TW201134816A - Dual inhibitors of EGFR and VEGFR-2 and uses and production processes thereof - Google Patents

Description

201134816 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之4-苯胺基01： °坐琳衍生物.，及其用途 與製法。詳言之’本發明之4-苯胺基喹唑啉衍生物為表皮 細胞生長因子受體（Epithelial Growth Factor Receptor; EGFR)與血管内皮細胞生長因子受體_^Vascular

Endothelial Growth Factor Receptor-2; VEGFR-2)之雙重抑 制劑，可用於抑制不正常細胞生長，及治療赘生性疾病、 腫瘤或癌症。 【先前技術】 癌症是多數已開發國家之主要健康問題之一。依據衛生 署之統計’癌症蟬聯國人十大死亡原因之首已逾廿餘年。 單於民國九十五年，即有三萬六千三百五十七位國人死於 癌症’平均每天即有約百人因此死亡。 癌細胞或腫瘤係因多重基因之突變，經過長時間而形 成。正常細胞可能因先天之遺傳因素，或受環境因素之刺 激（例如，暴路於终草、石棉、紫外線或放射線物質等， 或受病毒感染等），而發生基因突變，造成致癌基因之過 量表現或者抑癌基因之表現降低，導致細胞癌化而快速分 裂轉形、增生、腫大，進而形成惡性腫瘤。 癌症之傳統治療係將癌症病灶連同部分之周圍正常組織 及淋巴腺切除。此種療法在癌症初期之療效最好，若癌症 已非初期，通常需要依據不同之癌症特性，合併放射線^ 法或化學療法。 Μ 117649.doc 201134816 放射線療法係利用高能量之放射線照射癌組織，阻止癌 細胞之繼續生長與分裂，而達到治療癌症之目的。惟放射 線不具細胞及組織專一性，因此會同時破壞正常細胞及組 織$見”、'射區域組織結旅、硬化及全身性倦怠、食愁不 振等之副作用。 化學療法則係利用具有細胞毒性之化學藥物，破壞或抑 制細胞之染色體分裂，而達到殺死癌細胞之目的。惟細胞 毒性化學藥物對正常細胞亦具有毒性，因此在殺死癌細胞 之同時’也會造成正常細胞及骨髓之傷害。此種療法常見 之副作用包括：噁心、嘔吐、食慾不振、腹瀉、口内炎、 皮膚乾燥、發汗、發疹、心悸、掉髮、骨髓抑制（白血球 過少、血小板過少、貧血）、神經毒性、腎臟毒性及肝毒 性等。 研究顯示’癌細胞之生長需有特定生長因子之刺激，因 此’細胞生長抑制劑已成為新一類之癌症治療藥劑。 表皮細胞生長因子受體（EGFR)係分子量為17kDa之跨膜 醣蛋白，有配體依賴性酪胺酸激酶活性。EGFR在多種癌 症及腫瘤中均過量表現，例如結直腸癌、乳腺癌、胰腺 癌、前列腺癌及非小細胞肺癌。EGFR透過自體分泌而於 癌症及腫瘤之細胞衍生、〉周亡、去分化、血管新生 (angiogenesis)、侵襲及移轉等過程扮演重要角色，其過度 表現常與癌症及腫瘤之癒後不良及快速移轉相關。因此， 抑制經由EGFR之訊號傳導，可抑制不正常細胞或腫瘤之 生長。 117649.doc 201134816 血管新生是既有微血管產生分枝及延伸之現象。研究顯 示，血管新生在癌症之發生與惡化上扮演重要之角色。癌 細胞可藉由新生的血管向宿主吸取養分，並轉移至其他部 位。血管内皮細胞生長因子為癌細胞血管新生之最主要調 控因子。血管内皮細胞生長因子受體_2(¥£(31711_2)會啟動 血管新生，造成血管内皮細胞增生及血管之通透性。因 此’ VEGFR-2亦為治療癌細胞之重要標的。 美國專利第5,747,498及5,770,599號，與美國專利第 5,457，1〇5及6,414，148號分別揭示喹唑啉衍生物，其中前二 者揭不之衍生物為EGFR抑制劑，而後二者揭示之衍生物 則為EGFR與VEGFR-2之雙重抑制劑 【發明内容】 本發明提供一種新穎之4-苯胺基喹唑啉衍生物。 本發明亦提供本發明新穎4-苯胺基喹唑啉衍生物用於製 備藥劑之用途，該藥劑為£(}1?11與VEGFR_2之雙重抑制 劑’可用於抑制不正常細胞生長，及治療f生性疾病、腫 瘤或癌症。 本發明並提供-種作為卿尺與VEGFR_2之雙重抑制劑 之醫樂組合物，其含有治療有效量之本發明之新賴4_笨胺 基喹唾琳衍生物。 本發明另提供一種抑制不正常細胞生長《醫藥組合物， 其含有治療有效量之本發明新穎4_苯胺基喹唑啉衍生物。 本發明復提供一種治療赘生性疾病、腫瘤或癌症之醫藥 組合物，其含有治療有效量之本發明新穎肛苯胺基喹唾啉 117649.doc 201134816 衍生物。 本發明進一步提供一種製備本發明4_苯胺基喹唑啉衍生 物之方法。 茲陳述本發明之詳細說明於下。本發明之其他特徵、目 的及優勢可明顯見於本發明說明及申請專利範圍中。 【實施方式】 本發明提供一種如下示之式⑴化合物

