TW201201845A - Bifunctional compound with monomeric sugars and N2S2 ligands, method for preparing and the use thereof - Google Patents
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Description
201201845 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種含單醣與二氮二硫（n2s2)配位 子之雙官能基化合物、製備方法及其用途，特別指含胺基 己烷N-乙醯半乳醣胺（ah-GalNAc)者。 【先前技術】 按，在非侵襲性的肝纖維化檢測法研究上，經常將肝 春功能放射性標誌、醣蛋白藉由肝臟去唾液酸醣蛋白受體 (asialoglycoprotein receptor，以下簡稱 ASGPR)核醫造影， 應用於人類殘餘肝功能檢測。 ASGPR是一種只會出現在哺乳動物肝細胞表面内吞嗤 性接受體，其能特異性地識別帶有末端半乳糖基或N-乙醯 半乳醣胺基的糖鏈。Hashida等（Hashida M，Nishidawa M，Tadakura Y” J Controlled Release，36(1):99,(1995))通過 實驗比較認為，在反映肝功能方面，肝ASGPR的SPECT顯 φ 像明顯優於其他顯像手段，對肝有較高的親和性，且肝吸 收迅速，肝病變時ASGPR的數量會改變，依此特性可以開 發新穎新穎肝細胞纖維化核醫造影劑。 現今ASGPR造影劑研究中，經常使用雙官能基化合 物，Tc-99m與含二氮二硫(n2S2)的雙官能基配位子系列配 位鍵結已經被證實能夠穩固地螯合Tc_99m形成錯合物。 二硫二氮配位子是以五配位的方式與Tc-99m進行鍵結， 其中Tc-99m和二氮及二硫之間形成配位鍵結，形成穩定 的金字塔構形’常見的N2S2雙官能基螯合劑種類及結構如 201201845 下所示。（Chryssou K,Inorganica Chimica Acta Vol.268,169(1998))
N Ο NH
a
SH HS
有人提出 Tc-99m-DTPA-galactosyl-albumin (為一種肝 臟去唾液酸醣蛋白）核醫藥物來作肝功能性造影中 唾液酸蛋白（Asialoprotein receptor )之核醫造影劑（ H, Suzuki K, Naito A et al, Ann Nucl Med, 13 160,(1999))。一般體外檢驗試劑雖可快速評估肝功能好不 好，但沒有辦法知道肝剩下多少是有功能的，彳曰& Tc-99m-DTPA-galactosyl_albumin 這種核醫藥物不 1曰可以 知道肝細胞還有多少是好的，而且可以知道還有D那此區塊 是有功能的。肝臟去唾液酸蛋白核醫造影劑的臨床^要^生 在於肝移植手術常會造成肝細胞的短暫缺氧，因此 201201845 在手術後以galactosyl-albumin-DTPA-Tc-99m來看肝細胞 仍存活多少，以能確定肝移植手術是否成功。 目前關於對肝細胞具專一性結合配位子的研究已經有 許多的報告發表，應用也已經相當廣泛。例如，研究（Khorev Ο, Stokmaier D, Schwardt 0, Cutting B, Ernst B. Trivalent, Bioorg Med Chem; 16:5216-5231.( 2008))顯示合成含三價 β-linkedGal或GalNAc分支醣質結構的配體或胜肽，具有 對ASGPR的高親和力與專一性，且能選擇性的被HepG2 肝細胞株呑噬入胞内。另一研究亦證實具Gal/GalNAc端的 ligands結合ASGPR媒介的内吞作用是受到鈣離子所依 賴調控（Kim SH，Goto M，Akaike T. J Biol Chem; 276:35312-35319.( 2001))。 由於Gal/GalNAc對hepatic lectin有專一性，因此核醫 藥物若能將放射性同位素接到Gal/GalNAc醣蛋白上，則可 成功定位到肝細胞且可被肝細胞吞入細胞内，達到功能造 影或放射治療的目的。目前已有人製備出ah-GalNAcSI基 (Lee, R. τ.; Wong, T. C. and Lee, Y. C., J. Carbohydrate Chem.，5, 343-357 (1986))，其製備流程如下所示，然， ah-GalNAc醣基製備卻有下列缺點： 201201845
f3c ο 人 HO
HO
H+
〇H
1)NaOMe/MeOH
i)TEA/90%EtOH 1. 文獻上之合成方法比較偏重為生化方面，對於一般 有機合成實驗室而言，較不方便製備。 2. 氨基有很多種保護基，如何選用，端視保護後該化 合物之用途而定。文獻上ah_GalNAc之合成過程中，6_氨 基己醇的氨基係以三氟乙醯予以保護。之後須將其保護基 切除’處理上較為不方便。 3.文獻方法需使用昂貴的Sephadex LH_2Q等樹脂所 製成，液相?析官柱來分離純化。然而，SephadexLH_2〇 相當昂貴，實在不是—般實驗室所能負擔，就經濟而言， 成本較高。 再者目刚尚無人嘗試將肝臟特異性強的ASGPR造影 人_，如果在將來把 =PR &〜與^>ET_c：T技術相結合，搭配鍵結受體之雙 官能基化合物’這可能县膝 此疋肝蜮功能用影像學方法顯示的重 要發展方向之—。’目前並無由半乳醣(⑽及N-乙酿半 t^(GalNAC)與叫流位子組合而成之肝細胞受體核醫 造影劑。 201201845 【發明内容】 爰此，基於習知核醫
製造方法及其用途。
