[go: up one dir, main page]

TWI316511B - Calcilytic compounds - Google Patents

Calcilytic compounds Download PDF

Info

Publication number
TWI316511B
TWI316511B TW092132853A TW92132853A TWI316511B TW I316511 B TWI316511 B TW I316511B TW 092132853 A TW092132853 A TW 092132853A TW 92132853 A TW92132853 A TW 92132853A TW I316511 B TWI316511 B TW I316511B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
propoxy
phenyl
ethylamino
propionic acid
hydroxy
Prior art date
Application number
TW092132853A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200510276A (en
Inventor
Robert W Marquis
Linda N Casillas
Joshi M Ramanjulu
James Francis Callahan
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of TW200510276A publication Critical patent/TW200510276A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI316511B publication Critical patent/TWI316511B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A7 B7 1316511 五、發明說明（！） . 發明所屬之技術領域 本發明有關一種可抑制鈣受體活性之新賴化合物，及 該化合物之應用。本發明所述之化合物係投藥於患者，以 達到治療效果。 5 先前技術 本發明有關一種新穎之溶#5性化合物、含有此等化合 物之醫藥組成物、及其作為鈣受體拮抗劑之應用。 在哺乳類體内’胞外Ca2+係處於嚴格之穩態控制下， 調節各種過程’諸如血液凝結、神經及肌肉應激性、及適 10當之骨骼形成。胞外Ca2+抑制甲狀旁腺細胞的甲狀旁腺 激素(“PTH”）分泌，抑制破骨細胞吸收骨骼、且刺激細 胞之降鈣素分泌。鈣受體蛋白質可使特定之特化細胞對於 胞外Ca2+濃度之變化產生反應。 PTH係為調節血液及胞外流體中之Ca2+穩定狀態的主 15要之内分泌因子。PTH藉著在骨骼及腎細胞上之作用， 增加血液中之Ca2+濃度。此種胞外Ca2+之增加隨之成為 負向之返饋信號，抑制PTH分泌》在胞外Ca2+與PTH分 泌之間的相互作用形成保持身體Ca2+穩態的重要機制。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胞外Ca2+直接作用於甲狀旁腺細胞，以調節pth分 20泌。已確認偵測胞外Ca2+變化之甲狀旁線細胞表面蛋白 質的存在。參照Brown等人，Nature 366:574，1993。在 甲狀旁腺細胞中’此種蛋白質（鈣受體)係作為胞外Ca2+之 受體’偵測胞外Ca2+離子濃度的變化，啟動功能性細胞 反應，PTH分泌。 木纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1316511 at B7 五、發明說明（2) ·_ 胞外Ca2+影響各種細胞功能，參照Nemeth等人於 Cell Calcium 11:319，1990 中之評論。例如，胞外 Ca2+在 濾泡旁細胞(C-細胞）及甲狀旁腺細胞中扮演某一角色。參 照 Nemeth，Cell Calcium 11:323，1990。亦已研究胞外 5 Ca對於破骨細胞所扮演的角色。參照Zaidi，Bioscience
Reports 10:493, 1990。 已知各種可模擬胞外Ca2+對於鈣受體分子之影響的化 合物。溶鈣素（calcilytics)係為可抑制鈣受體活性之化合 物’藉以導致一或多種鈣受體藉胞外Ca2+誘發之活性的 10降低。溶鈣素可在有效之鈣調節劑（其於Ca2+受體上具活 性）的發現、發展、設計、調節及/或構成上作為前導分 子。該種溶鈣素可用於治療各種具有—或多種成份（例如 多肽，諸如激素、酶或生長因子，其表現及/或分泌係由 在一或多種Ca2+受體上之活性來調節或影響）濃度異常之 15特性的病症。有關溶鈣性化合物之目標疾病或障礙係包括 與異常骨骼及礦物質穩態有關之疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 異常鈣穩態之特徵係下列活性中之一或多種：血清鈣 之異常增加或降低；展中每排出之異常增加或降低；骨路 約漠度之異常增加或降低（例如以骨絡礦物質密度測量來 2〇評估）；飲食性鈣吸收異常；影響血清鈣濃度之信使(諸如 PTH及降鈣素）的製造及/或釋出之異常増加或降低；及由 影響金清鈣濃度之信使所誘發的反應之異常變化。 因此’鈣受體拮抗劑針對於與異常骨骼或礦物質穩態 有關之疾病（諸如甲狀旁腺機能減退、骨肉瘤、牙周病、 •4· 本紙張尺度適用巾固困菜鮮(CNS)A4規格（21〇χ297公笼） -- 1316511
骨折癒合、骨關節炎、風濕性關節炎、paget氏症、併發 惡性腫瘤及骨折癒合之體液㈣過高、及骨質疏鬆症）的 藥物治療提供一項獨特之研究。 發明内容 5 本發明有關一種溶約性化合物。「溶妈性化合物」意 指可抑制穷交體活性之化合物。化合物「抑制辦受體活 性」之能力係表示該化合物導致—或多賴受體藉胞外 Ca2+誘發之活性降低。 使用溶釣性化合物抑制_受體活性及/或於受藥者體内 1〇逹到療效之應用係描述於下文。下文亦描述用以製得其他 溶好性化合物的技術。 特定之洛鈣性化合物的實例係為具有以下化學式之結 構I :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 1Λ 20 其中： R及R個別選自由Η及鹵素所組成之群， R2、R3及R4個別選自由Η、鹵素及J-Κ所組成之 群，其中： J係為共價鍵結、伸烷基或烯基；且Κ係選自由 C02R8所組成之群，而r8係為η或烷基， 本紙張尺度適用中困困家糅準(CNSVU規格（210 X 297公« ) A7 B7 1316511 五、發明說明（4) ^ R6係選自由Η或烷基所組成之群， R?係選自由芳基或稠合芳基、二氫、四氫稍合芳基、 雜芳基所組成之群，其未取代或經選自由〇Η、齒 素、Ci-4炫基、Ci.4烷氧基、C3-6環烧基、CF3、 5 OCF3、CN及N〇2所組成之群的任何取代基所取代， 及其醫藥上可接受之鹽及複合物。 「alk」係表示燒基或烯基。「低alk」係表示低燒基 或低烯基，以低烷基為佳。 「稀基」係表不視情況經取代之煙基，其含有至少_ 10 個介於碳原子之間的碳-碳雙鍵，且含有2至6個連接之 碳原子。該烯基烴基可為直鍵。直鍵婦基以具有2至4個 碳為佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 「烷基j係表示藉碳·碳單鍵接合且具有1至6個連接 之碳原子的視情況經取代之烴基。該烷基烴基可為直鍵咬 15 含有一或多個分支鍵。分支鏈·及直鏈烧基以具有丨至4 個碳為佳’其各可視情況經取代。烷基取代基係個別選自 由下列者組成之群：低烧基、未經取代之芳基、、 NH2、NH-低烧基、及N(低烧基h。以存在不多於兩個取 代基為佳。更佳之烷基係為具有2至4個碳之未經取代分 20 支鏈-或直鏈-烷基的低烷基。 「芳基」係表示視情況經取代芳族基團，其具有至少 一個具有共軛或稠合環系統之環。芳基係包括碳環芳A、 雜環芳基及雙芳基基團，皆可視情況經取代。該芳基以視 情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基為佳。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準iCNS)A4規格（21〇χ297公釐） A7 B7 1316511 五、發明說明（5) ·- 「烷氧基」係表示連接於具有1至4個碳原子長度的 未經取代烷基的氧，以1至2碳長度為佳。烷氧基以甲氧 基更佳。 可使用於本發明之較佳化合物係選自由下列化合物組 5 成之群： 3-{3,4-二氟-5-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,卜二曱基-乙 胺基)-丙氧]-苯基}-丙烯酸鹽酸鹽； 3-{3,4-二氟-5-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二甲基-乙 胺基)-丙氧]-笨基}-丙酸鹽酸鹽； 10 3-{3,4-二氟-5-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二曱基-乙 胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯鹽酸鹽； (E)-3-{3,4-二氟-5-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二甲基-乙胺基)-丙氧]苯基戍-4-稀酸鹽酸鹽， 5-{3,4-二狀-5-[(R)-2-經基-3-(2-鼠節-2-基-1,1-二甲基-乙 15 胺基)-丙氧]-苯基卜戊酸鹽酸鹽； 5 -{3,4-二乳-5-[(R)-2-經基-3-(2-風印-2-基-1,1-二甲基-乙 胺基)-丙氧]-苯基}-戊酸乙酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-{4->臭-3-[(R)-2-經基-3-(2-鼠印-2-基-1,1-二曱基-乙胺基)_ 丙氧]-苯基}-丙酸乙酯鹽酸鹽； 20 3 -{4->臭-3-[(R)-2-經基-3-(2 -鼠 gf-2-基-1,1-二曱基-乙胺基)_ 丙氧]-苯基}-丙酸鹽酸鹽； 3-{2,3 -二氣-4-[(R)-2-經基-3-(2-氮 2p-2 -基-1,1-二甲基-乙 胺基)-丙氧]-笨基}-丙酸鹽酸鹽； 3-(2,3-二氣-4-[(R)-2 -經基-3-(2-風印-2-基-1,1-二甲基-乙 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1316511 Λ7 B7 五、發明說明（6) 胺基)-丙氧]•苯基}_丙酸乙輯鹽酸鹽； (E)-3-{2,3-二氯-5-[(R)-2-羥基_3兴2_氫茚 _2·基·^ 二甲基_ 乙胺基)-丙氧】-笨基}-丙烯酸鹽酸鹽； ’ 土 3-{2,3-氯-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚_2-基_丨，丨_二甲基乙胺 5 基)-丙氧]-苯基}-丙酸鹽酸鹽； ι 3-{2,3-氯-4-[(R)-2-羥基-3·(2-氫茚-2-基二甲基乙胺 基)-丙氧]•苯基卜丙酸乙酯三氟乙酸鹽； 3-{4-氟-3-[(R)-2-羥基-3-(2-氫印_2_基-以—二甲基乙胺基)_ 丙氡]-苯基卜丙酸乙酯鹽酸鹽； 10 3-{4-貌-3-[(R)-2-經基-3-(2-氫茚-2-基-^二曱基_乙胺基)_ 丙氧]-苯基}-丙酸鹽酸鹽； 3-{2-氣-5-[(R)-2-經基-3-(2-氫節-2-基-ΐ，ι_二甲基_乙胺基)_ 丙氧]-苯基}-丙酸乙酯鹽酸鹽； 3-{2-氣-5-[(R)-2-經基-3-(2-氫茚-2-基-ΐ，ι_二甲基_乙胺基)_ 15 丙氧]•苯基}-丙酸鹽酸鹽； 3-{2,4-二氣-5-[(尺)-2-經基-3-(2-氫節-2-基-1，1-二甲基-乙 胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯； 5-{2,3-二氣-4-[(R)-2-經基-3-(2-氫節-2-基-l，i-二甲基-乙 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基)-丙氧]-苯基}-戊酸三氟乙酸鹽； 20 5-{2,3-二氣-4-[(R)-2-經基-3-(2-氫節-2-基-1,1-二曱基-乙 胺基)-丙氧苯基}-戊酸乙酯三氟乙酸鹽； 3-{2,3-二氣-4-[2-(R)·經基-3-(2-氫節-2-基-l，l-二甲基-乙 胺基)-l(R)-甲基-丙氧]-苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽； 3-{2,3-二氣-4-[2-(8)-經基-3-(2-氮節-2-基-1，1-一甲基_乙胺 -8- 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） A7 B7 1316511 五、發明說明（7) ·- 基)-i(s)-甲基-丙氧l·苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽； 3-{2,3-二氣-4-[2-(R)-羥基 K2-氫释-2-基-l，i-二甲基-乙 胺基)-l(S)·甲基-丙氧]_苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽； 3-{2,3-二氣-4-[2-(S)_羥基-3-(2-氫節-2-基-l,i_二甲基-乙胺 5 基)-l(R)-甲基-丙氧]-苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽； 3-{2,3-二氣-4-[2-(ϊ〇-羥基-3-(2-氩茚-2-基-1,1-二甲基-乙 胺基)-l(R)-甲基-丙氧l·苯基-丙酸鹽酸鹽； 3-{2,3-二氣-4-[2-(S)-羥基-3-(2•氫節-2-基-ΐ，ι_二甲基-乙胺 基)-l(S)-甲基-丙氧]-笨基-丙酸鹽酸鹽； 10 3-{2,3-二氣-4-[2-(R)-羥基-3-(2-氫茚-2-基-l，l-二曱基-乙 胺基)-l(S)-甲基-丙氧]-苯基-丙酸鹽酸鹽； 3-{2,3-二氯-4-[2-(S)-羥基-3-(2-氫茚-2-基-l，l_二甲基-乙胺 基)-l(R)-甲基-丙氧]-苯基-丙酸鹽酸鹽； 3-{3-氯-4-[(R)-2-經基-3-(2-氫節-2-基-ΐ，ι·二甲基_乙胺基)-15 丙氧]-苯基}-丙酸乙酯； 3-{3-氣-4-[(R)-2-經基-3-(2-氫茚-2-基-ΐ，ι_二甲基_乙胺基)_ 丙氧]-苯基卜丙酸； 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 3-{3_漠_4-[(11)-2-經基·3-(2-氫節-2-基-ΐ，ι_二甲基_ 乙胺基)-丙氧]-笨基}-丙酸乙酯； 20 3-(3-溴-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-ΐ，ι·二甲基_ 乙胺基)- 丙乳]-苯基}*"丙酸； 3-{3-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-ΐ，ι·二甲基_乙胺基）_丙 氧]-笨基}-丙酸乙酯； 3-{3-[(R)_2-羥基-3-0氫茚-2-基-ΐ，ι·二甲基_乙胺基丙 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNSU4規成\210 X 297公策)~~—--- 1316511 A7 B7 五、發明說明（s) 氧]-苯基卜丙酸；及 3_{4-[(r^2_羥基·3_(2_ 氫茚 _2_基·丨，丨-二 氧]_笨基}-丙酸。 甲基乙胺基）-丙 5 實施方式 本發明藉著說明溶鈣性化合物增加 化合物對細胞產生生理相鄰效應的能力 合物之標的部位。 ΡτΗ分泌來說明該 ’亦確認溶鈣性化
