TWI298323B - Arylalkane-sulfonamides for treating disorders associated with a role of endothelin and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

Description

1298323 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明是有關通式I之新穎的芳基烷-磺醯胺，及其充作 活性組份製備藥學組合物之用法。本發明也是有關相關方 面，包括化合物之製法，含有一種以上式I化合物之藥學 組合物，尤其是彼充作内皮素受體拮抗劑之用法。 内皮素（ET-1，ET-2及ET-3)爲在幾乎所有組織中均可產生 且具活性之2 1個胺基酸的肽（Yanagisawa M et al.: Nature (1988), 332:411)。内皮素爲強力的血管收縮素，且是心 臟，腎，内分泌及免疫功能的重要介質（McMillen MA et al.: J Am Coll Surg (1995) 180:621)。其參與於支氣管收縮及可 調控神經遞質之釋出，發光細胞之活化，纖維形成，細胞 增殖及細胞分化（Rubanyi GM et al·: Pharmacol Rev (1994) 46:328)。 二種内皮素受體已在哺乳動物中被選殖及鑑定（ETa，ETb) (Arai H et al.: Nature (1990) 348:730; Sakurai T et al.: Nature (1990) 348:732)。ETA受體特徵是對ET-1及ET-2之高親和力 更甚於ET-3。其主要在血管平滑肌細胞，且可調介血管收 縮及增殖反應（Ohlstein EH et al·: Drug Dev Res (1993) 29·· 108)。相反的，ETB受體對於3種内皮素之異肽具有相當 的親和力，且可與内皮素之線型，肆-ala-内皮素結合，及 sarafotoxin S6C (Ogawa Y et al·: BBRC (1991) 178:248)。此 受體位在血管内皮及平滑肌中，且特別富含於肺及腦中。 來自内皮I田胞之etb受體，可經由氧化氮及/或前列環素之 釋出而調介對ET-1及ET-3之瞬時血管擴張反應，而來自平 滑肌細胞之ETB受體則展現血管收縮作用（Sumner MJ et al.: -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 _B7____ 五、發明説明（3 ) 中，包括有 25 mM MnCl2，1 mM EDTA及0.5% (w/v) BSA於 聚丙烯微量滴定盤中。含有0.5微克蛋白質之膜在20 °C下培 育2小時，並加上8 pM [125I]ET-1 (4000 cpm)及濃度漸增之未 經標記的拮抗劑。最大及最小結合係分別在無及有1〇〇 nM ET-1之樣品中估計。2小時後，膜在濾盤（含有GF/C濾紙， Unifilterplates 來自 Canberra Packard S· A. Ziirich，Switzerland) 上過濾。在各孔洞中，加入5 0微升之液體閃爍計數摻合液 (MicroScint 20, Canberra Packard S. A. Ziirich, Switzerland) > 濾、盤再置微量盤計數器上計數（TopCount，Canberra Packard S. A. Zfirich，Switzerland) 〇 所有受試化合物均溶於，稀釋於及加於DMSO中。分析 之進行有2.5% DMSO之存在，其頃發現並不會顯著地干擾 結合。IC5G之估計是可抑制ET-1特異結合50%之拮抗劑濃 度。爲參考化合物，可見以下IC5G値：ETA細胞：0.075 nM (n=8)於 ET-1 及 118 nM (n=8)於 ET-3 ; ETB 細胞：0.067 nM (η=8)於ΕΊΜ及0.092 nM (η=3)於ΕΤ-3。 以通式I化合物所得之IC5〇値，示於表1。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（4 ) 表1 : 實例之化合物 IC5〇 ETA[nM] IC50 ETB[nM] 實例1 27 6650 實例2 20 899 實例5 3 323 實例7 4 3310 實例1 0 9 2410 實例1 3 4 3680 實例1 4 6 2230 實例1 9 3 1930 實例2 9 10 406 實例3 9 3 261 實例4 6 7 2360 實例4 7 24 2720 實例49 4 2490 實例5 2 5 1770 實例6 1 10 1140 實例7 1 115 >10000 實例8 1 24 824 2 )在經分離之大鼠大動脈環（ETA受體）及大鼠氣管環（ΕΤβ 受體）上内皮素-謗生之收縮之抑制 評估内皮素拮抗劑之功能抑制強度，係評估大鼠大動脈 環（ETA受體）上由内皮素-1謗生收縮之抑制作用，及評估 在大鼠氣管環上（ETB受體）由sarafotoxin S6c所誘生收縮之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298323 A7 ~--— B7 _— —_ 五、發明説明（5 ) 抑制作用。將成年的界以时大鼠麻醉並放血。切出胸腔大 動脈或氣管，解剖並切成3 _ 5毫米的環。緩緩磨擦内表面 以移出内皮/上皮。各環懸浮在1 〇毫升經分離之器官浴， 其中充滿有 Krebs-Henseleit 溶液（按 mM 計；NaCl 115，KC1 4·7 ’ MgS04 1.2 ’ KH2P〇4 1.5，NaHC03 25，CaCl2 2.5，葡萄 糖10)保持在37°C，並以95% 〇2及5% C02氣體充滿。環連 接至力量轉能器，並記錄異能張力（EMKA Technologies SA，-Pans，France)。環拉長至3克（大動脈）或2克（氣管）之休息一 張力。在與受試化合物或其溶媒培育1〇分鐘後，加入ΕΠ (大動脈）或sarafotoxin S6c (氣管）之累積劑量。評估受試化 合物之功能抑制性強度，係估計由不同受試化合物濃度所 誘生之濃度比例，即ECw向右之位移。ECw是達到最大收 縮半値所需之内皮素濃度’ pA〗是在EC”値中可謗生二 倍位移之拮抗劑濃度之負對數値。 以式I化合物所得之!)八2値示於表2。 表2 : 實例之化合物 pA2 (大動脈環） PA2 (氣管） 實例5 8.38 7.02 實例7 8.83 7.07 實例8 7.43 實例3 4 · 7.67 實例6 1 7.83 7.07 實例7 5 7.76 • -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298323 A7 _____B7 .___ 五、發明説明（6 ) 由於其抑制内皮素結合之能力，所述之化合物可用來治 療因爲内皮素與血管收縮，增殖或發炎增加有關之疾病。 此疾病之實例是高血壓，冠狀疾病，心官能不足，腎及心 肌絕血，腎衰竭，腦絕血，癡呆，偏頭痛，蛛網膜下出 血’雷諾氏症候群，門脈高血壓及肺高血壓。其也可用於 動脈粥樣硬化’預防氣球或支架血管造型術後之再狹窄， 發炎，'胃及十二指腸潰瘍，癌症，前列腺肥厚，勃起官能、 障礙，聽力喪失，黑内障，慢性支氣管炎，氣喘，革蘭氏~ 陰性菌血症，中風，鎌刀型細細貧血，血管球性腎炎，腎 大腸，青光眼，糖尿病併發症之治療及預防，血管或心臟 手術之併發症，或器官移植後之併發症，環胞靈治療之併 發症’疼痛以及目前已知與内皮素有關之其他疾病。 化合物可口服，經肛門，腸外，如經由靜脈内，肌内， 皮下，鞘内或穿皮投藥或舌下，或呈眼科製劑或以氣霧劑 型式投予。應用實例有··膠囊，錠劑，口服之懸液劑或溶 液劑，栓劑，注射劑，滴眼劑，油膏或氣霧劑/噴鼻劑。 較佳的應用爲靜脈内，肌内，或口服以及眼滴劑。所使 用之劑量依特異之活性組份型式，病人的年齡及條件，及 應用種類而定。一般而言，每天每公斤體重可考慮〇1_5〇 毫克之劑量。化合物製劑可含有惰性或也具藥效學活性之 賦形劑。如，錠劑或顆粒劑可含有許多的結合劑，充填賦 形劑，載劑物質或稀釋劑。 ' 本發明是有關通式I之芳基乙晞-確醯胺類， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298323 A7

五、發明説明（7 )

N^V"X、R3 丫

通式I 其中 R1及R2代表芳基；雜芳基； R3代表苯基；單-，二-或三-取代的苯基爲下列所取代· 低碳烷基，低碳晞基，低碳炔基，苯基，低碳烷氧基，胺 基，低碳烷胺基，胺基-低碳烷基，三氟甲基，三氟甲氧 基，ώ，低碳燒硫基，經基，經基-低碳燒基’氰基’羧 基，低碳烷醯基，甲醯基；苯並呋喃基；芳基；雜芳基； R4代表氫；鹵；三氟甲基；低碳烷基；低碳烷基-胺基； 低碳烷氧基；低碳烷基-颯基；低碳烷基-亞磺醯基；低碳 烷硫基；低碳烷硫基-低碳烷基；羥基-低碳烷基；低碳烷 基-氧-低碳烷基；羥基-低碳烷基-氧-低碳烷基；羥基-低 碳烷基-脖基；低碳烷基-胺基-低碳烷基；胺基；二-低碳 燒基-胺基；[Ν-(經基-低碳燒基）-Ν-(低碳燒基）]胺基；芳 基；芳基-胺基；芳基-低碳燒基-胺基；芳基-硫基；芳基 -10- 本紙張尺度適财® a家標準(⑽）Α4規格(21GX 297公爱) 1298323 A7 _____B7 五、發明説明（9 ) 一 "" 氧基表示有1至7個碳原子之直及分支鏈基，較好1至4個 碳原子。低碳烷基及低碳烷氧基之實例爲：甲基，乙基， 正-丙基’異丙基，正丁基，異丁基，第二-丁基，第三-丁基，戊基，己基，庚基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，正 丁乳基’異丁乳基’弟一 -丁氧基及第三-丁氧基。低碳伸 烷二氧基較佳者爲亞甲二氧基，伸乙二氧基，伸丙二氧基 及伸丁二氧基。低碳烷醯基之實例有乙醯基，丙醯基及丁 -醯基。低碳伸晞基表示如：伸乙烯基，伸丙烯基及伸丁烯 基。低碳晞基及低碳炔基表示如伸乙基，伸丙基，伸丁 基，2 -甲基-丙烯基，及伸乙炔基，伸丙炔基，伸丁炔 基，伸戊炔基，2 -甲基-伸戊炔基等。低碳晞氧基表示晞 丙氧基，乙晞氧基，丙#氧基及其他。而環烷基表示有3 至7個碳原子之飽和的環狀烴，如環丙基，環丁基，環戊 基，環己基及環庚基，其可爲低碳烷基，羥基-低碳烷 基，胺基-低碳烷基，低碳烷氧基-低碳烷基及低碳伸晞基 所取代。雜環基表示飽和或部份不飽和之四，五，六或七 員環，含有一或二個氮，氧或硫原子，其可相同或不同， 且此環可爲下列所適度取代：低碳烷基，胺基，硝基，幾 基，低碳烷氧基，如哌啶基，嗎福淋基，硫代嗎福啉基， 哌啩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，1，4-二噚烷基，吡咯 淀基，四氫咬喃基’二氫p比哈基，二氫味唆基，二氫ρ比唆 基，吡唑键基，5-酮基-1，2,4-嘮二唑基，5-酮基-1，2,4·噻 二唑基，5 -硫酮基-1，2,4-吟二唑基，2 -酮基-1，2,3,5-噚嘍-二唑基等（如[7 ])及此環上爲上列取代基所取代之衍生 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298323 A7

物。雜芳基表示含有一至四個氮原子之 、貝方族環，本古 —至三個氮原子之苯並稠合之六員芳族環，含有一:有 —個氮或一個硫原子之五員芳族環，含有— 個氧或 或一個硯原子之苯並·稠合之五員芳族環， 虱 子π## A 口有乳及氮原 炙五貝方袄壞，及其尽並稠合的衍生物，含有硫及 子之五員芳族環及其苯並稠合之衍生物，本 人 、 π 3哥一個氮原子 之五員芳族環及其苯並稠合之衍生物，含有三個氮原子之 五貝芳族環及其苯並稠合之衍生物，或四唉基環\如咬南 基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，啕哚基，喳啉 基’異喹啉基，咪唑基，三畊基，噻畊基，噻唑基，異遠 嗅基，塔呼基，嘮唑基，異呤唑基，等，由是此環可爲下 列所取代：低碳烷基，低碳晞基，胺基，胺基_低碳燒 基，iS，羥基，低碳烷氧基，三氟甲氧基，三氟甲基，叛 基’幾S盡胺基’脒基，低碳坑氧基-氰基，幾基_低碳燒 基，低碳烷氧基-低碳烷基或另外的雜芳基-(較好是四嗤 基）或雜環基-環（較好是5-酮基-1，2,4-崎二吐基，5-酮基-1，2,4-三峻基，5-酮基-1，2,4-〃塞二唆基，5·硫酮基-1，2,4-口号 二唑基或2 -酮基-1，2,3,5-噚嘧二唑基（如[7]))。芳基代表未 經取代以及單-，二-或三-取代的芳族環，有6 - 1 0個碳原 子如苯基或莕基環，其可爲下列所取代：芳基，齒，羥 基，低碳烷基，低碳烯基，低碳炔基，低碳烷氧基，低碳 晞氧基，？氏碳炔基-低碳烷基-氧基，低碳伸晞基，低碳伸 垸氧基，低碳伸跪氧基或低碳伸燒二氧基，與苯環形成 五，或六員環，羥基-低碳烷基，羥基-低碳烯基，羥基- -13- 本紙張尺度適财® S家標準(⑽）A4规格(21QX297公 霉_ 訂

t 1298323 A7 B7 五、發明説明（”） 低碳烷基-低碳炔基，低碳烷氧基-低碳烷基，低碳烷氧基 -低碳烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，環烷基，羥基-環 烷基，雜環基，雜芳基。 應了解，和上述環烷基，雜環基.，雜芳基及芳基有關之 取代基，爲清楚起見在申請專利範圍第1至1 1項之式（I)至 (V)定義中已被省略，但在申請專利範圍第1至1 i項之式 (I)至（V )之定義中應以其包括於此處般譯解。 尤佳之化合物爲通式I化合物，其中R3代表苯基或單取代 的苯基，可爲低碳烷氧基所取代，尤其是甲氧基，且X代 表氧。 第二組較佳的式I化合物爲其中R3代表苯基或單取代之苯 基，爲低碳烷氧基所取代，尤其是甲氧基，且其中X , γ 及Ζ代表氧。 第三組尤佳之式I化合物爲其中R3代表苯基或單取代的苯 基，爲低碳烷氧基所取代，尤其是甲氧基，且其中χ，γ 及Ζ代表氧且Q代表-(CH2)k-，k = 2或3。 第四組較佳之式I化合物爲其中R2代表雜芳基，R3代表苯 基或單-取代的苯基，爲低碳燒氧基所取代，尤其是甲氧 基，X，Y及Z代表氧，且Q代表_(cH2)k-，k = 2或3。 第五組尤佳之式I化合物爲其中R2代表雜芳基，R3代表苯 基或單取代之苯基’爲下列取代：卣，低碳燒基，低碳晞基， 甲氧基，戚基，低碳烷基-胺基，低碳烷基_硫基，羥基，羥 甲基及低碳燒醯基；X，γ及z代表氧，Q代表-(ch2)2·。 另一較佳化合物爲式11化合物 -14-