其中：

直接鍵’ η為〇、1、2或3 ; R1及R2獨立選自： 1) Η ； 2) C〗-6_烧基’其可視情況經_NR5R6取代，其中尺5及尺6獨 立為C〗·6·烷基’或者R5及R6與其接著之n 一起形成含n 之3-至10-員飽和雜環，其環上至少一個亞甲基_(cH2)_ 可視情況為-〇-、-(NR7)_或_(CHR8)_所取代，其中R7 為H或C1_6-烷基’ r8為含n之3_至1〇_員飽和雜環， 或經含N之3-至10-員飽和雜環取代之Ci6_烷基；及 3) 含N之3-至1〇_員飽和雜環，其環上至少一個亞甲基· 117649.doc 201134816 (CH2)-可視情況為_〇_、_(NR7)或_(CHr8)_所取代； 或者，R1及R2與其接著之N形成含]^之3_至1〇_員飽和雜 環，其環上至少一個亞甲基_(CH2)_可視情況為_〇_、_(nr7)_ 或-(CHR8)-所取代； . R為H或Cl·6-烷基，其中該烷基可視情況經1至3個 • 選自下述之群之取代基所取代：齒素、Cl.4_烷氧基、 -n(r9)(r9)及-SORi〇 ’其中r9獨立為H*Rl0，且尺⑺為^ 4 烧基； R4係選自下述各組之基團： 1) 羥基、胺基、羧基、胺曱醯基、脲基、^“烷氧基胺 曱醯基' N-C〗·4燒基胺甲酿基、n，N-二（Cw烧基）胺曱 酿基、經基胺基、Cm烷氧基胺基、Cw烷醯氧基胺 基、三氟曱氧基、Cw烷基、C〗_4烷氧基或(：丨_3烷二氧 基； 2) 二[(C丨.4·烷基）]胺基C2·4·烷氧基、α比咯啶小基_(32.4_烷 φ 氧基、六氫°比啶基C2-4-院氧基、嗎淋基C2-4-烧氧基、 派嗓-1-基-Cw烷氧基、4-CN4-烷基哌嗪-1-基-c2.4-烷 氧基、咪嗤-1-基-C2.4•烷氧基、二[(Cy烷氧基）-C2.4· 烧基]-胺基-C2·4-烷氧基、硫代嗎啉基C2.4-烷氧基、1- 氧硫代嗎啉基C2.4-烷氧基、或1，1-二氧硫代嗎啉基c24_ 烷氧基，其中前述任一基團所含亞曱基_(CH2)-若不接 於N或0原子，則可視情況經羥基所取代； 3) Η、鹵素、羥基、羥基胺基、羧基、硝基、胍基、脲 基、氰基、三氟甲基或Cm伸烷基-W-苯基，其中W為 117649.doc 201134816 直接鍵、Ο、S或NH ; 4) 經氰基取代之Cl.4烷基或Rn或，其中R11係選自R1Q、 -OR9、-NR9R9、-C(0)R12、-NHOR1。、-OC(0)R9、氰 基、U及 _VR10，其中 R12 為 R10、-OR9 或 _NR9R9，1；係 選自六氫吡啶基、嗎啉基、吡咯啶基、4-R9-哌嗪-1 _ 基、π米。坐-1 _基、4_。比D定錯-1 -基、C 1 _4伸烧基（CO2H)、 苯氧基、苯基、苯基磺醯胺基、C2-4烯基及(^_4伸烷 基 C(0)NR9R9，V為 S、SO、S〇2，其中烷基、-OR9及 -NR9R9之烷基基團可視情況經1至3個鹵素所取代，且 可視情況為1至2個R11取代，而該R"中之烷基基團復 可視情況為鹵素或R11所取代，其前題為：同一碳上不 可有兩個雜原子， 5) 選自-NHS02R10、酞亞胺基(^.4烷基磺醯基胺基、苯曱 醯胺基、苯確醯胺基、3 -苯基脲基、2 -氧雜吼》各咬-1-基' 2,5-二氧雜吡0各啶-1-基及RnC2.4烧醢胺基，其中 R13係選自鹵素、-OR9、C2_4烧酿氧基，_C(〇)R12及 -NR9R9 ’且前述定義之R4基團可視情況經1至2個獨立 選自下示基團者所代：鹵素、R10、氰基、甲磺醯基及 Ci-4院氧基；及 6) 兩個R4與其附著之碳形成5至8員環，其含有個選 自〇、S及N之雜原子；且 m為1、2或3 ; 或其立體異構物、前體藥物或醫藥上可接受鹽或溶劑 化物。 M7649.doc 201134816 本文使用之術語，當其代表一取代基或基團時若其出 現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在各其他^在 處之定義無關。而且’各取代基或基團之組合，只有在該 組合形成安定之化合物之前題下才可允許存在。 除非另經指明，否則下示各術語適用於本專利說明書 (包函申請專利範圍）全文。下述有關各術語之定義，同時 適用於該術語單獨使用及與其他術語㈣之狀況。例如， 對於"烧基，，之定義，亦適用於"烧氧基"之"院基"部份。 烷基係私直鏈或分岐之飽和烴鏈，其烴鏈具有1至 炭原子軏佳為1至12個碳原子，更佳為丨至6個碳原子 或為1至4個碳原子。 "烷氧基"係指經醚氧基團(_〇伽體鍵結之烷基-。基 團。其中之，1基，，如上文之定義。絲基之非限制性㈣ 匕括·甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基及正-丁氧 —、、土”係指直鏈或分歧之脂族烴基，其具有至少一個碳 石厌鍵’與2至15個碳原+，較佳為2至12個碳原子，且更 佳為2至4個碳原子。块基之非限制性實例，包括乙块基、 丙块基2-丁块基、3_甲基丁快基、正-戊块基及癸快基。 鹵素係扣氟' t、溴或碘。較佳為氟、氯或溴 佳為氟與氣。 ”含狀飽和雜環”係指含N之非芳族飽和單環狀系统， 其含有3至10個環原；Λ ' m ''子，例如3至7個環原子，較佳為5至1〇 個環原子，其中—伽ϊίκ π 固畏原子為Ν，其餘之環原子為碳。或 117649.doc 201134816 者，該含N之環系統令， 山 額外之N原子，或〇 兔之環原子外’亦可含有 原子。/原子。較佳之餘和雜環具有5或6個環 、 3之餘和雜環"之非限制#音/ , & Γ制陡貫例包括：吡啶、吡 咯啶、吡唑啶、咪唑 — 各嗣、哌嗪 '吲唑、苯并咪 唑、本喃、咪唑啉酮、里。亞、 /、W坐 °比°坐、D弓丨唾、。塞〇坐、鳴。坐 及嗎琳。 本文中使用之"Μβ”表示 此外，參照化學結構或化學式， 甲基。 本發明之 較佳具體實例為下示之式（1)_1化合物

其中Y及R1至R4、11與111之定義如前述。 式（I)-1化合物中，較佳者為下示之化合物：

R—C——NRR 其中R及NWR2之定義如下示： R NW 3-BrC6H4- -n(ch2ch2)2n-ch3 4-BrC6H4- -n(ch2ch2)2n-ch3 3-BrC6H4CH2- -N(CH2CH2)2N-CH3 4-ΒΓ〇βΗ4〇Η2* -n(ch2ch2)2n-ch3 4-BrC6H4OCH2- -n(ch2ch2)2n-ch3 117649.doc •10· 201134816 或者，較佳之式（I)-1化合物為如下示之化合物：

其中R及NWR2之定義如下示： R NR!R2 3-BrC6H4- -N(CH2CH2)2N-CH3 4-BrC6H4- -N(CH2CH2)2N-CH3 3-BrC6H4CH2- -n(ch2ch2)2n-ch3 4-BrC6H4CH2- -n(ch2ch2)2n-ch3 4-BrC6H4OCH2- -n(ch2ch2)2n-ch3

本發明之另一較佳具體實例為下示之式（1)-2化合物：

其中Y及R1至R4、η與m之定義如前述。 式（1)-2化合物中，較佳者為下示之化合物：

117649.doc • 11 - 201134816 其中nWr2之定義如下示： _NR]R2 -N(CH2CH2)2N-CH3 -N(CH2CH2)2C-N(CH2)4 -n(ch2)3chch2-n(ch2)4 -NH(CH2)3N(CH2CH3)2 -nh(ch2)2n(ch2ch3)2 -NH(CH2)3N(CH3)2_ -nh(ch2)2n(ch3)2_ -nh(ch3)(ch2)2n(ch2ch3)2 -NH-N(CH2CH2)2N-CH3 -nh(ch2)2n(ch2)5_ -nh(ch2)2n(ch2)4_ -nhn(ch2ch2)2o_ 或者，較佳之式（1)-2化合物為如下示之化合物：

其中nWr2之定義如下示： _NR»R2 -n(ch2ch2)2n-ch3 -N(CH2CH2)2C-N(CH2)4 -n(ch2)3chch2-n(ch2)4 -nh(ch2)3n(ch2ch3)2 -nh(ch2)2n(ch2ch3)2 -nh(ch2)3n(ch3)2_ -NH(CH2)2N(CH3)2 -nh(ch3)(ch2)2n(ch2ch3)2 -NH-N(CH2CH2)2N-CH3 -nh(ch2)2n(ch2)5_ -NH(CH2)2N(CH2)4_ -NHN(CH2CH2)2〇_ 本發明之再一較佳具體實例為下示式（1)-3化合物中， 117649.doc -12- 201134816

其中Y及R1至R4、η與m之定義如前述。 式（1)-3化合物中，較佳者為下示之化合物：

其中NWR2之定義如下示： _NR'R2 -N(CH2CH2)2N-CH3 — -NH-N(CH2CH2)2N-CH3 -NH(CH2)2N(CH2)5 — -nh(ch2)2n(ch2)4 — 或者，較佳之式（1)-3化合物為如下示之化合物：

其中NWR2之定義如下示： _NR】R2 -N(CH2CH2)2N-CH3 — -NH-N(CH2CH2)2N-CH3 -nh(ch2)2n(ch2)5 — -NH(CH2)2N(CH2)4 ~ 117649.doc -13- 201134816 本發明式（i)化合物可依下示流程圖所示之方法製備。

R3、R4及m如前述

雙(平南基)二硼酸鹽 PdCl2(dppf), KOAc, DMF, 80°C RCONRjR2 醯胺(VI) 其中R、R1及R2如前述 PdCl2 (dppf), 2M aq. Na2 C03

