TW201326135A

TW201326135A - 以被取代吡唑基甲醯胺及被以一含二氧化硫基團取代之含有一苯基基元之尿素衍生物做為類香草素受體之配位體

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Publication number: TW201326135A
Application number: TW101141483A
Authority: TW
Inventors: Robert Frank; Thomas Christoph; Nils Damann; Bernhard Lesch; Gregor Bahrenberg; Derek John Saunders; Hannelore Stockhausen; Yong-Soo Kim; Myeong-Seop Kim; Jee-Woo Lee
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2011-11-09
Filing date: 2012-11-08
Publication date: 2013-07-01
Also published as: AU2012334068A1; AR088799A1; IN2014KN00865A; JP2014532744A; HK1202117A1; MX2014005233A; BR112014011108A2; EP2776401A1; CN104066720A; CA2854424A1; WO2013068464A1; KR20140091041A

Abstract

本發明係關於以被取代吡唑基甲醯胺及被以一含二氧化硫基團取代之含有一苯基基元之尿素衍生物做為類香草素受體之配位體，含此類化合物之醫藥劑型，及使用此類化合物治療及/或預防疼痛及其它疾病/或失調。

Description

以被取代吡唑基甲醯胺及被以一含二氧化硫基團取代之含有一苯基基元之尿素衍生物做為類香草素受體之配位體

疼痛治療，尤其係神經性疼痛，於醫學界極為重要。世界各地皆需要可有效地治療疼痛之方法。對慢性及非慢性疼痛患者處以以患者為中心及目標導向治療之迫切需求，被認為是可成功地且有效地治療患者疼痛之方式，其亦被記載於許多科學研究，並於近期出現於止痛藥應用或疼痛之基礎研究領域。

類香草素受體亞型1(VR1/TRPV1)，通常亦稱為辣椒素受體，係治療疼痛之一合適起始點，尤其是選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛與內臟疼痛等類型構成之群組。尤其，該受體會被如辣椒素之類香草素及熱與質子激發，且於形成疼痛上扮演著核心角色。此外，該受體對許多其他生理與病理心理過程亦極為重要，且係一適用於治療許多其他疾病之標靶，例如偏頭痛、抑鬱症、神經退化性疾病、認知疾患、焦慮狀態、癲癇症、咳嗽、腹瀉、搔癢、炎症、心血管系統疾病、飲食異常、藥物依賴、藥物濫用及尿失禁。

對類香草素受體亞型1(VR1/TRPV1)具有親和性之化合物可由，例如，WO 2010/127855-A2與WO 2010/127856-A2得知。

除了需要對類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)具有親和性之化合物本身(效力與療效)之外，亦需要其它具有可與其相較或具更佳性質之化合物。

因此，改善該化合物之代謝穩定性、於水性介質之可溶性或通透性有其優勢。這些因素有益於口服生物利用度，或可改善藥代動力學/藥效動力學(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)之狀況；例如，其可導出更有利之效力期限。

與參與吸收及代謝醫藥劑型之轉運分子有微弱或無交互作用之現象，亦可被視為生物利用度經改善之跡象，且其與醫藥劑型有最低之交互作用。此外，應盡可能降低其與參與分解及代謝醫藥劑型之酵素間之交互作用，因此測試結果顯示其與醫藥劑型間之最低或完全無交互作用乃預料中之現象。

因此，本發明之目標為提供新穎化合物，以具有優於先前技術之特性者較佳。尤其，該化合物須適合做為醫藥劑型之藥理活性成分，以治療及/或預防至少部分地由類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)介導之失調或疾病之醫藥劑型較佳。

此目標已藉由本文描述之標的物達成。

意外地發現如下所示通式(T)之被取代化合物，對類香草素受體亞型1(VR1/TRPV1)具有極強之親和性，因此特別地適合用於預防及/或治療至少部分地由類香草素受體1(VR1/TRPV1)介導之失調或疾病。

特別合適者為如下通式(T)之被取代化合物，除了對VR1-受體之活性之外，其具有一或多種其他有利之性質，例如，適當之效力、適當之效能、不致提高體溫及/或熱痛閾值；於生物性相關介質中具適當之可溶性，例如水性介質，尤其係具生理上可接受之酸鹼值之水性介質，如磷酸鹽緩衝之緩衝系統；適當之代謝穩定性及多元性(例如，對如細胞色素P450(CYP)酵素等肝臟酵素有足夠之氧化能力，及於通過這些酵素進行代謝消除方面有足夠之多元性)，及類似活性。

本發明涉及通式(T)之一被取代化合物，其R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂CH₂-OH、CH₂-OCH₃、CH₂CH₂-OCH₃、OCFH₂、OCF₂H、OCF₃、OH、NH₂、一C_1-4烷基、一O-C_1-4烷基、一NH-C_1-4烷基與一N(C_1-4烷基)₂組成之群組，其中，該C_1-4烷基於各例中係未被取代，R² 代表CF₃、一未被取代之C_1-4烷基或一未被取代之C_3-6環烷基，R⁷與R⁹ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、OH、OCF₃、一C_1-4烷基與一O-C_1-4烷基，其中，該C_1-4烷基於各例中係未被取代，A 代表N、CH或C(CH₃)，t 代表0、1或2，R¹⁰⁸ 代表C_1-4烷基，其係未被取代，或被以1、2或3個選自由F、Cl、Br、OH、=O與OCH₃等取代基組成之群組單取代、二取代或三取代，選擇性地以單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、以自由化合物之形式及/或一生理上可接受之鹽之形式，及/或其生理上可接受之溶劑化物。

於本發明之意義，「單一立體異構物(single stereoisomer)」一詞以指一單獨之對映異構物或非對映異構物較佳。於本發明之意義，「立體異構物混合物(mixture of stereoisomers)」一詞係指消旋物與任何混合比例之對映異構物及/或非對映異構物混合物。

於本發明之意義，「生理上可接受之鹽(physiologically acceptable salt)」一詞，以包含具有至少一根據本發明之化合物及至少一生理上可接受之酸或鹼之鹽類較佳。

於本發明之意義，至少一根據本發明化合物之一生理上可接受之鹽類及至少一生理上可接受之酸，以指含有至少一無機或有機酸之至少一根據本發明化合物之鹽類為生理上可接受者較佳-特別係當用於人類及/或哺乳動物時。生理上可接受之酸之實例為：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、杏仁酸、丁烯酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、麩胺酸、糖質酸、單甲基癸二酸(monomethylsebacic acid)、5-氧脯氨酸(5-oxoproline)、己烷-1-磺酸、菸鹼酸、2-、3-或4-氨基苯酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙醯甘胺酸、馬尿酸、磷酸、天冬胺酸。以檸檬酸與氫氯酸為首選。因此，鹽酸鹽與檸檬酸鹽係特佳之鹽類。

於本發明之意義，至少一根據本發明化合物之生理上可接受之鹽類及至少一種生理上可接受之鹼，以指至少一根據本發明化合物之生理上可接受之鹽較佳，其含有至少一無機陽離子(較佳)之陰離子-特別係當用於人類及/或哺乳動物時。特佳者為鹼金屬及鹼土金屬鹽類，但亦可係銨鹽[NH_xR_4-x]⁺，其x=0、1、2、3或4，及R代表一支鏈或非支鏈C_1-4烷基殘基，尤其係(單-)或(二-)鈉、(單-)或(二-)鉀、鎂或鈣等鹽類。

於本發明之意義，「烷基(alkyl)」及「C_1-4烷基(C_1-4 alkyl)」等詞，以包含無環之飽和脂族烴殘基較佳，其可分別係支鏈或非支鏈，以及可係未被取代或被單取代或多取代，例如被單取代、二取代或三取代，及其含有1至4個碳原子，即1、2、3或4個碳原子，即C_1-4脂族殘基，即C_1-4烷基。較佳之C_1-4烷基殘基係選自由甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級丁基與三級丁基組成之群組。

於本發明之意義，與「烷基(alkyl)」及「C_1-4烷基(C_1-4 alkyl)」等詞相關之「被單取代(monosubstituted)」或「被多取代(polysubstituted)」，例如二取代或三取代，就與其相應之殘基或基團而言，係指一或多個氫原子相互獨立地被至少一取代基單取代或多取代，例如二取代或三取代。與被多取代之殘基及基團，如被二取代或三取代之殘基與基團，相關之「被多取代(polysubstituted)」一詞，例如二取代或三取代，包括該殘基與基團係於相同或不同原子上被多取代，例如於同一碳原子被三取代，如CF₃或CH₂CF₃之情況，或於不同點被取代，如CH(OH)-CH₂CH₂-CHCl₂之情況。多取代可以相同或不同之取代基進行。

於本發明之目的，「環烷基(cycloalkyl)」與「C_3-6環烷基(C_3-6 cycloalkyl)」等詞，以指含有3、4、5或6個碳原子之環脂族(cycloaliphatic)烴基較佳，即C_3-6環脂族殘基，其中，該烴基係飽和且係未被取代。該環烷基可經由環烷基殘基上任何所需要或可能之環構件與相應之上級總體結構(superordinate general structure) 鍵結。較佳地，環烷基係選自由環丙基、環丁基、環戊基與環己基組成之群組；更佳地，係選自由環丙基與環丁基組成之群組。特佳之環烷基為環丙基。

於本發明之範疇內，此用於化學式之符號代表一殘基與其相應之上級總體結構連結。

於根據本發明一較佳具體實施例之化合物中，R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組。

較佳地，R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組。

更佳地，R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OCH₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃與N(CH₃)₂組成之群組。

又更佳地，R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組。

再更佳地，R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、CF₃、OCF₃、CH₃與O-CH₃組成之群組。

特佳地，R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、CF₃與O-CH₃ 組成之群組。

再特佳地，R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl與O-CH₃組成之群組。

於根據本發明一較佳具體實施例之化合物中，R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³至少其中之一係≠H。

於根據本發明另一較佳具體實施例之化合物中，R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³其中之一或二代表H，以R¹⁰²及/或R¹⁰³代表H較佳。

於根據本發明另一較佳具體實施例之化合物中，R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³其中之一代表H，以R¹⁰³代表H較佳。

於根據本發明另一較佳具體實施例之化合物中，R¹⁰¹與R¹⁰² 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，及R¹⁰³代表H。

較佳地，R¹⁰¹與R¹⁰² 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，以相互獨立地選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OCH₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃與N(CH₃)₂組成之群組更佳，以相互獨立地選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組又更佳，以相互獨立地選自由H、F、Cl、CF₃、OCF₃、CH₃與O-CH₃組成之群組再更佳，以相互獨立地選自由H、F、Cl、CF₃與 O-CH₃組成之群組特佳，以相互獨立地選自由H、F、Cl與O-CH₃組成之群組為首選，及R¹⁰³代表H。

於根據本發明又另一較佳具體實施例之化合物中，R¹⁰¹ 係選自由F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，及R¹⁰²與R¹⁰³皆代表H。

較佳地，R¹⁰¹ 係選自由F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，以選自由F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OCH₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃與N(CH₃)₂組成之群組較佳，以選自由F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組又更佳，以選自由F、Cl、CF₃、OCF₃、CH₃與O-CH₃組成之群組再更佳，以選自由F、Cl、CF₃與O-CH₃組成之群組特佳，以選自由F、Cl與O-CH₃組成之群組尤為首選，及R¹⁰²與R¹⁰³皆代表H。

於根據本發明又另一較佳具體實施例之化合物中，R¹⁰² 係選自由F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，及R¹⁰¹與R¹⁰³皆代表H。

較佳地，R¹⁰² 係選自由F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、 CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，以選自由F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OCH₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃與N(CH₃)₂組成之群組較佳，以選自由F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃及O-CH₂CH₃組成之群組又更佳，以選自由F、Cl、CF₃、OCF₃、CH₃與O-CH₃組成之群組再更佳，以選自由F、Cl、CF₃與O-CH₃組成之群組特佳，以選自由F、Cl與O-CH₃組成之群組尤為首選，及R¹⁰¹與R¹⁰³皆代表H。

於根據本發明又另一較佳具體實施例之化合物中，R¹⁰¹ 係選自由F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，R¹⁰² 係選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，及R¹⁰³代表H。

較佳地，R¹⁰¹ 係選自由F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，以選自由F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OCH₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃與N(CH₃)₂組成之群組較佳，以選自由F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組更佳，以選自由F、Cl、CF₃、OCF₃、CH₃與O-CH₃組成之群組又更佳，以選自由F、Cl、CF₃與O-CH₃組成之群組再更佳，以選自由F、Cl與O-CH₃組成之群組特佳，R¹⁰² 係選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，以選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OCH₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃與N(CH₃)₂組成之群組較佳，以選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組又更佳，以選自由H、F、Cl、CF₃、OCF₃、CH₃與O-CH₃組成之群組再更佳，以選自由H、F、Cl、CF₃與O-CH₃組成之群組特佳，以選自由H、F、Cl與O-CH₃組成之群組尤為首選，及R¹⁰³代表H。

於根據本發明又另一較佳具體實施例之化合物中，R¹⁰¹ 係選自由F、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，以選自由F、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OCH₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃與N(CH₃)₂組成之群組較佳，以選自由F、CFH₂、CF₂H、CF₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組又更佳，以選自由F、CF₃、OCF₃、CH₃與O-CH₃組成之群組再更佳，以選自由F、CF₃與O-CH₃組成之群組特佳，以選自由F與O-CH₃組成之群組尤為首選，及R¹⁰²與R¹⁰³皆代表H。

於根據本發明又另一較佳具體實施例之化合物中，R¹⁰¹ 係選自由F、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、 O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，R¹⁰² 係選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，及R¹⁰³代表H。

較佳地，R¹⁰¹ 係選自由F、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，以選自由F、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OCH₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃與N(CH₃)₂組成之群組更佳，以選自由F、CFH₂、CF₂H、CF₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組又更佳，以選自由F、CF₃、OCF₃、CH₃與O-CH₃組成之群組再更佳，以選自由F、CF₃與O-CH₃組成之群組特佳，以選自由F與O-CH₃組成之群組尤為首選，R¹⁰² 係選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，以選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OCH₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃與N(CH₃)₂組成之群組較佳，以選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組更佳，以選自由H、F、Cl、CF₃、OCF₃、CH₃與O-CH₃組成之群組又更佳，以選自由H、F、Cl、CF₃與O-CH₃組成之群組特佳，以選自由H、F、Cl與O-CH₃組成之群組尤為首選。

於根據本發明又另一較佳具體實施例之化合物中，部分結構 (TS2) 係選自下列基團：尤其當t代表0、1或2時，以代表1或2較佳，及A代表N。

特佳地，部分結構(TS2) 係選自下列基團：尤其當t代表0、1或2時，以代表1或2較佳，及A代表N。

最佳地，部分結構(TS2) 係選自下列基團：尤其當t代表0、1或2，以代表1或2較佳，及A代表N，以選自下列基團較佳：尤其當t代表0、1或2時，以代表1或2較佳，及A代表N。