1298323 A7 B7 五、發明説明（12 )

式II 及通 其中Ri，R2，R3 , R4，Y，Q，Z及η如上通式I所定義 式II藥學上可接受的鹽。 同時較佳者爲式III化合物

-15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（13 ) 其中R1，R2，R4，Y，Q，Z及η如上式I中所定義，及通式III 藥學上可接受之鹽類。 同時較佳者爲式I V化合物

I

式IV 其中R1，R2，R4，Q及η如上通式I中所定義，及通式I V藥 學上可接受之鹽。 另一尤佳者是式V化合物

Ν 0 式ν -16- 〇\ R2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298323

症之治療及預防，血管或心臟手術或器官移植後之併發 症，ί衣胞靈治療之併發症，疼痛，以及目前已知和内皮素 有關之其他疾病。 ^ 這些組合物可以腸或口服型式投予，如錠劑，丸劑，明 膠膠囊劑，乳劑，溶液劑或懸液劑，呈鼻用型式如噴霧劑 或經由肛門呈栓劑型式。這些化合物也可以肌内，腸外或 靜脈内型式投予，如呈可注射之溶液劑型式。 、 這些藥學組合物可含有式I化合物，以及其藥學上可接-受之鹽，並組合以無機及/或有機賦形劑，此賦形劑之一 般用於藥學工業者，如乳糖，玉米澱粉或其衍生物，滑 石.，硬脂酸或這些物質之鹽類。 於明膠膠囊劑方面，可使用植物油，蠟質，脂質，液體 或半液體多元醇等。於製備溶液劑及糖漿，如水，多元 醇，糖，葡萄糖等可使用。注射劑之製備係利用如：水， 多元醇，醇，甘油，植物油，卵磷脂，脂質體等。栓劑之 製備可利用天然或氫化油類，蠟質，脂肪酸（脂質），液態 或半液態多元醇等。 組合物另外可含有保藏劑，改進穩定作用之物質，改進 或調控黏度之物質，溶解度改進物質，甜味劑，染料，口 味改進物質，變化等滲壓之鹽類，緩衝物質，抗一氧化劑等。 式I化合物可組合以一種以上其他的治療性有用物質使 用’如α-Χβ-阻斷劑如酚妥拉明，苯氧基苄胺，氨醯心安： (atenolol) ’ 心得安（pr〇pran〇i〇i) ’ timolol，甲氧乙心安、 (metoprolol)，carteolol等；血管擴張劑，如胼苯嗒畊 -18- 1298323 A7 B7 五、發明説明（16 ) (hydralazine)，長壓定（minoxidil)，二氮 17井（diazoxide)， flosequinan等；#5 -拮抗劑如 diltiazem，nicardipine，異博亭 (verapamil)，nifedipine等；ACE-抑制劑如 cilazapril，captopril， enalapril’lisinopril等；钟活化劑如pinacidil等；血管加壓素 11拮抗劑；利尿劑如雙氫氯p塞〃井，氯邊v井，acetolamide， 丁苯氧酸，利尿續胺，metolazone，chlortalidone等；交感 神經阻滞等如甲基多巴，可藥寧，guanabenz，利血平等；、 及其他用來治療高血壓或任何心臟失調症之治療劑。 劑量可大範圍内變化，但應使適合特異的狀況。一般而 言，所示之供口服型式劑量應在3毫克及約3克間，較好在 約1 0毫克及約1克間，尤其是約5毫克及3 0 0毫克間，每位 成人約7 0公斤體重計。劑量應每天投予1至3劑，爲等量 下。至於一般孩童依體重及年齡應接受較低劑量。 本發明之通式I化合物可依下列反應次序而製備。爲簡 化及澄清，有時合成可能性部份只描述會生成式I化合物 部份。示於框（[])中之文獻參考，列於此段末了。 可能性A : 通式I之欲求化合物，其製備可將式丨化合物：

-19- 本紙浪尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（17 其中G1是反應性殘基，較好是氯原子，且另一符號如通式 I中所定義，與式2化合物反應： Η Z—Q—Υ 式2 其中符號和上通式I中所定義的相同，或其鹽類。 可能性B : 通式I化合物也可由式3化合物··

裝

r4 人 ν'

Ύ I zΗ 訂

式3 其中符號和上通式I所定義的相同，或其鹽，與式4化合物 反應而製備 G2—R2 式4 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（18 ) 其中G2是反應性殘基，如鹵原子，且R2如通式I中所定義。 可能性C : 通式I化合物可由式5化合物：

裝 式5 訂

其中G3是低碳烷基磺醯基或苯基磺醯基或鹵原子，且其他 符號和通式I中所述相同，或其鹽類，與式6化合物反應而 製備： H—R4 式6 其中R4如上通式I所定義，或其鹽。 關於可能性A至C，也見[5 ]。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（19 ) 流程1 :前軀體1及3之製備，X，Y及Z代表氧：

式1之類似物 L 式3之類似物 a) NaOMe，MeOH再來是 NH4C1或LiN(Si(CH3)3)2，再來是 HCl/i-PrOH ; b) K2C03，丙酮；c) NaOMe，MeOH ; d) POCl3 ; e) NH3/THF 再來是 KOtBu，MeOH ; f) DMSO ; g) NaH， THF，DMF ; 脒類8之合成應用標準方法[1 ]，係將適合的腈7與甲基 ， 鈉在甲醇中反應，繼之加入氣化銨，或與六甲二矽氮烷反 3 應，繼之加入氫氯酸於異丙醇。2 -經取代的丙二酸酯1 0， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298323

λ* (步驟[2 ]製備’係將二甲基氯丙二酸酯⑺與適 口、醉1 1在丙酮中反應’並以碳酸鉀爲鹼。化合物1 〇溶 於甲醇中’再加甲基納，並㈣約3G分鐘，再加人脒衍生 物8/繼續在環境溫度下攪摔另8小時。在酸處理後，μ· 焱基密4 1 2可以70-90% [2]產率分離。化合物12或其互 爱異構型轉形成二氣衍生物i 3，利用鱗酿氣在n，n_二甲基 苯胺存在下於高溫下（6(M2(rc)進行，產率爲4〇_75% [3]。 在某些例子中可得更佳產率，即加入pci5或苄基_三乙銨化 氣。一氣化物1 3與過量的適合的磺醯胺鉀鹽丨5反應（依標 準方法製備自磺基氣14)(14之製備見[9]，[1〇])，於DMS〇及 rt下可生成嘧啶16，產率70-90%，係在自EA/二乙醚中再 結晶或經矽膠以EA/庚烷層析之後，嘧啶衍生物16爲關鍵 性中間物’其可轉形成通式I欲求的終產物，或應用可能 性A所示之步驟，或可轉形成衍生物1 8，係與式1 7所代表 之二-羥基·化合物反應，有鹼（如氫化鈉）及溶劑（THF)之 存在，在rt至9(TC下，且可再依可能性b所列步驟，轉形 成通式I之終產物。 爲進一步實驗説明，見[1]，[2]，[3]，[6]。 化合物其中X ’ Y或Z非氧著，其可依類似方式合成。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（21 )

流程2 :前軀體5之製備，X，Y及Z代表氧：

a) I)硫脲，NaOMe，MeOH，rt ; ii) CH3I，DMSO，rt ; iii) POCl3，二甲基苯胺，100-120〇C ; b) ΚΛ((：Η2)η-802-ΝΗΚ， DMSO，rt ; c) R2-0-Q-0H，NaH，THF/DMF，rt或 60-80°C 或 HO-Q-OH，NaH，THF/DMF，rt4 60-80 °C，.HG2-R2, NaH，THF，60-80〇C ; d) MCPBA，DCM，rt。 爲進一步實驗説明，見[1]，[2]，[3]，[5]，[6]。關於磺 、 基之取代，尤其可見[5]。 ' -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（22 ) 化合物中，X，Y或Z非氧者之合成，可以類似步驟進行。 流程3 :前軀體之製備，以合成通式I化合物其中X代表一 鍵[5]:

如流程1所述； 至通式I之終產物 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（23 ) 在流程1至3中，符號和上通式I中所定義的相同。 [1] W. Giihring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 50 (1996)，538-543· [2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Miiller, Η. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 50 (1996), 519-524 and references cited there. $« [3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 7 (1997), 2223-2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem.，41 (1998)，3793-3803. 訂

[4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., 1994, p. 499 and references cited there.

[5] EP 0 743 307 Al; EP 0 658 548 Bl; EP 0 959 072 A1 (Tanabe Seiyaku) [6] EP 0 633 259 Bl; EP 0 526 708 Al; WO 96/19459 (F. Hoffmann-LaRoche) [7] 5-員雜環之合成見：Y. Kohara et al; J· Med. Chem·，39 (1996)，5228-5235及此中之參考· [8] EP 0 882 719 A1 (Yamanouchi Pharmaceutical Co·，Ltd) [9] Z. Zhong, J. A. Bibbs, W. Yuan, C.-H. Wong, J. Am. Chem..

Soc. 113,(1991), 2259-2263 ~ [10] D. J. Kempf, L. Codavoci, X. C. Wang, W. E. Kohlbrenner, -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298323 A7 B7 五、發明説明（24 ) N. E. Wideburg, A. Saldivar, S. Vasavanonda, K. C. Marsh, P. Bryant, H. L. Sham, B. E. Green, D. A. Betebenner, J. Erikson, D. W. Norbeck, J. Med. Chem. 36 (1993), 320-330 參考實例（前軀體之合成）： 縮寫表列 ； CyHex 環己烷 DCM 二氣甲烷 DME 1，2-二甲氧乙烷 DMF 二甲替甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 E A 乙酸乙酯 Hex 己烷 Η V 高眞空條件 MCPBA 間位-氯過苯甲酸 min 分鐘 rt 室溫溫度 THF 四氫呋喃 sat. 飽和的 tR 滞留時間 以下參考實例説明本發明，但不限制其範圍。 以下化合物依上述步驟製備，及流程1至3所示的。所有 化合物均 以1H-NMR (300 MHz)鑑定，且經常是利用13C- NMR (75 MHz)(Varian Oxford，300 MHz;化學位移以相對於 所使用之溶劑，以ppm示出；多重性：s =單峰，d =雙峰， t =妻峯， m =多峰，偶合常數J按Η z計），LC-MS (Waters -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（25 ) ' -*—

Micromass; ZMD_平板型，有ESI_探針，Auiance 279〇 ht ; 管柱；2X30毫米，GromsilODS4, 3 微米，l2〇A;梯度 〇· 100%乙腈於水，6分鐘，有0.05%甲酸，流速·· 〇45毫升/ 分；4以分鐘示出），TLC (TLC_板，來自Merck，矽膠60 F254)並經常利用熔點。所有溫度均以。C示出。 參考實例1

a) 甲基鈉（17克）溶於〇eC之甲醇中（600毫升）。2 ·對位-甲苯基-丙二酸二乙酯（24.5毫升，可購自Aldrich)溶於150 毫升甲醇，在3 0分鐘内加入。繼續攪拌1小時，同時緩緩 加溫混合物至rt。加入甲脒鹽酸（9.9克，商品可購自Fluka)， 並繼續攪拌16小時。溶劑蒸發，再加2 Μ氫氣酸（200毫升） 至殘留物中，再緩緩加1〇 Μ氫氧化鈉以調整pH至5。沈澱 之產物濾出，再以水及二乙醚依序洗滌，乾燥後可生成5 -對位-甲苯基-嘧啶 _4,6_ 二醇（17.7 克）。^-NMR (300 MHz， d6-DMSO): 8·0 (s，1H); 7·4 (d，2H); 7·1 (d，2H); 2.25 (s，3H)。 b) 5-對位-甲苯基-嘧啶_4,6-二醇（17.2克）溶於磷醯氣中 (250毫升），再加入n，N-二甲基苯胺（25毫升）。混合物在 7〇°C下攪拌1 6小時，再於眞空下濃縮。殘留物倒入冰水乂 中，再以二乙醚萃取（3x)。混合的有機萃取物以1N鹽酸 .28- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（26 再以飽和的氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鎂上乾燥，過滤，再 蒸發濾液。粗製的棕色物質自異丙醇中再結晶，生成4,6_ 二氣-5-對位-甲苯基-嘧啶（13.5 克）。iH-NMR (CDC13): 8,78 (s，1H)，7.35 (d，2H); 7.20 (d，2H); 2.41 (s，3H)。 c ) 2 -冬基乙坑崎酿乳之製備’係依循[9 ]所示步驟，以 N -氣琥珀醯亞胺氧化苯基乙基硫醇。 霉· d) 2 -苯基乙烷磺醯氣（40.94克）於THF (250毫升）之溶 液’冷卻至-20°C，再以飽和的氨水處理。棕色懸浮液在rt 下攪拌1 6小時。混合物以HC1水溶液中和，且有機溶劑予 以蒸發。留下之懸液以水稀釋，再以EA萃取四次。有機 層混合及蒸發，可生成2 -苯基-乙烷磺酸醯胺（33.06克）呈 橘色固體。1H-NMR (300 MHz，CDC13): 3.15-3.21 (m，2H)， 3·38-3·45 (m，2H)，4.59 (s br，2H)，7·21-7·37 (m，5H)。 訂

e) 對2-苯基-乙烷磺酸醯胺（33.06克）於甲醇（300毫升）之 溶液中，加入第三-丁酸鉀（20.03克）。生成的溶液攪拌1 5 分鐘，再予以蒸發。殘留物以二乙醚洗滌（4〇〇亳升），在高 眞空下乾燥，可生成2 -苯基-乙烷磺酸醯胺鉀鹽（37.93克） 呈橘色粉末。 f) 2-苯基-乙烷磺酸醯胺鉀鹽（3.0克），4,6-二氣-5-對位-甲苯基-嘧淀（2.15克）及Hunig’s驗（1.57毫升）於DMSO (50毫 升）之溶液在rt下攪捽20小時，再以水（500毫升）稀釋，並 以二乙醜萃取（250毫升）。水相以醋酸酸化。生成之懸浮冷 卻至5 °C再過濾。固體物質以水及二乙醚洗滌，並在4 〇 °C 及高眞空下乾燥，可生成2 -苯基-乙烷磺酸（6 -氣-5 -對位- -29- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（27 ) 甲苯基-嘧啶·4 -基）-醯胺（2.08克）呈灰色粉末。LC-MS : tR=5.23 分，[Μ+1]+=388·18，[Μ-1Γ=386·14。 t· g) 2-苯基-乙烷磺酸（6-氣-5-對位-甲苯基-嘧啶-4· 基）-醯胺（850毫克）加至第三-丁酸鉀（1.1克）於乙二醇（15 毫升）之溶液中。混合物在120°C下攪拌2 7小時，再以水 (100毫升）稀釋，以1 0%檸檬酸水溶液（1 3毫升）酸化。生 成之沈澱物收集，以水及二乙醚洗滌，乾燥後可生成2 -苯 基-乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-對位-甲苯基-嘧啶-4-基]-醯胺（716毫克）呈灰褐色粉末。LC-MS : tR=4.44分， [Μ+1]+=414·18，[Μ-1Γ=412·13 0 參考實例2

