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TWI766831B - 具螯合錯合物及核苷/核苷酸類似物hbv聚合酶抑制劑之組合物及其用於治療hbv感染或hbv/hdv共感染之用途 - Google Patents

具螯合錯合物及核苷/核苷酸類似物hbv聚合酶抑制劑之組合物及其用於治療hbv感染或hbv/hdv共感染之用途 Download PDF

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TWI766831B
TWI766831B TW104122636A TW104122636A TWI766831B TW I766831 B TWI766831 B TW I766831B TW 104122636 A TW104122636 A TW 104122636A TW 104122636 A TW104122636 A TW 104122636A TW I766831 B TWI766831 B TW I766831B
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安德魯 維隆
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加拿大商雷普利可公司
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Abstract

本文揭示治療B型肝炎病毒感染或B型肝炎病毒/肝炎δ病毒共感染之方法，該方法包含向需要該治療之個體投與包含至少一種硫代磷酸酯化核酸聚合物之第一醫藥上可接受之藥劑及包含至少一種核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑之第二醫藥上可接受之藥劑。

Description

具螯合錯合物及核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑之組合物及其用於治療HBV感染或HBV/HDV共感染之用途
本闡述係關於治療具有B型肝炎病毒(HBV)感染或HBV/肝炎δ病毒(HDV)共感染之個體之方法，其包含投與第一醫藥上可接受之硫代磷酸酯化核酸聚合物調配物及抑制HBV聚合酶之第二醫藥上可接受之核苷/核苷酸類似物調配物。
HBV折磨全世界4億個體，且據估計每年由HBV感染引起之併發症造成600,000死亡。儘管已批準若干種抗病毒治療供使用，但該等治療除在一小部分經歷治療之患者以外皆無法引發能夠提供感染之持久控制之治療有效的免疫反應。
HBV感染導致產生兩種不同的顆粒：1)感染性HBV病毒本身(或丹恩顆粒(Dane particle))，其包括自HBV核心抗原蛋白(HBcAg)組裝且由HBV表面抗原(HBsAg)覆蓋之病毒衣殼，及2)次病毒顆粒(或SVP)，其係包含脂質、膽固醇、膽固醇酯及具有非感染性之小的及中等形式之HBV表面抗原(HBsAg)之高密度脂蛋白樣顆粒。對於所產生之每一種病毒顆粒，1,000至10,000個SVP釋放至血液中。因此，SVP(及其攜載之HBsAg蛋白)代表血液中之絕大多數病毒蛋白。HBV感染之細胞亦分泌稱為HBVe-抗原(HBeAg)之前核心蛋白之可溶性蛋白分解產物。
HDV使用HBsAg形成其病毒結構(Taylor,2006,Virology,344：71-76)，且因此，HDV感染可僅在具有伴隨HBV感染之個體中發生。儘管無症狀HBV載體及慢性HBV相關之肝病中之HDV共感染之發病率在具有低HBV感染發病率之國家中較低，但其在具有高HBV感染發病率之國家中在HBV感染之個體中係顯著併發症且可增加肝病至肝硬化之進展速率。在HBV/HDV共感染之個體中，HBV感染之未實現之醫學需求甚至更為緊迫；不存在直接靶向HDV病毒之特定經批準藥劑，且患者即使對與用於HBV治療之經批準藥劑之組合療法之反應亦差於在具有HBV單純感染之患者中(Wedemeyer等人，2014,Oral abstract 4，第49屆歐洲肝臟研究協會年會，4月9日至14日，London,UK)。
目前批準之針對HBV之治療包括基於干擾素-α或胸腺素α1之免疫療法，及藉由核苷/核苷酸類似物抑制HBV聚合酶來阻抑病毒產生。HBV聚合酶抑制劑可有效減少感染性病毒體之產生，但對減少HBsAg之效應極少甚至沒有效應，或僅在有限數量的患者進行長期治療下極緩慢減少HBsAg(Fung等人，2011,Am.J.Gasteroenterol.,106：1766-1773；Reijnders等人，2011,J.Hepatol.,54：449-454；Charuworn等人，2014,Poster abstract 401，第48屆歐洲肝臟研究協會年會，4月24日至28日，Amsterdam,The Netherlands)。HBV聚合酶抑制劑之主要效應係阻斷前基因體病毒mRNA轉變為部分地雙鏈DNA，該DNA存在於感染性病毒體中。基於干擾素之免疫療法可減少感染性病毒並自血液去除HBsAg，但此僅在一小部分經治療個體中達成。
血液中之HBsAg可隔絕抗HBsAg抗體且容許感染性病毒顆粒逃避免疫檢測，此可能係HBV感染保持慢性病況之原因之一。另外，HBsAg、HBeAg及HBcAg皆具有如下文所論述之免疫抑制性質，且在投與如上文所闡述之針對HBV之當前可用治療中之任一者後，該等病毒蛋白在患者血液中之存留可能對阻止患者達成其HBV感染之免疫學 控制具有顯著影響。
儘管三種主要HBV蛋白(HBsAg、HBeAg及HBcAg)皆具有免疫抑制性質(參見下文)，但HBsAg在HBV感染個體之循環中佔HBV蛋白之絕大多數且可能係抑制宿主對HBV感染之免疫反應之主要介導子。儘管HBeAg之去除、抗HBe之出現或血清病毒血症之減少與在停止治療後HBV感染之持續控制的發展不相關，但在HBV感染中血清HBsAg自血液之去除(及游離抗HBsAg抗體之出現)係治療時抗病毒反應之公認的優良預後指示物，此在停止治療後將導致對HBV感染之控制(儘管此僅在一小部分接受免疫療法或HBV聚合酶抑制劑之患者中發生)。因此，儘管所有三種主要HBV蛋白(HBsAg、HBeAg及HBcAg)之減少可最佳去除抑制效應，但HBsAg之去除係必需的且單獨其去除即可能足以去除具有HBV感染之個體中對免疫功能之大部分抑制。
慢性HBV感染之另一關鍵特徵係在經感染細胞之細胞核中確立HBV遺傳資訊之穩定儲庫(稱為共價閉合環狀DNA(cccDNA))。cccDNA作為染色體外游離基因體以多個拷貝存在於細胞核內，其用作用於產生編碼所有病毒蛋白之mRNA之轉錄模板及用於產生新病毒體之不成熟基因體(前基因體mRNA)。在細胞質中衣殼化後，不成熟前基因體mRNA藉由HBV聚合酶(其與前基因體mRNA共衣殼化)轉化為成熟的部分地雙鏈DNA基因體，藉此在原始細胞或先前感染之細胞中使成熟HBV基因體有能力確立或補足cccDNA儲庫。感染過程之終止由此部分地雙鏈基因體HBV模板遞送至細胞核中及其轉化為cccDNA組成。
可在經感染細胞之細胞核中經由細胞核輸入含有補足cccDNA拷貝數之成熟HBV基因體之HBV衣殼來補足cccDNA。此細胞核cccDNA補足可藉由以下兩種機制來實現：自細胞質直接細胞核輸入經組裝衣殼，或再感染先前感染之肝細胞，且隨後使內化衣殼穿梭至細胞核中 (Rabe等人，2003,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,100：9849-9854)。細胞核中此基因體HBV儲庫之轉錄抑制或消除對在治療後確立HBV感染之長期控制至關重要。