於根據本發明又另一較佳具體實施例之化合物中，部分結構(TS2) 係選自下列基團尤其當t代表0、1或2時，以代表1或2較佳，及A代表CH或C(CH₃)。

尤為首選地，部分結構(TS2) 係選自下列基團尤其當t代表1或2時，以代表1或2較佳，及A代表CH或C(CH₃)。

最佳地，部分結構(TS2) 係選自下列基團：尤其當t代表1或2時，以代表1或2較佳，及A代表CH或C(CH₃)，以選自下列基團較佳：尤其當t代表1或2時，以代表1或2時，A代表CH或C(CH₃)。

於根據本發明另一較佳具體實施例之化合物中，R² 代表CF₃、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

較佳地，R² 代表CF₃、2-丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、環丙基或環丁基。

更佳地，R² 代表CF₃、三級丁基或環丙基。

於根據本發明一特佳具體實施例之化合物中，R²代表CF₃。

於根據本發明另一特佳具體實施例之化合物中，R²代表三級丁基。

於根據本發明另一特佳具體實施例之化合物中，R²代表環丙基。

於根據本發明另一特佳具體實施例之化合物中，R⁷與R⁹ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CF₃、CN、OH、OCF₃、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組。

較佳地，R⁷與R⁹ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、CF₃、CN、OH、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組。

更佳地，R⁷與R⁹ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、CF₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組。

又更佳地，R⁷與R⁹ 係相互獨立地選自由H、F、Cl與O-CH₃組成之群組，以相互獨立地選自由H、F與Cl組成之群組又更佳。

於根據本發明又另一特佳具體實施例之化合物中，R⁷與R⁹至少其中之一係≠H。

於根據本發明又另一特佳具體實施例之化合物中，R⁹代表H。

於根據本發明又另一特佳具體實施例之化合物中，R⁷ 係選自由F、Cl、Br、CF₃、CN、OH、OCF₃、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組；以選自由F、Cl、CF₃、CN、OH、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組較佳；以選自由F、Cl、CF₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組更佳；以選自由F、Cl與O-CH₃組成之群組又更佳；以選自由F與Cl組成之群組再更佳；及R⁹代表H。

於根據本發明又另一較佳具體實施例之化合物中，A 代表N或C(CH₃)。

於根據本發明一特佳具體實施例之化合物中，A代表N。

於根據本發明另一特佳具體實施例之化合物中，A代表C(CH₃)。

於根據本發明另一較佳具體實施例之化合物中，t 代表1或2。

於根據本發明一特佳具體實施例之化合物中，t 代表1。

於根據本發明另一特佳具體實施例之化合物中，t 代表2。

於根據本發明又另一特佳具體實施例之化合物中，t 代表1或2，以代表1較佳，A 代表N，R¹⁰¹ 係選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組；以選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OCH₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃與N(CH₃)₂組成之群組較佳；以選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組更佳；以選自由H、F、Cl、CF₃、OCF₃、CH₃與O-CH₃組成之群組又更佳；以選自由H、F、Cl、CF₃與O-CH₃組成之群組再更佳；以選自由H、F、Cl與O-CH₃組成之群組特佳；以代表F或Cl最佳；及R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組；以相互獨立地選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OCH₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃與N(CH₃)₂組成之群組較佳；以相互獨立地選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組更佳；以相互獨立地選自由H、F、Cl、CF₃、OCF₃、CH₃與O-CH₃組成之群組又更佳；以相互獨立地選自由H、F、Cl、CF₃與O-CH₃組成之群組再更佳，以相互獨立地選自由H、F、Cl與O-CH₃組成之群組特佳；以相互獨立地選自由F或Cl組成之群組尤為首選；或t 代表0、1或2，以代表1或2較佳，以代表1更佳，A 代表CH或C(CH₃)，以代表C(CH₃)更佳，R¹⁰¹ 係選自由H、F、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組；以選自由H、F、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OCH₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃與N(CH₃)₂組成之群組更佳；以選自由H、F、CFH₂、CF₂H、CF₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組又更佳；以選自由H、F、CF₃、OCF₃、CH₃與O-CH₃組成之群組再更佳；以選自由H、F、CF₃與O-CH₃組成之群組特佳，以選自由H、F與O-CH₃組成之群組尤為首選，以代表F最佳；及R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組；以相互獨立地選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OCH₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃、O-CH₂CH₃與N(CH₃)₂組成之群組較佳；以相互獨立地選自由H、F、Cl、CFH₂、CF₂H、CF₃、OCF₃、CH₃、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組更佳；以相互獨立地選自由H、F、Cl、CF₃、OCF₃、CH₃與O-CH₃組成之群組又更佳，以相互獨立地選自由H、F、Cl、CF₃與O-CH₃組成之群組再更佳；以相互獨立地選自由H、F、Cl與O-CH₃組成之群組特佳；以相互獨立地選自由F與Cl組成之群組尤為首選。

於根據本發明另一較佳具體實施例之化合物中，該部分結構(TS1) 代表部分結構(PT1)、(PT2)或(PT3)，其中，R¹⁰⁸ 代表一未被取代之C_1-4烷基，以代表CH₃或CH₂CH₃，以代表CH₃較佳。

較佳地，部分結構(TS1) 代表部分結構(PT2)或(PT3)，其中，R¹⁰⁸ 代表CH₃或CH₂CH₃，以代表CH₃較佳。

於根據本發明一特佳具體實施例之化合物中，A 代表N，及R¹⁰¹ 係選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，及R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，較佳地，其中，R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³至少其中之一係≠H，或A 代表CH或C(CH₃)，以代表C(CH₃)較佳，及R¹⁰¹ 係選自由H、F、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，及R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，較佳地，其中，R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³至少其中之一係≠H，R² 代表CF₃、三級丁基或環丙基，R⁷與R⁹ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CF₃、CN、OH、OCF₃、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組，較佳地，其中，R⁷與R⁹至少其中之一係≠H，該部分結構(TS1) 代表部分結構(PT2)或(PT3)，其中，R¹⁰⁸ 代表CH₃或CH₂CH₃，以代表CH₃較佳。

根據本發明通式(T)較佳具體實施例之化合物含有通式(T0-a)及/或(T0-b)：其中，特定之自由基、變量及指數具有於此描述、與根據本發明之化合物及其較佳具體實施例相關之涵義。

根據本發明通式(T)更佳具體實施例之化合物含有通式(T1-a)、(T1-a-1)及/或(T1-a-2)：其中，特定之自由基、變量及指數具有於此描述、與根據本發明之化合物及其較佳具體實施例相關之涵義。

此外，根據本發明通式(T)較佳具體實施例之化合物含有通式(T1-b)、(T1-b-1)及/或(T1-b-2)：其中，特定之自由基、變量及指數具有於此描述、與根據本發明之化合物及其較佳具體實施例相關之涵義。

根據本發明通式(T)更佳具體實施例之化合物含有通式(T2-a)、(T2-a-1)及/或(T2-a-2)：其中，特定之自由基、變量及指數具有於此描述、與根據本發明之化合物及其較佳具體實施例相關之涵義。

根據本發明通式(T)更佳具體實施例之化合物含有通式(T2-b)、(T2-b-1)及/或(T2-b-2)：其中，特定之自由基、變量及指數具有於此描述、與根據本發明之化合物及其較佳具體實施例相關之涵義。

根據本發明通式(T)更佳具體實施例之化合物含有通式(T3-a)、(T3-a-1)及/或(T3-a-2)：其中，特定之自由基、變量及指數具有於此描述、與根據本發明之化合物及其較佳具體實施例相關之涵義。

此外，根據本發明通式(T)更佳具體實施例之化合物含有通式 (T3-b)、(T3-b-1)及/或(T3-b-2)：其中，特定之自由基、變量及指數具有於此描述、與根據本發明之化合物及其較佳具體實施例相關之涵義。

根據本發明特佳具體實施例之化合物含有通式(T2-a)、(T2-a-1)、(T2-a-2)、(T2-b)、(T2-b-1)、(T2-b-2)、(T3-a)、(T3-a-1)、(T3-a-2)、(T3-b)、(T3-b-1)及/或(T3-b-2)。

於本發明特佳具體實施例中，R¹⁰¹自由基於通式(T)、(T0-a)、(T0-b)、(T1-a)、(T1-a-1)、(T1-a-2)、(T1-b)、(T1-b-1)、(T1-b-2)、(T2-a)、(T2-a-1)、(T2-a-2)、(T2-b)、(T2-b-1)、(T2-b-2)、(T3-a)、 (T3-a-1)、(T3-a-2)、(T3-b)、(T3-b-1)及/或(T3-b-2)等化合物中代表F、Cl、CF₃或O-CH₃中，以代表F或Cl較佳，以代表Cl特佳-以當R¹⁰³為H及R¹⁰²代表H、F、Cl、CF₃或OCH₃時較佳；以當R¹⁰³為H及R¹⁰²代表H、F或Cl時更佳；以當R¹⁰²與R¹⁰³皆代表H時又更佳-，及其餘之特定自由基、變量及指數具有於此描述、與根據本發明之化合物及其較佳具體實施例相關之涵義。

於本發明又更特佳具體實施例中，R¹⁰¹自由基於通式(T)、(T1-a)、(T1-a-1)、(T1-b)、(T1-b-1)、(T2-a)、(T2-a-1)、(T2-b)、(T2-b-1)、(T3-a)、(T3-a-1)、(T3-b)及/或(T3-b-1)等化合物中代表F、Cl、CF₃或O-CH₃；以代表F或Cl更佳；以代表Cl最佳，以當R¹⁰³為H及R¹⁰²代表H、F、Cl、CF₃或OCH₃時較佳；以當R¹⁰³為H及R¹⁰²代表H、F或Cl時更佳；以當R¹⁰²與R¹⁰³皆代表H時又更佳-，及其餘之特定自由基、變量及指數具有於此描述、與根據本發明之化合物及其較佳具體實施例相關之涵義。

於本發明又更特佳具體實施例中，R¹⁰¹自由基於通式(T)、(T1-a)、(T1-a-2)、(T1-b)、(T1-b-2)、(T2-a)、(T2-a-2)、(T2-b)、(T2-b-2)、(T3-a)、(T3-a-2)、(T3-b)及/或(T3-b-2)等化合物中代表F、CF₃或O-CH₃，以代表F較佳，以當R¹⁰³為H及R¹⁰²代表H、F、Cl、CF₃或OCH₃時較佳；以當R¹⁰³為H及R¹⁰²代表H、F或Cl時更佳；以當R¹⁰²與R¹⁰³皆代表H時又更佳-，及其餘之特定自由基、變量及指數具有於此描述、與根據本發明之化合物及其較佳具體實施例相關之涵義。

根據本發明之特佳化合物係選自下列基團：D1 N-[[5-三級丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3-氟-4-甲磺醯-苯基)-丙醯胺；D2 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3-氟 -4-甲磺醯-苯基)-丙醯胺；D3 2-(3-氟-4-甲磺醯-苯基)-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺；D4 N-[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3-氟-4-甲磺醯-苯基)-丙醯胺；D5 2-(3-氯-4-甲磺醯-苯基)-N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺；D6 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D7 N-[[5-三級丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D8 N-[[5-三級丁基-2-(3-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D9 N-[[5-三級丁基-2-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D10 2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺；D11 N-[[5-三級丁基-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D12 2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-N-[[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺；D13 N-[[5-三級丁基-2-(3,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D14 N-[[2-(3,4-二氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D15 N-[[2-(3,5-二氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D16 N-[[5-三級丁基-2-[3-(甲氧基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D17 N-[[5-三級丁基-2-(3-二甲胺-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D18 N-[[5-三級丁基-2-(3-氟-5-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D19 N-[[5-三級丁基-2-(3-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D20 N-[[5-三級丁基-2-[3-(二氟-甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D21 N-[[5-三級丁基-2-(3-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D22 2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-N-[[2-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺；D23 N-[[5-三級丁基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D24 N-[[5-三級丁基-2-(間甲苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D25 2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-N-[[2-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺；D26 1-[[2-(3-氯苯基)-5-環丙基-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素；D27 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素；D28 1-[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素；D29 1-[[5-三級丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素；D30 1-[[5-三級丁基-2-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素；D31 1-[[5-三級丁基-2-(3,5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素；D32 1-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-3-[[2-(間甲苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-尿素；及D33 1-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-3-[[2-(3-異丙-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-尿素；選擇性地以單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、以自由化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽或之形式。

此外，於以CHO K1細胞進行之螢光成像讀板儀(FLIPR)檢定中，濃度為100 nM之根據本發明化合物以可造成辣椒素百分之50之位移較佳，用於檢定之CHO K1細胞係以少於2,000 nM之人類VR1基因轉染，以少於1,000 nM較佳，以少於300 nM更佳，以少於100 nM再更佳，以少於75 nM又更佳，以少於50 nM又更佳，以少於10 nM最佳。

於此方法中，鈣離子流入量係於鈣離子敏感染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭)之輔助下，以螢光成像讀板儀(FLIPR，分子儀器(Molecular Devices)，Sunnyvale，美國)檢定，其描述如下。

根據本發明之被取代化合物、與其相應之立體異構物及與其相應之各酸、鹼、鹽類與溶劑化物於毒理學上皆具安全性，因此，適合做為醫藥劑型中之藥物活性成分。

因此本發明另涉及含有至少一種根據本發明化合物之一種醫藥劑型，若適當，其於各例中係純立體異構物之其中一種形式，特別係對映異構物或非對映異構物，其消旋物或立體異構物混合物之形式，特別係於任何所需之混合比例對映異構物及/或非對映異構物，或分別地為其相應之鹽之形式，或分別地為其相應之溶劑化物之形式，以及若適當，一或多種藥理相容之助劑。

根據本發明之醫藥劑型特別適用於調控類香草素受體1(VR1/TRPV1)，以用於抑制類香草素受體1(VR1/TRPV1)及/或用於激發類香草素受體1(VR1/TRPV1)較佳，即其具有催動或拮抗作用。

同樣地，根據本發明之醫藥劑型特別適用於預防及/或治療至少部分地由類香草素受體1介導之失調或疾病。

根據本發明之醫藥劑型適合施用於成人與兒童，包括學齡前兒童及嬰幼兒。

根據本發明之醫藥劑型可係液體、半固體或固體藥物劑型，例如，注射液、滴劑、果汁、糖漿、噴霧劑、懸浮液、錠劑、貼布、膠囊、硬膏劑(plaster)、塞劑、軟膏、乳劑、乳液、凝膠、水乳液、氣膠(aerosol)或複粒等形式，例如，丸狀或顆粒之形式，若適當，可壓製成錠劑、注入膠囊或懸浮於液體，並以此形式投藥。

除至少一根據本發明之被取代化合物之外，根據本發明之醫藥劑型傳統上含有其它生理上可接受之藥理助劑，例如，其可係選自由賦形劑、充填劑、溶媒、稀釋劑、表面活性物質、染料、防腐劑、噴離形劑(blasting agent)、助滑添加劑、潤滑劑、香料、及黏合劑組成之群組，若適當，以其純立體異構物之其中一種形式，特別是對映異構物或非對映異構物、其消旋物或立體異構物混合物之形式，特別是對映異構物或非對映異構物，於任何所需之混合比例，或若適當，於相應之鹽類或分別與其相應之溶劑化物之形式。