訂

a) 對鈉（0.23克）於甲醇（40毫升）之溶液中，加入4-氰基 吡咬（10.62克）於室溫下。繼續攪拌6小時，再加入氯化銨 (5.9克），並繼續攪拌再1 〇小時。之後加入二乙醚（120毫 升），且沈澱物在3 0分鐘後濾出，並以二乙醚洗一次（2 0毫 升）。產物在高眞空下乾燥，可得4 -脒基-吡啶鹽酸鹽 (14.95克）呈白色粉末。 b) 甲基鈉（6.8克）於甲醇（200毫升）之溶液冷卻至0°C。再 緩緩加入2-(對位-甲苯基）-丙二酸二乙酯（10.3克）於甲醇 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（28 ) (50毫升）之溶液。一旦完全加入，再令溶液回至室溫，並 加入4 -脒基-p比淀鹽酸鹽（7.57克）。混合物在室溫下攪拌 1 6小時。最後，溶劑在減壓下移去，且留下的殘留物溶於 2 Μ鹽酸中。溶液以二乙醚萃取，再以1〇 Μ氫氧化鈉調整 ρ Η至5。可形成沈澱物。沈殿物收集，以冷水洗，並在6 〇 °C 及高眞空乾燥。可生成4,6-二經基-2-(4-吡啶基）-5-(對位-甲苯基）-嘧啶（8.77克）（或互變異構物）呈橘色晶體。 c) 對5 _(對位-甲苯基）-4,6-二羥基-嘧啶（8.0克）及p〇Cl3 (100毫升）之混合物中，在室溫下加入二乙胺（25毫升）。 混合物在6 0 °C下攪拌1 6小時。在減壓下蒸餾除去過量的 P0C13。留下的油溶於DCM (300毫升）中，再以水處理（3〇〇 毫升）。水層分出，以D C Μ萃取三次。混合的有機層以水及 鹽水洗。在MgS04上乾燥並蒸發。留下的殘留物懸浮於異丙 醇中。收集固體物質，以異丙醇及二乙醚洗滌，乾燥後可 生成4,6-< —氣比淀基）-5-(對位-甲苯基）_喊淀（7.2克）’ 呈白色晶狀粉末。LC-MS : tR=5.49分鐘，[M+l]+=315.89。 d) 4,6-二氣-2·(4-吡啶基）-5-(對位-甲苯基）-嘧啶（1.5 克），2 -苯基-乙烷磺酸醯胺鉀鹽（ι·44克，參考實例1 e)及 Hunig’s鹼（1毫升）於DMSO (20毫升）之溶液，在rt下攪拌24 小時，再以水（15 0毫升）稀釋，並以二乙醚萃取二次。水層 以醋酸酸化。收集沈澱物，並以矽膠管柱層析進一步純 化，以己烷：E A 1 : 1溶離，可生成2 -苯基-乙烷磺酸（6 -氣-2-p比淀-4-基-5-對位-甲苯基密淀-4-基）-酿胺（480毫 克），呈泡沫狀。LC-MS : tR=5.08 分鐘，[Μ+1]+=465·13， -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 訂

1298323 A7 B7 五、發明説明（29 ) [Μ-1]-=462·96 0 e) 2 -冬基-乙虎橫酸（6 -氣-2-ρ比淀-4-基-5-對位-甲苯 基-嘧啶-4-基）-醯胺（480毫克）加至第三· 丁酸鉀（580毫克） 於乙二醇（5毫升）之溶液中。混合物在ll〇°C下攪拌72小 時，再以水稀釋（100毫升），以10%檸檬酸酸化（丨3毫升）。 生成之沈澱物收集，以水及二乙醚洗滌，乾燥可生成2 _苯 基-乙虎續酸[6-(2-經基-乙氧基）-2-吡啶-4 -基-5 -對位-甲 苯基-嘧啶-4-基]-醯胺，呈灰褐色粉末。LC-MS : tR=4.17 分鐘，[Μ+1]+=491·24，[Μ-1]·=489·08。 參考實例3

2 -本基-乙燒續酸[6-(2-¾基-乙氧基）_5·對位_甲苯基· [2,2’]雙嘧啶基·4-基]-醯胺’依參考實例2所示步驟製備， 始自2-脒基-嘧啶鹽酸鹽（如ΕΡ 〇 526 708 Α1)。LC-MS : tR=4.42分鐘，[Μ+1]+=492·30，[Μ·1]·Μ9〇 27。 參考實例4

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298323

2-苯基-乙烷磺酸[5·(4·溴-苯基）·6_(2·羥基-乙氧基卜嘧 哫-4-基]-醯胺，以類似參考丨5之方式製備，利用仁溴苯 基醋酸甲酯取代4 -氣苯基醋酸甲酯於步驟&)，及以2_苯某 -乙燒績酸醯胺鉀鹽替代2-硫苯-2·基-乙烷磺酸醯胺$ 鹽，於步驟d)中。LC-MS : tR=4.60 分鐘，[M+1]+=48〇 〇7， [Μ-1]-=475.76 ο 參考實例5

ti % 線 狂）（類似於 J· Am· Chem· Soc· 122 (2000)，1360-1370 所示 步驟）。在Pd(OAc)2 (455毫克），2-(二-第三-丁基-膦基）-聯苯基（1.21克）及Κ3Ρ04 (39.6克）於THF (200毫升）丙二酸二 甲酯（12.85克）之懸液中，加入1 -溴-3,4-二甲基-苯（15.0 克），在氬下。混合物迴流1 6小時，冷卻至r t，再以ΕΑ (300毫升）稀釋及過滤。遽液蒸發，且生成之標色油在碎膠 上純化，以庚烷：EA 4 : 1至1 : 1溶離可生成2-(3,4-二甲基 -苯基）-丙二酸二甲基酯（16.2克），呈無色油，可緩緩結 晶。1H-NMR (300 MHz，CDC13): 2.25 (s, 3H)，2.26 (s，3H)， 3·75 (s，6H)，4.59 (s，1H)，7·10-7·20 (m，3H)。 b) 2-苯基-乙烷磺酸[5-(3,4-二甲基-苯基）-6-(2-羥基-乙氧基）-嘧啶-4 -基]-醯胺，以類似參考實例1利用上2-(3,4-二甲基-苯基）-丙二酸二甲酯製備。LC-MS : tR=4.61 分，[Μ+1]+=428·19，[Μ-1]·=426·07。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（

參考實例6 a) (類似 J. Am· Chem. Soc. 122 (2000)，1360-1370所示步 驟1)。在Pd(OAc)2 (758毫克），2-(二-第三丁基膦基）聯苯 基（2.02克）反Κ3Ρ04 (65.95克）於THF (350毫升）之懸液中， 加入丙二酸二甲酯（21.42克）及1 -溴-2,4-二甲基-苯（25 克），在氬氣下。混合物迴流9 6小時，冷卻至r t，再以E A 稀釋（300毫升）並過濾。濾液蒸發，生成之棕色油在矽膠上 純化，利用庚烷：EA 4 : 1至1 : 1溶離，再行蒸餾（bp 95-100°C，0.064毫巴）可生成2-(2,4-二甲基-苯基）-丙二酸二甲 酯（5·66 克）呈無色油。1H-NMR (300 MHz，CDC13): 2·30 (s， 6Η)，3·75 (s, 6Η)，4·87 (s，1Η)，6·98·7·05 (m，2Η)，7·25-7·28 (m，1H) 〇 b) 2-苯基-乙烷磺酸[5-(2,4-二甲基-苯基）-6-(2-羥基-乙 氧基）-喊淀-4 -基]-酿胺，利用類似參考實例1所示步驟， 以上2-(2,4-二甲基-苯基）-丙二酸二甲酯製備。LC-MS : tR=4.54分，[Μ+1]+=428.23，[Μ-1]·=426·07。 參考實例7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 ____B7 五、發明説明（32 ) a) 2 -甲氧基-酚（癒瘡木酚）（4 8毫升）緩緩加至碳酸鉀 (70.8克）於丙酮（480毫升）之攪拌懸液中，再加熱至45°C。 再於20分鐘内加入二甲基氯丙二酸酯（63 2毫升）於丙酮 (5 0毫升）°反應混合物加熱迴流1 6小時。溶劑在減壓下 蒸發，殘留物以水吸收，並以D C Μ萃取。混合的有機層 在硫酸鋼上乾燥再蒸發。油狀產物自甲基-第三-丁基醚中 結晶，可生成二甲基·（2-甲氧基苯氧基）丙二酸酯（86 克）。 b) 對甲基鈉（9.7克）於甲醇（1〇〇毫升）之攪拌溶液中，在 15分鐘内加入二甲基-(2 -甲氧基苯氧基）丙二酸酯（21.7克） 於甲醇（5 0毫升），並繼續攪拌3 〇分鐘，再加仁膦基-吡啶 鹽酸鹽（1 5克，參考實例2 )繼之在室溫下攪拌2 〇小時。反 應混合物在眞空下濃縮。固體殘留物與二乙醚共攪拌。所 仔私末滤出，並;谷於水中（3 〇 q愛升）。加醋酸至p Η = 4。滤 出沈澱的產物，以水洗，乾燥（5 〇°C及眞空下）可得呈白色 粉末’ 5-(鄰位-甲氧基苯氧基）_4,6-二羥基-2-(4-吡啶基）-喃淀（20·1克，可能也存在有互變異構之5_(2_甲氧基苯氧 基）-2-(4-吡啶基）-四氳嘧啶-4,6-二酮）。 c> 5-(2-甲氧基苯氧基）-4,6-二羥基-2-(4-吡啶基）-嘧啶 (10克），N -乙基二異丙胺（11.2克），四乙銨化氯（11克）及 五氣化磷（13.8克）溶於磷酿氣中（2 5毫升），並加熱至迴流 3小時。混合物眞空蒸發，加入甲苯，混合物再次蒸發。 殘留物以D C Μ吸收’倒入冰/水中。分層，有機層以水 洗’在硫酸鈉上乾燥並蒸發。自丙酮中再結晶，可得純的 _ -35 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1298323 A7 _B7____ 五、發明説明（33 ) 4,6-二氣-5-(2-甲氧基苯氧基）-2-(4-吡啶基）-嘧啶（6.52克）° d) 4,6-二氣-5-(2-甲乳基苯氧基）-2-(4-峨症基密症（2克） 及2 -苯基-乙烷磺酸醯胺鉀鹽（2.82克，參考實例1 e)於DMF (50亳升）之溶液，在rt下攪拌1 6小時。大團容劑先行蒸 發，再以二乙醚稀釋（50毫升）。混合物以10%檸檬酸酸 化。收集所形成之沈澱物，以二乙醚洗滌（1〇〇毫升），乾燥 後可得2-苯基-乙烷磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-吡啶 -4-基-嘧啶-4-基]-醯胺（2.23克）呈灰褐色粉末。LC-MS : tR=4.93分鐘，[Μ+1]+=497·22，[Μ-1]-=494·96。 e) 對NaH (644毫克，60%於礦油）於DME (15毫升）之懸 液，加入乙二醇（15毫升）。一旦氣體之溢出停止後，加入 2-苯基-乙烷磺酸[6 -氯-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-吡啶-4 -基 -嘧啶-4 -基]-醯胺（800毫克），且生成的溶液在90 °C下攪 拌1 6小時。加入進一份NaH (322毫克）並在9 0 X：下繼續攪 拌4天。混合物以E A稀釋（200毫升），並以1 〇 %檸檬酸水 溶液洗一次，以水洗三次。有機相蒸發，殘留物懸浮在二 乙醚中。收集固體物質，以二乙酸洗，再乾燥可生成2 -苯 基-乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基·苯氧基）-2· 吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺（513毫克），呈褐色固體。 LC-MS : tR=4.05分鐘，[Μ+1]+=523·10，[Μ-1]-=521·24。 參考實例8

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298323 A7 ___ B7 五、發明説明（34 ) a) 2-苯基乙烷磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-(2-嘧啶 基）-4 -哺淀基]-酿胺，以類似參考實例7，製備自4,6-二氣 巧-(2-甲氧基苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-嘧啶（依[6]中所揭示的 製備）及2 -苯基乙烷磺醯胺鉀鹽（參考實例1)。LC-MS : tR=4.85分鐘，[Μ+1]+=498·38，[Μ-1]-=496·19。 b )對NaH (803毫克，6 0 %於礦油之分散液）於DMF (15 毫升）、，小心地加入乙二醇（1 5毫升）。在H2-氣體溢出停止 後，加入2-苯基乙烷磺酸[6-氣-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基]-醯胺（1克）。生成的溶液加熱至9〇°C， 並攪捽1 6小時。淺黃色溶液再冷卻至r t，以1 〇 %擰檬酸水 溶液稀釋（100毫升），再以EA (50毫升）萃取三次。混合的 有機層以1 0 %檸檬酸水溶液洗一次以上，再以鹽水洗（5 0 毫升）並蒸發。留下的殘留物懸浮於水中（1 5毫升）。固體物 質濾出，以甲醇洗滌（50毫升）及二乙醚洗滌（50毫升）再乾燥 此可生成2-苯基乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4_嘧啶基]-醯胺（766毫克）呈白色固 體。LC-MS : tR=4.32分鐘，[Μ+1]+=524·47，[Μ-1]-=522·29。 參考實例9