利用核苷/核苷酸HBV聚合酶抑制劑長期治療可減少細胞核內之cccDNA拷貝數，此與HBV聚合酶抑制劑能夠阻斷cccDNA藉由細胞核輸入含有成熟HBV基因體之衣殼之補足一致。然而，儘管cccDNA拷貝數/肝細胞有所減少，但其仍保持轉錄活性，因此HBsAg含量在很大程度上不受影響(Werle-Lapostolle等人，2004,Gastroenterol.,126：1750-1758；Wong等人，2013,Clin.Gastroenterol.Hepatol.,11：1004-1010；Wong等人，2014,Poster abstract 1074，第49屆歐洲肝臟研究協會年會，4月9日至14日，London,UK)。可藉由免疫介導之過程將cccDNA轉錄去活化(Belloni等人，2012,J.Clin.Inv.,122：529-537)，但免疫反應激發為cccDNA去活化所需之細胞介素反應之能力可如U.S.2014/0065102(該案以全文引用方式併入本文中)中所闡述藉由持續循環HBsAg來阻斷且與免疫療法在治療HBV感染中之無效性一致。
因此，醫學上明確急需可在一大部分接受此治療之患者中引發HBV感染之持久免疫學控制之治療方案。
根據本闡述，現在提供用於治療個體之HBV感染或HBV/HDV共感染之組合物，其包含第一醫藥上可接受之藥劑，其包含至少一種硫代磷酸酯化核酸聚合物；及第二醫藥上可接受之藥劑，其包含至少一種核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑。
本發明亦提供用於治療個體之HBV感染或HBV/HDV共感染之組合物，其包含第一醫藥上可接受之藥劑，其包含至少一種硫代磷酸酯化核酸聚合物之螯合錯合物；及第二醫藥上可接受之藥劑，其包含至少一種核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑。
本發明進一步提供包含至少一種硫代磷酸酯化核酸聚合物之第一醫藥上可接受之藥劑及包含至少一種核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑之第二醫藥上可接受之藥劑之用途，其用於治療個體之HBV感染或HBV/HDV共感染。
本發明另外提供包含至少一種硫代磷酸酯化核酸聚合物之第一醫藥上可接受之藥劑及包含至少一種核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑之第二醫藥上可接受之藥劑之用途，其用於製造用以治療個體之HBV感染或HBV/HDV共感染之醫藥。
本發明進一步提供包含至少一種硫代磷酸酯化核酸聚合物之螯合錯合物之第一醫藥上可接受之藥劑及包含至少一種核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑之第二醫藥上可接受之藥劑之用途，其用於治療個體之HBV感染或HBV/HDV共感染。
本發明另外提供包含至少一種硫代磷酸酯化核酸聚合物之螯合錯合物之第一醫藥上可接受之藥劑及包含至少一種核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑之第二醫藥上可接受之藥劑之用途，其用於製造用以治療個體之HBV感染或HBV/HDV共感染之醫藥。
在另一實施例中，提供用於治療HBV感染或HBV/HDV共感染之組合物，其包含第一醫藥上可接受之藥劑，該藥劑包含一或多種選自以下之核酸聚合物之螯合錯合物：SEQ ID NO：2；SEQ ID NO：10；SEQ ID NO：13；SEQ ID NO：1、3至9、11、12及14至20；包含序列AC之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列CA之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯 化寡核苷酸；包含序列TG之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸，及包含序列GT之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；及第二醫藥上可接受之藥劑，其包含以下各項中一或多者：拉米夫定(lamivudine)；阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)；恩替卡韋(entecavir)；替比夫定(telbivudine)；富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)；恩曲他濱(entricitabine)；克來夫定(clevudine)；貝斯福韋(besifovir)；富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)；AGX-1009；艾夫他濱(elvucitabine)；拉昔洛韋瓦拉他特(lagociclovir valactate)；甲磺酸帕拉德福韋(pradefovir mesylate)；伐托他濱(valtorcitabine)；及抑制HBV聚合酶之任一核苷/核苷酸類似物。
其用於治療HBV感染或HBV/HDV共感染。
在實施例中，提供以下藥劑之用途：第一醫藥上可接受之藥劑，其包含一或多種選自以下之核酸聚合物之螯合錯合物：SEQ ID NO：2；SEQ ID NO：10；SEQ ID NO：13； SEQ ID NO：1、3至9、11、12及14至20；包含序列AC之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列CA之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列TG之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸及包含序列GT之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；及第二醫藥上可接受之藥劑，其包含以下各項中一或多者：拉米夫定；阿德福韋酯；恩替卡韋；替比夫定；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；恩曲他濱；克來夫定；貝斯福韋；富馬酸替諾福韋艾拉酚胺；AGX-1009；艾夫他濱；拉昔洛韋瓦拉他特；甲磺酸帕拉德福韋；伐托他濱；及抑制HBV聚合酶之任一核苷/核苷酸類似物，其用於治療HBV感染或HBV/HDV共感染。
在另一實施例中，提供以下藥劑之用途：第一醫藥上可接受之藥劑，其包含一或多種選自以下之核酸聚合物之螯合錯合物：SEQ ID NO：2；SEQ ID NO：10；SEQ ID NO：13；SEQ ID NO：1、3至9、11、12及14至20；包含序列AC之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列CA之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列TG之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸及包含序列GT之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；及第二醫藥上可接受之藥劑，其包含以下各項中一或多者：拉米夫定；阿德福韋酯；恩替卡韋；替比夫定；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；恩曲他濱；克來夫定；貝斯福韋；富馬酸替諾福韋艾拉酚胺；AGX-1009；艾夫他濱； 拉昔洛韋瓦拉他特；甲磺酸帕拉德福韋；伐托他濱；及抑制HBV聚合酶之任一核苷/核苷酸類似物，其用於製造用以治療HBV感染或HBV/HDV共感染之醫藥。
在另一實施例中，核酸聚合物包含包含序列AC之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸。
在另一實施例中，核酸聚合物包含包含序列CA之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸。
在另一實施例中，核酸聚合物包含包含序列TG之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸。
