TW201201824A - Expression modulator for clock gene period - Google Patents

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201201824 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種時鐘基因之表現調節劑，更詳細而 言’係關於時鐘基因Period之表現調節劑、以及含有其之書 夜節律調整劑》 【先前技術】 地球上之幾乎所有生物之體内均具有以約24小時為週期 進行自發性波動之「生物時鐘」。一般認為生物時鐘會引起 稱為起晝夜節律（circadian rhythm)之生物學之畫夜變化， 支配以生物之睡-醒週期為首之體溫、血壓、激素分泌、代 謝、進而心身之活動、飲食等各種生物現象（活動）之晝夜變 化。近年來，指出晝夜節律紊亂係睡眠障礙、皮膚疾病、 生活習慣病、進而憂鬱症等精神神經疾病等各種心身之症 狀或疾病之主要發病原因。 如圖1所示，生物時鐘係由含有稱為「時鐘基因（ci〇ck §叫」之基因娱的節律產生系統所控制，於哺乳類之情形 時，藉由促進 /抑制 CLOCK、BMAL1、peri〇d、crypt〇chr〇me 之4種編碼成為核心之蛋白質的基因之轉錄而形成之回饋 迴路（feedback 1。。？)成為時鐘分子機構之核心&㈣該回 饋迴路刻畫約24小時之節律而形成晝夜節律。. 現已料，晝夜節律之控制中枢（中插時鐘）雖然存在於 下視丘之視又上核’但於肝臟、腎臟、皮膚等末梢組織中 亦表現時鐘基因，由相同之系統形成晝夜節律。末梢之時 鐘基因之表現係由來自視又上核之訊號進行調節，進而亦 I55189.doc 201201824 已知糖皮質素、兒茶酚胺、血管緊張素II等之訊號刺激因子 係直接控制末梢組織或細胞之時鐘基因之表現而形成生理 節律。近年來，目前係於纖維母細胞等培養細胞中添加糖 皮質素、腺苷酸環化酶活化劑（forskolin)或血清等刺激因子 使表現節律同步而於活體外誘導時鐘基因表現之晝夜節 律’並將其表現作為指標來評價晝夜節律（非專利文獻 1 〜3) 〇 現已明確，時鐘基因係作為轉錄因子而直接控制其他基 因之表現節律，進而經由激素分泌之調節等而間接控制大 量基因之晝夜表現，若生物體内之時鐘基因之表現節律發 生紊亂，則生物器官之機能或内分泌系會出現損傷，而引 起以高血壓等生活習慣病為首之各種疾病（非專利文獻4)。 例如’有報告稱肥胖者於時鐘基因之表現方面存在異常， 又，亦報告有與憂鬱症或癌症等之相關性。進而亦已知時 釦基因係調節皮膚之各種生理機能之晝夜節律，有報告稱 於使用正常人類皮膚纖維母細胞之實驗中，〗型膠原基因於 與時鐘基因Peri〇d2相同之表現圖譜中係具有晝夜節律而進 行表現（非專利文獻5)。 因此，藉由調節時鐘基因之表現，可調整由此控制之生 物之各種行為節律或生理機能之畫夜節律，業界強烈期望 開發出可調節時鐘基因之表現的藥劑。 [先前技術文獻] [非專利文獻] [非專利文獻 1] Okamura H·，（2004) Clock genes in cell 155189.doc 201201824 clocks: Roles, Actions, and Mysteries. Journal of Biological Rhythms, 19 (5)； 388-399 [非專利文獻2] Balsalobre A.，Damiola F.，and Schibler U., (1998) A serum shock induces circadian gene expression in mammalian tissue culture cells. Cell, 93; 929-937 [非專利文獻 3] Yagita K·，Tamanini F·， van der Horst G·， and Okamura H., (2001) Molecular mechanisms of the biological clock in cultures fibroblasts. Science, 292; 278-281 [非專利文獻4] Hastings M·，O’Neill JS.