2 -苯基-乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧 基）-2-吡畊-2-基-嘧啶-4-基]-醯胺依參考實例7所示步騍製 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298323 A7 B7

五、發明説明（35 ) ^=4.37 分鐘，

備，始自2 -脒基-吡畊鹽酸鹽。LC_MS

[Μ+1]+=524·18，[Μ-1]·=522·44 〇 參考實例1Ο

2-苯基-乙燒績酸[6-(2-幾基·乙氧基 基）-2·嗎福琳I基基]-酿胺，依參考實例；所3 驟製備，始自嗎福淋-4-羧眯氣漠化hms: *、八 鐘，[Μ+1Γ=531·25，[Μ-1]·=529 5〇。 R ·：> 刀 參考實例11

2-苯基乙坡績酸[6_(2-經基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯辈 基）-㈣·4·基]•酿胺’依參考實例7所示步驟製備，始_ 甲脉鹽酸鹽。LC-MS : tR=4.35分鐘，[MW·。，[μ_ι:

裝 訂

=444.11 0 參考實例12

1298323 A7 B7 五、發明説明（36 ) a) 對3-甲氧基酚（115克）於丙酮（1000毫升）之溶液中加 入K2C03 (115克）。懸浮液在4(TC下攪拌15分鐘。以45分 鐘加入二甲基氯丙二酸酯（133毫升）於丙酮之溶液。生成之 棕色懸液在7 0 °C下攪捽一夜。最後，溶劑於減壓下移去， 殘留物以水吸收（1000毫升）並以DCM (500毫升）萃取二次。 混合的有機層以水洗（500毫升），在Na2S04上乾燥，並蒸 發生成粗製的二甲基-(3-甲氧基苯氧基）丙二酸酯（230克）， 呈橘色油。產物可不再純化。 b) 對二甲基-(3 -甲氧基苯氧基）-丙二酸酯（11· 19克）於甲 醇（100亳升）之溶液中，加入甲基鈉（6.48克）。黃色溶液在 rt下攪拌6小時。再加入嗎福啉-4-羧基脒氫溴化物（8.40 克），且混合物在rt下攪拌16小時。溶劑於眞空下移去， 且殘留物溶於水（150毫升）再以二乙醚萃取二次（丨5〇毫 升）。水相以1 0 %擰檬酸水溶液酸化。收集分出之固體， 以水洗，且EA中蒸發二次，並在高眞空下乾燥可生成5-(3-甲氧基-苯乳基）-2-嗎福淋-4-基-σ密淀-4,6-二醇（9.66克） 呈褐色粉末。LC-MS : tR=2.88分鐘，[Μ+1]+=320·19，[Μ-1]· =318.02。 Ο 5-(3-甲氧基-苯氧基）-2-嗎福淋-4-基-喊淀-4,6-二醇 (9.66克）逐次加至P0C13 (1〇〇毫升）及Hunig’s鹼（5〇毫升）之 混合物中。黑色懸液加熱至110°C，並攪拌1 6小時。混合 物冷卻，加入N，N-二甲基苯胺，再繼續加熱又24小時。大 團溶劑蒸發，留下的油倒入水中。暗色溶液以炭處理，再 以E A萃取一次（3 〇 〇毫升）。有機相以鹽水及水洗滌，於 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298323 A7 ______B7_ 五、發明説明（37 ) ^ —

MgS〇4上乾燥並蒸發。留下的油在矽膠上層析，以庚烷： E A溶離。產物自2 -丙醇中再結晶，淺黃色晶體以二乙醚 洗滌，可生成4-(4,6-二氣-5·(3-甲氧基·苯氧基）-嘧啶 基]-嗎福啉（7.48克）〇LC-MS : tR=5.56分鐘，[Μ+1]+=355·99。 d) 4-[4,6-二氯-5-(3-甲氧基-苯氧基）·嘧啶·2·基卜嗎福 啉（1.0克）及2 -苯基-乙烷磺酸醯胺鉀鹽（1·57克，參考實例 1 e)於DMSO (15毫升）之溶液，在6〇乇下攪拌24小時。溶 液以水稀釋（75毫升），再以二乙酸萃取二次（75毫升），之 後以1 0 %擰檬酸水溶液酸化。混合物以E a萃取二次（丨5〇 毫升）。有機相以水洗（5 0毫升）。產物以溶劑蒸發後可沈 殿。收集固體，以二乙醚洗滌，乾燥可生成2 _苯基-乙烷 橫酸[6 -氣-5·(3 -甲氧基-苯氧基>2-嗎福淋-4 -基-嘧啶- 4-基;酿胺（1.28克）呈摻白色粉末。LC-MS : tR=5.34分鐘， [Μ+1]+=505·12，[Μ·1]·=502·97。 e) 2 -苯基-乙烷磺酸[6-氣-5-(3-甲氧基·苯氧基）-2-嗎福 淋-4-基-嘧啶-4 -基]-醯胺（ΐ·27克）於乙二醇（1 2毫升）之懸 液，以第三-丁酸鉀（2.82克）處理。生成之溶液在i〇〇eC下 攪拌12天。溶液冷卻至rt，以10%榉檬酸水溶液（150毫升） 稀釋，並以EA萃取二次（150毫升）。有機相以水洗（50毫升） 再蒸發。粗製產物以矽膠層析純化，以庚烷：EA (1 : 1至 1 : 2)溶離，可生成2·苯基·乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）·5· (3 -甲乳基·冬氧^基）-2 -嗎福琳-4-基·喃淀-4-基]-S遙胺（1.1克） 呈白色固體。LC-MS : tR=4.66 分鐘，[Μ+1]+=531·20，[M-1]· = 529.14。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（38 )

參考實例1 3 2-苯基-乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基甲氧基_苯氧 基）-嘧碇-4-基]-龜胺，依參考實例12所示步驟製備，始自 甲脒鹽酸鹽。^-NMR (300 MHz，CDC13): 3.14-3.21 (m，2H)， 3.70-3.74 (m，2H)，3·79 (s，3H)，3.94-4.01 (m，2H)，4.4〇-4·46 (m，2H)，6.41 (dd，J=2.4, 8.4，1H)，6·47 (t，J=2.4，ih)，6.66 (dd，J=1.8，8.4，1H)，7.16-7.32 (m，6H)，8·37 (s，1H); LC-MS : tR=4.33 分，[M+l]+=446.27，[M-l]-=444.05。 參考實例14

a) 2-硫苯-2-基乙烷磺醯基氣之獲得是依文獻所示之步 驟（J· Am· Chem· Soc· 103 (1981)，1525-1533)得自商品 2-(2- 7臭-乙基）塞吩。 b )粗製的2 -硫冬·2 -基-乙續5蠢氣（2 5克）於THF (400 毫升）之溶液，以飽和的氨水（6 0毫升）在0 °C下處理。混合 物在rt下攪拌1 6小時，再以25% HC1水溶液（60亳升）中 和。大團T H F蒸發。水溶液以E A萃取二次。有機相以水洗 -41 ·

^狀跳财H S家料_) A4_21QX 297公$ 1298323 A7 B7 五、發明説明（39 ) 再蒸發。留下之油以矽膠層析純化，可以庚烷：EA (1 : 1) 溶離。產物自二乙醚/戊烷中再結晶而進一步純化，可生 成2-硫苯-2 -基-乙烷磺酸醯胺（8.46克），呈摻白色晶體。 .NMR (300 MHz，CDC13): 3.36-3.50 (m，4H)，4.54 (s br， 2H)，6.89-6.92 (m，ih), 6.95 (dd，J=3.5，5.1，1H)，7·20 (dd， J=l.l，5.0，1H) 〇 c) 2-硫苯-2-基-乙烷磺酸醯胺（3.77克）於甲醇（200毫升） 之溶液以第三-丁酸鉀處理（2·21克），在rt下攪拌15分鐘， 蒸發，眞空下乾燥，可生成2_硫苯-2-基-乙烷磺酸醯胺鉀 鹽（4.5克），呈灰褐色粉末。 d) 2-硫苯-2-基-乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-對位·甲 苯基-嘧啶-4 ·基]-醯胺，利用上文2 -硫苯-2 -基-乙烷磺酸 醯胺鉀鹽，依循參考實例1所示步驟製備。ifj-NMR (300 MHz，CDC13): 2·42 (s，3H)，3.33-3.41 (m，2H)，3.81-3.86 (m， 2H)，3.99-4.07 (m，2H)，4.46-4.51 (m，2H)，6.82-6.86 (m，1H)， 6.92 (dd，J=3.5，5.1，1H)，7.13-7.18 (m，3H)，7.28-7.32 (m， 2H)，8.51 (s，1H); LC-MS : tR=4.18 分鐘，[M+l]+=420.24， [Μ-1]·=418.20 〇

參考實例15

a)在4-氣苯基醋酸甲酯（52克）於THF (170毫升）之35 °C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 — _ B7 五、發明説明（4〇 ) 溶液中，以7 0分鐘小心地加至NaH (15.6克）於無水THF (550¾升）之懸液中。繼續攪拌4〇分鐘但不加熱，溫度下 降至29 C。此時氣禮之逸出停止是在逐滴加入二甲基碳酸 酯（94.8亳升）之前，同時混合物的溫度維持在25-28°C。一 旦氣體逸出停出，混合物以THF (200毫升）稀釋，並在rt下 繼續攪拌7 2小時。混合物小心地以H C 1水溶液酸化，再於 眞空下移去大量的THF。殘留物溶於二乙醚中（1200毫 升），以1 N HC1水溶液洗三次，以鹽水洗一次，在MgS04 上乾燥並蒸發。殘留物形成後予以收集，以二乙醚洗條， 乾燥，可生成2-(4-氯-苯基）-丙二酸二甲酯（42克），呈白 色晶體。 b) 2-(4-氣苯基）-丙二酸二甲酯（18.90克）於甲醇（200毫 升）之溶液，在0°C下逐滴加至甲基鈉（14.60克）於甲醇（150 毫升）之溶液中。混合物在0 °C下攪拌1小時，再加甲脒鹽 酸（7.66克）。懸液在rt下攪拌20小時。溶劑移去，且殘留 物懸浮在2 N HC1水溶液（200毫升）。懸液之PH値加10 Μ NaOH (20毫升）小心地調至4-5，繼續攪拌30分鐘。白色 沈澱物收集，以水及二乙醚洗滌並乾燥可生成5-(4-氣苯 基）-嘧啶-4,6_二醇（16.44克）呈白色粉末。1^-]^13:、=2.75 分鐘，[Μ+1]+=222·96，[Μ-1]-=220·92。

c) 對 5-(4-氣苯基）-嘧啶-4,6-二醇（16.44克）於 P0C13 (165 毫升）之懸液，小心地加入N，N-二甲基苯胺（16.5毫升）。混 合物迴流1.5小時。暗綠色溶液蒸發，且殘留物倒入冰/水 中。懸液以2 N HC1 (200毫升）稀釋，再加水（800毫升）並2°C -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（41 ) 下攪拌1小時。收集沈澱物，以水洗，乾燥後生成4,6-二氣 -5-(4-氣苯基）-喃咬（18.66克）’呈略綠色粉末。 d) 4,6-二氣-5-(4-氣苯基）-嘧啶（848毫克），2-硫苯-2-基 -乙烷磺酸醯胺鉀鹽（1.5克，參考實例1 4)及Hunig、鹼（1亳 升）於DMSO (20毫升）之溶液，在rt下攪拌24小時，再以水 稀釋（200毫升），並以二乙醚萃取二次。水層以醋酸酸化。 收集沈澱物，以水及二乙醚洗滌，乾燥可生成2 -硫苯· 2 -基-乙纪續故[6 -氣- 5-(4 -氣-本基密淀-4-基]-酿胺（93〇亳 克）呈灰褐色粉末。LC-MS ·· tR=5.01 分鐘，[Μ+1]+=413·49， [Μ-1]-=411·93 〇 e ) 2 -硫麥-2 -基-乙抗續&ι[6 -乳-5-(4-氣-苯基）-口密淀-4-基]-醯胺（930毫克）加至第三-丁酸鉀（l·16克）於乙二醇（lo 毫升）之溶液中。混合物在110°c下攪拌12小時，再以水稀 釋（150毫升），以10%檸檬酸水溶液（13毫升）酸化。生成 之沈澱物收集，以水及二乙醚洗滌，乾燥後可生成（820毫 克）2 -硫苯-2-基-乙燒續酸[5-(4 -氣-苯基）-6-(2-經基·乙氧 基）-嘧啶-4-基]-醯胺，呈灰褐色粉末。lc-MS : tR=4.43分 鐘，[Μ+1]+=440·01，[Μ-1]·=437·99。 參考實例1ό

2-硫苯-2 -基 '乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-( 2 -甲氧基- ·44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7

苯氧基）-2-吡啶-4 -基·嘧啶-4 -基]-醯胺，依參考實例7所 示步驟製備，利用2-硫苯-2-基-乙烷磺酸醯胺卸鹽（參考 實例 14) ; LC-MS : tR=4.00 分鐘，[μ+1]+=529·29，[μ 1]. =526.97 〇 參考實例1 7

2-硫苯基-2-基-乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）_5·(2_甲氧 基-苯氧基）-2-嗎福啉-4-基-嘧啶-4-基卜醯胺，依參考實例 1 0所示步驟，利用2 -硫苯-2-基-乙烷磺酸酿胺鉀鹽製備（參 考實例 14) ; LC-MS : tR=4.62 分鐘，[Μ+1]+=537·21 , [M-1]- =534.96。 參考實例1 8

a) 2 -吡啶-2-基·乙烷磺醯氣鹽酸依j. Med chem 36 (1993)，320-330所示步驟，製備自商品2-吡啶_2·乙烷罐酸。 b ) 2 -吡啶-2 -基-乙燒續酸醯胺却鹽，依參考實例丨* b及 14c所示步驟，製備自上2·吡啶-2-基-乙烷磺醯氣鹽酸鹽。 c) 4,6- —亂- 5·(2 -甲乳基冬氧基）-2-(4-p比唉基密淀（ι·75 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 _B7 五發明説明（43 ) " """ 克，參考實例7)及2-吡啶-2-基-乙烷磺酸醯胺鉀鹽（1.13克） 於DMSO (30毫升）之溶液，在rt下攪拌24小時。加入三乙 胺（6 5 7愛克）並再繼續9 6小時’之後混合物以乙酸乙酉旨 (150毫升）稀釋，並以4%擰檬酸水溶液及水洗滌。水相以 E A萃取二次以上。有機相在Mg S04上乾燥並蒸發。粗製產 物以矽膠管柱層析純化，利用含有〇_1〇%甲醇之EA，可生 成2 -峨淀-2-基-乙燒續酸[6 -氯_5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-叶匕 淀-4 -基嘧啶-4 -基]-醯胺（950毫克）呈棕色粉末。LC-MS : tR=3.63 分鐘，[Μ+1]+=498·31，[Μ_1]·=496·10 〇 d)對NaH (701毫克，60%於礦油）於DMF (15亳升）之懸 液，加入乙二醇（15毫升）。一旦氣體的逸出停止後，加入 2·吡啶·2-基·乙烷磺酸[6-氣-5-(2-甲氧基-苯氧基）_2-吡啶 -4 -基-喊淀-4-基]-g盡胺（800毫克），生成的溶液在9 〇 °C下 攪拌40小時。溶液以2 N HC1水溶液（7毫升）中和，再予以 蒸發。棕色殘留物以製備式tic-板層析純化，以e A :甲 醇：飽和氨水溶液（10 ·· 2 ·· 1)溶離。產物自甲醇：二乙 醚：戊烷中再結晶進一步純化，可生成2-吡啶-2-基-乙烷 磺酸[6 -氣（2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）_2-吡啶· 4-基-嘧啶-4-基]-醯胺（280毫克）呈灰褐色晶體dH_NMR (300 MHz, CDC13): 3.36-3.43 (m, 2H)V 3.86-3.90 (m, 2H), 3.94 (s, 3H)，4.23-4.30 (m，2H)，4.56-4.62 (m，2H)，6.91 (dt，Jd=1.5,