造影劑」係指用於核醫學顯像技術， 使用之術語定義如下： 像技術’在活體内藉由 • 放射性核種在衰變過程中發射出的輻射線達到追縱核醫藥 物或臟器、組織病變的顯像效果。 「標把藥物」係指能選擇性或專一性作用於腫瘤組織 或細胞之化學物質或生物物質（包含核酸、蛋白質及胜肽）。 「去唾液酸酿蛋白觉體（asialoglycoprotein receptor， ASGPR)」係存在於哺乳類的肝細胞表面，約有200,000個， 對半乳醣（Gal)及N-乙醯半乳醣胺（GalNAc)有特殊的親和 力，多元受質與受體的結合力遠大於單一受質，例如李遠 φ 川院士就發現，尤其當基質含有三個半乳醣或N-乙醢半乳 醣胺的受質時，其與肝細胞表面的去唾液酸醣蛋白受體的 親和力更強，幾乎是單一個N-乙醯半乳醣胺受質的106倍。 本發明一方面提供一種含單醣與二乳二硫（n2s2)配 位子之雙官能基化合物，其結構如下所示：
201201845 其中，R係為氫或硫醇保護基。 於部分實施例中，雙官能基化合物，其中硫醇保護基 係選自苯酮基(COC6H5)及曱氧苄基(CH2C6H4OCH3) 本發明之雙官能基化合物，係含有一組n2s2配位子， 係可用以鍵結放射性核種，例如：鉻或銖等，為一中性錯 合物，適合應用為核醫藥物。 再者，該雙官能基化合物含有胺基己烷基乙醯半乳醣 胺（ah-GalNAc4)，係可與肝細胞上的去唾液酸醣蛋白受體 (ASGPR)有非常好的親和力。 本發明另一方面提供一種含單醣與二氮二硫（N2S2) 配位子之雙官能基化合物，其結構如下所示：
CPh3 CPh3 本發明之雙官能基化合物中硫醇以三苯曱基（CPh3) 之硫醇保護基保護，化學性質穩定，方便儲存。此雙官能 基化合物若與銖或鉻形成錯合物時，則硫醇之保護基 (CPh3)能在錯合反應中自動脫離，十分方便。 本發明又一方面提供一種含單醣與二氮二硫（N2S2) 配位子之雙官能基化合物之製備方法，包含： (1)準備如化學式I所示之有機配位子； 201201845 〇 , 0 HN y 1 II n-ch2-c-oh 1 R 1 R 化學式1 (2) 準備如化學式Π所示之半乳糖苷； Ac〇—1 Ac〇/ °n〇(CH2)6NH2 NHAc 化學式π (3) 將如化學式I之有機配位子中的羧酸經活化後與如 化學式Π之半乳糖苷進行醯胺化反應，其後水解得產物。 於部分實施例中，其中a之有機配位子係視情況預先 進行硫醇保護反應。於特定具體實施例中，硫醇保護反應 所用之硫醇保護基係選自苯酮基(COC6H5)、曱氧苄基 (CH2C6H4OCH3)及三苯曱基所組成之群。 於部分實施例中，其中b之半乳糖苷之（CH2) 6 NH2 係預先進行氨基保護反應。於特定具體實施例中，氨基保 護反應所用之氨基保護基係為氯碳酸苄酯（benzyl chlorocarbonate ) 或二碳酸二-三級丁基酯 (di-tert-buty 1-dicarbonate)或三氟乙酸乙醋（ethyl trifluoroacetate) ° 於部分實施例_，其中b之半乳糖苷將如化學式m所 示之化合物氫化後，視情況以液相層析法分離純化。 201201845
NHAc 化學式m 於特定具體實施例中’其中液相層析法係以石夕膠作為 液相層析管柱。 ~ 本發明之製備方法申，因氣碳酸苄酯（benzyl chlorocarbonate)具有在氫化下即容易脫離，而在氯化時並 不會影響分子之其他官能基之特性，故選擇作為=基保護 基’保護b之半乳糖苷中（CH2)6NH2之氨基。 本發明之製備方法中，原則上，化學式拉所示之化合 物氫化後所得之半乳糖苷是不必再經分離純化的。若化^ 式BI所示之化合物是純的，在氫化過程中只會產生^苯: 而甲苯極易揮發，在濃縮過程中應該全部揮發，不本留。 但若化學式m所示之化合物純度不足m後之半乳糖 苷須再經分離純化。本發明使用矽膠來製作液相層析管 才效果良好不必使用昂貴的合成樹醋（如Sephadex LH-20 樹脂）來分離純化，將可大幅降低製備成本。 本發明再一方面提供一種醫藥組合物，其係包含： 上述之雙官能基化合物；及 鍵、。物，其係為放射性核種、標輕性物質之任一種或 其組合。 201201845 於部分實施例中，該放射性核種選自於錄(Tc)、銶 (Re)、銦（In)、前述元素之化合物之任一種或其組合。於 部分具體實施例中，化合物係指氧化物’例如：Tc〇3+或 Re03+等。 於部分實施例中’標把性物質係指胜肽或蛋白質。 本發明之醫藥組合物，由於包含前述之雙官能基化合 物，一方面可以鍵結胜肽與蛋白質’例如肝細胞表面去唾 液酸醣蛋白受體（asialoglycoprotein receptor，ASGPR)，另一 方面可以鍵結Tc03+或Re03+，可應用於製備鉻標幟或銖標 幟的核醫藥物。 本發明又一方面提供一種含單醣與二氮二硫（N2S2) 配位子之雙官能基化合物之用途，其係將如上述之雙官能 基化合物與放射性核種及肝細胞表面去唾液酸醣蛋白受體 (asialoglycoprotein receptor，ASGPR)鍵結。係可應用為新穎 肝細胞纖維化核醫造影劑或放射性治療劑。 本發明中一或多個實施例之細節將於下詳細描述。而 本發明之其他特徵及優點將由下述之詳細描述及申請專利 範圍中顯現。 上述之一般性描述及後述之詳細描述可藉由例子而理 解，且可提供如本發明所主張之進一步解釋。 【實施方式】 茲為使貴審查委員對本發明之特徵及所達成之功效 201201845 有更進一步之瞭解與認識，謹佐以較佳之實施例及配合詳 細說明如後。 本發明實施例之製備流程，首先係以2-硫乙胺氫氣化 物（2-thioethylamine hydrochloride)為起始反應物，先經 硫醇之保護反應生成化合物1，再與氣乙醯氣化物 (chloroacetyl chloride)進行酯化反應而獲得化合物2。化 合物2與1進行取代反應生成中間體化合物3。化合物3 與溴乙酸曱酯（methyl bromoacetate)進行取代反應而獲得 化合物4。將化合物4水解則生成化合物5。前述流程如下 戶斤示： NH2-(CH2)2-SH · HCl + CPh3〇H-- NHr(CH2)rSCPh3
_ 3 ~\ph 「N SIC C1CH.COC1 HM C1 、SCPh] 2 BrCH2COOCH3