生理上相容助劑之選擇及其使用劑量，取決於該醫藥劑型是否經口服、皮下、非經口、靜脈內、腹膜內、皮內、肌肉內、鼻內、頰內(bucally)、經直腸或局部地投藥，例如，於治療皮膚、黏膜及眼睛感染。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、顆粒、丸劑、滴劑、果汁與糖漿等之製備，以適合口服應用較佳；溶液、懸浮液、易復水之乾燥製劑及噴霧劑以適合非經口、局部性及吸入性應用較佳。儲存於溶解形式或硬膏劑形式之用於根據本發明醫藥劑型之根據本發明被取代化合物，係適合之經皮應用製劑，若適當可添加提升皮膚滲透之藥劑。口服或經皮應用製備形式可釋放相應之根據本發明被取代化合物，其亦可以延緩釋放之方式釋放。

根據本發明之醫藥劑型係於所屬領域者已知之傳統方式、儀器、方法及製程之輔助下製備而成，例如「雷明頓之藥物科學」(“Remington’s Pharmaceutical Sciences”)，A.R.Gennaro(編輯)，第17版，麥克出版公司(Mack Publishing Company)，Easton，Pa，1985之描述，特別係第8部第76至第93章。茲以引用及揭露方式於下介紹相關之描述。給予患者之根據本發明上述通式I被取代化合物，其投藥劑量可能有所不同，且取決於例如，患者之體重或年齡、應用方式、症狀及失調嚴重度。劑量通常係0.001至100 mg/kg，以0.05至75 mg/kg較佳，以0.05至50 mg之至少一根據本發明之化合物相對於患者之體重(每公斤)特佳。

根據本發明之醫藥劑型以適用於治療及/或預防一或多種選自由下列疼痛類型構成之失調及/或疾病較佳：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛與關節疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛、灼痛、偏頭痛、抑鬱、緊張、軸索損傷、神經性退化疾病，以選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓舞蹈症組成之群組較佳，認知功能障礙，以認知缺陷較佳，尤其是記憶障礙，癲癇、呼吸系統疾病，以選自由氣喘、支氣管炎與肺部發炎組成之群組較佳，咳嗽、尿失禁、膀胱過動症(OAB)、胃腸道失調及/或損傷、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、刺激性腸症後群、中風、眼睛刺激、皮膚刺激、神經過敏性皮膚疾病、過敏性皮膚疾病、乾癬、白斑症、單純皰疹、炎症，以腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎較佳，腹瀉、搔癢、骨質疏鬆症、關節炎、骨性關節炎、風濕性疾病、飲食異常，以選自由暴食症、惡病體質、厭食症與肥胖症組成之群組較佳，藥物依賴、藥物濫用、藥物依賴戒斷症狀、藥物耐受性之產生，以天然或合成類鴉片較佳，毒品(drug)依賴、毒品濫用、毒品依賴戒斷症狀、酒精依賴、酒精濫用、與酒精依賴戒斷症狀、用於利尿、用於抑制尿鈉排泄、用於影響心血管系統、用於提升警覺性、用於治療傷口及/或灼傷、用於治療神經阻斷、用於提升性慾、用於調節運動活動、用於抗焦慮、用於局部麻醉及/或抑制不良副作用，以選自由使用類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑引發之發熱、高血壓與支氣管收縮組成之群組較佳，以選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼(olvanil)、阿伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼(nuvanil)與卡薩伐尼(capsavanil)組成之群組較佳。

本發明之醫藥劑型特別地適用於治療及/或預防一或多種由疼痛構成之失調及/或疾病，以選自由下列疼痛類型構成之群組較佳：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛與關節疼痛、偏頭痛、抑鬱、神經性退化疾病，以選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓舞蹈症組成之群組較佳，認知功能障礙，以認知缺陷較佳，尤其是記憶障礙，炎症，以腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎較佳，尿失禁、膀胱過動症(OAB)、藥物依賴、藥物濫用、藥物依賴戒斷症狀、藥物耐受性之產生，以天然或合成類鴉片較佳，毒品依賴、毒品濫用、毒品依賴戒斷症狀、酒精依賴、酒精濫用與酒精依賴戒斷症狀。

根據本發明之醫藥劑型適用於治療及/或預防由一或多種疼痛構成之失調及/或疾病，最適用之疼痛類型係選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛與內臟疼痛組成之群組。

本發明另涉及用於調控類香草素受體1(VR1/TRPV1)之一種根據本發明之被取代化合物，及若適當，一種根據本發明之被取代化合物及一或多種藥理可接受之助劑，以用於抑制類香草素受體1-(VR1/TRPV1)及/或激發類香草素受體1-(VR1/TRPV1)較佳。

因此，本發明另涉及用於預防及/或治療至少部分地由類香草素受體1介導之失調及/或疾病之根據本發明被取代化合物，及若適當，一種根據本發明之被取代化合物及一或多種藥理學上可接受之助劑。

尤其，本發明因此另涉及用於預防及/或治療由疼痛構成之失調及/或疾病之一種根據本發明之被取代化合物，及若適當，一種根據本發明之一被取代化合物及一或多種藥理可接受助劑，較適用之疼痛類型係選自由下列疼痛組成之群組：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛與關節疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛、灼痛、偏頭痛、抑鬱、緊張、軸索損傷、神經性退化疾病，以選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓舞蹈症組成之群組較佳，認知功能障礙，以認知缺陷較佳，尤其是記憶障礙，癲癇、呼吸系統疾病，以選自由氣喘、支氣管炎與肺部發炎組成之群組較佳，咳嗽、尿失禁、膀胱過動症(OAB)、胃腸道失調及/或損傷、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、刺激性腸症後群、中風、眼睛刺激、皮膚刺激、神經過敏性皮膚疾病、過敏性皮膚疾病、乾癬、白斑症、單純皰疹、炎症，以腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎較佳，腹瀉、搔癢、骨質疏鬆症、關節炎、骨性關節炎、風濕性疾病、飲食異常，以選自由暴食症、惡病體質、厭食症與肥胖症組成之群組較佳，藥物依賴、藥物濫用、藥物依賴戒斷症狀、藥物耐受性之產生，以天然或合成類鴉片較佳，毒品依賴、毒品濫用、毒品依賴戒斷症狀、酒精依賴、酒精濫用、與酒精依賴戒斷症狀、用於利尿、用於抑制尿鈉排泄、用於影響心血管系統、用於提升警覺性、用於治療傷口及/或灼傷、用於治療神經阻斷、用於提升性慾、用於調節運動活動、用於抗焦慮、用於局部麻醉及/或抑制不良副作用，以選自由使用類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑引發之發熱、高血壓與支氣管收縮組成之群組較佳，以選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼與卡薩伐尼組成之群組較佳。

最佳者為用於預防及/或治療疼痛之一種根據本發明被取代化合物，及若適當，一種根據本發明被取代化合物及一或多種藥理可接受之助劑，其較適用於由下列疼痛類型組成之群組：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛與內臟疼痛組成之群組。

本發明另涉及使用至少一種根據本發明化合物，及若適當，使用至少一種根據本發明化合物及一或多種藥理上可接受之助劑於製備調節類香草素受體1(VR1/TRPV1)之醫藥劑型，以抑制類香草素受體1(VR1/TRPV1)及/或激發類香草素受體1(VR1/TRPV1)較佳，及進一步用於預防及/或治療至少部分地由類香草素受體1介導之失調及/或疾病，例如，選自由疼痛構成之失調及/或疾病，較適用之疼痛類型係選自由下列疼痛組成之群組：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛與關節疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛、灼痛、偏頭痛、抑鬱、緊張、軸索損傷、神經性退化疾病，以選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓舞蹈症組成之群組較佳，認知功能障礙，以認知缺陷較佳，尤其是記憶障礙，癲癇、呼吸系統疾病，以選自由氣喘、支氣管炎與肺部發炎組成之群組較佳，咳嗽、尿失禁、膀胱過動症(OAB)、胃腸道失調及/或損傷、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、刺激性腸症後群、中風、眼睛刺激、皮膚刺激、神經過敏性皮膚疾病、過敏性皮膚疾病、乾癬、白斑症、單純皰疹、炎症，以腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎較佳，腹瀉、搔癢、骨質疏鬆症、關節炎、骨性關節炎、風濕性疾病、飲食異常，以選自由暴食症、惡病體質、厭食症與肥胖症組成之群組較佳，藥物依賴、藥物濫用、藥物依賴戒斷症狀、藥物耐受性之產生，以天然或合成類鴉片較佳，毒品依賴、毒品濫用、毒品依賴戒斷症狀、酒精依賴、酒精濫用與酒精依賴戒斷症狀、用於利尿、用於抑制尿鈉排泄、用於影響心血管系統、用於提升警覺性、用於治療傷口及/或灼傷、用於治療神經阻斷、用於提升性慾、用於調節運動活動、用於抗焦慮、用於局部麻醉及/或抑制不良副作用，以選自由使用類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑引發之發熱、高血壓與支氣管收縮組成之群組較佳，以選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼與卡薩伐尼組成之群組較佳。

本發明另一方面為調控類香草素受體1(VR1/TRPV1)之方法，以用於抑制類香草素受體1(VR1/TRPV1)及/或激發類香草素受體1(VR1/TRPV1)較佳，及一種治療及/或預防哺乳動物中至少部分由類香草素受體1介導之失調及/或疾病之方法，以選自由疼痛構成之失調及/或疾病群組較佳，較適用之疼痛類型係選自由下列疼痛組成之群組：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛與關節疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛、灼痛、偏頭痛、抑鬱、緊張、軸索損傷、神經性退化疾病，以選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓舞蹈症組成之群組較佳，認知功能障礙，以認知缺陷較佳，尤其是記憶障礙，癲癇、呼吸系統疾病，以選自由氣喘、支氣管炎與肺部發炎組成之群組較佳，咳嗽、尿失禁、膀胱過動症(OAB)、胃腸道失調及/或損傷、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、刺激性腸症後群、中風、眼睛刺激、皮膚刺激、神經過敏性皮膚疾病、過敏性皮膚疾病、乾癬、白斑症、單純皰疹、炎症，以腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎較佳，腹瀉、搔癢、骨質疏鬆症、關節炎、骨性關節炎、風濕性疾病、飲食異常，以選自由暴食症、惡病體質、厭食症與肥胖症組成之群組較佳，藥物依賴、藥物濫用、藥物依賴戒斷症狀、藥物耐受性之產生，以天然或合成類鴉片較佳，毒品依賴、毒品濫用、毒品依賴戒斷症狀、酒精依賴、酒精濫用與酒精依賴戒斷症狀、用於利尿、用於抑制尿鈉排泄、用於影響心血管系統、用於提升警覺性、用於治療傷口及/或灼傷、用於治療神經阻斷、用於提升性慾、用於調節運動活動、用於抗焦慮、用於局部麻醉及/或抑制不良副作用，以選自由使用類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑引發之發熱、高血壓與支氣管收縮組成之群組較佳，以選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼與卡薩伐尼組成之群組較佳，其包含給予哺乳動物一有效劑量之根據本發明之至少一化合物。

對抗疼痛之效力如Bennett或Chung模式(Bennett or Chung model)(Bennett，G.J.及Xie，Y.K.，如人類之大鼠周圍單一神經病變引發之痛覺障礙所見(A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man)，疼痛期刊(Pain)1988,33(1),87-107；Kim,S.H.及Chung,J.M.，大鼠周圍神經病變模式之脊神經結紮實驗模式(An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat)，疼痛期刊(Pain)1992,50(3),355-363)之閃尾實驗(例如，根據D'Amour及Smith(藥理學與實驗治療學期刊(J.Pharm.Exp.Ther.)72,7479(1941))，或福馬林測試(例如，根據D.Dubuisson et al.，疼痛期刊(Pain)1977,4,161-174)所示。

本發明另涉及製備根據本發明被取代化合物之方法。

尤其，根據本發明之化合物可以根據通式(T-II)至少一化合物之方法製備，其R¹⁰¹、R¹⁰²、R¹⁰³與R²具有前述意義，其係於一反應介質中，若適當，於至少一合適之偶和試劑存在之條件下，若適當，於至少一鹼基存在之條件下，與通式(T-III)之化合物反應，於該化合物中D=OH或Hal，其Hal代表一鹵素，以代表B_r或Cl較佳，及R⁷、R⁹、R¹⁰⁸與t各自具有上述意義，及A代表CH或C(CH₃)，其於一反應介質中，若適當於至少一合適之偶和試劑存在之條件下，若適當於至少一鹼基存在之條件下，形成一通式(T)之化合物，其A代表CH或C(CH₃)及R¹⁰¹、R¹⁰²、R¹⁰³與R²，以及R⁷、R⁹、R¹⁰⁸與t具有前述其中意義；或通式(T-II)之至少一化合物，其R¹⁰¹、R¹⁰²、R¹⁰³與R²具有前述其中一種意義，其於反應後形成一通式(T-IV)之化合物，其R¹⁰¹、R¹⁰²、R¹⁰³與R²具有前述其中一種意義，其於一反應介質中，於氯甲酸苯酯存在之條件下，若適當於至少一鹼基及/或至少一偶合試劑存在之條件下，及若適當該化合物係經純化及/或分離，及一通式(T-IV)之化合物係與一通式(T-V)之化合物反應，其R⁷、R⁹、R¹⁰⁸與t具有前述其中一種意義，及A代表N，於一反應介質中，若適當於至少一合適之偶和試劑存在之條件下，若適當於至少一鹼基存在之條件下，形成一通式(T)之化合物，其A代表N及R¹⁰¹、R¹⁰²、R¹⁰³與R²，以及R⁷、R⁹、R¹⁰⁸與t具有前述其中一種意義。

上述通式(T-II)化合物與上述通式(T-III)羧酸，尤其係D=OH，係於一反應介質中進行反應，而產生上述通式(T)之化合物，該反應介質以選自由二乙醚、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、(1,2)-二氯乙烷、二甲基甲醯胺、二氯甲烷與相應之混合物組成之群組較佳，若適當，於至少一偶合試劑存在之情況下進行，其以選自由1-苯並三唑氧代-三-(二甲胺基)-磷鎓六氟磷酸鹽(1-benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate)(BOP)、二環己碳二醯亞胺(DCC)、N’-(3-二甲胺丙基)-N-乙基碳二醯亞胺(EDCI)、二異丙基碳二醯亞胺、1,1‘-羰基二咪唑(CDI)、N-[(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶並-1-基-甲烯]-N-二甲銨六氟磷酸N-氧化物(N-[(dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridino-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide)(HATU)、O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N‘,N‘-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N‘,N‘-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HBTU)、O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N‘,N‘-四甲基脲四氟硼酸(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N‘,N‘-tetramethyluronium tetrafluoroborate)(TBTU)、N-羥基苯並三唑(hydroxybenzotriazole)(HOBt)與1-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(1-hydroxy-7-azabenzotriazole)(HOAt)組成之群組較佳，若適當，於至少一有機鹼存在之狀況下，以選自由三乙胺、啶、二甲基胺基啶、N-甲基嗎啉基與二異丙基乙胺組成之群組較佳，以介於-70℃至100℃之間之溫度進行較佳。

