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TW201406391A - 抗－ｉｌ－２３抗體 - Google Patents

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TW201406391A
TW201406391A TW102115768A TW102115768A TW201406391A TW 201406391 A TW201406391 A TW 201406391A TW 102115768 A TW102115768 A TW 102115768A TW 102115768 A TW102115768 A TW 102115768A TW 201406391 A TW201406391 A TW 201406391A
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TW102115768A
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Gerald Henry Nabozny
Annette Bettina Galler
Patrick Garidel
William Troy Loging
Steven John Padula
Torsten Schultz-Fademrecht
Elaine Ee-Ling Wang
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

本發明係關於抗-IL-23p19結合化合物，特定言之新穎之人類化抗-IL-23p19抗體，醫藥組合物及使用其之治療及診斷方法以及組合物。

Description

抗-IL-23抗體
本發明大體上係關於用於診斷性及治療性用途之抗-IL-23p19抗體。更特定言之，揭示用於治療各種疾病或病症之人類化抗-IL-23p19抗體及使用方法。亦揭示包含此等化合物之醫藥組合物及套組。
高等真核生物會對病原體起複雜反應，該反應係由先天性免疫反應起始且隨後為應變性免疫反應。此兩種機制一起不僅根除感染生物體之病原體而且亦產生針對未來暴露之長期免疫反應。缺乏此等反應會使應變性免疫反應之感染及/或變化敏感性增加，導致慢性炎症及自體免疫性。IL-12為一種由p40及p35蛋白次單元組成之雜二聚細胞激素，其長時間以來被視為先天性免疫反應之標誌性細胞激素，對應變性免疫性具有較大影響。然而，關於此細胞激素之生物學作用之研究的資料所產生之結果混亂。舉例而言，儘管缺乏p40之小鼠對膠原蛋白(Collagen)誘發之關節炎(CIA)及實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)具有抗性，但缺乏p35之小鼠易感患以上兩種疾病且甚至顯示惡化之疾病。此等難題隨著在1990年代後期發現在免疫反應中具有不同作用之IL-12細胞激素家族新成員IL-23而開始得以解決。
IL-23由與IL-12共用之次單元(p40)及獨特p19次單元構成。儘管共有此p40次單元，但IL-23及IL-12之作用極不相同。IL-12經由促進 Th1細胞分化、增殖及活化而對Th1反應極為重要。相比之下，IL-23支持新近確定之一組CD4+ T輔助細胞之發育及維持，該等CD4+ T輔助細胞由於能夠產生IL-17及相關細胞激素而稱為Th17細胞。日益增多的證據表明IL-23涉及於慢性自體免疫炎症中且調節IL-23活性可提供針對自體免疫疾病之有前途療法。
因此，需要具有有益藥理學性質之針對IL-23之拮抗劑分子，其可用作治療人類疾病，特定言之免疫及自體免疫疾病之治療劑。
因此，本發明之一個目標在於提供抗-IL-23拮抗劑分子，特定言之對IL-23具有高結合親和力之抗-IL-23拮抗劑分子。
本發明之另一目標在於提供對IL-23具有高特異性之抗-IL-23拮抗劑分子。
本發明之另一目標在於提供對IL-23與其受體之締合具有高阻斷活性之抗-IL-23拮抗劑。
本發明之另一目標在於提供具有強力細胞活性之抗-IL-23拮抗劑。
本發明之另一目標在於提供具有有利生物可用性之抗-IL-23拮抗劑。
本發明之另一目標在於提供具有有利生物物理學性質之抗-IL-23拮抗劑。
本發明之另一目標在於提供用於抗體分子、特定言之用於抗-IL23p19抗體之醫藥組合物。本發明之一特定目標在於提供具有有利穩定性及儲存性之用於抗體分子之醫藥組合物。
本發明之其他目標包括上述任何目標之組合。
本發明解決以上需要且提供與IL-23蛋白之p19次單元結合之抗體。在一個態樣中，本發明抗體以高親和力與人類IL-23結合。在另 一態樣中，本發明抗體抑制IL-23刺激之小鼠脾細胞產生IL-17。在另一態樣中，本發明抗體不與作為IL-23之密切相關家族成員之IL-12結合亦不拮抗IL-12。
在一個實施例中，本發明提供由小鼠融合瘤產生之抗-IL-23p19抗體，例如單株抗體。在一個實施例中，本發明提供全長抗-IL-23p19抗體。在另一實施例中，本發明提供抗-IL-23p19人類化抗體，例如人類化單株抗-IL-23p19抗體，例如全長人類化單株抗-IL-23p19抗體。在一個態樣中，本發明之人類化抗體以高親和力與人類IL-23結合。在另一態樣中，本發明之人類化抗體亦以高親和力與食蟹獼猴(cynomolgus)IL-23結合。在另一態樣中，本發明之人類化抗體抑制DB細胞中由IL-23誘導之STAT3磷酸化。在另一態樣中，本發明之人類化抗體藉由與IL-23之p19次單元結合來拮抗IL-23之作用，例如如藉由對諸如IL-17及IL-22之細胞激素之抑制所量測，該等細胞激素係由IL-23刺激產生。在另一態樣中，本發明之人類化抗體具有有利藥物動力學(PK)概況。在另一態樣中，本發明之人類化抗體具有有利生物物理學性質，諸如品質、穩定性或溶解性，例如如由呈單體形式之抗體之百分比所定義。
其他實施例涵蓋編碼本發明抗體之DNA分子、包含此等DNA分子之表現載體及宿主細胞、及製備本發明抗體之方法。本發明另外提供本發明抗體特定言之針對免疫及自體免疫疾病之治療性用途。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含輕鏈CDR1(L-CDR1)序列SEQ ID NO：1、4、6、7、8、11、15、18、19、22、27或30；輕鏈CDR2(L-CDR2)序列SEQ ID NO：2、5、9、12、16、20、23、25、28或31；輕鏈CDR3(L-CDR3)序列SEQ ID NO：3、10、13、14、17、21、24、26、29或32；重鏈CDR1(H-CDR1)序列SEQ ID NO：33、36、38、40、43、45、 48、51、54、57、60、63、66、67、68、69、77或80；重鏈CDR2(H-CDR2)序列SEQ ID NO：34、39、41、46、49、52、55、58、61、64、70、72、73、75、78或81；及重鏈CDR3(H-CDR3)序列SEQ ID NO：35、37、42、44、47、50、53、56、59、62、65、71、74、76、79或82。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段包含輕鏈可變區，其包含以上所列L-CDR1、以上所列L-CDR2及以上所列L-CDR3；及重鏈可變區，其包含以上所列H-CDR1、以上所列H-CDR2及以上所列H-CDR3。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含分別為SEQ ID NO：1、2、3、33、34及35之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：4、5、3、36、34及37之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：1、2、3、38、39及35之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：6、2、3、40、41及42之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：7、2、3、43、41及44之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：8、9、10、45、46及47之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；分別為SEQ ID NO：8、9、10、48、49及50之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：11、12、13、51、52及53之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：7、2、14、54、55及56之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：15、16、17、57、58及59之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H- CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：18、16、17、60、61及62之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：19、20、21、63、66、67或68、64及65之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：22、23、24、69、70及71之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：22、25、26、55、72及71之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：8、9、10、45、73及74之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：27、28、29、45、75及76之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：8、9、10、77、78及79之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分別為SEQ ID NO：30、31、32、80、81及82之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段包含輕鏈可變區，其包含以上所列L-CDR1、L-CDR2及L-CDR3組合；及重鏈可變區，其包含以上所列H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3組合。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：84之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：121之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：86之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：123之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：88之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：125之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：90之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：127之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：91之輕鏈可變 區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：128之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：93之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：130之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：95之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：132之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：97之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：134之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：99之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：136之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：101之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：138之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：103之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：140之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：105之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：142之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：107之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：144之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：109之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：146之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：111之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：148之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：113之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：150之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：115之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：152之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：117之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：154之重鏈可變區；或含有胺基酸序列SEQ ID NO：119之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：156之重鏈可變區。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有選自由SEQ ID NO：158、160、162及164組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區及含有選自由SEQ ID NO：166、168、170及172組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段對IL-23之KD小於40pM或小於20pM或小於10pM或小於1pM。
在另一實施例中，本發明提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其在由SEQ ID NO：181之胺基酸殘基108至126及胺基酸殘基137至151組成之抗原決定基處與人類IL-23p19結合。
在另一實施例中，本發明提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其與本發明抗體競爭性結合人類IL-23p19。在一個實施例中，本發明提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其與包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：174之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：176之重鏈之人類化單株抗-IL-23p19抗體競爭性結合人類IL-23p19。在一個實施例中，本發明提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其與包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：174之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：178之重鏈之人類化單株抗-IL-23p19抗體競爭性結合人類IL-23p19。在一個實施例中，本發明提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其與包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：180之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：176之重鏈之人類化單株抗-IL-23p19抗體競爭性結合人類IL-23p19。在一個實施例中，本發明提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其與包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：180之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：178之重鏈之人類化單株抗-IL-23p19抗體競爭性結合人類IL-23p19。
在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為人類化抗體。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為單株抗體。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為全長抗體。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為人類化單株抗體，例如全長人類化單株抗體。在一個實施例中，抗原結合片段為Fab、F(ab')2或單鏈Fv片段。在一個實施例中，抗原結合片段包含輕 鏈可變區及重鏈可變區。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列SEQ ID NO：19(CDR1-L)；胺基酸序列SEQ ID NO：20(CDR2-L)；胺基酸序列SEQ ID NO：21(CDR3-L)；胺基酸序列SEQ ID NO：63、66、67或68(CDR1-H)；胺基酸序列SEQ ID NO：64(CDR2-H)；及胺基酸序列SEQ ID NO：65(CDR3-H)。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列SEQ ID NO：19(CDR1-L)；胺基酸序列SEQ ID NO：20(CDR2-L)；胺基酸序列SEQ ID NO：21(CDR3-L)；胺基酸序列SEQ ID NO：66(CDR1-H)；胺基酸序列SEQ ID NO：64(CDR2-H)；及胺基酸序列SEQ ID NO：65(CDR3-H)。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含輕鏈可變區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：19(CDR1-L)、胺基酸序列SEQ ID NO：20(CDR2-L)及胺基酸序列SEQ ID NO：21(CDR3-L)；及重鏈可變區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：63、66、67或68(CDR1-H)、胺基酸序列SEQ ID NO：64(CDR2-H)及胺基酸序列SEQ ID NO：65(CDR3-H)。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含輕鏈可變區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：19(CDR1-L)、胺基酸序列SEQ ID NO：20(CDR2-L)及胺基酸序列SEQ ID NO：21(CDR3-L)；及重鏈可變區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：66(CDR1-H)、胺基酸序列SEQ ID NO：64(CDR2-H)及胺基酸序列SEQ ID NO：65(CDR3-H)。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗 原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含輕鏈可變區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：158、160、162或164之任一者；及重鏈可變區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：166、168、170或172之任一者。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：160之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：166之重鏈可變區。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：160之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：168之重鏈可變區。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：158之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：166之重鏈可變區。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：158之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：168之重鏈可變區。
在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為人類化抗體。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為單株抗體。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為全長抗體。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為人類化單株抗-IL-23p19抗體，例如全長人類化單株抗體。在一個實施例中，抗原結合片段為Fab、F(ab')2或單鏈Fv片段。在一個實施例中，抗原結合片段包含輕鏈可變區及重鏈可變區。
在一個實施例中，本發明另外提供一種包含胺基酸序列SEQ ID NO：166或168與人類IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA或IgE重鏈恆定區連接之抗體。一種包含胺基酸序列SEQ ID NO：166或168與人類IgG1重鏈恆定區連接之抗體。一種包含胺基酸序列SEQ ID NO：158或160與人類κ或λ輕鏈恆定區連接之抗體。一種包含胺基酸序列SEQ ID NO：158或160與人類κ輕鏈恆定區連接之抗體。
在一個實施例中，本發明另外提供一種包含胺基酸序列SEQ ID NO：166或168與人類IgG1重鏈恆定區連接；及胺基酸序列SEQ ID NO：158或160與人類κ輕鏈恆定區連接之抗體。
在一個實施例中，本發明另外提供一種人類化單株抗-IL-23p19抗體，其包含含有選自由SEQ ID NO：158、160、162及164之任一者組成之群之胺基酸序列的輕鏈可變區及含有選自由SEQ ID NO：166、168、170及172之任一者組成之群之胺基酸序列的重鏈可變區。
在一個實施例中，本發明另外提供一種人類化單株抗-IL-23p19抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：160之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：166之重鏈可變區。
在一個實施例中，本發明另外提供一種人類化單株抗-IL-23p19抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：160之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：168之重鏈可變區。
在一個實施例中，本發明另外提供一種人類化單株抗-IL-23p19抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：158之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：166之重鏈可變區。
在一個實施例中，本發明另外提供一種人類化單株抗-IL-23p19抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：158之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：168之重鏈可變區。
在一個實施例中，本發明另外提供一種人類化單株抗-IL-23p19抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：174或180之輕鏈及含有胺 基酸序列SEQ ID NO：176或178之重鏈。
在一個實施例中，本發明另外提供一種人類化單株抗-IL-23p19抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：174之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：176之重鏈。
在一個實施例中，本發明另外提供一種人類化單株抗-IL-23p19抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：174之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：178之重鏈。
在一個實施例中，本發明另外提供一種人類化單株抗-IL-23p19抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：180之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：176之重鏈。
在一個實施例中，本發明另外提供一種人類化單株抗-IL-23p19抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：180之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：178之重鏈。
在另一實施例中，本發明係關於一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含人類化輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：160之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：160之可變域輕鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致的構架區；及人類化重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：166之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：166之可變域重鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致的構架區。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為人類化單株抗體，例如全長人類化單株抗體。