詳言之，可使用下示之式（II)化合物 117649.doc • 14· 201134816

其中R3、R4、R5及R6之定義如前述，Τ為鹵素或曱磺醯 基，在適當之驗及催化劑存在下，於適當之溶劑中，以適 當之Suzuki偶合劑，如雙（平南基）二硼酸鹽或雙戊醯二硼 硼化，產生硼化中間體，如流程圖中所示之式（III)化合 物； 接著，使硼化之式（II)化合物與rconWr2之式（VI)醯 胺，其中R、R1及R2之定義如前述，在適當之驗及催化劑 存在下反應，獲得式（I)化合物。 式（II)化合物可依習知技術製備。例如，R3為Η之式（II) 化合物可依美國專利第5,457，105、5,747,498及5,770,599 之教示製備；R3為可經取代之Cw烷基之式（II)化合物，則 可依美國專利第5,747,498號之教示製備。該等專利之全文 併於本專利說明書，為本文之參考。 可依習知之方法進行Suzuki偶合反應，使式（II)化合物 硼化；即可在升高之溫度下，在適當之催化劑及鹼存在 下，於適當之溶劑中，使用適當之Suzuki偶合劑與式（II) 化合物反應，形成硼化之式（II)化合物。 適用之Suzuki偶合劑包括但不限於硼酸、硼酸酯或經取 代甲侧烧。例如，雙（平南基）二棚酸鹽 （bis(pinacolato) diboron ; PIN2B2)、雙戊醯二棚醋（Pinacol borate; PINB) 117649.doc 15 201134816 及異丙基雙戊醢二硼酯（Isopropyl Pinacol Borate; PINBOP)，均適用於在鈀催化劑存在下’將τ為齒素之式 (II)化合物硼化。Τ為曱磺醢基之式（Π)化合物則可在釕或 铑催化劑存在下硼化。 例如，使用ΡΙΝ2Β2使式（II)化合物硼化，可形成如流程 圖所示之式（III)硼化化合物。 適用於進行Suzuki偶合反應之把催化劑包括但不限於· Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd(Ph3P)4、Pd(dba)2PCy3、

PdCl2(Ph3P)2及鈀黑（Pd black);適用之釕或铑催化劑包括 但不限於：RuCl2(Ph3P)2、RuC13、铑碳催化劑、铑氧化鋁 催化劑及錄黑（Rhodium black)。 適用於進行Suzuki偶合反應之鹼包括但不限於： KOAc、K2C03、三乙基胺、KOH、NaOEt、NaOH、 CS2CO3及 CsF 〇 適用於進行Suzuki偶合反應之溶劑包括但不限於··二甲 基甲醯胺（DMF)、二甲基亞颯（DMSO)、甲苯、苯 (Benzene)、四氫呋喃（THF)、異丙醇、乙醇、二噁烷 (Dioxane)、CH2C12及 CHC13 0

Suzuki偶合反應可在室溫或升高溫度至190°C之升高溫 度下進行，例如在80°C下進行。 RCONWR2式（VI)之醯胺可依習知方法，使用對應之醯 鹵（RCOZ，其中Z為鹵素）或醯酸（RCOOH)，與對應之二取 代胺Ι^Ι12ΝΗ反應而獲得。 硼化之式（II)化合物與RCONWR2之式（VI)醯胺，可在適 117649.doc -16- 201134816 當之鹼及催化劑存在下反應，獲得式（i)化合物。適用之鹼 及催化劑包括但不限於鹼KOAc、K2C03、三乙基胺、 KOH、NaOEt、NaOH、Cs2C03 及 CsF與催化劑 Pd(OAc)2、 PdCl2(dPPf)、Pd(Ph3P)4、Pd(dba)2PCy3、PdCl2(Ph3P)2及鈀 黑（Pd black)。 本發明之某些化合物可以不同立體異構物形式（例如對 本異構物、非對映異構物及非向性異構物）存在。本發明 意欲涵蓋所有此種立體異構物，呈純形式與呈混合物兩 者，包括外消旋混合物。異構物可使用習用方法製備。 某些化合物在本性上為酸性，例如具有羧基或酚性羥基 之化合物。此等化合物可形成藥學上可接受之鹽。此種鹽 之實例可包括鈉、鉀、鈣、鋁、金及銀鹽。亦意欲涵蓋在 内者，為與藥學上可接受之胺類，譬如氨、烷基胺類、羥 烧基胺類、N_曱基葡萄糖胺等所形成之鹽。 某些鹼性化合物亦會形成藥學上可接受之鹽，例如酸加 成鹽。例如，吡啶并-氮原子可與強酸形成鹽，而具有鹼 性取代基譬如胺基之化合物亦與較弱酸形成鹽。供鹽形成 之適當酸之實例，係為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、擰檬 酉欠、草酸、丙二酸、柳酸、蘋果酸、反丁烯二酸、琥珀 鲅、抗壞血酸、順丁烯二酸、曱烷磺酸及熟諳此藝者所習 知之其他礦酸與羧酸類。此鹽類係以習用方式，經由將自 由態鹼形式與足量所要之酸接觸以產生鹽而製成。自由態 鹼形式可經由以適當稀鹼水溶液，譬如稀氫氧化鈉水溶 液、碳酸鉀、氨及碳酸氫鈉’處理該鹽而再生。自由態鹼 117649.doc -17- 201134816 形式與其個別鹽形4，在某些物理，度質上猶有$同，譬如 在極性溶劑中之溶解度，但對本發明之目的而言，酸與鹼 鹽係在其他方面相當於其個別自由態鹼形式。 所有此種酸與鹼鹽係意欲成為在本發明範圍内之藥學上 可接又鹽且對本發明之目的而言，所有酸與驗鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 本發明化合物可以非溶劑化合或溶劑化合形式存在，包 括水合形式。一般而言，具有藥學上可接受之溶劑譬如 水、乙醇等之溶劑化合形式，對本發明之目的而言，係相 當於未溶劑化合形式。 本發明亦包括本發明化合物之前體藥物。 本文中所用之"前體藥物”一詞，表示在活體内，例如經 由在血液中之水解，迅速地轉變成上式母體化合物之化合 物。請參考T. Higuchi與V. Stella發表之文獻"前體藥物作