或者，上述通式(T-II)之化合物與上述通式(T-III)中D=Hal之羧酸鹵化物反應，其Hal代表一做為脫離基之鹵素，以氯或溴原子較佳，而形成上述通式(T)之化合物，係於一反應介質中進行，該反應介質以選自由二乙醚、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、二氯甲烷及相應之混合物組成之群組較佳，若適當，於一有機或無基鹼存在之條件下進行，其以選自由三乙胺、二甲基胺基啶、啶與二異丙胺組成之群組較佳，以介於-70℃至100℃之間之溫度進行較佳。

上述化學式(T-II)、(T-III)、(T-IV)與(T-V)之化合物分別係由商購取得，及/或可使用熟知此技術領域者已知之常規方法製備而成。尤其，製備該化合物之方法已揭露於，例如WO 2010/127855-A2及WO 2010/127856-A2。於此將該引用案之相關部分視為揭露之一部分。

所有可應用於合成根據本發明化合物之反應，可分別以熟知此技術領域者所熟悉之常規方法進行，例如壓力或添加成分之順序。若適當，熟知此技術領域者可藉由進行簡易之初步測試判斷各條件之最佳程序。可利用上述之反應純化及/或分離所得之中間或最終產物，若需要及/或必要可採用熟知此技術領域者已知之常規方法。適用之純化程序，例如萃取程序及層析法程序，為管柱色層分析或製備色層分析。所有可應用於合成根據本發明化合物之反應順序之處理步驟，及相應之中間或最終產物之純化及/或分離，可部分地或完全地於惰性氣體氣氛中進行，以於氮氣氣氛中進行較佳。

可以將根據本發明之被取代化合物以其自由鹼及自由基等兩種形式分離，亦可以與其相應之鹽類之形式分離，尤其是生理上相容之鹽類，此外亦可以溶劑化物之形式分離，如水合物。

與根據本發明被取代化合物相應之自由鹼可被轉化為相應之鹽類，以生理上相容之鹽類較佳，例如，藉由將其與一無機或有機酸反應，以氫氯酸、氫溴酸、硫酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、杏仁酸、丁烯酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、麩胺酸、糖質酸、單甲基癸二酸、5-氧脯氨酸、己烷-1-磺酸、菸鹼酸、2-、3-或4-氨基苯酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙醯甘胺酸、馬尿酸、磷酸及/或天冬胺酸較佳。同樣地，可使用一自由酸或糖類添加劑之鹽類，例如，糖精、甜蜜素(cyclamate)或丁磺氨(acesulphame)，將相應之發明性被取代化合物之自由鹼基及相應之立體異構物，轉化為相應之生理上可接受之鹽類。

因此，根據本發明之被取代化合物，如根據本發明被取代化合物之自由酸，可藉由與一合適之鹼基反應而被轉化為相應之生理上相容之鹽類。實例包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽類[NH_xR_4-x]⁺，其x=0、1、2、3或4，而R代表一支鏈或無支鏈C_1-4烷基殘基。

若適當，根據本發明之被取代化合物及相應之立體異構物，可如相應之酸、相應之鹼或鹽類般，採用熟知此技術領域者已知之常規方法取得其溶劑化物之形式，以其水合物之形式較佳。

於製備後，若所獲得之根據本發明被取代化合物為其立體異構物混合物之形式，以其消旋物或其各種對映異構物及/或非對映異構物混合物之形式較佳，可利用熟知此技術領域者已知之常規方法將其分開及若適當，將其分離。實例包括層析分離方法，特別是於正常壓力或較高壓力下使用液相色層分析法，以中壓色層分析法(MPLC)與高效能液相層析(HPLC)較佳，亦可採用分離結晶法。所述之方法可分離個別對映異構物，例如以對掌性固定相高效能液相層析，或以對掌性酸類結晶之方式所形成之非對映異構物鹽類，如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟腦磺酸。

用於下述反應及方法之化學品及反應成分可藉由商購取得，或可分別以熟知此技術領域者已知之常規方法製備而成。

通用反應方案1(方案1)：

於步驟j01，可採用熟知此技術領域者所熟悉之方法將酸性鹵化物J-0，其Hal以代表Cl或Br較佳，以甲醇酯化以形成化合物 J-I。

於步驟j02，可採用熟知此技術領域者已知之方法將三甲基乙酸甲酯J-I轉化為氧代烷基腈(oxoalkylnitrile)J-II，例如使用乙腈(CH₃-CN)，若適當，於一鹼基存在之條件下進行。

於步驟j03，可採用熟知此技術領域者已知之方法，例如使用環化聯胺水合物，將化合物J-II轉化為被胺基取代之吡唑基衍生物J-III。

於步驟j04，可採用熟知此技術領域者已知之方法先將胺基化合物J-III轉化為重氮鹽類，例如使用亞硝酸，以及藉由使用一氰化物消除氮，以將重氮鹽類轉化為一被氰基取代之吡唑基衍生物J-IV，若適當，於一偶合試劑存在之條件下進行。

於步驟j05，可採用熟知此技術領域者已知之方法於N位置對化合物J-IV進行取代，例如使用部分結構(TS2)之鹵化物，即Hal-(TS2)，若適當，於一鹼基及/或一偶合試劑存在之條件下進行，其中，Hal以Cl、Br或I較佳，或使用硼酸B(OH)₂(TS2)或相應之硼酸酯，若適當，於一鹼基及/或一偶合試劑存在之條件下進行，以此方式獲得化合物J-V。

或者，第二種合成途徑亦適合用於製備化合物J-V，其於步驟k01中先以熟知此技術領域者已知之方法將酯基K-0還原，以形成醛基K-I，例如使用合適之氫化試劑，如金屬氫化物。

隨後於步驟k02，可使用熟知此技術領域者已知之方法，由一級胺K-IV開始將醛基K-I與步驟k05獲得之聯氨K-V反應，使用熟知此技術領域者已知之方法將水排除，以形成聯氨K-II。

於步驟k03，可使用熟知此技術領域者已知之方法，於保持雙鍵完整下將聯氨K-II鹵化，以將其氯化較佳，例如，使用如NCS之氯化劑，以此方法獲得化合物K-III。

於步驟k04，可使用熟知此技術領域者已知之方法，將亞肼基鹵化物K-III轉化為一被氰基取代之化合物J-V，例如使用一被鹵化物取代之環化亞硝酸鹽。

於步驟j06，可使用熟知此技術領域者已知之方法將化合物J-V氫化，例如使用合適之催化劑，如鈀/活性碳，或使用合適之氫化試劑，以此方法獲得化合物(T-II)。

於步驟j07，可使用熟知此技術領域者已知之方法將化合物(T-II)轉化為化合物(T-IV)，例如使用氯甲酸苯酯，若適當，於一偶合試劑及/或一鹼基存在之條件下進行。除本文所揭露使用氯甲酸苯酯製備不對稱尿素之方法外，若適當，亦可使用其他熟知此技術領域者所熟悉，基於使用活性碳酸衍生物或異氰酸鹽之方法。

於步驟j08，胺(T-V)可被轉化為尿素化合物(T)(其中，A=N)。可藉由熟知此技術領域者所熟悉之方法，將其與(T-IV)反應而達成此轉化反應，若適當，於鹼基存在之條件下進行。

於步驟j09，胺(T-II)可被轉化為醯胺(T)(其中，A=CH或C(CH₃))。例如，可使用熟知此技術領域者所熟悉之方法，藉由將其與一酸性鹵化物反應，以化學式(T-III)之氯較佳，其D=Hal，達成此項轉化；若適當，於一鹼基存在之條件下進行，或藉由將其與一D=OH之化學式(T-III)之酸反應而達成；若適當，於一合適之偶合試劑存在之條件下進行，例如，N-[(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶並-1-基-甲烯]-N-二甲銨六氟磷酸N-氧化物或1,1’-羰基二咪唑；若適當，可添加一鹼基。此外，可以熟知此技術領域者所熟悉之方法，藉由與一化合物(T-IIIa)反應以將胺(T-II)轉化為醯胺(T)(其中，A=CH或C(CH₃))；若適當，於一鹼基存在之條件下進行。

可進一步以根據反應方案2之反應順序製備根據通式(T)之化合物，其中，A=N。

於步驟v1，可採用熟知此技術領域者已知之方法將化合物(T-V)轉化為化合物(T-Va)，例如使用氯甲酸苯酯，若適當，於一偶合試劑及/或一鹼基存在之條件下進行。除本文所揭露之使用氯甲酸苯酯製備不對稱尿素之方法外，若適當，亦可使用其他熟知此技術領域者所熟悉，基於使用活性碳酸衍生物或異氰酸鹽之方法。

於步驟v2，胺(T-II)可被轉化為尿素化合物(T)(其中，A=N)。可使用熟知此技術領域者所熟悉之方法，藉由將其與(T-Va)反應，而達成此項轉化，若適當，於一鹼基存在之條件下進行。

可由有機化學標準工序，例如J.March之高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，Wiley & Sons，第六版，2007；F.A. Carey、R.J.Sundberg之高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，A部與B部，Springer，第五版，2007、及作者團隊，有機合成方法概述(Compendium of Organic Synthetic Methods)，Wiley & Sons，推斷出熟知此技術領域者所熟悉之進行反應步驟j01至j09、k01至k05及v1與v2之方法。此外，其它方法及引用文獻亦發布於常見之資料庫，例如愛思唯爾(Elsevier)之Reaxys®資料庫，荷蘭阿姆斯特丹，或美國化學學會之SciFinder®資料庫，美國華盛頓。

實例

下列實例進一步闡明本發明，但不可解釋為其範圍限制。

「等量(equivalents)(eq.或eq或equiv.或equiv)」係指莫耳等量，「RT或rt」係指室溫(23±7℃)，「M」係指以mol/l單位之濃度，「aq.(aqueous)」係指水溶液，「sat.(saturated)」係指飽和，「sol.(solution)」係指溶液，「conc.(concentrated)」係指濃縮。

其它縮寫：所製備化合物之生產率皆未經優化。所有溫度皆未經校正。

所有未明確描述之起始原料，若非經商購取得(供應商，如Acros、Avocado、Aldrich、Apollo、Bachem、Fluka、FluoroChem、Lancaster、Manchester Organics、MatrixScientific、Maybridge、Merck、Rovathin、Sigma、TCI、Oakwood等之詳細資料，可分別於MDL之Symyx®化學物品資料庫(Symyx® Available Chemicals Database of MDL)，San Ramon，美國，或ACS之SciFinder®資料庫，華盛頓DC，美國取得)，其合成方式即已精確地描述於專業文獻(例如，實驗指導方針可於愛思唯爾(Elsevier)之Reaxys®資料庫，阿姆斯特丹，荷蘭，或ACS之SciFinder®資料庫，華盛頓DC，美國查取)，或可利用熟知此技術領域者已知之常規方法製備而成。

用於管柱色層分析之固定相為E.Merck，Darmstadt之矽膠60(0.04至0.063 mm)。

用於管柱色層分析法之溶媒或溶析液之混合比例係以體積/體積比表示。

所有中間產物及示範性化合物係使用氫核磁共振光譜(¹H-NMR spectroscopy)進行特點分析。此外，亦對所有示範性化合物及精選之中間產物進行質譜測試(質譜分析，[M+H]⁺之質荷比)。

精選之中間產物之合成方法： 1.(3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺之合成方法(步驟j01至j06)

步驟j01：於30分鐘之期間內，將三甲基乙醯氯(J-0)(1等量，60 g)於0℃逐滴加至甲醇溶液(120 mL)中，並將該混合物於室溫攪拌1小時。添加水(120 mL)後將有機層分離，以水(120 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，並以二氯甲烷(150 mL)共蒸餾。所得液態產物J-I之純度可達99%(57 g)。

步驟j02：將氫化鈉(50%於石蠟油中)(1.2等量，4.6 g)以1,4-二氧陸圜(120 mL)溶解，將該混合物攪拌數分鐘。於15分鐘內逐滴添加乙腈(1.2等量，4.2 g)，並將該混合物再度攪拌30分鐘。於15分鐘內逐滴添加三甲基乙酸甲酯(J-I)(1等量，10 g)，並令該反應混合物回流3小時。反應完成後，將該反應混合物置放於冰水(200 g)中，將其酸化至酸鹼值為4.5，並以二氯甲烷(12 x 250 mL)萃取。將合併有機相以硫酸鈉乾燥、蒸餾，並將其由之正己烷(100 mL)再結晶後，即可獲得5 g之產物(J-II)(51%之產率)，該產物為褐色固狀物質。

步驟j03：於室溫，以乙醇(100 mL)吸附4,4-二甲基-3-氧絡戊酮腈(4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile)(J-II)(1等量，5 g)，將其與聯胺水合物(2等量，4.42 g)混合，並令其回流3小時。以蒸餾法去除乙醇後，以水(100 mL)吸附所得之殘留物，並以醋酸乙酯(300 mL)萃取。將合併有機相以硫酸鈉乾燥，並於真空狀態去除溶媒，由正己烷(200 mL)再結晶後，即獲得淡紅色固體之產物(J-III)(5 g，89%之產率)。

步驟j04：將3-三級丁基-1H-吡唑-5-胺(J-III)(1等量，40 g)以稀氯化氫(存在於120 mL之水之120 mL氯化氫)溶解；於30分鐘之前間，於0至5℃將其逐滴與亞硝酸鈉(1.03等量，25 g於100 mL中)混合。攪拌30分鐘後以碳酸鈉中和該反應混合物。將氰化鉀(2.4等量，48 g)、水(120 mL)與氰化亞銅(1.12等量，31 g)反應所得之重氮鹽於30分鐘內逐滴加至該反應混合物中，並將該混合物於75℃再攪拌30分鐘。反應完成後，以醋酸乙酯(3 x 500 mL)萃取該反應混合物，將合併有機相以硫酸鈉乾燥，並於真空狀態去除溶媒。以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：20%之醋酸乙酯/正己烷)純化殘留物，以生產一白色固體(J-IV)(6.5 g，15%)。

步驟j05(方法1)：於室溫，邊攪拌邊於一溶於二甲基甲醯胺(20 mL)之氫化鈉(60%)(12.5mmol)懸浮液中添加3-三級丁基-1H-吡唑-5-碳化腈(J-IV)(10 mmol)。攪拌15分鐘後，於室溫於該反應混合物中逐滴添加1-碘基-3-氯苯(37.5 mmol)。於100℃攪拌30分鐘後，將該反應混合物與水(150 mL)混合，並以二氯甲烷(3 x 75 mL)萃取。將合併有機萃取物以水(100 mL)及飽和之氯化鈉溶液(100 mL)洗滌，並以硫酸鎂乾燥。於真空狀態去除溶媒後，以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：以各種醋酸乙酯與環己烷之混合物做為流動溶媒)純化殘留物，以獲得產物J-V。

