TW201200132A - Surgical compositions containing sigma-receptor agonists - Google Patents

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201200132 六、發明說明： 【韻明所屬泛^技__^員域^ 有關申請案介紹 本申請案係在35 U.S.C. §119下主張2010年5月21曰申 請之美國臨時專利申請案第61/347，173號的優先權該臨時 專利申請案之全文在此併入本案以為參考資料。 發明領域 本發明一般而&係有關於手術用溶液且更明確地說， 係有關於含西格瑪-1受體促效劑之眼手術用注洗溶液及黏 彈性溶液。 發明背景 夕種4療程序(其包括傷口清潔、手術後#連預防、自 手術區域移除碎屑等)依賴手術用注洗溶液之用途。雖然與 老舊的技術味’許多歧的手姉序可以使組織之損傷 減至最小，但是某些棘手的程序對於所使用技術及材料仍 然很敏感。詳細地說，眼手術程序（諸如白内障手術及玻璃 體切除術）涉及很脆弱的組織(諸如角膜内皮層），因此幾乎 沒有犯錯的餘地且對此㈣組織有及該患者的視力傷害的 大可能性。這些程序巾有許多係依賴可㈣脆弱的眼組織 免於損傷之手術用注洗錢及轉性雜的㈣。因此， 對於改進眼手術技術及設備、以及相關的藥學產物(諸如手 術用注洗溶液及黏彈性溶液)有持續存在的需要。 數篇文獻參考資料已敘述由於眼手術及相關程序（諸 201200132 如晶狀體乳化法），所以可在眼組織及結構體（諸如眼前房） 内產生自由基(諸如過氧化物自由基)(Takahashi等人，Arch Ophthalmology, Vol. 120:1348-1352, Oct 2002; Rubowitz等 人，Invest Ophthalmology Vis Sci，Vol. 44:1866, May 2003; Murano等人，Arch Ophthalmology，Vol· 126:816-821, June 2008; Shin等人，Arch Ophthalmology，Vol. 127:435-441， April 2009) »這些手術上產生的自由基會損傷脆弱的眼組 織(諸如角膜内皮），導致視力及眼效能的混亂。因此，可防 止藉這些自由基而導致的氧化性損傷之方法為所欲。 最先在1996年經選殖的西格瑪-1受體為含223個胺基 酸的單一多胜肽穿透膜蛋白質。其主要位於内胞質網膜 上。西格瑪-1受體係表現在眼組織（其包括角膜、水晶體及 視網膜）内，且業經描述在細胞存活中起作用（Wang等人，

Exp Cell Research，Vol. 312(8):1439-1446, 2006); Hayashi等 人 ’ Cell，Vol. 131(3):596-610, Nov 2007; Jiang等人，Ιην· Ophthalmology Vis Sci，Vol. 47:5576-5582, 2006)。 西格瑪受體配體業經發現具神經保護性。已發現該西 格瑪受體配體奥匹旅醇(opipramol)可保護沙土鼠（gerbil)免 於缺血。此外，其它西格瑪配體（其包括BMY-14802、卡拉 米芬(caramiphen)及鹵派β定醇(haloperidol))在活體模式内具 有符合保護效用的性質（Pontecorvo等人，Brain Research Bulletin, Vol. 26:461-465, 1991)。已發現數種西格瑪配體可 抑制經缺血誘發的麩胺酸酯自活體外之海馬迴腦片製劑釋 放（Lobner 等人，Neuroscience Letters, Vol. 117:169-174, 201200132 1990)亦業反a立明西格瑪_ι受體(+)_潘他。坐新（pentaz〇cine) 可保護視網膜細胞免於壓力（Dun等人，Inv 〇phthalm〇1〇gy

Vis Sci’ Vol. 48:4785-4794，2007; Smith 等人， Ophthalmology Vis Sci，Vol. 49:4154-4161，2008)，然而，請 參考文獻並未描述在眼手術程序期間，眼相容性西格瑪4 受體促效劑用以防止氧化損傷的用途。

