。
步驟B：(S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，在TFA/DCM(1/1，2mL)中攪拌(S)-(2-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯及(S)-(2-((4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)-3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(283mg,0.292mmol)之溶液1小時。濃縮反應物且與甲苯一起共蒸發3次。將殘餘物再溶解於TFA中且在80℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO(4mL)中且藉由Gilson(3-45% CH3CN/水以及0.05% TFA)純化。合併正確之溶離份且濃縮，再溶解於CH3CN中，且添加300μL含1.25M HCl之MeOH。在室溫下攪拌混合物1小時，接著添加水。凍乾產物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：509.3。
以與針對(S)-4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-(1-胺基-3-羥基丙-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(剛剛描述)所述類似之方式，使用相應
Figure 105120065-A0202-12-0444-489
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0444-490
酸酯及相應碘芳基磺醯胺(如本文所述製備或自商業來源獲得)作為起始物質，製備下表中之實例。
Figure 105120065-A0202-12-0444-597
Figure 105120065-A0202-12-0445-598
Figure 105120065-A0202-12-0446-599
實例437 4-(2-(2-胺基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-N1-(1,3-二胺基丙-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0446-600
步驟A：(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氯吡啶-4-基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯及(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氯吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
將Pd(dppf)Cl2(103mg，0.141mmol)、碳酸鈉(299mg，2.82mmol)、(2-氯吡啶-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0447-491
酸(244mg，1.552mmol)及(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯及(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(1500mg，1.411mmol)置於反應瓶中。添加二噁烷(10mL)及水(3.5mL)。將反應物脫氣，且在80℃下加熱4小時。藉由管柱層析(0-60%己烷/EtOAc)純化反應物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：1048.9。
步驟B：3-(三丁基錫烷)咪唑并[1,2-a]嘧啶
將3-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶(1.27g，6.41mmol)溶解於無水THF(32.1ml)中且冷卻至-78℃。逐滴添加氯化異丙基鎂(3.53ml，7.05mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物10分鐘，接著添加三丁基氯錫烷(2.422g，7.44mmol)。在-78℃下攪拌混合物10分鐘，接著升溫至室溫。藉由管柱層析(100%己烷至相比於己烷90% EtOAc/EtOH(3/1))純化反應混合物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：410.4。
步驟C：(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)吡啶-4-基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯及(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲 酸二第三丁酯
將含(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)吡啶-4-基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯及(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(0.899g，0.857mmol)之DMF(3mL)添加至3-(三丁基錫烷基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(0.25g，0.612mmol)，隨後鈀肆(PalladiumTetrakis)(0.071g，0.061mmol)。將反應混合物脫氣且在90℃下加熱3小時。藉由管柱層析(100%己烷至相比於己烷90% EtOAc/EtOH(3/1))純化反應物獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：1132.1。
步驟D：(2-((4-(2-(2-胺基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯及(2-((4-(2-(2-胺基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯
將(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)吡啶-4-基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯及(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(89mg，0.079mmol)溶解於EtOH(1mL)中。添加肼(24.69μl，0.787mmol)及水(25μL)。在80℃下加熱混合物30分鐘。濃縮粗反應混合物粗且直接用於下一步驟中。LC/MS[M+H]+： 1096.1。
步驟E：4-(2-(2-胺基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-N 1 -(1,3-二胺基丙-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，在DCM/TFA(2mL/1mL)中攪拌(2-(4-(2-(2-胺基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯及(2-((4-(2-(2-胺基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯(86mg,0.079mmol)持續0.5小時。濃縮反應混合物且與甲苯一起共蒸發3次。在80℃下，在純TFA(2mL)中加熱殘餘物45分鐘。濃縮反應物且用Gilson(2-30% CH3CN/水，具有0.1% TFA)純化殘餘物，且濃縮正確溶離份且藉由Gilson(2-30% CH3CN/水，具有0.1%NH4OH)再次純化來游離鹼化。濃縮正確溶離份且凍乾獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：535.7。
實例438 4-(6-(2-胺基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-N1-(1,3-二胺基丙-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0449-601
以與合成4-(2-(2-胺基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-N1-(1,3-二胺基丙-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(實例437)類似之方式，使用(6-氯吡啶-2-基)
Figure 105120065-A0202-12-0449-492
酸及(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙烷-1,3-二 基)二胺基甲酸二第三丁酯及(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)丙烷-1,3-二基)二胺基甲酸二第三丁酯作為起始物質，製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：535.4。
實例439 (R)-4-(6-(2-胺基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0450-602
以與合成4-(2-(2-胺基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-N1-(1,3-二胺基丙-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺類似之方式，使用(6-氯吡啶-2-基)
Figure 105120065-A0202-12-0450-493
酸及(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯作為起始物質，製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：532.5。
實例440 (R)-4-(2-(2-胺基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-N1-(吡咯啶-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0450-603
以與合成4-(2-(2-胺基-1H-咪唑-5-基)吡啶-4-基)-N1-(1,3-二胺基丙-2-基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺(實例12)類似之方式，使用(2-氯吡啶-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0451-494
酸及(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯作為起始物質，製備標題化合物。LC/MS[M+H]+：532.2。
實例441 4-(2-((S)-2-胺基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0451-604
步驟A：2',3'-二胺基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺
將3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(8g，9.13mmol)、2-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0451-495
-2-基)苯胺(7.24g，27.4mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(1.055g，0.913mmol)及碳酸鈉(2.90g，27.4mmol)於二噁烷(100ml)及水(30ml)中之懸浮液脫氣且在80℃下加熱17小時。用EtOAc稀釋混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮獲得3'-胺基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-2'-硝基-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺及2',3'-二胺基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4- 甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺之約1：1混合物，將其藉由ISCO管柱(220g，0-30%，30%，己烷中30-100% EtOAc)分離。LC/MS[M+H]+：856及886。
步驟B：(S)-(4-((2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-4-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將2',3'-二胺基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺(1.5g，1.752mmol)、(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸(0.5g，2.46mmol)及EDC(0.381g，2,452mmol)添加至具有50ml DCM之100ml燒瓶中，但N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.321g，2.63mmol)在攪拌一分鐘後添加。在室溫下攪拌溶液2小時。接著，反應溶液用KHSO4洗滌且經硫酸鎂乾燥。移除溶劑獲得固體，其用於下一步驟中。LC/MS[M+H]+：1042
步驟C：(S)-(1-(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將(S)-(4-((2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-4-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.752g，1.824mmol)溶解於乙酸(40ml)中且在60℃下攪拌兩小時。移除溶劑且經管柱層析用己烷/EtOAc溶離純化粗物質。LC/MS[M+H]+：1024
步驟D：2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H- 四唑-5-基)苯亞磺酸
將(S)-(1-(4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.43g，1.397mmol)溶解於40ml THF中，向其中添加1M TBAF(7ml，7mmol)，且攪拌30分鐘。反應物用KHSO4洗滌且用乙酸乙酯萃取且乾燥(MgSO4)。移除溶劑獲得固體。LC/MS[M+H]+：924
步驟E：(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(0.2g，0.217mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.121g，0.650mmol)、TEA(0.091ml，0.650mmol)及NCS(0.087g，0.650mmol)添加至具有15ml THF之50ml燒瓶中且在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物與Na2S2O3水溶液一起攪拌30分鐘，用乙醚稀釋。分離有機層，用KHSO4水溶液洗滌且經MgSO4乾燥，且濃縮獲得固體，其用於下一步驟中。LC/MS[M+H]+：1108。
步驟F：4-(2-((S)-2-胺基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
將(R)-3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(240mg，0.217mmol)溶解於10ml DCM中，向其中添加3滴苯甲醚。此後，添加2ml TFA且在室溫下以溶液形式攪拌兩小時。移除溶劑且添加甲苯，且在真空下再次移除溶劑。添加5ml TFA，且在80℃下攪拌反應 物1小時。移除溶劑獲得呈淤泥狀之粗產物，其經HPLC RP HPLC Gilson(含3-37%水之乙腈，具有0.05% NH4OH)純化。LC/MS[M+H]+：274(雙陽離子)。
使用上文針對4-(2-((S)-2-胺基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N1-((R)-吡咯啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺所述之程序，使用指定之羧酸作為SM，合成下表中之化合物。
Figure 105120065-A0202-12-0454-605
Figure 105120065-A0202-12-0455-606
實例447 2-胺基-N-(2-胺基乙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-5-氯-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0455-607
步驟A：2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲酯
將3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(7g，7.99mmol)、2-胺基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0455-497
-2-基)苯甲酸甲酯(6.64g，23.98mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.924g，0.799mmol)及碳酸鈉(2.54g，23.98mmol)於二噁烷(120ml)及水(40ml)中之懸浮液脫氣且在下80℃加熱17小時。用EtOAc稀釋混合物。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由ISCO管柱(220g，含0-30%,30%,30%-100% EtOAc之己烷)純化殘餘物。LC/MS[M+H]+：899.53。
步驟B：2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸
在室溫下，在攪拌下，向2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲酯(1.8g，2.002mmol)於THF(20.00ml)及MeOH(20ml)中之溶液中添加LiOH(10.01ml，20.02mmol)。將所得溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物用EtOAc(100ml)稀釋，分離有機層，用KHSO4水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。粗物質直接用於下一步驟。LC/MS[M+H]+：885.52
步驟C：(2-(2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(0.650g，3.39mmol)、2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸(1.5g，1.695mmol)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.543g，3.39mmol)於DCM(30ml)中之溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.207g，1.695mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，用乙醚(80ml)稀釋。分離有機層，用KHSO4水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。粗物質直接用於下一步驟。LC/MS[M+H]+：1027.73
步驟D：2'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺甲醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-亞磺酸
在室溫下，在N2下，(2-(2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4'-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.73g，1.684mmol)於THF(50ml)中之溶液與氟化四丁基銨(6.74ml，6.74 mmol)一起攪拌0.5小時。用AcOEt稀釋混合物。分離有機層，用KHSO4水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。粗物質直接用於下一步驟。LC/MS[M+H]+：927.59。
步驟E：(2-(2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-5-氯-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，在氮氣下，向2'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺甲醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-亞磺酸(0.8g，0.863mmol)、(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.415g，2.59mmol)及三乙胺(0.361ml，2.59mmol)於THF(20ml)中之溶液中添加NCS(0.346g，2.59mmol)。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。用乙醚(60mL)稀釋反應混合物。分離有機層，用1M Na2CO3、KHSO4水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。LC/MS[M+H]+：1085.75。藉由管柱層析(80g ISCO，含0-40%,40%，接著40-100% EtOAc之己烷)純化殘餘物。經純化之化合物顯示LC/MS[M+H]+：1119.79：過量之NCS在管柱中與(2-(2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯反應，形成(2-(2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-5-氯-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。
步驟F：2-胺基-N-(2-胺基乙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-5-氯-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
將(2-(2-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-5-氯-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H- 四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.41g，0.366mmol)溶解於DCM(20ml)中，且與5ml TFA一起在0.2ml苯甲醚存在下攪拌3小時。在減壓下移除揮發物。在離子交換管柱(首先用甲醇洗滌，接著用含7N NH3之甲醇洗滌，收集所要產物)上分離殘餘物。在90℃下，在TFA(10ml)中，在密封試管中，加熱來自離子交換管柱之化合物60分鐘。移除TFA，且藉由Gilson(含5-47% AcCN之水以及0.05% TFA)純化粗物質獲得2-胺基-N-(2-胺基乙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-5-氯-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺與N1-(2-胺基乙基)-4-(3-(2-胺基乙基)-6-氯-4-側氧基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-8-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺之混合物。濃縮溶液。藉由製備型TLC(1：1 DCM：含7N NH3之甲醇)分離殘餘物。LC/MS[M+H]+：559.38及637.43。
實例448 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-((1R,2R)-2-胺基環丙基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0458-608
步驟A：4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-((((1R,2R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)胺基)磺醯基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯及4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-((((1R,2R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)胺基)磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，在N2下，向4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯及4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯(0.2g，0.169mmol)於THF(10ml)中之溶液中添加氟化四丁基銨(0.372ml，0.372mmol)(THF中1.0M)。反應混合物用10mL EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於20mL DCM中，隨後依序添加((1R,2R)-2-胺基環丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.044g，0.254mmol)、三乙胺(0.034g，0.339mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(4.14mg，0.034mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(0.045g，0.339mmol)。濃縮反應混合物且經矽膠層析用含0-10%甲醇之DCM溶離獲得標題化合物。[M+H]+：1251.56。
步驟B：4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1 -((1R,2R)-2-胺基環丙基)-3-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在0℃下，向4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-((((1R,2R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)胺基)磺醯基)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯及4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-((((1R,2R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)胺基)磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯(98mg，0.078mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加苯甲醚(85mg，0.783mmol)及TFA(893mg，7.83mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。移除揮發物之後，殘餘物用SCX離子交換管柱(裝載樣品且用MeOH沖洗，用含7N氨之MeOH沖 洗出產物)處理獲得游離胺。將殘餘物溶解於TFA(893mg，7.83mmol)中。在80℃下攪拌所得混合物0.5小時。移除揮發物後，藉由逆相HPLC(0-30% ACN/水作為溶離劑，0.05%氫氧化銨作為添加劑)純化殘餘物獲得所要產物。LC/MS[M+H]+：491.37。
實例449 4-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N 1-(2-胺基乙基)-N 1-甲基-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0460-609
以與實例448類似之方式，使用(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯作為起始物質，製備此化合物。LC/MS[M+H]+：493.38。
實例450 (R)-2-胺基-N-(2-胺基乙基)-5-氯-4'-(N-(吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0460-610
遵照與實例447相同之程序，使用(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備此化合物，構建磺醯胺。LC/MS[M+H]+：586。
實例451 4-胺基-N-(2-胺基乙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'- (2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0461-611
步驟A：4-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲酯
將(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1g，1.071mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.025g,0.021mmol)、碳酸鈉(0.34g，3.21mmol)及2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0461-498
-2-基)苯甲酸甲酯(0.891g，3.21mmol)添加至裝備有攪拌棒及回流冷凝器的50mL燒瓶。接著將燒瓶置於氮氣下，且添加溶劑。在80℃下攪拌反應物隔夜。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且移除溶劑獲得淤泥，將其經管柱(含乙酸乙酯之己烷，0-30至30-100%)純化獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：958
步驟B：4-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸
將4-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲酯(1g，1.025mmol)溶解於甲醇及二噁烷中且添加1M LiOH(5.22ml，5.22mmol)，且在70℃下攪拌隔夜。溶液用2M HCl酸化且真空移除有機溶劑。有機物接著用乙酸乙酯萃取， 乾燥且移除溶劑獲得固體。LC/MS[M+H]+：943。
步驟C：(2-((4'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺甲醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯])-4-磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將4-胺基-3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸(0.13g，0.138mmol)、(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.055g，0.345mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.025g，0.207mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.053g，0.345mmol)添加至具有20ml DCM之50ml燒瓶中，但N,N-二甲基吡啶-4-胺在攪拌一分鐘後添加。在室溫下攪拌溶液2小時。接著，反應溶液用KHSO4洗滌且經硫酸鎂乾燥。在真空下移除溶劑獲得產物，其用於下一步驟。LC/MS[M+H]+：1086
步驟D：4-胺基-N-(2-胺基乙基)-4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
將(2-((4'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺甲醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯])-4-磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.15g，0.138mmol)溶解於10ml DCM中，向其中添加3滴苯甲醚。此後，添加2ml TFA且在室溫下攪拌溶液兩小時。移除溶劑，添加甲苯，且再次移除溶劑。添加5ml TFA，且在80℃下攪拌反應物1小時。移除溶劑獲得呈淤泥狀之粗產物，其經RP HPLC Gilson(含3-37%水之乙腈，具有0.05% NH4OH)純化獲得標題化合物。LC/MS[M+H]+：263(二陽離子)。
實例452 2-胺基-N-(4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5- 基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0463-612
步驟A：(2-((2'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯])-4-磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將碳酸鈉(0.17g，1.606mmol)、(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.50g，0.535mmol)、(2-胺基苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0463-499
酸(0.220g，1.606mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.0069g，0.0054mmol)添加至裝備有攪拌棒及回流冷凝器的50mL燒瓶中。接著將燒瓶置於氮氣下，且添加溶劑。在80℃下攪拌反應物隔夜。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且移除溶劑獲得淤泥，將其經管柱(含乙酸乙酯之己烷，0-30至30-100%)純化獲得呈固體狀之純產物。LC/MS[M+H]+：899
步驟B：(2-((3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯])-4-磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(0.146g，0.834mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.13g，0.834mmol)及(2-(2'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.25g，0.278mmol)添加至具有25ml DCM之50ml燒瓶 中，但N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.051g，0.417mmol)在攪拌一分鐘之後添加。在室溫下攪拌溶液過週末。反應溶液用KHSO4洗滌且經硫酸鎂乾燥。移除溶劑獲得液體，將其藉由管柱層析純化獲得純產物LC/MS[M+H]+：1056。
步驟C：2-胺基-N-(4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙醯胺
將(2-((3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2'-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙醯胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯])-4-磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.206g，0.195mmol)溶解於10ml DCM中，向其中添加3滴苯甲醚。添加2ml TFA且在室溫下攪拌溶液兩小時。移除溶劑，添加甲苯，且再次移除溶劑。添加5ml TFA，且在80℃下攪拌反應物1小時。移除溶劑獲得呈淤泥狀之粗產物，其經RP HPLC Gilson(含3-37%水之乙腈，具有0.05% NH4OH)純化獲得固體。LC/MS[M+H]+：248(二陽離子)。
實例453 (S)-2,3-二胺基-N-(4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)丙醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0464-613
步驟A：(2-((3'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯])-4-磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將碳酸鈉(0.34g，3.21mmol)、(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺 磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1g，1.071mmol)、(3-胺基苯基)
Figure 105120065-A0202-12-0465-500
酸(0.440g，3.21mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.012g，0.0107mmol)添加至裝備有攪拌棒及回流冷凝器的100mL燒瓶中。將燒瓶置於氮氣下，且添加溶劑。在80℃下攪拌反應物5小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且移除溶劑獲得發泡體，其經管柱(含乙酸乙酯之己烷0-30至30-100%)純化獲得固體LC/MS[M+H]+：899。
步驟B：(3-((3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-側氧基丙烷-1,2-二基)(S)-二胺基甲酸二第三丁酯
將(S)-2,3-雙((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(0.169g，0.556mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.080g，0.556mmol)及(2-(3'-胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.2g，0.222mmol)添加至具有25ml DCM之50ml燒瓶中，但N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.041g，0.334mmol)在攪拌一分鐘後添加。在室溫下攪拌溶液2小時。反應溶液用KHSO4洗滌且經硫酸鎂乾燥。移除溶劑獲得油狀物。LC/MS[M+H]+：1186
步驟C：(S)-2,3-二胺基-N-(4'-(N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)丙醯胺
將(3-((3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-側氧基丙烷-1,2-二基)(S)-二胺基甲酸二第三丁酯(0.263g,0.222mmol)溶解於10ml DCM中，向其中添加3滴苯 甲醚。接著添加2ml TFA且在室溫下攪拌溶液兩小時。移除溶劑，添加甲苯，且再次移除溶劑。添加5ml TFA，且在80℃下攪拌反應物1小時。移除溶劑獲得呈淤泥狀之粗產物。LC/MS[M+H]+：263及291。使用RP HPLC Gilson(含3-37%水之乙腈，具有0.05% NH4OH)純化產物獲得呈固體狀之產物。
使用上文所述之程序及指定羧酸合成下表中的化合物。
Figure 105120065-A0202-12-0466-614
實例455 N1-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0466-615
步驟A：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0466-501
-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉
將5-溴-1,2,3,4-四氫喹啉(1.5g，7.07mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0466-502
)(5.39g，21.22mmol)、PCy3 PdG2(0.835g，1.415mmol)及乙酸鉀(2.082g，21.22mmol)於二噁烷(150ml)中之混合物脫氣且在80℃下加熱17小時。過濾混合物且向濾液添加100ml水及乙醚(100ml)。分離有機物，乾燥(MgSO4)且濃縮。 LC/MS[M+H]+：260(二陽離子)。
步驟B：N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0467-503
-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(1.775g，6.85mmol)、3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(3g，3.43mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.396g，0.343mmol)及碳酸鈉(1.089g，10.28mmol)於1,4-二噁烷(80ml)及水(25.00ml)中之懸浮液脫氣且在80℃下加熱17小時。用AcOEt稀釋混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由管柱(80g，0-30% EtAOc，接著含30% EtOAc及30-100% EtOAc之己烷)純化粗物質。LC/MS[M+H]+：811.85
步驟C：2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯亞磺酸
在室溫下，在N2下，N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-3-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(2.3g，2.61mmol)及THF(100ml)之溶液與氟化四丁基銨(7.83ml，7.83mmol)一起攪拌0.5小時。混合物用AcOEt稀釋，用KHSO4水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。粗物質直接用於下一步驟中LC/MS[M+H]+：781。
步驟D：(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯亞磺酸(0.2g， 0.256mmol)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.123g，0.768mmol)於THF(30ml)中之溶液中添加NCS(0.103g，0.768mmol)。攪拌混合物30分鐘。反應混合物與Na2S2O3水溶液一起攪拌30分鐘，且用乙醚60ml稀釋。分離有機層，用KHSO4水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。LC/MS[M+H]+：939.94。
步驟E：N1-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
將(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.21g，0.224mmol)溶解於DCM(10ml)中。在室溫下，溶液與TFA(10ml)及兩滴苯甲醚一起攪拌2小時且濃縮。在80℃下在10ml TFA中加熱殘餘物40分鐘。移除TFA，且藉由Gilson(含5-42% AcCN之水，具有0.05% NH4OH)純化粗物質。濃縮溶液。在真空(0.010psi)下乾燥產物LC/MS[M+H]+：479.33。
實例456 N1-(2-胺基乙基)-4-(2-((2-胺基乙基)胺基)吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0468-616
步驟A：(2-((4-溴吡啶-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在80℃下攪拌含3-溴-2-氟吡啶(3.46g，19.66mmol)、(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.15g，19.66mmol)及K2CO3(8.15g，59.0mmol)之DMSO(40ml)隔夜。濾出過量碳酸鹽，且用EtOAc洗滌。混 合物用水(60ml)稀釋，用乙醚(100ml)萃取。萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由管柱(120g ISCO，含0-30、30、30-100% EtOAc之己烷)純化粗物質LC/MS[M+H]+：375.20,373.25。
步驟B：(2-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)吡啶-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0469-504
酸
將(2-((4-溴吡啶-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(4.515g，14.28mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0469-506
)(10.88g，42.8mmol)、PCy3 PdG2(1.686g，2.86mmol)及乙酸鉀(4.20g，42.8mmol)於二噁烷(100ml)中之混合物脫氣且在80℃下加熱17小時。過濾混合物，且向濾液添加100ml KHSO4飽和水溶液及乙醚(100mL)。分離有機物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。LC/MS[M+H]+：282.39
步驟C：(2-((4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)吡啶-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(7.45g，8.51mmol)、(2-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)吡啶-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0469-507
酸(7.17g，25.5mmol)、碳酸鈉(2.70g，25.5mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.983g，0.851mmol)於二噁烷(100ml)及水(30ml)中之懸浮液脫氣且在80℃下加熱17小時。混合物用EtOAc稀釋且用KHSO4水溶液及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)且濃縮有機層。藉由ISCO(120g，含0-30、30、30-100、100% EtOAc之己烷)純化殘餘物。LC/MS[M+H]+：986.09。
步驟D：2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
在室溫下，(2-((4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)吡啶-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(5.6g，5.68mmol)及THF(100ml)之溶液與氟化四丁基銨(17.05ml，17.05mmol)一起攪拌0.5小時。混合物用AcOEt稀釋，用KHSO4飽和水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。LC/MS[M+H]+：885.86
步驟E：(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.0543，0.339mmol)、NCS(0.0453g，0.339mmol)及2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(0.1g，0.113mmol)添加至具有15ml THF之50ml燒瓶中且在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物與Na2S2O3水溶液一起攪拌30分鐘，且用乙酸乙酯稀釋。分離有機層，用KHSO4水溶液洗滌且經MgSO4乾燥，且濃縮獲得固體，其用於下一步驟中。LC/MS[M+H]+：1044
步驟F：N1-(2-胺基乙基)-4-(2-((2-胺基乙基)胺基)吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
將(2-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.118g，0.113mmol)溶解於10ml DCM中，向其中添加3滴苯甲醚。添加2ml TFA且在室溫下攪拌混合物兩小時。移除溶劑，添加甲苯，且再次移除溶劑。添加5ml TFA，且在80℃下攪拌反應物1小時。移除溶劑獲得呈淤泥狀之粗產物，其經HPLC純化獲得固體。LC/MS[M+H]+：242(二陽離子)。
使用上文針對實例456所述之程序及如本文所述製備之相應中間物合成下表中的化合物。
Figure 105120065-A0202-12-0471-617
實例461 N1-(2-胺基乙基)-4-(2-(胺基甲基)吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0472-618
步驟A：(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)吡啶-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0472-508
酸
將((4-溴吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.8g，2.79mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0472-509
)(2.122g，8.36mmol)、PCy3 PdG2(0.329g，0.557mmol)乙酸鉀(0.820g，8.36mmol)於二噁烷(40ml)中之混合物脫氣且在80℃下加熱17小時。過濾混合物且向濾液添加100ml KHSO4飽和水溶液及乙醚(100ml)。分離有機物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。LC/MS[M+H]+：253.28。
步驟B：((4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
將3-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-6-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯磺醯胺(2g，2.283mmol)、(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)吡啶-4-基)
Figure 105120065-A0202-12-0472-510
酸(1.727g，6.85mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.264g，0.228mmol)及碳酸鈉(0.726g，6.85mmol)於二噁烷(70ml)及水(20ml)中之懸浮液脫氣且在80℃下加熱17小時。混合物用AcOEt稀釋且用鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)且濃縮有機層。藉由ISCO管柱(80g，含0-30%，30%，30%-100% EtOAc之己烷)純化殘餘物在100% EtOAc下溶離所要產物。LC/MS[M+H]+：956.96。
步驟C：2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-(((第三丁氧基羰 基)胺基)甲基)吡啶-4-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸
在室溫下，((4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)苯基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.6g，0.627mmol)於THF(20ml)中之溶液與氟化四丁基銨(1.882ml，1.882mmol)一起攪拌0.5小時。混合物用AcOEt稀釋，用KHSO4飽和水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。LC/MS[M+H]+：856.85。
步驟D：N1-(2-胺基乙基)-4-(2-(胺基甲基)吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
在室溫下，向((4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-氫磺醯基-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.15g，0.175mmol)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.11g，0.701mmol)於THF(20ml)中之溶液中添加NCS(0.068g，0.508mmol)。攪拌混合物30分鐘。反應混合物與Na2S2O3水溶液一起攪拌30分鐘，且用乙醚60ml稀釋。分離有機層，用KHSO4水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。LC/MS[M+H]+：：1015.11。將殘餘物溶解於DCM(5ml)中，且在室溫下與2ml TFA及兩滴苯甲醚一起攪拌2小時且濃縮。在80℃下在2ml TFA中加熱殘餘物40分鐘。移除TFA，且藉由Gilson(含3-37% AcCN之水，具有0.05%氫氧化銨)純化粗物質。濃縮溶液。LC/MS[M+H]+：454.25。
實例462 (R)-3'-(2-(胺基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N4-(2-胺基丙基)-2-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0474-619
步驟A：(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.9g，0.81mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及(2.5mL)中之溶液中添加((5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0474-511
-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.5g，1.21mmol)、Na2CO3(0.26g，2.43mmol)及Pd(dppf)Cl2加合物CH2Cl2(132mg,0.16mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(25mL)淬滅，且用EA(3×15mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含60% EA之PE溶離純化殘餘物獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1254。
步驟B：3'-(2-(胺基甲基)-1H-咪唑-4-基)-N4-((3S,4R)-4-胺基吡咯啶-3-基)-2-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3,4-二磺醯胺
在0℃下，向(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基 磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.48g，0.38mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌的溶液添加TFA(2mL)。使溶液升溫至室溫且攪拌1小時。在真空下濃縮所得溶液。殘餘物與苯甲醚(3×3mL)一起在真空下共蒸發且未經進一步純化即用於下一步驟中。將粗產物溶解於TFA(4mL)中。在80℃下攪拌溶液1小時。在真空下濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：6分鐘內5% B至25% B；偵測器：UV 254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：560；1H NMR(400MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.74(d,J=8.4Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.66(s,J=1.7Hz,1H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),4.65(s,2H),4.63-4.59(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.51-3.46(m,1H)。
藉由使用與實例462中所述相同之通用程序，取代如本文所述製備或市售之適當反應物及試劑，合成以下化合物且藉由LC/MS表徵。
Figure 105120065-A0202-12-0475-620
Figure 105120065-A0202-12-0476-621
實例463 (R)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0476-622
步驟A：(R)-(3-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2- 羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.5g，2.59mmol)於1,4-二噁烷(30mL)及水(7mL)中之溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0477-512
-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺(1.3g，4.67mmol)、Na2CO3(0.83g，7.78mmol)及PdCl2(dppf)加合物CH2Cl2(0.43g，0.52mmol)。混合物用氮氣脫氣3次且在80℃下在氮氣下攪拌12小時。使所得混合物冷卻至室溫，用水(150mL)淬滅，且用EA(3×150mL)萃取。合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含80% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：986。
步驟B：(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(R)-(3-(4-(2-胺基苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，2.03mmol)於ACN(20mL)中之溶液中添加CuBr2(0.54g，2.43mmol)及亞硝酸第三丁酯(0.34g，3.24mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。所得混合物用水(150mL)淬滅，且用EA(3×150mL)萃取。合併之有機層用鹽水(150mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含35% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1049：1051。
步驟C：(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并 [d]噻唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-溴苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.85g，0.81mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加Zn(CN)2(0.19g，1.62mmol)及t-BuXPhos G3預催化劑(0.13g，0.16mmol)。所得混合物用氮氣脫氣3次且在55℃下攪拌1小時。使所得混合物冷卻至室溫，用水(100mL)淬滅，且用EA(3×100mL)萃取。合併之有機層用Na2CO3飽和水溶液(2×100mL)及FeSO4(2×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：996。
步驟D：(R)-(3-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下，向(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-(2-氰基苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基 磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.54g，0.11mmol)於MeOH(6mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20重量%，0.3g，2.14mmol，20%)。此混合物用氫氣脫氣三次。在25℃下，在氫氣(15atm)下，攪拌混合物2小時。過濾所得混合物。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：1000。
步驟E：(R)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例462，步驟B所述，使用(R)-(3-(4-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基 苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.34g，0.34mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：水(10mmol/L，NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內5% B至25% B；偵測器：UV 254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：540；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+DCl)：δ 8.52(d,J=7.2Hz,1H),8.2-8.05(m,2H),7.63(s,1H),7.2(d,J=7.2Hz,1H),4.58(s,2H),3.97-3.85(m,1H),3.19-2.91(m,3H),2.74(t,J=10.8Hz,1H)。
藉由使用與實例463中所述相同之通用程序，取代如本文所述製備或市售之適當反應物及試劑，合成以下化合物且藉由LC/MS表徵。
Figure 105120065-A0202-12-0479-623
實例464 (R)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0480-624
步驟A：(R)-(3-(3',4'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.50g，1.56mmol)於1,4-二噁烷(15mL)及水(3mL)中之溶液中添加PdCl2(dppf)加合物CH2Cl2(0.25g，0.31mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0480-513
-2-基)苯-1,2-二胺(0.55g，2.33mmol)及Na2CO3(0.50g，4.67mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含70% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得呈固體狀之標題化合物：LCMS[M+H]+：944。
步驟B：N-[(2R)-3-({4-[3-胺基-4-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙醯胺基)苯基]-2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯}磺醯胺基)-2-羥基丙基]胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(0.23g，1.28mmol) 及HATU(0.53g，1.40mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加(R)-(3-(3',4'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.10g，1.17mmol)及DIEA(0.31mL，1.75mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌混合物2小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含70% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：1101。
步驟C：N-{[5-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-{[(2R)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基丙基]胺磺醯基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
在55℃下攪拌N-[(2R)-3-({4-[3-胺基-4-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙醯胺基)苯基]-2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-3-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯}磺醯胺基)-2-羥基丙基]胺基甲酸第三丁酯(0.70g，0.64mmol)於HOAc(10mL)中之溶液2小時。所得混合物用水(50mL)淬滅，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：1083。
步驟D：(R)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例462，步驟B所述，使用N-{[5-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-{[(2R)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基丙基]胺磺醯基}-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷- 1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(0.50g，0.46mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內0% B至25% B；偵測器：UV 254及220nm；滯留時間：3.5min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：523；1H NMR(300MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.58(d,J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),4.74(s,2H),4.00-3.95(m,1H),3.29-3.22(m,3H),2.95-2.87(m,1H)。
使用上文針對實例464所述之程序及如本文所述製備之相應中間物合成下表中的化合物。
Figure 105120065-A0202-12-0482-625
實例466 N1-(2-胺基乙基)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0483-626
步驟A：(2-(3',4'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例464，步驟A所述，使用(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.40g，1.50mmol)製備標題化合物：LCMS[M+H]+：914.
步驟B：2-甲氧基丁-1,3-二烯；N-({[2-胺基-4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)苯基]胺甲醯基}甲基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例464，步驟B所述，使用(2-(3',4'-二胺基-3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1g，1.09mmol)製備標題化合物：LCMS[M+H]+：1071。
步驟C：N-{[5-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
如針對實例464，步驟C所述，使用N-({[2-胺基-4-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯 基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)苯基]胺甲醯基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.65g，0.61mmol)製備標題化合物：LCMS[M+H]+：1053。
步驟D：N1-(2-胺基乙基)-4-(2-(胺基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例462，步驟B所述，使用N-{[5-(3-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基}-4-[(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)胺磺醯基]-2-[(2E,4E)-11-甲氧基-2,4,5,6-四氮雜雙環[6.3.1]十二烷-1(11),2,4,8(12),9-五烯-3-基]苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(0.46g，0.44mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱19×250mm 5μm；移動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：7分鐘內1% B至20% B；偵測器：UV 254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：493；1H NMR(300MHz,CD3OD+DCl)：δ 8.61(d,J=8.1Hz,1H),8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.33(dd,J=8.7Hz,1.5Hz,1H),4.75(s,2H),3.39(t,J=6.0Hz,2H),3.15(t,J=6.0Hz,2H)。
實例471 (R)-2-((4'-(N-(吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)噻唑-4-甲醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0484-627
步驟A：(R)-2-((3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(1-(第三 丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯
在室溫下，向(R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，2.084mmol)於1,4-二噁烷(16mL)及水(4mL)中之溶液中添加2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0485-514
-2-基)苯基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.75g，2.08mmol)、Na2CO3(0.221g，2.08mmol)及Pd(dppf)Cl2加合物CH2Cl2(1.7g，2.084mmol)。混合物用氮氣脫氣三次。在80℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。所得混合物用水(200mL)稀釋，且用EA(3×200mL)萃取。合併之有機層用水(3×200mL)及鹽水(3×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含70% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：1066。
步驟B：(R)-2-((3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)噻唑-4-甲酸
向(R)-2-((3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.89g，0.84mmol)於THF(4mL)及MeOH(4mL)中之溶液中緩慢添加NaOH水溶液(2N，1.67mL，3.34mmol)。在室溫下攪拌反應溶液5小時。溶液之pH值用1N HCl水溶液調整至6~7。在真空下濃縮所得混合物獲得固體。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱，30×100mm，5μm；移動相A：水(10mmoL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：40mL/min；梯度：30分鐘 內0% B至100% B；偵測器：UV 254及280nm；滯留時間：8min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物。LCMS[M+H]+：1052。
步驟C：(R)-3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-((4-胺甲醯基噻唑-2-基)胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在冰浴中，向(R)-2-((3'-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4'-(N-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-2'-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)噻唑-4-甲酸(0.4g，0.38mmol)於THF(4mL)中之經攪拌的溶液添加氯化銨(0.10g，1.90mmol)、HATU(0.29g，0.76mmol)及TEA(0.16mL，1.14mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。所得混合物用水(50mL)稀釋，且用EA(3×50mL)萃取。合併之有機層用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析且用含80% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：1051。
步驟D：(R)-2-((4'-(N-(吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3'-胺磺醯基-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)噻唑-4-甲醯胺
如針對實例462，步驟B所述，使用(R)-3-(3-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3'-((4-胺甲醯基噻唑-2-基)胺基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基磺醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.32g，0.30mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：Atlantis製備型T3 OBD管柱，19×250mm，10μm；移動相A：水(10mmoL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內15% B至30% B；偵測器：UV 254及220nm。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮 獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：591；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.61(d,J=8.2Hz,1H),7.97(d,J=8.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.50(s,1H),7.37-7.34(m,2H),6.91(d,J=6.7Hz,1H),4.33-4.18(m,1H),3.55-3.42(m,2H),3.43-3.34(m,2H),2.27-2.24(m,1H),2.05-1.94(m,1H)。
實例477 (R)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0487-628
步驟A：(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(2.20g，2.84mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加NCS(0.78g，7.51mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物2小時。在0℃下，向反應混合物添加(S)-(3-胺基-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.10g，5.79mmol)及TEA(1.46mL，8.74mmol)。在室溫下，在氮氣下，再攪拌反應混合物1小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析用含50% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：964。
步驟B：(R)-(3-(4-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯
向(R)-(3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.10g，1.14mmol)、3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0488-515
-2-基)吡啶-2-胺(0.40g，1.72mmol)於1,4-二噁烷(8mL)及水(2mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2加合物CH2Cl2(0.19g，0.23mmol)及Na2CO3(0.36g，3.42mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下攪拌4小時。所得混合物用水(20mL)稀釋，用EA(3×30mL)物用水三萃取。合併之有機層用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含80% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：944。
步驟C：(R)-N1-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例462，步驟B所述，使用(R)-(3-(4-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)-2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.69g，0.73mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內0% B至30% B；偵測器：UV 254及220nm；滯留時間：5.82min。合併含有所要產物之所收集溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：484；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.35(m,4H),6.63(s,1H),5.79(s,2H),3.78(d,J=9.5Hz,1H),3.12-3.04(m,1H),3.03-2.82(m,2H),2.74-2.67(m,1H),1.86(s,3H)。
實例479 (S)-N1-(2-胺基丙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0489-629
步驟A：(S)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基 苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例477，步驟A所述，使用(S)-(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.27g，1.55mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+2]+：949。
步驟B：(S)-(1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例477，步驟B所述，使用(S)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.81g，0.68mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0489-516
-2-基)吡啶-2-胺(0.28g，1.28mmol製備標題化合物：LCMS[M+H]+：914。
步驟C：(S)-N1-(2-胺基丙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例462，步驟B所述，使用(S)-(1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.70g，0.76mmol)製 備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內0% B至25% B；偵測器：UV 254及220nm；滯留時間：6.67min。合併含有所要產物之所收集溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：454；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.42(d,J=8.3Hz,1H),7.82(dd,J=8.5Hz,1.5Hz,1H),7.61(s,1H),6.97(dd,J=8.6Hz,2.4Hz,1H),6.36(d,J=8.6Hz,1H),3.25-2.88(m,1H),3.28-3.11(m,2H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。
實例480 (R)-N1-(2-胺基丙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0490-630
步驟A：(R)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例477，步驟A所述，使用2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(1.00g，1.29mmol)及(R)-(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.34g，1.94mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：948。
步驟B：(R)-(1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺 基甲酸第三丁酯
如針對實例477，步驟B所述，使用(R)-(1-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.9g，0.95mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0491-517
-2-基)吡啶-2-胺(0.39g，1.78mmol)製備標題化合物：LCMS[M+2]+：915。
步驟C：(R)-N1-(2-胺基丙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例462，步驟B所述，使用(R)-(1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.84g，0.92mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：8分鐘內0% B至35% B；偵測器：UV 254及220nm。合併所收集之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：454；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.42(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.61(s,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.36(d,J=8.7Hz,1H),3.45(d,J=6.7Hz,1H),3.33-3.13(m,2H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)。
實例482 N1-(2-(-2-胺基乙基胺基)乙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0491-631
步驟A：(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
向2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯亞磺酸(1.0g，1.29mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加NCS(0.35g，2.59mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌混合物1小時。向反應混合物添加(2-胺基乙基)(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.59g，1.94mmol)及TEA(0.35g，3.43mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾且在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用含40% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1077。
步驟B：(2-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例477，步驟B所述，使用(2-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.90g，0.86mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0492-518
-2-基)吡啶-2-胺(0.27g，1.34mmol)製備標題化合物，獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：1043。
步驟C：N1-(2-(-2-胺基乙基胺基)乙基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例462，步驟B所述，使用(2-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)乙基)(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基甲酸 第三丁酯(0.60g，0.58mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱，30×100mm，5μm；移動相A：水(10mmoL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：11分鐘內0% B至30% B；偵測器：UV 254及210nm；滯留時間：9.73min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：483；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6+DCl)δ 8.50(d,J=8.3Hz,1H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.77(d,J=2.2Hz,1H),7.35(dd,J=9.3Hz,2.3Hz,1H),6.87(d,J=9.3Hz,1H),3.30-3.13(m,8H)。
以與針對實例482所述類似之方式，使用2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-基)苯亞磺酸及相應
Figure 105120065-A0202-12-0493-519
酸或
Figure 105120065-A0202-12-0493-520
酸酯及胺以及Boc保護之二胺(其均如本文所述製備或自商業來源獲得)作為起始物質，製備下表中的實例483-499。
Figure 105120065-A0202-12-0493-632
Figure 105120065-A0202-12-0494-633
Figure 105120065-A0202-12-0495-634
Figure 105120065-A0202-12-0496-635
實例500 (R)-N1-(1-(2-胺基乙基)吡咯啶-3-基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
Figure 105120065-A0202-12-0496-636
步驟A：N-[(3R)-1-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸苯甲酯
在室溫下，向(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸苯甲酯(1.92g，8.72mmol)及無水K2CO3(3.61g，26.2mmol)於DMF(35mL)中之混合物添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(4.88g，21.79mmol)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應混合物18小時。將所得混合物倒入水(100mL)中。用EA(3×50mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(2×30mL)洗滌， 經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用含75% EA之PE溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：364。
步驟B：(R)-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下，在室溫下，向N-[(3R)-1-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸苯甲酯(2.28g，6.28mmol)於MeOH(35mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(20重量%，0.42g，2.95mmol)。在室溫下，在氫氣(1.5atm)下，攪拌反應混合物24小時。過濾所得混合物。在真空下濃縮濾液獲得標題化合物，其未經任何進一步純化即用於下一步驟中：LCMS[M+1]+：230。
步驟C：(2-((3R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基亞磺醯胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
如針對實例477，步驟A所述，使用(R)-(2-(3-胺基吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.38g，6.02mmol)製備標題化合物：LCMS[M+1]+：1003。
步驟D：(R)-(2-(3-((4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
向(2-((3R)-3-(2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-4-碘-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基亞磺醯胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.70g，0.70mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120065-A0202-12-0497-521
-2-基)吡啶-2-胺(0.38g，1.74mmol)於1,4-二噁烷(8.5mL)及水(1.5mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(0.16g，0.14mmol)及Na2CO3(0.22g，2.09mmol)。反應混合物用氮氣脫氣三次且在80℃下在氮氣下攪拌4小時。所得混合物用水(15mL)稀釋，用EA(3×20mL)萃取。合併之 有機層用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用含10% MeOH之DCM溶離純化殘餘物。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+1]+：969。
步驟E：(R)-N1-(1-(2-胺基乙基)吡咯啶-3-基)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二磺醯胺
如針對實例462，步驟B所述，使用(R)-(2-(3-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-3-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.68g，0.70mmol)製備標題化合物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100Å，10μm，19mm×250mm；移動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：20mL/min；梯度：9分鐘內0% B至25% B；偵測器：UV 254及220nm；滯留時間：8.05min。合併含有所要產物之溶離份且在真空下濃縮獲得標題化合物：LCMS[M+H]+：509；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6+D2O)：δ 8.25(d,J=9.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=2.4Hz,1H),6.78-6.67(m,1H),6.17(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),2.76-2.70(m,2H),2.65-2.58(m,1H),2.56-2.48(m,3H),2.42-2.36(m,2H),2.32-2.21(m,1H),2.09-1.93(m,1H),1.58-1.54(m,1H)。
生物分析 酶活性：IC50測定
在測試抑制劑存在下，在螢光分析法中，量測針對市售受質之B類酶活性，所述受質由將7-羥基香豆素連接至螢光素的頭孢菌素核(CCF2-FA)組成。酶(NDM-1、IMP-1或VIM-1；評論參看Meine,M.-R.；Llarrull,L.I.；Vila,A.J.Antibiotics, 2014, 3,285-316)及受質在含 有0.005% Tween-20及10μM ZnSO4之100mM KH2PO4緩衝液(pH 7)中稀釋。在所述分析中，酶的最終濃度針對NDM-1、IMP-1及VIM-1分別為1pM、2pM及30pM，且CCF2-FA之最終濃度為1.25μM。將測試抑制劑溶解於二甲亞碸中且在分析法中1：50倍稀釋，導致最終濃度範圍為20μM至0.00063μM。在384孔微量培養板中，測試抑制劑與金屬-β-內醯胺酶及受質一起在25℃下培育2小時。在405nm下激發之後，量測460nm處之螢光。自酶抑制對比抑制劑濃度之半對數曲線測定IC50值，其中曲線使用4參數擬合產生。
本發明之代表性化合物在此分析法中展現B類β-內醯胺酶之抑制。舉例而言，在此分析法中測試實例1-500之化合物且發現其具有分析法表1中所示之IC50值。
抗生素增效活性：測定協同濃度
在藉由量測600nm下之光密度(OD600)來評定細菌生長之分析法中測定恢復多種菌株敏感性所需之金屬-β-內醯胺酶抑制劑之濃度弊非活性抗生素濃度。所測試之菌株包括表現NDM-1之臨床菌株大腸桿菌(CLB30005、CLB30016)、表現IMP-1之黏質沙雷氏菌(CL5741)及表現VIM-1之克雷伯氏肺炎桿菌(IHMA599644)。在384孔微量培養板中有或無亞胺培南存在的情況下量測抑制劑活性。
在含有5%綿羊血液之胰蛋白酶大豆瓊脂上生長臨床菌株CLB30016、CL5741及IHMA599644。在35℃下，在濕氣下，在瓊脂培養板上培育細菌隔夜。第二天，揀選來自各臨床菌株之個別菌落且再懸浮於5ml生理食鹽水中，針對CLB30016、CL5741及IHMA599644分別獲得0.14、0.11、0.15及0.13之OD600。此等進一步1：100倍稀釋到1.1×CAMHB中且用於如下文所述接種測試孔。
在-80℃下，將含亞胺培南之10mM 3-(N-嗎啉基)丙烷磺酸(MOPS，pH 7)儲存於單次使用之等分試樣中。將測試抑制劑溶解於 二甲亞碸中且在分析法中1：50倍稀釋，導致最終濃度範圍為200μM至0.195μM。分析當天，向45μl細菌添加4μl抗生素，隨後1μl測試化合物，且藉由抽吸且使用定軌振盪器混合。分析法中所用之抗生素濃度為1μg/ml。覆蓋微量培養板且在35℃下培育22小時至24小時。培育結束時，使用分光光度計測定吸光度。藉由在抑制95%細菌生長所需的指定濃度之抗生素存在下鑑別測試化合物之最低濃度來測定MBLI之協同濃度。實例1-500之結果報導於表1中，表示為影響95%細菌生長抑制(MITC95)的提高抗生素(亞胺培南)作用之化合物濃度。
本發明之代表性化合物不具有任何固有抗菌活性或具有最小固有抗菌活性，但在與β-內醯胺抗生素組合使用時展現協同作用。舉例而言，一般測得實例1-500之化合物恢復一或多種測試生物體在100μM或更低濃度下對亞胺培南之敏感性。
分析表1.實例1-500之金屬-β-內醯胺酶(IMP-1、NDM-1、VIM-1)抑制及抗生素增效對比MBL表現細菌。
Figure 105120065-A0202-12-0500-637
Figure 105120065-A0202-12-0501-638
Figure 105120065-A0202-12-0502-639
Figure 105120065-A0202-12-0503-640
Figure 105120065-A0202-12-0504-641
Figure 105120065-A0202-12-0505-642
Figure 105120065-A0202-12-0506-643
Figure 105120065-A0202-12-0507-644
Figure 105120065-A0202-12-0508-645
Figure 105120065-A0202-12-0509-646
Figure 105120065-A0202-12-0510-647
流出物
為了評定缺乏式I之金屬-β-內醯胺酶抑制劑的全細胞抑制的流出物的作用，建構工具菌株。菌株背景為綠膿桿菌PAO1。使用已遺傳破壞多個流出泵之野生型(MB5919)及同基因型菌株。藉由以下方法將自臨床分離株獲得之MBL亞胺培南β-內醯胺酶-1(IMP-1)引入至菌株對：藉由標準技術自CL 5673(IMP-1，綠膿桿菌臨床菌株)提取質體DNA(編碼IMP-1)。藉由電穿孔將質體DNA轉換成親本MB5919(oprD+、流出物+、誘導型AmpC)及MB5890(oprD+、流出物-、誘導型AmpC)同基因型菌株。將此等經轉型菌株接種至陽離子調整之Muller-Hinton瓊脂培養板(含有32μg/ml(MB5919)及16μg/ml(MB5890)頭孢他啶)上，選擇成功引入IMP-1表現質體之細胞，導致對頭孢他啶之耐藥性。來自成功轉型體之IMP-1的PCR產物之瓊脂糖-凝膠電泳用於與對照組比較以及與獲得質體之初始菌株比較，確認 IMP-1基因之轉移(資料未顯示)。
使用哨兵抗生素之最小抑制濃度對新菌株進行品質控制。正如所料，由於存在IMP-1，亞胺培南MIC顯著上升，美羅培南(MEM)及頭孢他啶(CAZ)亦如此。流出物+/-組與非BL抗生素表現類似，因為其應具有對氯黴素(CAM)及環丙沙星(Cipro)敏感性增加之流出物-菌株。
Figure 105120065-A0202-12-0511-648
菌株組接著用作測定式I之金屬-β-內醯胺酶抑制劑對亞胺培南及/或頭孢他啶之MIC之作用的對。標準微量培養基MIC測試中包括固定濃度之抗生素，其一般為CLSI(臨床及實驗室標準學會(Clinical and Laboratory Standards Institute))斷點濃度。亦包括固定量之A/C類β-內醯胺酶抑制劑來抑制駐留假單胞菌AmpC酶。包括金屬-β-內醯胺酶抑制劑之連續滴定且記錄使菌株之敏感性恢復至所包括抗生素的金屬-β-內醯胺酶抑制劑之濃度。接著比較兩種菌株之間的金屬-β-內醯胺酶抑制劑之濃度以測定流出物+(MB9798)及流出物-(MB9799)菌株之間的倍數差。此視為MBLi流出程度之指示。
分析表2：在與瑞樂巴坦密切相關之A、C、D類絲胺酸β-內醯胺酶抑制劑存在下恢復流出物+(MB9798)及流出物-(MB9799)菌株對2μg/mL亞胺培南之敏感性的式I之金屬-β-內醯胺酶抑制劑的濃度。在 下表中，流出比為比率MITC95 PA_9798/MITC95 PA_9799
Figure 105120065-A0202-12-0512-649
Figure 105120065-A0202-12-0513-650
Figure 105120065-A0202-12-0514-651
Figure 105120065-A0202-12-0515-652
Figure 105120065-A0202-12-0516-653
本發明之代表性式I化合物之假單胞菌流出比一般低於C-6位置處的原子或連接基團為碳或氫而非-SO2 -之化合物。
Figure 105120065-A0202-11-0003-3

Claims (29)

  1. 一種式I化合物
    Figure 105120065-A0305-02-0520-1
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1為CH；X2為CH；Z為四唑基，其中Z利用碳-碳鍵連接至具有X1及X2之六員核心環；RA為-(CH2)n-AryA1、-(CH2)n-HetA1、-(CH2)n-C4-C6環烷基或-(CH2)n-C4-C6環烯基，其中該-(CH2)n-C4-C6環烷基及-(CH2)n-C4-C6環烯基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：-NH2、-OH、-F以及未經取代或經1或2個獨立地選自-F、-CF3、-NRaRb及-ORa之取代基取代的-NRaC(O)C1-C6烷基；R1為1)-NH2；2)未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的-NRa-C1-C6烷基：-F、-CF3、C1-C6烷基、-CH(NH2)C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-(CH2)1-2NH2、-NRa(CH2)2-3NH2、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa以及-O(CH2)2-3NH2；3)未經取代或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代的- NRaC(O)C1-C6烷基：-F、-CF3、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa以及-O(CH2)2-3NH2；4)-NRa(CH2)n-C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基未經取代或經-CH2OH或-NH2取代；5)具有0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子環原子的氮連接之4-6員單環雜環烷基或具有0、1、2或3個選自N、O及S之額外雜原子環原子的氮連接之6至10員雙環雜環烷基，其中該雙環可為橋接、稠合或螺環，其中該4至6員單環雜環烷基及該6至10員雙環雜環烷基未經取代或經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：-F、-NRaRb、側氧基、-(CH2)1-2OH、-CH2NH2、-SO2CH3以及C1-C6烷基且其中環硫原子未經取代或經一或兩個側氧基取代；6)-NRa-(C1-C3烷基)n-AryB1，其中該C1-C3烷基未經取代或經-NH2取代；以及7)-NRa-(C1-C3烷基)n-HetB1；AryA1為選自以下之芳族環系統：1)具有0、1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子環原子的5-6員單環，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：a)鹵素，b)-C1-C6烷基，c)-CN，d)-CH2OH，e)-C(O)NRaRb，f)-C(O)NH(CH2)2-4NH2，其未經取代或經一或兩個獨立 地選自-NRaRb及-(CH2)nORa之取代基取代，g)-C(O)ORa，h)-(CH2)pNHRa，其未經取代或經一或兩個獨立地選自-NRaRb或-ORa之取代基取代，i)-(CH2)pNRaC(=NH)NH2，j)-NRaC(O)C1-C6烷基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自-NRaRb或-ORa之取代基取代，k)-NRaSO2-C1-C6烷基，l)-NRaSO2-環丙基，m)-ORa，n)側氧基，o)-SC1-C6烷基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自-NRaRb或-ORa之取代基取代；p)-SO2Ra，q)-SO2NRaRb，r)-SO2NH-環丙基，s)-AryA2，t)-(CH2)nNRaAryA2，u)-C(O)NRaHetA2以及v)-HetA2，以及2)具有1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子環原子的8至10員雙環，其中S原子可具有一或兩個側氧基取代基且N原子可呈N-氧化物形式，且其中該環未經取代或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代a)鹵素；b)未經取代或經一至三個獨立地選自以下之取代基取 代的C1-C6烷基：-NRaRb、-F及-ORa；c)-(CH2)nCF3；d)-C(=NH)NH2；e)-CN；f)-C(O)CF3；g)-C(O)NRaRb；h)-C(O)NHCH2C(O)ORa；i)-C(O)NH-C2-C4烷基-NH2，j)-C(O)ORa；k)-NRaRb；l)-NHCH2SO3H；m)-(CH2)nNHC(=NH)NH2；n)-NHC(O)C1-C6烷基；o)-NHC(O)NH2；p)-NHC(O)ORa；q)-NHSO2CH3；r)-ORa；s)側氧基；t)-SO2Ra，u)-CH2-苯基-OCH3；以及v)-HetA2；HetA1為二氫噻喃基或四氫哌喃基；AryA2為具有1、2或3個獨立地選自N、四級鹽形式之N、及S之雜原子環原子或4個N環原子的5-6員芳族單環，其未經取代或經以下取代：-CH2OH、-COOH、-CONH2、-C(O)OC1-C6烷基；以及未經取代或經一或兩個獨立地選自-NRaRb及-ORa之取代基 取代的-(CH2)pNHRa；HetA2為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子環原子的4-6員飽和單環，其中該S未經取代或經兩個側氧基取代，且其中該環未經取代或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-CN、-OH以及側氧基；AryB1為選自以下之芳族環：1)具有0、1、2或3個N環原子的5-6員單環芳族環，其未經取代或經1個選自以下之取代基取代：-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)nNH2以及-OCH3；或2)具有2個N環原子之9員雙環；HetB1為選自以下之飽和環：1)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子環原子的4-6員飽和單環，其中N環原子可呈四級胺形式，其中該S經兩個側氧基取代，且其中該環未經取代或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-F、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)ORa、-(CH2)kNRaRb、-ORa以及側氧基；或2)具有1或2個獨立地選自N及O之雜原子環原子的6-10員雙環，其未經取代或經-OH或-NH2取代，其中該雙環係橋接或稠合；Ra及Rb獨立地為H或C1-C6烷基；k為0、1、2、3或4；各n獨立地為0或1；以及各p獨立地為0、1、2或3。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IA
    Figure 105120065-A0305-02-0525-2
     其中：RA為AryA1、C4-C6環烷基或C4-C6環烯基，其中該C4-C6環烷基及C4-C6環烯基未經取代或經-NH2或NHC(O)(CH2)1-3NH2取代；AryA1為選自以下之芳族環系統：1)具有0、1或2個獨立地選自N及S之雜原子環原子的5-6員單環，其未經取代或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：a)F，b)-C1-C6烷基，c)-CN，d)-CH2OH，e)-C(O)NRaRb，f)-C(O)NH(CH2)2-4NH2，g)-C(O)ORa，h)-(CH2)nNHRa，i)-NHC(=NH)NH2；j)-NHC(O)CH3；k)-NRaSO2-C1-C6烷基，l)-NHSO2-環丙基m)-ORa，n)-SO2NRaRb，o)-SC1-C6烷基， p)-SO2NH-環丙基，q)-AryA2，r)-(CH2)nNRaAryA2，s)-C(O)NRaHetA2以及t)-HetA2，以及2)具有1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子環原子的8至10員雙環，其中S原子未經取代或經一或兩個側氧基取代基取代且N原子可呈N-氧化物形式，且其中該環未經取代或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：F、C1-C6烷基、-CH2CF3、-CF2CH2NH2、-CF3、-C(=NH)NH2、-CH(NH2)CH3、-CN、-C(O)CF3、-C(O)NRaRb、-C(O)NHCH2C(O)ORa、-C(O)ORa、-(CH2)0-2NRaRb、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)ORa、-NHCH2SO3H、-NHSO2CH3、-ORa、側氧基、-CH2-苯基-OCH3，以及-HetA2；以及所有其他變數如請求項1中定義。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA為AryA1。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA為：
    Figure 105120065-A0305-02-0526-3
     其中：
    Figure 105120065-A0305-02-0527-4
    表示與該化合物之其餘部分的連接點，以及RD為F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-C4烷基-NH2、-NHRa或-(CH2)xNHRa，各x獨立地為0、1或2，以及n為0或1。
  5. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中AryA1為1)未經取代或經-NH2取代之吡啶基，2)經1或2個獨立地選自以下之取代基取代的苯并咪唑基：F、-CH3以及-(CH2)nNH2；或3)經1或2個獨立地選自-CH3及-(CH2)nNH2之取代基取代的苯并噻唑基。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為：1)-NH2；2)未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的-NRa-C1-C6烷基：-F、-CF3、C1-C6烷基、-CH(NH2)C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-(CH2)1-2NH2、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa、-NRa(CH2)2-3NH2以及-O(CH2)2-3NH2；3)-NRa(CH2)n-C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基未經取代或經-CH2OH或-NH2取代；4)-NRa-(C1-C3烷基)n-AryB1，其中該C1-C3烷基未經取代或經-NH2取代；以及5)-NRa-(C1-C3烷基)n-HetB1。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為：-NH2、未經取代或經-NH2取代之-NH-HetB1或未經取代或經-CH3、-OH或-NH2取代之-NH-C2-C3烷基NH2。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IB：
    Figure 105120065-A0305-02-0528-5
     其中：AryA1為選自以下之芳族環系統：1)具有0或1個N環原子的5-6員單環，其經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：F、-C1-C6烷基、-CONH-C2-4烷基-NH2或-NHRa；或2)具有2個選自N及S之雜原子環原子的9員雙環，其中該環未經取代或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：F、C1-C6烷基及-(CH2)xNRaRb；R1為1)-NH2；2)-NRa-C1-6烷基，其未經取代或經1或2個F取代基取代且未經取代或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-CF3、-CH(NH2)C(O)NH2；-C(O)NRaRb；-C(O)OH；-NRa(CH2)2-3NH2、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa以及-O(CH2)2-3NH2；3)-NRa(CH2)n-C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基未經取代或經-CH2OH或-NH2取代；4)-NRa-(C1-C3烷基)n-AryB1；以及5)-NRa-(C1-C3烷基)n-HetB1；Ra及Rb為H或-CH3；以及x為0、1或2。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具 有以下結構
    Figure 105120065-A0305-02-0529-6
    Figure 105120065-A0305-02-0530-7
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化物具有以下結構：
    Figure 105120065-A0305-02-0530-8
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化物具有以下結構：
    Figure 105120065-A0305-02-0531-9
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化物具有以下結構：
    Figure 105120065-A0305-02-0531-10
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化物具有以下結構：
    Figure 105120065-A0305-02-0531-11
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化物具有以下結構：
    Figure 105120065-A0305-02-0531-12
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化物具有以下結構：
    Figure 105120065-A0305-02-0531-14
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其進一步包含有效量之β-內醯胺抗生素。
  18. 如請求項16或17之醫藥組合物，其進一步包含有效量之一或多種β-內醯胺酶抑制劑化合物。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其中該組合物包含選自由以下組成之群的β-內醯胺酶抑制劑化合物：瑞樂巴坦(relebactam)、阿維巴坦(avibactam)、瓦波巴坦(vaborbactam)、他唑巴坦(tazobactam)、舒巴坦鈉(sulbactam)及克拉維酸(clavulanic acid)。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中該β-內醯胺酶抑制劑化合物為他唑巴坦且該β-內醯胺抗生素為頭孢洛紮(ceftolozane)。
  21. 如請求項19之醫藥組合物，其中該β-內醯胺酶抑制劑化合物為瑞樂巴坦。
  22. 如請求項17之醫藥組合物，其中該β-內醯胺抗生素選自由以下組成之群：亞胺培南(imipenem)、厄他培南(ertapenem)、美羅培南(meropenem)、多尼培南(doripenem)、比阿培南(biapenem)、帕尼培南(panipenem)、替卡西林(ticarcillin)、安比西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、卡本西林(carbenicillin)、哌拉西林(piperacillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)、替卡西林(ticarcillin)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、西非匹美(cefipime)、頭孢洛紮(ceftolozane)及頭孢他啶(ceftazidime)。
  23. 如請求項17或22之醫藥組合物，其中該β-內醯胺抗生素為亞胺培南。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其進一步包含西司他汀(cilastatin)或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造醫藥品的用途，該醫藥品係用於抑制β-內醯胺酶活性或用於與β-內醯胺抗生素併用治療細菌感染。
  26. 如請求項25之用途，其中該β-內醯胺抗生素選自由以下組成之群：亞胺培南、厄他培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、帕尼培南、替卡西林、安比西林、阿莫西林、卡本西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢曲松、西非匹美、頭孢洛紮及頭孢他啶。
  27. 如請求項25之用途，其中該β-內醯胺抗生素為亞胺培南。
  28. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及亞胺培南、西司他汀及瑞樂巴坦的用途，其用於製造用以治療細菌感染之醫藥品。
  29. 如請求項25至28中任一項之用途，其中該細菌感染係由假單胞菌屬(Pseudomonas spp.)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、埃希氏桿菌屬(Escherichi spp.)、摩根氏菌屬(Morganella spp.)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、沙雷菌屬(Serratia,spp.)或不動桿菌屬(Acintetobacter spp.)引起。
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