為新賴傳輸系統"A.C.S.論集系列第14卷，及心以B

Roche編著之"藥物設計之生物可逆載劑"，美國醫藥協會 與Pergamon出版社（1987卜此二文獻之全文均併於本文， 為本文之參考。 2 經測試’本發明化合物可抑制EGFR，亦可抑制VE(JFR_ ，係EGFR與VEGFR_2之雙重抑制劑，可用於抑制患者之 不正吊細胞生長，及以治療患者之赘生性疾病 症。 腫瘤或癌 因此二本發明提供本發明新賴4-苯胺基噎。坐纟衍生物用 於製備藥劑之帛途’該藥劑為egfr^vegfr_2之雙重抑 117649.doc 201134816 制劑。 本發明亦提供本發明新穎4_苯胺基喹唑啉衍生物用於製 備藥劑之用途，該藥劑係用於抑制不正常細胞生長。 ，發明並提供本發明新穎4_苯胺基喹唑啉衍生物用於製 備藥^之用途，該藥劑係用以治療赘生性疾病、腫瘤或癌 症。 此外本發明提供一種作為EGFR與VEGFR- ▼ 八-丄4叉里 之醫藥組合物，其含有治療有效量之本發明之新顆* 本胺基喹唑啉何生物，及醫藥上可接受之稀釋劑、佐劑或 載劑。 本發明另提供一種抑制不正常細胞生長之醫藥組合物， 其3 ^治療有效量之本發明新賴‘苯胺基喧。坐琳衍生物， 及邊藥上可接受之稀釋劑、佐劑或載劑。 I月復提供—種》療赘生性疾病、腫 ^物’其含Μ療有效量之本發明新料苯胺基喧= 订物，及醫藥上可接受之稀釋劑、佐劑或載劑。 本文所用術語”患者，，係指動物，包括人類及其他哺乳動 物。在—較佳具體實施财，患者係指人類。 腫=所用術語”治療”係包括與疾病相關之病徵之緩解， 腫，長之抑制，腫瘤之實際縮小，或轉移之抑制等解 本文所用術語"治療有效量"係指單獨或 本發明彳l· \ 1 、他藥物之 月化δ物，對於症狀可提供治療有利之量，例如可如 刖述可緩解病徵，抑制腫瘤生 瘤轉移等之量。 使腫_小，或抑治腫 117649.doc -19· 201134816 本文所用術語”醫筚璺卜可 ^ ^ ^ AS ^ 、 接又之稀釋劑、佐劑及載劑，， k #日本領域一般技蓺人勒 链經 、D可用於製備醫藥組合物之 稀釋劑、佐劑及賦形劑，或其類似物。 本發明新穎化合物、戋以盆制供> # 〇D 次/、製備之樂劑或醫藥組合物可 早獨使用，以抑制不正長細胞 腫瘤或癌症。 胞生長，或梅生性疾病、 二 ^ ^月新穎化合物、或以其製備之藥劑或醫藥組 亦可，、下述活性絲或藥劑或療法同時或相繼使用 而併用，以抑制不正長細胞生長，或治療資生性疾病、腫 瘤或癌症：⑷微管影響劑；⑻抗腫瘤或抗_ ;⑷抗血 官生成劑；⑷EGF受體激酶抑制劑；⑷_受體激酶抑 制劑，（f) VEGF受體激酶抑制劑；（g)干擾素，·及/或⑻放 射線療法。 本發明所述以本發明新穎化合物製備之藥劑及醫藥组合 物，不論其中本發明化合物係為單獨使用，或係為與其他 活性成份併用（同時或相繼使用），可依習知之方法製備。 固體形式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁 囊劑及栓劑《粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性 成份。適當固體載劑係為此項技藝中已知的，例如碳酸 鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、爲囊劑及 膠囊可作為適於口服投藥之固體劑量形式使用。藥學1可 接丈載劑之實例，及各種組合物之製法，可參閱 A.Gennaro(編著），i?㈣⑽代磬桌存學，第版， (1990)，Mack出版公司(Easton，pennSyivania)。 117649.doc •20- 201134816 —液體形式製劑包括溶液1浮液及乳化液。以下述作為 實例可私出水或水-丙二醇溶液供非經腸注射用，或添 加增甜劑與乳白劑，供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液 體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用料人之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 -體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性I縮氣體， 例如氮。 # 亦包㈣H形式製劑’其係意欲在使用之前不久，被轉 化成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液 體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 本毛月化S物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在 基質或儲器型之經皮貼藥中，如同此項技藝中習用於此項 目的之方式。 此醫藥製劑較佳係呈單位劑量形式。在此種形式中，製 • 劑係被再分成適當大小之單位劑量’含有適當量之活性成 份，例如達成所要目的之有效量。 活性化合物在單位劑量製劑中之量，可以改變或調整， •從約0.01毫克至約1000毫克，較佳為約0.01毫克至約75〇毫 • 克，更佳為約0·01毫克至約500毫克，且最佳為約0 01毫克 至約250毫克，根據特定應用而定。 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 重性而改變。對於特定狀況之適當劑量服法之測定，係在 此項技藝之技術範圍内。為方便起見，可在一天期間，將 117649.doc -21- 201134816 總劑置區分，並分·女; 王刀-人技予，按需要而定。 本發明化合物及/或其華 率，椋婉诚a主 八柒予上可接受鹽之投藥量與頻 主抽 ^師之列斷作調整，考慮到一些因 素’ S如病患之年齡、荇壯Λ .^ 症狀及大小，以及被治療病徵之嚴 重性。對口服投藥之血刑 /、生建4母日劑量服法，其範 約〇.〇4毫克/天至約4000毫 了為 笔兄/天，在二至四份分離劑量 中。 可與本發明化合物、以其製備之藥劑或醫藥組合物併用 之微管影響劑’為一種會經由影響微管形成及/或作用、 干擾j胞有絲分裂之化合物，意即具有抗有絲分裂作用。 此種藥劑可為例如微管安定劑或瓦解微管形成之藥劑。可 用於本發明中之微管影響劑係為熟諳此藝者所習知，包括 但不限於別秋水仙素（all〇c〇lchicine，NSC4〇6〇42)、哈利 軟骨素 B(HaliCh〇ndrin B，NSC 609395)、秋水仙素 (Colchicine，NSC757)、秋水仙素衍生物（c〇ichicine derivatives，例如 NSC33410)、多拉制菌素 10(d〇lastatin_ 10，NSC376128)、美坦生（maytansine，NSC153858)、利 坐素（Rhizoxin，NSC332598)、培克里他索（paciitaxel， Taxol⑧，NSC125973)、Taxol®衍生物（NSC608832)、硫基 秋水仙素（thiocolchicine，NSC361792)、三苯曱基半胱胺 酸（3-tritylthio-L-alanine，NSC83265)、長春花驗硫酸鹽 (Vinblastine sulfate ’ NSC49842)、長春新驗硫酸鹽 (Vincristine，NSC67574)、艾普西隆 A (epsilon A)、艾波希 酮（Epothilone)及迪斯可得内酯（discodermolide)(參閱 117649.doc -22- 201134816

Service’ （1996) Science， 274 : 2009)雌氮芥 (estramustine)、違可達。坐（n〇c〇daz〇ie)、MAp4 等。此種藥 劑之實例亦描述於科學與專利文獻中，參閱例如Bulinski (1997) J. CellSci.no ： 3055-3064 ； Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA94 ： 10560-10564 ； Muhlradt (1997) CancerRes. 57 ： 3344-3346 ； Nicolaou (1997) Nature387 ： 268-272 ； Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8 ： 973-985 ；

Panda (1996) J. Bi〇i. chem. 271 : 29807-29812。 可與本發明化合物、以其製備之藥劑或醫藥組合物併用 之抗腫瘤劑包括但不限於··真西塔賓（gemcitabine)、培克 里他索、5-氟尿嘧啶（5_FU)、環磷醯胺（Cyt〇xan®)、天莫 洛醯胺（temozol〇mide)、紅豆杉帖里（tax〇tere)及長春新 驗。 可與本發明化合物、以其製備之藥劑或醫藥組合物併用 之抗癌劑’包括但不限於：烷基化劑、抗新陳代謝劑、天 然產物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管生成劑及類固 醇以及合成物質。 烧基化劑包括氮芬末類（N-Mustard)、次乙亞胺衍生物、 烷基磺酸鹽、亞硝基脲及三氮烯類，其非限制實例為：尿 嘧啶芥（uracil mustard)、氯甲川、環磷醯胺（Cytoxan®)、 異環磷醯胺（ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥（phenylalanine mustard 1-pam)、苯丁 酸氮界（chlorambucil)、雙漠丙基旅 嗪、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩 (Busulfan)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、鏈黴亞硝基 117649.doc -23· 201134816 素、氮烯咪胺及天莫洛醯胺（tem〇z〇lQmide)。 抗代謝劑包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及 腺苷脫胺酶抑制劑，其非限制實例為：胺甲喋呤、5-氟尿 嘧啶、5_氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6_巯基嘌呤、心巯基鳥 嗓吟、弗達拉賓（fludarabine)磷酸鹽、戊托制菌素 (pentostatin)及真西塔賓（gemcitabine) 〇 天然產物及其衍生物包括長春花植物鹼、抗腫瘤抗生 素、酵素、淋巴細胞活素及表鬼臼脂素，其非限制實例 為··長春花鹼、長春新鹼、長春花素、博來霉素、達克汀 霉素、道諾紅菌素、多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌 素、培克里他索（paclitaxel)、光神霉素、脫氧共-間型霉 素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、干擾素（尤其是IFN_a)、 依托泊苦（etoposide)。 激素與類固醇之非限制實例為：17α-炔雖醇、二乙基己 烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、卓莫史坦酮 (Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内脂、甲地羥孕酮醋酸 酯、他摩西吩（tamoxifen)、甲基氫化潑尼松、曱基_睪酮、 氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質留醇、三對甲氧苯氣乙烯、羥 孕甾_、胺基導眠能、雌氮芬（estramustine)、曱孕g同醋酸 酯、留普内酯（leuprolide)、弗如醯胺（flutaniide)、托里米 吩（toremifene)、卓拉地斯（Zoladex)。 合成物質包括無機錯合物，譬如鉑配位錯合物，其非限 制實例為：順鉑（Cisplatin)、草酸鉑（〇xaliplatin)、卡鉑 (Carboplatin)、阿姆薩素（amsacrine)、米托坦（mit〇tan)、 117649.doc • 24· 201134816

可與本發明化合物、以其製備之藥劑或醫藥組合物併用 之抗血管生成劑、EGF受體激酶抑制劑、EGF受體抑制 劑、VEGF受體激酶抑制劑、VEGF受體激酶抑制劑之非限 制性實例包括（但不限於）：前述美國專利第5,457，1〇5、 5,745,498、5,770、599及6,414，148號專利中所揭示或記載 者。 前述可與本發明化合物、藥劑或醫藥組合物併用治療 劑’其安全且有效之投藥方法係為熟諳此藝者所已知。此 外，其投藥係描述於標準文獻中。例如，許多化學治療劑 之投藥係描述於"醫師之桌上參考資料，,(pDR),例如2〇〇2 版（醫學經濟學公司，M〇ntvale，NJ〇7645_1742, USA)中·， 其揭示之全文併於本文，為本文之參考。 與本發明化合物併用之治療劑及/或放射線療法可根據 此項技藝中所習知之方式投予或施用 。熟諳此藝者將顯而