在另一實施例中，本發明係關於一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含人類化輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：160之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：160之可變域輕鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致的構架區；及人類化重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：168之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：168之可變域重鏈胺基 酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致的構架區。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為人類化單株抗體，例如全長人類化單株抗體。
在另一實施例中，本發明係關於一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含人類化輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：158之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：158之可變域輕鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致的構架區；及人類化重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：166之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：166之可變域重鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致的構架區。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為人類化單株抗體，例如全長人類化單株抗體。
在另一實施例中，本發明係關於一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含人類化輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：158之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：158之可變域輕鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致的構架區；及人類化重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：168之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：168之可變域重鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致的構架區。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為人類化單株抗體，例如全長人類化單株抗體。
在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之特徵可進一步在於對人類IL-23之KD等於或小於1pM。在一個態樣中，在50%人類血清中結合締合速率無變化。
在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之特徵可進一步在於其活體外阻斷IL-23與人類IL-23R/Fc結合。
在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之特徵可進一步在於其不與人類IL-12結合。
在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之特徵可進一步在於其抑制小鼠脾細胞中由人類IL-23誘導之IL-17產生，IC50等於或小於20pM。
在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之特徵可進一步在於其抑制人類DB細胞中由人類IL-23誘導之STAT3磷酸化，IC50等於或小於40pM。
在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之特徵可進一步在於其不具有預測之ADCC/CDC活性。
在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之特徵可進一步在於其對食蟹獼猴IL-23之KD等於或小於1pM。
在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之特徵可進一步在於其不具有與小鼠或大鼠IL-23之交叉反應性。
在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之特徵可進一步在於其抑制小鼠耳中由人類IL-23誘導之IL-17及IL-22產生，在1mg/kg下對兩種細胞激素之抑制均為80%或80%以上。
在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之特徵可進一步在於如藉由差示掃描熱量測定術所測定熔融溫度為83℃。
在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之特徵可進一步在於如藉由紫外光譜法量測且藉由混濁度監測溶解度等於或大於100mg/ml。
在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之特徵可進一步在於其以至少90%單體形式或至少92%單體形式或至少95%單體形式存在於緩衝液中。
在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之特徵可進一步在於其以至少90%單體形式或至少92%單體形式或至少95%單體形式保持在緩衝液中持續一個月或四個月。
在一個態樣中，人類化抗-IL-23p19抗體為人類化單株抗體，例如全長人類化單株抗體。
其他實施例涵蓋編碼以上可變輕鏈區之DNA分子、編碼以上可變重鏈區之DNA分子、編碼以上輕鏈區之DNA分子、或編碼以上重鏈區之DNA分子。
其他實施例涵蓋含有以上DNA分子之表現載體。在一個實施例中，表現載體包含分別編碼恆定重鏈及/或恆定輕鏈之DNA分子與分別編碼可變重鏈及/或可變輕鏈之DNA分子連接。其他實施例涵蓋攜帶以上一或多種表現載體之宿主細胞。在一個實施例中，宿主為哺乳動物細胞。
其他實施例涵蓋一種產生以上抗體或其抗原結合片段之方法，其包含用以上一或多種載體轉染哺乳動物宿主細胞，培養該宿主細胞，及回收並純化該抗體或其抗原結合片段。
其他實施例涵蓋一種產生以上抗體或其抗原結合片段之方法，其包含獲得包含以上一或多種載體之哺乳動物宿主細胞，及培養該宿主細胞。在一實施例中，該方法另外包含回收並純化該抗體或其抗原結合片段。
在一個實施例中，本發明另外提供一種用於醫學中之抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段、特定言之以上抗體或其抗原結合片段，或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物，例如本文所揭示之醫藥組合物。在一個實施例中，該抗體為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。在一個實施例中，用途為治療發炎疾病、自體免疫疾病、呼吸道疾病、代謝病症或癌症。在一個實施例中，用途為治療牛皮癬、發炎性腸病(克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎)、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎或川崎症候群(Kawasaki syndrome)。在一個實施例中，用途為治療牛皮癬。在一 個實施例中，用途為治療發炎性腸病，例如克羅恩氏病。在一個實施例中，用途為治療僵直性脊椎炎。
在一個實施例中，用途為治療斑塊狀牛皮癬，例如慢性斑塊狀牛皮癬，例如中度及重度慢性斑塊狀牛皮癬，例如在成人患者中。在一個實施例中，患者為系統療法或光電療法之候選者。在一個實施例中，用途為治療例如作為系統療法或光電療法之候選者的患者(例如成人患者)之中度至重度慢性斑塊狀牛皮癬。
在一個實施例中，用途為治療掌膿皰型牛皮癬、點滴狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰型牛皮癬或紅皮症型牛皮癬。
在一個實施例中，用途為治療克羅恩氏病。在另一態樣中，用途為減少中度至重度活動性克羅恩氏病成人患者、特定言之已對習知療法具有不適當反應之患者的徵候及症狀、改良其黏膜癒合及誘導並維持其臨床緩解。在另一態樣中，其用途為減少瘻管型克羅恩氏病成人患者之經皮廔管及直腸陰道瘻管之引流數且維持其瘻管閉合。
在一個實施例中，用途為治療脊椎關節炎。在另一態樣中，用途為治療僵直性脊椎炎。在另一態樣中，用途為減少活動性僵直性脊椎炎患者之徵候及症狀。
在另一態樣中，用途為治療成人患者、特定言之對習知療法已產生不適當反應之患者的重度放射照相學活動性僵直性脊椎炎。
在另一態樣中，用途為治療放射學陰性中軸脊椎關節炎。在另一態樣中，用途為治療不具有AS之放射照相學徵候但具有由較高CRP及/或MRI引起之炎症之客觀徵候的患有重度中軸型脊椎關節炎之成人，特定言之對非類固醇消炎藥已具有不適當反應或不耐受之患者。
在另一態樣中，用途為治療周邊型脊椎關節炎。
在一個實施例中，用途為治療盤狀狼瘡、瘧疾、惡性黑素瘤、再生障礙性貧血、亨廷頓氏病(Huntington's Disease)、掌蹠膿皰病、 IgA腎炎、ANCA相關血管炎、鞏膜炎或敗血症。
在一個實施例中，用途為治療掌蹠膿皰病。在一個實施例中，用途為用於治療系統性硬皮病。
在一個實施例中，本發明提供抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段、特定言之以上抗體或其抗原結合片段或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物(例如本文所揭示之醫藥組合物)在製造用於治療本文所揭示之疾病或病症中之任一者的藥物中的用途。在一個實施例中，抗體為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。
在一個實施例中，本發明另外提供一種包含以上抗體分子或抗原結合片段及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明提供一種包含以上抗體分子及丁二酸鹽緩衝液之醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物包含50mM或小於50mM之丁二酸鹽緩衝液。
在一個實施例中，本發明提供一種包含1至40mg/ml抗體分子且另外包含5至50mM丁二酸鹽緩衝液及50至200mM氯化鈉之醫藥組合物。在另一個實施例中，該醫藥組合物之pH值在pH 6.0至7.0範圍內。在另一個實施例中，醫藥組合物包含2.5至30mg/ml該抗體分子，在另一實施例中包含5至20mg/ml該抗體分子。在另一實施例中，醫藥組合物包含10至40mM丁二酸鹽緩衝液，在另一實施例中包含20至30mM丁二酸鹽緩衝液。在另一實施例中，醫藥組合物包含75至175mM氯化鈉，在另一實施例中包含100至150mM氯化鈉。在另一實施例中，醫藥組合物另外包含例如濃度為0.20g/l之清潔劑，例如聚山梨醇酯20(吐溫20(Tween 20))。在一個態樣中，醫藥組合物中之抗體分子為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。
在一個實施例中，本發明另外提供一種醫藥組合物，其包含10mg/ml抗體分子、25mM丁二酸鹽緩衝液、125mM氯化鈉及0.02%吐 溫20，pH值為6.0至7.0。在一個態樣中，醫藥組合物之pH值為6.5。在一個態樣中，醫藥組合物中之抗體分子為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。在一個實施例中，向患者靜脈內投與醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含70至100mg/ml抗體分子及100至300mM山梨醇。在另一實施例中，醫藥組合物另外包含25mM或小於25mM丁二酸鹽緩衝液。在另一個實施例中，該醫藥組合物之pH值在pH 5.5至6.5範圍內，例如在pH 5.5至6.1範圍內。在另一個實施例中，醫藥組合物包含80至95mg/ml該抗體分子。在另一實施例中，醫藥組合物包含10mM或小於10mM丁二酸鹽緩衝液，在另一實施例中包含5mM或小於5mM丁二酸鹽緩衝液，在另一實施例中包含至少1mM丁二酸鹽緩衝液，在另一實施例中包含至少2.5mM丁二酸鹽緩衝液，在另一實施例中包含1至10mM丁二酸鹽緩衝液，在另一實施例中包含2.5至5mM丁二酸鹽緩衝液。在另一實施例中，醫藥組合物包含150至300mM山梨醇，在另一實施例中包含175至275mM山梨醇，在另一實施例中包含200至250mM山梨醇。在另一實施例中，醫藥組合物另外包含例如濃度為0.20g/l之清潔劑，例如聚山梨醇酯20(吐溫20)。在一個態樣中，醫藥組合物中之抗體分子為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。
在一個實施例中，本發明另外提供一種醫藥組合物，其包含90mg/ml抗體分子、4.4mM丁二酸鹽緩衝液、225mM山梨醇及0.02%吐溫20，pH值為5.5至6.5。在一個態樣中，醫藥組合物之pH值為5.5至6.1。在一個態樣中，醫藥組合物之pH值為5.8。在一個態樣中，醫藥組合物中之抗體分子為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。在一個實施例中，向患者皮下投與醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明另外提供一種醫藥組合物，其包含90mg/ml抗體分子、240mM山梨醇及0.02%吐溫20，pH值為5.5至6.5。 在一個態樣中，醫藥組合物之pH值為5.5至6.1。在一個態樣中，醫藥組合物之pH值為5.8。在一個態樣中，醫藥組合物中之抗體分子為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。在一個實施例中，向患者皮下投與醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明另外提供一種治療發炎疾病、自體免疫疾病、呼吸道疾病、代謝病症或癌症之方法，其包含向有需要之個體(例如患者)投與有效量之抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段、特定言之以上抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物，例如本文所揭示之醫藥組合物。在一個實施例中，該抗體為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。在一個實施例中，抗體或抗原結合片段係藉由非經腸投藥途徑投與或經靜脈內或皮下投與。在一個實施例中，抗體或抗原結合片段經皮下投與。在一個實施例中，疾病為牛皮癬、發炎性腸病(克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎或川崎症候群。在一個實施例中，疾病為牛皮癬。在一個實施例中，疾病為發炎性腸病，例如克羅恩氏病。在一個實施例中，疾病為僵直性脊椎炎。
在一個實施例中，疾病為斑塊狀牛皮癬，例如慢性斑塊狀牛皮癬，例如中度至重度慢性斑塊狀牛皮癬。在一個實施例中，患者為成人患者，例如作為系統性療法或光電療法之候選者的成人患者。在一個實施例中，疾病為中度至重度慢性斑塊狀牛皮癬。
在一個實施例中，疾病為掌膿皰型牛皮癬、點滴狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰型牛皮癬或紅皮症型牛皮癬。
在一個實施例中，本發明提供一種用於減少中度至重度活動性克羅恩氏病成人患者、特定言之已對習知療法具有不適當反應之患者的徵候及症狀、改良其黏膜癒合以及誘導並維持其臨床緩解的方法， 該方法包含向患者投與有效量之抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段、特定言之以上抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物，例如本文所揭示之醫藥組合物。在一個實施例中，抗體為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。在另一態樣中，本發明提供一種用於減少瘻管型克羅恩氏病成人患者之經皮廔管及直腸陰道瘻管之引流數且維持其瘻管閉合之方法，其包含向患者投與有效量之以上抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物，例如本文所揭示之醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明提供一種治療脊椎關節炎之方法。在一個實施例中，本發明提供一種治療僵直性脊椎炎之方法。在另一態樣中，本發明提供一種用於減少活動性僵直性脊椎炎患者之徵候及症狀之方法。以上方法包含向有需要之個體(例如患者)投與有效量之抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段、特定言之以上抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物，例如本文所揭示之醫藥組合物。在一個實施例中，抗體為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。
在另一態樣中，本發明提供一種治療成人患者、特定言之已對習知療法產生不適當反應之患者之重度放射照相學活動性僵直性脊椎炎的方法，該方法包含向患者投與有效量之抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段、特定言之以上抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物，例如本文所揭示之醫藥組合物。在一個實施例中，抗體為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。
在一個實施例中，本發明提供一種治療放射學陰性中軸脊椎關節炎之方法。在另一態樣中，本發明提供一種治療不具有AS之放射照相學徵候但具有由較高CRP及/或MRI引起之炎症之客觀徵候的患有重度中軸型脊椎關節炎之成人、特定言之對非類固醇消炎藥已具有不 適當反應或不耐受之患者的方法。在一個實施例中，本發明提供一種治療周邊型脊椎關節炎之方法。以上方法包含向有需要之個體(例如患者)投與有效量之抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段、特定言之以上抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物，例如本文所揭示之醫藥組合物。在一個實施例中，抗體為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。
在一個實施例中，疾病為盤狀狼瘡、瘧疾、惡性黑素瘤、再生障礙性貧血、亨廷頓氏病、掌蹠膿皰病、IgA腎炎、ANCA相關血管炎、鞏膜炎或敗血症。
在一個實施例中，疾病為掌蹠膿皰病。在一個實施例中，疾病為系統性硬皮病。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抑制IL-23與哺乳動物細胞上之IL-23受體結合之方法，其包含向該細胞投與以上抗體分子或抗原結合片段，藉此抑制由IL-23受體介導之信號傳導。
在一個實施例中，本發明另外提供一種治療患有IL-23相關病症之個體之方法，其包含向該個體投與以上抗體或抗原結合片段或包含該抗體或抗原結合片段之醫藥組合物，例如本文所揭示之醫藥組合物，該抗體或抗原結合片段與人類IL-23結合。
在一個實施例中，本發明另外提供一種偵測及/或定量生物樣品中之IL-23含量之方法，其係藉由使該樣品與以上抗體或抗原結合片段接觸並偵測該抗體或其片段與IL-23p19之結合達成。此資訊可用於診斷IL-23相關病症。因此，提供診斷IL-23相關病症或確定個體是否具有增加之顯現IL-23相關病症之風險的方法，其中該方法包含使來自個體之生物樣品與以上抗體或抗原結合片段接觸並偵測該抗體或抗原結合片段與IL-23p19之結合以測定IL-23之表現或濃度。
在一個實施例中，本發明另外提供一種抑制IL-23與細胞上之IL- 23受體結合之方法，其包含向該細胞或細胞環境投與以上抗體或抗原結合片段，藉此抑制由IL-23受體介導之信號傳導。
圖1：小鼠可變區與人類化可變區之比對。圖1a：抗-IL-23p19 6B8工程改造Vk區。圖1b：抗-IL-23p19 6B8工程改造VH區。
胺基酸編號係根據標準Kabat編號流程。普通字體=人類；斜體/加下劃線字體=鼠類；陰影字體=合成；粗體/斜體/加下劃線=CDR。
圖2：IL-23與IL-23R/Fc結合之人類競爭結合檢定。
IL-23之p19次單元(在本文中亦稱為「IL-23p19」及「p19次單元」)為一種含有具有21個胺基酸之前導序列的具有189個胺基酸之多肽(Oppmann等人，Immunity 13：715(2000)，SEQ ID NO：181)。該分子之生物活性僅在其與IL-12p40次單元搭配以形成IL-23時被偵測到。IL-23主要由活化樹突狀細胞(DC)及吞噬細胞表現。發現IL-23之受體由IL-12受體之IL-12Rβ1次單元與稱為IL-23R之獨特次單元搭配構成(Parham等人，J.Immunol.168：5699(2002))。偵測到該受體主要在記憶T細胞及NK細胞上表現。因此，此細胞激素：受體對之表現似乎侷限於特定免疫細胞群體。儘管最初認為IL-12與IL-23將共有許多功能，但資料顯示並非如此。儘管IL-12在Th1細胞之產生中具有主要作用，但發現IL-23關鍵性地涉及於新近認定之稱為Th17之Th細胞子組的產生及維持中(Kikly等人，Curr.Opin.Immunol.18：670(2006)；Kastelein等人，Ann.Rev.Immunol.25：221(2007))。此等細胞產生IL-17A、IL-17F、IL-22及其他促發炎細胞激素，諸如IL-6及TNF-α。如下所述，關於此等Th17細胞之作用之動物模型研究顯示其作為慢性炎症及自體免疫性中之驅動力的重要性。
本發明提供與IL-23之p19次單元，特定言之人類IL-23p19結合之 抗體。本發明亦係關於識別IL-23之p19次單元之人類化抗體。在特定實施例中，此等人類化抗體之序列已基於某些前導小鼠抗體之序列得以鑑別。
本發明之前導小鼠抗體由小鼠融合瘤產生。使用不同技術對小鼠進行免疫接種。舉例而言，對人類IL-23p19蛋白或其片段具有特異性之抗體可針對諸如經分離IL-23p19蛋白、經分離IL-23蛋白、經分離雜交IL-23蛋白及/或任何以上蛋白質之一部分(包括合成肽)之免疫原性抗原產生。舉例而言，使用包含小鼠IL-23p40次單元及人類IL-23p19次單元之雜交IL-23蛋白質對小鼠進行免疫接種。可使用此項技術中已知之任何適合技術製備免疫原性抗原及產生單株抗體。
基於前導小鼠抗體對人類IL-23之高親和力對其進行選擇。因此，在一個態樣中，本發明提供一種以高親和力與人類IL-23結合之抗體。所選小鼠抗體經人類化以產生人類化抗體。本發明之人類化抗體以高親和力與人類IL-23結合。因此，在另一態樣中，本發明提供一種以高親和力與人類IL-23結合之人類化抗體。
因此，在一個實施例中，本發明提供一種KD小於40pM之抗-IL-23p19抗體。在另一實施例中，本發明提供一種KD小於20pM之抗-IL-23p19抗體。在另一實施例中，本發明提供一種KD小於10pM之抗-IL-23p19抗體。在另一實施例中，本發明提供一種KD小於1pM之抗-IL-23p19抗體。
在另一態樣中，在人類血清不存在下或在50%人類血清存在下，本發明抗體以高親和力與IL-23p19結合。
在另一態樣中，本發明之人類化抗體亦以高親和力與食蟹獼猴IL-23結合。
在另一態樣中，本發明抗體與IL-23結合，但不與IL-12結合。在另一態樣中，本發明抗體不干擾作為IL-23之密切相關家族成員之IL- 12的生物活性。
在另一態樣中，本發明抗體抑制IL-23刺激之自小鼠脾細胞產生IL-17。
在另一態樣中，本發明之人類化抗體抑制DB細胞中由IL-23誘導之STAT3磷酸化。
在另一態樣中，本發明之人類化抗體藉由與IL-23之p19次單元結合來拮抗IL-23之作用，如藉由對諸如IL-17及IL-22之細胞激素之抑制所量測，且藉由此等細胞激素之含量降低所偵測，該等細胞激素係由IL-23刺激產生。
在另一態樣中，本發明之人類化抗體具有有利藥物動力學(PK)概況，如由在食蟹獼猴中之活體內半衰期所例示。
在另一態樣中，本發明之人類化單株抗-IL-23p19抗體具有有利生物物理學性質，例如品質、穩定性或溶解性。
在一個態樣中，抗-IL-23p19抗體為人類化抗體。在一個態樣中，抗-IL-23p19抗體為單株抗體。在一個態樣中，抗-IL-23p19抗體為全長抗體。在一個態樣中，抗-IL-23p19抗體為人類化單株抗體，例如全長人類化單株抗體。
本發明之抗體或其抗原結合片段識別特定「IL-23p19抗原抗原決定基」或「IL-23p19抗原決定基」。如本文所用，此等術語係指能夠與抗-IL-23p19抗體免疫反應之分子(例如肽)或分子片段且例如包括由具有以下輕鏈/重鏈序列組合之任何抗體識別的IL-23p19抗原決定子：SEQ ID NO：84/121、86/123、88/125、90/127、91/128、93/130、95/132、97/134、99/136、101/138、103/140、105/142、107/144、109/146、111/148、113/150、115/152、117/154、119/156、160/166、160/168、158/166或158/168。IL-23p19抗原抗原決定基可包括在蛋白質、蛋白質片段、肽或其類似物中。抗原決定基最常見為蛋白質、短 寡肽、寡肽模擬物(亦即模擬IL-23p19抗原之抗體結合性質之有機化合物)或其組合。認為抗體之肽或多肽抗原決定基之最小尺寸為約四至五個胺基酸。肽或多肽抗原決定基含有例如至少七個胺基酸或例如至少九個胺基酸或例如約15至約20個胺基酸。因為抗體可識別呈三級形式之抗原肽或多肽，所以構成抗原決定基之胺基酸無需鄰接，且在一些情況下可能甚至不在同一肽鏈上。抗原決定基可藉由此項技術中已知之各種技術確定，諸如X射線結晶學、氫/氘交換質譜(HXMS)、定點突變誘發、丙胺酸掃描突變誘發及肽篩選方法。
抗體或免疫球蛋白之一般化結構為熟習此項技術者所熟知。此等分子為通常約150,000道爾頓(dalton)之雜四聚醣蛋白，由兩條相同輕(L)鏈及兩條相同重(H)鏈構成且通常稱為全長抗體。各輕鏈由一個雙硫鍵與重鏈共價連接以形成雜二聚體，且雜四聚分子係經由雜二聚體之兩條相同重鏈之間的共價二硫鍵形成。儘管輕鏈與重鏈由一個雙硫鍵連接在一起，但兩條重鏈之間的二硫鍵數目隨免疫球蛋白同型而變化。各重鏈及輕鏈亦具有規則間隔之鏈內二硫橋。各重鏈在胺基端具有可變域(VH)，隨後為三個或四個恆定域(CH1、CH2、CH3及CH4)以及介於CH1與CH2之間的鉸鏈區。各輕鏈具有兩個域，即胺基端可變域(VL)及羧基端恆定域(CL)。VL域與VH域非共價締合，而CL域通常經由雙硫鍵與CH1域共價連接。咸信特定胺基酸殘基在輕鏈與重鏈可變域之間形成界面(Chothia等人，1985,J.Mol.Biol.186：651-663)。可變域在本文中亦稱為可變區。