然後將6-胺基己烧基（6’-aminohexyl)與氯碳酸苄酯 (benzyl chlorocarbonate)進行氨基保護反應，生成化合物 6。N·乙酿基-D-半乳胺糖（N-acetyl-D-galactosamine )與乙 醯基氣化物（acetyl chloride )在1 〇°c進行取代與酯化反應， 12 201201845 生成化合物7。化合物6與化合物7在氰化汞催化下進行 取代反應，生成化合物8。在Pd/C催化下，將化合物8氫 化，則還原成為化合物9。前述流程如下所示：
NH2(CH2)6OH C6l1i9H2〇COC1_^ <^^-CH2OCNH2(CH2)6OH
ah-GalNAc(OAc) 4 然後化合物5化合物9進行醯胺化反應而獲得產物化 合物10，其後化合物1〇經水解後得到最終產物β前述流 程如下所示：
ΗΝ
n-ch2-c-oh
AcO AcO^-〇P(CH2)6NH2 \〇Ac/ NHAc n H2
Ac〇-. Λ .. AcQr-pp(CH2)6NH-C-C—N _ \OACy' ah-GalNAc 4 、S CPh, CPh3
HO
NHAc
、S CPh3 CPh3 NHAc 11 OCTAM-ah-GalNAc 13 201201845 一、 化合物 1 (2-[(Triphenylmethyl)thio]ethylamine)之合成 取 2-硫乙胺氫氯化物（2-thioethylamine hydrochloride) (10 g，88.4 mmol)，三笨曱醇（triphenylmethanol) (22 g 5 85 mmol)及三乙胺（triethylamine) (14 mL，99.7 mmol)， 共溶於三氯甲烷（100 mL)中。加熱（75°C)迴流後慢慢滴入 催化劑三氟化删乙驗複合物（borontrifluoride ethyl ether complex) (30 mL，239 mmol)，繼續加熱迴流4小時。減 壓濃縮，加入曱醇溶解，再濃縮。加入碳酸氫鈉水溶液攪 拌之，立刻有白色固體析出。抽氣過濾取其固體，再用水 清洗及乾燥後獲得化合物1 ( 27.9 g, 99%)。 化合物1之分析數據如圖1A及1B所示： IR (neat) v 3381 (NH2) cm'1. ]H NMR (CDC13) δ 7.42 (m, 3 H, Ph), 7.30 (m, 12 H, Ph), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2N), 2.32 (t, J =6.6 Hz, 2 H, CH2S), 1.45 (br, 2 H, NH2). 13C NMR (CDC13) δ 144.80, 192.52, 127.81 and 126.60 (Ph), 66.51 (CPh), 40.94 (CH2N), 36.09 (CH2S). MS m/z 319 (M+)，243 (M+ - C6H5 + 1). 二、 化合物 2(N-[2-((Triphenylmethyl)thio)ethyl] chloroacetamide ) 之合成 取化合物 1 (2.62 g, 8.2 mmol)與三乙胺（triethylamine) (1.38 mL，9.8 mmol)共溶於三氣甲烷(80mL)。在冰浴冷卻 下，慢慢滴入氯乙醯氣化物（chloroacetyl chloride )(0.78 mL， 9.8 mmol)溶於三氯曱烷（i〇 mL)之溶液。滴完後，在室溫下 201201845 攪拌2小時，再分別依序使用下列清洗有機相：IN HC1水 溶液（120 mL)，飽和碳酸鈉水溶液（100 mL)及水（100 mL)。 有機相經Na2S04除水後減壓濃縮，得黃色油狀化合物2 (2.81g，86.6%)。 化合物2之分析數據如圖2A及2B所示： IR (neat) v 3413 and 3306 (NH), 1662 (CO) cm*1. NMR (CDC13) δ 7.41 (m, 3 H, Ph), 7.24 (m, 12 H, Ph), 6.48 (br, 1 Η, NH), 3.97 (s, 2 H, CH2C1), 3.12 (q, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2N), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2S). ,3C NMR (CDC13) δ 165.63 (CO), 144.47, 129.48, 127.97 and 126.81 (Ph), 66.52 (CPh), 42.54 (CH2C1), 38.35 (CH2N), 31.67 (CH2S). MS m/z 397 and 395 (M+), 243 ((CPh3)+). 三、化合物3 (N-[2-((Triphenylmethyl)thio)ethyl]-[2-((triphenylmethyl)thio) ethyl-aminojacetamide)之合成 取化合物 2 (2·7 g，6.9 mmol)與化合物 1 (2.2 g, 6.9 mmol)共溶於二氯曱烧(60 mL) ’ 再加入 triethyamine(1.5 mL， 10.4 mmol)，力u熱迴流兩天。冷卻後先以NaHC03水溶液 (60 mL)清洗，再用水(60 mL)清洗一次，取其有機層。有機 相經Na2S04乾燥及濃縮後使用液相層析分離純化(Si02， ethylacetate : hexane = 1 : 1)，得淡黃色油狀化合物 3 (1.1 g， 41.8%)。 化合物3之分析數據如圖3A及3B所示： IR (neat) v 3330 (NH), 1670 (CO) cm'1. 