判斷所投予之劑量是否有效時， 負貝之臨床醫師將考量 H7649.doc •25- 201134816 病患之一般療效，以及更明確之跡象，譬如是否又與疾病 相關病徵之緩解，腫瘤生長之抑制，腫瘤之實際縮: 轉移之抑制。腫瘤之大小可藉由標準方法度量，譬如放 射-邏輯研究，例如CAT或MRI掃描，而連續度量法;用°以 判斷腫瘤之生長是否已被減緩或甚至逆轉。疾病相關病徵 譬如疼痛之緩解，及整個症狀之改善，亦可用以幫助判斷 治療之有效性。 兹以下列非限制性實例進-步說明本發明。本發明所屬 技術領域中具有通常知冑者依據本發明之教示所可輕易完 成之修飾及改變，均涵括於本發明之範圍内。下㈣例^ 本發明之限制條件，而本案之權利範圍界定於巾請專利範 圍之請求項中。 實施例 利用核磁共振光譜儀（Bruker AC 5〇〇 MHz NMR)庐得質 子NMR (丨Η麵）光譜，且揭示相對於四曱基㈣⑽s) 習知文獻。利用液相層析儀加串聯式f譜儀（perkin Ei顏

Sciex API 300 LC/MS/MS svstem、描/曰 / A yStem)獲得低解析度質量光 譜。在 flash conditions下，佶田目士 λ λ 從用具有0.040至0.063毫米粒 徑之石夕膠60在柱狀層析儀（默克）中進行層析。由商業來源 獲得試劑及溶劑，及在收到後使用。 本發明之化合物可依以下湳蔣^ ά 卜机私（流程圖1、流程圖2、流 程圖3及流程圖4)所示之方法製備。 Π 7649.doc • 26 - 201134816 流程圖1:溴芳族喹唑啉之合成

試劑及條件：⑻甲醯胺，19(TC; (b) P0C13，甲苯回流;（C) 3-溴或4-溴苯胺，NaH DMSO, 100°C ’ 流程圖2:溴芳族或溴雜芳香族醯胺之合成

RCOCI or R'COOH 5 6 5a R=3-BrC6H4- 6a R1R2= -N(CH2CH2)2N-CH3 5b = 4-BrC6H4- 5c R'=3-BrC6H4CH2-5d R'=4-BrC6H4CH2-

5e R'=4-BrC6H4OCH2- 5f R，= ΒΓ^ζ^ ll 6c 6d 6e 6f 6g 6h 6i 6j 6k ΓΛ 61 5g R'= BrX〇X 6) 6k rconr1r2 or R.CONRA 7 7a 7b 7c 7d 7e

RiR2= -N(CH2CH2)2N-CH3 =-n(ch2ch2>2c-n(ch2)4 =-N(CH2)3CHCHrN(CH2)4 = -nh(ch2>3n(ch2ch3)2 = -mh(ch2)2n(ch2ch3)2 = -nh(ch2)3n(ch3)2 =-nh(ch2>2n(ch3>2 =-n(ch3)(ch2>2n(ch2ch3)2 = -NH-N(CH2CH2)2N-CH3 =-NH(CH2)2N(CH2)5 = -NH(CH2)2N(CH2)4 =-NHN(CH2CH2)20 RiR2=-N(CH2CH2)2N-CH3 = -NH-N(CH2CH2)2N-CH3 = -NH(CH2)2N(CH2)5 = ‘nh(ch2>2n(ch2)4 7f-a 7f-b 7f-c 7f-d 7f-e 7f-f 7f-g 7f-h 7f-i 7f-j 7f-k 7f-l 7g-a 7g-i 7g-j 7g-k 試劑及條件：（a) EDC1 · HC1, HOBt，CH2C12,室溫 】I7649.doc 27- 201134816 流程圖3:芳族喹唑啉醯胺衍生物之合成

nr,r2 9a-7c 9a-7d 9a-7e 9b-7c 9l>7d 9b-7e 試劑及條件：（a)雙(平南基)二硼酸鹽，PdCl2(dppf)，KOAc，DMF，80°C; (b) 7a-7e,