可變域內之某些域在不同抗體之間廣泛不同，亦即為「高變的」。此等高變域含有直接涉及於各特定抗體對其特定抗原決定子之結合及特異性中之殘基。輕鏈與重鏈可變域兩者之高變性集中在稱為互補決定區(CDR)或高變環(HVL)之三個區段中。CDR係藉由Kabat等人，1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版， Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.中之序列比較確定，而HVL(在本文中亦稱為CDR)係根據可變域之三維結構確定結構，如由Chothia及Lesk,1987,J.Mol.Biol.196：901-917所述。此兩種方法會導致對CDR之鑑別略有不同。如由Kabat所確定，CDR-L1位於輕鏈可變域中之約殘基24-34處，CDR-L2位於約殘基50-56處，且CDR-L3位於約殘基89-97處；CDR-H1位於重鏈可變域中之約殘基31-35處，CDR-H2位於約殘基50-65處，且CDR-H3位於約殘基95-102處。涵蓋特定CDR之精確殘基數目將視CDR之序列及尺寸而變化。熟習此項技術者可鑒於抗體之可變區胺基酸序列按常規確定哪些殘基構成特定CDR。因此，重鏈及輕鏈之CDR1、CDR2、CDR3限定為既定抗體所特有之獨特及功能性質。
各重鏈及輕鏈內之三個CDR由含有傾向於較小可變性之序列的構架區(FR)隔開。自重鏈及輕鏈可變域之胺基端至羧基端，FR及CDR按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。FR之主要呈β片之組態使各鏈內之CDR彼此之間以及與另一鏈之CDR緊密近接。所得構形促成抗原結合位點(參見Kabat等人，1991,NIH出版號91-3242，第I卷，第647-669頁)，但並非所有CDR殘基皆必定直接涉及於抗原結合中。
FR殘基及Ig恆定域不直接涉及於抗原結合中，但促成抗原結合及/或介導抗體效應功能。認為一些FR殘基以至少三種方式對抗原結合有顯著影響：藉由直接與抗原決定基非共價結合；藉由與一或多個CDR殘基相互作用；及藉由影響重鏈與輕鏈之間的界面。恆定域不直接涉及於抗原結合中，但介導各種Ig效應功能，諸如抗體參與抗體依賴性細胞細胞毒性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性(CDC)及抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)。
脊椎動物免疫球蛋白之輕鏈基於恆定域之胺基酸序列歸為兩種 截然不同的類別κ及λ之一。藉由比較，哺乳動物免疫球蛋白之重鏈根據恆定域之序列歸為五種主要類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM之一。IgG及IgA進一步分成子類(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於免疫球蛋白之不同類別之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。熟知各類別之天然免疫球蛋白之次單元結構及三維組態。
術語「抗體」、「抗-IL-23p19抗體」、「人類化抗-IL-23p19抗體」、「人類化抗-IL-23p19抗原決定基抗體」及「變異人類化抗-IL-23p19抗原決定基抗體」特定涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段，諸如抗體之展現所要生物活性，例如IL-23p19結合之可變域及其他部分。術語「單株抗體」(mAb)係指具有高度特異性，即針對單一抗原決定子(「抗原決定基」)之抗體。因此，修飾語「單株」指示抗體針對相同抗原決定基且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。應瞭解單株抗體可藉由此項技術中已知之任何技術或方法製備；包括例如融合瘤方法(Kohler等人，1975,Nature 256：495)、或此項技術中已知之重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)、或使用Clackson等人，1991,Nature 352：624-628及Marks等人，1991,J.Mol.Biol.222：581-597中所述技術分離利用噬菌體抗體文庫重組產生之單株的方法。
術語「單體」係指抗體之均質形式。舉例而言，對於全長抗體，單體意謂具有兩條相同重鏈及兩條相同輕鏈之單體抗體。
嵌合抗體由來自一個物種(例如非人類哺乳動物，諸如小鼠)之抗體之重鏈及輕鏈可變區以及另一物種(例如人類)抗體之重鏈及輕鏈恆定區組成且可藉由使編碼來自第一物種(例如小鼠)之抗體之可變區的DNA序列與來自第二(例如人類)物種之抗體之恆定區的DNA序列連接並用含有經連接序列之表現載體轉型宿主以使其產生嵌合抗體來獲 得。或者，嵌合抗體亦可為以下抗體：其中重鏈及/或輕鏈之一或多個區或域與來自另一免疫球蛋白類別或同型之單株抗體中之相應序列一致、同源或為該相應序列之變異體，或來自共同或生殖系序列。嵌合抗體可包括此等抗體之片段，其限制條件為抗體片段展現其親本抗體之所要生物活性，例如與相同抗原決定基結合(參見例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人，1984,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6851-6855)。
術語「抗體片段」、「抗-IL-23p19抗體片段」、「抗-IL-23p19抗原決定基抗體片段」、「人類化抗-IL-23p19抗體片段」、「人類化抗-IL-23p19抗原決定基抗體片段」、「變異人類化抗-IL-23p19抗原決定基抗體片段」係指全長抗-IL-23p19抗體之一部分，其中可變區或功能能力，例如特異性IL-23p19抗原決定基結合得以保留。抗體片段之實例包括(但不限於)Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、scFv及scFv-Fc片段、雙功能抗體、線抗體、單鏈抗體、微型抗體、由抗體片段形成之雙功能抗體、及由抗體片段形成之多特異性抗體。
全長抗體可用酶，諸如木瓜蛋白酶(papain)或胃蛋白酶(pepsin)處理以產生適用抗體片段。木瓜蛋白酶消化用於產生兩個稱為「Fab」片段且各自具有單一抗原結合位點之相同抗原結合抗體片段、及剩餘「Fc」片段。Fab片段亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之CH1域。胃蛋白酶處理產生具有兩個抗原結合位點且仍然能夠與抗原交聯之F(ab')2片段。
Fab'片段與Fab片段的不同之處在於其存在額外殘基，包括在CH1域之C端之一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸。F(ab')2抗體片段為由鉸鏈區中之半胱胺酸殘基連接之Fab'片段對。亦已知抗體片段之其他化學偶合。
「Fv」片段含有由一個重鏈可變域與一個輕鏈可變域緊密非共 價締合之二聚體組成的完全抗原識別及結合位點。在此組態中，各可變域之三個CDR相互作用以在VH-VL二聚體之表面上界定抗原結合位點。總體六個CDR賦予抗體以抗原結合特異性。
「單鏈Fv」或「scFv」抗體片段為包含抗體之VH及VL域之單鏈Fv變異體，其中該等域存在於單一多肽鏈中。單鏈Fv能夠識別並結合抗原。scFv多肽可視情況亦含有位於VH與VL域之間的多肽連接子以促進形成為scFv結合抗原所要之三維結構(參見例如Pluckthun,1994,The Pharmacology of monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg及Moore編，Springer-Verlag,New York，第269-315頁)。
「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段，該等片段包含在同一多肽鏈中連接之重鏈可變域(VH)與輕鏈可變域(VL)(VH-VL或VL-VH)。雙功能抗體更充分描述於例如Holliger等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448中。
其他經認定抗體片段包括包含一對串聯Fd區段(VH-CH1-VH-CH1)以形成一對抗原結合區之抗體片段。此等「線抗體」可為雙特異性或單特異性，如例如Zapata等人，1995,Protein Eng.8(10)：1057-1062中所述。
「人類化抗體」或「人類化抗體片段」為一種特定類型之包括免疫球蛋白胺基酸序列變異體之嵌合抗體或其片段，其能夠與預定抗原結合且其包含一或多個具有實質上人類免疫球蛋白之胺基酸序列之FR及一或多個具有實質上非人類免疫球蛋白之胺基酸序列之CDR。常稱為「引入(import)」序列之此非人類胺基酸序列通常取自「引入」抗體域，特定言之可變域。一般而言，人類化抗體包括至少非人類抗體之CDR或HVL插入在人類重鏈或輕鏈可變域之FR之間。本發明描述含有表3及表4中所示之源於小鼠單株抗體之CDR或人類化CDR插入在人類生殖系序列重鏈及輕鏈可變域之FR之間的特定人類化抗- IL-23p19抗體。應瞭解某些小鼠FR殘基可能對人類化抗體之功能極為重要，且因此某些人類生殖系序列重鏈及輕鏈可變域殘基經修飾成與相應小鼠序列之彼等殘基相同。
在另一態樣中，人類化抗-IL-23p19抗體包含實質上所有至少一個且通常兩個可變域(諸如含於例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fabc及Fv片段中)，其中所有或實質上所有CDR皆對應於非人類免疫球蛋白之CDR，且特定言之，在本文中，所有CDR皆為如本文中以下表1至表4中詳述的小鼠或人類化序列，且所有或實質上所有FR皆為人類免疫球蛋白共同或生殖系序列之FR。在另一態樣中，人類化抗-IL-23p19抗體亦包括免疫球蛋白Fc區，通常為人類免疫球蛋白之Fc區的至少一部分。通常，抗體將含有輕鏈以及重鏈之至少可變域。適當時，抗體亦可包括以下一或多者：重鏈之CH1區、鉸鏈區、CH2區、CH3區及/或CH4區。
人類化抗-IL-23p19抗體可選自免疫球蛋白之任何類別，包括IgM、IgG、IgD、IgA及IgE；及任何同型，包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。舉例而言，恆定域可為補體固定恆定域，其中需要人類化抗體展現細胞毒性活性，且同型通常為IgG1。當此細胞毒性活性不合乎需要時，恆定域可為另一同型，例如IgG2。一種替代性人類化抗-IL-23p19抗體可包含來自一種以上免疫球蛋白類別或同型之序列，且選擇特定恆定域以使所要效應功能最佳化之作法係屬於此項技術中之一般技能。在特定實施例中，本發明提供作為IgG1抗體，且更特定言之作為剔除效應功能之IgG1抗體的抗體。
人類化抗-IL-23p19抗體之FR及CDR或HVL無需精確對應於親本序列。舉例而言，可藉由取代、插入或缺失來改變(例如突變誘發)引入CDR或HVL或共同或生殖系FR序列中之一或多個殘基，以使所得胺基酸殘基不再與任一親本序列中之對應位置中之原始殘基相同，但 抗體仍然保留與IL-23p19結合之功能。此變化通常將不廣泛且將為保守性變化。通常，至少75%、更通常至少90%、且最通常超過95%或超過98%或超過99%之人類化抗體殘基將對應於親本共同或生殖系FR及引入CDR序列之殘基。
影響重鏈與輕鏈可變區之間的界面(「VL-VH界面」)之免疫球蛋白殘基為影響兩條鏈相對於彼此之近接性或定向的殘基。可涉及於鏈間相互作用中之某些殘基包括VL殘基34、36、38、44、46、87、89、91、96及98及VH殘基35、37、39、45、47、91、93、95、100及103(利用Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,Md.,1987)中闡述之編號系統)。美國專利第6,407,213號亦論述諸如VL殘基43及85以及VH殘基43及60之殘基亦可能涉及於此相互作用中。儘管此等殘基僅針對人類IgG指示，但其可跨物種適用。選擇合理地預期到會涉及於鏈間相互作用中之重要抗體殘基取代至共同序列中。
術語「共同序列」及「共同抗體」係指包含在任何特定類別、同型或次單元結構之所有免疫球蛋白中之各位置(例如人類免疫球蛋白可變域)處最頻繁出現之胺基酸殘基的胺基酸序列。共同序列可基於特定物種或許多物種之免疫球蛋白。「共同」序列、結構或抗體應理解為涵蓋如某些實施例中所述之共同人類序列，且係指包含在任何特定類別、同型或次單元結構之所有人類免疫球蛋白中各位置處最頻繁出現之胺基酸殘基的胺基酸序列。因此，共同序列含有在各位置處具有存在於一或多種已知免疫球蛋白中之胺基酸，但可能不與任何單一免疫球蛋白之整個胺基酸序列完全相同的胺基酸序列。可變區共同序列並非獲自任何天然產生之抗體或免疫球蛋白(Kabat等人，1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.)及其變異體。重 鏈及輕鏈共同序列之FR及其變異體提供適用於製備人類化抗-IL-23p19抗體之序列。參見例如美國專利第6,037,454號及第6,054,297號。
人類生殖系序列天然見於人類群體中。彼等生殖系基因之組合產生抗體多樣性。抗體之輕鏈之生殖系抗體序列來自保守人類生殖系κ或λ v基因及j基因。類似地，重鏈序列來自生殖系v基因、d基因及j基因(LeFranc,M-P及LeFranc,G,「The Immunoglobulin Facts Book」Academic Press,2001)。
如本文所用，「變異體」、「抗-IL-23p19變異體」、「人類化抗-IL-23p19變異體」或「變異人類化抗-IL-23p19」各自係指具有來自如表1中所示之任何序列之至少輕鏈可變鼠類CDR或如表2中所示之源於鼠類單株抗體之至少重鏈鼠類CDR序列的人類化抗-IL-23p19抗體。變異體包括在一或兩個輕鏈或重鏈可變域中具有一或多個胺基酸變化之變異體，其限制條件為胺基酸變化不會實質上損害抗體與IL-23p19之結合。本文中產生之例示性人類化抗體包括稱為抗體A、抗體B、抗體C及抗體D之抗體，且該等抗體之各種輕鏈及重鏈分別展示於SEQ ID No：174及180、以及SEQ ID No：176及178中。
「經分離」抗體為已經鑑別且與其天然環境之組分分離及/或自其天然環境之組分回收的抗體。抗體之天然環境之污染組分為可能干擾抗體之診斷性或治療性用途之彼等物質，且可為酶、激素或其他蛋白質或非蛋白質溶質。在一態樣中，以抗體之重量計，抗體將純化至至少95%以上之分離度。
經分離抗體包括處於產生其之重組細胞內原位的抗體，因為該抗體之天然環境之至少一種組分將不存在。然而通常，經分離抗體將藉由至少一個移除重組細胞物質之純化步驟製備。
術語「抗體效能」係指促成抗體識別抗原或抗體活體內效用之 因素。抗體之胺基酸序列之變化可影響抗體性質，諸如摺疊，且可影響物理因素，諸如抗體與抗原結合之初始速率(ka)、抗體自抗原之解離常數(kd)、抗體對抗原之親和力常數(Kd)、抗體之構形、蛋白質穩定性及抗體之半衰期。
術語「經抗原決定基標記」在本文中使用時係指抗-IL-23p19抗體與「抗原決定基標籤」融合。「抗原決定基標籤」為胺基酸數目足以為抗體產生提供抗原決定基的多肽，且經設計以使其不干擾人類化抗-IL-23p19抗體之所要活性。抗原決定基標籤通常足夠獨特以使得針對抗原決定基標籤產生之抗體不會實質上與其他抗原決定基交叉反應。適合標籤多肽通常含有至少6個胺基酸殘基且通常含有約8至50個胺基酸殘基，或約9至30個殘基。抗原決定基標籤及結合該抗原決定基之抗體之實例包括flu HA標籤多肽及其抗體12CA5(Field等人，1988 Mol.Cell.Biol.8：2159-2165)；c-myc標籤及其8F9、3C7、6E10、G4、B7及9E10抗體(Evan等人，1985,Mol.Cell.Biol.5(12)：3610-3616)；及單純性疱疹病毒(Herpes simplex virus)醣蛋白D(gD)標籤及其抗體(Paborsky等人，1990,Protein Engineering 3(6)：547-553)。在某些實施例中，抗原決定基標籤為「救助受體結合抗原決定基」。如本文所用，術語「救助受體結合抗原決定基」係指IgG分子(諸如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)之Fc區之負責延長該IgG分子之活體內血清半衰期的抗原決定基。
在一些實施例中，本發明抗體可與細胞毒性劑結合。此為抑制或阻止細胞之功能及/或導致細胞破壞之任何物質。該術語意欲包括放射性同位素(諸如I131、I125、Y90及Re186)、化學治療劑及毒素(諸如細菌、真菌、植物及動物來源之酶促活性毒素及其片段)。可使用標準程序使此等細胞毒性劑與本發明之人類化抗體偶合且用於例如治療指定用該抗體治療之患者。
「化學治療劑」為適用於治療癌症之化合物。有眾多化學治療劑實例可與本發明之治療性抗體結合。此等化學治療劑之實例包括烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide)；烷基磺酸鹽，諸如硫酸布他卡因(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲密胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷胺(trietylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)及三羥甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)；多聚乙醯(acetogenin)(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物拓朴替康(topotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；海綿多聚乙醯(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻環肽(cryptophycine)(特定言之念珠藻環肽1及念珠藻環肽8)；海兔毒素(dolastatin)；阿瑞他汀(auristatin)(包括類似物單甲基-阿瑞他汀E及單甲基-阿瑞他汀F)；多卡米辛(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI)；艾榴素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustards)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯瑪菲嗪(chlomaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、膽甾醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)；曲洛磷胺(trofosfamide)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝脲，諸如卡莫司汀 (carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷諾莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ΦI1，參見例如Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl.,33：183-186；達米辛(dynemicin)，包括達米辛A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；艾斯帕米辛(esperamicin)；以及新抑癌蛋白(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白(chromoprotein)烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(doxorubicin)(AdriamycinTM)(包括嗎啉基小紅莓、氰基嗎啉基小紅莓、2-吡咯啉基小紅莓及去氧多柔比星(deoxydoxorubicin))、表柔比星(epirubucin)、依索比星(esorubicin)、黃膽素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycine)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、噻咪嘌呤 (thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素(androgen)，諸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺藥，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如夫羅林酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍思塔布(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(democolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊弗鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及胺沙托辛(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足葉草酸(podophyllinic acid)；2-乙肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西作非蘭(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙基胺；單端孢黴烯(trichothecene)(尤其T-2毒素、弗納庫林A(verracurin A)、桿孢菌素A(roridin A)及胺癸叮(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地 辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；米塔博醇(mitabronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(「Ara-C」)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；噻替派(thiotepa)；類紫杉醇(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL®，Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)及多西他賽(doxetaxel)(TAXOTERE®，Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他濱(gemcitabine)(GemzarTM)；6-硫代鳥嘌呤(6-thioguanine)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞賓(vinorelbine)(NavelbineTM)；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊甙(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基蝶呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶(topoisomerase)抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素(retinoid)，諸如視黃酸(retinoic acid)；卡培他濱(capecitabine)；及任何以上各物之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。此定義亦包括可用以調控或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗雌激素劑及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括NolvadexTM)、雷諾昔酚(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)(FarestonTM)；抑制調控腎上腺中之雌激素產生之芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特(aminoglutethimide)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)(MegaceTM)、依 西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole)(RivisorTM)、來曲唑(letrozole)(FemaraTM)及阿那曲唑(anastrozole)(ArimidexTM)；及抗雄激素劑，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；及任何以上各物之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。此等藥劑之任何一或多者可與本發明之人類化抗體結合以提供適用於治療各種病症之治療劑。
抗體亦可與前藥結合。「前藥」為相較於母體藥物對腫瘤細胞之細胞毒性較小且能夠酶促活化或轉化成活性更大形式的醫藥活性物質前驅體或衍生物形式。參見例如Wilman,1986,「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」,Biochemical Society Transactions,14，第375-382頁，615th Meeting Belfast及Stella等人，1985,「Prodrugs：A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery」,Directed Drug Delivery,Borchardt等人，(編)，第247-267頁，Humana Press。適用前藥包括(但不限於)含磷酸酯前藥、含硫代磷酸酯前藥、含硫酸酯前藥、含肽前藥、經D-胺基酸修飾之前藥、糖基化前藥、含β-內醯胺前藥、視情況經取代之含苯氧基乙醯胺前藥、及視情況經取代之含苯乙醯胺前藥、5-氟胞嘧啶(5-fluorocytosine)及其他5-氟尿苷(5-fluorouridine)前藥，其可轉化成活性更大之無細胞毒性藥物。可衍生成前藥形式之細胞毒性藥物之實例包括(但不限於)上述彼等化學治療劑。
出於診斷性以及治療性監測目的，本發明抗體亦可與呈單獨標記或標記連同另一第二藥劑(前藥、化學治療劑及其類似物)形式的標記結合。不同於其他第二藥劑之標記係指作為可偵測化合物或組合物之試劑且其可直接或間接與本發明之人類化抗體結合。標記可能本身可偵測(例如放射性同位素標記或螢光標記)，或在酶標記之情況下可催化可偵測之受質化合物或組合物之化學變化。經標記人類化抗-IL- 23p19抗體可製備且用於各種應用，包括活體外及活體內診斷。
本發明抗體可調配成脂質體製劑之一部分以實現其在活體內傳遞。「脂質體」為由各種類型之脂質、磷脂及/或界面活性劑構成之小微脂粒。脂質體適用於向哺乳動物傳遞化合物或調配物，諸如視情況與一或多種醫藥活性劑及/或標記偶合或組合之本文揭示之人類化抗-IL-23p19抗體。脂質體之組分通常以雙層形式排列，與生物膜之脂質排列類似。
本發明之某些態樣係關於編碼本發明之人類化抗體之一或多個域的經分離核酸。「經分離」核酸分子為經鑑別且與在抗體核酸之天然來源中通常與之相伴之至少一種污染核酸分子分離的核酸分子。經分離核酸分子不同於其存在於天然細胞中時之核酸分子。
在本發明之各種態樣中，人類化抗體之一或多個域將經重組表現。此重組表現可採用一或多種控制序列，亦即為在特定宿主生物體中表現操作性連接之編碼序列所必需之聚核苷酸序列。適用於原核細胞中之控制序列包括例如啟動子、操縱子及核糖體結合位點序列。真核控制序列包括(但不限於)啟動子、聚腺苷酸化信號及增強子。此等控制序列可用於在原核及真核宿主細胞中表現及產生人類化抗-IL-23p19抗體。
當核酸序列與另一核酸序列呈功能關係時表示該核酸序列係經「操作性連接」。舉例而言，若核酸前序列或分泌性前導序列表現出參與多肽分泌之前蛋白質時，則其係經操作性連接編碼該多肽之核酸；若啟動子或增強子影響編碼序列之轉錄時，則其係經操作性連接該序列；或若核糖體結合位點定位於有助於轉譯之位置時，則其係經操作性連接該編碼序列。一般而言，「操作性連接」意謂所連接之DNA序列為鄰接，且在分泌性前導序列之情況下為鄰接且處於閱讀框架中。然而，增強子視情況為鄰接。該連接法可藉由在適宜限制位點 處連接來達成。若此等位點不存在，則可使用合成性寡核苷酸接附子或連接子。
如本文所用，表述「細胞」、「細胞株」及「細胞培養物」可互換使用且所有此等名稱皆包括其子代。因此，「轉型體」或「經轉型細胞」包括其起源之原生標的細胞及培養物，而不考慮傳代次數。
用於治療目的之術語「哺乳動物」係指分類為哺乳動物之任何動物，包括人類、家畜及農畜、及動物園動物、運動動物或寵物動物，諸如狗、馬、貓、乳牛及其類似物。哺乳動物較佳為人類。