Jt=7.7, 1H, 7.00 (dd, J=1.7, 8.2, 1H, 7.08-7.20 (m, 4H), 7.57 (dt, Jd=1.8, Jt=7.9, 1H), 8.15 (dd, J=1.7, 4.6, 2H), 8.43 (d3 J=4.4，1H)，8·72 (dd，J=1.7，4.6，2H); LC-MS : tR=3.23 分鐘， -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（ [Μ+1]+=524·48，[Μ-1Γ=522·25。 參考實例19

a) 苯基-甲烷磺醯胺鉀鹽以類似參考實例1 d及1 e所示步 驟製備，利用商品化的苯基甲烷磺醯氯。W-NMR (300 MHz DSMO): 3.73 (s, 2H)，7.13-7.30 (m，5H) 〇 b) N-[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-吡啶-4_基-嘧啶_4_基]苯基-甲烷磺醯胺，以類似參考實例7 製備，利用上述苯基-甲烷磺醯胺鉀鹽。LC-MS : tR=3.99分 鐘，[Μ+1]+=509·32，[Μ-1]·=507·31 〇 參考實例2 0

N_[6-(2-#k基-乙氧基）-5-(2-甲氧基·苯氧基）_[2 2，]雙p密症 基-4 -基]-C -苯基-甲嫁續酿胺’以類似參考實例$方式製 備，利用苯基-甲烷磺醯胺鉀鹽（參考實例i 9)。LC-MS : tR=4.15 分鐘，[Μ+1]+=510·34，[Μ-1]-=5〇8·54。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（45 參考實例2 1

N-[6_(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-嗎福啉-4-基-嘧啶-4 -基]-C-苯基-甲烷磺醯胺依參考實例1 〇製備， 利用苯基-甲烷磺酿胺鉀鹽（參考實例1 9)。LC-MS : tR=4.54分鐘，[Μ+1]+=517·32，[Μ-1]-=515·07。 參考實例22

a) 對位-甲苯基-甲烷磺醯基氯之製備係以Ν-氣琥珀醯 亞胺氧化商品化的對位-甲苯基-甲烷硫醇，類似[9]所示 步驟。 b) 對位-甲苯基-甲烷磺醯胺鉀鹽之製備類似參考實例 1 d 及 1 e 之步驟。1H-NMR (300 MHz，CDC13)(磺醯胺）：2 36 (s，3H)，4·27 (s，2H)，4.63 (s br，2H)，7·20 (d，J=7.9，2H) 7.30 (d，J=8.1，2H)。 ’ c) Ν-[6·(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2·吡唉_ 4 ·基-嘧啶-4 _基]-C-對位·甲苯基-甲烷磺醯胺，利用對位_ 甲苯基-甲烷磺醯胺鉀鹽製備，類似參考實例7所示步驟。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公 1298323 A7 B7 五、發明説明（46 ) LC-MS : tR=4.18分鐘’ [Μ+1]+=523·22，[Μ-1]-=521·19 0 參考實例2 3

裝 Ν-[6-(2-經基-乙氧基）-5-(2 -甲氧基-苯氧基）-2-ρ比ρ井-2-基 -嘧啶· 4 -基]-C-對位-甲苯基-甲烷磺醯胺利用上對位-甲苯 基·甲虎績酿胺钾鹽製備，類似參考實例9所示步驟。LC- MS : tR=4.46分鐘，[Μ+1]+=524·20，[Μ-1]·=521·93。 參考實例24

% 線· a) 3 -苯基-丙虎-1·績酿基氣之製備係以Ν -氣號雖醯亞 胺氧化商品化之3 -苯基-丙燒-1 -硫醇，類似[9 ]中所揭示 之步驟。 b ) 3 -苯基-丙燒-1 -績酸酿胺钾鹽，以類似參考實例1 d 及1 e所示步驟製備。1H-NMR (300 MHz，CDC13)(磺醯胺）: 2.11-2.23 (m，2H)，2·76 (t，J=7.5，2H)，3.05-3.13 (m，2H)， 4.85 (s br，2H)，7.14-7.40 (m，5H) o c) 3 -苯基-丙烷-1 -磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-對位-甲苯 基嘧啶-4 -基卜醯胺，以類似參考實例1之步驟製備，利 用上述之3 -苯基-丙烷-1-磺酸醯胺鉀鹽。LC-MS : tR=4.66 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298323 A7 B7 五、發明説明（ 分鐘，[Μ+1]+=428·24，[Μ-1].=426·21。 參考實例25

3_苯基-丙坑-1·磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯 氧基）-2·吡啶-4 -基·嘧啶_ 4 -基卜醯胺，以類似參考實例7 所示步驟製備，利用3 -苯基·丙烷-1-磺酸醯胺鉀鹽，參考 實例 24。LC-MS : tR=4.14 分鐘，[Μ+1]+=537·45，[Μ-1Γ =535.41 〇 參考實例2 6

3_苯基-丙烷-1-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）·5_(2·甲氧基-苯 氧基）-[2,2’]聯嘧啶_4·基]-醯胺，以類似參考實例8之步驟 製備，利用3 -苯基-丙烷-1 -磺酸醯胺鉀鹽，參考實例2 4。 LC-MS : tR=4.37分鐘，[Μ+1]、538·38，[Μ-1]·=536 27 〇 參考實例27 "

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（48 )

3 -苯基-丙烷-1-橫酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯 氧基）-2 -嗎福琳-4 ·基-密淀· 4 _基]-胺，以類似參考實例 1 〇所示之步驟製備，利用3 -苯基-丙燒-1 -續酸醯胺钾鹽， 參考實例 2 4。LC-MS : tR=4.80分鐘，[M+l]+=545.40，[Μ-1]-= 543.52 0 參考實例2 8 Ν-[6-(3·羥基-丙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）_[2,2，]聯嘧啶 基· 4 ·基]-C-苯基-甲祝續酿胺，以類似參考實例2 〇所示步 驟製備，利用丙烷-1，3_二醇取代乙二醇。LC-MS : tR=4.13 分鐘，[Μ+1]+=524·34，[Μ-1]-=522·19。 參考實例2 9

3 -苯基-丙抗-1-績酸[6-(3-獲基-丙氧基）·5_對位-甲苯基_ 。密咬-4 -基]-酿胺，以類似參考實例2 4之步驟製備，利用 丙烷-1，3-二醇取代乙二醇。LC-MS : tR=4 72分鐘， [Μ+1]+=442·28，[Μ-1]-=440·22。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298323 A7 _ B7_;___ 五、發明説明（49 ) 實例 以下實例説明本發明，但不限制本發明範圍。 以下試劑已合成，以製備下列實例，其依據或類似文獻 步驟：5-溴-2-氣-嘧啶（Aust· J. Chem· 17 (1964)，794-802; 丄 Org. Chem. 25 (1960)，1916-1919) ; 2,5-二氣-嘧啶（類似 5 -溴-2 -氣-嘧啶，利用氯取代溴）；2 -氣-5 -甲基-嘧啶（了· Med. Chem. 6 (1963), 697-701; Aust. J. Chem. 30 (1977), 2515-2525) ; 2 -甲烷磺醯基-5 -甲氧基-嘧啶（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999, 3265-3268; J. Org. Chem. 27 (1962), 3614-3617) ; 2-氯-5-甲基硫燒基-口密淀（II Farmaco 43 (1988)，277-292; Freeh Patent 1 549 494 (1968)) ; 2·甲烷磺 醯基-5 -三氟甲基-口密淀（Tetrahedron Lett· 37 (1996)，182 9_ 1832) ; 2 -甲烷磺醯基-4,6-二甲氧基-嘧啶，利用標準方法 製備，始自4,6-二氯-2-甲基硫烷基-嘧啶。 所有其他試劑組份爲已商品化之組份。 實例1

對氫化鈉（50毫克，60%於礦油）加入THF (25毫升），繼 以2-苯基-乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-對位-甲苯基-嘧 啶-4 -基]-醯胺（15〇毫克，參考實例1)。混合物在rt下攪拌 __-52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 1小時’再加2 -氣-嘧啶（8 6毫克）。在8 0 °c下再繼續攪拌 1 7小時。溶劑蒸發，再加二乙醚（2 〇毫升）至殘留物中。 濾出沈澱物，以二乙醚洗滌，溶於水中（2 〇亳升）再以檸檬 酸酸化，並以EA萃取二次（50毫升）。有機相以水洗，在 NaJO4上乾燥並蒸發。殘留物懸浮在2 -丙醇中（15毫升）， 並在70 C下攪拌1〇分鐘，並冷卻至〇乇，再收集固體物 質’以2-丙醇（2毫升）洗滌並於高眞空下乾燥，可得2•苯 基-乙燒磺酸{6-[2-(嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]·5-對位-甲苯 基-喊淀_4_基卜醯胺（133毫克），呈白色粉末。: tR=4.97分鐘，[Μ+1]+=492·34，[Μ-1]·=490·28。 實例2

對氫化鈉（2 7毫克，6 0 %於礦油）加入THF (15毫升），再 加2 -苯基-乙统橫酸[6-(2-經基-乙氧基）-5-對位-甲苯基-喃 哫-4-基]-醯胺（80毫克，參考實例1 )。混合物在rt下攪拌 1小時，再加2 -氯-5-三氟甲基-嘧啶（86毫克）。在80 °C下 繼續攪拌1 7小時。溶劑蒸發，殘留物溶於水（2 〇毫升）， 以檸檬酸酸化。懸浮液以己烷（1 5亳升）處理。收集固體物 質，以己烷：EA (1 : 1，20毫升），洗滌，乾燥後可生成2-私基-乙燒橫酸{5-對位-甲苯基-6-[2-(5-三亂甲基-ϊΐ比淀-2· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（51 ) 基氧基）-乙氧基]-嘧啶-4-基卜醯胺（96毫克）呈灰褐色粉 末。LC-MS ·· tR=5.86分鐘，[M+1]+=559.20，[Μ-1]-=557·37。 實例3

對NaH (17毫克，60%於礦油）於DME (5毫升）之懸液， 加入2-(4-溴-苯氧基）乙醇（111毫克）。混合物在5〇°C下攪 摔1小時’再加入2 -苯基-乙虎續酸（6 -氯-5-對位-甲苯基-嘧啶-4 -基）-醯胺（100毫克，參考實例1 f)及第三· 丁酸鉀 (2 5毫克）。混合物在7 (TC下攪拌1 6小時。再加入進一步 的第三-丁酸鉀（5 0毫克），並在7 0 °C下繼續攪拌1 2小時， rt下72小時。溶劑蒸發。殘留物以水處理（40毫升），以 1 0 %檸檬酸水溶液酸化，並以E A萃取(5 0毫升）。有機相 以水洗再蒸發。粗製產物自2 -丙醇中結晶，可生成灰褐色 粉末之2-苯基-乙烷磺酸{6-[2-(4-溴-苯氧基）-乙氧基]-5-對 位-甲苯基-嘧啶-4-基卜醯胺（127毫克）。LC-MS : tR=6.14 分鐘，[Μ+1]、568·38，[Μ-1].=570·15。 實例4

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（52 ) 對NaH (29毫克，60%於礦油之分散相）於DMF及THF (各 2.5宅升）混合物之懸液，加入2•苯基乙烷磺酸[6_(2_羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基]-醯 胺（150毫克）。一旦氣體的溢出停止後，加入2 ·氯嘧啶（8 2 毫克）°生成淺黃懸液以7 〇 °C下攪拌4小時。再冷卻至rt， 以EA(75亳升）稀釋，以10%檸檬酸水溶液（5〇毫升）及水 (5 0毫升）先後洗滌。有機層蒸發，留下之殘留物倒入製備 式tic板上（矽膠，〇·5毫米厚板）之ea :甲醇：飽和的氨水 (8 : 2 : 1)展開。此可完成2-苯基乙烷磺酸{5气2-甲氧基-苯 氧基）_6-[2-(嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶 基卜醯胺，呈淺黃色粉末。LC-MS : tR=4.60分鐘，[M+l]+= 602.69，[Μ-1]·=600·43 〇 實例5

2.5毫升）混合物之懸液，加入2-苯基乙燒續酸[6-(2-經基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基]-醯 胺（150毫克）。一旦氣體之溢出停止後，加入2 -氣-5-溴。密 淀（138毫克）。生成之橘色懸液在70°C下攪拌4小時。再加 一份NaH (29毫克，60%於礦油之分散相）再加2-氣-5-溴 -55- 1298323 A7 B7 五、發明説明（53 ) 嘧啶（13 8毫升）。繼績加熱及攪拌2 5小時。最後，反應混 合物冷卻至r t，再以E A稀釋（7 5毫升），並以1 〇 %擰檬酸 水溶液（5 0毫升）再以水（5 〇毫升）先後洗滌。有機層蒸發， 留下之殘留物在製備式tic板上純化（矽膠，0.5毫米厚）以 E A ··甲醇：飽和的氨水溶液（8 : 2 : 1)展開。此可生成2 -苯基乙烷磺酸{5-(2-甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5-溴嘧啶-2 -基 氧基）-乙氧基]·2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基}-醯胺，呈淺黃色粉 末。LC-MS : tR=5.11 分鐘，[Μ+1]+=680·23，[Μ-1Γ=678·36。 實例ό