PdCl2(dppf), 2M aq. Na2C03 流程圊4:雜芳香族啥〇圭琳醯胺衍生物之合成

4a 3-Br 4b 4-Br 8a 3-Br 8b 4>Br

NRfRs x = s 9a-7f X = S 9b-7f x = o 9a-7g X = 0 9b-7g RiR2= -N(CH2CH2)2N-CH3 9a-7f-a 9b-7f-a =-N(CH2CH2)2C-N(CH2)4 9a-7f-b 9b-7f-b =-n(ch2)3chch2-n(ch2>4 9a-7f-c 9b-7f-c = -nh(ch2>3n(ch2ch3)2 9a-7f-d 9b-7f-d = -nh(ch2)2n(ch2ch3)2 9a-7f-e 9b-7f-e =-NH(CH2)3N(CH3)2 9a-7f-f 9b-7f-f =-NH(CH2)2N(CH3)2 9a-7f-g 9b-7f-g =-n(ch3)(ch2)2n(ch2ch3>2 9a-7f-h 9b-7f.li =-nh-n(ch2ch2>2n-ch3 9a-7f-i 9b-7f-i =-NH(CH2)2N(CH2)5 9a-7f-j 9b-7f-j =-NH(CH2)2N(CH2)4 9a-7f-k 9b-7f-K = -NHN(CH2CH2)2〇 9a-7f-l 9b-7f-l R!R2= -N(CH2CH2)2N-CH3 9a-7g-a 9b_7g-a = -NH-N(CH2CH2)2N-CH3 9a-7g-i 9b-7g-i =-nh(ch2)2n(ch2)5 9a-7g-j 9b-7g^j =-NH(CH2)2N(CH2)4 9a-7g-k 9b-7g-k 試劑及條件：（a)雙(平南基)二硼酸鹽，PdCl2(dppf)，KOAc，DMF，80QC;(b)7a_7e， PdCl2(dppf)5 2M aq. Na2C03 -28- 117649.doc 201134816 實例一 4-[(3-溴苯基）胺基]-6,7-二甲氧基喹唑啉（4a)及4-[(4-溴 苯基）胺基]-6,7-二甲氧基喹唑琳（4b)之製備（流程圖1) (1) . 6,7-二甲氧基喹唑啉_4(3H)-酮（2) 將2-胺基-4,5-二曱氧基苯曱酸〇〇〇克，5〇毫莫耳）（ι)與 甲醯胺（8毫升，200毫莫耳）在油浴中充分混合及快速加熱 至190°C。在190°C下歷經2小時後，將反應混合物冷卻至 室溫，及然後以50毫升之蒸餾水稀釋。收集所得之深灰色 固體，以水及丙酮沖洗’及以60eC真空乾燥以獲得6,7_二 曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮（2)(2.51克，24%)，其可直接使 用。 !H NMR [(CD3)2SO] 512.00(br s, 1H, NH), 7.92 (s, 1H, H-2), 7.39(s, 1H, H-5), 7.09(s, 1H, H8), 3.88, 3.85(2s, 6H, 2-OCH3) (2) _ 4-氣-6,7-二甲氧基喧。坐琳（3) 在25°C氮氣下，將二甲基甲醯胺（DMF) (0.5克，ό毫莫 耳）加入亞硫醯氯（7.85毫升’ 66毫莫耳）及6,7-二甲氧基喹 嗤啉-4(3Η)-酮（2)(206.1毫克，1.0毫莫耳）之攪拌溶液中， 造成放熱反應及發氣。當發氣停止，將混合物加熱至回流 歷經24小時，及冷卻至25°C，然後以稀釋NaHC〇3水溶液 將反應驟冷。在冰浴上攪拌所得混合物歷經i 〇分鐘，及收 集固體，以水沖洗，及在45°C真空乾燥，以獲得4-氯_6,7_ 二甲氧基喹唑啉（3) (198.4毫克，88%)，其可直接使用。 117649.doc •29· 201134816 !H NMR (CD3OD) 69.13(s, 1H, H-2), 7.64(s, 1H, H-5), 7.37(s, 1H, H-8), 4.11, 4.05(2s, 6H, 2-OCH3) (3) . 4-[(3-溴苯基）胺基]-6,7-二甲氧基喹唑啉（4a) 將在110°C氮氣下歷經24小時，4-氣-6,7-二甲氧基喹唑 啉（677毫克，3毫莫耳）與3-溴苯胺（516毫克，3毫莫耳）在 攪拌DMF(6毫升）中之反應，以水驟冷，得到4-[(3-溴苯基） 胺基]-6,7-二甲氧基喹唑啉（962毫克，78%)。 'H NMR [(CD3)2SO] 58.88 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.05 (1H, t, J=1.85), 7.80(1H, d, J=8.46), 7.45(1H, t, J=8.02), 7.40(1H, s) (4) · 4-[(4-溴苯基）胺基]-6,7-二甲氧基喹唑啉（4b) 在ll〇°C氮氣下，歷24小時，將4-氯-6,7-二甲氧基喧。坐 啉（3) (677毫克，3毫莫耳）與4-溴苯胺（516毫克，3毫莫 耳）在攪拌DMF (6毫升）甲之反應，以水驟冷，得到4_[(4_ 溴苯基）胺基]-6,7-二甲氧基喹唑啉（765毫克，62%)。 ]H NMR [(CD3)2SO] δ11.20(1Η, s), 8.84(1Η, s), 8.24(1Η, s), 7.68(4Η, t, J=9.55), 7.32(1H, s), 4.01(6H, d, J=6.7) 實例二 溴芳族醯胺或溴雜芳香族醯胺之製備（7)(流程圖2) 將5-溴噻吩-2-羧酸（207毫克，1毫莫耳）、1-羥基笨基疊 氣（162毫克，1.2毫莫耳）及1-(3-二曱基胺基）丙基-3 -乙基碳 化二醯亞胺鹽酸鹽（230毫克，1.2毫莫耳）置於一經乾燥、 10毫升之圓底燒瓶中，其配備有經鐵氟龍塗佈之磁授拌棒 及橡膠隔片。將混合物在25°C下攪拌10分鐘，然後在冰水 117649.doc -30- 201134816 冷中冷部至o°c。底噪（12〇毫克，i 2毫莫耳）及三 乙基胺（542 μ卜3.91毫莫耳）加人經冷卻溶液中。將混合物 在〇C下搜摔1〇分鐘’然後加溫至25。〇 ^在25它下攪拌μ + 合物轉換於—3G毫升之具有iQ毫升之二氯甲 ㈣分離用漏斗中°接著以1G毫升之1 N的鹽酸水溶液、 1 〇毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液及丨〇毫升的水萃取產品溶 液。以無水硫酸鈉乾燥有機層，在降壓下濃縮以得到粗產 物。藉由在矽膠或自溶劑再結晶，進行層析，得溴芳族醯 胺或溴雜芳香族醯胺。 依刖述方法製得下述化合物： (3_溴-苯基）-(4-甲基-旅嗓-1-基）-曱酮（7a) H-NMR(CDC13) 57.55(2H, t, J=5.8), 7.27(2H, m), 3.87(2H, s), 3.5(2H, s), 2.56(2H, s), 2.44(2H, s), 2.38(3H, s). (4-溴-苯基）-(4-曱基-派嗓-l-基）_甲網（7b) ^-NMRCCDCb) δ7.58(2Η, d, J=8.33), 7.34(2H, d, J=8.285), 2.88(3H, d , J=4.595). 2-(3-漠-苯基）-1-(4-甲基-旅"秦-1-基）_乙明（7C) lH NMR (CD3OD) 67.41(2H, m), 7.22(2Η, q, 1=9.015), 3.78(2Η, s), 3.61(2Η, t, J=4.91), 3.55(2H, t, J = 5.11), 2.39(2H, t, J=5.125), 2.2758(3H, s). 2-(4-漠-苯基）-1-(4 -甲基-旅嗜基）-乙明（7d) •H-NMRiCDCh) δ7.44(2Η, d, 1=8.31), 7.11(2H, d, 1=8.265), 3.65(4H, d, J=9.16), 3.44(2H, t, J=4.99), 2.35(2H, 117649.doc •31 · 201134816 t, J=5.01), 2.25 (5H, t, J=4.84). 2-(4-溴-苯氧基）-1-(4-甲基-哌嗪-1-基）-乙酮（7e) 'Η NMR (CD3OD) δ7.39(2Η, d, J=8.95), 6.89(2H, d, J=8.965), 4.79(2H，d，J=4.175)，3.58(4H，d，J=20.275), 2.43(4H, d, J=23.835), 2.31(3H, s). (5-溴-噻吩-2-基）-(4-甲基-哌嗪-1-基）-甲酮（7f-a) NMR (CD3OD) δ7.20(1Η, d, J=3.91), 7.12(1H，d, J=3.96), 3.74(4H, t, J=5.04), 2.48 (4H, t，J=5.095), 2.32(3H, s). (5 -漠-售吩-2-基）-(4-e比洛咬-1-基-六氛e比咬-1-基）-甲酮 (7f-b) *H NMR (CD3OD) δ7.22(1Η, d, J=3.855), 7.15(1H, d, J=3.845), 4.41(2H, s), 3.14(2H, d, J=7.12), 2.68(4H, d, J=5.555), 2.40(1H, m), 2.07(2H, d, J=12.985), 1.84(4H, q, J=3.2), 1.46(2H, m). (5-溴-噻吩-2-基）-(2-吡咯啶-1-基甲基-吡咯啶-1-基）-甲 酮（7f-c) *Η NMR (CD3OD) δ7.40(1Η, d, J=3.335), 7.16(1H, d, J=4.065), 4.43(1H, s), 3.80(2H, s), 2.78(1H, s), 2.59(5H, q, J=9.09), 2.06(2H, t, J=6.89), 1.99(2H, d, J=10.095), 1.81(4H, s). 5-溴-噻吩-2-羧酸（3-二乙基胺基-丙基）-醯胺（7f-d) !H NMR (CD3OD) δ7.44(1Η, d, J=3.98), 7.14(1H, d, J = 3.96), 3.34(2H, t, J=8.355), 2.58(6H, m), 1.78(2H, s), 117649.doc -32- 201134816 1.06(6H, t, J=7.205). 