步驟j05(方法2)：將一3-三級丁基-1H-吡唑-5-碳化腈(J-IV)(10 mmol)、硼酸B(氫氧基)₂(3-氯苯基)或一相應之硼酸酯(20 mmol)與醋酸銅(15 mmol)之混合物置放於二氯甲烷(200 mL)中，將其於室溫邊攪拌邊與啶(20 mmol)混合，並將該混合物攪拌16小時。於真空狀態去除溶媒後，以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：以各種醋酸乙酯與環己烷之混合物做為流動溶媒)純化所得之殘留物，以此方法獲得產物J-V。

步驟j06：(方法1)：將J-V與鈀碳(10%，500 mg)及濃氯化氫(3 mL)一起以甲醇(30 mL)溶解；並將其於室溫暴露於氫氣氣氛中6小時。以矽藻土過濾該反應混合物，並於真空狀態將濾液濃縮。以快速色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：醋酸乙酯)純化殘留物，以此方法獲得產物(U-II)。

步驟j06：(方法2)：將J-V以四氫呋喃(10 mL)溶解，並於該溶液中添加硼烷-甲硫醚複合物(2.0 M於四氫呋喃中，3 mL，3等量)。令該反應混合物加熱回流8小時，於其中添加2 N之氯化氫(2 N)水溶液，並令該反應混合物再次回流30分鐘。將該反應混合物與氫氧化鈉水溶液(2N)混合，並以醋酸乙酯洗滌。將合併有機相以飽和之氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥。於真空狀態去除溶媒，並以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：以各種二氯甲烷與甲醇之混合物做為流動溶媒)純化殘留物，以此方法獲得產物(U-II)。

下列其它中間產物係由/可利用類似1.所描述之方法合成。

2. 1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基-甲胺之合成方法(步驟k01至k05及j06)

步驟k01：於保護性氣體氣氛下將氫化鋰鋁(LAlH)(0.25等量，0.7g)以無水二乙醚(30 mL)溶解，並於室溫攪拌2小時。以二乙醚(20 mL)吸附所得之懸浮液。以無水二乙醚(20 mL)吸附2,2,2-三氟乙酸乙酯(K-0)(1等量，10 g)，將其於1小時內，於-78℃逐滴加入該懸浮液中。隨後將該混合物於-78℃再攪拌2小時。隨後逐滴添加乙醇(95%)(2.5 mL)，將該反應混合物加熱至室溫，並與濃硫酸(7.5 mL)一起置放於冰水(30 mL)中。將有機相分離並於真空狀態濃縮，立即將反應產物K-I導入下一反應步驟k02。

步驟k05：於-5至0℃，將3-氯苯胺(K-IV)(1等量，50 g)以濃氯化氫(300 mL)溶解，並攪拌10分鐘。於3小時之期間內，逐滴添加一亞硝酸鈉(1.2等量，32.4 g)、水(30 mL)、氯化亞錫二水合物(2.2等量，70.6 g)及濃氯化氫(100 mL)之混合物，同時將溫度維持不變。於-5至0℃攪拌2小時後，以氫氧化鈉溶液將該反應混合物之酸鹼值調整為9，並以醋酸乙酯(250 mL)萃取。將合併有機相以硫酸鎂乾燥，並於真空狀態去除溶媒。以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔；溶析液：8%之醋酸乙酯/正己烷)將其純化，以生產40 g(72%)呈褐色油狀之(3-氯苯基)聯氨(K-IV)。

步驟k02：將於k01所得之醛(K-I)(2等量，300 mL)及(3-氯苯基)聯氨(K-IV)(1等量，20 g)置放於乙醇(200 mL)中，並令其回流5小時。於真空狀態去除溶媒，以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：正己烷)純化殘留物，以獲得褐色油狀之產物 K-II(25 g，72%)。

步驟k03：將聯氨K-II(1等量，25 g)以二甲基甲醯胺(125 mL)溶解。於15分鐘內，於室溫分次添加N-氯代丁二醯亞胺(1.3等量，19.5 g)，並將該混合物攪拌3小時。以蒸餾法去除二甲基甲醯胺，並以醋酸乙酯吸附殘留物。於真空狀態去除醋酸乙酯，以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：正己烷)純化所得之殘留物，所得之產物K-III(26.5 g，92%)為粉紅色之油狀物質。

步驟k04：於室溫，以甲苯(150 mL)吸附亞肼基氯(hydrazonoyl chloride)K-III(1等量，10 g)，並與2-氯丙烯腈(2等量，6.1 mL)及三乙胺(2等量，10.7 mL)混合。將該反應混合物於80℃攪拌20小時。隨後以水(200 mL)稀釋該混合物，以使相態分離。將有機相以硫酸鎂乾燥，並於真空狀態去除溶媒。以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：5%之醋酸乙酯/正己烷)純化殘留物，以獲得白色固體狀之產物J-V(5.5 g，52%)。

步驟j06(方法3)：將碳化腈J-V(1等量，1 g)以甲醇氨溶液(150 mL，1：1)溶解，並於氫氣立方體(H-cube)進行氫化(10巴，80℃，1 mL/min，0.25 mol/L)。於真空狀態去除溶媒後，即可獲得白色固體狀之(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(II)(0.92 g，91%)。

下列其它中間產物係以/可利用類似2.所描述之方法合成。

3.甲苯基(3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸甲酯之製備方法

步驟a：於一溶於二甲基甲醯胺(25 mL)之(3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(5 g，18 mmol)溶液中，添加碳酸鉀(9.16 g，66 mmol，3.5等量)，將該內容物冷卻至0℃。隨後於15分鐘內逐滴添加氯甲酸苯酯(3.28 g(2.65 mL)，20 mmol，1.1等量)，將整體反應混合物於0℃再攪拌15分鐘。以薄層層析法(20%之醋酸乙酯-正己烷)監控反應進度。反應完成後，將反應內容物過濾，以冰水(100 mL)稀釋濾液，並以醋酸乙酯(3×25 mL)萃取產物。將合併有機層以飽和之氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：存在於正己烷之10%醋酸乙酯)純化所得之粗製產物，以獲得白色固體狀之所需產物(3.2 g，45%)。

4.(1-(3-氯苯基)-3-環丙基-1H-吡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽之製備方法

步驟a：於室溫，於乙醇鈉溶液(以乙醇(30 mL)溶解鈉(1 g，8.2 mmol，1.2等量)之新鮮配製溶液)中添加草酸二乙酯(0.92 mL，6.85 mmol，1等量)，隨後於0℃逐滴添加環丙基甲基酮(0.74 mL，7.5 mmol，1.1等量)。將該反應混合物緩慢地回溫至室溫，並攪拌3小時。添加冰水(10 mL)，並於較低壓力將乙醇蒸發。以2 N之氯化氫水溶液(15mL)稀釋殘留水層，並以二乙醚萃取(2×25 mL)。將有機層以飽和之氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，將其過濾並濃縮，以生產一淺褐色之液體(400 mg，31%)。

步驟b：於室溫，於一溶於乙醇(8 mL)之步驟-a產物(200 mg，0.543 mmol，1等量)溶液中，添加甲氧胺鹽酸鹽(溶於水之30%溶液，0.4 mL，0.651 mmol，1.2等量)，並將該反應混合物攪拌1小時。將乙醇於較低壓力蒸發，並以醋酸乙酯(15 mL)萃取殘留水層。將有機層以水(10 mL)及飽和之氯化鈉水溶液(10 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，將其過濾，並於較低壓力濃縮，以生產一淡黃色液體(180 mg，78%)。

步驟c：以醋酸(20 mL)及2-甲氧基乙醇(10 mL)吸附一步驟-b產物(1.1 g，5.164 mmol，1等量)與3-氯苯肼鹽酸鹽(3-chlorophenyl hydrazine hydrochloride)(1.84 g，10.27 mmol，2等量)之混合物，並將該反應混合物於105℃加熱3小時。將溶媒蒸發，以醋酸乙酯(60 mL)萃取殘留物。將有機層以水(10 mL)及飽和之氯化鈉水溶液(10 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，將其過濾，並於較低壓力濃縮，以獲得殘留物。以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：醋酸乙酯-石油醚(4：96))進行純化，以生產淡褐色半固體(1.15g，77%)。

步驟d：於0℃，於一溶於四氫呋喃(15 mL)-甲醇(9 mL)-水(3 mL)之步驟-c產物(2.5 g，8.62 mmol，1等量)溶液中，添加氫氧化鋰(1.08 g，25.71 mmol，3等量)，將該反應混合物於室溫攪拌2小時。將溶媒蒸發，並以2N之氯化氫水溶液(1.2 mL)將殘留物之酸鹼值調整至約3。以醋酸乙酯(2×60 mL)萃取酸性水層；將合併有機層以水(10 mL)及飽和之氯化鈉水溶液(10 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，將其過濾，並於較低壓力濃縮，以生產一灰白色之固體(1.4 g，62%)。

步驟e：於0℃，於一溶於1,4-二氧陸圜(30 mL)之步驟-d產物(1.4 g，5.34 mmol，1等量)溶液中，添加啶(0.25 mL，3.2 mmol，0.6等量)及二碳酸二叔丁酯(1.4 mL，6.37 mmol，1.2等量)，將所得之混合物於相同溫度攪拌30分鐘。於0℃添加碳酸氫銨(0.84 g，10.63 mmol，2等量)，並將該反應混合物於室溫攪拌過夜。以水(10 mL)稀釋該反應混合物，以醋酸乙酯(2×30 mL)萃取水層。將有機層以2N之氯化氫(20 mL)、水(10 mL)及飽和之氯化鈉水溶液(10 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，將其過濾，並於較低壓力濃縮，以生產殘留物。以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔；溶析液：醋酸乙酯-石油醚(16：84))進行純化，以獲得一白色固體(1 g，72%)。

步驟f：於0℃，於一溶於四氫呋喃(25 mL)之步驟-e產物(2 g，7.66 mmol，1等量)溶液中，添加硼烷-甲硫醚複合物(1.44 mL，15.32 mmol，2等量)，將該反應混合物以70℃加熱3小時。將該反應混合物冷卻至0℃，添加甲醇(15 mL)，並將該反應混合物加熱回流1小時。令該反應混合物升溫至室溫，並於較低壓力將溶媒蒸發。以乙醚(15 mL)溶解殘留物，將其冷卻至0℃，並添加一溶於1,4-二氧陸圜(3 mL)之氯化氫溶液(該反應混合物之酸鹼值約為4)。將固體沉澱物過濾，並以二乙醚(5 mL，三次)洗滌，以生產呈白色固體狀之鹽酸鹽化合物(600 mg，28%)。

示範性化合物之合成方法： 1.醯胺(A=CH或C(CH₃))之製備方法

通式(T-II)之胺與通式之羧酸或通式(T-III)之羧酸衍生物反應而形成通式(T)之化合物之大方向，其中，A=CH或C(CH₃)(醯胺)，如方案1(步驟j09)。

1.1方法A：

於室溫，將通式(T-III)之酸(1等量)、通式(T-II)之胺(1.2等量)及N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.2等量)於二甲基甲醯胺(10 mmol之酸/20 mL)中攪拌12小時，隨後於該混合物中添加水。以醋酸乙酯重複地萃取該反應混合物，使水相之氯化鈉達到飽和，隨後以醋酸乙酯萃取。將合併有機相以1N之氯化氫及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於真空狀態去除溶媒。以快速色層分析法純化(二氧化矽，不同比例之醋酸乙酯/己烷，如1：2)殘留物，以此方法獲得產物(T)。

1.2方法B：

將通式(T-III)之酸(1等量)及通式(T-II)之胺(1.1等量)以二氯甲烷溶解(1 mmol之酸於6 mL中)，並與N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.5等量)、N-羥基苯並三唑(1.4等量)及三乙胺(3等量)於0℃混合。將該反應混合物於室溫攪拌20小時，以管柱色層分析法(二氧化矽，不同比例之正己烷/醋酸乙酯，如2：1)純化粗製產物，以此方法獲得(T)。

1.3方法C：

先將通式(T-III)之酸(1等量)與一氯化劑混合，以亞硫醯氯較佳；將以此方法得到之混合物沸騰回流，以將該酸(T-III)轉化為相應之酸性氯。以二氯甲烷(1 mmol之酸於6 mL中)溶解通式(T-II)之胺(1.1等量)，並於0℃與三乙胺(3等量)混合。將該反應混合物於室溫攪拌20小時，並以管柱色層分析法(二氧化矽，不同比例之正己烷/醋酸乙酯，如2：1)純化粗製產物，以此方法獲得(T)。

1.4方法D：

將苯酯(T-IIIa)(1等量)及相應之胺(T-II)(1.1等量)以四氫呋喃溶解(10 mmol之該反應混合物於120 mL中)，並於添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5等量)後，將其於室溫攪拌16小時。於真空狀態去除溶媒後，以快速色層分析法(二氧化矽，不同比例之醋酸乙酯/己烷，例如1：1)純化所得之殘留物，以此方法獲得(T)。

示範性化合物D1至D10係使用上述其中一種方法製備而成。示範性化合物D11至D25可使用本文描述之其中一種方法製備而成。

2. 尿素之製備方法(A=N)

通式(T-II)或(T-V)之胺與氯甲酸苯酯反應，而形成通式(T-IV)或(T-Va)之大方向(方案1之步驟j07及方案2之步驟v1)，及後續通式(T-IV)之化合物與通式(T-V)之胺反應(方案1之步驟j08)，或通式(T-Va)之化合物與通式(T-II)之胺反應(方案2之步驟v2)，以形成通式(T)化合物之大方向，其中，A=N：步驟j07/步驟v1：於室溫，將通式(T-II)或(T-V)之胺(1等量)置放於二氯甲烷(10 mmol之胺於70 mL中)，於其中添加氯甲酸苯酯(1.1等量)，並將該混合物攪拌30分鐘。於真空狀態去除溶媒後，以快速色層分析法(二氧化矽，不同比例之二乙醚/己烷，例如1：2)純化殘留物，以此方法獲得(T-IV)或(T-Va)。

步驟j08/步驟v2：將所得之氨基甲酸苯酯(T-IV)或(T-Va)(1等量)及相應之胺(T-V)或(T-II)(1.1等量)以四氫呋喃溶解(10 mmol之該反應混合物於120 mL中)，於添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5等量)後，將其於室溫攪拌16小時。於真空狀態去除溶媒後，以快速色層分析法(二氧化矽，不同比例之醋酸乙酯/己烷，例如1：1)純化所得之殘留物，以此方法獲得(T)。

示範性化合物D26至D29、D31與D33係使用本文上述其中一種方法製備而成。示範性化合物D30與D32可使用本文上述其中一種方法製備而成。

精選示範性化合物之合成細節 實例D1之合成方法：N-[[5-三級丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3-氟-4-甲磺醯-苯基)-丙醯胺

步驟1：將氫氧化鈉(1.8 g)於室溫加至2-氟苯硫酚(4.8 g(3.6 mL)，0.03 mol)中，以碳酸鉀將二甲硫(4.7 g，1等量)中和，將其於室溫加至上述內容物中。將整體反應混合物於室溫攪拌3小時。以薄層層析法(5%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.8)監控反應進度。反應完成後，於該內容物中添加冷水，並以醋酸乙酯(2×50 mL)萃取該化合物。將合併萃取物以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮成一淡藍色液態之2-氟苯基甲基碸((2-fluorophenyl)(methyl)sulfane)(5 g，粗製狀態)。所得之粗製產物可直接於下一步驟使用。