如本文所用之「病症」為可從接受本文所述之人類化抗-IL-23p19抗體治療而受益的任何病狀。此包括慢性及急性病症或疾病，包括使哺乳動物易患所述病症之彼等病理學病狀。本文中之欲治療之病症之非限制性實例包括發炎病症、血管生成病症、自體免疫病症及免疫病症、呼吸道病症、癌症、血液學惡性疾病、良性及惡性腫瘤、白血病及淋巴樣惡性疾病。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中通常以細胞生長不受調控為特徵之生理狀況。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病。
如本文所用，術語「IL-23相關病症」或「IL-23相關疾病」係指IL-23活性促成該疾病且通常IL-23經異常表現之病狀。IL-23相關病症包括免疫系統之疾病及病症，諸如自體免疫病症及發炎病症。此等病狀包括(但不限於)類風濕性關節炎(RA)、全身性紅斑狼瘡症(SLE)、硬皮病(scleroderma)、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、多發性硬化症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)、肺炎、哮喘、特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purara，ITP)及脊椎關節炎，例如僵直性脊椎炎、放射學陰性中軸脊椎關節炎或周邊型脊椎關節炎。
術語「靜脈內輸注」係指歷經超過約15分鐘，通常介於約30至90分鐘之間的時段將藥劑引入動物或人類患者之靜脈中。
術語「靜脈內團注」或「靜脈內推注」係指將藥物投與至動物或人類之靜脈中以使得身體在約15分鐘或不到15分鐘，通常5分鐘或不到5分鐘內接受藥物。
術語「皮下投藥」係指藉由相對緩慢的持續傳遞將藥劑自藥物貯器引入動物或人類患者之皮膚下，較佳在皮膚與下層組織之間的凹穴(pocket)內。向上擠壓或牽引皮膚並使其離開下層組織可產生凹穴。
術語「皮下輸注」係指藉由相對緩慢的持續傳遞歷經包括(但不限於)30分鐘或不到30分鐘、或90分鐘或不到90分鐘的時段將藥物自藥物貯器引入動物或人類患者之皮膚下，較佳在皮膚與下層組織之間的凹穴內。視情況，輸注可藉由皮下植入藥物傳遞泵(植入於動物或人類患者之皮膚下)進行，其中該泵歷經預定時段，諸如30分鐘、90分鐘，或跨越治療方案之時長之時段來傳遞預定量之藥物。
術語「皮下團注」係指在動物或人類患者之皮膚下投與藥物，其中團注藥物傳遞不到約15分鐘；在另一態樣中，不到5分鐘，且在另一態樣中，不到60秒。在另一態樣中，於皮膚與下層組織之間的凹穴內投藥，其中該凹穴可藉由向上擠壓或牽引皮膚並使其離開下層組織產生。
術語「治療有效量」用於指代減輕或改善所治療病症之一或多種症狀之活性劑的量。在另一態樣中，治療有效量係指已顯示有效例如減緩疾病進展之目標血清濃度。視欲治療之病狀而定，功效可以習知方式量測。
如本文所用之術語「治療」及「療法」及其類似術語意欲包括針對疾病或病症之會產生任何臨床上所需或有益效應的治療性以及防 治性或抑制性措施，該效應包括(但不限於)緩解或減輕一或多種症狀、消退、減緩或中止疾病或病症之進展。因此，舉例而言，術語治療包括在疾病或病症之症狀發作之前或之後投與藥劑，藉此預防或去除疾病或病症之一或多種徵象。作為另一實例，術語包括在疾病之臨床表現之後投與藥劑以對抗疾病之症狀。另外，在發作之後及在臨床症狀顯現之後投與藥劑，此時投藥會影響疾病或病症之臨床參數，諸如組織損傷程度或轉移量或轉移程度，無論治療是否會導致疾病改善，該投藥皆構成如本文所用之「治療」或「療法」。此外，只要相較於在不使用人類化抗-IL-23p19抗體組合物下之症狀，單獨或與另一治療劑組合之本發明組合物緩解或改善所治療病症之至少一種症狀，結果即應視為針對潛伏病症之有效治療，而無論該病症之所有症狀減輕與否。
術語「藥品說明書」用於指代通常包括在治療性產品之商業包裝中之說明書，其含有涉及此等治療性產品使用之適應症、用法、投藥、禁忌症及/或警告的相關資訊。
抗體
在一個態樣中，本文描述且揭示抗-IL-23抗體，特定言之人類化抗-IL-23p19抗體；及包含一或多種抗-IL-23抗體，特定言之一或多種本發明之人類化抗-IL-23p19抗體之組合物及製品。亦描述包括抗-IL-23抗體，特定言之人類化抗-IL-23p19抗體之抗原結合片段之結合劑。人類化抗-IL-23p19抗體及結合劑可抑制Th17相關細胞激素的產生，Th17相關細胞激素會促成慢性自體免疫及發炎疾病。因此，人類化抗-IL-23p19抗體及結合劑可用於治療多種疾病或病症。人類化抗-IL-23p19抗體及IL-23p19結合劑各自包括特異性識別IL-23p19抗原決定基之至少一部分(亦即抗原結合片段)。
在初始表徵時，基於IL-23p19結合特徵選擇小鼠抗體。
因此，在一個態樣中，本發明抗體對IL-23，特定言之對人類IL-23之KD小於100pM。在另一態樣中，本發明抗體之KD小於40pM。在另一態樣中，本發明抗體之KD小於20pM。在另一態樣中，本發明抗體之KD小於10pM。在另一態樣中，本發明之單株抗體之KD小於1pM。
所選小鼠抗體具有下列如表1及表2中所示之輕鏈可變區及重鏈可變區。
基於構架同源性、CDR結構、保守典型殘基、保守界面填充殘基及其他參數選擇各小鼠前導物之人類構架序列。
各種小鼠抗體之小鼠輕鏈及重鏈CDR分別展示於表3及表4中。表4亦展示經由人類化製程源於小鼠抗體6B8之三個重鏈CDR。
以上在表3及表4中所列之CDR係使用Chothia編號系統確定(Al-Lazikani等人，(1997)JMB 273,927-948)。
相較於嵌合親本Fab顯示較佳或同等結合之Fab經選擇用於轉化成IgG。6B8經轉化成IgG1KO形式。IgG1KO(剔除效應功能)在Fc區中具有兩個突變Leu234Ala及Leu235Ala，其降低效應功能，諸如FcγR及補體結合。IgG形式描述在文獻中(參見例如Hezareh等人，(2001)Journal of Virology 75：12161-12168)。實例1更詳細描述人類化製程。此人類化之結果產生人類化抗體序列。源於小鼠抗體6B8之人類化輕鏈及重鏈可變區之代表性編號提供且展示於表5及表6中。源於小鼠抗體6B8之人類化輕鏈及重鏈可變區與小鼠抗體6B8之鏈及重鏈可變區之間的比對展示於圖1中。
源於小鼠抗體6B8之人類化輕鏈及重鏈可變區之所選組合產生抗體A、B、C及D： 抗體A：具有IgK-66之6B8-IgG1KO-2(重鏈可變區6B8CVH-02及輕鏈可變區6B8CVK-66)；抗體B：具有IgK-66之6B8-IgG1KO-5(重鏈可變區6B8CVH-05及輕鏈可變區6B8CVK-66)；抗體C：具有IgK-65之6B8-IgG1KO-2(重鏈可變區6B8CVH-02及輕鏈可變區6B8CVK-65)；抗體D：具有IgK-65之6B8-IgG1KO-5(重鏈可變區6B8CVH-05及輕鏈可變區6B8CVK-65)。
抗體A、B、C及D具有展示於表7中之重鏈及輕鏈序列。
抗體A、B、C及D之輕鏈及重鏈可變區在上表7中加下劃線。
在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下至少一種性質。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下至少兩種或至少3、4、5、6、7、8、9、10或11種性質之任何組合。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下所有性質。
˙對人類IL-23之KD 1pM(在50%人類血清中結合締合速率無變化)
˙活體外阻斷IL-23與人類IL-23R/Fc結合
˙不與人類IL-12結合
˙抑制小鼠脾細胞中由人類IL-23誘導之IL-17產生，IC50 20pM
˙抑制人類DB細胞中由人類IL-23誘導之STAT3磷酸化，IC50 40pM
˙無預測之ADCC/CDC活性
˙對食蟹獼猴IL-23之KD 1pM
˙與小鼠或大鼠IL-23無交叉反應性
˙抑制小鼠耳中由人類IL-23誘導之IL-17及IL-22產生(在1mg/kg下對兩種細胞激素之抑制均80%)
˙穩定性83℃(熔融溫度83℃，如藉由差示掃描熱量測定術所測定)
˙溶解度100mg/ml(如藉由紫外光譜法量測且藉由混濁度監測)
˙在三隻食蟹獼猴中皮下投與1.0mg/kg顯示持續10nM暴露約28天，生物可用性為約70%。
無預測之ADCC/DC活性在本文中意謂本發明之人類化抗-IL-23p19抗體對Fc受體之親和力降低且因此預測不具有ADCC/CDC活性。
在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下至少一種性質。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下至少兩種或至少3、4、5、6、7、8、9或10種性質之任何組合。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下所有性質。
˙對人類IL-23之KD 1pM(在50%人類血清中結合締合速率無變化)
˙活體外阻斷IL-23與人類IL-23R/Fc結合
˙不與人類IL-12結合
˙抑制小鼠脾細胞中由人類IL-23誘導之IL-17產生，IC50 20pM
˙抑制人類DB細胞中由人類IL-23誘導之STAT3磷酸化，IC50 40pM
˙無預測之ADCC/CDC活性
˙對食蟹獼猴IL-23之KD 1pM
˙與小鼠或大鼠IL-23無交叉反應性
˙抑制小鼠耳中由人類IL-23誘導之IL-17及IL-22產生(在1mg/kg下對兩種細胞激素之抑制均80%)
˙穩定性83℃(熔融溫度83℃，如藉由差示掃描熱量測定術所測定)
˙溶解度100mg/ml(如藉由紫外光譜法量測且藉由混濁度監測)。
在另一態樣中，本發明之人類化抗體具有至少一種以下結合性質(性質A)。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下至少兩種或至少三種性質之任何組合。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下所有性質。
˙對人類IL-23之KD 1pM(在50%人類血清中結合締合速率無變化)
˙不與人類IL-12結合
˙對食蟹獼猴IL-23之KD 1pM
˙與小鼠或大鼠IL-23無交叉反應性。
特定言之，本發明之人類化抗體對人類IL-23之KD 1pM(在50%人類血清中結合締合速率無變化)且不與人類IL-12結合。
在另一態樣中，本發明之人類化抗體具有至少一種以下功能性質(性質B)。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下至少兩種或至少三種性質之任何組合。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下所有性質。
˙活體外阻斷IL-23與人類IL-23R/Fc結合
˙抑制小鼠脾細胞中由人類IL-23誘導之IL-17產生的IC50 20pM
˙抑制人類DB細胞中由人類IL-23誘導之STAT3磷酸化，IC50 40pM
˙抑制小鼠耳中由人類IL-23誘導之IL-17及IL-22產生(在1mg/kg下對兩種細胞激素之抑制均80%)。
在另一態樣中，本發明之人類化抗體具有至少一種以下性質(性質C)。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下至少兩種或至少三種性質之任何組合。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下所有性質。
˙無預測之ADCC/CDC活性
˙穩定性83℃(熔融溫度83℃，如藉由差示掃描熱量測定術所測定)
˙溶解度100mg/ml(如藉由紫外光譜法量測且藉由混濁度監測)
˙在三隻食蟹獼猴中皮下投與1.0mg/kg顯示持續10nM暴露約28天，生物可用性為約70%。
在另一態樣中，本發明之人類化抗體具有至少一種以下性質(性質C)。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下至少兩種性質之任何組合。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有以下所有性質。
˙無預測之ADCC/CDC活性
˙穩定性83℃(熔融溫度83℃，如藉由差示掃描熱量測定術所測定)
˙溶解度100mg/ml(如藉由紫外光譜法量測且藉由混濁度監測)。
在另一態樣中，本發明之人類化抗體具有至少一種性質A、至少一種性質B及至少一種性質C。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體具有至少兩種或至少三種性質A、B及C之任何組合。
在一些態樣中，人類化抗體顯示阻斷活性，藉此其使IL-23與IL-23受體之結合減小至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。可使用此項技術中已知之競爭性結合檢定來量測抗體阻斷IL-23與IL-23受體結合之能力。或者，可藉由評估IL-23之生物效應(諸如IL-17及IL-22之產生)以確定由IL-23受體介導之信號傳導是否受抑制來量測抗體之阻斷活性。
在另一態樣中，本發明提供一種具有有利生物物理學性質之人類化抗-IL-23p19抗體。在一個態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體以至少90%單體形式或至少92%單體形式或至少95%單體形式存在於緩衝液中。在另一態樣中，本發明之人類化抗-IL-23p19抗體在緩衝液中保持至少90%單體形式或至少92%單體形式或至少95%單體形式持續一個月或四個月。
在一個態樣中，本發明之人類化抗體為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。因此，在一個實施例中，本發明之人類化抗體包含輕鏈序列SEQ ID NO：174及重鏈序列SEQ ID NO：176(抗體A)。在另一實施例中，本發明之人類化抗體包含輕鏈序列SEQ ID NO：174及重鏈序列SEQ ID NO：178(抗體B)。在另一實施例中，本發明之人類化抗體包 含輕鏈序列SEQ ID NO：180及重鏈序列SEQ ID NO：176(抗體C)。在另一實施例中，本發明之人類化抗體包含輕鏈序列SEQ ID NO：180及重鏈序列SEQ ID NO：178(抗體D)。
在另一實施例中，本發明之人類化抗體由輕鏈序列SEQ ID NO：174及重鏈序列SEQ ID NO：176組成(抗體A)。在另一實施例中，本發明之人類化抗體由輕鏈序列SEQ ID NO：174及重鏈序列SEQ ID NO：178組成(抗體B)。在另一實施例中，本發明之人類化抗體由輕鏈序列SEQ ID NO：180及重鏈序列SEQ ID NO：176組成(抗體C)。在另一實施例中，本發明之人類化抗體由輕鏈序列SEQ ID NO：180及重鏈序列SEQ ID NO：178組成(抗體D)。
在一些實施例中，人類化抗-IL-23p19抗體(包括其抗原結合片段，諸如重鏈及輕鏈可變區)包含具有源於抗體A(輕鏈序列=SEQ ID NO：174；重鏈序列=SEQ ID NO：176)、抗體B(輕鏈序列=SEQ ID NO：174；重鏈序列=SEQ ID NO：178)、抗體C(輕鏈序列=SEQ ID NO：180；重鏈序列=SEQ ID NO：176)或抗體D(輕鏈序列=SEQ ID NO：180；重鏈序列=SEQ ID NO：178)之殘基之胺基酸序列。
在另一實施例中，本發明提供一種在由SEQ ID NO：181之胺基酸殘基108至126及胺基酸殘基137至151組成之抗原決定基處與人類IL-23p19結合的抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段。
在另一實施例中，本發明提供一種與本發明抗體，例如本文所述之抗體A、抗體B、抗體C或抗體D競爭性結合人類IL-23p19之抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段。可使用此項技術中已知之競爭性結合檢定來量測抗體或抗原結合片段競爭性結合IL-23p19之能力。
人類化抗-IL-23p19抗體視情況在共同或生殖系構架區中包括特定胺基酸取代。此等構架位置中胺基酸殘基之特定取代可使抗體效能之多個態樣(包括結合親和力及/或穩定性)相較於藉由將CDR或HVL 「直接交換」至人類生殖系構架區中所形成之人類化抗體所顯示的抗體效能態樣得以改良。
在一些實施例中，本發明描述輕鏈可變區具有SEQ ID NO：84、86、88、90、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117或119闡述之胺基酸序列的其他單株抗體。在一些實施例中，本發明描述重鏈可變區具有SEQ ID NO：121、123、125、127、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154或156(參見以上表1及表2)闡述之胺基酸序列的其他單株抗體。此等小鼠抗體之CDR序列展示於表3及表4中。將此等CDR置於人類共同重鏈及輕鏈可變域之FR中將產生適用之本發明之人類化抗體。
特定言之，本發明提供輕鏈可變區與重鏈可變區之組合為SEQ ID NO：84/121、86/123、88/125、90/127、91/128、93/130、95/132、97/134、99/136、101/138、103/140、105/142、107/144、109/146、111/148、113/150、115/152、117/154或119/156的單株抗體。此等可變區可與人類恆定區組合。
在一些實施例中，本發明描述輕鏈可變區序列具有SEQ ID NO：158、160、162或164闡述之胺基酸序列的其他人類化抗體。在一些實施例中，本發明描述重鏈可變區序列具有SEQ ID NO：166、168、170或172(參見以上表5及表6)闡述之胺基酸序列的其他人類化抗體。此等抗體之CDR序列展示於表3及表4中。特定言之，本發明提供輕鏈可變區與重鏈可變區之組合為SEQ ID NO：160/166、160/168、158/166或158/168的單株抗體。此等可變區可與人類恆定區組合。
在另一實施例中，本發明係關於一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含人類化輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：160之CDR 及胺基酸序列與SEQ ID NO：160之可變域輕鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致、至少93%一致或至少95%一致的構架區；及人類化重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：166之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：166之可變域重鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致、至少93%一致或至少95%一致的構架區。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為人類化單株抗體。
在另一實施例中，本發明係關於一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含人類化輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：160之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：160之可變域輕鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致、至少93%一致或至少95%一致的構架區；及人類化重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：168之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：168之可變域重鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致、至少93%一致或至少95%一致的構架區。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為人類化單株抗體。
在另一實施例中，本發明係關於一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含人類化輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：158之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：158之可變域輕鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致、至少93%一致或至少95%一致的構架區；及人類化重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：166之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：166之可變域重鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致、至少93%一致或至少95%一致的構架區。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為人類化單株抗體。
在另一實施例中，本發明係關於一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含人類化輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO：158之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：158之可變域輕鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致、至少93%一致或至少95%一致的構架區；及 人類化重鏈可變域，其包含SEQ ID NO：168之CDR及胺基酸序列與SEQ ID NO：168之可變域重鏈胺基酸序列之構架區胺基酸序列至少90%一致、至少93%一致或至少95%一致的構架區。在一個實施例中，抗-IL-23p19抗體為人類化單株抗體。
在一些特定實施例中，本文揭示之人類化抗-IL-23p19抗體包含至少重鏈或輕鏈可變域，其包含如以上表1至表6中所示之鼠類單株抗體或人類化抗體之CDR或HVL及人類生殖系重鏈及輕鏈可變域之FR。
此等序列之CDR展示於表3及表4中。因此，在一個態樣中，本發明提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含輕鏈CDR1(L-CDR1)序列SEQ ID NO：1、4、6、7、8、11、15、18、19、22、27或30；輕鏈CDR2(L-CDR2)序列SEQ ID NO：2、5、9、12、16、20、23、25、28或31；輕鏈CDR3(L-CDR3)序列SEQ ID NO：3、10、13、14、17、21、24、26、29或32；重鏈CDR1(H-CDR1)序列SEQ ID NO：33、36、38、40、43、45、48、51、54、57、60、63、66、67、68、69、77或80；重鏈CDR2(H-CDR2)序列SEQ ID NO：34、39、41、46、49、52、55、58、61、64、70、72、73、75、78或81；及重鏈CDR3(H-CDR3)序列SEQ ID NO：35、37、42、44、47、50、53、56、59、62、65、71、74、76、79或82。在一個態樣中，抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段包含輕鏈可變區，其包含以上所列L-CDR1、以上所列L-CDR2及以上所列L-CDR3；及重鏈可變區，其包含以上所列H-CDR1、以上所列H-CDR2及以上所列H-CDR3。
在另一態樣中，本發明提供一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，其包含：a)分別為SEQ ID NO：1、2、3、33、34及35之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或 b)分別為SEQ ID NO：4、5、3、36、34及37之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或c)分別為SEQ ID NO：1、2、3、38、39及35之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或d)分別為SEQ ID NO：6、2、3、40、41及42之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或e)分別為SEQ ID NO：7、2、3、43、41及44之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或f)分別為SEQ ID NO：8、9、10、45、46及47之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或g)分別為SEQ ID NO：8、9、10、48、49及50之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或h)分別為SEQ ID NO：11、12、13、51、52及53之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或i)分別為SEQ ID NO：7、2、14、54、55及56之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或j)分別為SEQ ID NO：15、16、17、57、58及59之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或k)分別為SEQ ID NO：18、16、17、60、61及62之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或l)分別為SEQ ID NO：19、20、21、63、66、67或68、64及65之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或m)分別為SEQ ID NO：22、23、24、69、70及71之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或n)分別為SEQ ID NO：22、25、26、55、72及71之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或 o)分別為SEQ ID NO：8、9、10、45、73及74之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或p)分別為SEQ ID NO：27、28、29、45、75及76之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或q)分別為SEQ ID NO：8、9、10、77、78及79之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或r)分別為SEQ ID NO：30、31、32、80、81及82之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列。
在一個態樣中，抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段包含輕鏈可變區，其包含以上所列L-CDR1、L-CDR2及L-CDR3組合；及重鏈可變區，其包含以上所列H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3組合。
在特定實施例中，預期具有在此等例示性免疫球蛋白之間轉換之CDR區(亦即例如一種小鼠抗體或源於其之人類化抗體之一或兩個CDR與來自另一小鼠抗體或源於其之人類化抗體之類似CDR轉換)的嵌合抗體可產生適用抗體。