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 15 20 10 其中：
Ri及R5個別選自由Η及鹵素所組成之群 h、R3及R4個別選自由Η、鹵素及】·κ所組成之 群，其中： J係為共價鍵結、伸烧基或烯基；且κ係選自由 C〇2Rs所組成之群，而Rs係為Η或烧基， I係選自由Η或烷基所組成之群， R"7係選自由方基或稍合方基、二氣、四氣稍合芳基、 雜芳基所組成之群，其未取代或經選自由〇H、鹵 素、Ci-4烧基、Ci-4烧氧基、C3.6環燒基、cf3、 OCF3、CN及N〇2所組成之群的任何取代基所取代’ -10- ^無尺度適用+_困國家揉準(CNS)A4規格（210 x"297公釐） ---- 1316511
五、發明說明（9 ) 10 15 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 及其醫藥上可接受之鹽及複合物。 合成流程圖 通式（I)化合物之合成可如流程圖1及2所示般製備。 於諾司基過氧(nosyl peroxide) 2存在下使用鹼(諸如碳酸 鉀）處理酚1產生環氧化物令間體3。於高溫下在溶劑（諸 如乙醇）中使用胺（諸如4)處理3，產生胺基醇5。5與烯 烴（諸如丙烯酸乙酯）進行Heck偶聯，產生α，沒不飽和酯 6，其於乙醇及水中使用鹼（諸如氫氧化鈉）皂化，產生= 烯酸衍生物7。該丙烯酸7係於技術界常用之條件下還 原，諸如於觸媒（諸如碳上鈀）存在下使用氫，以產生酸 8，其係於技術界常用之條件下酯化，產生酯9。 經基如圖I所示，通式(1)化合物可藉著:(諸如Η3-J基-本基)-丙酸乙3旨10)進行齒化，產 苯基)-丙酸乙酯11而製備。該醋u “ 土 化成環氧化物12。環氧化物12可如述般， 成所述般地轉化成酸/g旨對13及 及9之口 本紙張尺度刺ψ Ml s家縣(CNS)A4_
Br 1 1316511 A7 B7 五、發明說明（10 流程圖
NosO^<7 〇 2
KjCOp丙酮，熱
Br
EtOH*回流
F OH
Br
熱，EA
H2f P«VCaC03 HOAcr £tOAc
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5
EtOH, MCI
-12- 本紙張尺度適用中國國家標準iCNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1316511 五、發明說明（11) 流程圖2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實驗方法 下列實施例僅用以說明本發明，而絕非限制。 實施例1 10 (EV3-{3,4-二氣經基-3-(2 -乱 gp -2-基-1,1 -二甲基_ 乙胺基)-丙氣1-笨基卜丙烯酸鹽酸鹽 (aURV2-(5-溴-2,3-二氟-茉氣甲基環氣乙烷 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1316511 五、發明說明（12) . 市售5-溴-2,3-二氟酚(5.0克，23.93毫莫耳）之丙酮溶 液(0.1M，240毫升）中添加K2C03 (9.92克，71.77毫莫 耳）’混合物加熱至回流歷經30分鐘。將混合物冷卻至 RT之後，添加3-硝基笨磺酸（2R)-㈠-縮水甘油酯（6.20 5克，23.93毫莫耳）’形成之混合物加熱至回流隔夜。冷卻 至RT之後’過濾移除固體’以乙酸乙酯充分洗滌。將濾 液濃縮，分佈於乙酸乙酯與IN HC1之間。有機部分連續 以5°/。NaHCCb及鹽水洗滌’乾燥（MgS04)，過濾且濃縮 成固體。以FCC純化（15%乙酸乙酯/己烷）產生產物之白 1〇 色固體，產率97% (6.19克）。 (b) (R)-l-(5-溴-2_，3-二氟-笨氧基V3-d.晶-2-某-1,1-二甲 基-乙胺某V丙-2-薛 實施例la之環氧乙烷(5克，18.67毫莫耳)及2-氫茚-2-基-1,1-二甲基-乙胺（游離鹼，3.57克，18.67毫莫耳）之 15 乙醇溶液(0.2 Μ ’ 93毫升）加熱至回流歷經12小時。移除 溶劑之後，粗製之反應混合物藉FCC純化（5% CH3〇H/CH2Cl2)產生純產物之黃色油（於放置時固化），產 率 84% (7.1 克）。 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 !H NMR (dmsiHie): <5 9.05 (t, 9.0 Hz, 1H); 8.65 (t, 9.0 HZ, 20 1H); 7.40 (ckkl, J= 9.75,6.4,22 Hz, IH); 734 (ddd, 6.7, Z0,2.0 Hz, 1¾ 7.18 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 6.0 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 425 (m, 1H); 420 (m, 2¾ 3.17 (m, 1H); 3.08 (m, 2H); 295 (m, 1¾ 25S (m3H)； 1.97 (d, J= 5.43 Hz, 2H); 139(s,6H). LCMS (m/z) MfH=454/456. -14· 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公* ) A7 B7 1316511 五、發明說明（Π) ⑷(E) 3 ’4 氫益-2-篡-1‘1-二甲 實施例lb之屬化物(21 〇克，仏％毫莫耳)於脫氣芦 腈(0.2M 230毫升）中之溶液中添加〇A $ ， 2.31 毫莫耳）、P(o-t〇nW2 1丨* * # )3 ( .U 克，6.94 毫莫耳）、DIPE/ (毫升76毫莫耳）' 及丙稀酸乙醋（6.51毫升， 60.13毫莫耳）。反應燒瓶裝置冷凝器，保持於a 10 下，放置於經預熱之浴（出。〇中I經3.5小時。冷卻至 RT之後，反應混合物經妈礦石過滤，將遽液壤縮，分聚 於乙酸乙g旨與IN HC1之間。分層，有機部分連續以外
NaHC03及帛水洗縣，乾燥（咐㈤過滤且漠縮成掠色 油。 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 —部分粗製殘留物(6.2克）溶於乙醇及水(0.2 Μ，50毫 15升，U毫升）中，以2N Na〇H 〇3毫升）處理。反應混合 物於RT下授拌12小時。移除乙醇，水性部分(pH 14)稀 釋至200毫升，以每份30毫升二乙醚萃取3次。於攪拌 下添加HC1水溶液，將pH調至5，使產物以膠狀自溶液 析出。添加CH2C12，雙相混合物充分攪拌5至30分鐘。 20藉此方法，將產物轉變成白色固體，過濾單離純兩性離子 形式(3.3克，2步驟為70%)。 兩性離子產物之乙腈懸浮液中添加於二乙鱗t之2 Μ HC1 °該物質短暫地成為溶液，隨之沉濺析出為白色結晶 固體形式，產生（E)-3-{3,4-二氟-5-[(R)-2-羥基氫茚· -15- 木紙&尺度適用^^S^iCNS)A4規格（210x297公鬼） A7 B7 1316511 五、發明說明（14) 2-基-1，1-二甲基-乙胺基）-丙氧]-苯基卜丙烯酸之純HC1 rr/te 鹽。 JH NMR (dmsode): δ 12.53 (s, 1H); 8.91 (m, 1¾ 858 (m, 1H); 7i4 (d, J 5 =16.0 Hz, 1H); 7.49 (m,2H); 7.18 (m,2H); 7.11 (m, 2H); 6.67 (d, /= 16..0 HZ, 1H); 6.0 (d,J= 4.4Hz, 1H>, 427 (ra, 1H); 423 (m, 2¾ 3.17 (m, 1H); 3.09 ((Jd, 7=13.4,7.05Hz, 2H);296(m, 1H);2i6(m,3H); 1.96(d, J=5.4Hz,2t^ 139(s,6H). 10 實施例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-{3,4-二氟-5-f(R)-2-輕基-3-Γ2-新，或-2-基-1,1-二甲基-乙 胺基)-丙氧1-笨基丙烯酸鹽酸鹽之贺借 實施例1之丙烯酸(2.5克，5.62毫莫耳)於乙酸(30毫 15 升）及乙酸乙酯（20毫升）中之溶液中添加5% Pd/CaC03 (0.50克）。反應燒瓶以H2沖洗且密封於H2氣球下歷經15 小時。該混合物經鈣礦石過濾，濾液濃縮成約5毫升體 積。添加甲苯（100毫升）及於二乙醚中之2M HC1 (10毫 升），溶液濃縮成白色固體。 2〇 該固體懸浮於乙腈中，使用於二乙醚中之2 M HC1處 理。將溶液濃縮乾燥，產生標的化合物HC1鹽之白色固 體： 'HNMRCdmso-de): δ 9O(m, 1H); 8.6 7.19 (m,2H); 7.11 6.98 -16- 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1316511 五、發明說明（15) . (app.d, y=7.lHz,lH); 6.91 (m, 1H); 6.0 (br s, 1H); 427 (m, 1H); 414 (d, J =5.1 HZ, 2H)； 320 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 298 (m, 11¾ 2.79 (t, */= 7.71¾ 2¾ 258 (m, 5H)； 197 (d, J= 5.4 Hz, 2H); 139 (s, 6H): LCMS (m/z) M+H = 448. 5 實施例3 3_{3,4_二氣-5-『(RV2-趟基二甲某_乙 臬V丙氣1-苯基卜丙酸乙酯鹽製備 10 實施例2之丙酸(2克)於乙醇(20毫升）中之懸浮液中添 加在二乙酸中之2M HC1 (2毫升）。現合物加熱至回流3 小時。冷卻至RT之後，形成之溶液濃縮成黃色油，於真 空下乾燥。燒瓶内容物固化產生標的化合物之HC1鹽（2 克）： 15 ^NMRCdmstHJe)： δ 9.05 (m, 1¾ 8.62 (m, 1H); 7.18 (m, 2H) · 711 (m, 2H); 6.98 (app. dj _ 7.1 Hz; 11·^); 6.91 (in» 1HX 6.0 扣民 1印· 427 (吗 1印. 4.14(cW = 5*2取邱4.06 (q，= 7J ^ 邳’ 318 ㈣坶 3.09 (m, 7H); 2.98 (m, 1H); 2.82 (t, J = Hz, 2^； 2.61 (m, 5H); 1.5^7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 (d, J = 5.4 Hz, 2^; 139(8,6¾ 1.17 (1, J = 7lI^ 3H) 20 (m/z)M+H=476. 實施例4 5-(3,4-二乱-5-r(R)-2-·^ 基-3-(2-氣印 ~2~i,i _ y 基^乙 -17- 本紙張尺度適用中®國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1316511 五、發明說明（16) 胺基)-丙氧1-茉基丨-戊酸鹽酸鹽之製備 藉前述製備實施例1化合物之方法分兩步驟製備標的 化合物，不同處係使用4-戊酸乙酯取代Heck偶聯反應中 之丙烯酸乙酯，產生5-{3,4-二氟-5-[(R)-2-羥基-3-(2-氫 5 節-2-基-1，1-二甲基-乙胺基)-丙氧]-苯基戊-4-稀酸乙醋。
Heck反應之乙酯產物依與前述者相同之方式水解成羧 酸。HC1鹽形成係藉前述方法進行： !H NMR (dmso-c^): δ 8.9 (br, 1H); 8.55 (br, 1H); 7.18 (m, 10 2H); 7.07 (m, 5H); 6.38 (s, 1H); 5.99 (br s, 1H); 4.25 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 3.08 (dd, J = 13.3, 7.05 Hz, 2H); 2.95 (m, 1H); 2.55 (m, 3H); 2.40 (s, 2H); 1.95 (d, J = 5.3 Hz, 2H); 1.39 (s, 6H): LCMS (m/z) M+H = 474.6. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-B,4-二氟-5-ΓΠΟ-2-羥某-3-(2-氫筘-2-基-U-二甲某-乙 胺基)-丙氣1-笨基丨-戊酸之製備 標的化合物係藉著於催化用Pd/CaC03存在下，於乙 20 酸及乙酸乙酯中，依如同實施例2之方式進行氫化而製 備： lH NMR (dmso-d6): δ 8.75 (m, 1H); 8.50 (m, 1H); 7.19 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 6.90 (m, 2H); 5.95 (d, J= 4.3 Hz, 1H); 4.22 (m, 1H); -18- 本紙張尺度適用中國國家標準iCNS)A4規格（210X 297公釐） A7 B7 1316511 五、發明說明（Π) - 4.15 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.10 (dd, J= 13.8,7.2 HZ, 2H); 2.98 (m, 1H); 2.60 (m, 3H); 2.24 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 1.95 (d, 5.7 Hz, 2H); 1.56 (m, 2H), 1.51 (m, 2H); 1.38 (s, 6H): LCMS(m/z)M+H = 476. 5 實施例6 5-Π.4-二 f .-5-「(RV2-羥某-3-(2- i.茄-2-某-1,1-二甲某-乙 胺基)-丙氣1-茉基丨-戊酸乙酯之製備 10 實施例 4 之 5-{3,4-二氟-5-[(R)-2-羥基_3-(2-氫茚-2-基-1，1-二甲基-乙胺基)-丙氧]-苯基丨-戍-4-稀酸乙醋（12.0克’ 23.95毫莫耳）於乙醇（250毫升）中之溶液中添加5% Pd/CaC03 (2.4克）。反應燒瓶以H2沖洗，於H2氣球下密 封15小時。混合物經鈣礦石過濾，將濾液濃縮。殘留物 15 管柱層析（Si02，5% CH3OH/CH2Cl2)產生純酯產物，其使 用前述方法轉化成HC1鹽。 實施例7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3- ·[ 4-漠-3-f(R)-2-經基-3-(2-氮品-2-基-1，1-二甲基-乙胺基)-20 丙氣1-笨基丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 (a) 3-(3-羥基-苯基)-丙酸乙酯 市售3-(3-羥基-苯基)-丙酸(25克，150.4毫莫耳)於乙 醇(250毫升）中之溶液中添加濃硫酸(3.0毫升）。溶液加熱 至回流隔夜。於真空中移除溶劑，形成之油以乙酸乙酯稀 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNSU4規格（210 X297公笼） 1316511 at ---- B7 五、發明說明（ι〇 .. 