5-漠·嗟吩-2-叛酸（2-二乙基胺基-乙基）_酿胺（7f-e) NMR (CD3OD) δ7.42(1Η, d, J=3.71), 7.12(1H, d, J= 3.71), 3.42(2H, t, J=7.11), 2.67(2H, t, J=7.11), 2.62(4H, t, J=7.11)，1.06(6H，t，J = 7.11). 5-溴-噻吩-2-羧酸（3·二曱基胺基-丙基）-醯胺（7f-f) !H NMR (CD3OD) 67.69(1H, d, J=4.00), 7.3951(1H, d, J=4.00), 3.61(2H, t, J=6.97), 2.71(2H, t, J=7.62), 2.05(2H, quin, J=7.62, 6.97). 5-溴-噻吩-2-羧酸（2-二甲基胺基-乙基）-醯胺（7f-g) !H NMR (CD3OD) δ7.48(1Η, d, J=4.03), 7.16(1H, d, J=3.96), 3.48(2H, t, J=6.78), 2.56(2H, t, J=6.715), 2.32(6H, s). 5-溴-噻吩-2-羧酸（2-二乙基胺基-乙基）-甲基-醯胺（7f- h) *H NMR (CD3OD) δ7.31(1Η, d, J=3.65), 7.15(1H, d, J= 3.65), 3.64(2H, m), 3.32(3H, m), 2.6778 (6H, m), 1.07(6H, s). 5-溴-噻吩-2-羧酸（4-甲基-哌嗪-1-基）-醯胺（7f-i) !H NMR (CD3OD) 67.76(1H, d, J=4.13), 7.18(1H, d, J=4.13), 2.86(4H, t, J=1 1.055), 2.52(4H, s), 2.39(3H, s). 5-溴-噻吩-2-羧酸（2-六氢吡啶-1-基-乙基）-醯胺（7f-j) lU NMR (CD3OD) 67.47(1H, d, J=3.95), 7.16(1H, d, J=4.01), 3.50(2H, t, J = 6.915), 2.57(2H, t, J=6.945), 117649.doc •33- 201134816 2.53(4H, s), 1.63(4H, q, J=5.665), 1.51(2H, s). 5-溴-噻吩-2-羧酸（2-吡咯啶-1-基-乙基）-醯胺（7f_k) 'Η NMR (CD3OD) δ7.48(1Η, d, J=4.03), 7·14(1Η，d， J=3.99)， 3·53(2Η， t，J=6.625)，2.85(2H， t, J=6.575)， 2.82(4H, s), 1.88(4H, q, J=3.46). 5-溴-噻吩-2-羧酸嗎啉-4-基醯胺（7f-l) 'H NMR (CD3OD) δ7.39(1Η, d, J=3.92), 7.09(1H, d, J=3.92), 3.75(4H, s (br.)), 3.30(4H, s (br.)). (5-溴-呋喃-2-基）-(4-甲基-哌嗪-1-基）-甲酮（7g-a) *H NMR (CD3OD) δ7.02(1Η, d, J=3.54), 6.59(1H, d, J = 3.54), 3.79(4H, s (br.)), 2.52(4H, m), 2.34(3H, s). 5-溴-呋喃-2-羧酸（4-甲基-六氢吡啶-1-基）-醯胺（7g-i) *H NMR (CD3OD) δ7.16(1Η, d, J=3.41), 6.63(1H, d, J = 3.41), 3.37(4H, s (br.)), 2.95 (4H, s (br.))5 2.34( 3H, s). 5->臭-°夫味-2 -叛酸（2 -六氣n比咬-1-基-乙基）-酿胺 4 NMR (CD3OD) δ6.95(1Η，d，J=3.44)，6.32(1H, d, J = 3.44), 3.42(2H, m), 2.48(2H, m), 2.39(4H, m), 1.53(4H, m), 1.37(2H, m). 5-溴-呋喃-2-羧酸（2-吡咯啶-1_基-乙基）-醢胺（7g-k) ]H NMR (CD3OD) δ7.10(1Η, d, J = 3.49), 6.60(lH, d, J = 3.49), 3.53(2H, t, J = 6.783), 2.75(2H, t, J=6.783), 2.68(4H, m), 1.84(4H, m). 實例三 [3，-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-聯苯基-3-基]-(4-曱 H7649.doc -34· 201134816 基-°底嗪-1-基）-甲酮（化合物9a-7a)(流程圖3) 將4[(3-/臭本基）胺基]_6,7_二甲氧基喧0坐琳（18〇毫克， 〇.5毫莫耳）、雙（平南基）二硼（139.5毫克，0.55毫莫耳）、 KOAc(147毫克，1_5毫莫耳）及二氣二茂鐵磷酸]鈀 (PdCl2(dPPf))(i2毫克，0.015毫莫耳）置於一經乾燥、1〇 毫升之圓底燒瓶中’其配備有經鐵氟龍塗佈之磁攪拌棒及 橡膠隔片，以氮氣沖洗。加入DMF (3毫升）及在80。(：下攪 拌反應物2分鐘。將溶液冷卻到室温後，然後在冰水浴中 冷卻至0C。將（3-溴-苯基）-(4-甲基-娘嗪_1_基）_甲酮（7a) (283毫克’ 1毫莫耳）、PdCl2(dppf)(12毫克，0.015毫莫耳） 及2 Μ之Na2C03(1.3毫升，2.5 eq)加入，在8(TC氮氣下授拌 混合物過夜。將溶液冷卻至室溫，將產物以乙酸乙基 毫升）萃取，即以水、鹽水清洗，及以硫酸鎂乾燥。最 後’使用乙酸乙酯及己烷作為洗提溶劑在矽膠上純化，以 得到[3'-(6,7-二甲氧基-喹唑啉_4-基胺基）_聯苯基_3_基] 甲基-哌嗪-1-基）-曱酮（9a-7a)。 !H NMR (CD3OD) δ8.43(1Η, s), 8.04 (1H, s), 7.79(3H, m), 7.72(1H, s), 7.57(1H, t, 1=7.63), 7.51(1H, t, J=7.78), 7.46(1H, d, J=7.78), 7.42(1H, d, J =7.63), 7.17(1H, s), 4.04(3H, s), 3.99(3H, s), 2.56(2H, s), 2.44(2H, s), 2.34(3H, s). 參照前述方法及流程圖3所示，使用適當起始化物製得 下述化合物： [3，-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-聯苯基-4-基]-(4-甲 117649.doc -35· 201134816 基-旅嗓-1 -基）-甲嗣（9 a - 7 b ) !H NMR (CD3OD) δ8.43(1Η, s), 8.07(1H, s), 7.78(4H, m), 7.51(4H, m), 7.18(1H, s), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.81(2H, s (br.))5 3.55(2H, s (br.)), 2.56(2H, s (br.)), 2.46(2H, s (br.))5 2.35(3H, s). 2-[3’-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-聯苯基-3_基】-1_ (4-甲基-痕°秦-1 -基）-乙嗣（9a-7c) 'Η NMR (CD3OD) 68.39 (1H, s), 7.97(1H, s), 7.71(1H, d, J = 7.86), 7.67 (1H, s), 7.54(2H, d, J=7.80, 7.41(3H, m), 7.22(1H, d, J = 7.50), 7.08(1H, s), 3.98(3H, s), 3.94(3H, s), 3.83(2H, s), 3.62(2H, s (br.)), 3.56(2H, s (br.) ), 2.36 ((2H, s (br.)), 2.2780(2H, s (br.)), 2.21(3H, s). 2-[3’-(6,7-二甲氧基-喹唑啉_4_基胺基）_聯苯基_4_基】_1_ (4-甲基-派嗓-1-基）-乙酮（9a-7d) 'H NMR (CD3OD) 68.38 (1H, s), 7.96(1H, s), 7.72(1H, d, J=7.82), 7.66 (1H, s), 7.60(2H, d, J=8.16), 7.42(1H, t, J=7.82 ), 7.37(1H, d, J=7.82), 7.30(2H, d, J=8.16), 7.07(1H, s), 3.98 (3H, s), 3.94(3H, s), 3.80(2H, s), 3.63 (2H, s (br.)), 3.56 (2H, t, J=4.80), 2.39(2H, t, J=4.99), 2.31(3Η, 2H, t, J=4.80), 2.25(3H, s). 2-[3’-(6,7-二甲氡基-喹唑啉_4_基胺基）_聯苯基_4_基氧 基]-1-(4-甲基-旅n秦-1-基）-乙嗣（9a_7e) !H NMR (CD3OD) 58.41 (1H, s), 7.93(1H, s), 7.77(1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.68), 7.61(2H, d, J=8.68), 7.45 (1H, t, 117649.doc -36- 201134816 J=7.83), 7.39 (1H5 d, J=7.83), 7.16(1H, s), 7.05(2H, d, J=8.68), 4.88(2H, s), 4.03(3H, s), 3.99 (3H, s), 3.63 (4H, m), 2.51(2H, t, J=4.89), 2.45(2H, t, J=4.8), 2.32(3H, s).