步驟2：將一溶於三氯甲烷(50 mL)之三氯化鋁(9.2 g，0.06 mol，2等量)溶液冷卻至0℃，於該溶液中逐滴添加草醯氯單乙酯(7.3 g，0.05 mol，1.6等量)，將該反應混合物於相同溫度攪拌30至45分鐘。於0℃添加2-氟苯基甲基碸(5 g，粗製狀態)，將該反應混合物於室溫攪拌4小時。以薄層層析法(溶於正己烷之5%醋酸乙酯，R_f~0.5)監控反應進度。反應完成後，於該混合物中添加碎冰，並將該混合物攪拌一段時間。將有機層分離，以二氯甲烷(2×50 mL)萃取水層。將合併萃取物以碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮，以產生黃色液態之2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)-2-乙醛酸乙酯(5.5 g)。

步驟3：於50℃，將3 M之氫氧化鈉溶液(9.09 mL)加至一溶於甲苯(55 mL，10倍)之2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)-2-乙醛酸乙酯(5.5 g，0.02 mol)溶液中，將該反應混合物於相同溫度攪拌3小時。以薄層層析法(30%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.1)監控反應進度。反應完成後，將該內容物冷卻至0℃，以稀釋過之氫氯酸將該混合物酸化，並將固體沉澱物過濾。所得之黃色固體粗製2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)-2-乙醛酸(4.5 g，粗製狀態)可直接於下一步驟使用。

步驟4：於-50℃，於聯胺水合物(5.1 mL，5等量)中添加2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)-2-乙醛酸(4.5 g，粗製狀態)。將該內容物加熱至80℃，添加氫氧化鉀(2.7 g，2.3等量)，並將整體反應混合物於100℃攪拌12小時。以薄層層析法(50%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.8)監控反應進度。反應完成後，於該內容物中添加水及醋酸乙酯，並將層相分離。於0至5℃，將水層以氫氯酸酸化，將沉澱物過濾並乾燥，以產生白色固體狀之2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)醋酸(3 g，71%)。

步驟5：將2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)醋酸(3 g，0.01 mol)以無水四氫呋喃(60 mL)溶解，將該混合物冷卻至-78℃。於-78℃添加雙三甲基矽基胺基鋰(45 mL，3等量)，將該混合物於室溫攪拌1小時。於-78℃添加碘代甲烷(0.93 mL，1等量)，令該混合物回溫至室溫，並於相同溫度攪拌3小時。以薄層層析法(50%醋酸乙酯/己烷，R_f~0.5)監控反應進度。儘管該反應未完成，該混合物之反應已啟動。以飽和之氯化銨溶液於0℃對該反應內容物進行淬火反應。以稀釋過之氯化氫將該內容物酸化，將有機層分離，並以醋酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。將合併有基層以硫酸鈉乾燥，於較低壓力濃縮，並以管柱色層分析法(10%之醋酸乙酯/己烷)純化粗製產物，以產生黃色固體狀之2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)丙酸(1 g，31%)。

步驟6：於室溫，於一溶於丙酮(10 mL)之2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)丙酸(1 g，0.009 mol)溶液中，添加碳酸鉀(0.63 g)。將甲硫醚(0.58 g，1等量)以碳酸鉀中和並過濾。將過濾後之甲硫醚加至上述內容物，並將整體反應混合物於室溫攪拌2小時。以薄層層析法(20%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.9)監控反應進度。反應完成後，將該混合物過濾，並將濾液於較低壓力濃縮。以水吸附所得之殘留物，並以醋酸乙酯(2×25 mL)萃取該化合物。將合併萃取物以硫酸鈉乾燥，於較低壓力濃縮，所獲得之褐色液體(1 g)可直接於下一步驟使用。

步驟7：將甲酸(6.5 mL，1等量)加至2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)丙酸甲酯(1 g，粗製狀態)中，並將該混合物冷卻至0℃。於0℃，於該反應混合物中逐滴添加過氧化氫(1.4 mL，3等量)，並將該反應混合物於室溫攪拌過夜。以薄層層析法(20%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.4)監測反應進度。反應完成後，將該內容物冷卻至0℃，於該混合物中添加水，並以醋酸乙酯(2×25 mL)萃取。將合併萃取物以碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮，以產生無色濃稠液態之2-(3-氟-4-(甲磺醯)苯基)丙酸甲酯(1 g，粗製狀態)。所得之粗製產物可直接於下一步驟使用。

步驟8：於0℃，於一溶於甲醇(21 mL，10倍)之2-(3-氟-4-(甲磺醯)苯基)丙酸甲酯(2.1 g，0.008 mol)溶液中，添加一溶於水(3 mL)之氫氧化鈉(0.32 g，1等量)溶液。令該內容物回溫至室溫，並將該混合物攪拌2小時。以薄層層析法(50%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.1)監控反應進度。反應完成後，將甲醇完全地蒸餾出，並以水吸附殘留物。以稀釋過之氯化氫將該內容物酸化至酸鹼值為4，將沉澱物過濾並乾燥，以生產白色固體狀之2-(3-氟-4-(甲磺醯)苯基)丙酸(1.7 g，85%)。

步驟9：於室溫及氮氣氣氛下，於一溶於二氯甲烷(1.3 mL)之(3-三級丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(49 mg，0.189 mmol)溶液中，添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(48 μL，0.369 mmol)。攪拌1小時後，添加2-(3-氟-4-(甲磺醯)苯基)丙酸(93 mg，0.378 mmol)及N-二異丙基乙胺(0.11 mL，0.662 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，以碳酸氫鈉溶液(2 x 10 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法(溶析液：醋酸乙酯/環己烷(2：1))純化所得之粗製產物，以獲得純N-[[5-三級丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3-氟-4-甲磺醯-苯基)-丙醯胺(實例化合物D1)(66 mg，71%)。

實例D2之合成方法：N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3-氟-4-甲磺醯-苯基)-丙醯胺

步驟1至8：如實例D1之描述。

步驟9：於一溶於四氫呋喃(1.9 mL)之2-(3-氟-4-(甲磺醯)苯基)丙酸(60 mg，0.244 mmol)溶液中，添加1-羥基苯並三唑(32 mg，0.244 mmol)、O-(1H-苯並三唑-1-基)-N,N,N‘,N‘-四甲基脲六氟磷酸鹽(78 mg，0.244 mmol)、N-二異丙基乙胺(0.083 mL，0.488 mmol)及(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(67 mg，0.244 mmol)。將該溶液於室溫攪拌48小時。於真空狀態將該反應混合物濃縮，並以管柱色層分析法(醋酸乙酯/環己烷(2：1))將其純化，以獲得純N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3-氟-4-甲磺醯-苯基)-丙醯胺(實例化合物D2)(93 mg，76%)。

示範性化合物D3及D4係以類似方法製備而成。

實例D5之合成方法：2-(3-氯-4-甲磺醯-苯基)-N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺

步驟1：於0℃，於一經充分攪拌、溶於三氯甲烷(100 mL)之三氯化鋁(16.58 g，2等量)溶液中，添加草醯氯單乙酯(10.02 g(8.35 mL)，1.6等量)，將該內容物攪拌30分鐘。隨後於0℃添加2-氯苯基甲基碸(10 g(8.33 mL)，0.06 mol)，並將整體反應量於室溫攪拌3至4小時。以薄層層析法(5%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.3)監控反應進度。反應完成後，添加碎冰並將內容物攪拌10分鐘。將有機層分離，並以二氯甲烷(2×100 mL)萃取水層。將合併萃取物以硫酸鈉乾燥並於較低壓力濃縮，以生產淡黃色液態之2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)乙醛酸乙酯(12 g，73%)。

步驟2：將一溶於甲苯(120 mL，10倍)之2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)乙醛酸乙酯(12 g，0.49 mol)溶液加熱至50℃。於50℃逐滴添加3M之氫氧化鈉溶液(2.23 g，1.2等量)，令該內容物於60℃回流3小時。以薄層層析法(50%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.1)監控反應進度。反應完成後，將甲苯蒸餾出，並以冰水吸附所得之殘留物。隨後於0℃，以稀釋過之氫氯酸將該內容物酸化，並於室溫攪拌1小時。將沉澱物過濾並乾燥，以生產一黃色固態之2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)-2-乙醛酸(10 g，93%)。

步驟3：將聯胺水合物(10 g，5等量)冷卻至-50℃，並添加2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)-2-乙醛酸(10 g，0.04 mol)。先將該內容物回溫至室溫，再緩慢地加熱至80℃。隨後於80℃分批添加氫氧化鉀(5.59 g，2.3等量)，並將整體反應量於相同溫度回流12至16小時。以薄層層析法(50%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.4)監控反應進度。反應完成後，以水及醋酸乙酯稀釋該反應內容物。將有機層分離，並以醋酸乙酯(2×100 mL)萃取水層。隨後以稀釋過之氫氯酸將水層酸化，並於室溫攪拌1小時。將沉澱物過濾並乾燥，以產生白色固體狀之2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)醋酸(8 g，85%)。

步驟4：以四氫呋喃(20 mL，10倍)吸附2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)醋酸(2 g，0.009 mol)，並冷卻至-78℃。於-78℃逐滴添加雙三甲基矽基胺基鋰(27.77 mL，3等量)，並於相同溫度攪拌2小時。隨後於-78℃逐滴添加碘代甲烷(1.31 g，1等量)，將整體反應量於相同溫度攪拌3小時。以薄層層析法(50%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.2)監控反應進度。在該反應尚未完成時，令該反應量回溫至室溫，並攪拌10小時。之後於薄層層析法監控顯示該反應仍未完成時，即以飽和之氯化銨溶液對該反應內容物進行淬火反應，並以稀釋過之氯化氫將其酸化。將四氫呋喃層分離，並以醋酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。經合併萃取物以硫酸鈉乾燥，於較低壓力濃縮，並以管柱色層分析法(10%醋酸乙酯/正己烷)純化所得之粗製產物，以產生淡黃色固體狀之2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)丙酸(1.2 g，53%)。

步驟5：於室溫，於一溶於丙酮(35 mL)之2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)丙酸(3.5 g，0.015 mol)溶液中，添加碳酸鉀(2.06 g，0.01 mol，1等量)。以碳酸鉀中和甲硫醚(1.91 g，1等量)，並將其過濾。將過濾後之甲硫醚加至上述內容物中，並將整體反應混合物於室溫攪拌2小時。以薄層層析法(50%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.9)監控反應進度。反應完成後，將該內容物過濾，並於較低壓力濃縮濾液。以水吸附所得之殘留物，並以醋酸乙酯(2×100 mL)萃取該化合物。將合併萃取物以硫酸鈉乾燥，於較低壓力濃縮，所獲得褐色液態粗製產物(3.5 g)可直接於下一步驟使用。

步驟6：將甲醛(20.8 mL，1等量)加至2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)丙酸甲酯中(3.2 g，粗製狀態)，並將其冷卻至0℃。於0℃逐滴添加過氧化氫(4.48 mL，3等量)，並將該反應量於室溫攪拌過夜。以薄層層析法(30%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.3)監控反應進度。反應完成後，將內容物冷卻至0℃，添加水，並以醋酸乙酯(2×100 mL)萃取該混合物。將合併萃取物以碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮，以獲得一無色濃稠液態之2-(3-氯-4-(甲磺醯)苯基)丙酸甲酯(3.2 g，粗製狀態)。所得之粗製產物可直接於下一步驟使用。

步驟7：於0℃，於一溶於甲醇(32 mL，10倍)之2-(3-氯-4-(甲磺醯)苯基)丙酸甲酯(3.2 g，粗製狀態)溶液中，添加一溶於水(5 mL)之氫氧化鈉(0.46 g，1等量)溶液。令該內容物回溫至室溫，並攪拌2小時。以薄層層析法(50%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.1)監控反應進度。反應完成後，將甲醇完全地蒸餾出，以水吸附所得之殘留物。將內容物酸化至酸鹼值呈4，並於0℃以氫氯酸稀釋，將沉澱物過濾並乾燥，以產生一白色固體狀之2-(3-氯-4-(甲磺醯)苯基)丙酸(2.7 g，88%)。

步驟8：於一溶於四氫呋喃(1.9 mL)之2-(3-氯-4-(甲磺醯)苯基)丙酸(60 mg，0.229 mmol)溶液中，添加1-羥基苯並三唑(30 mg，0.229 mmol)、O-(1H-苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(74 mg，0.229 mmol)、N-二異丙基乙胺(0.078 mL，0.458 mmol)及(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(63 mg，0.229 mmol)。將該溶液於室溫攪拌48小時。於真空狀態將該反應混合物濃縮，並以管柱色層分析法(溶析液：醋酸乙酯/環己烷(1：2))純化，以獲得2-(3-氯-4-甲磺醯-苯基)-N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺(實例化合物D5)(100 mg，84%)。

實例D6之合成方法：N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺

步驟1：於一經攪拌、溶於二甲基甲醯胺(11 mL)之4-溴基-2-氟-1-(甲磺醯甲烷)甲苯(2 g，7.487 mmol)溶液中，添加2-氯丙酸乙酯(1.24 mL，9.733 mmol)、錳(822 mg，14.974 mmol)及(2,2’-聯砒啶)溴化亞鎳(196 mg，0.524 mmol)。添加三氟醋酸(4滴)。將該反應混合物於60℃攪拌過夜。待其冷卻至室溫後，將該混合物以1N之氫氯酸(30 mL)水解，並以醋酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥並過濾。於真空狀態去除溶媒。以管柱色層分析法(溶析液：醋酸乙酯/環己烷(1：1))純化粗製產物，以獲得2-(3-氟-4-(甲磺醯甲烷)苯基)丙酸乙酯(966 mg，45%)。

步驟2：於一經攪拌、溶於四氫呋喃及水(1：1)做為共溶劑之2-(3-氟-4-(甲磺醯甲烷)苯基)丙酸乙酯(950 mg，3.295 mmol)溶液中，添加氫氧化鋰(236 mg，9.885 mmol)。令該反應混合物回流過夜，隨後將其冷卻至室溫，並以水(25 mL)及二乙醚(25 mL)稀釋。將層相分離後，以氫氯酸將水層酸化至pH=3，並以二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥並過濾。於真空狀態去除濾液之溶媒，以獲得2-(3-氟-4-(甲磺醯甲烷)-苯基)丙酸(846 mg，99%)。

步驟3：於一經攪拌、溶於四氫呋喃(1.8 mL)之2-(3-氟-4-(甲磺醯甲烷)苯基)丙酸(68 mg，0.231 mmol)及(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(60 mg，0.231 mmol)溶液中，添加O-(1H-苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(73 mg，0.231 mmol)、1-羥基苯並三唑(30 mg，0.231 mmol)及N-二異丙基乙胺(0.078 mL，0.462 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌48小時，於真空狀態濃縮，並以管柱色層分析法(溶析液：醋酸乙酯/環己烷(3：2))將其純化，以獲得N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺(83 mg，69%)。