釋’置入分液漏斗中。有機部分以5% NaHC03萃取2χ 且以鹽水萃取一次。將溶液乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮成 暗褐色油（30克）。此物質不加純化直接使用於後續步驟。 (b) 3-(4-溴-3-羥基-苯基)_丙酸乙酯 5 3-(3-羥基-苯基)·丙酸乙酯（2.0克，10.31毫莫耳)於氣 仿(0.2M，51毫升）中之_i〇t：溶液中添加N-溴琥珀醢亞胺 (1.93克，10.83毫莫耳於RT下攪拌隔夜之後，溶液 於真空中濃縮’藉管柱層析純化(Si02，5%至15%乙酸乙 醋/己烧)產生產物之無色油（0.45克，16%)。 10 (c) (R)_2-(5-演-2,3-二氟-苯氧甲基)-環氧乙烷 3-(4-溴-3-羥基-苯基)_丙酸乙酯（0.6克，2.20毫莫耳） 及K2C03 (0.91克，6.59毫莫耳)於丙酮(0.1M，22毫升） 中之懸浮液加熱至回流歷經30分鐘。此混合物冷卻至RT 之後，添加3-硝基苯磺酸(2R)-(-)-縮水甘油酯（0.57克， 15 2·20毫莫耳）’形成之混合物加熱至回流隔夜。濾除固 體’以乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮，分配於乙酸乙酯與 IN HC1之間。有機部分連續以5% NaHC03及鹽水洗滌， 乾燥(MgS04)，過濾且濃縮成黃色油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑷3]4-演-3-[(R)-2-羥基-3-(2-氫節-2-基-1，1-二甲基-乙胺 20 基)-丙氧]-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽 粗環氧乙烷（0·7克）及2_氫茚-2,基-1,1-二f基-乙胺 (〇·42克’ 2.2毫莫耳)於乙醇中之溶液(〇.2M，11毫升)加 熱回流隔夜。移除溶劑之後，藉FCC純化粗製反應混合 物（5°/« CH3OH/CH2Cl2)產生純產物之黃色油。該物質溶解 •20· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐） A7 B7 1316511 五、發明說明Ο) . 於乙腈及CH2Cl2中，以2Μ HC1二乙喊溶液處理。移除 溶劑’於真空下乾燥，產生標的化合物之HC丨鹽的蒼白 色固鱧(〇.5克，2步驟為44%)。 NMR (dmso-de): δ 8.70 (m, 1H); 8.52 (m, 1H); 7.47 (d, 8.1 5 Hz, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.11 (m, 2H); 7.05 (d, 1.7 HZ, 1H); 6.79 (dd,J= 8.1, 1.6 Hz, 1H); 5.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 4.15 (m, 1H); 4.05 (q, 7.1 Hz, 3H); 3.25 (m, 1H); 3.09 (m, 3H); 2.83 (t,J= 7.4 Hz, 2H); 2.64 (t, 7.4 HZ, 2H); 2.56 (m, 3H); 1.96 (d, J= 5.5 HZ, 2H); 1.39 (s, 6H); 1.17 (t, 7.1 HZ， 10 3H): LCMS (m/z) M+H = 518/520. 實施例8 3-{4-漠-3-f(R)-2-無某-3-(2-氣給-2-基-1T1 --甲基_乙胺某） 15 丙氣1-茉某丨-丙酸鹽酸繭之事備 實施例7之3-{4-溴-3-[(R)-2-經基-3-(2-氫節-2-基-1，ι_ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 二甲基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙醋鹽酸鹽（0.25克， 0.48毫莫耳）於乙醇(4毫升）及水(0.8毫升）中之溶液中添 加2N NaOH(0.36毫升’ 0.72毫莫耳）。溶液於RT下授拌 20 隔夜。移除乙醇，殘留物以水稀釋，調至pH6，以 CH2CI2萃取3x 〇將有機部分乾燥(Na2S〇4),過;慮且於真 空中濃縮，產生純兩性離子之白色固體。 兩性離子產物之乙腈懸浮液中添加HC1之二乙醚溶 液。該物質短暫地成為溶液，隨之沉澱析出為白色結晶固 -21- 本纸張尺度適用中國困家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1316511 at B7 五、發明說明（20) 體’產生純HC丨鹽，其藉過滤單離，且於真空下乾燥 (0.18 克，76%):
]H NMR (dmso-de): δ 8.80 (m, 1H); 8.55 (m, 1H); 7.47 (d, J= 8 \ Hz, 1H); 7.19 (m, 2H); 7.11 (m, 2H); 7.05 (d, 1.7 HZ 5 1H); 6.79 (dd, 7= 8.1, 1.7 Hz, 1H); 5.93 (br s, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 3.26 (m, 1H); 3.09 (m, 3H); 2.80 (t, j = 7.6 Hz, 2H); 2.62-2.52 (m, 5H); 1.96 (d, 5.4 Hz, 2H); I.39 (Sj 6H): LCMS (m/z) M+H = 490/492. 10 實施例9 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 3-(2,3-二氟-4-|~(1〇-2-藉_某-3-(2-氫晶-2-某-1‘1--甲果-1 胺基)-丙氣1-笨基卜丙酸鹽酸鹽之製備 (a) 4-’;臭-2,3-二I-環氧乙烧基甲氧基笨 15 粗製漠二氣紛(0.4〇克）[使用公開方法製備， W00121606]及3-硝基苯磺酸(2RK缩水甘油酯（〇·49克)於 無水丙酮（19毫升）中之溶液使用碳酸鉀(0.79克)處理，於 氮下回流12小時。將反應冷卻，過濾，且濾液於算坌户 濃縮，殘留物快速層析（20%乙酸乙酯/己烷)產生所需產物 20 (〇·33 克），產率 71%。W-NMR (400 MHz, CDC13)今：7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.93-2.92 (m, 1H), 2.77-2.76 (m, 1H). .22· 本紙張尺度適用中固國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1316511 at B7 五、發明說明（2〇 . (b) (R)-1 -(4-溴-2,3-二氟苯氧基)_3_(2_ 氫茚 _2·基 _ j，卜二甲 基乙胺基)-丙-2-醇 實施例8a之2-(5-溴-2,3-二氟笨氧基甲基)_環氧乙烷 (2.12克，8毫莫耳)及2-氫茚-2-基-l，l_二甲基-乙胺（1.51 5克，8毫莫耳）溶於無水乙醇(32毫升）中且回流隔夜。所 有環氧化物皆耗盡後，將反應冷卻且濃縮，快速層析 (10%甲醇/二氣甲烷）產生所需產物（3.06克，84%)。 MS(ES) m/z 454 (M+H)+。 (c) (E)-3-{2,3-二氟-4-[(R)-2-經基-3-(2-氫節-2-基_1，1-二甲 10 基乙胺基)-丙氣]-苯基}•丙稀酸乙醋 150毫升密封試管中置入攪拌棒、（r)_i_(4_溴-2,3-二 氟苯氧基）-3-(2-氫節-2*基-l，l-二甲基-乙胺基)-丙-2-醇 (3.06克）1及丙腈（70毫升）。其中依序添加pd(OAc)2 (0.151 克）、P(0-tol)3 (0.82 克）、丙烯酸乙酯（1.35 克）、三 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 15乙胺（2.73克），藉著送入氮氣泡以將該反應脫氧15分 鐘。緊緊蓋上密封試管，浸入經預熱（120。〇油浴中。反 應於此溫度下加熱12小時。冷卻至室溫，於減麼下濃 縮。粗製殘留物藉快速管柱層析純化，先以在己烷中之 50% EtOAc及100% EtOAc溶離。此時，溶離溶劑混合物 20 換成100%二氯曱烷、於二氯甲烷中5% MeOH及後續8% 於二氣甲烷中MeOH。收集產物，濃縮產生所需產物 (2.40克，75%)之淡黃色發泡物。MS (ES) m/z 474 [M+H]+。 (d) 3-{2,3-二氣-4-[(R)-2-經基-3-(2-鼠印-2-基-1,1-二甲基_ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1316511 五、發明說明（22 ) 乙胺基)-丙氧]-苯基卜丙酸乙醋 250毫升圓紐瓶裝置磁性授拌棒、實施例8化合物 (2·40克）、100毫升無水乙醇。於其中添加0.24克（10% ，觸媒(Pd/CaC〇3)’置於氫氛圍下。_ 16小時之 5後，所有起始物質皆耗盡。反應混合物經觸石塾過遽， 以附加量之乙醇洗滌，濃縮產生粗產物(2 35纟，98%)。 MS (ES) m/z 476 [M+H]+。 (e) 3-{2,3-二氟-4-[(R)-2-經基·3_(2.氣印_2 基_u 二甲基· 乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸鹽酸鹽 1〇 該酷（1.6克)於乙醇(3〇毫升）中之溶液使用2·5Ν Na0H (6毫升）處理，於RT下於氩下攪拌隔夜。於真玄户移除 乙醇，水層以水（10毫升）稀釋，使用乙醚萃取(3χ2〇毫 升）。收集水層，pH於攪拌下以濃HC1調至ρΗ 5。過濾 收集沉澱之白色固體，風乾產生h3克（86%)白色固體： 15 MS (ES) m/z 448 [M+H]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此酸(0.65克）懸浮於無水乙腈（15毫升）中，使用於乙 醚中之2.0M HC1 (4毫升）處理。反應混合物於數分鐘後 變均勻，之後出現白色固體。該反應另外攪拌1〇分鐘’ 過濾，且乾燥產生標的化合物(0.52克，74%)。 20 MS (ES) m/z = 448 [M+H]+. lH NMR (400 MHz, DMSO-de): □ 8.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.13-6.90 (m, 6H) , 5.86 (d, 1H), 4.14 (brs，1H)，4·05 (d，2H), 3.13-3.09 (m，1H)，3.04 及 3.00 (dd，2H)， 2.93-2.89 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 2.55-2.44 (m, 5H), 1.89 (d, 2H), 1.31 (s, 6H). -24- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） A7 B7 1316511
五、發明說明OO 實施例10 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 20 3-(2.3-二氟-4-ΓΟΟ-2-羥基-3-(2-氣節，2-某-1.1-二甲 胺基)-丙氧1-苯基卜丙酸鹽酸鹽之製備 實施例9之酸(0.65克）溶解於無水乙醇（1()毫升）中， 添加催化量之濃硫酸。反應攪拌且加熱回流隔夜。將反應 濃縮，之後以乙酸乙酯稀釋，以2.5N NaOH (2x10毫 升）' 鹽水（10毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥》將濾液濃縮， 藉HPLC純化，使用標準方法轉化成HC1鹽。 MS (ES) m/z 476 [M+H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): δ 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.20-6.99 (m, 6H), 5.93 (d, 1H), 4.20 (brs, 1H), 4.12 (d, 2H), 4,04 (q，2H)，3.20-3.16 (m, 1H), 3.11 及 3.07 ⑽， 2H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.62-2.51 (m, 5H), I.95 (d, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.15 (t, 3H). 實施例11 氣-5-『(R)-2-羥某 基)_丙氧1-笨基卜丙橋酸鹽酸驂之劁兔 (a) 4-溴·2,3-二氣酚 在250毫升圓底燒瓶中，1〇克23二氣酚溶解於冰醋 酸（16毫升）與氣仿（4毫升）之溶劑混合物中且冷卻至 -25- A7 B7 1316511 五、發明說明（24) ·. 。(：。於其中逐滴添加在15毫升冰醋酸中之溴（3.45亳 升），此時保持該溫度。反應在添加溴之下劇烈攪拌，添 加完成之後持續劇烈攪拌0.5小時。此時’反應混合物倒 入裝有60毫升水及30毫升二氣甲烷之燒瓶中。分離有機 5 層，水層以二氣甲烷萃取(3x50毫升）。結合有機層，以飽 和碳酸氫鈉(3x100毫升)及鹽水（100毫升）洗滌，使用硫酸 鈉乾燥。粗產物(9.65克）不加純化而使用於後續步驟中。 W NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.47 及 6.89 (ABq，2H)，5.69 (brs， 10 1H). (b) 4-溴-2,3-二氣-環氧乙烷基甲氧苯 粗製4-溴-2,3-二氯酚(7.96克)及3·硝基苯磺酸(2R)-縮 水甘油酯於無水丙酮（250毫升）中之溶液以碳酸鉀（13.61 15 克）處理，於氮下回流12小時。將反應冷卻，過濾，濾液 於茗空户濃縮，殘留物快速層析(20%乙酸乙酯/己烷)產生 所需產物(6.94克），產率71%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (400 MHz，CDC13): δ 7·48 及 6.82 (d，2Η)，4.37 及 4.34 20 (dd, 1H), 4.06 及 4.03 (dd，1H)，342-3.39 (m，1H)，2.%-2.94 (m， 1H), 2.85-2.83 (m, 1H). (c) (R)-l-(4-溴-2,3-二氣-苯氧基)-M2-氫節-2-基-1，1·二曱 基乙胺基)-丙-2-醇： -26- 本紙張尺度適用中國S家標準iCNS)A4規格（210 x 297公Λ ) A7 B7 1316511 五、發明說明（25) _ 環氧化物(0.5克）及氫雖基胺(〇·32克）溶於無水乙醇（16 毫升）中，回流隔夜。所有環氧化物皆耗盡之後，將反應 冷卻且濃縮’藉快速層析純化（1〇〇/0甲醇/二氣甲烷）產生 86%所需產物（0.71 克）。MS(ES) m/e 488 [Μ+Η；Γ。 5 (d) (E)-3-{2,3-一·氣-4-[(R)-2-經基-3-(2-氣净-2-基-1，1-二曱 基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙稀酸乙醋 75毫升密封試管中置入攪拌棒、溴（〇.9克)及丙腈（10 毫升）。於其中依序添加Pd(OAc)2 (0.042克)及p(〇_t〇i)3 (0.23克）、丙烯酸乙酯（0.40毫升）’反應藉通入氮氣泡而 10脫氧15分鐘。