在某些實施例中，人類化抗-IL-23p19抗體為抗體片段。以上已一般性論述各種抗體片段且已開發用於產生抗體片段之技術。片段可經由完整抗體之蛋白水解消化而獲得(參見例如Morimoto等人，1992,Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24：107-117；及Brennan等人，1985,Science 229：81)。或者，片段可直接於重組宿主細胞中產生。舉例而言，Fab'-SH片段可直接自大腸桿菌(E.coli)回收且化學偶合以形成F(ab')2片段(參見例如Carter等人，1992,Bio/Technology 10：163-167)。藉由另一方法，F(ab')2片段可直接自重組宿主細胞培養物分離。產生抗體片段之其他技術將為熟練從業者顯而易知。因此，在一個態樣中，本發明提供抗體片段，其包含本文所述之CDR，特定言之本文所述之L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H- CDR1、H-CDR2及H-CDR3之一種組合。在另一態樣中，本發明提供抗體片段，其包含本文所述之可變區，例如本文所述之輕鏈可變區與重鏈可變區之一種組合。
某些實施例包括包含輕鏈序列SEQ ID NO：174或180之任一者與重鏈序列SEQ ID NO：176或178組合之人類化抗-IL-23p19抗體的F(ab')2片段。此等實施例可包括包含該F(ab')2之完整抗體。
在一些實施例中，抗體或抗體片段包括介導效應功能之恆定區。恆定區可提供針對表現IL-23之目標細胞之抗體依賴性細胞細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)反應。效應域可為例如Ig分子之Fc區。
抗體之效應域可來自任何適合脊椎動物物種及同型。來自不同動物物種之同型之介導效應功能的能力不同。舉例而言，人類免疫球蛋白介導CDC及ADCC/ADCP之能力通常相應地呈以下順序：IgMIgG1 IgG3>IgG2>IgG4及IgG1 IgG3>IgG2/IgM/IgG4。鼠類免疫球蛋白介導CDC及ADCC/ADCP之能力通常相應地呈以下順序：鼠類IgMIgG3>>IgG2b>IgG2a>>IgG1及IgG2b>IgG2a>IgG1>>IgG3。在另一實例中，鼠類IgG2a介導ADCC，而鼠類IgG2a與IgM兩者介導CDC。
抗體修飾
人類化抗-IL-23p19抗體及藥劑可包括人類化抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段之修飾。舉例而言，可能需要就效應功能對抗體進行修飾以便增強抗體治療癌症之效用。一種此修飾為將半胱胺酸殘基引入Fc區中，藉此使得在此區中形成鏈間雙硫鍵。由此產生之均二聚抗體可具有改良之內化能力及/或增加之補體介導之細胞殺傷力及/或抗體依賴性細胞細胞毒性(ADCC)。參見例如Caron等人，1992,J.Exp Med.176：1191-1195；及Shopes,1992,J.Immunol.148：2918-2922。抗腫瘤活性增強之均二聚抗體亦可使用如Wolff等人，1993,Cancer Research 53：2560-2565中所述之異雙官能性交聯劑製備。或者，抗體可經工程改造成含有雙重Fc區，從而增強抗體之補體溶解及ADCC能力。參見Stevenson等人，1989,Anti-Cancer Drug Design3：219-230。
支持ADCC之能力改良之抗體已藉由改變其Fc區之糖基化樣式產生。此為可行的，因為在CH2域中之天冬醯胺殘基N297處之抗體糖基化涉及於為ADCC所必要之IgG與Fcγ受體之間的相互作用中。宿主細胞株已經工程改造以表現糖基化改變，諸如等分N-乙醯葡糖胺增加或海藻糖減少之抗體。海藻糖減少所提供之ADCC活性增強程度大於增加等分N-乙醯葡糖胺之存在所達成的ADCC活性增強。此外，由低海藻糖抗體引起之ADCC增強與FcγRIIIa V/F多形現象無關。
修飾抗體之Fc區之胺基酸序列為糖基化工程改造以增強ADCC之一種替代方案。已藉由廣泛突變分析確定人類IgG1上之Fcγ受體結合位點。此導致產生具有使對FcγRIIIa之結合親和力增加且活體外增強ADCC之Fc突變的人類化IgG1抗體。另外，已獲得具有許多不同結合性質排列，例如與特定FcγR受體之結合改良，而與其他FcγR受體之結合不變或減弱之Fc變異體。
另一態樣包括包含人類化抗體或其片段與諸如化學治療劑、毒素(例如細菌、真菌、植物或動物來源之酶促活性毒素或其片段)或放射性同位素(亦即放射結合物)之細胞毒性劑結合之免疫結合物。
以上已描述適用於產生此等免疫結合物之化學治療劑。可用於形成適用免疫結合物之酶促活性毒素及其片段包括白喉A鏈(diphtheria A chain)、白喉毒素(diphtheria toxin)之非結合活性片段、外毒素A鏈(exotoxin A chain)(來自綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa))、篦麻毒素A鏈(ricin A chain)、相思子毒素A鏈(abrin A chain)、莫迪素A鏈(modeccin A chain)、α-帚麯菌素(alpha-sarcin)、油桐蛋白(Aleurites fordii protein)、康乃馨蛋白(dianthin protein)、美洲 商陸蛋白(Phytolacca americana protein)(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜抑制劑(Momordica charantia inhibitor)、麻風樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草抑制劑(Saponaria officinalis inhibitor)、白樹素(gelonin)、有絲分裂素(mitogillin)、侷限麯菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)、單端孢黴烯及其類似物。多種放射性核種可用於產生放射結合之人類化抗-IL-23p19抗體。實例包括212Bi、131I、131In、90Y及186Re。
人類化抗-IL-23p19抗體與細胞毒性劑或化學治療劑之結合物可藉由已知方法，使用多種雙官能蛋白質偶合劑製備，該等偶合劑諸如N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫醇)丙酸酯(SPDP)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、亞胺基酯之雙官能衍生物(諸如二亞胺代己二酸二甲酯鹽酸鹽)、活性酯(諸如辛二酸二丁二醯亞胺酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物(諸如雙-(對二重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)、及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言，可如Vitetta等人，1987,Science 238：1098中所述製備篦麻毒素免疫毒素。經碳-14標記之1-異硫氰基苯甲基-3-甲基二伸乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)為一種用於使放射性核苷酸與抗體結合之例示性螯合劑。亦可用可裂解之連接子形成結合物。
本文揭示之人類化抗-IL-23p19抗體亦可調配成免疫脂質體。含有抗體之脂質體藉由此項技術中已知之諸如於Epstein等人，1985,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：3688；Hwang等人，1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4030；及美國專利第4,485,045號及第4,544,545號中描述之方法製備。循環時間延長之脂質體例如於美國專利第5,013,556號中揭示。
特別適用之脂質體可藉由用包含磷脂醯膽鹼、膽固醇及PEG衍生 之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)之脂質組合物進行逆相蒸發而產生。脂質體經由孔徑確定之過濾器擠出以產生具有所要直徑之脂質體。本文揭示之抗體之Fab'片段可經由二硫化物互換反應與如Martin等人，1982,J.Biol.Chem.257：286-288中所述之脂質體結合。化學治療劑(諸如小紅莓)視情況含於脂質體內。參見例如Gabizon等人，1989,J.National Cancer Inst.81(19)：1484。
本文描述且揭示之抗體亦可藉由使抗體與會將前藥(例如肽基化學治療劑)轉化成活性抗癌藥物之前藥活化酶結合而用於ADEPT(抗體定向酶前藥療法)程序中。參見例如WO 81/01145、WO 88/07378及美國專利第4,975,278號。適用於ADEPT之免疫結合物之酶組分為能夠作用於前藥以將該前藥轉化成其活性更大之細胞毒性形式的酶。適用於ADEPT之特定酶包括(但不限於)用於將含磷酸酯前藥轉化成游離藥物之鹼性磷酸酯酶；用於將含硫酸酯前藥轉化成游離藥物之芳基硫酸酯酶；用於將無毒5-氟胞嘧啶轉化成抗癌藥物5-氟尿嘧啶之胞嘧啶去胺酶；用於將含肽前藥轉化成游離藥物之蛋白酶，諸如沙雷氏菌(serratia)蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶(thermolysin)、枯草菌蛋白酶(subtilisin)、羧基肽酶(carboxypeptidase)及組織蛋白酶(cathepsin)(諸如組織蛋白酶B及L)；用於轉化含D-胺基酸取代基前藥之D-丙醯胺基羧基肽酶(D-alanylcarboxypeptidase)；用於將糖基化前藥轉化成游離藥物之碳水化合物裂解酶，諸如β-半乳糖苷酶及神經胺酸酶(neuraminidase)；用於將經β-內醯胺衍生化之藥物轉化成游離藥物之β-內醯胺酶(β-lactamase)；及用於將在胺氮處分別經苯氧乙醯基或苯乙醯基衍生化之藥物轉化成游離藥物之青黴素醯胺酶，諸如青黴素V醯胺酶或青黴素G醯胺酶。或者，具有酶促活性之抗體(「抗體酶」)可用於將前藥轉化成游離活性藥物(參見例如Massey,1987,Nature 328：457-458)。抗體-抗體酶結合物可藉由已知方法，例如藉由使酶 與人類化抗-IL-23p19抗體/以上論述之異雙官能性交聯劑共價結合來製備以將抗體酶傳遞至腫瘤細胞群體中。或者，包含本文揭示之抗體之至少抗原結合區與如上所述之酶之至少功能活性部分連接的融合蛋白可使用重組DNA技術構築(參見例如Neuberger等人，1984,Nature 312：604-608)。
在某些實施例中，可能需要使用人類化抗-IL-23p19抗體片段而非完整抗體來例如增加組織穿透。可能需要修飾抗體片段以延長其血清半衰期。此可例如藉由將救助受體結合抗原決定基併入抗體片段中達成。在一種方法中，抗體片段之適當區可改變(例如突變)，或抗原決定基可例如藉由DNA或肽合成併入肽標籤，接著該肽標籤在任一端處或在中間與抗體片段融合。參見例如WO 96/32478。
在其他實施例中，亦包括人類化抗-IL-23p19抗體之共價修飾。共價修飾包括半胱胺醯基殘基、組胺醯基殘基、離胺醯基及胺基末端殘基、精胺醯基殘基、酪胺醯基殘基、羧基側基(天冬胺醯基或麩胺醯基)、麩醯胺醯基及天冬醯胺醯基殘基、或絲胺醯基或酥胺醯基殘基之修飾。另一類型之共價修飾涉及使醣苷與抗體化學或酶促偶合。此等修飾適合時可藉由化學合成或藉由酶促或化學裂解抗體來進行。抗體之其他類型之共價修飾可藉由使抗體之靶向胺基酸殘基與能夠與所選側鏈或胺基末端或羧基末端殘基反應之有機衍生劑反應引入分子中。
移除存在於抗體上之任何碳水化合物部分可以化學或酶促方式達成。化學去糖基化由Hakimuddin等人，1987,Arch.Biochem.Biophys.259：52及Edge等人，1981,Anal.Biochem.,118：131描述。酶促裂解抗體上之碳水化合物部分可藉由使用如由Thotakura等人，1987,Meth.Enzymol 138：350所述之多種內切及外切醣苷酶達成。
另一類型之適用共價修飾包含使抗體與多種非蛋白聚合物(例如 聚乙二醇、聚丙二醇或聚環氧烷)之一以美國專利第4,640,835號、美國專利第4,496,689號、美國專利第4,301,144號、美國專利第4,670,417號、美國專利第4,791,192號及美國專利第4,179,337號之一或多者中闡述之方式連接。
人類化及胺基酸序列變異體
抗-IL-23p19抗體之胺基酸序列變異體可藉由將適當核苷酸變化引入抗-IL-23p19抗體DNA中或藉由肽合成來製備。此等變異體包括例如本文實例之抗-IL-23p19抗體之胺基酸序列內的殘基之缺失及/或插入及/或取代。可進行缺失、插入及取代之任何組合以獲得最終構築體，其限制條件為最終構築體具有所要特徵。胺基酸變化亦可改變人類化或變異抗-IL-23p19抗體之轉譯後加工，諸如改變糖基化位點之數目或位置。
一種適用於鑑別抗-IL-23p19抗體之作為較佳突變誘發位置之某些殘基或區的方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」，如由Cunningham及Wells(Science,244：1081-1085(1989))所述。此處，某一殘基或一組目標殘基經鑑別(例如帶電荷殘基，諸如arg、asp、his、lys及glu)且經中性或帶負電荷之胺基酸(通常為丙胺酸)置換以影響胺基酸與IL-23p19抗原之相互作用。接著藉由在顯示對取代具有功能敏感性之彼等胺基酸位置處或針對該等取代位點引入進一步或其他變異體來改進該等取代位點。因此，儘管引入胺基酸序列變化之位點預先確定，但突變性質本身無需預先確定。舉例而言，為分析既定位點處之突變之效能，在目標密碼子或目標區處進行丙胺酸掃描或隨機突變誘發並篩選出具有所要活性之經表現抗-IL-23p19抗體變異體。
胺基酸序列插入物包括長度在一個殘基至含有一百個或一百個以上殘基之多肽之範圍內的胺基及/或羧基末端融合物、以及具有單一或多個胺基酸殘基之序列內插入物。末端插入物之實例包括抗-IL- 23p19抗體與抗原決定基標籤融合。抗-IL-23p19抗體分子之其他插入變異體包括會延長抗體血清半衰期之酶或多肽與抗-IL-23p19抗體之N末端或C末端融合。
另一類型之變異體為胺基酸取代變異體。此等變異體在抗-IL-23p19抗體分子中移除至少一個胺基酸殘基且不同殘基插入在其位置中。最受關注之取代突變誘發位點包括高變區，但亦涵蓋FR變化。保守性取代展示於表5中之標題「較佳取代」下。若此等取代引起生物活性變化，則可引入更多稱為「例示性取代」或如以下關於胺基酸類別進一步描述之實質性變化且篩選產物。
在蛋白質化學中，普遍接受的是抗體之生物性質可藉由選擇對維持以下各者之影響顯著不同之取代來實現：(a)取代區中之多肽骨架之結構，例如呈片或螺旋構形，(b)目標位點處之分子之電荷或疏水性，或(c)側鏈之體積。天然產生之殘基基於共有側鏈性質分成以下各組：(1)疏水性：正白胺酸、met、ala、val、leu、ile；(2)中性親水性：cys、ser、thr；(3)酸性：asp、glu；(4)鹼性：asn、gin、his、lys、arg；(5)影響鏈定向之殘基：gly、pro；及(6)芳族：trp、tyr、phe。
非保守性取代將需要將此等類別之一之成員交換成另一類別。
不涉及於維持人類化或變異抗-IL-23p19抗體之適當構形中之任何半胱胺酸殘基亦可經取代，通常經絲胺酸取代以改良分子之氧化穩定性、防止異常交聯、或提供與細胞毒性或細胞抑制化合物之確定結合點。反之，可添加半胱胺酸鍵至抗體中以改良其穩定性(尤其在抗體為諸如Fv片段之抗體片段的情況下)。
一種類型之取代變異體涉及取代親本抗體(例如人類化抗體或人類抗體)之一或多個高變區殘基。一般而言，選擇以作進一步開發之所得變異體相對於產生其之親本抗體將具有改良之生物性質。一種產生此等取代變異體之適宜方式為使用噬菌體呈現進行親和力成熟。簡言之，使若干高變區位點(例如6-7個位點)突變以在各位點處產生所有可能之胺基取代。由此產生之抗體變異體以單價方式以與封裝在各粒子內之M13之基因III產物的融合物形式自絲狀噬菌體粒子呈現。接著針對生物活性(例如結合親和力)篩選噬菌體呈現變異體。為了鑑別供修飾之候選高變區位點，可進行丙胺酸掃描突變誘發以鑑別顯著促成 抗原結合之高變區殘基。或者或此外，可能有益的是分析抗原-抗體複合物之晶體結構以鑑別抗體與人類IL-23p19之間的接觸點。此等接觸殘基及相鄰殘基為根據本文中詳述之技術進行取代之候選物。一旦產生此等變異體，即如本文所述對變異體組進行篩選，且可在一或多個相關檢定中選擇具有優良性質之抗體以作進一步開發。
另一類型之抗體胺基酸變異體改變抗體之原始糖基化樣式。「改變」意謂缺失見於抗體中之一或多個碳水化合物部分、及/或添加不存在於抗體中之一或多個糖基化位點。
在一些實施例中，可能需要修飾本發明抗體以添加糖基化位點。抗體之糖基化通常為N連接型或O連接型。N連接型係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基之側鏈連接。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸(其中X為除脯胺酸以外之任何胺基酸)為碳水化合物部分與天冬醯胺側鏈之酶促連接的識別序列。因此，多肽中存在此等三肽序列之任一者皆會產生潛在糖基化位點。O連接型糖基化係指糖N-乙醯半乳糖胺、半乳糖或木糖之一與羥基胺基酸，最常見為絲胺酸或蘇胺酸連接，但亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。因此，為了使既定蛋白質(例如抗體)糖基化，該蛋白質之胺基酸序列經工程改造成含有一或多個上述三肽序列(對於N連接型糖基化位點)。變化亦可藉由在原始抗體之序列中添加一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基或用一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基進行取代來進行(對於O連接型糖基化位點)。
編碼抗-IL-23p19抗體之胺基酸序列變異體之核酸分子係藉由此項技術中已知之多種方法製備。此等方法包括(但不限於)自天然來源分離(在天然產生之胺基酸序列變異體之情況下)或藉由對較早製備之抗-IL-23p19抗體變異體或非變異形式進行寡核苷酸介導之(或定點)突變誘發、PCR突變誘發及卡匣突變誘發製備。
聚核苷酸、載體、宿主細胞及重組方法
其他實施例涵蓋包含編碼人類化抗-IL-23p19抗體之序列之經分離聚核苷酸、包含該等聚核苷酸之載體及宿主細胞、及產生人類化抗體之重組技術。經分離聚核苷酸可編碼抗-IL-23p19抗體之任何所要形式，包括例如全長單株抗體、Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段、雙功能抗體、線抗體、單鏈抗體分子、及由抗體片段形成之多特異性抗體。
一些實施例包括包含編碼抗體或抗體片段之輕鏈可變區之序列的經分離聚核苷酸，該輕鏈可變區具有以下任何胺基酸序列：SEQ ID NO：84、86、88、90、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117或119。編碼此等胺基酸序列之例示性聚核苷酸序列為SEQ ID NO：83、85、87、89、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116及118。一些實施例包括包含編碼抗體或抗體片段之重鏈可變區之序列的經分離聚核苷酸，該重鏈可變區具有胺基酸序列SEQ ID NO：121、123、125、127、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154或156。編碼此等胺基酸序列之例示性聚核苷酸序列為SEQ ID NO：120、122、124、126、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153或155。
一些實施例包括包含編碼抗體或抗體片段之輕鏈可變區之序列的經分離聚核苷酸，該輕鏈可變區具有以下任何胺基酸序列：SEQ ID NO：158、160、162或164。編碼此等胺基酸序列之例示性聚核苷酸序列為SEQ ID NO：157、159、161或163。一些實施例包括包含編碼抗體或抗體片段之重鏈可變區之序列的經分離聚核苷酸，該重鏈可變區具有胺基酸序列SEQ ID NO：166、168、170或172。編碼此等胺基酸序列之例示性聚核苷酸序列為SEQ ID NO：165、167、169或171。
一些實施例包括包含編碼抗體之輕鏈之序列的經分離聚核苷 酸，該輕鏈具有以下任何胺基酸序列：SEQ ID NO：174或180。編碼此等胺基酸序列之例示性聚核苷酸序列為SEQ ID NO：173或179。一些實施例包括包含編碼抗體之重鏈之序列的經分離聚核苷酸，該重鏈具有胺基酸序列SEQ ID NO：176或178。編碼此等胺基酸序列之例示性聚核苷酸序列為SEQ ID NO：175或177。
在一個態樣中，經分離聚核苷酸序列編碼具有分別包含以下胺基酸序列之輕鏈及重鏈可變區之抗體或抗體片段：SEQ ID NO：174及SEQ ID NO：176；SEQ ID NO：174及SEQ ID NO：178；SEQ ID NO：180及SEQ ID NO：176；SEQ ID NO：180及SEQ ID NO：178。編碼此等胺基酸序列之例示性聚核苷酸序列分別為SEQ ID NO：173及175；SEQ ID NO：173及177；SEQ ID NO：179及175；SEQ ID NO：179及177。
包含編碼人類化抗-IL-23p19抗體或其片段或鏈之序列之聚核苷酸可與一或多種如此項技術中已知之調控或控制序列融合，且可含於如此項技術中已知之適合表現載體或宿主細胞中。編碼重鏈或輕鏈可變域之聚核苷酸分子各自可獨立地與編碼恆定域，諸如人類恆定域之聚核苷酸序列融合，從而能夠產生完整抗體。或者，聚核苷酸或其部分可融合在一起，從而提供產生單鏈抗體之模板。
為了重組產生，將編碼抗體之聚核苷酸插入用於選殖(擴增DNA)或用於表現之可複製載體中。許多適於表現重組抗體之載體可用。載體組分通常包括(但不限於)以下一或多者：信號序列、複製起點、一或多種標記基因、增強子元件、啟動子及轉錄終止序列。
人類化抗-IL-23p19抗體亦可以融合多肽形式產生，其中抗體在成熟蛋白質或多肽之胺基末端處與異源多肽，諸如信號序列或具有特定裂解位點之其他多肽融合。所選異源信號序列通常為由宿主細胞識別並加工(亦即由信號肽酶裂解)之序列。對於不識別並加工人類化抗-IL-23p19抗體信號序列之原核宿主細胞，信號序列可經原核信號序列 取代。信號序列可為例如鹼性磷酸酯酶、青黴素酶(penicillinase)、脂蛋白、熱穩定性腸毒素(enterotoxin)II前導序列及其類似物。對於酵母分泌，天然信號序列可例如經自酵母轉化酶α-因子(包括酵母(Saccharomyces)及克魯維酵母(Kluyveromyces)α-因子前導序列)、酸性磷酸酯酶、白色念珠菌(C.albicans)葡糖澱粉酶獲得之前導序列；或WO90/13646中所述之信號取代。在哺乳動物細胞中，可使用哺乳動物信號序列以及病毒分泌性前導序列，例如單純性疱疹gD信號。此前驅體區之DNA在閱讀框架中與編碼人類化抗-IL-23p19抗體之DNA連接。
表現及選殖載體含有使載體能夠在一或多種所選宿主細胞中複製之核酸序列。一般而言，在選殖載體中，此序列為使載體能夠獨立於宿主染色體DNA複製之序列，且包括複製起點或自主複製序列。熟知用於多種細菌、酵母及病毒之此等序列。來自質體pBR322之複製起點適於大多數革蘭氏陰性細菌，2-υ質體起點適於酵母，且各種病毒起點(SV40、多瘤、腺病毒、VSV及BPV)適用於哺乳動物細胞中之選殖載體。一般而言，哺乳動物表現載體並不需要複製起點組分(通常可僅使用SV40起點，因為其含有早期啟動子)。
表現及選殖載體可含有編碼可選擇標記之基因以有助於鑑別表現。典型可選擇標記基因編碼以下蛋白質：其賦予對抗生素或其他毒素，例如安比西林(ampicillin)、新黴素(neomycin)、甲胺喋呤或四環素(tetracycline)之抗性；或者，為補體營養缺陷缺乏物；或在其他替代方案中，提供不存在於複合培養基中之特定營養素，該等標記基因例如為編碼用於桿菌屬(Bacilli)之D-丙胺酸消旋酶之基因。
選擇流程之一個實例利用藥物來遏止宿主細胞生長。經異源基因成功轉型之彼等細胞產生賦予藥物抗性之蛋白質且因此在選擇方案中存活。此顯性選擇之實例使用藥物新黴素、黴酚酸及潮黴素 (hygromycin)。常用於哺乳動物細胞之可選擇標記為能夠鑑別有能力吸收編碼人類化抗-IL-23p19抗體之核酸之細胞的可選擇標記，諸如DHFR(二氫葉酸還原酶)、胸苷激酶、金屬硫蛋白(metallothionein)I及金屬硫蛋白II(諸如靈長類動物金屬硫蛋白基因)、腺苷去胺酶、鳥胺酸脫羧酶及其類似物。經DHFR選擇基因轉型之細胞首先藉由在含有甲胺喋呤(Mtx)(一種DHFR競爭性拮抗劑)之培養基中培養所有轉型體來鑑別。當採用野生型DHFR時，一種適當的宿主細胞為缺乏DHFR活性之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株(例如DG44)。
或者，可藉由在含有針對可選擇標記之選擇劑(諸如胺基醣苷抗生素，例如康黴素(kanamycin)、新黴素或G418)的培養基中使細胞生長來選擇經編碼抗-IL-23p19抗體、野生型DHFR蛋白及另一可選擇標記(諸如胺基醣苷3'-磷酸轉移酶(APH))之DNA序列轉型或共轉型之宿主細胞(尤其含有內源性DHFR之野生型宿主)。參見例如美國專利第4,965,199號。
當重組產生係在作為宿主細胞之酵母細胞中進行時，存在於酵母質體YRp7(Stinchcomb等人，1979,Nature 282：39)中之TRP1基因可用作可選擇標記。TRP1基因提供用於缺乏在色胺酸中生長之能力之酵母突變株，例如ATCC編號44076或PEP4-1(Jones,1977,Genetics 85：12)的選擇標記。酵母宿主細胞基因組中存在trp1損害接著為藉由在不存在色胺酸情況下生長來偵測轉型提供有效環境。類似地，藉由攜帶LEU2基因之已知質體來補充缺乏Leu2p之酵母菌株，諸如ATCC 20,622及38,626。
此外，源於1.6μm環狀質體pKD1之載體可用於轉型克魯維酵母。或者，報導用於乳酸克魯維酵母(K.lactis)之用以大規模產生重組小牛凝乳酶(chymosin)之表現系統(Van den Berg,1990,Bio/Technology 8：135)。亦已揭示用於由工業克魯維酵母菌株分泌成 熟重組人類血清白蛋白之穩定多複本表現載體(Fleer等人，1991,Bio/Technology 9：968-975)。
表現及選殖載體通常含有由宿主生物體識別且操作性連接於編碼抗-IL-23p19抗體或其多肽鏈之核酸分子之啟動子。適合於原核宿主使用之啟動子包括phoA啟動子、β-內醯胺酶及乳糖啟動子系統、鹼性磷酸酯酶、色胺酸(trp)啟動子系統、及雜交啟動子，諸如tac啟動子。其他已知細菌啟動子亦適合。用於細菌系統中之啟動子亦將含有操作性連接於編碼人類化抗-IL-23p19抗體之DNA的莎伊-達爾瓦諾(Shine-Dalgarno)(S.D.)序列。
已知許多真核啟動子序列。實際上所有真核基因皆具有位於轉錄起始位點上游約25至30個鹼基處之富含AT區。見於許多基因之轉錄起始處上游70至80個鹼基處的另一序列為CNCAAT區，其中N可為任何核苷酸。大多數真核基因之3'端處為AATAAA序列，其可為增加poly A尾至編碼序列之3'端的信號。所有此等序列皆適合插入真核表現載體中。
適合於酵母宿主使用之啟動序列之實例包括3-磷酸甘油酸激酶或其他醣解酶，諸如烯醇酶(enolase)、甘油醛-3-磷酸去氫酶、己糖激酶、丙酮酸去羧酶、磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸異構酶、3-磷酸甘油酸變位酶、丙酮酸激酶、磷酸丙糖異構酶、磷酸葡萄糖異構酶及葡萄糖激酶之啟動子。
誘導性啟動子具有轉錄受生長條件控制之額外優點。此等包括醇去氫酶2、異細胞色素C、酸性磷酸酯酶、與氮代謝相關之衍生酶、金屬硫蛋白、甘油醛-3-磷酸去氫酶、及負責麥芽糖及半乳糖利用之酶的酵母啟動子區。適用於酵母表現中之載體及啟動子另外描述於EP 73,657中。酵母增強子亦宜與酵母啟動子一起使用。
哺乳動物宿主細胞中自載體轉錄人類化抗-IL-23p19抗體例如受 自病毒(諸如多瘤病毒、禽痘病毒(fowlpox virus)、腺病毒(諸如腺病毒2)、牛乳頭狀瘤病毒、禽肉瘤病毒、細胞巨大病毒、反轉錄病毒、B型肝炎病毒及猿猴病毒40(SV40))基因組，自異源哺乳動物啟動子(例如肌動蛋白啟動子或免疫球蛋白啟動子)，或自熱休克啟動子獲得的啟動子控制，其限制條件為此等啟動子與宿主細胞系統相容。
宜以亦含有SV40病毒複製起點之SV40限制片段形式獲得SV40病毒之早期及晚期啟動子。宜以HindIII E限制片段形式獲得人類細胞巨大病毒之即刻早期啟動子。在美國專利第4,419,446號中揭示一種使用牛乳頭狀瘤病毒作為載體在哺乳動物宿主中表現DNA之系統。此系統之修改形式描述於美國專利第4,601,978號中。亦參見Reyes等人，1982,Nature 297：598-601，其揭示在來自單純性疱疹病毒之胸苷激酶啟動子控制下在小鼠細胞中表現人類p-干擾素cDNA。或者，勞斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)長末端重複序列可用作啟動子。