【明内J 發明概要 本發明之實施例係有關於含西格瑪_ 1受體促效劑之手 術用組成物。在一較佳實施例中，本發明係有關於含該西 格瑪-1受體促效劑(+)_潘他唑新之眼注洗或黏彈性組成物。 本發明之又另一實施例係有關於在手術程序期間注洗 眼組織的方法，其包括以一含西格瑪-1受體促效劑之手術 用組成物沖洗該等眼組織。在一較佳實施例中，該西格瑪 -1受體促效劑為(+)·潘他唑新。 該西格瑪-1受體促效劑（+)_潘他唑新對眼組織具有很 小的毒性作用。其可藉活化西格瑪_丨受體而保護角膜内皮 細胞且似乎不會導致任何有害的細胞增生及/或形態改變。 雖然本發明該等組成物適用於各種眼科及非眼科手術 程序，但是特別適合且很適合用於眼手術程序一起使用。 該等組成物特別可用於可能接觸角膜之内皮細胞的前房眼 手術程序。在其它應用方面，該等域物可料異物移除 及清洗程序。本發明之某些組成物適於後房手術程序(諸如 玻璃體切除術)及涉及視網膜的手術程序。上文列示並非無 201200132 所不包 它應用 且熟悉本項技藝者可知本發明所揭示實施例之其 本發明之又S _ 胞的方去 乃—貫施例為在手術程序期間保護内皮細 '、括^又與一具有西格瑪-1促效劑的組成物。 =2較投與方式可確保其與欲保護之内皮細胞接觸。 贯知例中，係使用靜脈内投藥法投與該組成物以 使其與血” 乂發月内各係概括地描述本發明某些實施例之 及技術優勢。一 1 内去_乃外的特徵及技術優勢描述在以下實施方式 主田連同文中描述的具體實施例考慮時，可自實施方式 a 瞭解咸k為可表示本發明的新穎特徵。然而，文 0、的/、體貫例係有意幫助闡明本發明或協助獲得本發