緊緊蓋上密封之試管，浸入經預熱（12〇。〇 之油浴中。反應於此溫度下加熱12小時。冷卻至室溫， 於減壓下濃縮。粗製殘留物藉快速管柱層析純化，先使用 於己烷中之50% EtOAc及100% EtOAc溶離。此時，溶 離之溶劑混合物換成100%二氣甲烷、於二氣甲烷中5% 15 MeOH及後續8%於二氣甲烷中MeOH。收集產物，濃縮 產生所需產物（0.95克）之淡黃色發泡物，產率98%。MS (ES) m/e 506 [M+H]+。 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 (e) (E)-3-{2,3-二氣-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二甲 基-乙胺基)-丙氧]•苯基}-丙烯酸鹽酸鹽 20 該酯（5.0克）於乙醇(49毫升）中之溶液使用2.5N NaOH (4·5毫升）處理，於氬下攪拌隔夜。於彦空户移除乙醇， 水層以水（10毫升）稀釋，使用乙醚萃取（3x100毫升）。收 集水層，pH於攪拌下以濃HC1調至pH 4。過濾收集沉澱 之白色固體，風乾產生標的化合物（3.92克，83%)。 -27- 本纸張尺度通用中國國家標準(CNSIAA規格（210 X297公釐） 1316511 A7 B7 五、發明說明（26 ) MS (ES) m/e 478 [M+H]+. lH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ: 7.76 及 7.15 (ABQ, 2H)，7.66 (d，1H)，7.06-6.97 (m，4H)，6.41 (d，1H)， 4.12-3.92 (m，3H)，3.20 (brs，1H)，2.95 及 2.92 (dd，2H), 2·84 及 5 2.81 (dd，2H), 2.70 及 2.67 (dd，2H)，2.50-2.43 (m, 2H), 1.67 (d, 2H)， 1.10(s，6H). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例12 10 氟-4-『(R)-2-羥某_3_(2-氫 g&-2-基-1,1-二甲基-乙胺 基)-丙氣1_苯篡卜呙酸鹽酸鹽之製備 250毫升圓底燒瓶裝置磁性攪拌棒、實施例u之丙烯 酸(2.0克）、1〇〇毫升無水乙醇及5〇毫升甲醇。添加〇2 克（10% w/v)觸媒（5%铑/a12〇3)且放置於氫氛圍下。攪拌 15 小時之後’所有起始物質皆耗盡。反應混合物經鈣礦 石塾過渡’以附加量之甲醇洗滌，濃縮產生所需產物 (1.96 克）’產率 98%。MS(ES) m/e 480.2 [M+H]+。 該酸(0.5克）懸浮於無水乙腈（10毫升）中，以乙醚中之 1·0Μ HC1 (5.2毫升）處理。該反應攪拌15分鐘，之後濃 20縮產生定量產率之淡黃色發泡物。 MS (ES) m/e 480.2 [M+H]+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ: 8.64 (t, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.15-7.04 (m, 4H), 5.86 (d, 1H), 4.20-4.03 (m, 3H), 3.37-2.82 (m, 10H), 2.55-2.45 (m, 2H) , 1.93 -28- d. •訂. 4 本紙張尺度遇用中國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1316511 B7
(d, 2H)，1.35 (s, 6H). 實施例13 5 10 二甲其. ωζΆΜΛζΆ^Β^ΜΜΜΆ^ΆΜ. 實施例12之酸(2·0克)溶解於無水乙醇(5〇毫升）中 添加催化量之濃硫酸。反應授拌且加熱至回流隔夜。次日 將反應濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以2.5 n NaOH (2x2〇毫 升）、鹽水（20毫升）洗滌，以琉酸鈉乾燥。MS(ES) m/e 508 [M+H]+ » 乙酯（33.7克）溶解於無水乙腈中，置於惰性氛圍下。 於其中添加6毫升三氟乙酸，攪拌15分鐘，濃縮產生定 量產量之濃稠淡黃色漿液(41.2克）。 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 MS (ES) m/e 508 [M+H]+. *H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ: 8.3ί (brs, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.20-7.08 (m, 5H) , 5.91 (brs, 1H), 4.20 4.02 (m, 5H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.09, 3.05 (dd, 1H), 2.95 (t, 1H) 2.61-2.47 (m, 5H), 1.93 (d, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.28 (d, 3H), 1.16 (i 20 3H). 實施例14 ldL4i_i^-r(RV2-鞀其-3-(2-氮茄-2-基-1,1-二甲 乙胺基）- -29· 本紙張尺度適用中國S3冢標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) A7 B7
1316511 五、發明說明（28) 否氣1-丰棊内毯塵鹽酸睫夕^ (a) (R)-2-(5-填-2-氟苯氧甲基)_環氧乙烧 方法[顏助2]製備之‘ 5冬2_ 5 岡_縮水甘蝴5.37克)於無水丙嗣 (175毫升）中之溶液使用唆酸钾(8 58幻處理，於氮下回 流12小時。將反應冷卻，過濾，濾液於茗心濃縮 留物快速層析（20%乙酸乙酯/己烧）產 克），產率82%。 …產生所需產物（4.25 10 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.15-6.96 (m, 3H); 4.33 ^ 4 30 (dcUH); 4.02 及 4.00 (dd，间；Μ] 37 細，m); 2 2.78 (m, 1H). (b) (RH-(5m-苯氧基)_3_(2.氫昂_2_& ι ι 二甲基 15 乙胺基)-丙-2-醇 經 濟 部 智 慧 財 k 局 員 工 消 費 合 作 社 環氧化物(3.0克)及氫節基胺(2.24克)之混合物溶解於 無水乙醇(6G毫升）中，回流隔夜。所有環氧化物皆耗盡 後，將反應冷卻，濃縮，且藉快速層析純化〇〇%甲醇/二 氣甲淀)產生產率87%之所需產物(4.55克）。副_ _ 20 437 [M+H]+ 〇 (c) (Ε)-3-{4-氟-3-[(R)-2-經基-3-(2-氫茚·2_«基·二曱基_ 乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙烯酸乙酯 密封試管中置入攪拌棒、溴（5 2〇克）及丙腈（6〇毫 升）。於其中依序添加Pd(OAc)2 (0.54克)及p(〇_t〇i)3 (2 91 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1316511 A7 B7 五、發明說明（29) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 克）、丙稀酸乙醋（1·95冑升），反應藉通入氣氣泡而脫氧 15分鐘《緊緊蓋上密封之試管’浸人經預熱⑽。〇之油 浴中。反應於此溫度下加熱12小時。冷卻至室溫，於減 壓下濃縮。粗製殘留物藉快速管柱層析純化，先使用於己 烷中之50% EtOAc及100% Et〇Ac溶離。此時’溶離之 /容劑混合物換成100%二氣甲烧、於二氣甲烧中5% MeOH及後續8%於二氣甲烷中Me〇He收集產物，濃縮 產生所需產物(4.81克）之淡黃色發泡物，產率Ms (ES) m/e 556 [M+H]+。 (d) 3-{4-氟-3-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-l，l-二甲基-乙胺 基)-丙氧]•苯基戊-4-稀酸乙酯鹽酸鹽 250毫升圓底燒瓶裝置磁性擾拌棒、丙締酸乙酯（32 克，7毫莫耳）、1〇〇毫升無水乙醇。於其中添加〇 32克 (10% w/w)觸媒(Pd/CaC〇3)，置於氫氛圍下。攪拌16小時 之後，所有起始物質皆耗盡。反應混合物經辦礦石塾過 濾，以附加量之乙醇洗滌，濃縮產生所需產物7 (3 12克，97%)。MS (ES) m/z 458 [M+H]+。 該醋7 (0.5克’ 1毫莫耳）懸浮於無水乙腈（i〇亳升） 中，以乙醚中之2.0M HC1 (3毫升，5當量）處理。反應混 合物於數分鐘後變均勻’之後出現白色固體。反應再搜祥 10分鐘，過濾，乾燥以得到所需之鹽(0.43克，80%)。 MS (ES) m/z 458 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ: 8 56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.28-7.15 (m, 6H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.98 (d 1H), 4.26 (brs, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.30-3.24 (m -31- 本纸張尺度適用中8思突嫌垄昶故^07 /N螫、 - - $ s
1316511 at ____B7 五、發明說明（3〇) ^~ 1H)，3.18 A3.14(dd，2H)，3.09-3.〇2(m,1H)，2 9〇(t，2H) 2 71_ 2.57 (m, 5H), 2.02 (d, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.28 (t, 3H) 5 實施例15 3二{土氟-3-【(R)-2-羥基-3-(2-氫'|^^_11二甲篡乙胺基> 實施例14之酯（2.58克，5.6毫莫耳)於乙酵(25〇毫升） 10中之溶液使用2.5N NaOH (10毫升，4 5當量）處理，於室 溫下於氬下攪拌隔夜。於真坌尹移除乙醇，水層以水(3〇 毫升）稀釋，之後以乙鍵(3x100毫升）萃取。收集水層，於 擾拌下使用濃HC1將pH調至pH 5。過濾收集沉澱之白 色固體’風乾產生標的化合物8 (1.98克，81%)。MS (ES) 15 m/z 430 [M+H]+。 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 該酸8 (0.10克，0.23毫莫耳）懸浮於無水乙腈(5毫升） 中，以於乙醚中2·0Μ HC1 (1毫升，5當量）處理。反應混 合物於數分鐘後變均勻，之後出現白色固體。反應再攪拌 10分鐘，過濾，乾燥，得到所需之鹽(96毫克，89%)。 20 MS (ES) m/z 430 [M+H]+. *H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6) : δ 8.61 (t, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.20-7.07 (m, 6H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.20 (brs, 1H), 4.12-4.07 (m，2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.11 及 3.07 (dd, 2H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.62-2.49 (m, 5H), -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公«) A7 B7 1316511 五、發明說明（31) 1.95d, 2H), 1.38ts, 6H). 實施例16 5 3-{2-氣-5-『(IO-2-羥某-3-(2-氪 g&-2-基-1J-二甲基-乙胺某）-丙氣1-苯基丨-丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 (a) 3-(2-氣-5-經基-苯基)-丙酸乙醋 在3-(3-羥基-苯基)-丙酸乙酯（1.0克，5.15毫莫耳)於 二乙醚(50毫升）中之0°C溶液中添加硫醯氣(0.493毫升， 10 6.18毫莫耳）。於0°C下2.5小時之後，反應以飽和碳酸鈉 (50毫升)驟冷。水層以乙酸乙酯萃取。結合有機部分，使 用硫酸鎂乾燥。於真空中移除溶劑，產生粗產物，藉管柱 層析純化（10%乙酸乙醋/己烧）。得到標的化合物之無色油 (0.73 克，產率 62%): 15 lH-NMR (CDC13) δ 6·96 (ά, J = 10.1 Hz, 1H); 6.54 (d, 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 J= 2.97 Hz, 1H); 6.46 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H); 3.96 (dd, /= 12.5, 5.3 Hz, 2H); 2.82-2.78 (m, 2H); 1.08-1.00 (m, 3H). 20 (1?)3-{2-氣-5-[(尺)-2-經基-3-(2-氮節-2-基-1，1-二甲基-乙胺 基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯鹽酸鹽 使用前述實施例la-b之方法，將3-(2-氣-5-羥基-苯 -33- 本紙張尺度遶用中國國家標準iCNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1316511 五、發明說明（32) -· 基）-丙酸乙酯轉化成標的化合物，LCMS (m/z) M+H=474.4 〇 實施例17 3-(2-氮-5-[(R>2-羥基-3-(2-氤 -2-某-1.1 -二甲某-乙胺某V 5 丙氧1-苯基丨-丙酸鹽醴驗之贺備 實施例16之乙酯經皂化，產生標的化合物： *H-NMR (DMSO) δ 8.78 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 7.36 (d, J =8.7 Hz, 2H); 7.20-7.18 (m, 2H) ; 7.12-716 (m, 2H); 10 6.90 (s, 1H); 6.86 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.02-3.98 (m, 2H); 3.36-3.32 (m, 2H); 3.12-3.04 (m, 2H); 2.90-2.84 (m, 2H); 2.62-2.44 (m, 6H), 1.38 (s, 6H): LCMS (m/z) M+H = 446/448. 