% 對NaH (29亳克，60%於礦油之分散相）於DMF及THF (各 2.5毫升）混合物之懸液中，加入2-苯基乙烷磺酸[6-(2-羥基 -乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基]-醯 胺（150毫克）。在氣體之溢出停止後，加入4,6-二甲氧基-2-甲基磺醯基嘧啶（156毫克）。生成的黃色懸液在7 0°C下攪 拌4小時。最後，反應混合物冷卻至r t，以E A稀釋（7 5毫 升），再以1 0 %檸檬酸水溶液（5 0毫升）及水（5 0毫升）先後 洗滌。有機層蒸發，留下之殘留物在製備式tic板上純化 (矽膠，0.5毫米厚）以EA :甲醇：氨水（8 : 2 : 1)展開。此 可生成2 -苯基乙烷磺酸{5-(2-甲氧基-苯氧基）-6-[2-(4,6-二 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（54 ) 甲氧基-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基卜 醯胺，呈淺黃色粉末。LC-MS : tR=5.21分鐘，[M+l]+=662.69， [Μ-1]-=660·23。 實例7 - 8 6 表1至表8示出之實例，以類似實例1 - 6之方式製備，利 用參考實例1至2 9爲起始物質。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298323 五、發明説明（55 ) 表1 : A7 B7

7 1 ..σ 8 1 9 2 10 2 11 2 12 2 13 3 14 3 15 3 16 4 17 4 18 4 ..σ ..σ ,Βγ „Βγ ..σΒΓ Η Η

•IX 19 5 ry ry·· σσσ Η Η Η Η

ΒΓ

α

..IX

..IX tR = 5.41 min [Μ+ΗΓ : 570.22 [Μ-ΗΓ ： 568.16 t« = 5.11 min [Μ+ΗΓ :-[Μ-Η]* :504.11 tR = 5.26 min [Μ+ΗΓ : 530.32 [Μ-ΗΓ:-tR = 5.21 min [Μ+Η]+: 647.10 [Μ-Η]": 646.54 tR = 4.84 min [Μ+ΗΓ : 583.22 [M-Η]* :581.18 tR = 4.82 min [M+Hf : 599.34 [Μ-Η]·: 597.45 tR = 5.28 min [Μ+ΗΓ :604.11 [M-Η]·: 602.42 tR = 5.33 min [M+H]+ : 647.96 [Μ-Η+2Γ ： 647.52 tR = 4.97 min [M+H]+ ： 600.19 [M-Hp 598.28 tR = 5.51 min [M+H]+ : 589.97 _]·: 587.47 tR = 5.56 min [Μ+2+ΗΓ : 636.23 [Μ-ΗΓ ： 632.12 tR = 5.18 min [M+H+2]+ : 587.88 [Μ-ΗΓ ： 583.91 tR = 5.59 min [Μ+ΗΓ :584.10 [Μ-Η+2Γ ： 583.54 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) -58- 1298323 A7 B7 五、發明説明（56 ) 表1 :續 Ex. No Ref. Ex. No R1

R2 R3 LC-MS 20 5 21 6 22 6 23 7 24 7 25 26 27 8 28 8 29 8 30 8

tR = 5.24 min Η . [Μ+ΗΓ :536.32 [Μ-ΗΓ ： 534.40 •丫、 tR = 5.55 min H [Μ+ΗΓ :584.18 Br [M-H]* :582.12 •.丫' tR = 5.46 min H ill . [M+H]+:552.03 ^ [M-H]· :550.15 〇···. 〇··.· σσ

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 丫、 tR = 4.47 min n J [M+H]+ ： 600.95 [M-H]·: 598.84

tR = 4.97 min [M+H]+:635.16 [M-H]* ： 632.99 〇·-' 〇··-

tR = 5.02 min [M+H]+ ： 679.17 [M-H]·:- tR = 4.68 min [M+H]+:631.30 [M-H]·: 629.22 tR = 4.90 min [M+H]+ : 636.17 [M-H]*: 634.43 tR = 4.73 min [M+Hf :614.10 [M-H]* :612.15 tR = 4.68 min [M+H]+ : 632.33 [M-H]': 630.00 •丫' tR = 5.08 min 11 [Μ+ΗΓ ： 670.19 CF3 [M-H]· :668.34 -59- 1298323 A7 B7 五、發明説明（57 ) 表1 :

Ex. No Ref. Ex. No R1 R2 R3

LC-MS 31 8

32 9

〇·- . tR = 5.42 min U^nc [Μ+ΗΓ :669.05 CF3 [M-H]* :666.80 •丫' tR = 4.70 min IJ [Μ+ΗΓ ： 602.25 [M-H]· :600.18 33 9 ..、a 34 9

35

〇·-〇··...

tR = 5.19 min [Μ+Η+2Γ ： 681.96 Br [M-H]·: 678.21 tR = 4.88 min [M+H]+ : 632.24 [M-H]·: 630.35

36 10

37 10

Όσ· ..ix 38 10

39 10

40 11

H ••IX Ό 41 11

H

Br 42 11

H

tR = 5.11 min [Μ+ΗΓ : 648.57 [M-H]* :646.11 tR = 5.13 min [M+H]+ : 609.31 [M-H]*: 607.25 tR = 5.67 min [M+H]+ : 686.92 [M-H]* ： 685.02 tR = 5.30 min [M+H]+ : 639.30 [M-H]-: 637.13 tR = 5.51 min [M+H]+ : 654.92 [M-H】· ： 653.08 tR = 4.84 min [M+Na]+ : 524.32 [M-H]·: 522.00 tR = 5.38 min [M+H]+ ： 601.95 [M-H】· ： 600.33 - tR = 5.01 min [M+H]+ : 554.14 , [M-H]*: 552.03 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) -60- 1298323 A7 B7 五、發明説明（58 ) 表1 :續

R3 LC-MS atR = 5.75 min * [Μ+ΗΓ ： 59144 Cf=3 [M-H]* :588.99

tR = 5.52 min [M+H]+ ： 687.24 [M-H]·: 685.44

tR = 5.18 min [M+H]+ : 639.32 [Μ-ΗΓ: 637.14 tR = 5.25 min [M+H]+ ： 602.00 [M-H]- ： 599.99 tR = 4.89 min [M+H]+ ： 553.98 [M-H]* :551.97 -61 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（59 ) 表2 ··

48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 14 14 14 15 15 15 15 16 16 16 17 17 ,..σ..cr

,CI ..Ο01

H H H H ，H H H 〇.····σ. •·χχ

Br

，.iX

Cl

Br

、CI

Br

Br tp = 5.24 min [M+H]+ ： 532.13 [Μ-ΗΓ ： 530.35 tR = 5.31 min [M+H]+ : 576.07 [Μ-ΗΓ ： 574.19 tR = 4.95 min [M+H]. : 528.17 [M-H]* ： 526.12 tR = 5.28 min [M+H]+ ： 552.39 [M-H】.：550.27 tR = 5.33 min [Μ+Η+2Γ ： 598.29 [M-H]·: 595.43 tR = 5.07 min [M+H]+ : 532.29 [M-H]·: 529.95 tR = 4.99 min [M+H]+ : 547.89 [M-H]': 545.91 tR = 5.07 min [M+H]+:641.16 [M-H]': 638.75 tR = 4.96 min [M+H]+ : 685.12 [M-H]* ： 683.33 tR = 4.62 min [Μ+ΗΓ ： 637.18 [M-H]' ： 635.04 tR = 5.56 min [M+H]+ : 693.12 [M-H]· :691.31 tR = 5.21 min [M+H]+ : 645.35 [M-H]·: 643.48 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) -62- 1298323 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7五、發明説明（61 ) 表4 :

R3 Ex. No Ref. Ex. No R1 R2 R3 LC-MS 62 19 63 19 64 19 65 20 66 20 67 20 68 21 69 21 -64-

〇··... 〇·-0；· σ 〇·- "0 '.·α

Br 、Br tR = 4.46 min [M+H]+ : 587.43 [M-H]·: 585.40 tR = 5.00 min [M+H+2f : 667.12 [M-H+2]·: 665,47 tR = 5.71 min [Μ+Η+2Γ : 665.39 [Μ-Η+2Γ ： 662.71 ·····/、 tR = 4.43 min IJ [Μ+ΗΓ : 588.66 [M-H]·: 586.33

Br

tR = 4.93 min [Μ+Η+2Γ : 668.21 [Μ-Η+2Γ : 665.81

Br

Br tR = 5.52 min [Μ+Η+2Γ : 666.29 [M-H]·: 662.25 tR = 5.01 min [Μ+ΗΓ : 595.27 [M-H]· :593.18 tR = 5.46 min [M+H]+:673.11 [M-H+2】· ： 673.42 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（62 ) 表5 :

71 22 72 23 73 23

Ο...Ί

tR = 5.28 min [M+H+2]+ : 681.24 [M-Η]* ： 677.00 tR = 4.76 min [M+H]+ : 602.20 [M-H]· :600.18 tR = 5.24 min [M+H]+ ： 680.13 [M-H]* ： 678.14 -65-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298323 A7 B7 五、發明説明（63 ) 表6 :

R2 R3 LC-MS

tR = 5.13 min [M+Hf ： 506.25 [M-H]*: 504.26 tR = 5.62 min [Μ+Η+2Γ : 586.33 [M-H]* :582.11 tR = 4.56 min [M+H]+:615.53 [M-H]':613.40 〇.·.··

〇-〇- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

tR = 5.09 min [Μ+ΗΓ : 694.42 [M-H]': 692.21 tR = 5.09 min [M+Hf : 693.22 [M-H]':691.07 tR = 4.58 min [M+H]+ ： 616.54 [Μ-ΗΓ ： 614.29 tR = 5.20 min [M+H]+: 623.37 [Μ-ΗΓ :621.19 tR = 5.66 min [Μ+Η+2Γ : 703.51 [M-H+2]* :701.52 -66 - 1298323 A7 B7 五、發明説明（64 ) 表7 ··

82 28

83 28

0；·0；' Ό

F3 tR = 4.55 min [M+H]+ : 602.43 [Μ-ΗΓ : 600.26 tR = 5.59 min [M+H]+ : 669.49 [M-H]·: 667.40 表8 ··

H 84 85 86 29 29 29

H

Br 、Br

H a, tR = 5.71 min [Μ+Η+2Γ ： 600.18 [Μ-ΗΓ ： 596.05 tR = 6.21 min [M+H+2]+ : 598.96 [M-H】· ： 594.67 tR = 6.16 min [M+H]+: 587.19 [M-H]·: 584.74 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董） 67- 1298323

09( 以上名 公告木 %年/^月〇日修波)正替換頁 '831 3121592 A4 C4 〜櫚由本局填註）# m %

書 新型名稱 中 —^ 英 •---- 姓 文 文

治療與内皮素作用相關疾病之芳基烷-磺醯胺及包含彼 等之醫藥組合物 ARYLALKANE-SULFONAMIDES FOR TREATING DISORDERS ASSOCIATED WITH A ROLE OF ENDOTHELIN AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME 名 國 人 明作 發創 住 姓 籍 所 居 名 (名稱) 國 籍

1.湯瑪士威勒 THOMAS WELLER 3·克里斯多夫柏斯 CHRISTOPH BOSS 5·瓦特費奇力 WALTER FISCHLI

2.馬汀柏利 MARTIN BOLLI 4.馬汀克羅茲 MARTINE CLOZEL 國 I 4· 士 瑞 均 5· 3. .2. ^o ^ weu 1498m 號 號路路M64 58特特Μ路 街馬馬W特 力瑟斯U柏 茲巴莫1歐 荷市市#市 市爾爾*ά爾 根威威Μ威 尼奇奇4奇 賓艾艾ώ艾 士士 士國士 瑞瑞瑞法瑞 L2.3.4.5· 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 ACTELION PHARMACEUTICALS LTD. 瑞士 申請人 瑞士艾奇威爾市吉瓦貝街16號 名

1·雪兒 SCHERER 2.威勒 WELLER A4規格(210X297公釐）

年κ月丨1曰修⑻正替換頁 B7 I2983^^90121592 號專利申請案 中文說明書替換頁(96年10月） 五、發明説明（2 )

Brit J Pharmacol (1992) 107:85 8)。ETA及 ETB 受體在結構上 高度類似，且屬於G -蛋白質偶合受體之超族。 基於ET-1在許多疾病狀態中增加之血蒙及組織水平，已 推知病理生理作用，如高血壓，菌血病，動脈粥樣硬化， 急性心肌梗塞，充血性心臟衰竭，腎衰竭，偏頭痛及氣 喘。因此，内皮素受體拮抗劑在充作強力治療劑上已被充 份研究。已證明内皮素受體拮抗劑在各種疾病中有臨床前 及/或臨床效力，如蛛網膜下出血後之腦血管痙攣，心臟 衰竭，肺及系統高血壓，神經源發炎，腎衰竭及心肌梗 塞。 今天，尚無内皮素受體拮抗劑上市，有許多仍在臨床試 驗階段。然而，這些分子具有許多的弱點，如複雜的合 成，低溶解度，高分子量，不佳之藥物動力學，或安全性 問題（如肝酵素之增加）。 通式I化合物在内皮素受體上之抑制活性，可利用下示所 述之試驗步驟證明： 為評估通式I化合物之強度及效力，使用以下試驗： 1 )内皮素與來自攜有人類E T受體之C Η Ο細胞膜結合之抑 制作用： 在競爭結合研究中，使用可表現人類重組體ΕΤΑ或ΕΤΒ受 體之CHO細胞膜。製備來自重組體CHO細胞之膜，並如 先前所述地進行結合分析（Breu V.，et al，FEBS Lett 1993; 334:210) ° 分析之進行是在2 00微升50 mM Tris/HCl緩衝溶液pH 7.4 73605-961019.doc - 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(C^S) A4規格<210X 297公釐） Ι2983^390121592號專利申請案 中文說明書替換頁(96年10月） 年卜月β日修_正替換頁 •fLl_ 五、發明説明（8 ) -低碳坑基-硫基；芳氧基；芳基-低碳燒基-氛基；芳基-低 碳燒基；芳基-亞續酿基；雜芳基；雜芳基-氧基；雜芳 基-低碳fe基-氧基；雜芳基-胺基；雜芳基-低碳^ 基-胺 基；雜芳基-硫基；雜芳基-低碳烷基-硫基；雜芳基-低碳 烷基；雜芳基-亞磺醯基；雜環基；雜環基-低碳烷基-氧；雜環基-氧；雜環基·-胺基；雜環基-低碳烷基-胺基； 雜環基-硫基；雜環基-低碳烷基-硫；雜環基-低碳烷基； 雜環基-亞磺醯基；環烷基；環烷基-氧；環烷基-低碳烷 基-氧，〗哀基-胺基，樣坑基-低碳fe基-胺基；環燒基-硫；環烷基-低碳烷基-硫；環烷基-低碳烷基；環烷基-亞 續醯基； X代表氧；硫；NH ; CH2或一键； Y代表氧；硫或-NH-; Z代表氧；硫，-NH-或一键； Q 代表-(CH2)k- ; -(CH2)m-CEC-(CH2)p-，在 p 代表 0 (零）之 例中，Z代表一键；-CH2-環丙晞-CH2-; k代表數字2，3，4，5，或6; m代表數字1，2或3 ; p代表數字0，1，2或3 ; η代表數字1，2或3 ; 及其純的非對映立體異構物，非對映立體異構物之混合 物，非對映立體異構之外消旋物，非對映立體異構之外消旋 物混合物，及内消旋-型式，及其藥學上可接受的鹽類。 在式I定義中-若無另外陳述-所表示之低碳烷基或低碳烷 73605-961019.doc - 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(C&S) Α4規格(210Χ297公釐) /¾¾¾