'H NMR (CDC13) δ 7.42 (m, 4 H, HNCO and Ph), 7.20 (m, 12 H, Ph), 3.07 (m, 4 H, CH2NCO and CH2CO), 2.38 (m, 6 H, CH2NHCH2CO and CH2S), 15 201201845 1.94 (br，1 H，NHCH2CO). ,3C NMR (CDC13) δ 170.84 (CO), 144.61, 129.47, 127.88 and 126.69 (Ph), 66.72 and 66.65 (CPh3), 51.62 (CH2CO), 48.19 (CH2NHCH2CO), 37.70 (CH2NHCO), 32.12 and 31.97 (CH2S). MS m/z 243 ((CPH3)+). 四、 化合物4( Methtyl 3,6-diaza-5-oxo-3-[2-((triphenylmethyl)thio)ethyl]-8-[(triphenylmethyl)thio]octanoate)之合成 取溴乙酸曱醋（Methyl bromoacetate)(2.9 mL，30.9 mmol)力口入化合物3 (8.4 g，12.4 mmol)及三乙胺 (triethylamine) (2.6 mL， 18.6 mmol)及乙腈（1000 mL)後加 熱迴流(85°C)隔夜。冷卻後減壓濃縮，將殘留物溶於二氯曱 烷（100 mL)，用水（100 mL)清洗，棄水相。有機相用Na2S04 除水，濃縮後使用液相層析法（Si02，ethylacetate : hexane = 1 : 1)分離純化，得淡黃色油狀化合物4 (5.0 g，53.7%)。 化合物4之分析數據如圖4A及4B所示： IR (neat) v 3349 (NH), 1743 and 1675 (CO) cm'1. !H NMR (CDC13) δ 7.55 (NH), 7.40 (m, 3 H, Ph), 7.22 (m, 12 H, Ph), 3.61 (s, 3 H, CH3), 3.20 (s, 2 H, CH2CO)5 3.06 (m, 4 H, CH2CO and CH2NH), 2.56 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2N), 2.39 (t, J = 6.6 Hz, CH2S), 2.28 (t，J = 6.6 Hz，CH2S). nC NMR (CDC13) δ 170.89 and 170.21 (CO), 144.68, 144.57, 129.51, 129.47, 127.89, 127.86, 126.70 and 126.62 (Ph), 66.82 and 66.63 (CPh3), 58.14, 54.62 and 53.72 (CH2), 51.64 (CH30)5 38.0 (CH2NH), 31.90 and 29.99 (CH2S). MS m/z 507 (M+ - CPh3), 448 (M+ - CPh3 - COOCH3). 五、 化合物 16 201201845 5(.3,6-Diaza-5-oxo-3-[2-((triphenylmethyl)thio)ethyl]-8-[(triphnylmethyl)thio]octanoic acid)之合成 取氫氧化鉀（0.5 g)溶於無水甲醇（5 mL)中。加入化合物 4 (0.1 g，0.133 mmol)在室溫下攪拌溶解之（大約5小時）。 在室溫下減壓濃縮後，加入水(2 mL)及甲醇(2 mL)，使其完 全溶解’以濃鹽酸將反應液之酸鹼調成pH = 7.0，用二氣 曱烷(2 X 10 mL)萃取，棄水相，取有機相層，用Na2S〇4除 水，減壓濃縮得淡黃色油狀化合物5 (98 mg，100 %)。 化合物5之分析數據如圖5A及5B所示： IR (neat) v 3327 (NH), 1726 and 1634 (CO) cm'1. ]H NMR (CD3OD) δ 7.40 (m, 3 H, Ph), 7.25 (m, 12 H, Ph), 3.21 (s, 2 H, CH2), 3.11 (s, 2 H, CH2), 2.30 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2NH), 2.52 (t, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2N), 2.34 (t, J = 6.6 Hz, 4, H, CH2S). 13C NMR (CD3OD) δ 173.89 and 172.97 (CO), 146.11, 130.72, 128.96, 127.87 and 127.81 (Ph), 68.09 and 67.84 (CPh3), 59.0, 55.86 and 55.13 (CH2)5 39.12 (CH2NH), 32.70 and 31.01 (CH2S). MS m/z 243 ((CPh3)+ 六、化合物 6(6-(N-Benzyloxycarbonyl)aminohexanol)之合成 取 6-胺基己醇（6-aminohexanol)(5.9 g’ 50.0 mmol)溶 於水(20 mL)，加入碳酸納（3.2 g，30·0 mmol) ’置於冰洛中。 慢慢滴入 benzyl chlorocarbonate (7.3 g，50.0 mmol)溶於乙 醚(20 mL)之溶液’滴完後繼續在室溫攪拌2小時，過滤用 少量乙醚清洗固體，將固體在真空系統中除去溶劑，得產 物 1 (9.2 g, 73.2%)。 化合物6之分析數據如圖6A及6B所示： 17 201201845 IR (neat) v 3382 and 1530 (NH), 3336 (OH), 1688 (CO) cm1. 'H NMR (CDC13) δ 7.34 (m, 5 H, Ph), 5.08 (s, 2 H, PhCH2), 4.90 (br, 1 Η, NH), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2OH), 3.17 (q, J = 6.6 Hz, 2 H, NHCH2)，1.93 (br，1 H, OH), 1.52 (m，4 H，CH2CH2CH2CH2CH20)， 1.35 (m，4 H，CH2CH2CH2CH20). 13C NMR (CDC13) δ 156.45 (CO), 136.55, 128.42 and 127.99 (Ph), 66.51 (CH2OH), 62.52 (PhCH2), 40.82 (NHCH2), 32.45 (CH2CH2OH), 29.84 (NHCH2CH2), 26.28 (CH2CH2CH2OH), 25.22 (CH2CH2CH2CH2OH). MS m/z 251 (M+). 七、化合物 7(2-Acetamido-3,4,6,-tri-0-acetyl-l-chloro-l,2-dideoxy-a-D-galactopyranose)之合成 取乙醢基氯化物（acetyl chloride) (30 mL)冷卻至0°C， 加入 N-乙醯基-D-半乳胺糖(N-acetyl-D-galactosamine )(3.0 g，13.6 mmol)’加蓋密閉後，移置於l〇°C之恆溫槽中攪拌。 5曰後加入二氣曱烧（80 mL)充份混合，再加入冰水（160 mL)，充份撥拌後兩相分離，有機相經飽和碳酸氫納水溶 液清洗（1 X 50 mL)後用無水硫酸鈉除水，減壓蒸乾溶 劑，得黏滯性油狀化合物7 (2.45 g，51%)。 化合物7之分析數據如圖7A及7B所示： IR (neat) v 3289 and 1544 (NH), 1750 and 1666 (CO) cm·1. ]H NMR (CDC13) δ 6.28 (d, J = 3.6 HZ, 1 H, H,)} 5.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 Η, NH), 5.46 (dd, J = 3.2 and 1.4 Hz, 1 H, H4), 5.29 (dd, J = 11.4 and 3.3 Hz, 1 H, H3), 4.79 (m, 1 H, H2), 4.48 (t, J = 6.9 Hz, 1 H, H5), 4.19 (m, 2 H, H6), 2.17 (s, 3 H, CH3), 2.10 (s, 3 H, CH3), 2.03 (s, 3 18 201201845 H, CH3), 2.01 (s, 3 H,CH3). ,3C NMR (CDC13) δ 170.65, 170.48, 170.26 and 169.95 (CO), 94.97 (C〇, 69.73 (C5), 67.27 (C4), 66.48 (C3), 61.06 (C2), 49.12 (C6), 22.91, 20.56, 20.52 and 20.49 (CH3). MSm/z330 (M+-C1). 八、化合物 8(6’-(N-Benzyloxycarbonyl)aminohexyl 2-acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-P-D-galactopyranosi de )之合成 取化合物 6 (0.72 g，2.86 mmol)，化合物 7(1.05 g， 2.86 mmol)，無水硫酸妈（0.3 g)及 mecuric cyanide (0.88 g，3.5 mmol)共置於曱苯（15 mL)與硝基甲烷（15 mL)之 混合液中，在室溫攪拌24小時後過濾，將濾液減壓濃縮， 用二氯甲烷（80 mL)溶解殘留物後，用水清洗（2 X 50 mL)，有机相經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，使用液相層 析法（Si02, CHC13 : CH3OH = 95 : 5)分離純化，得無色固 體化合物 8 (0.58 g，35 %)。 化合物8之分析數據如圖8A及8B所示： IR (KBr) v 3318 and 1543 (NH), 1748 and 1668 (CO) cm'1. 'H NMR (CDC13) δ 7.35 (m, 5 H, Ph), 5.94 (d, J = 8.4 Hz, NH), 5.33 (d, J = 3.0 H2, H4), 5.26 (dd, J = 11.3 and 3.2 Hz, 1 H, H3), 5.11 (AB, J = 12.3 Hz, 2 H, CH2Ph), 4.90 (br, 1 H, NH), 4.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 Η, H,), 4.12 (m, 2 H, H6), 4.02-3.81 (m, 3 H, H2, H5, and OCH2CH2), 3.48 (m, 1 H, OCH2CH2), 3.21 (m, 2 H, CH2N), 2.13 (s, 3 H, CH3), 2.05 (s, 3 H, CH3), 2.0 (s, 3 H, CH3), 1.94 (s 3 H, CH3), I. 51 (m, 4 H, OCH2CH2CH2CH2CH2)，1.34 (m, 4 H， OCH2CH2CH2CH2). 13C NMR (CDCI3) δ 170.44 and 156.56 (CO), 19 201201845 136.64, 128.49, 128.04 and 127.84 (Ph), 100.73 (C,)5 70.51, (C5), 69.36 (C4), 69.34 (C3), 66.79 (CH2Ph), 66.53 (OCH2CH2), 61.44 (C6), 51.54 (C2), 40.55 (CH2NH), 29.70 (OCH2CH2), 28.93 (NHCH2CH2), 25.89 (OCH2CH2CH2), 25.07 (CH2CH2CH2N), 23.35 (CH3CONH), 20.67 (CH3COO). lH NMR (CD3OD) δ 7.34 (m, 5 H, Ph), 5.32 (d, J = 3.3 Hz, 1 H, H4), 5.05 (m, 3 H, H3 and CH2Ph), 4.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 Η, H,), 4.15-3.95 (m, 4 H, H2, H5 and H6), 3.83 (m, 1 H, OCH2), 3.48 (m, 1 H, OCH2), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, CH2N), 2.13 (s 3 H, CH3), 2.01 (s, 3 H, CH3), 1.94 (s, 3 H, CH3), I. 91 (s，3 H，CH3)，1.51 (m，4 H，OCH2CH2CH2CH2CH2)，1.34 (m， 4 H, OCH2CH2CH2CH2). ,3C NMR (CD3OD) δ 173.52, 172.13 and 171.11 (CO), 158.88, 138.55, 129.49 and 128.96 and 128.74 (Ph), 102.66 (C,), 72.17 (C5), 71.76 (C4), 70.70 (C3), 68.25 (CH2Ph), 67.27 (OCH2CH2), 62.79 (C6), 51.69 (C2), 41.73 (CH2N), 30.89 (OCH2CH2), 30.51 (NHCH2CH2), 27.45 (OCH2CH2CH2), 26.68 (CH2CH2CH2N), 22.93 (CH3), 20.65 (CH3). MS m/z 521 (M+ -CH3). 九 、 化合物 9(6’_Aminohexyl 2-acetamio-3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-p-D-galactopyranoside (ah-GalNAc4))之合成 取化合物8 (0.66 g，1.14 mmol)溶於乙醇（20 mL)，加 入10% Pd/C (0.08 g)，置於加氫裝置中，於50psi之氫氣 下震盪。約15〜24小時後過濾，將濾液減壓蒸乾，得化合 物 9(ah-GalNAc4 ) (0.51 g，100 %)。 化合物9(ah-GalNAc4 )之分析數據如圖9A及9B所示： 20 201201845 IR (neat) v 3256 and 3377 (NH2), 1747 and 1657 (CO) cm'1. 'H NMR (CD3OD) δ 5.33 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, H4), 5.05 (dd, J = 11.4 and 3.3 Hz, 1 H, H3), 4.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 Η, H,), 4.18-3.97 (m, 4 H, H2, Hs and H6), 3.86 (m, 1 H, OCH2), 3.52 (m, 1 H, OCH2), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2 H, CH2N), 2.14 (s, 3 H, CH3), 2.02 (s, 3 H, CH3), 1.94 (s, 3 H, CH3)，1.93 (s，3 H，CH3)，1.46 (m，4 H，OCH2CH2CH2CH2CH2)， I. 42 (m, 4 H, OCH2CH2CH2CH2). 13C NMR (CD3OD) δ 172.03, 171.97 and 171.61 (CO), 102.66 (C〇, 72.12 (C5), 71.76 (C4), 70.64 φ (C3), 68.17 (OCH2), 67.72 (C6), 51.52 (C2), 40.75 (CH2N), 30.19 (OCH2CH2), 28.36 (CH2CH2N), 27.02 (OCH2CH2CH2), 26.35 (CH2CH2CH2N), 22.95 (CH3), 20.58 (CH3). MS m/z 446 (M+), 387 (M+ - CH3 COO). 十、化合物10(6-〔3’，6’-Diaza-5’-oxo-3’-(2”-triphenylmethylthioethyl)-8，-triphenylmethylthio〕octanamidohexyl β-Ν-acetylgalactoseamine per-o-acetate)之合成 φ 取化合物 5 (1.93 g，2.63 mmol)、化合物 9(1.18 g，2.63 mmol)，三乙胺（triethylamine) (1.84 mL，13.2 mmol) 、1，3-二環己碳二亞胺（l，3-dicyclohexylcarbodiimide) (1.63 g， 7.88 mmol)及 N-羥基琥ίέ 醯亞胺（N-hydroxysuccinimide) (0.45g，3.94mmol)，再將氣仿（80 mL)加入並均放置於250 mL圓底燒瓶中，加熱迴流48小時。冷卻，加入NaHC03 水溶液清洗(2 X 50 mL)，有机相經無水硫酸鈉乾燥後減壓 濃縮，使用液相層析法(Si02, CHC13 : CH3OH = 95 : 5)分 離純化，得化合物10 (1.79 g，58 %)。 21 201201845 化合物10之分析數據如圖10A及10B所示： IR (neat) v 3287 and 2929 and 1538 (NH), 1748 and 1658(CO) cm'1. lH NMR (CDC13) 67.38 (m, 3 H, Ph), 7.21 (m, 12H, Ph) , 7.07 (NH), 6.84 (NH), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, NH), 5.36 (d, J = 2.4 Hz, H4), 5.36 (dd, J = 17.4 Hz, 1 H, H3), 4.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, HO, 4.15 (m, 2 H, H6), 4.00-3.80 (m, 3 H, H2, H5, and OCH2CH2), 3.45 (m, 1 H, OCH2CH2), 3.15 (m, 2 H, CH2N), 3.00 (s, 2 H, CH2CO), 2.95 (m, 4 H, CH2CO and CH2NH), 2.52 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2N), 2.41 (t, J = 6.3 Hz, CH2S), 2.32 (t, J = 6.0 Hz, CH2S). 2.03 (s, 3 H, CH3), 1.99 (s, 3 H, CH3), 1.95(s, 3 H, CH3), 1.94 (s 3 H, CH3), 1.40 (m，4 H, OCH2CH2CH2CH2CH2)，1.22(m，4 H， OCH2CH2CH2CH2). ,3C NMR (CDC13) δ 170.51 and 170.45 and 170.42 and 170.35 and 169.82 and 169.65 (CO), 144.53, 144.45, 129.51, 129.45, 128.04, 127.99, 126.96 and 126.85 (Ph), 100.73 (CO, 70.53, (C5), 70.01 (C4), 69.37(C3), 67.18 (OCH2CH2), 66.95 and 66.86 (CPh3), 61.51, 58.54and 57,.99 (CH2), 54.05 (C6), 51.63 (C2), 38.64 and 38.05 (CH2NH), 32.04 and 30.18(CH2S). 29.21 (OCH2CH2), 28.93 (NHCH2CH2), 26.08 (OCH2CH2CH2), 24.95 (CH2CH2CH2N), 23.40 (CH3CONH), 20.72 (CH3COO). 十一 、 最 終產物 （6- ί 3’，6’-Diaza-5’-oxo-3’，（2’’-triphenylmethyl thioethyl)-8’-triphenylmethylthio 〕 octanamidohexyl β-Ν-acetylgalactosamine) (OCTAM-ah-GalNAc )之合成 取化合物10(1.79g，1.54 mmol)加入無水曱醇（30 mL) 溶解後，再力〇 入 Sodium methylate solution Natrium 22 201201845 methylat-Losung ( 0.5M CH3ONa/CH3OH) (0.6 mL)此溶液， 並在室溫下攪拌30分鐘。在冰浴狀態下緩慢滴入0.IN HC1 水溶液，調PH值為6即可，減壓濃縮，使用液相層析法（Si02, CHC13 : CH30H =90 : 10)分離純化，得 OCTAM-ah-GalNAc 產物（1.30 g，81 %)。 化合物OCTAM-ah-GalNAc之分析數據如圖11A及 11B所示： IR (neat) v 3300 (OH), 2930 and 1539 (NH), 160 (CO) cm*1. 'H NMR ( DMSO) 7.95 (NH), 7.80 (NH), 7.60 (d, J = 6 Hz, NH), 67.35 (m, 3 H, Ph), 7.21 (m, 12H, Ph), 4.58 (d, J = 2.6 Hz, H4), 4.50 (dd, J = 15Hz, 1 H, H3), 4.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, H〇, 4.20 (d, 2 H, H6), 3.70-3.60 (m, 3 H, H2, H5, and OCH2CH2), 3.48 (m, 1 H, OCH2CH2), 2.95 (m, 4 H, CH2CO and CH2NH), 2.85 (t, J = 6.2 Hz, 2 H, CH2N), 2.25 (t, J = 6.3 Hz, CH2S), 2.18 (t, J = 6.0 Hz, CH2S). 1.76 (s, 3 H，CH3)，1.38-1.22 (m, 4 H, OCH2CH2CH2CH2CH2)， 1.16(m，4 H，OCH2CH2CH2CH2).13C NMR (DMSO) δ 170.43 and 170.22 and 170.03 (CO), 145.15, 145.08, 129.77, 129.73, 128.70, 127.41(Ph), 102.03 (C,), 79.85, (C5), 75.92 (C4), 72.22 (C3), 68.67 (OCH2CH2), 68.21 (OCH2CH2), 61.14, 58.51 and 58.18 (CH2), 54.49 (C6), 52.78 (C2), 38.89 and 37.97 (CH2NH), 32.04 and 29.82 (CH2S). 29.75 (OCH2CH2CH2), 26.86 (CH2CH2CH2N)5 25.80 (CH3CONH), 23.76 (CH3COO). 其他實施例 所有說明書中之特徵均可以任何方式結合，每一此說 23 201201845 明書中揭示之特徵均可以使用相同、相等或類似目的之替 代特徵而置換。