15 實施例18 氣-5-ΓΟΟ-2-羥某-3-(2-氤筘-2-某-U-二甲某-Λ 胺基)-丙氧1-芏基丨-丙酸乙酯之製備 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 3-{3-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2_基-1,1-二甲基-乙胺基)-20丙氧]-笨基卜丙酸乙酯（0.35克，0.683毫莫耳，藉本發明 所述方法自3-(3-羥基-笨基)_丙酸乙酯製得)於氣仿(6.8毫 升）中之溶液於RT下添加N-氯琥珀醯亞胺（0.27克，2.05 毫莫耳）。反應加熱回流隔夜。於真空中移除溶劑，粗產 物藉逆相HPLC純化（65% CH3CN/H20，含有〇.1〇/0 -34- 本紙張尺度遍用中國國家β準(CNS)A4現也（2丨〇 χ 297公楚) A7 B7 1316511 五、發明說明（33) · TFA)。得到白色固狀純產物（0.12克，產率30%): 'H-NMR (CDC13) δ 7.2 (s, 1H); 7.26 (s, 1H); 7.18-7.12 (m, 4H); 6.86 (s, 1H) ; 4.51 (s, 1H) ; 4.28-4.18 (m, 2H) ; 4.16-4.12 (m, 2H); 5 3.40 (m, 1H); 3.22-3.18 (m, 2H) ; 3.14 (dd, J= 15, 7.6 Hz, 2H); 3.00 (t, 7.5 Hz, 2H); 2.26-2.22 (m, 2H) ; 2.60 (t, J= 7.50 Hz, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.08 (m, 2H); 1.52 (s, 6H) ; 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H): LCMS (m/z) M+H = 508/510/512. 10 實施例19 5 -{2,3-二氣-4-Γ(Ι〇-2-赵基-3-(2-氮印-2-基-1,1 -二甲基-乙 胺基)-丙氣1-笨基丨-戌酸之製備 (a) (E)-3-{2,3-二氣-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二甲 15 基-乙胺基)-丙氧]-苯基卜戊-4-烯酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 75毫升密封試管中置入攪拌棒、實施例11c之(R)-l-(4->臭-2,3-二氣-苯氧基）-3-(2-氮知-2-基-1，1-二甲基乙胺 基）-丙-2-醇（2.0克）及丙腈（50毫升）。於其中依序添加 Pd(OAc)2 (0.09 克）及 P(0-tol)3 (0.5 克）、4-戊酸乙酯（1.05 20 克）及二異丙基乙胺(2.08毫升），藉通入氮氣泡而將反應 脫氧15分鐘。緊緊蓋住密封試管，浸入經預熱（120°C)之 油浴中。反應於此溫度下加熱12小時。冷卻至室溫，於 減壓下濃縮。粗製殘留物藉快速管柱層析純化，先使用於 己炫•中50% EtOAc及100% EtOAc溶離。此時，溶離溶 -35· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) A7 B7 1316511 五、發明說明（34 ) . 劑混合物換成100%二氯曱烷、於二氣甲烷中5% MeOH 及後續8%於二氣甲烷中MeOH。收集產物，濃縮產生標 的化合物（2.0克）之淡黃色發泡物，產率92%。MS (ES) m/z 534 [M+H]+。 5 (b) (E)-3-{2,3-二氯-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二甲 基-乙胺基)-丙氧]-笨基}-戊-4-烯酸 實施例19a (2.0克）於乙醇(25毫升）中之溶液以2·5Ν NaOH (6毫升）處理，於氮下攪拌隔夜。蒸發乙醇，水層 以水（10毫升)稀釋，之後以乙醚(3x100毫升）萃取《水層 10 之pH以濃HC1調至pH 5，使用二氣甲烷萃取，乾燥且 濃縮’產生淡黃色發泡物，產率81% (1.53克）。MS(ES) m/e 506 [M+H]+。 (c) 3-(2,3-.一 氣-4-[(R)-2-經基-3-(2-氮節-2-基-1，1 -二甲基_ 乙胺基)-丙氡]-笨基-戊-4-烯酸三氟乙酸鹽 15 250毫升圓底燒瓶裝置磁性攪拌棒、實施例19b之酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1.0克）、100毫升無水乙醇及50毫升甲醇。於其中添加 0.2克（10% w/w)觸媒(5%铑/Al2〇3)，置於氫氛圍下。搜掉 16小時之後，所有起始物質皆耗盡。反應混合物經舞罐 石墊過濾’以附加量之甲醇洗滌並濃縮。形成之淡黃色聚 20 液以HPLC純化（以含有〇.i%TFA之CH3CN/H20溶離）產 生所需產物，產率72% (0.88克）。 MS (ES) m/e 508 [M+H]+. lH-NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ: 8.19 (brs, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.03-6.92 (m, 5H), 5.77 (brs, 1H), 4.05~3.9l -36- —------ 本纸張尺度適用中圈酉家楳準iCNS)A4規格（2ί0 X 297公楚） A7 B7 1316511 五、發明說明（35) - (m, 2H); 3.13-3.05 (m, 2H); 2.97-2.88 (m, 4H), 2.55-2.35 (m, 4H), 2.08 (t, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.37-1.35 (m, 2H), 1.20 (d, 6H). 5 實施例20 3-(2.3-二氩-4-ra〇-2-羥基-3-(2-氤筘-2-某-1.1-二甲某-乙 胺基)-丙氣1-苯基戊-4-烯酸乙酯三氟乙酸鹽之製備 實施例19之酸(0.5克）溶解於無水乙醇（10毫升）中， 添加催化量之濃硫酸。反應攪拌且加熱回流隔夜。次日， 10 將反應濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以2.5N NaOH(2x20毫 升）、鹽水(20毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥。粗製混合物藉 HPLC純化（以含有0.1% TFA之CH3CN/H20溶離）產生所 需產物，產率81%(0.43克）。 15 MS(ES) m/e 536 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ: 8.35-8.48 (brs, 2H), 7.31-7.10 (m, 6H), 4.17-4.01 (m, 5H), 3.26-3.05 (m, 4H), 2.69-2.50 (m, 7H), 2.32 (t, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.58-1.54 (t, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.18 (t, 3H). 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 20 實施例21 3-(2,3-二氪-4-Γ2-(1Ρ-羥某-3-Γ2-Ι[，茹-2-某-U-二甲某-乙 胺基)-l〇〇-甲基-丙氣1-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽 3-(2,3-二風基-3-(2-盟,gp-2-基-1,1-二甲基-乙胺 •37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） A7 B7 1316511 五、發明說明（36) ·- 基)-l(SV甲基-丙氡1-笨基丙酸乙酯鹽酸鹽 3-(2,3-二氣-4-『2-(R)-羥基基-1,1-二甲基-乙 胺基甲基-丙氣1-笨基丙酸乙酯鹽酸鹽 5 3-{2,3-二氣-4_r2-(S )-包基-3-(2-A 印-2-基-1,1 -二甲基-乙胺 基)-UR)-甲基-丙氣1-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 (a) 1-;臭-2,3-二氣-4-(1-甲基-稀丙氧)-苯 丁-3-烯-1-醇（1.29 克）、4-溴-2,3-二氯酚(4.35 克）之冷 10 混合物中依序添加三苯鱗（5.65克)及DEAD (3.69克）。反 應於攪拌下緩緩溫至室溫。12小時之後，將反應濃縮， 粗製殘留物藉快速管柱層析純化，以於己烷中之EtOAc 溶離，產生所需產物之淡黃色發泡物（3.83克），產率 72%。 15 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 7.44 及 6.77 (ABq，2H)，5.95-5.87 (m, 1H), 5.31-5.20 (m, 2H), 4.81-4.78 (m, 1H), 1.52 (d, 3H). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b) 2-[ 1-(4-漠-2,3-二氣-苯氧基)-乙基]-環氧乙烧 20 1-溴-2,3-二氣-4-(1-甲基-烯丙氧基)-苯(2.5 克）、1,1,1- 三氟丙酮（6.05毫升）及碳酸氫鈉（2.12克）溶於乙腈與水 (2:1，45毫升）之溶劑混合物中且冷卻至0°C。分三次添 加oxone (5.19克），反應緩緩溫至室溫。反應完成之後， 濃縮且再溶解於乙酸乙酯中。該溶液以飽和NH4C1、鹽水 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準iCNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 B7 1316511 五、發明說明（37) . 洗蘇，且以硫酸納乾燥。過濾時，將其濃縮，且藉快速管 柱層析純化’以於己炫中之EtO Ac溶離，得到所需產物 (2.39克）之白色固體，產率91%。 lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.48 (d, 2Η), 6.97 (d, 1H), 5 6.83 (d, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.25- 3.21 (m, 1H), 3.18^3.16 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.85-2.68 (m, 3H), 1.49-1.44 (m, 6H). (c) 3-(4-溴-2,3-二氣-苯氧)-1-(2-氫茚 二甲基_乙 10胺基)-丁-2-醇 環氧化物(4.44克）及氫茚基胺(2.69克）之混合物溶解 於無水乙醇（16毫升）中，且回流隔夜。所有環氧化物皆耗 盡之後，將反應冷卻，濃縮，快速層析（10%甲醇/二氣甲 烷）產生 93%所需產物（6.61 克）eMS(ES) m/e 502.4 15 [M+H]+。 (d) (E)-3~{2,3-二氣-4-[2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二甲基· 乙胺基)-1-甲基··丙氧]-苯基卜丙烯酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 75毫升密封試管中置入攪拌棒、實施例21c之溴化物 (5·0克）及丙腈（100毫升），於其中依序添加Pd(0Ac)2 20 (0.22克）及P(O-tol)3 (1.22克）、丙烯酸乙酯（2.17毫升）及 N’N_二異丙基乙胺(7.10毫升），反應藉通入氮氣泡而脫氧 15分鐘。緊緊蓋上密封之試管，浸入經預熱（12〇。〇之油 浴中。反應於此溫度下加熱12小時。冷卻至室溫，於減 壓下?農縮。粗製殘留物藉快速管柱層析純化，先使用於己 -39- 本紙張尺度通¥中^^〇^)从規格（21〇χ297公^------- A7 B7 1316511 五、發明說明〇8) -- 烷中之50% EtOAc及1〇0% EtOAc溶離。此時，溶離之 溶劑混合物換成100%二氯甲烧、於二氣甲烷中5% MeOH及後續8%於二氣甲烧中MeOH。收集產物，濃縮 產生所需產物（5.10克）之淡黃色發泡物，產率98%。MS 5 (ES) m/e 520 [M+H]+。 (e) (E)-3-{2,3-二氣-4-[2-羥基-3-(2-氫節-2-基-ΐ，ι_二甲基-乙胺基)-1-甲基-丙氧l·苯基}_丙烯酸 實施例21d之酯（5.0克)於乙醇毫升）中之溶液使 用2.5N NaOH (16毫升）處理’於RT下於氩下攪拌隔 10 夜。加壓下移除乙醇，水層以水（10毫升）稀釋，使用乙醚 萃取(3x100毫升）。收集水層，pH於攪拌下以濃HCi調 至pH 4。過濾收集沉澱之白色固體’風乾產生非鏡像異 構混合物，產率 77%(3.64 克）。MS(ES) m/e 492 [M+H]+。 15 (f) 3-{2,3-二氯-4-[2-經基-3-(2-氫節-2-基-l，l-二甲基-乙胺 基)-卜甲基-丙氧]-苯基-丙酸 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 250毫升圓底燒瓶裝置磁性攪拌棒、實施例21e之丙 烯酸(〇·58克）、20毫升無水乙醇。於其中添加〇.2克（10% w/v)觸媒（5%铑/Α1203)且放置於氫氛圍下。攪拌48小時 20 之後，所有起始物質皆耗盡。反應混合物經辦礦石整過 濾，以附加量之甲醇洗滌，濃縮產生所需產物之非鏡像異 構物混合物（0.58 克）。MS(ES) m/e 494 [Μ+Η]+。 (g) 3-{2,3-二氣-4-[2-(R)-經基-3-(2-氫節-2-基-l,i_二甲基_ 乙胺基)-l(R)-甲基-丙氧]-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公策) " 1316511 A7 B7 五、發明說明（39) 3-{2,3-二氣-4-[2-(S)-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1·二甲基_ 乙胺 基)-l(S)-甲基·丙氧]·苯基丙酸乙酯鹽酸鹽 5 3-{2,3-二氯-4-[2-(R)-經基-3-(2-氳節-2-基-ΐ，ι_二甲基_ 乙 胺基)-l(S)-甲基-丙氧]-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 3-{2,3-·—氣-4-[2-(8)-經基-3-(2-氮葬-2-基-1，1_二甲基-乙胺 基)-l(R)-甲基-丙氧]-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽 10 實施例20f之酸(2.50克）溶解於無水乙醇中，添加催 化量之濃硫酸。反應攪拌且加熱回流隔夜。次日，將反應 濃縮’以乙酸乙醋稀釋，以2.5N NaOH，鹽水洗務，且 乾燥(NazSO4)。粗製殘留物以快速管柱層析純化，先以在 己烷中之50% EtOAc及1〇〇〇/0 EtOAc溶離。此時，溶離 15溶劑混合物換成100%二氣甲烷、於二氣曱烷中5〇/〇 MeOH及後續8%於二氣甲烷中MeOH。收集產物，濃縮 產生所需產物(0.8克)之純產物，及另外〇.7克含1〇%雜 質者。含有所有四種非鏡像異構物之純產物藉HPLC分 離’產生100至250毫克個別非鏡像異構物，純度高於 20 99%。MS (ES) m/e 522 [M+H]+。 