明之瞭解，B A '無意成為本發明之範圍的定義。 圖式簡單說明 可藉參考以下附圖及其說明而更徹底地瞭解本發明及 其優點且其中： 第1圖為表示在使用兔角膜内皮細胞之活體外實驗 中’（+)-潘他。坐新對細胞存活力的影響之圖解。 C 方包 】 較佳實施例之詳細說明 本發明该等組成物通常為具有生理上可相容pH之水 性、等滲壓電解質絲彈性溶液。料組成物包含西格瑪 一1受體促效劑，諸如(+)-潘他唑新。在其它實施例中，可使 用西格瑪_1受體促效劑，諸如AGY-94806、AE-37 (四氫 201200132 -N，N-二甲基_2,2_二苯基_3_呋喃甲烷胺）、伊格美新 (igmesme)、氟伏沙明（fluv〇xamine)、及為熟悉本項技藝者 已知之其它西格瑪-1受體促效劑。 鑑定本身為西格瑪受體配體之另外化合物的方法在本 員技《中係已知用以鑑^本身為用於該西格瑪受體之 配體的化合物之方法包括在可以與受體活性相容的緩衝劑 内’使含©格瑪受體之細胞、組織或較佳為細胞萃取物或 其它製劑與數種已知濃度之試驗化合物接觸，並分析其配 體結合性及/或受體活性，可相繼或以多重方式進行該方 法如Langa在European J.Neuroscience’Vol· 18:2188-2196, (2003)中所述’使用已知特定配體之活體外結合性分析可測 定配體對西格瑪-1或西格瑪_2受體的視和力。 當局部性施加至眼組織時，本發明之較佳西格瑪4受 體促效劑幾乎不具毒性。可使用熟悉本項技藝者已知之活 體外及活體内分析以篩檢西格瑪_丨受體促效劑的毒性。 本發明組成物内該等西格瑪_丨受體促效劑的濃度可不 同’但通常介於O.Olw/vy^i.Ow/v%之間、較佳〇〇1至 0.05w/v%且最佳約0.01 至〇.〇3w/v%。 本發明該等溶液可進一步包含多種賦形劑，諸如緩衝 系統、主要離子、聚合物、黏度調整劑、能源等。本發明 之貫施例可使用熟悉本項技藝者已知的各種緩衝系統。在 本發明之某些實施例中，碳酸氫鹽或磷酸鹽緩衝系統可提 供合適的緩衝能力以維持pH。本發明之某些實施例亦可使 用檸檬酸鹽緩衝系統。 201200132 本發明之實施例可使用黏度調整劑，諸如硫酸軟骨 素、透明質酸鈉或其它蛋白多醣；纖維素衍生物，諸如羥 丙基甲基纖維素(“HPMC”）、羧甲基纖素(“CMC”）、及羥乙 基纖維素(“HEC”）；膠原及經改質膠原；半乳甘露聚醣，諸 如瓜耳樹膠、刺槐豆膠（丨〇cust bean gum)及塔拉膠（tara gum)、以及衍生自上述天然樹膠及含甘露糖及/或半乳糖分 子團作為主要結構組份之類似天然或合成樹膠（例如羥丙 基瓜耳）’黃酸樹膠；結蘭膠(ge丨lan gum);海藻酸鹽；甲殼 素’ t乙烯醇，缓乙烯基聚合物（例如卡波姆(carb〇mer)， 諸如CARBOPOL®);及各種其它黏性或黏彈性物質。 本發明該等溶液可進一步包含碳水化合物能源，諸如 多膽類（例如蔗糖或單醣類(例如右旋糖）。 本發明組成物可包含主要離子，諸如鈉、鉀、及氣根。 鉀及鈉可以以熟悉本項技藝者已知之各種鈉及鉀鹽的形式 提供，諸如氣化鈉或氣化鉀、硫酸鈉或硫酸鉀、乙酸鈉或 乙&鉀、擰檬酸納或擰檬酸鉀、乳酸納或乳酸鉀、及葡萄 糖酸鈉或葡萄酸鉀。類似地，可使用氣化物鹽（諸如氣化鈉 及氣化鎂）以使本發明之溶液得到氣根。就該等主要離子而 鉀之》農度應该疋約0.01 w/v%至約〇.5w/v%、最佳濃度為 4w/v%。鈉之》辰度應該是約〇. 1 w/v%至約1 · 〇w/v%、最 濃·度為約0.55w/v%。 本發明之眼注洗組成物可包含能與西格瑪· 1受體促效 ^(諸如潘他唑新）合併的市售溶液，諸如BSS® (Alcon， 其匕注洗溶液為熟悉本項技藝者所知且描述在公開案 8 201200132 内，諸如頒予Shah等人之美國專利第7,〇84，130號（其全文在 此併入本案以為參考資料）。 在本發明之其它實施例中，西格瑪_丨受體促效劑係與 賦形劑合併以形成具有所欲流變性質（例如擬-塑性、非_牛 頓型（non-Newtonian)流動等）的黏彈性組成物。此等黏彈性 組成物之實例在市面上有售（例如VISCOAT®、 DISCOVISC®、及PROVISC®，Alcon，Inc.)且描述在不同的公 開案（例如頒予Chang等人之美國專利第6,051,560號，其全 文在此併入本案以為參考資料）中。 在本發明之較佳實施例中，該等組成物之製法為混合 所有成份並攪拌，直到所有組份已溶入溶液内為止。然後 藉乾燥或蒸汽而將該溶液滅菌，費時規定的時間（典型上為 於121°C下，費時3〇分鐘）。然而，滅菌的時間及溫度可不 同且可藉熟悉本項技藝者而最佳化。若該組成物中之一或 多個組份具熱不穩定性，則需要其它為熟悉本項技藝者已 知的滅菌技術。 在用於處置全身性内皮組織（諸如血管内皮細胞）之實 施例中’可使用熟悉本項技藝者已知的各種投藥技術。例 如可在無菌電解質或葡萄糖溶液内調配用於靜脈内注射的 西格瑪-1促效劑。 根據本發明之實施例製備下文之實例1及2中所述的組 成物且提供以進一步闡明本發明之各種特徵。 201200132 實例1 成份 (0/〇w/v) 西格瑪-1受體促效劑 0.4 氣化鈉 0.744 氣化鉀 0.0395 破酸二鈉，無水 0.0433 碳酸氫納 0.22+10% 過量 鹽酸及/或氫氧化鈉 調整至pH 6.8 用於注射之水 足量至100 實例2 成份 (w/v%) (+)潘他唑新（ΙΟμΜ) 0.029 透明質酸鈉 3.0 硫酸鈉軟骨素 4.0 酸式破酸納，單水化合物 0.045 磷酸二鈉，無水 0.20 氣化納 0.43 氫氧化納及/或鹽酸 pH調整至7.2 注射用之水 足量至100毫升 實例3 進行研究以測定(+)-潘他唑新是否可保護角膜内皮細 胞。使用過氧化氫以對活體外之兔角膜内皮細胞產生氧化 壓力。 簡言之，使已維持在無血清之培養基内的兔角膜内皮 細胞經該西格瑪-1受體促效劑（+)-潘他唑新及70微莫耳濃 度(μΜ)Η202處置，費時24小時。於結束時進行細胞存活力 10 201200132 檢定(MTS檢定）。該MTS檢定為用於測定可以使MTS+PMS 還原成為曱臜（formazan)以產生紫色的酵素之活性的實驗 室試驗及標準比色檢定。在啡畊硫酸曱酯（pMS)存在下， MTS(3-(4,5-二曱基噻唑_2_基)-5-(3-羧曱氧苯基)-2-(4-磺笨 基)-2H-四銼)可產生水溶性曱朥，其在磷酸鹽緩衝鹽液内於 490-500奈米下具有最大吸光度。只要當還原酶酵素具活性 時才能進行這些還原反應，且因此該甲腊產生的製備可作 為細胞存活力的測定方法。 名貫驗之結果呈現在第1圖内。較低的吸光度數值與減 少的細胞存活力有關。該長條圖表示(+)-潘他唑新(在X軸上 之縮寫為PTZ)可提供該等兔角膜内皮細胞抗藉過氧化氮 (70μΜ)ι^誘發的損傷之劑量依存性保護作用。該等結果具 統計學的顯著性，且代表經過氧化氫處置過之未使用 (+)·潘他唑新（0)的對照組與實驗組化氫處置過之未使用 (+)-潘他销⑼的對照組與實驗組(⑴卿Μ)+)·潘他唾新) 之已證明差異(t_試驗值ρ<〇.〇5)。 本發明及其實施例業經詳細描述。然而，本發明之範 圍並無意受限於該專利說明書内所描述的涵蓋任何製程、 ^ :物質的組成、化合物、裝置、方法、及/或步驟之特 疋實施例。只要不違背本發明之精神及或基本特性，可對 所揭不肓料進行修飾、取代、及變異。因此，—般技術者 自本揭不文可輕易瞭解根據本發明之此等相關實施例可利 用月I、文中所述之實施例進行實質上相同功能或獲得實質 上相同結果的該等修飾、取代、及Μ。岐，τ述申請 201200132 專利範圍有意將文中所揭示的製程、製造、物質的組成、 化合物、裝置、方法、及/或步驟之修飾、取代、及變異涵 蓋在其等之範圍内。 c圖式簡單說明3 第1圖為表示在使用兔角膜内皮細胞之活體外實驗 中，（+)-潘他。圭新對細胞存活力的影響之圖解。 【主要元件符號說明】 (無） 12