因此，除非另有說明，每一揭示之特徵僅 為相同或相似特徵之廣泛系列中的例子。從上述描述，熟 習該項技術領域者可輕易確知本發明之必要特徵，在不偏 離本發明之精神與範圍之下，將可達成具有通常知識者將 意識到可以多樣化之改變及修飾而適用於各種的用法或情 況。對各種本實施例中揭示之反應劑、硫醇保護基、還原 劑等藥劑、減壓過濾、液相層析等的材料器材等修改、替 換，在不偏離本發明之創新精神與範圍之下，均可由所屬 技術領域中具有通常知識者實行。故本發明應不侷限於如 後申請專利範圍所請及其均等之發明。因此，其他實施例 亦在後述請求項之範圍内。 所有說明書中提及之專利及刊物表示本發明所屬領域 通常知識者程度。本文中提及之專利及刊物均以其各自全 文引用，且視為每個專利或刊物均明確獨立地全文引用。 24 201201845 【圖式簡單說明】 圖1為本發明實施例中化合物1之分析數據，其中圖1A 為化合物1之1H NMR (CDC13)光譜，圖1B為化合物1之13C NMR (CDC13)光譜。 圖2為本發明實施例中化合物2之分析數據，其中圖2A 為化合物2之1H NMR (CDC13)光譜，圖2B為化合物2之13C NMR (CDC13)光譜。 圖3為本發明實施例中化合物3之分析數據，其中圖3A 為化合物3之1H NMR (CDC13)光譜，圖3B為化合物3之13C NMR (CDC13)光譜。 圖4為本發明實施例中化合物4之分析數據，其中圖4A 為化合物4之1H NMR (CDC13)光譜，圖4B為化合物4之13C NMR (CDC13)光譜。 圖5為本發明實施例中化合物5之分析數據，其中圖5A 為化合物5之1H NMR (CD3OD)光譜，圖5B為化合物5之13C NMR(CD3OD)光譜。 圖6為本發明實施例中化合物6之分析數據，其中圖6A 為化合物6之1H NMR (CDC13)光譜，圖6B為化合物6之13C NMR (CDC13)光譜。 圖7為本發明實施例中化合物7之分析數據，其中圖7A 為化合物7之1H NMR (CDC13)光譜，圖7B為化合物7之13C NMR (CDC13)光譜。
圖8為本發明實施例中化合物8之分析數據，其中圖8A 為化合物8之1H NMR (CDC13)光譜，圖8B為化合物8之13C NMR (CDC13)光譜，圖8C為化合物8之1HNMR (CD3OD)光譜，圖8D 25 201201845 為化合物8之13C NMR (CD3OD)光譜。 圖9為本發明實施例中化合物9之分析數據，其中圖9A 為化合物9之1H NMR (CD3OD)光譜，圖9B為化合物9之13C NMR(CD3OD)光譜。 圖10為本發明實施例中化合物10之分析數據，其中圖10A 為化合物10之1HNMR(CDC13)光譜，圖10B為化合物10之13C NMR(CDC13)光譜。 圖11為本發明實施例中化合物11之分析數據，其中圖11A 為化合物11之lHNMR(DMSO)光譜，圖11B為化合物11之13C NMR (DMSO)光譜。 【主要元件符號說明】 無 26
Claims (1)
- 201201845 七、申請專利範圍： 1.一種含單醣與二氮二硫（n2s2)配位子之雙官能基化 合物，其結構如下所示：其中，R係為氫或硫醇保護基。 2. 如申請專利範圍第1項所述之雙官能基化合物，其中 硫醇保護基係選自苯酮基（COC6H5)及曱氧苄基 (CH2C6H4OCH3)所組成之群。 3. —種含單醣與二氮二硫（N2S2)配位子之雙官能基化 合物，其結構如下所示：4.一種含單醣與二氮二硫（N2S2)配位子之雙官能基 化合物之製備方法，包含： (1)準備如化學式I所示之有機配位子； CPh3 CPh327 201201845 (2) ·準備如化學式π所示之半乳糖苷；(3).將如化學式〗之有機配位子中的羧酸經活化後與 如化學式Π之半乳糖苷進行醢胺化反應，其後水解得產物。 5·如申請專利範jg第4項所述之製備方法，其中&之有 機配位子係預先進行硫醇保護反應。 6. 如申明專利範圍第5項所述之製備方法，其中硫醇保 護反應所用之硫醇保護基係選自苯酮基(c〇C6H5)、甲氧苄 基(CH2C6H4〇CH3)及三苯甲基所組成之群。 7. 如申請專利範圍第4項所述之製備方法，其中b之半 乳糖苷之（CH2)6NH2係預先進行氨基保護反應。 8. 如申請專利範圍第7項所述之製備方法，其中氨基保 δ蒦反應所用之氣基保濩基係為氯碳酸节g旨（benzyl chlorocarbonate ) 或二碳酸二-三級丁基醋 (di-tert-butyl-dicarbonate)或三氟乙酸乙酯（ethyl trifluoroacetate) ° 9. 如申請專利範圍第4項所述之製備方法，其中b.之半 乳糖苷係將如化學式ΠΙNHAc 化學式m 28 201201845 ίο如申^&物氫化後，以液相層析法分離純化而得。 析、、i· # u μ專引範圍第9項所述之製備方法，其中液相層 析法係_膠作為液相層析管柱。 U’，醫藥組合物，其係包含： 專利範圍第1項或第3項所述之雙官能基化合 物，及 ，、°物其係為放射性核種、標把性物質之任一種 組合。 ^ 12. 如中請專利範圍第u項所述之醫藥組合物，其中該 放射|1_選自於錯(Te)、銖⑽）、銦㈤、前述元素之 化合物之任一種或其組合。 13. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組合物，其中前 述元素之化合物係指氧化物。 14. 如申請專利範圍第丨丨項所述之醫藥組合物，其中標 靶性物質係指胜肽或蛋白質。15. —種含單醣與二氮二硫（n2s2)配位子之雙官能基化 合物之用途’其係將如申請專利範圍第1項或第3項所述 之雙官能基化合物與放射性核種及肝細胞表面去唾液酸醣 蛋白受體如丨&1〇层1丫〇〇?1*0以111^(^扒01*，八80?1〇鍵結。 29
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