各個純立體異構物係懸浮於無水乙赌中，以於乙醚中 之1.0M HC1處理。15分鐘之後，將反應濃縮，產生標的 化合物之純非鏡像異構物《個別非鏡像異構物係具有藉質 譜分析與分子式相符之分子量MS(ES) m/e 522 [M+H]+。 本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS}A4規格（210 χ 297公》) 1316511 μ B7 五、發明說明（40) ·- 實施例22 3-(2,3-二氣-4-『2-(R)-羥基-3-(2-氳 gG-2-基-1,1-二甲基-乙 胺基）-1〇〇-甲基-丙氣1-装基丙酸鹽酸鹽 5 342,3-二氣-4-「2-(S)-羥某-3-(2-氪茄-2_ 某-1,1-二甲基-乙胺 某甲基-丙氣1-装基丙酸鹽酸鹽 342,3-二氣-4-丨2彳RV羥基-3-(2-氪茹-2-基-1,1-二甲基-乙 胺某V1(SV甲基-丙氣1-苯基丙酸鹽酸鹽 10 3-(2,3-二氣-4-Γ2-0-羥基-3-(2--2-某-1,1-二甲某-乙胺 基V10Q-甲基-丙氣1-笨基丙酸鹽酸鹽之製備 實施例21之個別非鏡像異構酯各使用NaOH水溶液 皂化，之後於無水乙腈使用鹽酸處理以轉化成鹽酸鹽，產 15 生標的化合物。個別非鏡像異構酸各具有藉分子量分析符 合分子式之分子量：MS(ES) m/e 494 [M+H]+。 實施例23 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 - {3 -氣輕基-3-(2 -氮節-2-基-1,1-二甲基-乙胺基 丙氣1-笨基μ丙酸乙酯之製備 20 依實施例la-b之一般方法，不同處係使用3-(3-氣-4-羥基-笨基）-丙酸乙酯取代溴-2,3-二氟酚，製得標的化合 物。 實施例24 3 -{3 -乱-4-『(R)-2-赵基- 3-(2-趾 gp -2-基-1，1 -二甲基-乙胺基 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1316511 五、發明說明（4i) - 丙氣1-茉基丨-丙酸之製備 依實施例lc之一般方法，不同處係置換實施例23之 酯，製得標的化合物。 實施例25 5 3-(3-溴-4-Γα〇-2-羥基-3-Γ2-氫筘-2-某-U-二甲基-乙胺基）- 丙氣1-笨基丙酸乙酯之製備 依實施例la-b之一般方法，不同處係使用3-(3-溴-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯取代溴-2,3-二氟酚，製得標的化合 物。 10 實施例26 3-(3-氮-4-ΓΟΟ-2-羥某-3-(2-氫 g&-2-基-1,1-二甲基-乙胺基）- 丙氣1-笨基丨-丙酸之盤備 依實施例lc之一般方法，不同處係置換實施例25之 酯，製得標的化合物。 15 實施例27 3-(3-ITR)-2-羥某-3-(2-氫茹-2-基-1,1-二甲基-乙胺基丙氣1 笨基丨-丙酸乙酯之製備 (a) 3-(3-經基-苯基)-丙酸乙S旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-(3_羥基-苯基)-丙酸(25克，100.4莫耳)及濃硫酸(3.0 20 毫升）之乙醇溶液加熱回流2小時，之後於室溫下隔夜。 藉旋轉蒸發移除溶劑，殘留物溶於乙酸乙酯中。有機部分 連續以5% NaHC03 (2x)及鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過 濾-且濃縮成掠色油（30克，定量），此物質不加純化而直接 使用。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS1A4規格（210 X 297公釐） 1316511 五、發明說明（42) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 (b) 3-[3-((R)-l-環氧乙烧甲氧)笨基]丙酸乙酯 3-(3-羥基-苯基)-丙酸乙酯（5 〇克，25 77毫莫洱）之丙 酮溶液(0.15M，170毫升）中添加K2C〇3 (1〇 69克，77.32 毫莫耳）’混合物加熱至回流3〇分鐘。將此混合物冷卻至 5 RT，添加3-硝基苯磺酸（2R)_(_)縮水甘油酯（6 68克， 25.77毫莫耳）’形成之混合物加熱回流隔夜◦冷卻至室溫 之後，過濾移除固體，使用乙酸乙酯充分洗滌。將濾液濃 縮，分配於乙酸乙酯與IN HC丨之間。有機部分連續以 5% NaHCCb及鹽水洗滌，乾燥(MgS〇4)，過濾且濃縮成固 10體。藉FCC純化(30%乙酸乙酯/己烷）產生產物之白色固 體，產率93% (6.0克）。 LCMS (m/z) M+H : 187。 (c) 3-{3-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二甲基-乙胺基)- 丙氧]苯基}-丙酸乙醋 15 前述環氧乙烷(5克，20.0毫莫耳)及2-氫茚-2-基-1，1-二甲基-乙胺（游離鹼，3.78克，20.0毫莫耳）之乙醇溶液 (0.2M，100毫升)加熱回流15小時。移除溶劑之後，粗 製反應混合物藉FCC純化(2%至5%CH3OH/CH2Cl2)產生 標的化合物之黃色油，產率85% (7 5克）。 20 LCMS (m/z) M+H : 440。 實施例28 3-P-[但氫益冬某]^二甲基{胺基、 苯基卜丙酸之製備 實施例27之3_{3_[(R)_2_羥基_3·(2_氫茚_2_基·Μ_: •44· 4 訂 線
本紙張尺度適用中國國冢標準(CNS)A4規格（210 x 297公楚）------一 .. A7 B7 1316511 五、發明說明（43) . 甲基-乙胺基)-丙氧]苯基丙酸乙酯（1·3克，3.0毫莫耳) 於乙醇（12毫升）及水(3毫升）中之溶液中添加Na〇H (3 毫升，6.0毫莫耳）。溶液於室溫下攪拌隔夜。移除乙醇， 殘留物分配於二乙鍵與水之間。含水部分以二乙醚洗滌3 5次，之後調至PH $。過濾早離器水層沉殿析出之固體， 產生純兩性離子之白色固體。 兩性離子產物之丙腈懸浮液中添加在二乙醚中之2M HC1。該物質短暫地成為溶液’之後以白色固體形式沉澱 析出，產生標的化合物之HC1鹽’其藉過濾單離，於真 10 空下乾燥(0.85克，63%)。 LCMS (m/z) M+H : 412。 實施例29 3-{4-『(尺)-2-經基-3-(2-氫益-2-某-111-二甲荜_；^胺某、_兩 氧1-苯基卜丙酸之事今 15 25毫升圓底燒瓶裝置磁性攪拌棒、二氣丙酸（〇12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克’ 0.25毫莫耳）、3毫升無水乙醇。於其中添加〇 〇12克 (10°/。w/w)觸媒（Pd/C)且放置於氫氛圍下。於室溫下授掉 至完全脫氯。反應混合物經鈣礦石墊過濾，以附加量之乙 醇洗滌且濃縮’藉HPLC純化產生TFA鹽(36毫克）。MS 20 (ES) m/z 412 [M+H]+。 本發明所列示之所有刊物，包括（但不限於）專利及專 利申請案’係以提及方式併入本文中’如同特别且個別提 及個別刊物而將其完全併入本文一般。 前文充分揭示本發明，包括其較佳具體實例。本文所 -45· 本紙張尺度適用中®困家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公釐） A7 B7 1316511 五、發明說明（44) ·- 特別揭示之具體實例的修飾及改良可涵蓋於以下申請專利 範圍内。相信熟習此項技術者不需費力即可完全充分地利 用本發明。因此，本文中之實施例僅用以說明，而絕不限 制本發明範圍。主張專有性質或特別權利之本發明具體實 5 例係如下文所定義。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準fCNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

13 A B c D 專利申請案第92132853號 ROC Patent Appln. No.92132853 修正後無劃線之申請專利範圍替換本·附件(二） Amended Claims in Chinese - Encl.dl) 六、申請專利範圍 (民國98年4月16日送呈） (Submitted on April 16, 2009) 卞片/1日條
1、一種式I之化合物
其中： 5 &及R5個別選自由Η及鹵素所組成之群， R2及R3個別選自由Η及鹵素所組成之群； R4係J-K，其中J係Cu伸烷基或C2_6烯基且Κ係選 自由C02R8所組成之群，其中R8係為Η或Cu烷 基， 10 R6係選自由Η及CN6烷基所組成之群；及 R7係氮印~2_基’ 及其醫藥上可接受之鹽。 2、如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列化 合物所組成之群： 15 (E)-3-{3,4-二氟-5-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二甲 基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙浠酸鹽酸鹽； 3-{3,4-二氣-5-[(R)-2 -輕基-3-(2-氮節-2-基-1，1 -二曱基_ 乙胺基）-丙氧]-苯基丙酸鹽酸鹽； 3-{3，4-二亂- 5-[(R)-2 -輕基- 3-(2 -氮節-2-基-1，1 -二甲基- 20 乙胺基）-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯鹽酸鹽； -47 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 92600-範圍·接2 1316511 - D8 六、申請專利範圍 (E)-3-{3,4 -二氣-5-[(R)-2 -1% 基- 3-(2 -鼠印-2 -基-1，1 -二曱 基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-戊-4-烯酸鹽酸鹽； 5-{3,4-二氟-5-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二甲基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-戊酸鹽酸鹽； 5 5-{3,4-二氟-5-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二甲基- 乙胺基)-丙氧]-苯基}-戊酸乙酯； 3-{4-溴-3-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二曱基-乙胺 基）-丙氧]-苯基卜丙酸乙酯鹽酸鹽； 3-{4-溴-3-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二曱基-乙胺 10 基）-丙氧]-苯基}-丙酸鹽酸鹽； 3-{4-乳-3-[(R)-2-輕基- 3-(2 -氮節-2-基-1，1-二曱基-乙胺 基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯鹽酸鹽； 3-{4-氟-3-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二曱基-乙胺 基)-丙氧]-苯基}-丙酸鹽酸鹽； 15 3-{2-氣-5-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二曱基-乙胺 基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯鹽酸鹽； 3-{2-氯-5-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二曱基-乙胺 基）-丙氧]-苯基}-丙酸鹽酸鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-{2,4-二氯-5-[(尺)-2-經基-3-(2-氮£$-2-基-1，1-二曱基_ 20 乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯； 3-{3-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二曱基-乙胺基）-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯；及 3-{3-[(R)-2-羥基-3-(2-氳茚-2-基-1,1-二甲基-乙胺基）-丙乳]_苯基}_丙酸。 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 131651] 六 、申請專利範 圍 4 5 10 6 15 8、 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 20 —種有效量之如f請專利範圍第！ 途，係為供治療具有骨絡或礦物質稃能異常 疾病或障礙藥劑之製造^ U *之特性的 如申請專利範圍第3項之用途， 疾病係選自由骨肉瘤、祕或礦物質 内瘤牙周病、骨折癒合、骨關節 炎、風濕性關節炎、Paget氏症:關郎 性腫瘤、及骨質«症所㈣之群❹^心性惡 如申請專利範圍第3項之用途，其中該骨_礦物質 疾病或障礙係為骨質疏鬆症。 ；~種有效量之如中請專職㈣1項之化合物之用 途，係為供治療藉由增加哺乳類體内血清甲狀旁腺激 素濃度改善之疾病的藥劑之製造。 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中；係C24伸烷 基或c2_4烯基且K係COOH或COOCH2CH3。 一種化合物3-{3,4-二氟-5[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚_2_基· U-二曱基-乙基胺）-丙氧]-苯基}-丙酸鹽酸鹽。 一種化合物3-{3,4-二氟-5[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚_2_基_ i，i-一曱基-乙基胺）-丙氧]-苯基}-丙酸。 一種化合物3-{3,4-二氟-5[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚_2_基_ U-二曱基-乙基胺）-丙氧]-苯基}-丙酸之藥學上可接 受之鹽。 11、一種式I之化合物： 49 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 1316511 六、申請專利範圍 AK B8 C8 D8