12983為0121592號專利申請案 中文說明書替換頁(96年1〇月） 五、發明説明（14 ) 其中Rl及R2如上通式1所定義，及其藥學上可接受之_。 尤佳者在式V化合物中為其中R2代表雜芳美者。a 所1藥學上可接受之鹽類，包括以無機酸或有機酸❹ 成心皿，如氫«，如氫氯酸或氫漠酸；硫酸 减 二:棒樣酸，甲酸，醋酸，馬來酸，酒石酸，甲二酸 士甲冬％酸等，或在式I化合物中若其本質為酸性01 與無機驗形成，如驗或驗土金屬驗，如氫氧化1 = _，氫氧化鈣等。 玉乳化 通式I化合物可有一個以上的不對稱碳原子，且可 學j的對映體，或非對映立體異構物，對映體或非對映 乂體異構物之混合物，非對映立體異構物之外消旋物，非對 映互體異構之外消旋物混合物，也可呈内消旋-型式。本發 明包括此中所有的這些型式。混合物可以本身已知之方式 分離，即利用管柱層析，薄層層析，HPLC，結晶法等。7 由於其抑制内皮素結合之能力，所述之式〗化合物及其藥 學上可接文之鹽，可用於治療由於内皮素使管管收缩，捭 殖或發炎增加有關之疾病。此疾病之實例有：高血壓 狀疾病，心苢能不足，腎及心肌絕血，腎衰竭，腦絕血， 癡呆，偏頭痛，蛛網膜下出血，雷諾氏症候群，門脈高血 壓及肺高血壓。其也可用於動脈粥樣硬化，汽球或支架血 管造2術後預防再狹窄，發炎，胃及十二指腸潰瘍，癌 症，前列腺肥厚，性功能障礙.，聽力喪失，黑内障，慢性 支氣管炎，氣喘，革蘭氏陰性菌血症，中風，鎌刀型細胞 貧血症，血管球性腎炎，腎大腸，青光眼，糖尿病併發 73605-961019.doc _17_ 本紙張尺度適用中國國家標準(ClSJS) A4規格(210X 297公楚)

Claims (1)

1. 12983级01聰號申請案 -ί-冬申兔臺利範圍替換本(96年 六、申請專利範圍 1. 一種通式I化合物，

   通式I 其中 R代表苯基，其可視需要經一個Ci4烷基取代；。塞吩 基；或P比啶基； R2代表苯基，其可視需要經一個_取代；嘧啶基，其 可视需要經一個或二個獨立選自由鹵、三氣甲基、ci4 k基、C〗“ 氧基及C i · 4燒税基所組成之群之取代基 取代，或P比淀基，其可視需要經一個三氣甲基取代； R3代表苯基；或單-或二-取代的苯基，其中取代基係 各自獨立選自由c i · 4烷基、C ! -4烷氧基及鹵所組成之 群； R4代表氯；p比咬基；喊淀基；说p井基’或嗎福p林基， X代表氧或一键； 73605-961019.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐）

   Y代表氧； ζ代表氧； Q 代表-(CH2)k-; 或6 ; k代表數字2，3，4，f η代表數字1，2或3 ; 或通式I化合物之純的赠 體異構混合物，非對p f豆異構物，非對映] 二油田 乂骨豆異構之外消旋物，非對出 構外消旋物混合物，内消旋·型 : 受之鹽類。 〜未子上J壬 2 .根據申請專利範圍第1 氧· _币1員 < 通式I化合物，其中x代^ 或此通式I化合物藥學上可接受之鹽類。 3·根據申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中x，γ及; 代表氧，Q代表-(CH；〇k-，k = 2或3 ;且义3代表苯基或』 下列單取代之苯基：卣，C1-4烷基或（^_4烷氧基； 或此通式I化合物藥學上可接受的鹽。 4.根據申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中χ代名 氧；Q代表-(CH2)k-，k = 2或3 ; R2代表嘧啶基，其可游 需要經一個或二個獨立選自由鹵、三氟甲基、c H屈 基及C4烷氧基所組成之群之取代基取代，或吡㈤ 基，其可视需要經一個三氟甲基取代；且R3代表苯j 或為下列單取代之苯基：_，Ci 4烷基或Ci 4烷奪 基； 或此通式I化合物藥學上可接受之鹽類。 -2- 73605-961019.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. A BCD 1298323 六、申請專利範圍 5 ·根據申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中χ代表 氧’ Q代表-(CH2)2_ ; R2代表嘧咬基，其可視需要經一 個或二個獨立選自由鹵、三氟甲基、C 4烷基及C 1 _ 4 烷氧基所組成之群之取代基取代，或吡啶基，其可視 需要經一個三氟甲基取代；且R3代表苯基或為下列單 取代之苯基：鹵，C ! 4烷基或甲氧基； 或此通式I化合物藥學上可接受之鹽類。 6 ·根據申請專利範圍第1項之通式I化合物，其係為式π化 合物

   式II 其中R1 ’ R2 ’ R3，R4，γ，Q，ζ及η如申請專利範圍第i 項通式I所定義， 或此通式11化合物藥學上可接受的鹽顧/ 根據申請專利範圍第1項之通化合物，其係為式ΙΠ化 合物 73605-961019.doc -3- 1298323 申請專利範圍 ABCD R \ir N R4 八 Ν' Ύ I Οχ z R2 式III 其中R1，R2，R4，Y，Q，Z及n如申請專利範圍第1項通 式I中所定義， 或此通式111化合物藥學上可接受的鹽類。 8.根據申請專利範圍第1項之通式I化合物，其係為式IV化 合物

   式IV -4 73605-961019.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298323

   T M矛不」靶圍第1項场 所定義，或此通式化合物藥學上可接受的蹄、 •根據申請專利範圍第p員之通式【化合物，=。 化合物 /、咕為通式

   式V 其中R1，R2及η如申請專利範圍第i項中所定義， 或其藥學上可接受之鹽類。 10.根據中請專利範圍第9項之化合物，其中在式V中之作 表P疋基，其可視需要經一個或二個獨立選自由鹵、 氟甲基、C4烷基及C ^ 4烷氧基所組成之群之取代 土耳代或吡叹基，其可視需要經一個三氟甲基取 代； 或其藥學上可接受的鹽類。 11·根據申請專利範園第！項之化合物，其係選自下列包括： 73605-961019.doc _ g ^ 本紙張尺度適财關家鱗格(⑽㈣祕針 A B c D 1298323 六、申請專利範圍 2 -苯基-乙燒橫酸{6-[2-(5 -溴-喊咬-2-基氧基）-乙氧 基]-5-對位-甲苯基-嘧啶-4-基卜醯胺， 2 -苯基-乙燒績酸{6-[2-(5 -溴密淀-2-基氧基）-乙氧 基]-5-對位-甲苯基_[2,2’]聯嘧啶基-4-基}-醯胺， 2 -苯基-乙烷磺酸{5-(2-曱氧基-苯氧基）-6-[2-(嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-[2,2’]聯嘧啶基-4-基卜醯胺， 2 -苯基-乙烷磺酸{5-(2-曱氧基-苯氧基）-6-[2-(5-曱氧 基-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]_[2,2’]聯嘧啶基-4-基卜醯 胺， 2 -硫苯-2 -基-乙烷磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-(4-氯-苯基）-嘧啶-4-基]-醯胺， 2-硫苯-2-基-乙烷磺酸{5-(4-氯苯基）-6· [2-(5-甲氧基-口密咬-2-基氧）-乙氧基]密咬-4-基}-酸胺，及 2 -吡啶-2-基-乙烷磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基）-2-吡啶-4-基-嘧啶- 4-基]-醯胺， 或其藥學上可接受之鹽類。 12.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列包括： 2-苯基-乙烷磺酸{6-[2-(嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-對 位-甲苯基-P密咬-4 -基}-醯胺； 2 -本基-乙fe續酸{5-對位-甲苯基- 6- [2-(5-二氣甲基_ p比咬-2-基氧基）-乙氧基]密症-4-基}-酿胺； 2-苯基-乙烷磺酸{6-[2-(4 -溴-苯氧基）-乙氧基]-5-對 位-甲苯基-0密咬-4-基}-酿胺， 73605-961019.doc - 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）· A B c D 1298323 六、申請專利範園 2 -苯基-乙燒續酸{5-(2 -甲氧1基-苯乳基）-6-[2-(p密淀_ 2-基氧基）-乙氧基]-[2,2’]二嘧啶基-4-基卜醯胺； 2 -苯基-乙坑續酸[6 - [ 2 - ( 5 -〉臭-喃咬-2 -基氧i基）-乙氧 基]-5 -(.2 -甲氧基-苯氧基）-[2,2V]二口密症基-4 -基]-酿 胺； 2 -苯基-乙坑橫酸[6 - [ 2 - (4，6 -二甲乳基-p密咬-2 -基氣 基）-乙氧基]-5-(2 -甲氧基-苯氧基）-[2,2’]二嘧啶基-4-基]-驢胺， 2 -苯基乙續酸{6-[2-(5 - >臭-p密淀-2-基爲基）-乙氧 基]-5 -對位-甲苯基密淀-4-基}-酸胺， 2 -苯基··乙橫酸{6-[2-(5 -甲基密咬-2-基乳基）-乙氧 基]-5 -對位-甲苯基-p密咬-4 -基}-酿胺， 2 -苯基-乙燒績酸{6-[2-(5 -氯密咬-2-基氧基）-乙氧 基]-2 - p比咬-4 -基-5 -對位-甲琴基-p密咬-4 -基}-酸胺， 2 -苯基-乙燒橫酸{6-[2-(5->臭-口密淀-2-基氧基）-乙氧1 基]-2 -p比淀-4-基-5-對位-甲苯基密沒-4-基}-酸胺， 2 -苯基-乙燒續酸{6-[2-(5 -甲基密咬-2-基氧基）-乙氧 基]-2 - p比症-4 -基-5 -對位-甲苯基-p密咬-4 -基}-酿胺， 2 -苯基-乙:fe續酸{6-[2-(5 -甲氧基-喊咬-2-基氧基）-乙 氧基]-2 -吡啶-4 -基-5 -對位-甲苯基-嘧啶-4 -基}-醯胺； 2-苯基-乙烷磺酸{6-[2-(5-氯-嘧啶-2-基氧基）-乙氧 基]-5-對位-甲苯基-[2,2^]二p密呢基-4-基}-酿胺， 2 -苯基-乙坑績酸{6-[2-(5->臭-0密淀-2-基氧基）-乙氧| 基]-5-對位-甲苯基- [2,2’]二p密咬基-4-基}-酿胺， 73605-961019.doc - 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 8 8 8 8 A B c D 1298323 六、申請專利範圍 2 -苯基-乙烷磺酸{6-[2-(5 -甲氧基-嘧啶-2-基氧基）-乙 氧基]-5-對位-甲苯基-[2，2’]二嘧啶基-4-基卜醯胺； 2 -苯基-乙烷磺酸{ 5 - (4 -溴-苯基）-6 - [ 2 - ( 5 -氯-嘧啶-2 -基氧基）-乙氧基]-p密淀-4-基}-酸胺； 2 -冬基-乙fe續酸{ 5 - (4 - >臭-苯基）-6 - [ 2 - ( 5 - >臭-口密淀-2 ~ 基氧基）-乙氧基]-墙啶-4 -基卜醯胺； 2-苯基-乙烷磺酸{5-(4-溴-苯基）-6-[2-(5 -甲氧基-嘧 淀-2-基氧基）-乙氧基]密咬-4-基}-酸胺； 2 -苯基-乙烷磺酸[6-[2-(5 -溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧 基]-5-(3,4-二甲基-苯基）-嘧啶-4-基]-醯胺； 2-苯基-乙烷磺酸{5-(3,4-二甲基-苯基）-6-[2-(5 -甲氧 基-P密淀-2-基氧基）-乙氧基]密症-4-基}-_：胺； 2 -苯基-乙烷磺酸[6-[2-(5 -溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧 基]-5-(2，4 -二曱基-苯基）密淀-4 -基]-酿胺； 2 -苯基-乙烷磺酸{ 5 - (2，4 -二甲基-苯基）-6 - [ 2 - ( 5 -曱基 磺醯基-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-嘧啶-4-基卜醯胺； 2-苯基-乙烷磺酸{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-2-吡啶-4-基-6-[2-( 口密咬-2-基乳基）-乙氧基]-口密淀-4-基}-酿胺； 2-苯基-乙烷磺酸[6-[2-(5-氯-嘧啶-2-基氧基）-乙氧 基]-5-(2 -甲乳基-豕乳基）-2 -ρ比咬-4 -基-喊淀-4 -基]-酿 胺； 2 -苯基-乙烷磺酸[6-[2-(5 -溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧 基]-5-(2 -甲氧基-苯氧基）-2-p比咬-4-基-喊淀-4 -基]-酿 胺； 73605-961019.doc - 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 8 8 8 8 ABCD 1298323 六、申請專利範圍 2-苯基-乙烷磺酸{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5 -甲氧 基-p密淀-2-基乳基）-乙乳基]-2 - p比淀-4-基密咬-4-基}~ 醯胺； 2-苯基-乙烷磺酸[6-[2-(5-氯-嘧啶-2-基氧基）-乙氧 基]-5-(2 -甲氧基-苯氧基）-[2,2f]二嘧啶基-4 -基]-醯 胺； 2 -苯基-乙坑績酸{5-(2 -甲乳基-苯乳基）-6-[2-(5 -甲 基-p密淀-2-基乳基）-乙氧基]-[2,2*]二喃淀基-4-基}酿 胺； 2 -苯基-乙fe續酸{5-(2 -甲乳基-苯氧基）-6-[2-(5 -甲氧 基-口密淀-2-基氧基）-乙氧基]-[2,21二p密淀基-4 -基}-酿 胺； 2-苯基-乙烷磺酸{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5-三氟 甲基-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]_[2,2’]二嘧啶基-4-基}- 醯胺； 2 -苯基-乙坑績酸{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5 -三氣 甲基-p比咬-2-基氧基）-乙氧基]-[2,2’]二p密咬基-4-基}_ 醯胺； 2 -苯基-乙燒續酸{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-2 -外bp井-2 -基_ 6-[2-( 口密咬-2-基乳基）-乙氧基]密咬-4-基}-酸胺， 2 -苯基-乙坑績酸[6-[2·(5->臭密咬-2-基氧基）-乙氧 基]-5-(2 -甲氧基-苯乳基）-2-7比呼-2-基密淀-4-基]-酿 胺； 2 -苯基-乙燒續酸{5-(2 -曱氧基-豕乳基）-6-[2-(5 -甲氣 73605-961019.doc - 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