可用於重組表現載體中之另一適用元件為增強子序列，其用於增加高等真核生物轉錄編碼人類化抗-IL-23p19抗體之DNA。目前已知許多來自哺乳動物基因(血球蛋白(globin)、彈性蛋白酶(elastase)、白蛋白、α-胎蛋白(fetoprotein)及胰島素)之增強子序列。然而，通常使用來自真核細胞病毒之增強子。實例包括複製起點後側之SV40增強子(bp 100-270)、細胞巨大病毒早期啟動子增強子、複製起點後側之多瘤病毒增強子及腺病毒增強子。關於用於活化真核啟動子之增強元件之描述，亦參見Yaniv,1982,Nature 297：17-18。增強子可在人類化抗-IL-23p19抗體編碼序列之5'或3'位置處拼接至載體中，但較佳位於啟動子之5'位點處。
用於真核宿主細胞(酵母、真菌、昆蟲、植物、動物、人類或來自其他多細胞生物體之有核細胞)中之表現載體亦可含有為終止轉錄及穩定mRNA所必需的序列。此等序列通常可自真核或病毒DNA或 cDNA之5'且有時3'非轉譯區獲得。此等區含有轉錄成編碼抗-IL-23p19抗體之mRNA之非轉譯部分中之聚腺苷酸化片段的核苷酸區段。一種適用的轉錄終止組分為牛生長激素聚腺苷酸化區。參見WO94/11026及其中揭示之表現載體。在一些實施例中，人類化抗-IL-23p19抗體可使用CHEF系統來表現。(參見例如美國專利第5,888,809號；其揭示內容以引用的方式併入本文中。)
適合於本文載體中選殖或表現DNA之宿主細胞為上述原核生物、酵母或高等真核生物細胞。適於此目的之原核生物包括真細菌，諸如革蘭氏陰性或革蘭氏陽性生物體，例如腸內菌科(Enterobacteriaceae)，諸如大腸桿菌屬(Escherichia)(例如大腸桿菌(E.coli))、腸內桿菌屬(Enterobacter)、伊文氏桿菌屬(Erwinia)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)、變形桿菌屬(Proteus)、沙門氏菌屬(Salmonella)(例如鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium))、沙雷氏菌屬(Serratia)(例如黏質沙雷氏菌(Serratia marcescans))及志賀桿菌屬(Shigella)以及桿菌屬(Bacilli)(諸如枯草芽孢桿菌(B.subtilis)及地衣芽孢桿菌(B.licheniformis)(例如1989年4月12日公開之DD 266,710中揭示之地衣芽孢桿菌41 P))、假單胞菌屬(Pseudomonas)(諸如綠膿桿菌(P.aeruginosa))及鏈黴菌屬(Streptomyces)。一種較佳的大腸桿菌選殖宿主為大腸桿菌294(ATCC 31,446)，但諸如大腸桿菌B、大腸桿菌X1776(ATCC 31,537)及大腸桿菌W3110(ATCC 27,325)之其他菌株為適合的。此等實例為說明性的而非限制性的。
除原核生物之外，真核微生物，諸如絲狀真菌或酵母亦為人類化抗-IL-23p19抗體編碼載體之適合選殖或表現宿主。在低等真核宿主微生物中最常使用釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)或普通焙用酵母(baker's yeast)。然而，許多其他屬、種及株通常可得且適用於本文中，諸如粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)；克魯維酵母 宿主，諸如乳酸克魯維酵母、脆壁克魯維酵母(K.fragilis)(ATCC 12,424)、保加利亞克魯維酵母(K.bulgaricus)(ATCC 16,045)、魏氏克魯維酵母(K.wickeramii)(ATCC 24,178)、瓦爾特克魯維酵母(K.waltii)(ATCC 56,500)、果蠅克魯維酵母(K.drosophilarum)(ATCC 36,906)、耐熱克魯維酵母(K.thermotolerans)及馬克斯克魯維酵母(K.marxianus)；耶氏酵母(yarrowia)(EP 402,226)；甲醇酵母(Pichia pastors)(EP 183,070)；念珠菌屬(Candida)；里氏木黴(Trichoderma reesia)(EP 244,234)；粗厚神經胞子菌(Neurospora crassa)；許旺酵母屬(Schwanniomyces)，諸如西方許旺酵母(Schwanniomyces occidentalis)；及絲狀真菌，諸如紅黴菌屬(Neurospora)、青黴屬(Penicillium)、彎頸黴屬(Tolypocladium)及麯菌屬(Aspergillus)宿主，諸如小巢狀麯菌(A.nidulans)及黑麯菌(A.niger)。
適合表現糖基化人類化抗-IL-23p19抗體之宿主細胞係源於多細胞生物體。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞，包括例如眾多桿狀病毒株及變異株以及來自諸如草地黏蟲(Spodoptera frugiperda)(毛蟲(caterpillar))、埃及伊蚊(Aedes aegypti)(蚊子)、白紋伊蚊(Aedes albopictus)(蚊子)、黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)(果蠅)及中國種家蠶(Bombyx mori)(蠶)之宿主之相應允許昆蟲宿主細胞。用於轉染之多種病毒株公開可得，例如加洲苜蓿夜蛾(Autographa californica)NPV之L-1變異株及中國種家蠶NPV之Bm-5病毒株，且此等病毒可尤其用於轉染草地黏蟲細胞。
棉花、玉米、馬鈴薯、大豆、矮牽牛(petunia)、番茄及菸草之植物細胞培養物亦可用作宿主。
在另一態樣中，在脊椎動物細胞中進行人類化抗-IL-23p19之表現。培養(組織培養)繁殖脊椎動物細胞已成為常規程序且技術廣泛可用。適用哺乳動物宿主細胞株之實例為經SV40轉型之猴腎CV1細胞株 (COS-7，ATCC CRL 1651)、人類胚腎細胞株(293細胞或經次選殖以在懸浮培養物中生長之293細胞，Graham等人，1977,J.Gen Virol.36：59)、幼小倉鼠腎細胞(BHK，ATCC CCL 10)、中國倉鼠卵巢細胞/-DHFR1(CHO，Urlaub等人，1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216；例如DG44)、小鼠足細胞(TM4，Mather,1980,Biol.Reprod.23：243-251)、猴腎細胞(CV1 ATCC CCL 70)、非洲綠猴腎細胞(VERO-76，ATCC CRL-1587)、人類子宮頸癌細胞(HELA，ATCC CCL 2)、犬腎細胞(MDCK，ATCC CCL 34)、布法羅大鼠(buffalo rat)肝細胞(BRL 3A，ATCC CRL 1442)、人類肺細胞(W138，ATCC CCL 75)、人類肝細胞(Hep G2，HB 8065)、小鼠乳腺腫瘤(MMT 060562，ATCC CCL51)、TR1細胞(Mather等人，1982,Annals N.Y.Acad.Sci.383：44-68)、MRC 5細胞、FS4細胞及人類肝癌細胞株(Hep G2)。
宿主細胞經上述用於產生人類化抗-IL-23p19抗體之表現或選殖載體轉型且在適當時經改良以誘導啟動子、選擇轉型體或擴增編碼所要序列之基因之習知營養培養基中培養。
用於產生本文所述之人類化抗-IL-23p19抗體之宿主細胞可在多種培養基中培養。市售培養基，諸如漢姆氏F10(Ham's F10)(Sigma-Aldrich Co.,St.Louis,Mo.)、最低必需培養基((MEM)，Sigma-Aldrich Co.)、RPMI-1640(Sigma-Aldrich Co.)及達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)((DMEM)，Sigma-Aldrich Co.)適於培養宿主細胞。此外，在以下一或多者中描述之任何培養基可用作宿主細胞之培養基：Ham等人，1979,Meth.Enz.58：44；Barnes等人，1980,Anal.Biochem.102：255；美國專利第4,767,704號；美國專利第4,657,866號；美國專利第4,927,762號；美國專利第4,560,655號；美國專利第5,122,469號；WO 90/103430及WO 87/00195。必要時任何此等培養基皆可補充以激素及/或其他生長因子 (諸如胰島素、運鐵蛋白(transferrin)或表皮生長因子)、鹽(諸如氯化鈉、鈣、鎂及磷酸鹽)、緩衝劑(諸如HEPES)、核苷酸(諸如腺苷及胸苷)、抗生素(諸如慶大黴素(gentamicin))、微量元素(定義為通常以在微莫耳濃度範圍內之最終濃度存在的無機化合物)及葡萄糖或等效能量來源。亦可包括將為熟習此項技術者所知之適當濃度的其他補充劑。培養條件(諸如溫度、pH值及其類似條件)為選擇用於表現之宿主細胞先前所用之條件，且將為一般熟練技術人員顯而易知。
當使用重組技術時，抗體可於細胞內在周質間隙中產生，或直接分泌至培養基中。若抗體係在細胞內產生，則第一步可破壞細胞以釋放蛋白質。可例如藉由離心或超濾移除顆粒碎片，即宿主細胞或經溶解片段。Carter等人，1992,Bio/Technology 10：163-167描述一種用於分離分泌至大腸桿菌之周質間隙中之抗體的程序。簡言之，細胞漿在乙酸鈉(pH 3.5)、EDTA及苯基甲基磺醯氟(PMSF)存在下經約30分鐘進行解凍。細胞碎片可藉由離心移除。若抗體係分泌至培養基中，則通常首先使用市售蛋白質濃縮過濾器(例如Amicon或Millipore Pellicon超濾裝置)濃縮此等表現系統之上清液。在任何上述步驟中可包括諸如PMSF之蛋白酶抑制劑以抑制蛋白水解，且可包括抗生素以防止外來污染物生長。多種方法可用於自宿主細胞分離抗體。
自細胞製備之抗體組合物可使用例如羥基磷灰石層析、凝膠電泳、透析及親和層析加以純化，其中親和層析為一種典型純化技術。作為親和配位體之蛋白A之適合性視物種及存在於抗體中之任何免疫球蛋白Fc域之同型而定。蛋白A可用於純化基於人類γ1、γ2或γ4重鏈之抗體(參見例如Lindmark等人，1983 J.Immunol.Meth.62：1-13)。蛋白G推薦用於所有小鼠同型及人類γ3(參見例如Guss等人，1986 EMBO J.5：1567-1575)。親和配位體所連接之基質最常為瓊脂糖，但其他基質可用。與用瓊脂糖可達成之流速及處理時間相比，機械穩定基質 (諸如可控孔徑玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯)流速更快且處理時間更短。若抗體包含CH3域，則Bakerbond ABXTM樹脂(J.T.Baker,Phillipsburg,N.J.)適用於純化。視欲回收之抗體而定，亦可用用於純化蛋白質之其他技術，諸如在離子交換管柱上份化(fractionation)、乙醇沈澱、逆相HPLC、二氧化矽層析、肝素SEPHAROSETM層析、陰離子或陽離子交換樹脂(諸如聚天冬胺酸管柱)層析、層析聚焦、SDS-PAGE及硫酸銨沈澱。
在任何初步純化步驟之後，可使用pH值介於約2.5-4.5之間的溶離緩衝液對包含相關抗體及污染物之混合物進行低pH值疏水性相互作用層析，通常在低鹽濃度(例如約0-0.25M鹽)下進行。
亦包括在如本文定義之低、中及高嚴格度條件下與由編碼本發明抗體或抗體片段之經分離聚核苷酸序列表示之核苷酸序列的全部或一部分(例如編碼可變區之部分)雜交之核酸。雜交核酸之雜交部分之長度通常為至少15(例如20、25、30或50)個核苷酸。雜交核酸之雜交部分與編碼抗-IL-23p19多肽(例如重鏈或輕鏈可變區)之核酸之一部分或全部的序列或其互補序列至少80%，例如至少90%、至少95%或至少98%一致。本文所述類型之雜交核酸可例如用作選殖探針、引子(例如PCR引子)或診斷探針。
一些實施例包括經分離聚核苷酸，其包括編碼胺基酸序列為SEQ ID NO：84、86、88、90、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117或119之任一者之抗體或抗體片段的序列；及與聚核苷酸序列SEQ ID NO：83、85、87、89、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116或118至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致的序列。
一些實施例包括經分離聚核苷酸，其包括編碼胺基酸序列為SEQ ID NO：158、160、162或164之任一者之抗體或抗體片段的序列；及與 聚核苷酸序列SEQ ID NO：157、159、161或163至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致的序列。
一些實施例包括經分離聚核苷酸，其包括編碼胺基酸序列為SEQ ID NO：121、123、125、127、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154或156之任一者之抗體或抗體片段的序列；及與聚核苷酸序列SEQ ID NO：120、122、124、126、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153或155至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致的序列。
一些實施例包括經分離聚核苷酸，其包括編碼胺基酸序列為SEQ ID NO：166、168、170或172之任一者之抗體或抗體片段的序列；及與聚核苷酸序列SEQ ID NO：165、167、169或171至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致的序列。
一些實施例包括經分離聚核苷酸，其包括編碼輕鏈可變區胺基酸序列與胺基酸序列SEQ ID NO：84、86、88、90、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117或119之任一者至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致之抗體或抗體片段的序列。一些實施例包括經分離聚核苷酸，其包括編碼輕鏈可變區胺基酸序列與胺基酸序列SEQ ID NO：158、160、162或164之任一者至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致之抗體或抗體片段的序列。一些實施例包括經分離聚核苷酸，其包括編碼重鏈可變區胺基酸序列與胺基酸序列SEQ ID NO：121、123、125、127、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154或156之任一者至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致之抗體或抗體片段的序列。一些實施例包括經分離聚核苷酸，其包括編碼重鏈可變區胺基酸序列與胺基酸序列SEQ ID NO：166、168、170或172之任一者至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致之抗體或抗體片段的序列。如本文所用，術語「一致」或「一致性百分比」在兩個或兩個以上核酸或多肽序列之情形下係指在進行比較及對準以達成最大對應性時相同或具有指定百分比之相同核苷酸或胺基酸殘基的兩個或兩個以上序列或子序列。為確定一致性百分比，對準序列以達成最佳比較目的(例如可在第一胺基酸或核酸序列中引入空隙以達成與第二胺基酸或核酸序列最佳對準)。接著比較相應胺基酸位置或核苷酸位置處之胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之某一位置由與第二序列中之相應位置相同的胺基酸殘基或核苷酸佔據時，則分子在彼位置處為一致的。兩個序列之間的一致性百分比為由該等序列共有之一致位置之數目的函數(亦即一致性%=一致位置之數目/位置(例如重疊位置)之總數目×100)。在一些實施例中，所比較之兩個序列在適當時(例如排除延伸出所比較之序列以外的額外序列)於序列內引入空隙之後長度相同。舉例而言，當比較可變區序列時，不考慮前導序列及/或恆定域序列。對於兩個序列之間的序列比較，「相應」CDR係指兩個序列中之相同位置中之CDR(例如各序列之CDR-H1)。
可使用數學演算法來確定兩個序列之間的一致性百分比或類似性百分比。用於比較兩個序列之數學演算法之一較佳非限制性實例為如Karlin及Altschul,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5873-5877中改進之Karlin及Altschul,1990,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：2264-2268的演算法。該種演算法併入Altschul等人，1990,J.Mol.Biol.215：403-410之NBLAST及XBLAST程式中。可用NBLAST程式(計分=100，字長=12)進行BLAST核苷酸搜尋以獲得與編碼相關蛋白質之核酸同源之核苷酸序列。可用XBLAST程式(計分=50，字長=3)進行BLAST蛋白質搜尋以獲得與相關蛋白質同源之胺基酸序列。為獲得達 成比較目的之空隙對準，可如Altschul等人，1997,Nucleic Acids Res.25：3389-3402中所述利用空隙BLAST。或者，PSI-Blast可用於進行偵測分子間的遠緣關係之迭代搜尋(同上)。當利用BLAST、空隙BLAST及PSI-Blast程式時，可使用各別程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數。用於比較序列之數學演算法之另一較佳非限制性實例為Myers及Miller,CABIOS(1989)之演算法。該種演算法併入作為GCG序列比對套裝軟體之一部分之ALIGN程式(第2.0版)中。當利用ALIGN程式比較胺基酸序列時，可使用PAM120權重殘差表、空隙長度罰分12及空隙罰分4。用於序列分析之其他演算法在此項技術中為已知的且包括如Torellis及Robotti,1994,Comput.Appl.Biosci.10：3-5中所述之ADVANCE及ADAM；及Pearson及Lipman,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：2444-8中描述之FASTA。在FASTA內，ktup為設置搜尋之靈敏性及速度之控制選項。若ktup=2，則藉由檢查對準殘基對來查明所比較之兩個序列中之類似區；若ktup=1，則檢查單一對準胺基酸。ktup可設置為2或1(針對蛋白質序列)或1至6(針對DNA序列)。若不指定ktup，則預設值為2(針對蛋白質)及6(針對DNA)。或者，可使用如由Higgins等人，1996,Methods Enzymol.266：383-402描述之CLUSTAL W演算法進行蛋白質序列比對。
非治療性用途
本文所述之抗體適用作親和純化劑。在此方法中，抗體係使用此項技術中熟知之方法固定在固相，諸如蛋白A樹脂上。使經固定抗體與含有欲純化之IL-23p19蛋白(或其片段)之樣品接觸，此後支撐物用將移除樣品中除與經固定抗體結合之IL-2319蛋白之外實質上所有物質的適合溶劑洗滌。最終，支撐物用將使IL-23p19蛋白自抗體釋放之另一適合溶劑洗滌。
抗-IL-23p19抗體，例如人類化抗-IL-23p19抗體亦適用於診斷檢 定中以偵測及/或定量IL-23蛋白，例如偵測特定細胞、組織或血清中之IL-23表現。抗-IL-23p19抗體可診斷性用於例如監測疾病之顯現或進展作為臨床測試程序之一部分以例如確定既定治療及/或預防方案之功效。偵測可藉由偶合抗-IL-23p19抗體加以促進。可偵測物質之實例包括各種酶、輔基、螢光物質、發光物質、生物發光物質、放射性物質、使用各種正電子發射斷層攝影術之正電子發射金屬、及非放射性順磁性金屬離子。關於可與本發明之適用作診斷劑之抗體結合的金屬離子，參見例如美國專利第4,741,900號。
抗-IL-23p19抗體可用於診斷IL-23相關病症(例如特徵在於IL-23之表現異常之病症)或確定個體是否具有增加之顯現IL-23相關病症之風險的方法中。此等方法包括使來自個體之生物樣品與IL-23p19抗體接觸並偵測抗體與IL-23p19之結合。「生物樣品」意謂自個體、細胞株、組織培養物或潛在表現IL-23之其他細胞來源獲得之任何生物樣品。用於自哺乳動物獲得組織生檢體及體液之方法在此項技術中為熟知的。
在一些實施例中，方法可另外包含比較患者樣品中之IL-23含量與對照樣品(例如不患有IL-23相關病症之個體)中之IL-23含量以確定患者是否患有IL-23相關病症或處於顯現IL-23相關病症之風險中。
在一些實施例中，例如出於診斷目的，用可偵測部分標記抗體將為有利的。可用眾多可偵測標記，包括放射性同位素、螢光標記、酶受質標記及其類似物。標記可使用各種已知技術間接與抗體結合。舉例而言，抗體可與生物素結合且以上提及之三大類標記之任一者可與抗生蛋白(avidin)結合，或反之亦然。生物素選擇性結合抗生蛋白且因此標記可以此間接方式與抗體結合。或者，為達成標記與抗體間接結合，抗體可與較小半抗原(諸如地高辛(digoxin))結合且以上提及之一種不同類型之標記與抗半抗原抗體(例如抗地高辛抗體)結合。因 此，可達成標記與抗體之間接結合。
例示性放射性同位素標記包括35S、14C、125I、3H及131I。抗體可使用描述於例如Current Protocols in Immunology，第1及第2卷，1991,Coligen等人編，Wiley-Interscience,New York,N.Y.,Pubs中之技術用放射性同位素標記。可例如藉由閃爍計數量測放射能。
例示性螢光標記包括衍生自稀土螯合劑(銪螯合劑)之標記，或螢光素及其衍生物、若丹明(rhodamine)及其衍生物、丹磺醯基、麗絲胺(Lissamine)、藻紅素(phycoerythrin)及德克薩斯紅(Texas Red)可用。螢光標記可經由已知技術，諸如揭示於例如Current Protocols in Immunology中之技術與抗體結合。可使用螢光計定量螢光。
此項技術中已知各種經充分表徵之酶-受質標記(關於評述，參見例如美國專利第4,275,149號)。酶通常催化顯色受質之化學變化，其可使用各種技術量測。舉例而言，變化可為受質顏色變化，其可以分光光度法量測。或者，酶可改變受質之螢光或化學發光。上文描述用於定量螢光變化之技術。化學發光受質藉由化學反應電子激發，接著可發射可例如使用化學光度計量測之光或向螢光接受體供予能量。
酶標記之實例包括螢光素酶(諸如螢火蟲螢光素酶及細菌螢光素酶(美國專利第4,737,456號))、螢光素、2,3-二氫酞嗪二酮、蘋果酸去氫酶、脲酶(urease)、過氧化酶(諸如辣根過氧化酶(HRPO))、鹼性磷酸酯酶、β-半乳糖苷酶、葡糖澱粉酶、溶菌酶、醣氧化酶(諸如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡萄糖-6-磷酸去氫酶)、雜環氧化酶(諸如尿酸酶(uricase)及黃嘌呤氧化酶)、乳過氧化酶(lactoperoxidase)、微過氧化酶(microperoxidase)及其類似物。例如於O'Sullivan等人，1981,Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay,Methods in Enzym.(J.Langone及H.Van Vunakis編)，Academic press,N.Y.,73：147-166中描述用於使酶與抗體結合之 技術。
酶-受質組合之實例包括例如：以過氧化氫酶作為受質之辣根過氧化酶(HRPO)，其中過氧化氫酶使染料前驅體，諸如鄰苯二胺(OPD)或3,3',5,5'-四甲基聯苯胺鹽酸鹽(TMB)氧化；以磷酸對硝基苯酯作為顯色受質之鹼性磷酸酯酶(AP)；及以諸如對硝基苯基-β-D-半乳糖苷酶作為顯色受質或以4-甲基傘酮醯基-β-D-半乳糖苷酶作為螢光受質之β-D-半乳糖苷酶(β-D-Gal)。
眾多其他酶-受質組合可為熟習此項技術者所用。關於此等組合之一般性評述，參見美國專利第4,275,149號及美國專利第4,318,980號。
在另一實施例中，使用未標記之人類化抗-IL-23p19抗體且用結合人類化抗-IL-23p19抗體之經標記抗體偵測。
本文所述之抗體可用於任何已知檢定方法，諸如競爭性結合檢定、直接及間接夾心式檢定及免疫沈澱檢定中。參見例如Zola,Monoclonal Antibodies：A Manual of Techniques，第147-158頁(CRC Press,Inc.1987)。
抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段可用於抑制IL-23與IL-23受體結合。此等方法包含向細胞(例如哺乳動物細胞)或細胞環境投與抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，藉此抑制由IL-23受體介導之信號傳導。此等方法可在活體外或在活體內進行。「細胞環境」意謂組織、培養基或包圍細胞之細胞外基質。向細胞之細胞環境投與抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段，以使得該抗體或片段能夠與在細胞外部及包圍細胞之IL-23分子結合，從而阻止IL-23與其受體結合。
診斷套組
抗-IL-23p19抗體可用於診斷套組，亦即預定量試劑與用於進行診斷檢定之說明書之包裝組合中。若抗體用酶標記，則套組可包括為 該酶所需之受質及輔因子，諸如提供可偵測發色團或螢光團之受質前驅體。此外，可包括其他添加劑，諸如穩定劑、緩衝劑(例如阻斷緩衝劑或溶解緩衝劑)及其類似物。各種試劑之相對量可廣泛變化以提供實質上使檢定之靈敏性最佳之試劑溶液濃度。試劑可提供為包括賦形劑之乾燥粉末，通常經凍乾，其在溶解時將提供具有適當濃度之試劑溶液。
治療性用途
在另一實施例中，本文揭示之人類化抗-IL-23p19抗體適用於治療如本文所述之與IL-23p19之表現相關的各種病症。用於治療IL-23相關病症之方法包含向有需要之個體投與治療有效量之人類化抗-IL-23p19抗體。
人類化抗-IL-23p19抗體或藥劑係藉由任何適合手段投與，包括非經腸、皮下、腹膜內、肺內及鼻內投藥，且若需要進行局部免疫抑制治療，則包括病灶內投藥(包括灌注或另外使移植物與抗體接觸隨後移植)。人類化抗-IL-23p19抗體或藥劑可例如以輸液或大丸劑形式投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投藥。另外，人類化抗-IL-23p19抗體適合藉由脈衝式輸注，特定言之用遞減劑量之抗體進行脈衝式輸注來投與。在一個態樣中，給藥係藉由注射，最佳靜脈內或皮下注射給與，部分地視投藥為短暫或長期而定。
對於疾病之預防或治療，抗體之適當劑量將視諸如以下多種因素而定：如上定義之欲治療疾病之類型、疾病之嚴重性及病程、抗體係出於預防抑或治療目的投與、先前療法、患者之臨床病史及對抗體之反應以及主治醫師之判斷。抗體適合一次性或歷經一系列治療向患者投與。
視疾病之類型及嚴重性而定，無論例如藉由一或多次各別投藥 或藉由連續輸注，約1μg/kg至20mg/kg(例如0.1-15mg/kg)之抗體為向患者投與之初始候選劑量。視以上提及之因素而定，典型每日劑量可在約1μg/kg至100mg/kg或100mg/kg以上的範圍內。對於歷經數天或更長時間之重複投藥，視病狀而定，持續治療直至出現對疾病症狀之所要抑制。然而，其他給藥方案可能適用。此療法之進展容易藉由習知技術及檢定加以監測。一種例示性給藥方案為WO 94/04188中揭示之方案。
在本文中，術語「抑制」在與「改善」及「減輕」相同之情形下使用以意謂減輕疾病之一或多種特徵。
抗體組合物將以符合良好醫學規範之方式調配、給藥及投與。在此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之病因、藥劑之傳遞部位、投藥方法、投藥時程及醫學從業者已知之其他因素。欲投與之抗體之「治療有效量」將受此等考慮因素支配且為預防、改善或治療與IL-23表現相關之病症所必需的最小量。
抗體無需但視情況與一或多種當前用於預防或治療所述病症之藥劑一起調配。此等其他藥劑之有效量視存在於調配物中之人類化抗-IL-23p19抗體之量、病症類型或治療類型及以上論述之其他因素而定。此等藥劑通常以與上文所用相同之劑量及投藥途徑使用或以迄今所採用劑量之約1%至99%使用。
IL-23相關病症
抗-IL-23p19抗體或藥劑適用於治療或預防特徵在於例如因免疫細胞(例如淋巴細胞或樹突狀細胞)活化不當所致之IL-23表現異常的免疫病症。此IL-23異常表現可歸因於例如IL-23蛋白含量增加。抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段亦可用於治療或預防呼吸道病症、代謝病症(例如糖尿病)及某些癌症。根據本文所述之方法治療或預防免疫 病症、呼吸道病症、代謝病症或癌症係藉由向需要此治療或預防之個體投與有效量之抗-IL-23p19抗體或藥劑，藉此抗體使與疾病狀態相關之IL-23之活性降低來達成。
特徵在於免疫細胞活化不當且可藉由本文所述之方法治療或預防之免疫疾病可例如根據作為該病症之基礎的過敏反應之類型分類。此等反應通常分類成四種類型：過敏反應、細胞毒性(細胞溶解)反應、免疫複合體反應(immune complex reaction)或細胞介導免疫(CMI)反應(亦稱為延遲型過敏(DTH)反應)。(參見例如Fundamental Immunology(William E.Paul編，Raven Press,N.Y.，第3版，1993)。)免疫疾病包括發炎疾病及自體免疫疾病。