，and Maywood ES.，(2007) Circadian clocks: regulators of endocrine and metabolic rhythms. Journal of Endocrinology, 195; 187-198 [非專利文獻5]泉香津代等人、具有晝夜節律之皮膚生理 基因之探索、日本分子生物學會第32次年會主旨2P-0009 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明鑒於如上述之情況，其目的在於提供一種可調節 作為生物時鐘之核心基因之Period之表現的藥劑。 [解決問題之技術手段] 本發明者發現：於培養細胞中，特定植物之萃取物或精 油可誘導時鐘基因Period之表現節律進而促進其表現，從而 完成本發明。 本發明之Period基因表現調節劑之特徵在於··含有選自由 山金車萃取物、曰本萍蓬草萃取物、紅茶萃取物、山椒萃 155189.doc 201201824 取物、杜松子油、雪松油、薰衣草油、丁香花苞油、絲柏 油 '玫瑰油、伊蘭油、白松香油、苦橙葉油、胡椒油、麝 香草油、羅勒油及β-丁香烯所組成之群中之1種以上作為有 效成分。該等特定植物之萃取物或精油可調節時鐘基因之 表現至今為止完全不為人知。 於本發明中，所謂基因表現調節，除促進基因之表現以 外’亦包括調節基因之表現節律（相位或週期）。 本發明之晝夜節律調整劑含有上述peri〇d基因表現調節 劑。如上所述，時鐘基因可藉由直接或間接地控制生物器 官之機能或與内分泌系相關之各種基因之晝夜表現，調節 作為生物時鐘之核心基因之Period基因之表現，而調整由其 控制之生物之各種行為節律或生理機能之晝夜節律。 [發明之效果] 本發明之Period基因表現調節劑均為生藥或香料，可應用 於經皮、經口、吸入等各種投予方法，且可於醫藥、準藥 品、化粧料、食品、雜貨、衣料等各種態樣中使用，可有 效地調節Period基因之表現而改善由晝夜節律之不調引起 之各種心身及皮膚之症狀或疾病。 進而認為，本發明之Period基因表現調節劑中調節玻尿酸 合成酶（Has)基因之表現節律者可促進其表現，故而可調整 皮膚產生玻尿酸之晝夜節律’並且可提高其產生量而改善 皮膚機能。 【實施方式】 本發明之Period基因表現調節劑係以特定植物之萃取物 I55I89.doc 201201824 或精油作為有效成分。 作為可調節Period基因表現之植物之萃取物，可列舉··選 自山金車、曰本萍蓬草、紅茶及山椒中之生藥萃取物。此 等生藥之詳細内容可參照曰本通用化粧品原料集第4版（藥 事曰報）。 上述生藥萃取物可藉由常法獲得，例如可將成為各萃 取物之來源的植物與萃取溶劑一併浸潰或加熱回流後進 行過濾、濃縮而獲得。作為萃取溶劑，只要為通常用於 萃取之溶劑則可任意使用，例如可將水、曱醇、乙醇、 丙一醇、1，3 -丁二醇、甘油等醇類、含水醇類、氣仿、二 氯乙烷、四氯化碳、丙酮、乙酸乙酯、己烷等有機溶劑 等分別單獨使用，或者組合使用。利用上述溶劑萃取而 獲得之萃取物可直接使用，或者使用將經濃縮之萃取物 使用吸附法例如離子交換樹脂而除去雜質而獲得者、或 利用多孔聚合物（例如Amberlite XAD-2)之管柱進行吸附 後利用曱醇或乙醇進行溶出並濃縮而獲得者。又，亦可 使用藉由分配法、例如利用水/乙酸乙酯進行萃取而獲得 之萃取物等。 該等生藥萃取物均於市場上有售，以下簡單地說明各生 藥萃取物。 山金車萃取物係菊科（c〇mp〇sitae)之山金車（八…以 montana)之萃取物，適宜為利用5〇%乙醇等萃取山金車之花 而獲得者。 