,Λ R 其中 Ri及R_5係獨立地選自由H及鹵素所組成之群； 尺2及R4係獨立地選自由Η及鹵素所組成之群； R3係J-K ’其中J係c16伸烷基或c2_6烯基且Κ係選 自C02R8之群’其中&係η或Cl_6烷基， R6係選自由Η及CN6烷基組成之群；及 R7係氫茚-2-基， 及其醫藥上可接受之鹽。 10 12、如申請專利範圍第11項之化合物，其中J係c2_4伸 烧基或C2_4烯基且κ係COOH或cooch2ch3。 U、如申請專利範圍第丨i項之化合物，係選自由下列化 合物所組成之群： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 氣-4-[(R)-2-經基-3-(2-氮節-2-基-1，1 -二曱 15 基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸鹽酸鹽； 3-{2,3-二氟-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二曱 基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯鹽酸鹽； (E)-3-{2,3-二氯-5-[(R)-2-羥基-3-(2-氫雖 _2_基-1，1-二 曱基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙烯酸鹽酸鹽； 20 3-{2,3-氯-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-i，i-二甲基- - 50 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1316511 六、申請專利範圍 乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸鹽酸鹽； 3-{2,3-氣-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二曱基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯三氟乙酸鹽； 5-{2,3-二氯-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2胃基-1,1-二曱 5 基-乙胺基)_丙氧]-苯基}-戊酸三氟乙酸鹽； 5-{2,3-二氯-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氪茚-2-基-U-二甲 基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-戊酸乙酯三氟乙酸鹽； 3_{2,3-二氯-4-[2-(R)-經基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二曱 基-乙胺基)-l(R)-甲基-丙氧]-苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽； 10 3-{2,3-二氯-4-[2-(S)-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二甲基_ 乙胺基)-l(S)-曱基-丙氧]-苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽； 3-{2,3-二氟-4-[2-(R)-經基-3-(2-氫節-2-基-1，1-二甲 基-乙胺基)-l(S)-甲基-丙氧]苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽； 3-{2,3-二氣-4-[2-(S)-羥基-3-(2-氬茚-2-基-1,1-二甲基_ 15 乙胺基)_i(R)_曱基-丙氧]-苯基-丙酸乙s旨鹽酸鹽； 3-{2,3-二氯-4-[2-(R)-羥基-3-(2-氫茚-2-基-l，i_ 二甲 基-乙胺基)-l(R)-甲基-丙氧]-苯基-丙酸鹽酸鹽； 3-{2,3-二氯-4-[2-(S)-羥基-3-(2-氫節-2-基-l，l_二甲基_ 乙胺基)-l(S)-甲基-丙氧]-苯基-丙酸鹽酸鹽； 20 3-{2,3-二氯-4-[2-(R)-羥基-3-(2-氫茚-2-基-二甲 基-乙胺基)-l(S)-甲基-丙氧]-苯基-丙酸鹽酸鹽； 3-{2,3-二氯-4-[2-(S)-羥基-3-(2-氫茚-2-基-lj•二甲基_ 口胺基)-l(R)-甲基-丙氧]-苯基-丙酸鹽酸鹽； 3-{3-氯-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基 •二甲基_乙 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X297公釐）
A B c D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .1316511 六、申請專利範圍 胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯； 3-{3-氯-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二甲基-乙 胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸， 3-{3-溴-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二甲基-乙 5 胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯； 3-{3 -漠-4 -[(R)-2 -輕基-3-(2-鼠或-2 -基-1，1 -二曱基-乙 胺基）-丙氧]-苯基}-丙酸，及 3-{4 -[(R)-2 -輕基-3-(2 -風印-2 -基-1,1-二甲基-乙胺基）-丙氧]-苯基}-丙酸。 10 14、如申請專利範圍第11項之化合物，係選自由下列化 合物所組成之群： 3-{2,3-二氟-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二甲 基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸鹽酸鹽， 3-{2,3-二氟-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二曱 15 基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯鹽酸鹽； (E)-3-{2,3-二氯-5-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二 甲基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙烯酸鹽酸鹽； 3-{2,3 -鼠-4-[(R)-2 -輕基-3-(2-風印-2 -基-1，1 -二甲基-乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸鹽酸鹽； 20 3-{2,3-氯-4-[(11)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二甲基- 乙胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯三氟乙酸鹽； 3-{2,3-二氣-4_[2-(S)-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二甲基-乙胺基)-l(S)-曱基-丙氧]-苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽； 3-{2,3-二氯-4-[2-(R)-羥基-3-(2-氬茚-2-基-1，1-二甲 -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
, . A8 1316511 g D8 六、申請專利範圍 基-乙胺基)-l(S)-甲基-丙氧]-苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽； 3-{2,3-二氣-4-[2-(S)-經基-3-(2-星印-2-基-1，1 - ·一 曱基_ 乙胺基)-l(R)-甲基-丙氧]-苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽； 3-{2,3-二氯-4-[2-(R)-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二甲 5 基-乙胺基)-1 (R)-曱基-丙乳]-苯基-丙酸鹽酸鹽， 3-{2,3 -二氣-4-[2-(S)-|^ 基-3-(2 -氮 ef -2-基-1，1 -二曱基_ 乙胺基)-l(S)-曱基-丙氧]-苯基-丙酸鹽酸鹽； 3-{2,3-二氯-4-[2-(R)-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二曱 基-乙胺基)-l(S)-曱基-丙氧]-苯基-丙酸鹽酸鹽； 10 3-{2,3-二氯-4-[2-(S)-經基-3-(2-風 ef-2-基-1，1 -二甲基_ 乙胺基)-l(R)-甲基-丙氧]-苯基-丙酸鹽酸鹽； 3-{3-氯-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1,1-二曱基-乙 胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯； 3-{3-氯，4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二甲基-乙 15 胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸； 3 -{3 - >臭-4-[(R)-2-經基-3-(2-氮印-2-基-1，1 -二曱基·乙 胺基)-丙氧]-苯基}-丙酸乙酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-{3-溴-4-[(R)-2-羥基-3-(2-氫茚-2-基-1，1-二甲基·乙 胺基）-丙氧]-苯基}-丙酸；及 20 3 - {4-[(R)-2 -經基-3- (2-鼠 -2-基-1，1 -二甲基-乙胺基） 丙乳]_本基} _丙酸。 15、一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1、2及 7-14項中任一項之化合物及其藥學上可接受之稀釋 劑或賦形劑。 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
TW092132853A 2002-11-26 2003-11-24 Calcilytic compounds TWI316511B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42910502P 2002-11-26 2002-11-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200510276A TW200510276A (en) 2005-03-16
TWI316511B true TWI316511B (en) 2009-11-01

Family

ID=32393505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092132853A TWI316511B (en) 2002-11-26 2003-11-24 Calcilytic compounds

Country Status (32)

Country Link
US (6) US7514473B2 (zh)
EP (1) EP1569892B1 (zh)
JP (1) JP4489597B2 (zh)
KR (2) KR20050086786A (zh)
CN (1) CN1325466C (zh)
AP (1) AP2113A (zh)
AR (1) AR042132A1 (zh)
AU (1) AU2003291157C1 (zh)
BR (1) BR0316544A (zh)
CA (1) CA2507226C (zh)
CO (1) CO5570664A2 (zh)
CY (1) CY1113083T1 (zh)
DK (1) DK1569892T3 (zh)
EA (1) EA009603B1 (zh)
ES (1) ES2388277T3 (zh)
IL (1) IL168704A (zh)
IS (1) IS2897B (zh)
MA (1) MA27528A1 (zh)
MX (1) MXPA05005574A (zh)
MY (1) MY143244A (zh)
NO (1) NO332304B1 (zh)
NZ (1) NZ540275A (zh)
OA (1) OA12962A (zh)
PE (1) PE20040845A1 (zh)
PL (1) PL211571B1 (zh)
PT (1) PT1569892E (zh)
SI (1) SI1569892T1 (zh)
TW (1) TWI316511B (zh)
UA (1) UA81642C2 (zh)
UY (1) UY28089A1 (zh)
WO (1) WO2004047751A2 (zh)
ZA (1) ZA200504104B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY143244A (en) * 2002-11-26 2011-04-15 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
US7318925B2 (en) 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
DE60325906D1 (de) 2003-08-08 2009-03-05 Amgen Fremont Inc Antikörper gegen parath-hormon (pth) und ihre verwendungen
US20070155819A1 (en) * 2004-02-06 2007-07-05 Marquis Robert W Jr Calcilytic compounds
TW200845956A (en) 2006-12-18 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
PL2292592T3 (pl) * 2008-06-05 2013-01-31 Asahi Kasei Pharma Corp Związki sulfonamidowe i ich zastosowanie
SG172141A1 (en) * 2008-12-24 2011-07-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Indanyl compounds
GB201217330D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders
WO2015196205A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 Glaxosmithkline Llc Method of using calcilytic compounds to treat diseases of abnormal glucose or insulin levels

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE298506C (zh)
US643656A (en) * 1898-09-03 1900-02-20 Francis Keil Mold for lock-cylinders and key-hubs.
ES421076A1 (es) 1973-12-01 1976-04-01 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de 1-ariloxi-3-aralquilami-no-2-propanoles.