在另一實施例中，核酸聚合物包含包含序列GT之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸。
在另一實施例中，硫代磷酸酯化核酸聚合物進一步包含至少一種2’核糖修飾。
在另一實施例中，硫代磷酸酯化核酸聚合物進一步包含具有2’修飾之所有核糖。
在另一實施例中，硫代磷酸酯化核酸聚合物進一步包含至少一種2’O甲基核糖修飾。
在另一實施例中，硫代磷酸酯化核酸聚合物進一步包含具有2’O甲基修飾之所有核糖。
在另一實施例中，硫代磷酸酯化核酸聚合物進一步包含至少一種5’甲基胞嘧啶。
在另一實施例中，硫代磷酸酯化核酸聚合物進一步包含作為5’甲基胞嘧啶存在之所有胞嘧啶。
在另一實施例中，硫代磷酸酯化核酸聚合物進一步包含至少一 種2’核糖修飾及至少一種5’甲基胞嘧啶。
在另一實施例中，硫代磷酸酯化核酸聚合物進一步包含具有2’O甲基修飾之所有核糖及作為5’甲基胞嘧啶存在之所有胞嘧啶。
在另一實施例中，核酸聚合物係選自由SEQ ID NO：1-20組成之群。
在另一實施例中，核酸聚合物係作為包含選自由SEQ ID NO：1-20組成之群之寡核苷酸之寡核苷酸螯合錯合物來製備。
在另一實施例中，核酸聚合物係由SEQ ID NO：2組成之寡核苷酸。
在另一實施例中，核酸聚合物係作為包含SEQ ID NO：2之寡核苷酸螯合錯合物來製備。
在另一實施例中，核酸聚合物係由SEQ ID NO：10組成之寡核苷酸。
在另一實施例中，以包含SEQ ID NO：10之寡核苷酸螯合錯合物製備核酸聚合物。
在另一實施例中，核酸聚合物係由SEQ ID NO：13組成之寡核苷酸。
在另一實施例中，以包含SEQ ID NO：13之寡核苷酸螯合錯合物製備核酸聚合物。
在實施例中，螯合錯合物係鈣螯合錯合物。
在另一實施例中，螯合錯合物係鎂螯合錯合物。
在另一實施例中，螯合錯合物係鈣/鎂螯合錯合物。
在另一實施例中，將第一醫藥上可接受之藥劑及第二醫藥上可接受之藥劑調配在同一醫藥組合物內。
在另一實施例中，將第一藥劑及第二藥劑調配在單獨醫藥組合物內。
在另一實施例中，調配第一藥劑及第二藥劑以供同時投與。
在另一實施例中，調配第一藥劑及第二藥劑以供藉由不同途徑進行投與。
在另一實施例中，調配第一藥劑及第二藥劑以供使用以下各項中一或多者進行投與：經口攝取、氣溶膠吸入、皮下注射、靜脈內注射及靜脈內輸注。
在另一實施例中，核酸聚合物係以下各項中之至少一者：SEQ ID NO：2；SEQ ID NO：10；SEQ ID NO：13；SEQ ID NO：1、3至9、11、12及14至20；包含序列AC之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列CA之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列TG之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸及包含序列GT之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸。
在另一實施例中，以下核酸聚合物可作為寡核苷酸螯合錯合物來進一步調配：SEQ ID NO：2；SEQ ID NO：10；SEQ ID NO：13；SEQ ID NO：1、3至9、11、12及14至20；包含序列AC之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯 化寡核苷酸；包含序列CA之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列TG之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；及包含序列GT之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸。
在另一實施例中，核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑包含以下各項中一或多者：拉米夫定；阿德福韋酯；恩替卡韋；替比夫定；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；恩曲他濱；克來夫定；貝斯福韋；富馬酸替諾福韋艾拉酚胺；AGX-1009；艾夫他濱；拉昔洛韋瓦拉他特；甲磺酸帕拉德福韋；伐托他濱；及抑制HBV聚合酶之任一核苷/核苷酸類似物。
圖1闡釋利用NAP REP 2055(SEQ ID NO：2)及恩替卡韋(ETV)之 組合療法對血清中HbsAg之含量之降低之協同效應。
圖2A闡釋作為鈣螯合錯合物投與經DHBV感染之北京鴨(Pekin duck)之NAP之抗病毒活性，其係藉由在治療結束時藉由ELISA監測血清DHBsAg來量測。
圖2B闡釋作為鈣螯合錯合物投與經DHBV感染之北京鴨之NAP之抗病毒活性，其係藉由在治療結束時藉由定量PCR監測肝DHBV DNA來評價。
圖3A闡釋在以下時間時利用生理鹽水治療28天之鴨之血清中DHBV DNA之含量：A)治療前，B)當治療完成一半時，C)治療結束時，D)治療後一個月及E)治療後兩個月。量化下限(LLOQ)為3.1×104VGE/ml。將小於LLOQ之值設定為3×103VGE/ml。VGE=病毒基因體等效物。
圖3B闡釋在以下時間時利用富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)治療28天之鴨之血清中DHBV DNA之含量：A)治療前，B)當治療完成一半時，C)治療結束時，D)治療後一個月及E)治療後兩個月。量化下限(LLOQ)為3.1×104VGE/ml。將小於LLOQ之值設定為3×103VGE/ml。VGE=病毒基因體等效物。
圖3C闡釋在以下時間時利用REP 2139-Ca治療28天之鴨之血清中DHBV DNA之含量：A)治療前，B)當治療完成一半時，C)治療結束時，D)治療後一個月及E)治療後兩個月。量化下限(LLOQ)為3.1×104VGE/ml。將小於LLOQ之值設定為3×103VGE/ml。VGE=病毒基因體等效物。
圖3D闡釋在以下時間時利用REP 2139-Ca及TDF治療28天之鴨之血清中DHBV DNA之含量：A)治療前，B)當治療完成一半時，C)治療結束時，D)治療後一個月及E)治療後兩個月。量化下限(LLOQ)為3.1×104VGE/ml。將小於LLOQ之值設定為3×103VGE/ ml。VGE=病毒基因體等效物。
圖3E闡釋在以下時間時利用REP 2139-Ca、TDF及恩替卡韋(ETV)治療28天之鴨之血清中DHBV DNA之含量：A)治療前，B)當治療完成一半時，C)治療結束時，D)治療後一個月及E)治療後兩個月。量化下限(LLOQ)為3.1×104VGE/ml。將小於LLOQ之值設定為3×103VGE/ml。VGE=病毒基因體等效物。
本文提供抵抗HBV感染之組合療法，其由投與能夠自血液去除HBsAg之第一醫藥上可接受之藥劑及抑制HBV聚合酶之第二醫藥上可接受之藥劑組成。此一組合治療容許恢復宿主免疫功能(藉由去除血清HBsAg)，此繼而引起免疫介導之cccDNA之轉錄去活化及或經感染肝細胞中cccDNA拷貝數之減少，同時經由細胞核輸入含有成熟HBV基因體之衣殼或產生感染性病毒(藉由抑制HBV聚合酶)阻斷cccDNA之補足。該兩種藥劑之組合協同效應可加速對療法之抗病毒反應及或消除經感染細胞之cccDNA，由此縮短在停止治療後獲得感染之持續阻抑所需要之治療時間。重要的是，可在免疫療法不存在下達成該等效應。此組合治療將對HBV單純感染及HBV/HDV共感染有效。
HBsAg在HBV感染及HBV/HDV共感染中起關鍵作用。除HBsAg作為用於病毒體形成之必要結構組份之作用以外，其亦以次病毒顆粒(SVP)之形式大量釋放至經感染個體之血液中，該等顆粒缺乏病毒衣殼及基因體且其似乎主要用於將HBsAg遞送至血液中。經感染細胞以超過病毒分泌過量1,000-10,000倍分泌SVP，從而容許SVP有效隔絕HBsAg抗體(抗HB)，使得血液中之HBV或HDV病毒可因適應性免疫而逃避識別。若干研究亦已表明，HBsAg亦可用於直接阻斷對HBV感染之適應性及先天性免疫反應之活化(Cheng等人，2005,Journal of hepatology,43：4 65-471；Op den Brouw等人，2009,Immunology,126： 280-289；Vanlandschoot等人，2002,The Journal of general virology,83：1281-1289；Wu等人，2009,Hepatology,49：1132-1140；Xu等人，2009,Molecular Immunology,46：2640-2646)。此功能性在人類HBV感染中之存在及其對免疫治療劑之活性之影響及該等抗病毒效應在HBV/HDV共感染中之額外適用性已在先前闡述於US 2014/0065102 A1中，該案係以全文引用方式併入本文中。儘管HBeAg及HBcAg亦已顯示具有免疫抑制性質(Kanda等人，2012,J.Inf.Dis.,206：415-420；Lang等人，2011,J.Hepatol.,55：762-769；Gruffaz等人，2013,J.Hepatol.,58(增刊1),p s155,Abstract 378)，但鑒於血液中與HBsAg相關之HBeAg及HBcAg佔極小部分，該等可能具有最小影響。
HBV聚合酶(NRTI)之核苷/核苷酸類似物抑制劑係熟知類別之抗病毒劑，其抵抗HBV感染之活性係藉由相同作用機制發生：此類化合物因在DNA鏈伸長期間與天然核苷酸受質競爭而充當即時或延遲鏈終止劑(Menendez-Arias等人，2015 Curr.Op.Virol.8：1-9)。此類化合物可保持由含氮鹼基及糖組成之基本核心核苷酸/核苷核心結構，或可為非環狀核苷酸，或可缺乏糖或假糖環，或可具有代替α-磷酸酯之膦酸酯基團且可存在許多其他額外修飾，如Michailidis等人，2012 Int.J.Biochem.Cell.Biol.44：1060-1071及De Clercq等人，2010 Viruses 2：1279-1305中所闡述。
鴨HBV病毒(DHBV)感染之鴨係可接受之HBV感染模型且已用於評估目前用於治療人類患者之若干HBV NRTI(Schultz等人，2004,Adv Virus Res,63：1-70；Foster等人，2005,J Virol,79：5819-5832；Nicoll等人，1998,Antimicrob Agents Chemother.,42：3130-3135)。已顯示經硫代磷酸酯化之核酸聚合物(NAP)在DHBV感染之鴨中具有抗病毒活性(Noordeen等人，2013 Anti-Microb.Agents Chemother.57：5291-5298及5299-5306)，此並非源於任何直接免疫刺激劑機制。此 外，在先前所確立的活體內DHBV感染中利用NAP REP 2055(SEQ ID NO：2)進行治療介入，REP 2055可清除血清鴨HBsAg(DHBsAg)，此伴有cccDNA之轉錄去活化及cccDNA拷貝數之減少(Noordeen等人，2009,Abstract 88 HEPDART meeting Dec 6-9,HI,USA)。cccDNA之此去活化及消除係藉由DHBsAg介導之宿主免疫功能抑制之去除引起，此然後可藉由公認的、免疫介導的機制去活化並清除經感染細胞之cccDNA(Levrero等人，2009,J.Hepatol.,51：581-592；Belloni等人，2012,J.Clin.Inv.,122：529-537)。
自人類患者血液有效去除HBsAg之NAP係如US 2014/0065102中所闡述。在可接受之臨床前HBV感染模型(鴨HBV感染之北京鴨)中，NAP治療可消除血清鴨HBsAg(DHBsAg)，且在血清DHBsAg不存在下之免疫功能之恢復能夠轉錄去活化並消除經感染肝細胞之cccDNA(Noordeen等人，2009,Abstract 88,HEPDART meeting Dec 6-10,HI,USA)。因此，預計自HBV感染之患者之血清去除HBsAg對原位感染之人類肝細胞中之cccDNA去活化具有相同效應。
因此，本文闡述用於較快速確立血清病毒血症之控制或用於確立cccDNA活性之持久控制及或消除HBV感染之肝細胞之cccDNA之有效方式，該方式由如下新穎組合方法組成：其中藉由使用醫藥上可接受之硫代磷酸酯化NAP調配物自血液減少或消除HBsAg及藉由抑制HBV聚合酶之第二醫藥上可接受之核苷酸/核苷類似物調配物阻斷cccDNA之補足及感染性病毒之產生。此組合方法具有以下新穎且重要的益處： 1)其組合以下能力：改良宿主免疫功能(由血清HBsAg之去除引起)以轉錄去活化細胞內之cccDNA及或減少細胞內之cccDNA拷貝數，及阻斷cccDNA補足(藉由防止含有成熟基因體之衣殼進入細胞核(藉由抑制HBV聚合酶活性)或感染性病毒體之產生(藉由防止前基因體 RNA在HBV衣殼內轉變為部分地雙鏈DNA)； 2)其由於該兩種醫藥上可接受之藥劑之重疊效應而對減少自肝中經感染肝細胞去除、消除或確立cccDNA之轉錄阻抑或血清病毒血症之控制所需要之治療持續時間具有協同效應；及 3)其無需使用免疫療法(如經教示在U.S.2014/0065102中特定所需)來在治療後達成HBV感染之持續控制，鑒於免疫療法在許多患者中之耐受性較差，此將為重要治療改良。
利用上述方法改良之抗病毒效應在具有HBV單純感染及HBV/HDV共感染之患者中將具有相同治療益處，此乃因在如上文所闡述之HBV感染不存在下，HDV感染不可存在。
因此，在可在一大部分患者中消除或確立cccDNA活性之持久控制而無需使用免疫療法之任一目前治療方案不存在下，本文第一次提供抵抗HBV感染及HBV/HDV共感染之有效組合治療，該組合治療同時減少或清除血液之HBsAg且其在HBV感染之細胞之細胞核中阻斷cccDNA補足。該等效應可藉由使用與醫藥上可接受之核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑組合使用之醫藥上可接受之硫代磷酸酯化NAP調配物來達成。
此新穎組合方法在免疫療法不存在下係有效的，此具有改良治療之耐受性及降低利用免疫療法發生之為人熟知之血液學及其他副效應之發生率之重要優點。
術語寡核苷酸(ON)係指核糖核酸(RNA)及/或去氧核糖核酸(DNA)之寡聚物或聚合物。此術語包括由經修飾核鹼基(包括5’甲基胞嘧啶及4’硫尿嘧啶)、糖及共價核苷間(主鏈)鍵聯構成之ON以及具有非天然部分之功能相似之ON。該等經修飾或經取代之ON可由於諸如以下等期望之性質而優於自然形式：例如免疫反應性降低、細胞攝取增強、對核酸靶標之親和力增強(在反義ON、siRNA及shRNA之情況下) 及/或對核酸酶介導之降解之穩定性提高。ON亦可為雙鏈的。ON亦包括單鏈分子(例如反義寡核苷酸、Speigelmer及適配體及miRNA)以及雙鏈分子(例如小干擾RNA(siRNA)或小髮夾RNA(shRNA))。
ON可包括各種修飾(例如穩定修飾)，且由此可在磷酸二酯鍵聯中及/或在糖上及/或在鹼基上包括至少一種修飾。例如，ON可包括(但不限於)一或多種修飾，或可完全經修飾以便含有具有所列舉修飾之所有鍵聯或糖或鹼基。經修飾鍵聯可包括硫代磷酸酯鍵聯及二硫代磷酸酯鍵聯。當經修飾鍵聯有用時，ON可包括磷酸二酯鍵聯。額外有用修飾包括(但不限於)糖之2’位之修飾，包括2’-O-烷基修飾(例如2’-O-甲基修飾)、2’O-甲氧基乙基(2’MOE)、2’-胺基修飾、2’-鹵基修飾(例如2’-氟)；非環狀核苷酸類似物。其他2’修飾亦在業內熟知且可加以使用，例如鎖核酸。具體而言，ON具有遍及各處之經修飾鍵聯或具有經修飾之每一鍵聯(例如硫代磷酸酯)；具有3’-帽及/或5’-帽；包括末端3’-5’鍵聯；ON係或包括由兩個或更多個由連接體結合在一起之ON序列組成之多聯體。鹼基修飾可包括胞嘧啶鹼基之5’甲基化(5’甲基胞嘧啶或在核苷酸之情況下5’甲基胞苷)及/或尿嘧啶鹼基之4’巰基化(4’硫尿嘧啶或在核苷酸之情況下4’硫尿苷)。倘若合成條件係化學相容的，則可組合不同的化學相容之經修飾鍵聯，例如具有帶有硫代磷酸酯鍵聯、2’核糖修飾(例如2’O-甲基化)及經修飾鹼基(例如5’甲基胞嘧啶)之寡核苷酸。可利用所有該等不同修飾(例如每一經硫代磷酸酯化鍵聯、每一2’經修飾核糖及每一經修飾鹼基)進一步完全修飾ON。
如本文所涵蓋，術語「核酸聚合物」或NAP係不含有與核酸靶標雜交或採用引起與特定蛋白結合之序列特異性二級結構之序列特異性功能性之任一單鏈ON。NAP之生物化學活性並非取決於ON之類鐸受體識別、與靶標核酸之雜交或需要源於所存在核苷酸之特定順序之特 定二級/三級ON結構之適配體相互作用。NAP可包括如上文所闡述之鹼基及或鍵聯及或糖修飾。NAP需要硫代磷酸酯化以具有抗病毒活性。實例性抗病毒NAP化合物列示於表1中：
Figure 104122636-A0305-02-0021-2
Figure 104122636-A0305-02-0022-4
dA=去氧腺苷，A=腺苷，dC=去氧胞苷，C=胞苷，dT=去氧胸苷，dG=去氧鳥苷，PS=硫代磷酸酯，2’OMe=2’O甲基，5’MeC=5’甲基胞嘧啶修飾之胞苷，5’MedC=5’甲基胞嘧啶修飾之去氧胞苷
在本發明中，術語「ON螯合錯合物」係指兩個或更多個在分子間藉由二價或多價金屬陽離子連接且可在單鏈或雙鏈ON下發生之 ON。ON螯合錯合物中和ON之固有螯合性質，此可促成利用該等化合物之與投與相關之副效應。ON螯合錯合物之投與係向個體投與ON之方法，其中與未螯合ON(其係作為如業內通常使用之鈉鹽投與之ON)相關之投與相關之副效應有所減輕，如U.S.8,513,211及8,716,259中所闡述，該等案件係以全文引用方式併入本文中。該等副效應可包括在靜脈內輸注或硬結下之寒戰、發熱及寒冷，在皮下投與下注射位點處之發炎及疼痛。ON螯合錯合物之投與在通常作為鈉鹽使用時並不干擾ON之生物化學活性。因此，本文所闡述之任一NAP可視情況作為ON螯合錯合物來製備而不影響其生物化學活性。
ON螯合錯合物可含有眾多種多價金屬陽離子，包括鈣、鎂、鈷、鐵、錳、鋇、鎳、銅、鋅、鎘、汞及鉛。進一步證明，該等多價金屬陽離子之螯合使得形成包含兩個或更多個經由金屬陽離子連接之ON之ON螯合錯合物，且在長度大於6個核苷酸之ON下及在具有磷酸二酯或硫代磷酸酯鍵聯之ON存在下發生。ON可視情況具有每一經硫代磷酸酯化鍵聯。螯合亦在核糖處含有2’修飾(例如2’O甲基)或含有經修飾鹼基(例如5’甲基胞嘧啶或4-硫尿嘧啶)之ON下發生。該等2’修飾可存在於一或多個核糖或所有核糖上，且經修飾鹼基可存在於一或多個鹼基上或普遍存在於每一鹼基上(即所有胞嘧啶皆作為5’甲基胞嘧啶存在)。另外，ON螯合錯合物可包含含有多個修飾(例如每一經硫代磷酸酯化鍵聯、每一2’經修飾核糖及每一經修飾鹼基)之ON。與ON螯合錯合物形成相容之ON修飾係在上文進一步定義。此外，金屬陽離子之螯合併非取決於所存在核苷酸之序列而是依賴所有ON共同之生理化學特徵。
儘管ON螯合錯合物之形成可在任何二價金屬陽離子下達成，但意欲用作醫藥之ON螯合錯合物應較佳地僅含有鈣及或鎂，但亦可含有痕量鐵、錳、銅或鋅且不應包括鈷、鋇、鎳、鎘、汞、鉛或本文未 列示之任何其他二價金屬。
如U.S.2014/0065192中所闡述，藉由硫代磷酸酯化NAP自經感染患者之血液去除HBsAg使得部分恢復免疫反應，進而自血液去除HBVe-抗原(HBeAg)且使得在治療期間實質上減少血液中之病毒含量，但該等抗病毒效應在停止治療後在大多數患者中未得到維持。儘管免疫反應之此部分恢復(在HBsAg及其他病毒抗原不存在下)可使得在停止治療後在一小部分患者中確立HBV感染之持久免疫學控制，但期望在甚至更大部分患者中確立感染之持久免疫學控制。改良在治療後持久免疫學控制之患者之比例可藉由以下來達成：與其他抗病毒藥劑組合使用硫代磷酸酯化NAP來改良對治療之抗病毒反應之速度及功效。可期望避免使用諸如基於干擾素之治療等免疫療法或其他免疫療法，乃因該等療法通常與使得患者更難以耐受療法之副效應相關。
如本文所使用，術語「自血液去除HBsAg」意指相對於治療前血液中HBsAg之濃度血液中HBsAg之濃度之任何統計顯著降低，如藉由Abbott ArchitectTM定量HBsAg分析或血清HBsAg之其他臨床上可接受之定量量測測得。
針對硫代磷酸酯化NAP之實例性有效給藥方案遵循如U.S.2014/0065102中所闡述之彼等通常用於其他硫代磷酸酯化ON(例如反義寡核苷酸)者；業內充分確立每週非經腸投與100-500mg化合物之常規使用，以在肝中達成該等化合物之治療活性量，如針對下文實例I中之NAP及針對引起肝特異性mRNA之降解之硫代磷酸酯化反義ON(對於脂蛋白元B100)所闡述，如Akdim等人(2010,Journal of the American College of Cardiology,55：1611-1618)中所闡述。
因此，根據本文所呈現之揭示內容，利用與醫藥上可接受之核苷/核苷酸HBV聚合酶抑制劑組合之醫藥上可接受之硫代磷酸酯化NAP調配物治療具有HBV感染或HBV/HDV共感染之個體係有用的。
在同一醫藥組合物中投與兩種醫藥上可接受之藥劑或在單獨醫藥組合物中同時或在不同時間投與兩種醫藥上可接受之藥劑亦係有用的。
藉由相同或不同的投與途徑投與醫藥上可接受之藥劑係有用的。
為在個體中提供最可能的抗病毒反應，可能必須使用一種以上HBV聚合酶抑制劑來最大程度地阻斷HBV聚合酶且因此對阻斷cccDNA之補足具有最大效應。因此，一或多種HBV聚合酶抑制劑可選自以下核苷類似物：拉米夫定；阿德福韋酯；恩替卡韋；替比夫定；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；恩曲他濱；克來夫定；貝斯福韋；富馬酸替諾福韋艾拉酚胺；AGX-1009；艾夫他濱；拉昔洛韋瓦拉他特；甲磺酸帕拉德福韋；伐托他濱；及抑制HBV聚合酶之任一核苷/核苷酸類似物
本文所闡述之組合物可藉由任何適宜方式投與：例如，經口，例如以錠劑、膠囊、顆粒劑或粉末形式；經舌下；經頰；非經腸，例 如藉由皮下、靜脈內、注射或輸注技術(例如，以無菌可注射之水性或非水溶液或懸浮液)；藉由吸入；局部，例如以乳霜或軟膏劑形式；或經直腸，例如以形式栓劑或灌腸劑；在含有無毒性的醫藥上可接受之媒劑或稀釋劑之劑量單位調配物中。例如，可以適於立即釋放或延長型釋放之形式投與本發明組合物。可藉由使用適宜醫藥組合物或具體而言在延長型釋放之情形下藉由使用諸如皮下移植物或滲透幫浦等裝置達成立即釋放或延長型釋放。因此，上述組合物可適於藉由以下途徑中之任一者投與：經口攝取、吸入、皮下注射、靜脈內注射或輸注或局部。
藉由參考以下實例將更易於瞭解本發明。
實例I 組合NAP/ETV療法對血清HBsAg之效應
藉由每週一次IV輸注400mg將NAP REP 2055(SEQ ID NO：2)之醫藥上可接受之調配物投與具有慢性HBV感染之患者。使用合格的現場定性ELISA每週實時監測此患者中之血清HBsAg反應。此ELISA方法極其敏感對低HBsAg含量，但無法將血液中之任一顯著HBsAg濃度精確定量。儘管在REP 2055單療法(圖1，正方形)期間使用此HBsAg分析未觀察到血清HBsAg之可檢測減少，但此患者經歷血清病毒血症(血清HBV DNA)之極溫和(約1 log)下降，指示已出現某些抗病毒反應。因此，在29週之REP 2055單療法後，此患者除由每天經口服用0.5mg恩替卡韋組成之現存REP 2055療法以外接受HBV聚合酶抑制療法。
在兩週之起始組合REP 2055/ETV療法內藉由定性分析檢測到血清HBsAg立即減少，且血清HBsAg在開始組合治療後之4週內在定性ELISA中變得不可檢測(圖1，正方形)。經許多週之治療，利用組合之REP 2055/ETV治療對血清HBsAg之此協同控制得以維持。
為證實組合REP 2055/ETV療法對阻抑HBsAg之協同活性，使用 IMPACT平臺再分析此患者之血清試樣以將血清HBsAg含量精確定量，如de Neit等人(2014,Antiviral Ther.,19：259-267)中所闡述。此定量分析揭露利用REP 2055單療法發生之血清HBsAg之初始約2 log減少(圖1圓形)，此藉由定性ELISA係無法檢測的且此可能係在上述REP 2055單療法後所觀察到的病毒血症下降約1 log之原因。重要的是，此患者中之血清HBsAg減少達到平臺期，其中自10週之REP 2055治療開始直至在29週治療時開始組合REP 2055/ETV療法，顯著血清HBsAg係穩定存在的。在開始組合REP 2055/ETV治療下，血清HBsAg之定量分析證明血清HBsAg之幾乎相同且快速的減少，如利用現場定性測試觀察到，且該等額外減少超過1.5 log，此亦可在開始組合REP 2055/ETV治療後的4週內實現。
在REP 2055單療法存在下之血清低HBsAg含量之持久性指示具有轉錄活性之cccDNA仍存在於此患者之肝中。向現存REP 2055療法中添加ETV對血清HBsAg之極快速額外清除指示對cccDNA轉錄控制之協同效應及或已發生消除。重要的是，此額外控制cccDNA之發生之出現遠遠快於在單療法中所使用之HBV聚合酶抑制劑下所觀察到者，其僅需要4週來達成。因此，該等觀察結果證明當與HBV聚合酶抑制劑(在此情形下恩替卡韋)組合時，對血清HBsAg減少具有新穎協同抗病毒效應(在此情形下使用NAP REP 2055達成)。
實例II 各種NAP在DHBV感染之北京鴨中之抗病毒效應
在DHBV感染之北京鴨中測試包含不同核酸修飾之各種NAP來確立其抗病毒活性。該等NAP為REP 2055(SEQ ID NO：2)、REP 2139(SEQ ID NO：10)、REP 2163(SEQ ID NO：11)及REP 2165(SEQ ID NO：13)。表2提供該等NAP之化學闡述。
表2
Figure 104122636-A0305-02-0028-7
dA=去氧核糖腺苷
dC=去氧核糖胞苷
A=核糖腺苷
5’MeC=核糖-5’甲基胞苷
5’MedC=去氧核糖=5’甲基胞苷
用2×1011個病毒基因體等效物(VGE)/ml之DHBV感染3天齡的北京雛鴨。已確立在感染後11天後開始NAP治療。經由每週3次腹膜內注射10mg/kg NAP(調配為鈣螯合錯合物)達3週投與NAP，隨後在治療結束時分析抗病毒效應。利用生理鹽水經由相同投與途徑且利用相同給藥方案處理對照組。藉由ELISA監測血清DHBsAg(圖2A)及藉由定量PCR監測肝DHBV DNA(圖2B)來評價抗病毒活性。
所有NAP皆引起血清DHBsAg及肝DHBV DNA之減少，證明含有眾多種寡核苷酸修飾之不同NAP將具有相當抗病毒效應。此又指示借助於特定NAP及基於一或多種核苷類似物之HBV聚合酶抑制劑觀察到之協同抗病毒活性(如利用上文實例I中之REP 2055及恩替卡韋觀察到)將在任何其他硫代磷酸酯化NAP下出現且亦在調配為螯合錯合物之任 何該硫代磷酸酯化NAP下出現(如U.S.8,513,211及8,716,259中所闡述)。
實例III NAP與TDF及ETV之組合在DHBV感染之北京鴨中之抗病毒效應
藉由在治療期間及在治療後藉由定量PCR評價血清及肝中DHBV DNA之含量之變化，檢查REP 2139之鈣螯合錯合物(REP 2139-Ca)及TDF或REP 2139-Ca及TDF及ETV之組合治療在DHBV感染之北京鴨中之抗病毒效應。如實例II中所闡述實施鴨之感染，只是治療在感染後一個月開始。治療方案係如下：
1)生理鹽水，藉由IP注射給予，每週3次，保持4週
2)TDF，藉由經口胃管灌食法給予15mg/天，保持28天
3)REP 2139-Ca，藉由IP注射給予10mg/kg，每週3次，保持4週。
4)REP 2139-Ca及TDF(如上文給藥)
5)REP 2139-Ca及TDF(如上文給藥)，及ETV，藉由經口胃管灌食法給予1mg/天，保持28天。
在治療前(時間點A)、在治療之第14天(時間點B)、在治療結束時(時間點C)及在停止治療後的一個月及兩個月(隨訪，時間點D及E)評價血清DHBV DNA。
在生理鹽水治療組中，在治療期間未觀察到DHBV DNA之控制，但在隨訪期間在此組中之3隻鴨中DHBV DNA變得自發受控(圖3A)。在TDF治療之組中，血清DHBV DNA在所有鴨中皆有所減少，但直至治療結束才在所有鴨中皆達成控制。隨訪期間此組中之所有鴨中之DHBV DNA皆反彈(圖3B)。在REP 2139-Ca治療之組中，在整個研究期間在兩隻鴨中未觀察到DHBV DNA變化，DHBV DNA在治療結束時在僅兩隻鴨中得到控制且在隨訪期間在兩隻額外鴨中變得自發受控(圖3C)。當將REP 2139-Ca與TDF組合時，DHBV DNA之控制在治 療進行到一半時在除一隻鴨以外之所有鴨中發生且通常快於在經單獨REP 2139-Ca或TDF治療之組中達成之控制。當將REP 2139-Ca與TDF及ETV組合時，可在治療進行一半時在所有鴨中控制DHBV(圖3E)。利用組合之REP 2139-Ca及TDF(或TDF及ETV)在隨訪期間維持血清DHBV DNA之控制之鴨之比例大於利用單獨TDF或REP 2139-Ca者(圖3D及圖3E)。
該等觀察結果教示，與利用單獨REP 2139-Ca或TDF達成者相比，HBV感染中之治療過程中的抗病毒反應可藉由組合REP 2139-Ca及TDF或TDF及ETV協同地改良且可在停止治療後改良持續之病毒學反應。在上述實例中觀察到的協同活性可以可靠地預計利用如本文所闡述之任何NAP抗HBV活性及利用如本文所闡述之基於任何核苷酸/核苷類似物之HBV聚合酶抑制劑而發生。此外，亦可使用與一種以上核苷/核苷酸HBV聚合酶抑制劑組合使用之NAP，其中具有類似地產生性協同抗病毒效應。
組合之NAP/TDF/ETV治療之協同效應可改良抗病毒反應之速度，證明縮短能夠在停止治療後達成持續病毒學反應之治療方案之潛力。此潛力亦可利用如本文所闡述之NAP及核苷酸/核苷類似物HBV聚合酶抑制劑治療之任一組合來實現。
因此，該等觀察結果教示，自血液減少或去除HBsAg之任一醫藥上可接受之硫代磷酸酯化NAP調配物(如U.S.2014/0065102及U.S.8,008,269, 8,008,270及8,067,385中所闡述)可與如上文所列示之任一核苷/核苷酸HBV聚合酶抑制劑組合且預計可對可控制血清病毒血症之速度及或HBV cccDNA之轉錄去活化及或消除達成協同效應。所觀察到之協同效應亦教示，可組合較低劑量之該等醫藥上可接受之藥劑且仍達成協同活性以及有用的抗病毒效應。
鑒於利用與一種核苷/核苷酸HBV聚合酶抑制劑組合使用之一種 硫代磷酸酯化NAP在上文觀察到之協同抗病毒效應，利用與如上文所闡述之一或多種核苷/核苷酸HBV聚合酶抑制劑組合使用之一或多種硫代磷酸酯化NAP亦可達成優良協同效應。
上文闡述意欲僅具有實例性，且熟習此項技術者將意識到可對所闡述實施例作出改變而不背離藉由隨附申請專利範圍定義之本發明之範圍。熟習此項技術者根據本發明之綜述將明瞭如隨附申請專利範圍中所定義之屬本發明之範圍內之再其他修改形式，而不背離如藉由隨附申請專利範圍所定義之本發明之範圍。
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<210> 1
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 完全經硫代磷酸酯化
<400> 1
Figure 104122636-A0305-02-0032-10
<210> 2
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> REP 2055，完全經硫代磷酸酯化
<400> 2
Figure 104122636-A0305-02-0032-11
<210> 3
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> REP 2148，完全經硫代磷酸酯化，C=5'甲基胞苷
<400> 3
Figure 104122636-A0305-02-0032-14
<210> 4
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 完全經硫代磷酸酯化，C=5'甲基胞苷
<400> 4
Figure 104122636-A0305-02-0033-16
<210> 5
<211> 40
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> REP 2153，完全經硫代磷酸酯化，完全經2' O甲基核糖修飾
<400> 5
Figure 104122636-A0305-02-0033-17
<210> 6
<211> 40
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 完全經硫代磷酸酯化，完全經2' O甲基核糖修飾
<400> 6
Figure 104122636-A0305-02-0033-18
<210> 7
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> REP 2033，完全經硫代磷酸酯化
<400> 7
Figure 104122636-A0305-02-0033-19
<210> 8
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 完全經硫代磷酸酯化
<400> 8
Figure 104122636-A0305-02-0033-20
<210> 9
<211> 40
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 完全硫代磷酸酯化，完全經2' O甲基核糖修飾，每一胞嘧啶經5'甲基化
<400> 9
Figure 104122636-A0305-02-0034-21
<210> 10
<211> 40
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> REP 2139，完全經硫代磷酸酯化，完全經2' O甲基核糖修飾， 每一胞嘧啶經5'甲基化
<400> 10
Figure 104122636-A0305-02-0034-22
<210> 11
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> REP 2163，完全經硫代磷酸酯化，每一胞嘧啶經5'甲基化
<220>
<221> misc_feature
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35, 37,39
<223> 2' O甲基核糖修飾
<400> 11
Figure 104122636-A0305-02-0034-23
<210> 12
<211> 40
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> REP 2164，完全經硫代磷酸酯化，每一胞嘧啶經5'甲基化
<220>
<221> misc_feature
<222> 1-12,14-26,28-40
<223> 2' O甲基核糖修飾
<400> 12
Figure 104122636-A0305-02-0034-24
<210> 13
<211> 40
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> REP 2165，完全經硫代磷酸酯化，每一胞嘧啶經5'甲基化
<220>
<221> misc_feature
<222> 1-10,12-20,22-30,32-40
<223> 2' O甲基核糖修飾
<400> 13
Figure 104122636-A0305-02-0035-25
<210> 14
<211> 40
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> REP 2166，完全經硫代磷酸酯化，每一胞嘧啶經5'甲基化及 2' O甲基核糖修飾
<400> 14
Figure 104122636-A0305-02-0035-26
<210> 15
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> REP 2167，完全經硫代磷酸酯化，每一胞嘧啶經5'甲基化
<220>
<221> misc_feature
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34 36,38,40
<223> 2' O甲基核糖修飾
<400> 15
Figure 104122636-A0305-02-0035-27
<210> 16
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 完全經硫代磷酸酯化，每一胞嘧啶經5'甲基化
<220>
<221> misc_feature
<222> 2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34 36,38,40
<223> 2' O甲基核糖修飾
<400> 16
Figure 104122636-A0305-02-0036-28
<210> 17
<211> 40
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 完全經硫代磷酸酯化，每一胞嘧啶經5'甲基化
<220>
<221> misc_feature
<222> 1-13,15-27,29-40
<223> 2' O甲基核糖修飾
<400> 17
Figure 104122636-A0305-02-0036-30
<210> 18
<211> 40
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 完全經硫代磷酸酯化，每一胞嘧啶經5'甲基化
<220>
<221> misc_feature
<222> 1-9,11-29,21-29,31-40
<223> 2' O甲基核糖修飾
<400> 18
Figure 104122636-A0305-02-0036-31
<210> 19
<211> 40
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 完全經硫代磷酸酯化，每一胞嘧啶經5'甲基化及2' O甲基核糖修飾
<400> 19
Figure 104122636-A0305-02-0036-32
<210> 20
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 完全經硫代磷酸酯化，每一胞嘧啶經5'甲基化
<220>
<221> misc_feature
<222> 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35, 37,39
<223> 2' O甲基核糖修飾
<400> 20
Figure 104122636-A0305-02-0037-34

Claims (36)

  1. 一種組合物，其基本上由至少一種硫代磷酸酯化核酸聚合物之螯合錯合物及至少一種核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑組成，其用於在免疫療法不存在下治療個體之HBV感染或HBV/HDV共感染。
  2. 一種組合物，其基本上由以下組成：一或多種選自以下之核酸聚合物之螯合錯合物：SEQ ID NO：2；SEQ ID NO：10；SEQ ID NO：13；SEQ ID NO：1、3至9、11、12及14至20；包含序列AC之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列CA之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列TG之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸，及包含序列GT之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；及核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑，其係以下各項中之一或多者：拉米夫定(lamivudine)；阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)；恩替卡韋(entecavir)；替比夫定(telbivudine)； 富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)；恩曲他濱(entricitabine)；克來夫定(clevudine；)；貝斯福韋(besifovir)；富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)；AGX-1009；艾夫他濱(elvucitabine)；拉昔洛韋瓦拉他特(lagociclovir valactate)；甲磺酸帕拉德福韋(pradefovir mesylate)；伐托他濱(valtorcitabine)；及抑制HBV聚合酶之任一核苷/核苷酸類似物，其用於在免疫療法不存在下治療HBV感染或HBV/HDV共感染。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中該核酸聚合物進一步包含至少一種2’核糖修飾。
  4. 如請求項1或2之組合物，其中該核酸聚合物進一步包含具有2’修飾之所有核糖。
  5. 如請求項1或2之組合物，其中該核酸聚合物進一步包含至少一種2’O甲基核糖修飾。
  6. 如請求項1或2之組合物，其中該核酸聚合物進一步包含具有2’O甲基修飾之所有核糖。
  7. 如請求項1或2之組合物，其中該核酸聚合物進一步包含至少一種5’甲基胞嘧啶。
  8. 如請求項1或2之組合物，其中該核酸聚合物進一步包含作為5’甲基胞嘧啶存在之所有胞嘧啶。
  9. 如請求項1或2之組合物，其中該核酸聚合物進一步包含至少一種2’O甲基核糖修飾及至少一種5’甲基胞嘧啶。
  10. 如請求項1或2之組合物，其中該核酸聚合物進一步包含具有2’O甲基修飾之所有核糖及作為5’甲基胞嘧啶存在之所有胞嘧啶。
  11. 如請求項1或2之組合物，其中該螯合錯合物係鈣螯合錯合物。
  12. 如請求項1或2之組合物，其中該螯合錯合物係鎂螯合錯合物。
  13. 如請求項1或2之組合物，其中該螯合錯合物係鈣/鎂螯合錯合物。
  14. 如請求項1或2之組合物，其中該螯合錯合物及該核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑係調配在同一醫藥組合物內。
  15. 如請求項1或2之組合物，其中該螯合錯合物及該核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑係調配在單獨醫藥組合物內。
  16. 如請求項1或2之組合物，其中該螯合錯合物及該核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑係同時投與。
  17. 如請求項1或2之組合物，其中該螯合錯合物及該核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑係藉由不同途徑投與。
  18. 如請求項1或2之組合物，其中該螯合錯合物及該核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑係使用以下各項中一或多者投與：經口攝取、氣溶膠吸入、皮下注射、靜脈內注射及靜脈內輸注。
  19. 一種至少一種硫代磷酸酯化核酸聚合物之螯合錯合物及至少一種核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑之用途，其用於製造用以在免疫療法不存在下治療個體之HBV感染或HBV/HDV共感染之醫藥。
  20. 一種螯合錯合物及核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑之組合之用途，該螯合錯合物係一或多種選自以下之核酸聚合物之螯合錯合物： SEQ ID NO：2；SEQ ID NO：10；SEQ ID NO：13；SEQ ID NO：1、3至9、11、12及14至20；包含序列AC之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列CA之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；包含序列TG之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸及包含序列GT之重複單元之長度為20至120個核苷酸之硫代磷酸酯化寡核苷酸；該核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑係以下各項中一或多者：拉米夫定；阿德福韋酯；恩替卡韋；替比夫定；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；恩曲他濱；克來夫定；貝斯福韋；富馬酸替諾福韋艾拉酚胺；AGX-1009；艾夫他濱；拉昔洛韋瓦拉他特； 甲磺酸帕拉德福韋；伐托他濱；及抑制HBV聚合酶之任一核苷/核苷酸類似物，其用於製造用以在免疫療法不存在下治療HBV感染或HBV/HDV共感染之醫藥。
  21. 如請求項19或20之用途，其中該核酸聚合物進一步包含至少一種2’核糖修飾。
  22. 如請求項19或20之用途，其中該核酸聚合物進一步包含具有2’修飾之所有核糖。
  23. 如請求項19或20之用途，其中該核酸聚合物進一步包含至少一種2’O甲基核糖修飾。
  24. 如請求項19或20之用途，其中該核酸聚合物進一步包含具有2’O甲基修飾之所有核糖。
  25. 如請求項19或20之用途，其中該核酸聚合物進一步包含至少一種5’甲基胞嘧啶。
  26. 如請求項19或20之用途，其中該核酸聚合物進一步包含作為5’甲基胞嘧啶存在之所有胞嘧啶。
  27. 如請求項19或20之用途，其中該核酸聚合物進一步包含至少一種2’O甲基核糖修飾及至少一種5’甲基胞嘧啶。
  28. 如請求項19或20之用途，其中該核酸聚合物進一步包含具有2’O甲基修飾之所有核糖及作為5’甲基胞嘧啶存在之所有胞嘧啶。
  29. 如請求項19或20之用途，其中該螯合錯合物係鈣螯合錯合物。
  30. 如請求項19或20之用途，其中該螯合錯合物係鎂螯合錯合物。
  31. 如請求項19或20之用途，其中該螯合錯合物係鈣/鎂螯合錯合物。
  32. 如請求項19或20之用途，其中該螯合錯合物及該核苷/核苷酸類 似物HBV聚合酶抑制劑係調配在同一醫藥組合物內。
  33. 如請求項19或20之用途，其中該螯合錯合物及該核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑係調配在單獨醫藥組合物內。
  34. 如請求項19或20之用途，其中該螯合錯合物及該核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑經調配以供同時投與。
  35. 如請求項19或20之用途，其中該螯合錯合物及該核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑經調配以供藉由不同途徑投與。
  36. 如請求項19或20之用途，其中該螯合錯合物及該核苷/核苷酸類似物HBV聚合酶抑制劑經調配以供使用以下各項中一或多者投與：經口攝取、氣溶膠吸入、皮下注射、靜脈內注射及靜脈內輸注。
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