曰本萍蓮草萃取物係睡蓮科（Nymphaeaceae)之曰本萍蓬 155189.doc 201201824 草（Nuphar japonicum)之萃取物，適宜為利用50%乙醇等萃 取曰本萍蓬草之根莖而獲得者。 紅茶萃取物係茶科（Theaceae)之红茶（Thea sinensis L. var. assamica)之萃取物，適宜為利用30%乙醇等萃取紅茶之 葉而獲得者。 山椒萃取物係芸香科（Rutaceae)山椒屬之山椒 (Zanthoxylumpiperitum)之萃取物，適宜為利用70%乙醇等 萃取山椒之果皮而獲得者。 作為可調節Period基因表現之植物之精油（香料），可列 舉：杜松子油、雪松油、薰衣草油、丁香花苞油、絲柏油、 玫瑰油、伊蘭油、白松香油、苦橙葉油、胡椒油、麝香草 油、羅勒油及β- 丁香烯。該等香料均於市場上有售以下 簡單地進行説明。 杜松子油係對作為扁柏科之常青樹的杜松子（Juniperus communis L)之枝葉等進行水蒸氣蒸餾而獲得之精油。 雪松油係藉由水蒸氣蒸餾自雪松（Cedrus)屬之木材所獲 得之精油。 薰衣草油係對作為屬於唇形花科之小灌木的薰衣草 (Lavandula 〇fficinalis)之摘取花朵進行水蒸氣蒸餾而獲得 之精油。 丁香花苞油係藉由將桃金孃科丁香（Eugenia caryophyllata)開花前之花爸乾燥並進行水蒸氣蒸餾而獲得 之精油。 絲柏油係對絲柏（Cupressus sempervirene)之枝葉等進行 155189.doc 201201824 水蒸氣蒸餾而獲得之精油。 玫.瑰油係對捲心玫瑰（Rosa centif〇lia 或大馬士革玫瑰 (R〇sa damascena腿1.)等薔薇之花進行水蒸氣蒸餾而獲得 之精油》 伊蘭油係、將屬於番篇枝科（八贿扣咖）之植物（C謝哪 〇 ata)之化於此狀態下進行水蒸氣蒸顧，或者利用石油趟 等對鮮花進行溶劑萃取而獲得之精油。 白松香油係對自㈣科之白松香（Ferula㈣㈣㈣及 近緣屬種植物之葉或芽渗出之橡膠狀之浸出物進行水蒸氣 蒸餾而獲得之精油。 古橙葉油係對云香科之苦撥（citrus巳㈣此㈣之葉等進 行水蒸氣蒸餾而獲得之精油。 ㈣作為屬於胡㈣之多年生植物的胡椒（Piper 之聚果進行水蒸氣蒸潑而獲得之精油。 麝香草油係對作為唇形花科之多年草的麝香草㈣麵 VUlg_L.)之草本進行水蒸氣_而獲得之精油。 ㈣油係、對作為唇形花科之__年草的羅勒（〇cimum aS1 _L.)之地上草本進行水蒸氣蒸館而採集之精油。 及於％主要為丁香等桃金镶科植物'f衣草油等植物 及精油中存在之天然倍半祐類。 本發明之_基因表現調節劑可含有上述植物之萃 取物（生藥則油（㈣）U種 ^之卒 忒楂以上。例如亦可將上 述生樂之1種或2種以上、盥香 ^ /、管枓之1種或2種以上組合調 §己c 155I89.doc 201201824 本發明之晝夜卽律調整劑含有作為peri〇d基因表現調節 劑之上述植物之萃取物或精油之1種或2種以上。 本發明之Period基因表現調節劑可單獨使用，亦可與具有 其他時鐘基因之表現調節作用之藥劑組合使用。 作為其他時鐘基因’例如可列舉：Bmal基因、

Bmal2)、Clock基因、隱花色素（crypt〇chrome)基因、白蛋 白D位點結合蛋白質（Dbp，albumin site D binding卩⑺^^) 基因、E4BP4基因、Npas2基因、Rev_erb基因等，其中較 佳為與作為生物時鐘之其他核心基因的Bmal、Clock及/ 或隱花色素基因、尤其是Bmal基因之表現調節劑組合使 用。 如圖1所示’於晝夜節律產生系統中，作為Bmal基因之表 現產物的BMAL1與CLOCK形成異質二聚物，促進Peri〇d基 因之轉錄，另一方面，所表現之pERI〇D(pER)與 CRYPTOCHROME(CRY)形成異質二聚物，控制BMALa CLOCK之活性，而形成以24小時為週期波動之回饋迴路。 於哺乳類體内，Bmal基因與Period基因大致以錯開12小時 之相位分別刻畫晝夜節律而獲得表現，Bmal之表現於夜間 增加’另一方面’ Period之表現於白天增加。因此，認為藉 由一併調節Period基因與Bmal基因之表現，調節生物時鐘 之核心迴路，可更有效地調整晝夜節律。