Claims (1)

1. 201200132 七、申請專利範圍： 1. 一種含西格瑪-1受體促效劑的眼用組成物。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該西格瑪-1受體 促效劑係選自以下所組成的群組： (+)-潘他唑新、AGY-94806、AE-37(四氫-Ν,Ν-二曱基-2,2-二苯基-3-呋喃甲烷胺）、伊格美新、及氟伏沙明。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該西格瑪-1受體 促效劑為（+)-潘他15坐新。 . 4.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該西格瑪-1促效 劑之濃度為O.Olw/v%至l.Ow/ν%。 5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該西格瑪-1促效 劑之濃度為O.Olw/ν%至0.03w/v%。 6. —種在手術程序期間注洗眼組織的方法，其包括： 以如申請專利範圍第1項之注洗組成物清洗該等眼 組織。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該組成物包含透明 質酸鈉及硫酸軟骨素。 8. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該西格瑪-1受體促 效劑為(+)潘他唑新。 9. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該西格瑪-1促效劑 之濃度為〇.〇lw/v%至 l.Ow/v%。 10. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中該西格瑪-1促效 劑之濃度為〇.〇 1 w/v%至0·03w/v%。 11. 一種在手術程序期間保護内皮細胞的方法，其包括： 13 201200132 投與如申請專利範圍第1項之組成物，其中該投與 可致使該組成物接觸欲經保護的内皮細胞。 12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該等内皮細胞為血 管或角膜内皮細胞。 13. 如申請專利範圍第1〖項之方法，其中該西格瑪-1受體促 效劑為（+)-潘他α坐新。 14. 如申請專利範圍第11之方法，其中該西格瑪-1促效劑之 濃度為〇.〇lw/v%至 l.Ow/ν%。 15. 如申請專利範圍第11項之組成物，其中該西格瑪-1促效 劑之濃度為0.01w/v°/〇至0.03w/v0/〇。 14