免疫疾病之特定實例包括下列疾病：類風濕性關節炎、自體免疫脫髓鞘疾病(autoimmune demyelinative disease)(例如多發性硬化症、過敏腦脊髓炎(allergic encephalomyelitis))、內分泌眼病、葡萄膜視網膜炎、全身性紅斑狼瘡症、重症肌無力、格雷氏病(Grave's disease)、絲球體腎炎、自體免疫肝臟病症、發炎性腸病(例如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)、全身性過敏反應、過敏反應、休格連氏症候群、第I型糖尿病、原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、肌肉纖維疼痛(fibromyalgia)、多發性肌炎、皮肌炎、發炎性肌炎、多發性內分泌衰竭(multiple endocrine failure)、施密特氏症候群(Schmidt's syndrome)、自體免疫葡萄膜炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、腎上腺炎、甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、自體免疫甲狀腺病、惡性貧血、胃萎縮、慢性肝炎、類狼瘡肝炎(lupoid hepatitis)、動脈粥樣硬化、亞急性皮膚紅斑狼瘡、副甲狀腺機能減退症(hypoparathyroidism)、德雷斯勒氏症候群(Dressler's syndrome)、自體免疫血小板減少、特發性血小板減少性紫癜、溶血性貧血、尋常天 疱瘡(pemphigus vulgaris)、天疱瘡、疱疹樣皮炎、斑形脫髮(alopecia arcata)、類天疱瘡(pemphigoid)、硬皮病、進行性全身性硬化症、CREST症候群(鈣質沈著、雷諾氏徵候群(Raynaud's phenomenon)、食道功能障礙、指硬皮病(sclerodactyl)及毛細血管擴張)、男性及女性自體免疫不育症、僵直性脊椎炎、潰瘍性結腸炎、混合型結締組織病(mixed connective tissue disease)、結節性多動脈炎(polyarteritis nedosa)、全身性壞死性血管炎、異位性皮膚炎、異位性鼻炎、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、查加斯氏病(Chagas' disease)、類肉瘤病(sarcoidosis)、風濕熱、哮喘、習慣性流產、抗磷脂症候群、農夫肺(farmer's lung)、多形性紅斑(erythema multiforme)、心切開術後症候群、庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)、自體免疫慢性活動性肝炎、養鳥者肺(bird-fancier's lung)、中毒性表皮壞死溶解(toxic epidermal necrolysis)、阿爾波特氏症候群(Alport's syndrome)、肺泡炎、過敏性肺泡炎、纖維性肺泡炎、間質性肺病、結節性紅斑、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum)、輸血反應、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、風濕性多肌痛、顳動脈炎、血吸蟲病、巨細胞動脈炎、蛔蟲病、麯菌病、桑普特氏症候群(Sampter's syndrome)、濕疹、淋巴瘤樣肉芽腫病、白塞氏病(Behcet's disease)、卡普蘭氏症候群(Caplan's syndrome)、川崎氏病(Kawasaki's disease)(亦稱為川崎症候群或黏膜皮膚淋巴結症候群)、登革熱、腦脊髓炎、心內膜炎、心內膜心肌纖維化、內眼炎、持久性隆起性紅斑(erythema elevatum et diutinum)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、胎兒紅血球母細胞增多症(erythroblastosis fetalis)、嗜伊紅血球筋膜炎(eosinophilic faciitis)、舒爾曼氏症候群(Shulman's syndrome)、費爾蒂氏症候群(Felty's syndrome)、絲蟲病(filariasis)、睫狀體炎、慢性睫狀體炎、異時性睫狀體炎、法曲氏睫狀體炎(Fuch's
cyclitis)、IgA腎病變、亨諾-許蘭紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、移植物抗宿主疾病、移植排斥反應、心肌病、伊頓-蘭伯特症候群(Eaton-Lambert syndrome)、復發性多軟骨炎、冷球蛋白血症(cryoglobulinemia)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulemia)、艾瓦氏症候群(Evan's syndrome)、急性呼吸窘迫症候群、肺炎、骨質疏鬆症、延遲型過敏及自體免疫性腺衰竭。
在一個態樣中，免疫疾病為牛皮癬。牛皮癬為一種慢性發炎性皮膚病，其特徵為角質細胞分化功能異常及發炎性T細胞及樹突狀細胞之過度增殖及顯著積聚。舉例而言，免疫疾病包括例如作為系統性療法或光電療法之候選者之患者的斑塊狀牛皮癬，例如慢性斑塊狀牛皮癬，例如中度至重度慢性斑塊狀牛皮癬。舉例而言，免疫疾病包括掌膿皰型牛皮癬、點滴狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰型牛皮癬或紅皮症型牛皮癬。
在另一態樣中，免疫疾病為克羅恩氏病。克羅恩氏病(CD)為一種發炎性腸病，其特徵為胃腸上皮障壁及黏膜之慢性透壁性發炎病變。CD可影響GI道內之任何部位，最常為末端迴腸。CD通常遵循復發及減輕過程，且引起實質性急性及長期發病率及增加之死亡率。患者往往出現局部併發症(例如瘻管、膿腫)、系統性併發症(例如葡萄膜炎、關節炎)或治療之副作用，且可能需要大手術。大約三分之一的患者出現各種類別之輕度、中度及重度疾病。中度至重度克羅恩氏病患者具有衰弱性疾病伴有諸如腹痛、腹瀉、膿腫形成及瘻管之臨床特徵。
在另一態樣中，免疫疾病為脊椎關節炎。在另一態樣中，疾病為僵直性脊椎炎(亦稱為放射照相學脊椎關節炎)。僵直性脊椎炎(AS；放射照相學中軸型脊椎關節炎)為脊椎關節炎(SpA)之原型形式。其為一種隱伏的跛足性風濕疾病，其在男性中比在女性中普遍且 影響年輕個體；在80%之患者中症狀發作在30歲以下之年齡發生。其特徵為發炎成分，促成僵直性脊椎炎活動性得分(ASAS)，其用作治療研究中改良之量度。另外，異常骨骼生長引起普通放射相片上可見之骨刺(骨贅)的形成，伴隨脊椎剛性增加，最終引起骨關節僵直及椎骨變形。在另一態樣中，免疫疾病為放射學陰性中軸脊椎關節炎。放射學陰性中軸脊椎關節炎(nrSpA)(一種比AS更新近定義之實體)被視為是代表了與AS相同之病理學過程之較早表現形式，不過逐漸認識到一些患者(尤其是女性)可能不發展為放射照相學疾病，且因此可視為具有此疾病之不同亞型。在另一態樣中，疾病為周邊型脊椎關節炎。周邊型脊椎關節炎可藉由以下來定義：關節炎、接骨點炎(enthesitis)或指炎之存在以及至少一種『特定』SpA特徵(影像上之牛皮癬、發炎性腸病、前驅感染、HLA-B27、葡萄膜炎、骶髂關節炎)或至少兩種其餘SpA特徵(關節炎、接骨點炎、指炎、過去有發炎性背痛、SpA陽性家族史)。此定義例如由ASAS(脊椎關節炎調查協會，Association SpondyloArthritis investigation Society)使用，亦參見例如Carron P.等人(Curr Opinion Rheumatol 2012；24：370-4)。
在一些實施例中，免疫病症為T細胞介導之免疫病症，且因此如本文所述之抗-IL-23p19抗體及藥劑亦適用於治療或預防T細胞介導之免疫病症。
在一個態樣中，抗-IL-23p19抗體或藥劑適用於治療或預防IL-23異常表現之呼吸道病症。根據本文所述之方法治療或預防呼吸道病症係藉由向需要此治療或預防之個體投與有效量之抗-IL-23p19抗體或藥劑，藉此抗體使與疾病狀態相關之IL-23活性降低來達成。此等病症包括(但不限於)：呼吸道病、各種起因之阻塞性肺病、各種起因之肺氣腫、限制性肺病、間質性肺病(interstitial pulmonary disease/interstitial lung disease)、囊腫性纖維化、各種起因之支氣管 炎、支氣管擴張症、ARDS(成人呼吸窘迫症候群)及所有形式之肺水腫；選自COPD(慢性阻塞性肺病)中之阻塞性肺病、哮喘、支氣管哮喘、兒科哮喘、重度哮喘、急性哮喘發作及慢性支氣管炎；起源於COPD(慢性阻塞性肺病)或α1-蛋白酶抑制劑缺乏之肺氣腫；選自過敏性肺泡炎中之限制性肺病、由工作相關之有害物質引發之限制性肺病(諸如石綿沈著病(asbestosis)或矽粉沈著病(silicosis))、及由肺腫瘤(諸如癌性淋巴管症(lymphangiosis carcinomatosa)、支氣管肺泡癌及淋巴瘤)引起之限制；由感染，諸如病毒、細菌、真菌、原蟲、蠕蟲或其他病原體感染引起之肺炎、由各種因素，諸如吸氣及左心功能不全引起之肺炎、輻射誘發之肺炎或纖維化、膠原症(諸如紅斑狼瘡、全身性硬皮病或類肉瘤病)、肉芽腫(諸如伯克氏病(Boeck's disease)、特發性間質性肺炎或特發性肺纖維化(IPF))；黏液阻塞症(mucoviscidosis)、由細菌或病毒感染引起之支氣管炎、過敏性支氣管炎及中毒性支氣管炎；支氣管擴張症；肺水腫，例如在吸入有毒物質及外來物質之後的中毒性肺水腫；鼻炎、關節炎及相關關節病、牛皮癬、骨髓白血病、多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、絲球體腎炎及慢性異位性皮膚炎。
在另一態樣中，如本文所述之抗-IL-23p19抗體及藥劑亦適用於治療IL-23異常表現之癌症。
可藉由本文所述之方法治療之IL-23表現性癌症包括例如白血病，諸如急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性髓細胞性白血病(例如骨髓母細胞性白血病、前髓細胞性白血病、骨髓單核細胞性白血病、單核細胞性白血病或紅白血病)、慢性白血病、慢性髓細胞性(粒細胞性)白血病、或慢性淋巴球性白血病；真性紅血球增多症(Polycythemia vera)；淋巴瘤(例如霍奇金氏病(Hodgkin's disease)或非霍奇金氏病)；多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；重鏈 病；實體腫瘤，諸如肉瘤及癌(例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏腫瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌(choriocarcinoma)、精原細胞瘤、胚胎癌(embryonal carcinoma)、韋爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睾丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤(glioma)、星形細胞瘤(astrocytoma)、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、顱咽管瘤、室管膜瘤(ependymoma)、松果腺瘤(pinealoma)、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少枝膠質瘤(oligodendroglioma)、腦膜瘤(menangioma)、黑素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、鼻咽癌或食道癌)。
在另一態樣中，抗-IL-23p19抗體及如本文所述之藥劑亦適用於治療盤狀狼瘡、瘧疾、惡性黑素瘤、再生障礙性貧血、亨廷頓氏病、掌蹠膿皰病、IgA腎炎、ANCA相關血管炎、鞏膜炎或敗血症。
醫藥組合物及其投藥
包含IL-23p19結合劑(例如抗-IL-23p19抗體)之組合物可向患有免疫病症、呼吸道病症或癌症或處於患有免疫病症、呼吸道病症或癌症之風險中之個體投與。本發明另外提供IL-23p19結合劑(例如抗-IL-23p19抗體)製造預防或治療癌症、呼吸道病症或免疫病症之藥劑的用途。如本文所用之術語「個體」意謂IL-23p19結合劑可投與之任何哺乳動物患者，包括例如人類及非人類哺乳動物，諸如靈長類動物、嚙齒動物及狗。特別意欲使用本文所述之方法治療之個體包括人類。在預防或治療免疫病症、呼吸道病症或癌症時，抗體或藥劑可單獨或與 其他組份組合投與。可與抗體或藥劑組合投與之此等組份包括甲胺喋呤(MTX)及免疫調節劑，例如抗體或小分子。
用於此等醫藥組合物中之抗體之實例為包含輕鏈可變區胺基酸序列為SEQ ID NO：84、86、88、90、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117或119之任一者之人類化抗體或抗體片段的抗體。用於此等醫藥組合物中之抗體之實例亦為包含重鏈可變區胺基酸序列為SEQ ID NO：121、123、125、127、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154或156之任一者之人類化抗體或抗體片段的抗體。
用於此等醫藥組合物中之抗體之其他實例亦為包含輕鏈可變區胺基酸序列為SEQ ID NO：158、160、162或164之任一者之人類化抗體或抗體片段的抗體。用於此等醫藥組合物中之較佳抗體亦為包含重鏈可變區胺基酸序列為SEQ ID NO：166、168、170或172之任一者之人類化抗體或抗體片段的抗體。
用於此等醫藥組合物中之抗體之其他實例亦為包含輕鏈可變區及重鏈可變區為SEQ ID NO：160及166、SEQ ID NO：160及168、SEQ ID NO：158及166或SEQ ID NO：158及168之任一者之人類化抗體或抗體片段的抗體。
用於此等醫藥組合物中之抗體之其他實例亦為包含輕鏈區胺基酸序列為SEQ ID NO：174或180之任一者之人類化抗體的抗體。用於此等醫藥組合物中之較佳抗體亦為包含重鏈可變區胺基酸序列為SEQ ID NO：176或178之任一者之人類化抗體的抗體。
用於此等醫藥組合物中之抗體之其他實例亦為包含抗體A、抗體B、抗體C或抗體D之抗體。
已知各種傳遞系統且可用於投與IL-23p19結合劑。引入方法包括(但不限於)皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外及 經口途徑。IL-23p19結合劑可例如藉由輸注、團注或注射投與，且可連同其他生物活性劑，諸如化學治療劑一起投與。投藥可為全身性的或局部的。在較佳實施例中，投藥係藉由皮下注射達成。此等注射液之調配物可製備於例如預填充注射器中，其可每隔一週投與一次。
在特定實施例中，IL-23p19結合劑組合物係藉由注射、藉助於導管、藉助於栓劑、或藉助於植入物投與，該植入物由多孔、無孔或凝膠材料，包括膜(諸如矽膠膜)或纖維構成。通常，當投與組合物時，使用抗-IL-23p19抗體或藥劑不吸附之材料。
在其他實施例中，抗-IL-23p19抗體或藥劑係以控制釋放系統傳遞。在一個實施例中，可使用泵(參見例如Langer,1990,Science 249：1527-1533；Sefton,1989,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201；Buchwald等人，1980,Surgery 88：507；Saudek等人，1989,N.Engl.J.Med.321：574)。在另一實施例中，可使用聚合材料。(參見例如Medical Applications of Controlled Release(Langer及Wise編，CRC Press,Boca Raton,Fla.,1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(Smolen及Ball編，Wiley,New York,1984)；Ranger及Peppas,1983,Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61。亦參見Levy等人，1985,Science 228：190；During等人，1989,Ann.Neurol.25：351；Howard等人，1989,J.Neurosurg.71：105。)例如於Langer(同上)中論述其他控制釋放系統。
IL-23p19結合劑(例如抗-IL-23p19抗體)可以包含治療有效量之結合劑及一或多種醫藥相容成分之醫藥組合物形式投與。
在典型實施例中，醫藥組合物係根據常規程序調配成適合於靜脈內或皮下投與人類之醫藥組合物。通常，用於注射投藥之組合物為於無菌等張緩衝水溶液中之溶液。必要時，醫藥亦可包括增溶劑及舒緩注射部位處之疼痛之局部麻醉劑，諸如利多卡因(lignocaine)。一般 而言，成分係單獨提供或以單位劑型混合在一起，例如呈於指示活性劑量之密閉容器(諸如安瓿或藥囊)中的乾燥凍乾粉末或無水濃縮物形式。若醫藥欲藉由輸注投與，則其可用含有無菌醫藥級水或生理食鹽水之輸注瓶配製。當醫藥係藉由注射投與時，可提供含有無菌注射用水或生理食鹽水之安瓿以使成分可在投藥之前混合。
另外，醫藥組合物可以包含(a)含有呈凍乾形式之IL-23p19結合劑(例如抗-IL-23p19抗體)之容器及(b)含有醫藥學上可接受之注射用稀釋劑(例如無菌水)之第二容器的醫藥套組形式提供。醫藥學上可接受之稀釋劑可用於復原或稀釋凍乾抗-IL-23p19抗體或藥劑。此(此等)容器視情況可附有呈由管理醫藥或生物產品之製造、使用或銷售之政府機構所規定之形式的告示，該告示反映該機構核准用於人類投藥之製造、使用或銷售。
有效治療或預防免疫病症或癌症之IL-23p19結合劑(例如抗-IL-23p19抗體)之量可藉由標準臨床技術確定。此外，活體外檢定可視情況用於幫助鑑別最佳劑量範圍。欲用於調配物中之精確劑量亦將視投藥途徑及免疫病症或癌症之階段而定，且應根據從業者之判斷及各患者之情況來決定。有效劑量可由自活體外或動物模型測試系統獲得之劑量-反應曲線外推。
一般而言，向患有免疫病症或IL-23p19表現性癌症之患者投與之抗-IL-23p19抗體或IL-23p19結合劑的劑量通常為每公斤個體體重約0.1mg至約100mg。向個體投與之劑量為每公斤個體體重約0.1mg至約50mg、約1mg至約30mg、約1mg至約20mg、約1mg至約15mg、或約1mg至約10mg。
例示性劑量包括(但不限於)1ng/kg至100mg/kg。在一些實施例中，劑量為約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9 mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg或約16mg/kg。劑量可例如每日一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次、每兩週一次或每月一次、每兩個月一次或每三個月一次投與。在特定實施例中，劑量為每週約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg或約16mg/kg。在一些實施例中，劑量在每週約1mg/kg至約15mg/kg之範圍內。
在一些實施例中，包含IL-23p19結合劑之醫藥組合物可另外包含與結合劑結合或不與結合劑結合之治療劑。抗-IL-23p19抗體或IL-23p19結合劑可與一或多種治療劑組合來共投與以治療或預防免疫病症或癌症。
此等組合療法投藥可對疾病參數(例如症狀之嚴重性、症狀之數目或復發之頻率)具有累加或協同效應。
就用於組合投藥之治療方案而言，在一特定實施例中，抗-IL-23p19抗體或IL-23p19結合劑係與某一治療劑同時投與。在另一特定實施例中，該治療劑係在投與抗-IL-23p19抗體或IL-23p19結合劑之前或之後至少一小時且長達數月，例如在投與抗-IL-23p19抗體或IL-23p19結合劑之前或之後至少一小時、五小時、12小時、一天、一週、一個月或三個月投與。
舉例而言，本發明之醫藥組合物包含抗體分子(例如本文所述之抗體分子)及丁二酸鹽緩衝液。在一個實施例中，醫藥組合物包含50mM或小於50mM之丁二酸鹽緩衝液。
在另一實施例中，本發明之醫藥組合物包含1至40mg/ml抗體分子(例如如本文中所述之抗體分子)且另外包含5至50mM丁二酸鹽緩衝 液及50至200mM氯化鈉。在另一個實施例中，醫藥組合物之pH值在pH 6.0至7.0範圍內。在另一個實施例中，醫藥組合物包含2.5至30mg/ml抗體分子，在另一實施例中包含5至20mg/ml抗體分子。在另一實施例中，醫藥組合物包含10至40mM丁二酸鹽緩衝液，在另一實施例中包含20至30mM丁二酸鹽緩衝液。在另一實施例中，醫藥組合物包含75至175mM氯化鈉，在另一實施例中包含100至150mM氯化鈉。在另一實施例中，醫藥組合物另外包含例如濃度為0.20g/l之清潔劑，例如聚山梨醇酯20(吐溫20)。在一個態樣中，醫藥組合物中之抗體分子為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。
在另一實施例中，本發明之醫藥組合物包含10mg/ml抗體分子、25mM丁二酸鹽緩衝液、125mM氯化鈉及0.02%吐溫20，pH值為6.0至7.0。在一個態樣中，醫藥組合物之pH值為6.5。在一個態樣中，醫藥組合物中之抗體分子為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含70至100mg/ml抗體分子(例如如本文中所述之抗體分子)及100至300mM山梨醇。在另一實施例中，醫藥組合物另外包含25mM或小於25mM丁二酸鹽緩衝液。在另一個實施例中，醫藥組合物之pH值在pH 5.5至6.5範圍內。在一個態樣中，醫藥組合物之pH值為5.5至6.1。在另一個實施例中，醫藥組合物包含80至95mg/ml抗體分子。在另一實施例中，醫藥組合物包含10mM或小於10mM丁二酸鹽緩衝液，在另一實施例中包含5mM或小於5mM丁二酸鹽緩衝液，在另一實施例中包含至少1mM丁二酸鹽緩衝液，在另一實施例中包含至少2.5mM丁二酸鹽緩衝液，在另一實施例中包含1至10mM丁二酸鹽緩衝液，在另一實施例中包含2.5至5mM丁二酸鹽緩衝液。在另一實施例中，醫藥組合物包含150至300mM山梨醇，在另一實施例中包含175至275mM山梨醇，在另一實施例中包含200至250mM山梨醇。在另一實施例中，醫 藥組合物另外包含例如濃度為0.20g/l之清潔劑，例如聚山梨醇酯20(吐溫20)。在一個態樣中，醫藥組合物中之抗體分子為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。
在另一實施例中，本發明之醫藥組合物包含90mg/ml抗體分子、4.4mM丁二酸鹽緩衝液、225mM山梨醇及0.02%吐溫20，pH值為5.5至6.5。在一個態樣中，醫藥組合物之pH值為5.5至6.1。在一個態樣中，醫藥組合物之pH值為5.8。在一個態樣中，醫藥組合物中之抗體分子為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。
在另一實施例中，本發明之醫藥組合物包含90mg/ml抗體分子、240mM山梨醇及0.02%吐溫20，pH值為5.5至6.5。在一個態樣中，醫藥組合物之pH值為5.5至6.1。在一個態樣中，醫藥組合物之pH值為5.8。在一個態樣中，醫藥組合物中之抗體分子為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。
本發明之醫藥組合物進一步詳細描述於下文中。在一個態樣中，本文所揭示之醫藥組合物為物理化學上穩定的且例如如下文所示當在40℃下儲存8週時維持該醫藥組合物中所包含之抗體的完整性。
製品
在另一態樣中，包括一種含有適用於治療上述病症之物質之製品。製品包含容器及標籤。適合容器包括例如瓶子、小瓶、注射器及試管。容器可由諸如玻璃或塑料之多種材料形成。容器容納有效治療病狀之組合物且可具有無菌接取口。舉例而言，容器可為具有可由皮下注射針刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶。組合物中之活性劑為人類化抗-IL-23p19抗體。在容器上或附於容器之標籤指示組合物用於治療所選病狀。製品可另外包含含有醫藥學上可接受之緩衝液(諸如磷酸鹽緩衝生理食鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液)之第二容器。其可另外包括就商業及使用者觀點而言合乎需要的其他 材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針、注射器及具有使用說明之藥品說明書。
本發明進一步在下列實例中加以描述，該等實例不意欲限制本發明範疇。
實例 實例1：產生人類化抗-IL-23p19抗體
將小鼠前導抗體6B8轉化成由6B8之小鼠可變域及人類恆定IgG1KO域組成之嵌合抗體。小鼠抗體6B8展示於上文表1及表2中。IgG1KO(剔除，knock out)具有兩個置換突變(Leu234Ala及Leu235Ala)，該等突變藉由降低效應功能，諸如FcγR及補體結合而消除ADCC及CDC活性。小鼠抗體之可變域與嵌合抗體之可變域相同。產生嵌合抗體以確認抗體之功能且確保已獲得正確序列。接著經由設計及篩選方法使抗體之可變區人類化。以任何既定位置中可為人類或小鼠殘基之方式製備人類及小鼠殘基經改變的文庫。針對在人類生殖系與小鼠抗體之間不同之彼等胺基酸製備該種文庫。僅選擇保留親本小鼠抗體之功能之純系。抗體6B8之代表性人類化可變區展示於表5及表6中。
以此方式，抗體A、抗體B、抗體C及抗體D為由小鼠抗體6B8選殖至人類IgG1-KO(KO=剔除)/κ骨架中所獲得之人類化抗體。抗體A、B、C及D展示於表7中。
實例2：抗體與重組IL-23蛋白之結合
A)下文展示小鼠抗-IL-23p19抗體與重組人類IL-23結合之動力學及親和力(表9)。動力學及結合親和力係在單管柱純化之後，使用自融合瘤產生之物質，利用Fortebio Octet(Fortebio,Menlo Park,CA)來量測。因為Octet不為基於流體學之技術，所以此方法不提供對解離速率之精確測定。在一些情況下，僅可獲得親和力之估計值。
B)量測源於小鼠抗體6B8之人類化抗體之親和力。使用ProteON XPR36(Biorad,Hercules,CA)量測且整體擬合成1：1結合模型之動力學結合資料顯示與有或無含21個胺基酸之連接子共價聯接p19與p40次單元的重組IL-23之相互作用具有高親和力，在1pM-100pM之範圍內(表10)。亦測試抗體6H12(揭示於WO 2007/027714中)、抗體QF20(揭示於WO 2007/024846中)及抗體C1273(揭示於WO 2007/005955中)。
C)抗-IL-23p19抗體與食蟹獼猴IL-23結合之親和力及動力學資料係在ProteON XPR36上量測，且整體擬合成1：1結合模型(表11)。亦測試抗體6H12(揭示於WO 2007/027714中)、抗體QF20(揭示於WO 2007/024846中)及抗體C1273(揭示於WO 2007/005955中)。
D)相對於人類IL-12之分子選擇性
抗-IL-23p19抗體亦在100nM之濃度下注射於人類IL-12表面。使用Fortebio Octet量測之此等抗體之結合信號為零，此指示此等抗體選擇性結合人類IL-23。亦在50%人類血清存在下分析抗-IL-23p19抗體與IL-23之結合且觀測到血清對結合締合速率無顯著影響，從而證明結合具有高特異性。
實例3：人類IL-23與人類IL-23R/Fc結合之競爭結合檢定
人類IL-23R-Fc捕捉於生物感測器表面上且注射10nM人類IL-23。感測器圖譜指示IL-23與IL-23受體之間的特異性結合(圖2，上部跡線)。抗體接著與10nM人類IL-23共注射以評估抗體與IL-23結合是否可抑制IL-23與IL-23受體之間的相互作用。在此實例中，若抗體與人類IL-23結合且能夠抑制相互作用，則將觀測到結合降低或無結合(圖2，底部跡線)。在所示實例中，等莫耳濃度之抗體A與10nM重組人類IL-23共注射。
實例4：功能性細胞檢定，抑制自IL-23刺激之小鼠脾細胞產生IL-17
一種針對抗-IL-23p19抗體之功能性細胞檢定量測其抑制由IL-23 刺激之自分離自小鼠脾之單核細胞產生IL-17的能力。人類重組IL-23蛋白能夠刺激IL-17自小鼠脾細胞釋放。此外，見於活化人類單核細胞性THP-1細胞之上清液中之天然來源的人類IL-23可用於刺激自小鼠單核細胞產生IL-17。
人類重組IL-23或來自活化THP-1細胞之天然人類IL-23與經滴定之抗-IL-23p19抗體一起預培育。接著添加IL-23/抗體組合至新鮮分離之鼠類脾細胞中。單獨重組IL-23用作陽性對照。在培養兩天之後，收集細胞上清液且藉由ELISA(R&D Systems,Minneapolis,MN)檢定IL-17。下文展示抗-IL-23p19抗體之代表性IC50值。所測試抗體為由融合瘤產生之小鼠抗體(第1-19列，參見表1及表2)、嵌合抗體(第20-23列)、及抗體A至D。亦測試抗體6H12(揭示於WO 2007/027714中)、抗體QF20(揭示於WO 2007/024846中)及抗體C1273(揭示於WO 2007/005955中)。