示範性化合物D10係根據類似D6之方法製備而成。

實例D7之合成方法：N-[[5-三級丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺

步驟1至2：如實例化合物D6之描述。

步驟3：於一經攪拌、溶於四氫呋喃(1.8 mL)之2-(3-氟-4-(甲磺醯甲烷)苯基)丙酸(60 mg，0.231 mmol)及(3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(60 mg，0.231 mmol)溶液中，添加O-(1H-苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(73 mg，0.231 mmol)、1-羥基苯並三唑(30 mg，0.231 mmol)及N-二異丙基乙胺(0.078 mL，0.462 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌48小時，於真空狀態濃縮，並以管柱色層分析法(溶析液：醋酸乙酯/環己烷(3：2))純化殘留物，以獲得N-[[5-三級丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺(94 mg，80%)。

示範性化合物D8、D9、D11、D13、D16至D21、D23及24係以或可以根據類似D7之方法製備而成。

實例D12之合成方法：2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-N-[[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺

步驟1：將4-二甲基胺基啶(4.25 g，34 mmol)加至二氯甲烷(3 L)中，並將該內容物冷卻至-10℃。添加三氟醋酸酐(765 g，3.2 mol)，再於45分鐘內，於-10℃逐滴添加乙基乙烯基醚(250 g，3.04 mol)。隨後將整體反應混合物於0℃攪拌8小時，再於室溫攪拌過夜。以薄層層析法(10%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.7)監控反應進度。反應完成後，以飽和之碳酸氫鈉溶液(600 mL)處理該反應內容物，並將有機層分離。以二氯甲烷萃取水層(2×500 mL)。將合併有基層以水(2×1 L)洗滌，以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮，以獲得一褐色液態之(E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-銅(450 g，粗製狀態)。

步驟2：將溶於乙醇(1400 mL)之二氫氯酸肼(225 g，2.14 mol)充分攪拌。於45分鐘內，於周圍溫度逐滴添加三乙胺(185.4 mL，1.34 mol)。隨後於室溫逐滴添加(E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-銅(225 g，粗製狀態)，並將整體反應混合物回流過夜。以薄層層析法(20%之醋酸乙酯/己烷，Rf~0.4)監控反應進度。反應完成後，將乙醇完全地蒸餾出，以冰水(500 mL)吸附殘留物，並以醋酸乙酯(2×400 mL)萃取產物。將合併萃取物以冰水(300 mL)萃取，以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮，以獲得一灰白色固體狀之3-(三氟甲基)-1H-吡唑(175 g，粗製產物)。

步驟3：以正己烷洗滌氫化鈉(33.08 g(19.85 mol，60%)，隨後於氮氣氣氛下逐滴添加無水二甲基甲醯胺(500 mL)，並充分攪拌該混合物。於氮氣氣氛下逐滴添加一溶於二甲基甲醯胺(125 mL)之3-(三氟甲基)-1H-吡唑(75 g，0.55 mol)溶液。隨後逐滴添加一溶於二甲基甲醯胺(125 mL)之4-甲氧基苯甲醯氯(86.3 g，0.55 mol)溶液，將整體反應混合物於室溫攪拌12小時。以薄層層析法(10%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.4)監控反應進度。反應完成後，將該反應內容物倒入冰水中(500 mL)，並以醋酸乙酯(2×400 mL)萃取該產物。以2N之氫氯酸(2 x 200ml)洗滌醋酸乙酯層。隨後將該內容物以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮。使用10%之醋酸乙酯/正己烷，以管柱色層分析法純化所得之殘留物，以獲得一褐色液態之1-(4- 甲氧芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(98 g，70%)。

步驟4：以四氫呋喃(500 mL)吸附二異丙胺(28.4 mol，39.4 mL)，將其充分攪拌並冷卻至0℃。於0℃逐滴添加正丁基鋰(234.4 mL)，將該混合物於0℃攪拌1小時。隨後將該內容物冷卻至-78℃，於30分鐘之期間逐滴添加一溶於四氫呋喃(200 mL)之1-(4-甲氧芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(62 g，0.24 mol)溶液，再次將該內容物於-78℃攪拌1小時。隨後使乾冰鼓泡通過該反應混合物1.5小時。以薄層層析法(10%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.1)監控反應進度。反應完成後，將反應內容物倒入冰水(300 mL)中，於鹼性條件下以醋酸乙酯(2×200 mL)萃取水層。以20%之氫氯酸溶液將水層酸化，並以醋酸乙酯(2×200 mL)萃取。將合併有機層以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮，以產生一灰白色固體狀之1-(4-甲氧芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(40 g，55%)。

步驟5：於一溶於二氯甲烷(750 mL)之1-(4-甲氧芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(50 g，0.16 mol)溶液中，添加催化量之二甲基甲醯胺，並將該混合物冷卻至0℃。於30分鐘之期間，於0℃逐滴添加亞硫醯氯(61 mL，0.83 mol)。將整體反應混合物維持於加熱回流狀況2小時。以薄層層析法(10%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.4)監控反應進度。起始原料消失後，將二氯甲烷完全地蒸餾出。將如上述製備之酸性氯以二氯甲烷(500 mL)溶解，並於0℃逐滴加至氨水溶液(700 mL)。將整體反應混合物攪拌1小時，並以薄層層析法(10%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.7)監控反應進度。反應完成後，添加冰水(200 mL)，並以醋酸乙酯(2×200 mL)萃取產物。將合併有機層以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮，以產生一灰白色固體狀之1-(4-甲氧芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(37 g，粗製狀態)。所得之粗製產物可直接於下一步驟使用。

步驟6：將氫化鋁鋰(4.7 g，0.12 mol)置放於一燒瓶中。於0℃添加四氫呋喃(250 mL)。隨後於30分鐘之期間內，於0℃逐滴添加一溶於四氫呋喃(120 mL)之1-(4-甲氧芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(37 g，0.12 mol)溶液，並將該反應混合物加熱回流5小時。以薄層層析法(50%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.2)監控反應進度。反應完成後，再次添加氫化鋁鋰(2.3 g)，並令該混合物再度回流4小時。反應完成後，將反應內容物緩慢地加至飽和之硫酸鈉溶液(1 L)，將其以矽藻土過濾，並以醋酸乙酯萃取該產物(2×500 mL)。將合併萃取物以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮，以獲得一灰白色固體狀之(1-(4-甲氧芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺粗製產物(32.5 g，粗製狀態)。該粗製產物可直接於下一步驟使用。

步驟7：將一溶於二氯甲烷(600 mL)之(1-(4-甲氧芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(80 g，0.28 mol)溶液冷卻至0℃，於10分鐘之期間逐滴添加三乙胺(30.2 mL，0.026 mol)。隨後於20至30分鐘之期間，於0℃逐滴添加二碳酸二叔丁酯(62.5 mL，0.28 mol)。將整體反應混合物於0℃攪拌30分鐘，再於室溫攪拌1小時。以薄層層析法(20%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.6)監控反應進度。反應完成後，將二氯甲烷完全地蒸餾出，以冰水(500 mL)吸附殘留物，並以醋酸乙酯(2×300 mL)萃取該產物。將合併萃取物以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮。將所得之粗製產物由正己烷(200 mL)再結晶，以獲得一灰白色固體狀之三級丁基(1-(4-甲氧芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸甲酯(80 g，74%)。

步驟8：將一經攪拌、溶於甲苯(300 mL)之三級丁基(1-(4-甲氧芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸甲酯(20 g，0.052 mol)溶液冷卻至0℃，並於30分鐘之期間分次添加氯化鋁(17.34 g，0.129 mol)。將該反應混合物緩慢地加熱至50至60℃，並於相同溫度攪拌2小時。以薄層層析法(20%之醋酸乙酯/己烷，R_f~0.1)監控反應進度。反應完成後，以稀釋過之氯化氫處理該反應內容物，添加冰水(300 mL)，並以醋酸乙酯(2×100 mL)萃取該混合物。將水層以氫氧化鈉溶液鹼化，以醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥，並於較低壓力濃縮，以獲得一褐色固體狀之(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(4.6 g，粗製狀態)。所得之粗製產物可直接於下一步驟使用。

步驟9：於室溫將(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(7 g，42.4 mmol)以二氯甲烷(7 mL)溶解，隨後於室溫添加三乙胺(5.86 mL，72.4 mmol)，將該混合物攪拌10分鐘，並將其冷卻至0至5℃。於30分鐘內，於該反應混合物中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(9.24 g，42.4 mmol)，將其維持於0至5℃之溫度3小時。以薄層層析法(30%之醋酸乙酯/正己烷)監控反應進度。反應完成後，將該反應混合物回溫至室溫2小時，並將二氯甲烷蒸餾出，以水(50 mL)處理所得之殘留物，並以醋酸乙酯(100 mL)萃取。將合併有機層以硫酸鈉乾燥，並於真空狀態將溶媒蒸發。以管柱色層分析法純化所得之粗製產物，以獲得一白色固體狀之三級丁基(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸甲酯(5 g，44%)。

步驟10：於一經攪拌、溶於甲醇(36 mL)之三級丁基(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸甲酯(5 g，18.8 mmol)溶液中，添加溶於2-丙醇之氫氯酸(5.8 mL，29.2 mmol)，將該混合物於室溫攪拌48小時。將該反應混合物於真空狀態濃縮，添加二乙醚(20 mL)，將所得之沉澱物過濾出，並以二乙醚(5 mL)洗滌。將其乾燥後，即獲得(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(3.67 g，97%)。

步驟11：於一經攪拌、溶於四氫呋喃(7.4 mL)之(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(194 mg，0.96 mmol)及2-(3-氟-4-(甲磺醯甲烷)苯基)丙酸(250 mg，0.96 mmol)溶液中，添加O-(1H-苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(308 mg，0.96 mmol)、1-羥基苯並三唑(135 mg，0.96 mmol)及N-二異丙基乙胺(0.491 mL，2.881 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，於真空狀態濃縮，並以管柱色層分析法(溶析液：醋酸乙酯/環己烷(9：1))純化，以獲得2-(3-氟-4-(甲磺醯甲烷)苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺(335 mg，86%)。

步驟12：將4-氟苯硼酸(41 mg，0.295 mmol)、2-(3-氟-4-(甲磺醯甲烷)苯基)-N-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺(60 mg，0.147 mmol)及乙酸銅(II)(0.021 mL，0.221 mmol)加至二氯甲烷(2.2 mL)。於室溫添加啶(0.238 mL，2.946 mmol)，並將該混合物攪拌過夜。將該反應混合物於真空狀態濃縮，並以管柱色層分析法(溶析液：環己烷/醋酸乙酯(1：2))純化所得之固體，以獲得2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-N-[[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺(55 mg，75%)。

示範性化合物D14、D15、D22及D25係以或可以類似根據D12之方法進行製備。

實例D26之合成方法：1-[[2-(3-氯苯基)-5-環丙基-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素

步驟1：於0℃，於一經攪拌、溶於四氫呋喃(10 mL)之2-(2-氟-4-硝基苯基)醋酸(1g，5.02 mmol)溶液中，添加硼烷-甲硫醚複合物(7.5 mL，7.53 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌10小時。隨後將該反應混合物冷卻至0℃，並以甲醇(10 mL)對過量之硼烷進行淬火反應。於較低壓力將反應混合物濃縮，以獲得一粗製化合物，將其以管柱色層分析法(溶析液：醋酸乙酯/正己烷(1：1))純化，以獲得2-(2-氟-4-硝基苯基)乙醇(0.89 g，95%)。

步驟2：於一經攪拌之48%之氫溴酸水溶液(0.77g，9.62 mmol)中添加2-(2-氟-4-硝基苯基)乙醇(0.89 g，4.8 mmol)，並過冷條件下添加濃硫酸(0.25 mL)。將該反應混合物於100℃攪拌3小時。將該反應混合物以水(25 mL)稀釋，以醋酸乙酯(3 x 25 mL)萃取。將合併有機層以飽和之氯化鈉水溶液(25 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮，以獲得粗製產物。以管柱色層分析法(溶析液：存在於正己烷之5%醋酸乙酯)純化該粗製產物，以獲得1-(2- 溴乙基)-2-氟-4-硝基苯(1 g，85%)。

步驟3：於室溫，於一經攪拌、溶於異丙醇(15 mL)之1-(2-溴乙基)-2-氟-4-硝基苯(1 g，4.03 mmol)溶液中，添加甲基亞磺酸鈉(2.05g，20.16 mmol)。將該反應混合物於70℃加熱10小時。令該反應混合物冷卻至室溫，並於較低壓力濃縮，以獲得一粗製化合物；將該殘留物過濾出並以水(2 x 5 mL)洗滌，以獲得純2-氟-1-(2-(甲磺醯)乙基)-4-硝基苯(700 mg，70%)。

步驟4：將2-氟-1-(2-(甲磺醯)乙基)-4-硝基苯(700 mg，2.83 mmol)以醋酸乙酯(7 mL)溶解，於氬氣氣氛下將鈀碳(70 mg)加至該溶液中(10%)，將其於低壓反應釜氫化，並將該反應物繼續攪拌2小時。將該反應混合物以矽藻土過濾，以醋酸乙酯充分地洗滌，並於較低壓力濃縮，以獲得3-氟-4-(2-(甲磺醯)乙基)苯胺(590 mg，96%)。

步驟5：於0℃一經攪拌、溶於丙酮/N二甲基甲醯胺(3 mL+1.27 mL)之3-氟-4-(2-(甲磺醯)乙基)苯胺(200 mg，0.92 mmol)溶液中，逐滴添加啶(0.222 mL，2.76 mmol)及氯甲酸苯酯(0.152 mL，1.197 mmol)；將該混合物於室溫攪拌1小時。將丙酮蒸發，並二氯甲烷(30 mL)稀釋殘留物。將該混合物以飽和之碳酸氫鈉(15 mL)溶液洗滌，並以二氯甲烷(2 x 20 mL)萃取有機層。將合併有機層以硫酸鎂乾燥，並於真空狀態濃縮，以獲得純苯基3-氟-4-(2-(甲磺醯)乙基)胺基甲酸苯酯(260 mg，84%)。

步驟6：於一經攪拌、溶於四氫呋喃(4 mL)之苯基3-氟-4-(2-(甲磺醯)乙基)胺基甲酸苯酯(90 mg，0.267 mmol)及(1-(3-氯苯基)-3-環丙基-1H-吡唑-5-基)甲胺(70 mg，0.286 mmol)溶液中，添加N-二異丙基乙胺(0.087 mL，0.507 mmol)，並於微波下(150℃，7巴)攪拌1小時。將該反應混合物於真空狀態濃縮，以管柱色層分析法(溶析液：醋酸乙酯/環己烷(2：1))將其純化，以獲得1-[[2-(3-氯苯基)-5-環丙基-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素(30 mg，23%)。