ES442062A1 (es) 1975-10-24 1977-04-01 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de 1-ariloxi-2-hidroxi-3- alquilaminopropanos.
DE2644833A1 (de) 1976-10-05 1978-04-20 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
CH618335A5 (zh) * 1977-05-31 1980-07-31 Arnegger Richard E
US4234595A (en) * 1977-07-13 1980-11-18 Mead Johnson & Company 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
IT1101724B (it) * 1978-12-05 1985-10-07 Erba Carlo Spa Derivati morfolinici e fenossiprofanolaminici e procedimento per la loro preparazione
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB2014968A (en) 1978-02-24 1979-09-05 Pearson J Article handling apparatus
US4495352A (en) 1979-02-13 1985-01-22 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
ES480066A1 (es) 1979-04-28 1980-04-01 Especialid Latin Medicam Unive Procedimiento de obtencion de 1-4-cloro-&,&-dimetil-benceno-etanamino-2-oxi-3 ariloxi propanos.
DE3544172A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Lentia Gmbh Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2601008B1 (fr) 1986-07-03 1990-03-30 Sanofi Sa Procede de synthese stereospecifique de derives de l'indole
DD298506A5 (de) * 1988-12-30 1992-02-27 Ernst-Moritz-Arndt-Universitaet Greifswald,De Verfahren zur herstellung halogensubstituierter 1-phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole
DE4040186A1 (de) 1989-12-20 1991-06-27 Hoechst Ag Hypoglykaemisch aktive propandiolaminderivate mit insulin-aehnlicher wirkung und deren verwendung, neue propandiolaminderivate, diese substanzen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
NZ332068A (en) 1996-04-09 2001-03-30 Smithkline Beecham Alpha, alpha-disubstituted arylalkylamine derivatives as calcilytic compounds
US20020019440A1 (en) 1996-11-05 2002-02-14 Virbac Sa Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof
TW483881B (en) 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
CA2285556A1 (en) 1997-04-04 1998-10-15 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
UY24949A1 (es) 1997-04-08 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcilíticos
DE19913753A1 (de) 1998-04-01 1999-10-07 Mannesmann Rexroth Ag Verfahren zur Bildung des Mittelwertes
PE20000415A1 (es) 1998-04-08 2000-05-21 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos
AR014975A1 (es) 1998-04-08 2001-04-11 Nps Pharma Inc Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento
CA2340341A1 (en) 1998-08-12 2000-02-24 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
JP2002522499A (ja) 1998-08-12 2002-07-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カルシウム分解化合物
PE20001456A1 (es) 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
WO2001007026A2 (en) 1999-07-22 2001-02-01 Eli Lilly And Company Improved method of treating type ii diabetes and obesity
CO5180628A1 (es) 1999-07-31 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
US20030018203A1 (en) 2002-07-17 2003-01-23 Largo Maria Amparo Calcilytic compounds
AR030684A1 (es) * 2000-01-24 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos, uso de dichos compuestos en la manufactura de medicamentos, e intermediarios utiles en la preparacion de dichos compuestos
WO2002007673A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
JP2004514659A (ja) 2000-10-25 2004-05-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カルシライティック化合物
MXPA03003688A (es) 2000-10-25 2003-08-07 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos.
WO2002072760A2 (en) * 2001-03-08 2002-09-19 Smithkline Beecham Corporation Pcra helicase inhibitors
US6864267B2 (en) 2001-07-16 2005-03-08 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
MY143244A (en) 2002-11-26 2011-04-15 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
JP2006522160A (ja) 2003-04-07 2006-09-28 エヌピーエス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ２，３，５，６−置換３ｈ−ピリミジン−４−オンの調製方法
WO2005018561A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
AR045799A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Compuesto 6- oxo-2,5- dioxabiciclico y su uso para preparar una composicion farmaceutica
WO2005030746A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Glaxo Group Limited Calcilytic compounds
US20080234370A1 (en) 2004-02-06 2008-09-25 Marquis Robert W Calcilytic Compounds
NL1025457C1 (nl) 2004-02-11 2005-08-12 Rudolf Johannes Gerardus Hoorn Haspelrem.
AU2005304770A1 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
AU2006206249A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Nicox S.A. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
IS7880A (is) 2005-06-02
US20130158114A1 (en) 2013-06-20
NO20053071L (no) 2005-06-22
US9227914B2 (en) 2016-01-05
MA27528A1 (fr) 2005-09-01
HK1082914A1 (zh) 2006-06-23
KR20110124806A (ko) 2011-11-17
US8399517B2 (en) 2013-03-19
US8586631B2 (en) 2013-11-19
CN1325466C (zh) 2007-07-11
PE20040845A1 (es) 2004-11-28
US20150183723A1 (en) 2015-07-02
BR0316544A (pt) 2005-10-04
MY143244A (en) 2011-04-15
MXPA05005574A (es) 2005-07-27
US20110054021A1 (en) 2011-03-03
EA200500878A1 (ru) 2005-10-27
EP1569892A4 (en) 2010-09-15
CA2507226C (en) 2011-11-15
PL211571B1 (pl) 2012-05-31
TW200510276A (en) 2005-03-16
CN1741985A (zh) 2006-03-01
ZA200504104B (en) 2006-03-29
WO2004047751A2 (en) 2004-06-10
AU2003291157B2 (en) 2011-01-20
OA12962A (en) 2006-10-13
KR20050086786A (ko) 2005-08-30
US7514473B2 (en) 2009-04-07
AU2003291157A1 (en) 2004-06-18
EP1569892A2 (en) 2005-09-07
US8980950B2 (en) 2015-03-17
NO332304B1 (no) 2012-08-20
JP4489597B2 (ja) 2010-06-23
EA009603B1 (ru) 2008-02-28
US7829594B2 (en) 2010-11-09
EP1569892B1 (en) 2012-06-13
US20090163589A1 (en) 2009-06-25
JP2006507348A (ja) 2006-03-02
AP2113A (en) 2010-03-04
KR101142697B1 (ko) 2012-05-10
CA2507226A1 (en) 2004-06-10
SI1569892T1 (sl) 2012-09-28
US20060058391A1 (en) 2006-03-16
PL376965A1 (pl) 2006-01-09
AU2003291157C1 (en) 2011-05-12
UA81642C2 (ru) 2008-01-25
WO2004047751A3 (en) 2004-08-19
US20140057980A1 (en) 2014-02-27
ES2388277T3 (es) 2012-10-11
CY1113083T1 (el) 2016-04-13
NZ540275A (en) 2007-11-30
CO5570664A2 (es) 2005-10-31
AR042132A1 (es) 2005-06-08
AP2005003320A0 (en) 2005-06-30
PT1569892E (pt) 2012-09-06
DK1569892T3 (da) 2012-08-27
UY28089A1 (es) 2004-06-30
IL168704A (en) 2010-12-30
IS2897B (is) 2014-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2336853C (en) Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
US9227914B2 (en) Calcilytic compounds
CN1312125C (zh) 氨基醇衍生物及其加成盐以及免疫抑制剂
US7674938B2 (en) Amino alcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and use thereof
AU666162B2 (en) Ethanolamine derivatives having sympathomimetic and anti-pollakiuria activities
JPWO2005040093A1 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CN100418944C (zh) 氨基醇衍生物、含有所述氨基醇衍生物的药物组合物及其应用
HK1082914B (zh) 溶鈣化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees