TWI655005B - Thermal wound dressing - Google Patents
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Abstract
本發明所揭露之熱感式傷口敷料係由一多醣體分子、一玻尿酸及一石墨烯經交聯反應後所製成者。藉由本發明所揭熱感式傷口敷料覆蓋於傷口或受傷組織上，其係能夠有效地縮小傷口面積、提高細胞生長效率，故能夠用於臨床上作為促進傷口癒合醫藥組合物之有效組成分。
Description
本發明係有關於一種醫療材料，特別係指一種熱感式傷口敷料。
按，目前臨床上解決深度皮膚受傷之方法如下：其一、自體移植，其係運用手術方式將其他部位之皮膚組織移植到受傷部位，雖然具有良好之療效，但是捐出皮膚之部位會留下疤痕，並且使用範圍有限；其二、異體移植，其係將他人皮膚移植至受傷部位，但會發生免疫反應，造成癒合狀況不佳；其三、異種移植，取非人類之皮膚組織移植至受傷部位，不僅會引發免疫反應，更有疾病傳染之風險；其四、細胞培養，利用自身之細胞於體外培養出表皮組織，再進行移植，雖然能夠避免免疫反應，但是培養時間過長，無法應付緊急狀況，並且體外培養係無法培養出真皮組織；其五、水性敷料，其係透過生物性材料製備而成者，使用上較為便利，且可以被量產使用，因此，為目前臨床上最常使用於治療傷口之方法。
惟，目前市售水性敷料仍有皮下積膿之風險，且移除敷料時會破壞肉芽組織，造成傷口之二度傷害，延緩復原速度；而為解決傷口二次破壞之問題，有廠商將異體細胞作為水性敷料之成分，達到無需更換敷料之效果，但是異體細胞之使用會造成病毒傳染及免疫反應之高風險。
本發明之主要目的係在於提供一種熱感式傷口敷料，其係能有效地促進細胞生長效率，並且得將光能轉化為熱能，以達到加速傷口癒合之功效。
本發明之另一目的係在於提供一種熱感式傷口敷料，其係具有良好之生物相容性，並且能夠長時間地維持平整性而覆蓋於溼式傷口上，以增加臨床上接受度及應用性。
緣是，為能達成上述目的，本發明所揭露之熱感式傷口敷料係由一多醣體分子、一玻尿酸及一氧化石墨烯經交聯反應後所製成者。
其中，該多醣體分子係為黃原膠。
更進一步來說，於本發明之一實施例中，該熱感式傷口敷料係由下列步驟所製備而成者：
步驟a：製備一黃原膠水溶液及一玻尿酸水溶液。
步驟b：混合該黃原膠水溶液及該玻尿酸水溶液，形成一黃原膠/玻尿酸水溶液。
步驟c：將一預定量之氧化石墨烯加入該黃原膠/玻尿酸水溶液，得到一黃原膠/玻尿酸/氧化石墨烯水溶液。
步驟d：將該黃原膠/玻尿酸/氧化石墨烯水溶液與一交聯劑反應後，進行薄膜化並乾燥，得到一熱感式傷口敷料。
為能提昇本發明所揭熱感式傷口敷料之機械強度及感熱性，於該熱感式傷口敷料之原料中，該氧化石墨烯之重量百分比為至少6%，並且，若該氧化石墨烯之重量百分比少於1%時，係無法達到本發明之功效。
具體來說，該氧化石墨烯、該黃原膠及該玻尿酸之重量比約為1：11：2~1：11：3。
一般來說，該交聯劑係為1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺。
藉由本發明所揭熱感式傷口敷料覆蓋於傷口或受傷組織上，其係能夠有效地縮小傷口面積、提高細胞生長效率，故能夠用於臨床上作為促進傷口癒合醫藥組合物之有效組成分。
第一圖係為以紅外線光譜儀分析氧化石墨烯之結果。
第二圖係為氧化石墨烯粒徑分析之結果。
第三圖係為氧化石墨烯界面電位分析之結果。
第四圖係為經交聯反應之Xn/HA膜、Xn/HA/GO(0.003)膜及Xn/HA/GO(0.03)膜之外觀。
第五圖係為黃原膠進行交聯反應前後之紅外線光譜圖。
第六圖係為玻尿酸進行交聯反應前後之紅外線光譜圖。
第七圖係為玻尿酸進行交聯反應前後之紅外線光譜圖。
第八圖A係以電子顯微鏡以倍數5000X觀察Xn/HA膜之結果。
第八圖B係以電子顯微鏡以倍數5000X觀察Xn/HA/GO(0.003)膜之結果。
第八圖C係以電子顯微鏡以倍數5000X觀察Xn/HA/GO(0.03)膜之結果。
第九圖A係以Xn/HA膜作為敷料，經七天處理後之傷口外觀。
第九圖B係以Xn/HA/GO(0.03)膜作為敷料，經七天處理後之傷口外觀。
第九圖C係以Xn/HA/GO(0.03)膜作為敷料，並提供紅外線照射，經七天處理後之傷口外觀。
第十圖係為係以Xn/HA/GO(0.03)膜作為敷料，並提供紅外線照射，經七天處理後之傷口收縮情形。
第十一圖A係以Xn/HA膜作為敷料，經七天處理後之傷口組織切片經HE染色之結果，倍率為40X。
第十一圖B係以Xn/HA膜作為敷料，經七天處理後之傷口組織切片經HE染色之結果，倍率為100X。
第十二圖A係以Xn/HA/GO(0.03)膜作為敷料，經七天處理後之傷口組織切片經HE染色之結果，倍率為40X。
第十二圖B係以Xn/HA/GO(0.03)膜作為敷料，經七天處理後之傷口組織切片經HE染色之結果，倍率為100X。
第十三圖A係以Xn/HA/GO(0.03)膜作為敷料，並提供紅外線照射，經七天處理後之傷口組織切片經HE染色之結果，倍率為40X。
第十三圖B係以Xn/HA/GO(0.03)膜作為敷料，並提供紅外線照射，經七天處理後之傷口組織切片經HE染色之結果，倍率為100X。
第十四圖A係以Xn/HA膜作為敷料，經七天處理後之傷口組織切片經梅生三色之結果，倍率為40X。
第十四圖B係以Xn/HA膜作為敷料，經七天處理後之傷口組織切片經梅生三色之結果，倍率為100X。
第十五圖A係以Xn/HA/GO(0.03)膜作為敷料，經七天處理後之傷口組織切片經梅生三色之結果，倍率為40X。
第十五圖B係以Xn/HA/GO(0.03)膜作為敷料，經七天處理後之傷口組織切片經梅生三色之結果，倍率為100X。
第十六圖A係以Xn/HA/GO(0.03)膜作為敷料，並提供紅外線照射，經七天處理後之傷口組織切片經梅生三色之結果，倍率為40X。
第十六圖B係以Xn/HA/GO(0.03)膜作為敷料，並提供紅外線照射，經七天處理後之傷口組織切片經梅生三色之結果，倍率為100X。
本發明所揭熱感式傷口敷料係為一種新穎之溼式敷料，其係透過交聯反應使黃原膠、玻尿酸、氧化石墨烯等成份形成膜狀物，而能直接覆蓋於傷口或患處，長時間使用下不會變形或產生不服貼傷口之現象，並且具有良好之生物相容性，因此，能夠持續地保護傷口，且避免傷口遭受到二次破壞。再者，本發明所揭熱感式傷口敷料係於不包含細胞之成份下，仍可以達到達到縮小傷口面積、促進傷口癒合等功效，並且，製作成本相較於習知細胞敷料來說十分便宜，更能夠提供給大眾及臨床使用。
本發明所揭黃原膠係為一種微生物聚醣，其係由假黃單胞菌(Xanthomonas campestris)發酵產生之一種含支鏈的多醣體。相較於其他多醣體來說，黃原膠係能夠使本發明所揭熱感式傷口敷料具有更佳柔軟性及可折疊性，因而能夠使本發明所揭熱感式傷口敷料能夠應用於各種部位之外傷。
以下，為能證實本發明所揭熱感式傷口敷料之功效，茲舉若干實例並搭配圖式做更進一步詳細說明如后。
實例一：製備氧化石墨烯
將石墨粉4g和硝酸鈉2g，溶解於92ml的濃硫酸中，於冰上攪拌5分鐘，回至室溫再加入過錳化鉀12g，加熱至35℃，再繼續攪拌30分鐘，緩慢加入184ml之二次水，將反應溫度提高至165-175℃反應15分鐘，再加入160ml之3%過氧化氫靜置1小時。以離心方式除去液體，取出沉澱物，再將沉澱物懸浮於少量之二次水，進行超音波震，置入烘箱，得到氧化石墨烯粉。以紅外線光譜儀分析氧化石墨烯之官能基，結果第一圖所示。並以動態光散射粒徑分析儀及界面電位分析儀量測GO的粒徑分佈和界面電位，結果如第二圖及第三圖所示。
由第一圖至第三圖之結果可知，本實例所揭方法製得之氧化石墨烯官能基訊號在1680cm-1為酮基(C=O)，1640cm-1為苯環上碳碳雙鍵(C=C)，1230cm-1為醚基(C-O-C)。3500cm-1則為碳氫鍵(C-H)，並且，其平均粒徑為1284nm，介面電位為-25.4mV。
實例二：製備薄膜
將0.33g黃原膠粉末均勻溶於水中33ml熱水。另將0.07g之玻尿酸溶於7ml之二次水中。將黃原膠水溶液與玻尿酸水溶液均勻混合，以離心方式除去氣泡，將混合溶液倒入玻璃盤，置入45℃烘箱約一天後，得到黃原膠/玻尿酸薄膜(下稱Xn/HA膜)。
實例三：製備熱感式傷口敷料
將0.33g黃原膠(Xanthan gum)粉末均勻溶於水中33ml熱水。另將0.07g之玻尿酸溶於7ml之二次水中。將黃原膠水溶液與玻尿酸水溶液均勻混合，而後，分別加入0.003g與0.03g之氧化石墨烯粉末，均勻混合，得到黃原
膠/透明質酸/氧化石墨烯混合溶液。將黃原膠/玻尿酸/氧化石墨烯混合溶液倒入玻璃盤，置入45℃烘箱約一天後，得到黃原膠/玻尿酸/氧化石墨烯薄膜(0.003g)及得到黃原膠/玻尿酸/氧化石墨烯薄膜(0.03g)，以下分別稱為Xn/HA/GO(0.003)膜及Xn/HA/GO(0.03)膜。
實例四：交聯反應
取1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺粉末，溶解於80%酒精，形成濃度約為15mM/L之EDC交聯溶液。
將Xn/HA膜、Xn/HA/GO(0.003)膜及Xn/HA/GO(0.03)膜分別浸入交聯溶液，反應約24小時後，以酒精除去膜上未交聯的高分子以及交聯劑，再置入45℃烘箱，分別得到與EDC交聯之Xn/HA膜、Xn/HA/GO(0.003)膜及Xn/HA/GO(0.03)膜，分別如第四圖所示。
黃原膠與玻尿酸與EDC交聯溶液進行交聯反應前後分別以紅外線光譜儀進行分析，結果如第五圖及第六圖所示，顯示黃原膠或玻尿酸之薄膜能夠利用EDC進行交聯反應。更進一步地，以紅外線光譜儀分析Xn/HA/GO(0.03)膜進行交聯反應前後之變化，結果如第七圖所示。由第七圖可知，經交聯後，1520、1720cm-1之吸收峰依然相當明顯，顯示氧化石墨烯不影響黃原膠與玻尿酸之交聯。
實例五：薄膜表面分析
將與EDC交聯之Xn/HA膜、Xn/HA/GO(0.003)膜及Xn/HA/GO(0.03)膜分別浸泡於磷酸鹽緩衝液中，以模擬與傷口組織接觸之狀態，再利用電子顯微鏡觀察各膜表面型態之變化，結果如第八圖A至C所示。
由第八圖A可知Xn/HA膜經過浸泡後，其表面呈現澎潤不平整之狀態，顯示其機械強度不佳。請再參閱第八圖B及第八圖C，相較於Xn/HA膜，具有氧化石墨烯之薄膜之表面較為平整，並且於其表面能夠發現呈片狀結構之
氧化石墨烯(如箭頭所示)，其中，基於Xn/HA/GO(0.03)膜內含較高量之氧化石墨烯，因此其表面之片狀結構密度也較高。由此可知，本發明所揭Xn/HA/GO膜接觸傷口或是受傷部位後，能維持結構平整性，而能持續與組織貼合，並且具有較佳之機械性質。
實例六：含水量測試
將與EDC交聯之Xn/HA膜、Xn/HA/GO(0.003)膜及Xn/HA/GO(0.03)膜分別裁切為2平分公分之大小，分別乾燥後進行稱重(乾重)，之後再分別放入生理食鹽水約24小時，再以濾紙分別吸乾膜表面之水分後進行稱重(溼重)，計算出各膜之含水量，計算公式如下：含水量(%)=(溼重-乾重)/溼重X 100%
計算後可知，Xn/HA膜之含水量為87.2%、Xn/HA/GO(0.003)膜之含水量為85.5%及Xn/HA/GO(0.03)膜之含水量為80.0%，顯示含有氧化石墨烯之膜片係具有較低含水量，意即能夠於溼潤環境下維持其結構平整性。
實例七：機械性質測試
將與EDC進行交聯反應前後之Xn/HA膜、Xn/HA/GO(0.003)膜及Xn/HA/GO(0.03)膜分別裁切為1 X 5平方公分之大小，分別利用桌上型材料試驗機，夾住各膜上下各1公分，使其受測面積為1×3平方公分；另利用拉力測試機，以拉伸速率為5mm/min進行拉力測試，取形變2%之受力值，結果如下表一所示。
由表一之結果可知，與EDC進行交聯反應及氧化石墨烯係能提昇各膜之機械強度。更進一步來說，與EDC進行交聯反應Xn/HA膜之最大荷重及最大應力分別為1.30Kgf及4.35Kgf/mm2；與EDC進行交聯Xn/HA/GO(0.003)膜之最大荷重及最大應力分別為1.44Kgf和4.81Kgf/mm2；與EDC進行交聯Xn/HA/GO(0.03)膜之最大荷重及最大應力分別為1.61Kgf和5.39
Kgf/mm2。將上述數值統計分析可知，與EDC進行交聯Xn/HA/GO(0.003)膜與與EDC進行交聯反應Xn/HA膜係不具有顯著差異，而與EDC進行交聯Xn/HA/GO(0.03)膜與與EDC進行交聯反應Xn/HA膜係具有顯著差異。
由上述結果顯示，雖然氧化石墨烯係能夠提昇膜片之機械強度，但是其含量必須要達到一預定量。換言之，本發明所揭熱感式傷口敷料係具有至少約0.03g之氧化石墨烯，或是氧化石墨烯、黃原膠及玻尿酸之重量比例約為1：11：2~1：11：3，意即氧化石墨烯之重量百分比應高於6%。
實例八：動物試驗
取9隻6週齡、雄性SD大鼠(樂斯科生物股份有限公司)，隨機分為三組。將各該組大鼠麻醉後，於背部中央製造一個1平方公分傷口(為第0天)，再分別對各該組大鼠之傷口進行不同處理後，進行傷口包紮，處理七天，其中，第一組係以Xn/HA膜覆蓋傷口；第二組係以Xn/HA/GO(0.03)膜覆蓋傷口；第三組係以Xn/HA/GO(0.03)膜覆蓋傷口，並每天照射波長805nm之紅外線20分鐘，使傷口溫度維持於45℃。
經過上述處理七天後，觀察各該組大鼠傷口之外觀及面積，結果如第九圖及第十圖所示。
請參閱第九圖A，由於Xn/HA膜具有高度吸水澎潤之特性，並玻尿酸具有快速降解性，以置於Xn/HA膜係完全崩解形成膠體狀；請參閱第九圖B及C，相較於第一組大鼠，Xn/HA/GO(0.03)膜於覆蓋七天後，其外觀仍然完整並且無碎裂，並且，第三組大鼠之傷口周圍已經明顯出現結痂現象、傷口較為乾燥、傷口面積係明顯縮小。
更進一步，由各組大鼠傷口處理前後之面積分析可知，第一組大鼠自試驗第0天至第7天，其傷口面積係無明顯變化，顯示其傷口癒合程度不佳；第二組大鼠雖然傷口面積無明顯變化，但是其傷口呈現乾燥狀態，逐漸邁向復原；第三組大鼠之傷口明顯縮小，如第十圖所示，並第十圖中各樣本之縮小比例由上至下分別為33%、33%、43%，顯示透過本發明所揭熱感式傷口敷料配合提供熱能係能使傷口復原之速度提高至少1.3倍。
由此結果顯示本發明所揭熱感式傷口敷料係能夠長時間地照護傷口處，不會產生崩解或位移之現象，並且，本發明所揭熱感式傷口敷料係能接受外界熱源，將熱能傳遞至傷口部位，達到加速傷口復原之功效。
將各該組大鼠犧牲，取其傷口組織進行石蠟包埋切片，分別進行HE及梅生三色染色，觀察傷口組織，結果如第十一圖至第十六圖所示。
由第十一圖至第十三圖之結果顯示，第二組及第三組大鼠之傷口組織切片中未發現發炎細胞聚集，並且，第二組及第三組大鼠之纖維細胞密度係高於第一組，又以第三組大鼠之纖維細胞密度最高，由此可知，本發明所揭熱感式傷口敷料係具有良好生物相容性，並且能夠將光能轉換成熱能後，再將熱能傳導至傷口，達到提昇傷口復原之功效。
由第十四圖至第十六圖之結果可知，第二組及第三組大鼠之傷口經處理七天後，其膠原蛋白之密度分別高於第一組大鼠，顯示含有氧化石墨烯之敷料係能夠增加膜片之強度及使其內之成份緩釋至傷口處，達到長時間照護傷口，及增加傷口癒合效率之功效。
Claims (7)
- 一種熱感式傷口敷料，其由下列步驟所製成：步驟a：製備一黃原膠水溶液及一玻尿酸水溶液；步驟b：混合該黃原膠水溶液及該玻尿酸水溶液，形成一黃原膠/玻尿酸水溶液；步驟c：將一預定量之氧化石墨烯加入該黃原膠/玻尿酸水溶液，得到一黃原膠/玻尿酸/氧化石墨烯水溶液；步驟d：將該黃原膠/玻尿酸/氧化石墨烯水溶液與一交聯劑反應後，進行薄膜化並乾燥，以得到一熱感式傷口敷料；其中，其特徵在於：該氧化石墨烯、該黃原膠及該玻尿酸之重量比例約為1：11：2~1：11：3。
- 依據申請專利範圍第1項所述熱感式傷口敷料，其中，該交聯劑係為1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺。
- 一種依據申請專利範圍第1項所述熱感式傷口敷料之用途，其係用以製備加速提高傷口癒合效率之藥物。
- 一種熱感式傷口敷料，其由下列步驟所製成：步驟a：製備一黃原膠水溶液及一玻尿酸水溶液；步驟b：混合該黃原膠水溶液及該玻尿酸水溶液，形成一黃原膠/玻尿酸水溶液；步驟c：將一預定量之氧化石墨烯加入該黃原膠/玻尿酸水溶液，得到一黃原膠/玻尿酸/氧化石墨烯水溶液； 步驟d：將該黃原膠/玻尿酸/氧化石墨烯水溶液與一交聯劑反應後，進行薄膜化並乾燥，以得到一熱感式傷口敷料，其中，該交聯劑係為1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺。
- 依據申請專利範圍第4項所述熱感式傷口敷料，其中，該氧化石墨烯、該黃原膠及該玻尿酸之重量比例約為1：11：2~1：11：3。
- 依據申請專利範圍第4項所述熱感式傷口敷料，其中，該氧化石墨烯之重量百分比為至少6%。
- 一種依據申請專利範圍第4項所述熱感式傷口敷料之用途，其係用以製備加速提高傷口癒合效率之藥物。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Citations (2)
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| CN105837861A (zh) * | 2016-04-03 | 2016-08-10 | 苏鑫 | 一种复合天然高分子凝胶类材料 |
| CN106832428A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-06-13 | 西安交通大学 | 一种快速水响应形状记忆复合材料及其制备方法 |
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Patent Citations (2)
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