Bmal基因表現調節劑並無限定，例如可列舉：作為生藥 之扁柏、綠藻、蛇麻草及山椒等之萃取物，以及作為香料 之杜松子、薰衣草、尤加利、乳香、絲柏、玫瑰草、松針、 155189.doc •10· 201201824 玫瑰、伊蘭樹、欖香樹、苦橙葉、胡椒、麝香草及洋甘菊 等之精油。確認於培養皮膚纖維母細胞中，該等生藥戍香 料可誘導Bmal基因之表現節律，又，可促進其表現。 進而，本發明之Period基因表現調節劑及晝夜節律調整劑 可單獨使用此等，亦可包含於各種對象物中。根據其對象 物之種類，除上述必須成分以外，亦可進而含有任竟構成 要素。 例如，於對象物為皮膚外用劑之情形時，亦可根據其劑 型（例如液劑、粉末劑、顆粒劑、喷霧劑、固形劑、凝膠劑、 貼劑、栓劑等），或製品形態（例如化粧料、醫藥品、準藥品 等），而一併含有通常此種皮膚外用劑中所含有之任意成分 與上述Period基因表現調節劑。皮膚外用劑之概念包括應用 於皮膚（亦包括頭皮、頭髮、指曱）之全部組合物，例如包括 基礎化粧料、彩粧化粧料、毛髮化粧料、皮膚或者毛髮清 洗料等化粧料，或軟膏劑、貼劑、栓劑、牙膏等各種醫藥 品或準藥品等。其劑型亦無特別限定，例如包括水溶液系、 可溶化系、乳化系、油液系、凝膠系、漿料系、軟膏系、 噴霧系、水-油雙層系、水-油-粉末三層等任意劑型。於皮 膚外用劑為化粧料之情形時，例如可列舉.·香水、淡香水、 古龍水、乳霜、乳液類、化粧水、粉底類、蜜粉、口紅、 肥皂、洗髮精/潤絲精類、沐浴乳、保濕沐浴乳、爽身粉類、 浴劑類等。 又，本發明之Period基因表現調節劑可包含於例如芳香 劑、除臭劑、香黃蟻燭、黨香、文具 '錢包、皮包、鞋子 155189.doc 201201824 等任意雜貨類’或例如内衣、西裝、帽子、長襪、短機等 任意衣類，或者例如散劑、顆粒、錠劑、膠囊劑等各種形 態之補充品（營養補充食品）’點心、飲料等任意食品等中y 進而，於Period基因表現調節劑含有上述精油（香料）之情形 時，只要可獲得本發明之效果，則亦可於吸人醫藥品^ 中散佈劑之類的吸入製品中使用。 再者，雖然例示了本發明之Period基因表現調節劑之使用 態樣，但並不限定於該等，只要可實現本發明之效果，則 可以任意態樣使用。又’除本發明之PedGd&因表現調節劑 以外’只要無損本發明之效果，則可根據具體態樣調配其 他具有畫夜郎律調整作用之藥劑。 對象物中之本發明之Period基因表現調節劑之調配量可 根據所使用之生藥或香料之種類或形態、對象物等而適宜 選擇’並無特別限定’例如相對於對象物之總質量較佳 為0.00001〜100質量％，更佳為〇 0001〜50質量％， 0.0001 〜20質量％。 ’ 再者’本發明之period基因表現調節劑或晝夜節律調整 劑或調配有其之對象物之具體應用只要與晝夜節律之調 整相關’則無特別限^。例如可應用於如下各症狀之預 防、改善或治療等··時差症候群、輪班工作症候群、睡眠 週期延遲症候群、非24小時睡_醒週期症候群、具有晝夜 節律睡眠障礙之憂㈣態等，進而此等晝夜節律損傷所併 發之失眠、身體機能不調、注意力缺乏、意志減退、皮膚 粗糙等》 I55I89.doc 12 201201824 [實施例] 以下，列舉實施例具體地說明本發明，本發明並不限定 於下述實施例。再者，作為培養細胞，可使用皮膚纖維母 細胞、上皮細胞、内皮細胞、色素細胞、脂肪細胞、神經 細胞等各種細胞，本實施例係使用人類皮膚纖維母細胞進 行評價。由於時鐘基因之核心系統於任一生物種及細胞種 中均為共通’故而認為於人類皮膚纖維母細胞中之評價結 果亦可反映於其他生物種及細胞種。又，於人類體内，已 知Period基因存在peri〇dl、Period2及Period3之3種，認為 相同基因簇會顯示相同之行為，本實施例係測定peri〇d i之 表現作為代表例》 使用培養人類皮膚纖維母細胞之時鐘基因表現節律評價系 之研究 確認利用使用培養人類皮膚纖維母細胞之系可評價時鐘 基因表現之晝夜節律。 培養人類皮膚纖維母細胞係購買源自正常成人皮膚之纖 維母細胞（Cell Application, Inc)而用於實驗。將該培養人類 皮膚纖維母細胞接種至添加有1 〇%FBS、20 mM之HEPES、

GlutaMAX、抗菌劑之DMEM培養基中，於37°C、5% C02 下進行培養。於培養第6天，分別以成為5〇 ng/mi、1() μΜ 之方式向各孔中添加腎上腺皮質素或腺苷酸環化酶活化 劑，將剛添加後設為〇小時，隨時間經過對細胞進行取樣。 使用市售之RNA萃取試劑套組，自細胞萃取RNA，使用市 售之 PCR引子（perfect Real Time primer，TAKARA bi〇公 155189.doc •13- 201201824 司）’藉由RT-PCR法測定目標基因之表現量。作為時鐘基 因，對與核心系統相關之Peri〇dl及BmaUi表現量進行定 量。同樣地，定量作為管家基因之RpLp〇之表現量並用作 内部標準，算出目標基因相對於RPLP0之表現量的相對表 現量。 一般認為，於生物體内腎上腺皮質素等之糖皮質素與末 梢組織等之生物時鐘之調節相關，早上起床時腎上腺皮質 素之血中濃度上升而重設生物時鐘。於培養細胞中通常 各個細胞係於分散之時間點刻畫節律，但藉由利用腎上腺 皮質素或腺苷酸環化酶活化劑之類的訊號刺激因子進行刺 激’可使時鐘基因表現節律同步而誘導晝夜節律。 將結果示於圖2。確認藉由利用腎上腺皮質素或腺苷酸環 化酶活化劑進行刺激，Peri〇d丨之表現於刺激後約2小時形成 峰，又，Bmall之表現於刺激後約16小時形成峰，該等均刻 畫約24小時週期之盡夜節律而獲得表現。 關於Period基因表現調節效果之試驗物質之評價 由上述結果可見’於培養人類皮膚纖維母細胞評價系 中’Pedodl刻晝於利用藥劑之刺激之約2小時後表現量形成 峰的晝仪節律’將刺激之2小時後之Period 1基因表現量作為 指標’對試驗物質之Period基因表現調節效果進行評價。再 者’為了確認Period基因表現節律之誘導，亦一併測定刺激 之16小時後之peri〇dl基因表現量。 藉由與上述相同之方法，接種源自正常成人皮膚之纖維 母細胞（Cell Application，Inc) ’於培養第6天以成為1〇〇 ppm 155189.doc -14· 201201824 之方式添加各藥劑’於2小時後及16小時後對細胞進行取 樣。使用市售之RN A萃取試劑套組’自細胞萃取rn a，使

用市售之 PCR引子（Perfect Real Time Primer，TAKARA BIO 公司），藉由RT-PCR法測定peri〇dl基因之表現量。 進而，針對一部分試驗物質，同樣地測定與對皮膚保持 水刀發揮重要作用之玻尿酸之合成相關之玻尿酸合成酶 (HAS)之基因表現。作為has，已知有HAS1、HAS2、HAS3， 此處係以HAS2為代表進行調查。 定量作為管家基因之RPLP0之表現量，並用作内部標 準，算出目標基因相對於RPLP〇之表現量的相對表現量。 針對所獲得之值，進行Dunnett之多重比較檢定，與對照進 行比較，將於單側5%之顯著水準下具有顯著差異者判定為 有效。 圖3表示添加各種試驗藥劑、或者作為陽性對照之腎上腺 皮質素或腺苷酸環化酶活化劑後2小時及16小時後之 Periodl基因之相對表現量。 又’將2小時後之Peri〇dl基因之相對表現量示於下述表 1。關於一部分試驗物質，將16小時後之Has2基因之相對表 現量一併示於表1。 155189.doc -15· 201201824 [表i] 試驗物質 Period 1之相對表現量 (2小時後） Has2之相對表現量 (16小時後） 對照 ~ 0.23 4.6 ———T____ 生藥 山金皁 0.56** 紅茶 0.48* 曰本萍蓬草 0.51** 山椒 一 — 0.42* —---- 香料 _ 杜松于 —· 〜丨一— 0.67* 163** 雪松 0.7* 薰衣草 0.88** 丁香 1.11** 絲柏 - 1.29** 玫瑰 0.75* 1 伊蘭 1.08** 66** 白松香 0.76* 告燈葉 1.06** 胡椒 1.44** 78.8** 鹿棄贫 _ ---— 始含羊 1.81** 羅勒 0.68* |3- J 告;Ιψ 一丨— 0.44* 山金車萃取物、日本萍蓮草萃取物、紅茶萃取物、山椒 萃取物、杜松子油、雪松油、薰衣草油、丁香花苞油、絲 柏油、玫塊油、伊蘭油、白松香油、苦橙葉油、胡椒油、 靡香草油、羅勒油及β- 丁香烯與作為陽性對照之腎上腺皮 質素及腺苷酸環化酶活化劑同樣地，誘導於刺激後約2小時 形成峰之表現節律’進而與對照相比顯著提高Peri〇di基因 之表現罝，顯示此等生藥或香料可調節PeH〇d基因表現。 進而杜松子、伊蘭樹、及胡椒由於促進16小時後之Has2 基因表現’故而提高皮膚之玻尿酸產纟，提示可改善或提 昇皮膚機能。 155189.doc 201201824 再者，本發明之Period基因表現調節劑可與Bmal基因表現 調節劑組合使用，此種Bmal基因表現調節劑並無限定，可列 舉：作為生藥之扁柏萃取物、綠藻萃取物、蛇麻草萃取物、 山椒萃取物’以及作為香料之杜松子油、薰衣草油、尤加利 油、乳香、絲柏油、玫瑰草油、松針油、玫瑰油、伊蘭油、 欖香脂油、苦橙葉油、胡椒油、麝香草油及洋甘菊油。此等 生藥或香料係藉由與上述相同之方法，於培養人類皮膚纖維 母細胞中以Bmall為代表對Bmal基因之表現節律進行調查， 結果禮認可誘導Bmal基因表現節律，又，可促進其表現。將 刺激16小時後之Bmall基因之相對表現量示於下述表2。 [表2] 試驗物質 Bmall之相對表現量 (16小時後） 對照 — 0.41 ' 生藥 —— 扁柏 0.64** — 綠藻 0.63** " 蛇麻草 0.55* ~ 山椒 0.6** 〜 香料 --- 杜松子 2.69** 薰衣草 1.2** ' 尤加利 1.73** 〜 乳香 1.09* 〜 絲柏 1.13** 玫瑰草 1.07* 松針 1.26** 〜 玫瑰 1.01* 伊蘭 4.25** 〜 欖香樹 1.3** 苦橙葉 1.13* ' 胡椒 1.98** —' 麝香草 1.5** 〜 洋甘菊 2.25** 155189.doc -17· 201201824 (調配例） 以下，揭示本發明之Period表現調整劑之 調配例，但本發 明之實施並不限定於以下内容。再者，下 述調配例係使用 麝香草油作為本發明之Period表現調整劑 ，但並不限定於 此，可同樣地調配上述可調節Period基因表現之生藥及/或 香料之1種或2種以上之混合物。調配量均以相對於製品热 量之質量％表示。 芳香劑 (1)醇 75.0 (2)純化水 剩餘量 (3)二丙二醇 5.0 (4)本發明之Period表現調整劑：麝香草油 10.0 (5)抗氧化劑 Β.0 (6)色素 適量 (7)紫外線吸收劑 適量 室内芳香劑 ⑴醇 8〇.〇 (2)純化水 剩餘量 (3)抗氧化劑 5.0 (4)本發明之Period表現調整劑：麝香草油 3.0 (5) 3-甲基·3曱氧基丁醇 5.0 (6) 一亞苄基山梨糖醇 5.0 薰香 (1)楠仔粉 75.5 155189.doc 201201824 (2) 苯甲酸鈉 15.5 (3) 本發明之Period表現調整劑：麝香草油 5.0 (4) 尤加利油 1.0 (5) 純化水 剩餘量 入浴劑 (1) 硫酸鈉 45.0 (2) 碳酸氫鈉 45.0 (3) 薰衣草油 9.0 (4) 本發明之Period表現調整劑：麝香草油 