示範性化合物D27至D33係以或可以根據類似D26之方法進行製備。

下列示範性化合物之質譜分析數據係以實例之方式引用於下文(表1)：

藥理方法 I.於類香草素受體1(VRI/TRPV1受體)進行之功能測試

可利用下列檢測判斷某物質對大鼠物種中類香草素受體1(VR1/TRPV1)之催動或拮抗影響。於此檢測中，鈣離子通過該受體通道之流入量，係以於鈣離子敏感染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭)之輔助下，以螢光成像讀板儀(FLIPR，分子儀器，Sunnyvale，美國)量化。

方法：

完全培養基：50 mL之HAMS F12營養混合物(Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)，其含有10%以體積計之胎牛血清(FCS)(foetal calf serum，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruche，德國，經熱滅活)、2 mM之L-麩醯胺(Sigma，Munich，德國)、1%以重量計之抗生素/抗黴菌(AA)溶液(antibiotic/antimyotic solution，PAA，Pasching，奧地利)，及25 ng/mL之神經生長因子(NGF)培養基(2.5 S，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)。

細胞培養板：另行以層黏蛋白(laminin)(Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)塗覆已以多聚賴氨酸塗覆、具有透明底座之黑色96孔板(96-孔黑色/透明板，BD Biosciences，Heidelberg，德國)；將該層黏蛋白之濃度以磷酸鹽溶液(不含鈣與鎂之磷酸鹽，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)稀釋為100 μg/mL。將濃度為100 μg/mL之層黏蛋白等分試樣分裝，並移放及儲存於-20℃。以1：10之比例將該等分式樣以磷酸鹽溶液稀釋為10 μg/mL之層黏蛋白，並將50 μL之該溶液分別吸移至細胞培養板之凹處。將細胞培養板於37℃溫育至少2小時，將多餘之溶液抽吸出，並以磷酸鹽溶液清洗各凹處兩次。將塗覆後之細胞培養板儲存於大量之磷酸鹽溶液中，直至培養細胞前再將其移除。

細胞之製備：

將被斷頭犧牲之大鼠之脊柱移除，並立即置放於冰冷之漢克平衡鹽溶液(Hank’s buffered saline solution，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)，即置放於冰浴之平衡鹽溶液，並與1%以體積計(體積百分比)之抗生素/抗黴菌溶液(PAA，Pasching，奧地利)混合。將脊柱沿縱向切開，並將其與筋膜一起從脊椎管移除。隨後，移除背根神經節(dorsal rootganglia，DRG)，並同樣將其存放於冰冷、與1%以體積計之抗生素/抗黴菌溶液混合之漢克平衡鹽溶液中。將所有殘存之血液及脊髓神經由背根神經節移除，於各例中將該背根神經節移放至500 μL之冰冷2型膠原酶中(PAA，Pasching，奧地利)，並於37℃溫育35分鐘。添加2.5%以體積計之胰蛋白(PAA，Pasching，奧地利)後，繼續於37℃溫育10分鐘。溫育完成後，小心地將含酶溶液以移液管移除，並於各殘留之背根神經節中添加500 μL之完全培養基。分別將各背根神經節懸浮數次，以注射器使其通過No.1、No.12及No.16套管(cannulae)，並移放至裝有15 mL完全培養基之50 mL尖底離心管(Falcon tube)。將各尖底離心管之內容物分別以70 μm之Falcon濾心過濾，並於室溫以1,200 rpm離心10分鐘。將所得之各細胞團分別懸浮於250 μL之完全培養基，並判讀細胞數。

將懸浮液之細胞數調整為每毫升3 x 10⁵顆細胞，於各例中將150 μL之各懸浮液放入上述經塗覆之細胞培養板之凹處。將培養板置放於培養箱2至3天，該培養箱之條件為37℃、5%以體積計之二氧化碳及95%之相對溼度。隨後，將細胞放入漢克平衡鹽溶液(Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)，該溶液含有2 μM之Fluo-4及0.01%以體積計之Pluronic F127(Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭)，將細胞於37℃培養30分鐘，再以漢克平衡鹽溶液清洗3次；之後將其於室溫溫育15分鐘，以供螢光成像讀板測量鈣離子所用。此例中，鈣依賴性光係於添加物質之前與之後測量(λex=488 nm，λem=540 nm)。其係藉由隨時間變化之最強螢光強度(螢光計數，fluorescence counts，FC)進行量化。

螢光成像讀板檢驗：

螢光成像讀板儀規程包含添加兩種物質。第一，將欲測試之化合物(10 μM)以移液管轉移至細胞上，並將其鈣離子流入量與對照組(10 μM之辣椒素)比較。此項比較提供添加10 μM之辣椒素(CP)後，基於鈣離子信號之活化百分比結果。於溫育5分鐘後添加100 nM之辣椒素，並判讀鈣離子之流入量。

激動劑及拮抗劑減敏會導致鈣離子流入量被抑制。抑制百分比之計算係藉由將其與10 μM之抗辣椒鹼可達到之最大抑制效果進行比較。

進行三重分析(n=3)，並重複獨立實驗至少3次(N=4)。

從因不同濃度之欲測試之通式(I)化合物所造成之位移百分比起，計算造成50%位移之辣椒素之IC₅₀抑制濃度。測試物質之K_i值係以Cheng-Prusoff方程式(Cheng，Prusoff；Biochem.Pharmacol.22,3099-3108,1973)之方式轉換而得。

II.於類香草素受體1(VRI/TRPV1受體)進行之功能測試

亦可利用下列檢測判斷一物質對類香草素受體1(VR1)之催動或拮抗影響。於此檢測中，鈣離子通過該受體通道之流入量，係於鈣離子敏感性染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭)之輔助下，以螢光成像讀板儀(FLIPR，分子儀器，Sunnyvale，美國)進行量化。

方法：

將中國倉鼠卵巢細胞(CHO K1細胞，歐洲細胞收集中心(European Collection of Cell Cultures(ECACC))，英國)以VR1基因穩定轉染。於功能測試時，將這些細胞以每孔25,000個細胞之密度植於以多聚賴氨酸塗覆、具有透明底座之黑色96孔板上(96-孔黑色/透明板，BD Biosciences，Heidelberg，德國)。將細胞以培養基(HAM’S F12營養混合物，10%以體積計之胎牛血清，18 μg/mL之L-脯胺酸)，於37℃及5%二氧化碳之條件下溫育過夜。於隔日將細胞與Fluo-4(2 μM之Fluo-4，0.01%以體積計之Pluronic F127(Molecular Probes)於漢克平衡鹽溶液中(Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)以37℃共同溫育30分鐘。之後，以漢克平衡鹽溶液將細胞洗滌三次，再度將細胞溫育於室溫15分鐘，以供螢光成像讀板測量鈣離子所用。於添加物質之前與之後測量該物質之鈣依賴性螢光(λex=488 nm，λem=540 nm)。藉由隨時間變化之最強螢光強度(螢光計數)進行量化。

螢光成像讀板檢驗：

螢光成像讀板儀規程包含添加兩種物質。第一，將欲測試之化合物(10 μM)以移液管轉移至細胞上，並比較該化合物與對照組(10 μM之辣椒素)之鈣離子流入量(基於添加10 μM之辣椒素後鈣離子信號之活性百分比)。於溫育5分鐘之後添加100 nM之辣椒素，並判讀鈣離子之流入量。

激動劑及拮抗劑減敏會導致鈣離子流入量被抑制。抑制百分比之計算，係藉由將其與10 μM之抗辣椒鹼可達到之最大抑制效果進行比較。

從因不同濃度之欲測試之通式I化合物所造成之位移百分比起，計算造成50%位移之辣椒素之IC₅₀抑制濃度。測試物質之K_i值係以Cheng-Prusoff方程式(Cheng，Prusoff；Biochem.Pharmacol.22,3099-3108,1973)之方式轉換而得。

藥理學數據

根據本發明之化合物對類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)之親和性係以上述方法判定(藥理方法I或II)。

根據本發明之化合物對VR1/TRPV1受體具有極強之親和性(表2)。

表2中之縮寫具有下列意義：Cap=辣椒素

AG=激動劑

「@」符號後之值係代表判定抑制(以百分比表示)時之各濃度。

Claims

一種通式(T)之被取代化合物，其R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂CH₂-OH、CH₂-OCH₃、CH₂CH₂-OCH₃、OCFH₂、OCF₂H、OCF₃、OH、NH₂、一C_1-4烷基、一O-C_1-4烷基、一NH-C_1-4烷基與一N(C_1-4烷基)₂組成之群組，其中，該C_1-4烷基於各例中係未被取代，R² 代表CF₃、一未被取代之C_1-4烷基或一未被取代之C_3-6環烷基，R⁷與R⁹ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、OH、OCF₃、一C_1-4烷基與一O-C_1-4烷基組成之群組，其中，該C_1-4烷基於各例中係未被取代，A 代表N、CH或C(CH₃)，t 代表0、1或2，R¹⁰⁸ 代表C_1-4烷基，其係未被取代，或被以1、2或3個選自由F、Cl、Br、OH、=O與OCH₃等取代基組成之群組單取代、二取代或三取代，選擇性地以單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、以自由化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽或之形式。
根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其特徵為R² 代表CF₃、三級丁基或環丙基。
根據申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其特徵為R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組。
根據前述申請專利範圍中任何一項所述之化合物，其特徵為t 代表1或2，A 代表N，R¹⁰¹ 係選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，及R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，或t 代表0、1或2，A 代表CH或C(CH₃)，R¹⁰¹ 係選自由H、F、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、 O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，及R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組。
根據前述申請專利範圍中任何一項所述之化合物，其特徵為R¹⁰¹ 係選自由H、F、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，及R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組。
根據前述申請專利範圍中任何一項所述之化合物，其特徵為R¹⁰¹、R¹⁰²與R¹⁰³ 至少其中之一係≠H。
根據前述申請專利範圍中任何一項所述之化合物，其特徵為R⁷與R⁹ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CF₃、CN、OH、OCF₃、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組。
根據前述申請專利範圍中任何一項所述之化合物，其特徵為R⁷與R⁹至少其中之一係≠H。
根據前述申請專利範圍中任何一項所述之化合物，其特徵為部分結構(TS1) 代表部分結構(PT1)、(PT2)或(PT3)，其中，R¹⁰⁸ 代表一未被取代之C_1-4烷基。
根據前述申請專利範圍中任何一項所述之化合物，其特徵為部分結構(TS1) 代表部分結構(PT2)或(PT3)，其中，R¹⁰⁸ 代表CH₃或CH₂CH₃。
根據前述申請專利範圍中任何一項所述之化合物，其特徵為A 代表N或C(CH₃)。
根據前述申請專利範圍第1項至第4項、第6項至第8項及第10項中任何一項所述之化合物，其特徵為 A 代表N，及R¹⁰¹ 係選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，及R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，或A 代表CH或C(CH₃)，及R¹⁰¹ 係選自由H、F、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，及R¹⁰²與R¹⁰³ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CFH₂、CF₂H、CF₃、CN、CH₂-OH、CH₂-OCH₃、OCF₃、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃、O-CH₂CH₃、NH₂、NH(CH₃)與N(CH₃)₂組成之群組，R² 代表CF₃、三級丁基或環丙基，R⁷與R⁹ 係相互獨立地選自由H、F、Cl、Br、CF₃、CN、OH、OCF₃、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、O-CH₃與O-CH₂CH₃組成之群組，部分結構(TS1) 代表部分結構(PT2)或(PT3)，其中，R¹⁰⁸代表CH₃或CH₂CH₃。
根據前述申請專利範圍中任何一項所述之化合物係選自下列基團D1 N-[[5-三級丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3-氟-4-甲磺醯-苯基)-丙醯胺；D2 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3-氟-4-甲磺醯-苯基)-丙醯胺；D3 2-(3-氟-4-甲磺醯-苯基)-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺；D4 N-[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3-氟-4-甲磺醯-苯基)-丙醯胺；D5 2-(3-氯-4-甲磺醯-苯基)-N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺；D6 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D7 N-[[5-三級丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D8 N-[[5-三級丁基-2-(3-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D9 N-[[5-三級丁基-2-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D10 2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺；D11 N-[[5-三級丁基-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D12 2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-N-[[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺；D13 N-[[5-三級丁基-2-(3,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D14 N-[[2-(3,4-二氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D15 N-[[2-(3,5-二氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D16 N-[[5-三級丁基-2-[3-(甲氧基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D17 N-[[5-三級丁基-2-(3-二甲胺-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D18 N-[[5-三級丁基-2-(3-氟-5-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D19 N-[[5-三級丁基-2-(3-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D20 N-[[5-三級丁基-2-[3-(二氟-甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D21 N-[[5-三級丁基-2-(3-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D22 2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-N-[[2-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺；D23 N-[[5-三級丁基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D24 N-[[5-三級丁基-2-(間甲苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-丙醯胺；D25 2-[3-氟-4-(甲磺醯-甲基)-苯基]-N-[[2-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙醯胺；D26 1-[[2-(3-氯苯基)-5-環丙基-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素；D27 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素；D28 1-[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素；D29 1-[[5-三級丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素；D30 1-[[5-三級丁基-2-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素；D31 1-[[5-三級丁基-2-(3,5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-尿素；D32 1-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-3-[[2-(間甲苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-尿素；及D33 1-[3-氟-4-(2-甲磺醯-乙基)-苯基]-3-[[2-(3-異丙-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-尿素；選擇性地以單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、以自由化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽或之形式。
一種醫藥劑型，其含有至少一種根據申請專利範圍第1項至第13項中任何一項所述之被取代化合物。
一種根據申請專利範圍第1項至第13項中任何一項所述之被取代化合物，其用於治療及/或預防一或多種由疼痛構成之疾病及/或失調，以選自由下列疼痛類型構成之群組較佳：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛與關節疼、痛覺過敏、異常性疼痛、灼痛、偏頭痛、抑鬱、緊張、軸索損傷、神經性退化疾病，以選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓舞蹈症組成之群組較佳，認知功能障礙，以認知缺陷較佳，尤其係記憶障礙，癲癇、呼吸系統疾病，以選自由氣喘、支氣管炎與肺部發炎組成之群組較佳，咳嗽、尿失禁、膀胱過動症(OAB)、胃腸道失調及/或損傷、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、刺激性腸症後群、中風、眼睛刺激、皮膚刺激、神經過敏性皮膚疾病、過敏性皮膚疾病、乾癬、白斑症、單純皰疹、炎症，以腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎較佳，腹瀉、搔癢、骨質疏鬆症、關節炎、骨性關節炎、風濕性疾病、飲食異常，以選自由暴食症、惡病體質、厭食症與肥胖症組成之群組較佳，藥物依賴、藥物濫用、藥物依賴戒斷症狀、藥物耐受性之產生，以天然或合成類鴉片較佳，毒品依賴、毒品濫用、毒品依賴戒斷症狀、酒精依賴、酒精濫用、與酒精依賴戒斷症狀、用於利尿、用於抑制尿鈉排泄、用於影響心血管系統、用於提升警覺性、用於治療傷口及/或灼傷、用於治療神經阻斷、用於提升性慾、用於調節運動活動、用於抗焦慮、用於局部麻醉及/或抑制不良副作用，以選自由因使用類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑引發之發熱、高血壓與支氣管收縮組成之群組較佳，以選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼與卡薩伐尼組成之群組較佳。