   8 8 8 8 A BCD 1298323 六、申請專利範圍 基密淀-2-基氧基）-乙氧基]-2-ptb^-2 -基-喃淀-4-基}_ 醯胺； 2 -苯基-乙:橫酸{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5 -甲基 石黃酿基-癌遠-2 -基氧基）-乙氧!基]-2 - p比喷-2 -基-喃旋-4 · 基卜醯胺； 2 -苯基-乙燒橫酸{5-(2 -甲氧基-苯乳基）-2 -嗎福淋-4-基-6- [2-(喃淀-2-基氣基）-乙氧基]-哺淀-4-基}-酿胺， 2 -苯基-乙燒績酸[6-[2-(5-'/臭密淀-2-基氧基）-乙氧 基]-5-(2 -甲氧基-苯乳基）-2 -嗎福p林-4 -基-喊淀-4-基]_ 醯胺； 2 -苯基-乙:橫酸{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5 -甲氧 基-p密淀-2-基氧基）-乙氧1基]-2 -嗎福琳-4-基-。密症-4_ 基卜醯胺； 2 -苯基。乙：橫酸{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5 -甲基 石黃酿基-p密淀-2 -基氧基）-乙乳基]-2 -嗎福。林-4 -基-喊度-4基卜醯胺； 2 -苯基-乙燒績酸{5-(2 -曱氧基-苯氧基）-6-[2-(p密咬_ 2 -基乳基）-乙氧基]-。密咬-4 -基}-酿胺， 2 -苯基-乙燒續酸[6-[2-(5->臭密咬-2-基氧基）-乙乳 基]-5-(2 -甲氧基-苯氧基）_p密咬-4-基]-酿胺， 2 -苯基-乙續酸{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5 -甲氧 基-p密p足-2-基乳基）-乙氧1基]-喊咬-4-基}-酿胺， 2 -苯基-乙:fe續酸{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5 -二氟 曱基-^比17足-2 -基氧基）-乙氧基]-哺淀-4-基}-酿胺， 73605-961019.doc - 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 8 8 8 8 A B CD 1298323 六、申請專利範圍 2 -苯基-乙坑橫酸[6-[2-(5 -〉臭密咬-2-基氧基）-乙氧 基]-5-(3 -甲氧基-苯氧基）-2 -嗎福琳-4-基密淀-4-基]·* 醯胺； 2 -苯基-乙坑續酸{5-(3 -甲乳基-苯氧基）-6- [2-(5 -甲氧 基-p密淀-2-基氧基）-乙氧基]-2 -嗎福琳-4-基-p密淀-4-基卜醯胺； 2 -苯基-乙:fe績酸[6-[2-(5-〉臭密淀-2-基乳基）-乙氧 基]-5-(3 -甲氧基-苯氧基）-p密咬-4-基]-酿胺， 2 -苯基-乙坑績酸{5-(3 -甲乳基-苯氧基）-6-[2-(5 -甲氧 基-p密淀-2-基氧基）-乙乳基]-p密淀-4 -基}-酿胺； 2 -硫苯-2 -基-乙燒績酸{6-[2-(5-氯-口密咬-2-基乳基）~ 乙乳基]-5-對位-甲苯基密淀-4-基}-酿胺， 2 -硫苯-2 -基-乙坑續酸{6-[2-(5 - >臭-口密咬-2-基氧基）-乙氧》基]-5 -對位-甲苯基密淀-4-基}-驢胺， 2 -硫苯-2 -基-乙燒橫酸{6-[2-(5 -甲氧1基-。密咬-2 -基氧 基）-乙氧基]-5 -對位-甲苯基密口足-4-基}-酿胺， 2-硫苯-2 -基-乙烷磺酸{ 5-(4 -氯-苯基）-6-[2-(5-氯-嘧 淀-2 -基氧基）-乙氧基]密咬-4-基}-酿胺， 2 -硫苯-2 -基-乙虎石黃酸[6-[2-(5-'/臭-口密遠-2-基乳基）-乙 氧基]-5-(4 -氯-苯基）-癌咬-4-基]-酿胺， 2 -硫苯-2 -基-乙燒橫酸{5-(4 -氯-苯基）-6-[2-(5 -甲基~ 口密淀-2-基乳基）-乙氧基]密症-4 -基}-酿胺， 2-硫苯-2-基-乙烷磺酸{ 5-(4·氯-苯基）-6-[2-(5 -甲氧 基-p密咬-2-基乳基）-乙乳基]密咬-4-基}-酿胺， 73605-961019.doc - 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）.

   8 8 8 8 A B c D 1298323 六、申請專利範圍 2 -硫苯-2 -基-乙燒續酸[6-[2-(5 -氯-口密淀-2 -基乳基）-乙 氧基]-5-(2 -甲氧基-苯氧基）-2 -ρ比咬-4-基密淀-4-基]_ 醯胺； 2 -硫苯-2 -基-乙燒續酸[6 - [ 2 - ( 5 - >臭-。密咬-2 -基氧基）-乙 氧》基]-5-(2 -甲氧1基-苯乳基）-2 -p比淀-4-基密淀-4-基]·» 醯胺； 2 -硫苯-2-基-乙坑續酸{5-(2 -甲氧基-苯氧1基）-6-[2_ (5 -曱氧基密淀-2-基氧基）-乙氧基]-2-p比症-4*基-口密 啶-4-基卜醯胺； 2 -硫苯-2 -基-乙坑續酸[6-[2-(5->臭-口密淀-2-基氧基）-乙 氧基]-5-(2 -甲氧1基-苯氧基）-2 -嗎福琳-4 -基密淀- 4-基]-醯胺； 2 -硫苯-2 -基-乙fe橫酸{5-(2 -甲氧1基-苯乳基）-6-[2_ (5 -甲乳基密淀-2·基乳基）-乙氧基]-2 -嗎福p林-4 -基口密 啶-4 -基}醯胺； 2 - ρ比淀-2 -基-乙燒續酸{5-(2 -甲氧基-苯氧基 4 -基-6- [2-(。密攻-2-基氧基）-乙氧基]-口密咬-4-基}-驢 胺；‘ 2 - ρ比咬-2 -基-乙續酸[6-[2-(5->臭-。密咬-2-基氧基）-乙 氧基]-5-(2 -曱氧基-苯氧基）-2-吡啶-4 -基-嘧啶-4 -基]- 醯胺； N-{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-2 -吡碇-4-基-6- [2-(嘧啶- 2-基乳基）-乙氧基]-0密咬-4-基}-(!1-苯基-甲燒續胺， 1^-[6-[2-(5->臭-。密淀-2-基氣基）-乙氧基]-5-(2-甲乳 73605-961019.doc - 12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

   8 8 8 8 A B c D 1298323 六、申請專利範圍 基-苯氣基）-2-7比淀-4 -基密喊-4 -基]-C -苯基-甲燒續 胺； ^-[6-[2-(4-溴-苯氧基）-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧 基）-2 - p比症-4 -基密咬-4-基]-C -苯基-甲fe續胺， N-{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-6-[2-(嘧啶-2-基氧基）-乙氧 基]-[2,2f]二p密咬基-4-基}-〇-苯基-甲橫胺， N-[6 -[2-(5 - >臭-口密淀-2-基氧基）-乙氧基]-5-(2 -甲氧 基-苯氧基）-[2,2」二哺淀基-4-基]-C -苯基-甲坑續胺； !^[6-[2-(4-溴-苯氧基）-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧 基）-[2,21二p密咬基-4 -基]-C -苯基-甲燒續胺； N-{5-(2 -甲乳基-苯乳基）-2 -嗎福琳-4 -基-6 - [ 2 - ( p密咬-2-基氧基）-乙氧基]-喃症-4-基丨-C-苯基-甲燒續胺， N-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-(2 -甲氧 基-苯乳基）-2 -嗎福1^林-4-基密咬-4-基]-C -苯基-曱燒續 胺； N-{5-(2 -甲氧基-苯乳基）-2-p比咬-4-基-6- [2-( 口密咬- 2-基氧基）-乙氧基]-0密0定-4-基}-(11-對位-甲苯基-甲：績 胺； 1^-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基）-乙氧基]-5-(2-甲氧 基-苯乳基）-2 - p比淀-4 -基-p密症-4 -基]-C -對位-甲本*基_ 甲：績胺； N - { 5 - (2 -甲氧基-苯氧基）-2 -吡畊-2 -基-6 - [ 2 -(嘧啶-2 -基.氧基）-乙乳基]-喃咬-4-基}-C-對位-甲苯基-甲燒石黃 胺； 73605-961019.doc - 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 8 8 8 8 ABCD 1298323 六、申請專利範圍 N-[6-[2-(5->臭-口密咬-2 -基氧基）-乙氧基]-5-(2 -甲乳 基-苯氧基）-2-ptb喷-2-基密咬-4-基]-C-對位-曱苯基-甲烷磺胺； 3 -苯基-丙燒-l -續酸{6-[2-(p密咬-2 -基氧基）-乙乳基]_ 5-對位-甲苯基-嘧啶-4-基}-醯胺； 3 -苯基-丙:fe-Ι -續酸{6-[2-(5->臭-喃淀-2-基氧基）-乙乳 基]-5 -對位-甲苯基-p密淀-4-基}-酸胺， 3 -苯基-丙坑-1 -橫酸{5-(2-甲氧基-苯氧基）-2 -ρ比食-4_ 基-6- [2-( 口密咬-2-基氧基）-乙乳基]-口密淀-4-基}-酿胺， 3 -苯基-丙燒-1-橫酸[6-[2-(5->臭密淀-2-基乳基）-乙氧 基]-5-(2 -甲氧1基-苯乳基）-2 -p比淀-4-基密淀-4-基]-酸 胺； 3 -苯基-丙坑-1 -橫酸{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-6-[2-(。密 淀-2-基乳基）-乙乳基]-[2,21二。密淀基-4-基}-酸胺.， 3-苯基-丙燒-1-續酸[6-[2-(5->臭-。密淀-2-基乳基）-乙乳 基]-5-(2 -甲氧基-苯氧基）-[2,2’]二嘧啶基-4-基]-醯 胺， 3 -苯基-丙坑-1 -續酸{5-(2 -甲氧基-苯氧1基）-2-嗎福琳_ 4 -基- 6- [2-(p密攻-2-基氧基）-乙氧基]喃咬-4.-基}-龜 胺； 3 -苯基·丙fe-Ι -續酸[6-[2-(5->臭密攻-2-基氧1基）-乙氧 基]-5-(2 -甲氧基-苯氧1基）-2 -嗎福p林-4 -基-p密淀-4 -基]~ 醯胺； N-{5-(2 -甲氧基-苯氧基）-6-[3-(嘧啶-2-基氧基）-丙氧 73605-961019.doc - 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1298323 as B8 C8 ------- .… D8 六、申請專利範園 基-[2,2’]二嘧啶基·4-基]-c_苯基·甲烷磺胺； N-{5-(2_甲氧基_苯氧基）-6-[3_(5-三氟甲基_吡啶-2_ 基氧基）-丙氧基_[2,2，]二嘧啶基-4 -基]-C_苯基-甲烷磺 胺·， ’ 3-苯基·丙烷_丨_磺酸{6_[3_(5_溴_嘧啶_2_基氧基丙氧 基-5 -對位·甲苯基·嘧啶_ 4 _基]·醯胺； 3·苯基-丙烷-續酸{6_[3_(5-溴-吡啶_2-基氧基）·丙 氧基卜5 —對位·甲苯基-嘧啶-4 -基} •醯胺；及 3_苯基-丙院-卜磺酸{5•對位-甲苯基_6_[3_(5_三氟甲 基—P比咬—2 -基氧基）-丙氧基]-癌唆-4-基}-醯胺。 13· —種可治療與内皮素作用有關之失調症之藥學組合物， 該失調症係選自由高血壓、絕血、血管痙攣、心絞痛及癌 症所組成之群’其中該藥學組合物含有根據申請專利範圍 第1至1 1項中任一項之化合物及一般的載劑物質及佐 劑。 14· 一種可治療與内皮素作用有關之失調症之藥學組合物， 該失調症係選自由偏頭痛、氣喘及發炎失調症所組成之 群’其中該藥學組合物含有·根據申請專利範圍第1至i J 項中任一項之化合物及一般的載劑物質及佐劑。 15·根據申請專利範圍第1至丨丨項中任一項之化合物，該化 合物或其藥學上可接受的鹽係可充作藥物使用以治療與 内皮素作用有關之失調症，該失調症係選自由高血壓、 絕血、血管痙攣、心絞痛、癌症、偏頭痛及發炎失調症 所組成之群。 -15· 73605-961019.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A B CD 1298323 六、申請專利範圍 16. —種根據申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合物或 其藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供治療與内 皮素作用有關之失調症用之藥學組合物，該失調症係選 自由高血壓、絕血、血管痙攣、心絞痛及癌症所組成之 群。 17. —種根據申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合物或 其藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備工治療與内 皮素作用有關之失調症用之藥學組合物，該失調症係選自 由偏頭痛、氣喘及發炎失調症所組成之群。 73605-961019.doc - 16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）