1.0 按摩用凝膠 (1) 赤藻糖醇 2.0 (2) 咖啡因 5.0 (3) 黃柏萃取物 3.0 (4) 甘油 50.0 (5) 羧基乙烯基聚合物 0.4 (6) 聚乙二醇400 30.0 (7) 乙二胺四乙酸三鈉 0.1 (8) 聚氧化烯（10)曱基聚矽氧烷共聚物 2.0 (9) 角鯊烷 1.0 (10) 氫氧化鉀 0.15 (11) 本發明之Period表現調整劑：麝香草油 1.0 按摩乳霜 (1) 固體石蠟 5_0 (2) 蜂蠟 10.0 155189.doc •19- 201201824 (3)凡士林 15.0 (4)液態石蠟 41.0 (5) 1,3-丁二醇 4.0 (6)單硬脂酸甘油酯 2.0 (7) ΡΟΕ(20)去水山梨醇單月桂酸酯 2.0 (8)觸砂 0.2 (9)咖啡因 2.0 (10)防腐劑 適量 (11)抗氧化劑 適量 (I2)本發明之Period表現調整劑：麝香草油 1.0 (13)純化水 剩餘量 芳香性纖維 於銅敍纖維素溶液（纖維素濃度10重量❶/。、銨濃度7重量 %、銅濃度3.6重量。/。）中，以相對於纖維素重量為〇卜2〇重 量％之範圍内添加、混合内包有本發明之Peri〇d表現調整劑 之微膠囊（粒徑50 μπι以下，精油於微膠囊中所占之比率為 5 0重量％)後’依據通常之濕式紡絲方法進行紡 絲’經過精 煉步驟、乾燥步驟，獲得芳香性纖維。 顆粒 (1)嚴糖素 0.1 (2)本發明之Period表現調整劑：麝香草油 0.1 (3)香味料 5.0 (4)賦形劑（Ceolus) 10.0 (5)麥芽糖醇 剩餘量 155189.doc -20· 201201824 錠劑（吸嚼型） (1) 肌醇 11.0 (2) 麥芽糖醇 21.0 (3) 蔗糖 0.5 (4) 鮭魚白萃取物（DNA Na) 0.1 (5) 酵母萃取物 0.1 (6) 本發明之Period表現調整劑：麝香草油 0.1 (7) 香味料 5.0 (8) 賦形劑 剩餘量 鍵劑 (1) 潤滑劑（蔗糖脂肪酸酯等） 1.0 (2) 阿拉伯膠水溶液（5%) 2.0 (3) 酸味料 1.0 (4) 著色料 適量 (5) 本發明之Period表現調整劑：麝香草油 0.1 (6) 糖質（粉糖或山梨糖醇等） 剩餘量 糖果 (1) 砂糖 50.0 (2) 飴糖 47.95 (3) 有機酸 2.0 (4) 本發明之Period表現調整劑：麝香草油 0.05 口香糖 (1) 砂糖 43.0 (2) 膠基質 30.95 155189.doc •21 - 201201824 10.0 (3) 葡萄糖 (4) 飴糖 16.0 (5) 本發明之Period表現調整劑：麝香草油 〇.〇5 該等調配例之製品藉由各製品形態之典型使用態樣之使 用試驗，可調節Period基因之表現而調整生物之晝夜節律。 【圖式簡單說明】 圖1係表示利用時鐘基因之晝夜節律產生系統之核心迴 路部分的概略圖； 圖2係表示於培養人類皮膚纖維母細胞中利用腎上腺皮 質素及腺苷酸環化酶活化劑之時鐘基因表現之晝夜節律之 誘導的圖表；及 圖3係表示於培養人類皮膚纖維母細胞中利用試驗物質 之Periodl基因表現調節的圖表。 155189.doc 22·

Claims (1)

1. 201201824 七、申請專利範圍： 1. 一種晝夜節律調整劑’其含有選自由山金車萃取物、日 本萍蓬草萃取物、紅茶萃取物、山椒萃取物、杜松子油、 雪松油、薰衣草油、丁香花苞油、絲柏油、玫瑰油、伊 蘭油、白松香油、苦橙葉油、胡椒油、麝香草油、羅勒 油及β-丁香烯所組成之群中之1種以上作為有效成分。 2. 一種Peri〇d基因表現調節劑，其含有選自由山金車萃取 物、曰本萍蓬草萃取物、紅茶萃取物、山椒萃取物、杜 松子油、雪松油、黛衣草油、丁香花乾油、絲柏油、玫 瑰油、伊蘭油、白松香油、苦橙葉油、胡椒油、麝香草 油、羅勒油及β_ 丁香烯所組成之群中之1種以上作為有改 155189.doc