實例5：在人類活化T細胞檢定中針對IL-12之功能特異性測試
在人類活化T細胞檢定中測試抗-IL-23p19抗體對IL-12之功能性抑制。人類重組IL-12(1ng/ml)與5μg/ml抗-IL-23p19抗體一起預培育。IL-12/抗體組合接著添加至用PHA獲得之人類T細胞母細胞中。單獨重組IL-12用作陽性對照。抗-IL-12p70抗體(Bender MedSystems,Vienna,Austria)用作對照抑制抗體。在培養兩天之後，收集細胞上清液且藉由ELISA(R&D Systems)檢定IFN-γ。一式三份測試樣品且測定IFN之平均值(pg/ml)。結果(連同標準偏差)展示於下表中。
實例6：抑制人類細胞株DB中由IL-23誘導之STAT3磷酸化
人類細胞株DB(ATCC,Manassas,VA)會經由內源性IL-23R複合物(IL-23R及IL-12Rβ1)對IL-23刺激起反應且以IL-23劑量依賴性方式使STAT3磷酸化。開發出一種用於測試抗-IL-23p19抗體抑制IL-23誘導之STAT3磷酸化的檢定。DB細胞以1×10e6個細胞/孔接種於96孔盤 中。欲測試之抗體經連續稀釋且在室溫下與重組人類IL-23(10ng/ml)一起預培育1小時。接著在37℃下，將抗體/IL-23混合物添加至細胞中，持續30分鐘。藉由在4℃下離心10分鐘收集細胞且接著於冰冷緩衝液(Cell Signaling Technology,Beverly,MA)中溶解。對一部分溶解產物進行磷酸STAT3 ELISA(Invitrogen)。依相較於無抗體之對照孔之STAT3磷酸化抑制百分比計算抗體IC50值。代表性IC50值展示於下表中。
實例7：小鼠耳中由IL-23誘導之細胞激素產生之活體內模型
使用小鼠中之活體內模型。連續4天將重組人類IL-23注射至小鼠耳之皮膚中，從而導致表皮變厚及IL-17及IL-22蛋白上調。在此模型中評估抗-IL-23p19抗體。在初始將IL-23注射至皮膚中之前1小時投與1mg/kg或5mg/kg抗體之單次腹膜內注射。再持續3天每日一次注射重組人類IL-23(具有連接子)且收集組織進行細胞激素評估。顯示抗體對細胞激素產生之抑制作用。三個實驗之結果展示於下表中(實驗1：第1-7列，實驗2：第8-10列，實驗3：第11-14列)。
實例8：食蟹獼猴中之藥物動力學研究
人類化抗-IL-23p19抗體藉由在1.0mg/kg之劑量下靜脈內輸注十分鐘來向三隻食蟹獼猴投與。歷經6週時程收集血清樣品且使用特定ELISA量測游離抗體濃度。抗體之血清濃度-時間概況及相應藥物動力學參數概述於下表16中。
實例9：NSO細胞中之表現及生物物理學資料
轉染NS0細胞及產生穩定組：
使NS0細胞在1% FBS存在下生長，隨後進行轉染。收集40×10e6個細胞且以0.8ml與20μg線性化DNA(重鏈及輕鏈表現載體)一起 再懸浮於含有2% FBS之培養基中，接著在冰上培育細胞約15分鐘，隨後在750V/25μF(Bio-Rad Gene Pulser Xcell)下對細胞電穿孔。在37℃及5% CO2下用2% FBS回收細胞約48小時，接著以2×10e5個細胞/ml接種於含有G418及黴酚酸之96孔盤中，持續14-21天直至形成群落。
藉由ELISA篩選來自具有群落之96孔盤之上清液。ELISA盤用含1μg/ml山羊抗-κ(Southern Biotech,Birmingham,AL)之PBS塗佈且培育稀釋上清液，接著用山羊抗-人類IgG Fc-HRP(來自Jackson ImmunoResearch Laboratories,West Grove,PA)偵測。匯合陽性群落進行按比例放大。根據製造商方案使用蛋白A尖頭藉由ForteBio測定抗體產生之效價。抗體A及抗體D之效價介於250-350mg/L之間，自蛋白質純化之回收率超過80%，且在IEX純化之後超過94%單體。將蛋白質再懸浮於含有20mM檸檬酸鈉及115mM NaCl之最終緩衝液(pH 6.0)中且在4℃下穩定至少4個月且在此緩衝液中之溶解度高達100mg/ml。
AUC：在0.5-1mg/ml之濃度下如藉由沈降速度法量測之分析超速離心；SEC：尺寸排阻層析；%M：單體百分比。
實例10：抗原決定基定位
使用氫/氘交換質譜(HXMS)來定位抗體A與人類IL-23p19結合之抗原決定基。此方法測定IL-23p19之醯胺骨架氫與D2O交換之易發性。實驗用單獨IL-23以及添加有抗體A之IL-23進行。由此鑑別IL-23p19序列中顯示顯著的因抗體A之結合而免於交換的區域。方法之解析度由藉由用胃蛋白酶或蛋白酶XVIII消化所產生之肽決定。此等源於IL-23p19之肽藉由採用標準準確質量及HPLC MS/MS技術用未交換樣品進行其他對照實驗來鑑別。
使用重組人類IL-23。對於蛋白質+抗體樣品，50μl IL-23(0.8mg/ml)與10μl抗體A(12.7mg/ml)一起在室溫下培育15分鐘。抗體A/IL-23之最終莫耳比為1.2：1。
為進行交換，添加5μl IL-23蛋白至50μl氘化緩衝液(含50mM PBS之D2O)中且在室溫下培育100秒。添加50μl 2M脲/0.5M TCEP且在室溫下培育60秒。添加5μl胃蛋白酶或蛋白酶XVIII(4mg/ml於0.1%甲酸中)且樣品即刻冷卻至4℃。
在5分鐘之後，在下列條件下將50μl樣品注射於Shimadzu HPLC系統(SCL10A控制器及兩個LC10AD泵)上：
移動相A=99/1/0.1(水/乙腈/甲酸)。
移動相B=95/5/0.1(乙腈/水/甲酸)。
流速=100μl/min。
管柱=Phenomenex Jupiter C5，5μ，50×1.0mm。
移動相管線、管柱、注射器環處於冰浴中。
梯度=時間0(3% B)，時間2.2(3% B)，時間10.1(90% B)，時間12.0(90% B)，時間12.1(3% B)。
如下進行質譜分析：
質譜儀=Thermo Orbitrap Velos(0900865)。
方法：
A.斷裂化(以鑑別肽)：12分鐘擷取時間(3分鐘起動延遲)，在30,000解析度下全掃描FTMS，七次離子阱資料依賴性掃描(CID)。
B. MS操作：12分鐘擷取時間(3分鐘起動延遲)，在60,000解析度下全掃描FTMS。
使用斷裂化資料及程式Proteome Discoverer(Thermoscientific,Waltham,MA)鑑別胃蛋白酶及蛋白酶XVIII肽。所鑑別之肽使用Xcalibur軟體(Thermoscientific)進行目視比較(單獨蛋白質對存在抗體之蛋白質)。對於單獨IL-23對有抗體A之IL-23，在IL-23p19區之外部無顯著交換變化。對於蛋白質之p19部分，使用程式PepMap(Thermoscientific)分析資料。此程式計算經交換肽之平均質量。檢查PepMap結果且藉助於Microsoft Excel計算不產生經驗證結果之彼等肽。
IL-23序列中顯示顯著的因抗體A之結合而免於交換的區域鑑別為SEQ ID NO：181之胺基酸殘基108至126及SEQ ID NO：181之胺基酸殘基137至151。
實例11：醫藥組合物
以下顯示適合於本發明之抗體的調配物之實例。以下調配物中所用之抗體例如為抗體A、抗體B、抗體C或抗體D。
調配物1：
調配物1之pH值通常在pH 6.0至7.0範圍內，例如為pH 6.5。此調 配物尤其適合於靜脈內投與。
所用賦形劑之分子量(MW，以g/mol計)：六水合丁二酸二鈉=270.14g/mol；丁二酸=118.09g/mol；氯化鈉=58.44g/mol。
調配物之容積莫耳滲透濃度如使用Osmomat 030(Gonotec GmbH,Berlin,Germany)所測定為300+/-30mOsmol/kg。調配物在20℃下之密度如使用量測裝置DMA 4500(Anton Paar GmbH,Ostfildern-Scharnhausen,Germany)所測定為約1.0089g/cm3。
調配物2：
調配物2之pH值通常在pH 5.5至6.5範圍內，例如5.5至6.1，例如pH值為5.8。此調配物尤其適合於皮下投與。
所用賦形劑之分子量(MW，以g/mol計)：
MW：丁二酸(C4H6O4)=118.09g/mol
MW：六水合丁二酸二鈉(C4O4Na2H4×6H2O)=270.14g/mol
MW：山梨醇=182.17g/mol
MW：聚山梨醇酯20=1227.72g/mol
調配物之容積莫耳滲透濃度如使用Osmomat 030(Gonotec GmbH,Berlin,Germany)所測定為300+/-30mOsmol/kg。調配物在20℃下之密度如使用量測裝置DMA 4500(Anton Paar GmbH,Ostfildern-Scharnhausen,Germany)所測定為約1.040g/cm3。
調配物3：
調配物3之pH值通常在pH 5.5至6.5範圍內，例如5.5至6.1，例如pH值為5.8。此調配物尤其適合於皮下投與。
所用賦形劑之分子量(MW，以g/mol計)：
MW：山梨醇=182.17g/mol
MW：聚山梨醇酯20=1227.72g/mol。
調配物之容積莫耳滲透濃度如使用Osmomat 030(Gonotec GmbH,Berlin,Germany)所測定為300+/-30mOsmol/kg。
實例12：醫藥組合物之穩定性
在調配物2及3的情況下，醫藥組合物在針筒中於40℃下儲存8週。初始及在40℃下儲存8週之後量測調配物性質並顯示於下文中。
濁度以福爾馬肼比濁法單位(FNU)表示，如使用比濁法所量測。單體%係藉由高效尺寸排除層析(HP-SEC)測定。
調配物2及3之儲存穩定性
<110> 傑瑞德 亨利 納柏尼 安妮特 班提納 蓋勒 派翠克 嘉理道爾 威爾 特洛伊 羅金 史帝芬 約翰 潘都拉 托斯坦 史丘茲-法登瑞劑特 伊蓮 伊-林 王
<120> 抗-IL-23抗體
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<213> 小鼠
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<213> 小鼠
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<213> 小鼠
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<212> PRT
<213> 小鼠
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<213> 小鼠
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<213> 小鼠
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<213> 小鼠
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<212> DNA
<213> 小鼠
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<213> 小鼠
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<213> 小鼠
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<212> DNA
<213> 小鼠
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<212> PRT
<213> 小鼠
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<210> 135
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<212> DNA
<213> 小鼠
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<213> 小鼠
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<213> 小鼠
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<212> PRT
<213> 小鼠
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<211> 345
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 139
<210> 140
<211> 115
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 140
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<211> 357
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 141
<210> 142
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<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 142
<210> 143
<211> 354
<212> DNA
<213> 小鼠
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<210> 144
<211> 118
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 144
<210> 145
<211> 345
<212> DNA
<213> 小鼠
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<211> 115
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 146
<210> 147
<211> 360
<212> DNA
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<211> 120
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 148
<210> 149
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<400> 149
<210> 150
<211> 122
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 150
<210> 151
<211> 360
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 151
<210> 152
<211> 120
<212> PRT
<213> 小鼠
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<210> 153
<211> 345
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 153
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<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 154
<210> 155
<211> 345
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 155
<210> 156
<211> 115
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 156
<210> 157
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 157
<210> 158
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 158
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 159
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 160
<210> 161
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 161
<210> 162
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 162
<210> 163
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 163
<210> 164
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 164
<210> 165
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 165
<210> 166
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 166
<210> 167
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 167
<210> 168
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 168
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<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 169
<210> 170
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 170
<210> 171
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 171
<210> 172
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 172
<210> 173
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 173
<210> 174
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 174
<210> 175
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 175
<210> 176
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 176
<210> 177
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 177
<210> 178
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 178
<210> 179
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 179
<210> 180
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人類化序列
<400> 180
<210> 181
<211> 189
<212> PRT
<213> 智人
<400> 181

Claims (29)

  1. 一種包含抗體之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含：a)1至40mg/ml該抗體且另外包含5至50mM丁二酸鹽緩衝液及50至200mM氯化鈉，其中該醫藥組合物之pH值在pH 6.0至7.0範圍內；或b)70至100mg/ml該抗體且另外包含100至300mM山梨醇，其中該醫藥組合物之pH值在pH 5.5至6.5範圍內。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中b)之該醫藥組合物另外包含25mM或小於25mM丁二酸鹽緩衝液。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含2.5至30mg/ml該抗體且另外包含10至40mM丁二酸鹽緩衝液及75至175mM氯化鈉，其中該醫藥組合物之pH值在pH 6.0至7.0範圍內。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含80至95mg/ml該抗體且另外包含150至300mM山梨醇及10mM或小於10mM丁二酸鹽緩衝液，其中該醫藥組合物之pH值在pH 5.5至6.5範圍內。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該抗體為抗-IL-23p19抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：174或180之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：176或178之重鏈。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：174之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：176之重鏈。
  7. 如請求項5之醫藥組合物，其中該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：174之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：178之重鏈。
  8. 如請求項5之醫藥組合物，其中該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：180之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：176之重鏈。
  9. 如請求項5之醫藥組合物，其中該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：180之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：178之重鏈。
  10. 一種如請求項5至9中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療患有IL-23相關病症之個體用的藥物。
  11. 一種如請求項5至9中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療發炎疾病、自體免疫疾病、呼吸道疾病、代謝病症或癌症用之藥物。
  12. 如請求項11之用途，其中該疾病為牛皮癬、發炎性腸病、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎或脊椎關節炎。
  13. 如請求項11之用途，其中該疾病為斑塊狀牛皮癬、慢性斑塊狀牛皮癬或中度至重度慢性斑塊狀牛皮癬。
  14. 如請求項11之用途，其中該疾病為掌膿皰型牛皮癬、點滴狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰型牛皮癬或紅皮症型牛皮癬。
  15. 如請求項11之用途，其中該疾病為克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎。
  16. 如請求項11之用途，其中該疾病為僵直性脊椎炎、放射學陰性中軸脊椎關節炎或周邊型脊椎關節炎。
  17. 如請求項11之用途，其中該疾病為盤狀狼瘡、瘧疾、惡性黑素瘤、再生障礙性貧血、亨廷頓氏病(Huntington's Disease)、掌蹠膿皰病、IgA腎炎、ANCA相關血管炎、鞏膜炎或敗血症。
  18. 如請求項5之醫藥組合物，其係用於治療如請求項10至17中任一項之用途中所闡述之疾病或病症。
  19. 一種抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段之用途，其係用於製造供治療疾病用之藥物，其中該抗體或其抗原結合片段包含：a)輕鏈可變區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：19(CDR1-L)；胺基酸序列SEQ ID NO：20(CDR2-L)；及胺基酸序列SEQ ID NO：21(CDR3-L)；及b)重鏈可變區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：63、66、67或68(CDR1-H)；胺基酸序列SEQ ID NO：64(CDR2-H)；及胺基酸序列SEQ ID NO：65(CDR3-H)，其中該疾病為：i)斑塊狀牛皮癬、慢性斑塊狀牛皮癬或中度至重度慢性斑塊狀牛皮癬；或ii)掌膿皰型牛皮癬、點滴狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰型牛皮癬或紅皮症型牛皮癬；或iii)放射學陰性中軸脊椎關節炎或周邊型脊椎關節炎；或iv)盤狀狼瘡、瘧疾、惡性黑素瘤、再生障礙性貧血、亨廷頓氏病、掌蹠膿皰病、IgA腎炎、ANCA相關血管炎、鞏膜炎或敗血症。
  20. 如請求項19之用途，其中該抗體或其抗原結合片段包含輕鏈可變區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：158、160、162或164中之任一者；及重鏈可變區，其包含胺基酸序列SEQ ID NO：166、168、170或172中之任一者。
  21. 如請求項19之用途，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：160之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：166之重鏈可變區。
  22. 如請求項19之用途，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：160之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：168之重鏈可變區。
  23. 如請求項19之用途，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：158之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：166之重鏈可變區。
  24. 如請求項19之用途，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：158之輕鏈可變區及含有胺基酸序列SEQ ID NO：168之重鏈可變區。
  25. 如請求項19之用途，其中該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：174或180之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：176或178之重鏈。
  26. 如請求項19之用途，其中該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：174之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：176之重鏈。
  27. 如請求項19之用途，其中該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：174之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：178之重鏈。
  28. 如請求項19之用途，其中該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：180之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：176之重鏈。
  29. 如請求項19之用途，其中該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：180之輕鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO：178之重鏈。
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