[4’-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-聯苯基-4-基】-(4-甲 基-哌嗪-1-基）-甲酮（9b-7b) 'H-NMRCCDsOD) 88.42 (1H, s), 7.85(2H, d, J=8.52), 7.74(3H, d, J=7.07), 7.67(2H, d, J=8.58), 7.49(2H, d, J=8.17), 7.14(1H, s), 4.02(1H, s), 3.98(1H, s), 3.80(2H, s), 3.55(2H, s), 2.54(2H, s), 2.45(2H, s), 2.34(3H, s). 2-[4’-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-聯苯基-3-基]-1-(4-曱基-哌嗪-1-基）-乙酮（9b-7c) ^-NMRCCDsOD) δ8·42 (1Η, s)，7.82(2H, d, J=8.56), 7.78(1H, s), 7.66(2H, d, J=8.585), 7.56(2H, d, J =1.805), 7.40(1H, t, J=7.98), 7.23(1H, d, J=7.58), 7.17(1H, s), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.88(2H, s), 3.60(4H, q, J=5.08), 2.41(2H, t, J=5.095), 2.28(2H, q, J=13.75), 2.26 (3H, d, J=5.115). 2-[4’-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基胺基）-聯苯基-4-基]-1-(4-曱基-哌嗪-1-基）-乙酮（9b-7d) •H-NMRiCDsOD) δ8.42(1Η, s), 7.79(3Η, t, J=8.5), 7.63(4H, q, J=9.07), 7.34(2H, d, J=8.075), 7.17(1H, s ), 4.04(3H, s ), 4.01(3H, s ), 3.84(2H, s), 3.65(2H, s), 3.59(2H, t, J=4.995), 2.41(2H, t, J=5.005), 2.32(2H} t, J=4.895), 2.28(3H, s). 117649.doc -37- 201134816 基氧 2-[4’-(6,7-二甲氧基-哈吨琳_4_基胺基）聯 基】-1_(4-甲基-哌嗪-i_基）_乙酮（9b7e) 丨=5.61)， 725)，4.86 J=4.195)， ^-NMRCCDsOD) δ8.41(1Η，s)，7.77(吒 7.59(4H, q, J=8.76), 7.17(1H, s), 7.〇5(2H5 (2H, s), 4.04(3H, s), 4.01( 3H, s), 3.64(4Η)^ 2.44 (4H, d, J=4.95), 2.33(3H, s). 實例四 始物製備 依實例三及流程圖4所示方法，使用適卷 下述化合物： $ 起 {5-[3-(6,7-二甲氧基-喹唑啉_4_基胺基卜笨 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基）_甲酮（9a7fa) 】噻吩-2- 丨H NMR (CD3OD) δ8·47(1Η，s)，8.13Πη 、s)，7.82ΠΗ Η J=7.33), 7.48(2Η, m), 7.44(1Η, d J=3 ，， ’ J 3·81)，7.42(1Η，d J=3.81)，7.18(1Η，？），4·06(3Η，s)，4 ， s)，3.85(4Η，s (br.))，2·55 (4H，t，J=4.87 )，2·37 (3H, s) {5-[3-(6,7-二甲氡基-喹唑啉_4_基胺基）苯基】呋喃_2_ 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基）_甲酮（9a_7g_a) Ή NMR (CD3OD) δ8.44(1Η, s), 8.22(1Η, s), 7.76 (1Η, s), 7.74(1H, d, J=7.83), 7.56(1H, d, J=7.83), 7.47(1H, t=7.83), 7.16(1H, s), 7.15(1H, d, J=3.56) ,6.95 (1H, d, J=3.56), 4.04(3H, s), 4.00 (3H, s), 3.89 (4H, s (br.))5 2.56 (4H, t, J=5.00 ), 2.35 (3H, s). {5-丨3-(6,7-二甲氧基_喹唑啉_4_基胺基）_苯基]_噻吩_2_ 基}-(4-"比咯啶-1-基-六氫〇比啶基）_甲酮（9a 7f b) -38 - 117649.doc 201134816 'H NMR (CD3OD) δ8.45(1Η, s), 8.12 (1Η, s), 7.80(2H, m), 7.44(4H, m), 7.18(2H ,s)5 4.04 (3H , s), 4.56 (2H, m), 4.01(3H , s), 3.12(2H, s (br.)), 2.73 (4H, s (br.))5 2.49 (1H, m), 2.10 (2H, d, J = 12.32), 1.86 (4H, s (br.))5 1.53 (2H, m). {5-[3-(6,7-二甲氧基-喹唑啉_4_基胺基苯基]-噻吩-2-基}-(2-吡咯啶-1-基甲基-吡咯啶-i_基）_甲酮（9a-7f-c) 1h NMR (CD3OD) δ8.47 (1H，s)，8·16(1Η，s)，7·81(2Η， m), 7.63(1Η, s ( br.) ), 7.49(3Η, m), 7.20(1Η, s), 4.51(1Η, s), 4.06(3Η , s), 4.03(3Η , s), 3.90 (2Η, s), 2.90(2Η, s (br.))3 2.71(4Η, s (br.) ), 2.13((2H, s (br.)), 2.03(2H, s (br.))5 1.86(4H, s (br.)). 5-[3-(6,7-二甲氧基-啥唑啉·4_基胺基苯基】-嗟吩-2-羧 酸（2-二乙基胺基-乙基）-酿胺（9a-7f-e) *H NMR (CD3OD) 68.44 (1H, s), 8.11(1H, s), 7.78(1H, d, J =7.59), 7.74 (1H, s), 7.63(1H, d, J=3.83), 7.45(2H, m), 7.41(1H, d, J=3.83), 7.14(1H, s), 4.03(3H , s)5 3.98(3H, s), 3.49(2H, t, J=7.16), 2.73(2H, t, J=7.16), 2.67(4H, q, J=7.15), 1.11(6H, t, J=7.15 ). 5-[3-(6,7-二甲氧基-喹唑啉_4_基胺基苯基】-噻吩_2_羧 酸（3-二甲基胺基-丙基）·酿胺（9a-7f-f) lU NMR (CD3OD) 58.44 (1H, s), 8.12(1H, s), 7.78(1H, d, J=7.77), 7.76 (1H, s), 7.63(1H, d, J=3.93), 7.47 (1H, m), 7.42(1H, d, J=3.93), 7.15(1H, s), 4.03 (3H, s), 3.99(3H, s), 3.40 (2H, t, J=7.25 ), 2.43(2H, t, J=7.25 ), 2.28(6H, s), 117649.doc •39· 201134816 1.8129(2H，m). 5-[3-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-苯基】-噻吩-2-羧 酸（2-二乙基胺基-乙基）-甲基-醯胺（9a-7f-h) 'Η NMR (CD3OD) 68.4272 (1H, s), 8.1005(1H, s), 7.7875 (1H, d, J= 7.12), 7.7149(1H, s), 7.4161(4H, m), 7.1219(1H, s), 4.0161(3H, s), 3.9724 (3H, s), 3.6719(2H, s), 3.3099(3H, s), 2.7568(2H, s), 2.6189(4H, s( br.)), 1.0674(6H , s( br.)). 5-[3-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-苯基]-噻吩-2-羧 酸（4-甲基-哌嗪-1-基）-醯胺（9a-7f-i) *H NMR (CD3〇D) δ8.47(1Η, d, J=12.93), 8.21(1H, m), 7.91(2H, m), 7.69 (1H, d, J=3.97), 7.46(3H, m), 7.18 (1H, s), 4.08(3H, s), 4.01(3H, s), 3.10 (2H, d, J=10.62), 2.94(4H, m)，2.61(2H，m)，2.34(3H，d，J=11.22). 5-[3-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-苯基]-噻吩-2-羧 酸（2-六氫》比啶-1-基-乙基）-醯胺（9a-7f-j) lH NMR (CD3OD) 58.44 (1H, s), 8.13(1H, s), 7.78(1H, d, J=7.63), 7.74(1H, s), 7.64(1H, d, J=3.87), 7.45(2H, m), 7.42(1H, d, J=3.87), 7.14(1H, s), 7.14(1H, s), 4.03(3H , s), 3.99(3H , s), 3.55(2H, t, J=6.85), 2.65(2H, t, J=6.85), 2.59(4H, s (br.)), 1.66 (4H, m), 1.51 (2H, m). 5-[3-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-苯基]-噻吩-2-羧 酸嗎啉-4-基醯胺（9a-7f-l) !H NMR (CD3OD) 58.46 (1H, d, J=3.85 ), 8.23(1H, m), 117649.doc •40- 201134816 7.89(2H, m), 7.70(1H, d, J=3.50), 7.47(3H, m), 7.18(1H, s), 4.05(3H, s), 4.01(3H, s), 3.82 (2H, m), 2.91(2H, m), 1.29(4H, s (br.)). 5-[3-(6,7-二甲氧基-喧嗤琳-4-基胺基）-苯基】-咬喃-2-叛 酸（4-甲基-哌嗪-1-基）-酿胺（9a-7g-i) *H NMR (CD3OD) 68.43 (1H, s), 8.21(1H, s),7.75(lH, d, J=7.89), 7.72(1H, s), 7.70(1H, d, J=7.89), 7.26(1H, d, J=3.56), 7.13(1H, s ), 6.94(1H, d, J=3.56), 4.04(3H , s), 3.99(3H, s), 2.98(4H, s (br.)), 2.66(4H, s (br.)), 2.34(4H, s). 5-[3-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）_苯基]•呋喃-2-羧 酸（2-六氫"比咬-1-基-乙基）-醯胺（9a-7g-j) !H NMR (CD3OD) δ8.41(1Η, s), 8.24(1Η, s), 7.68(1Η, s), 7.65(2Η, m), 7.46(1Η, t, J=7.91), 7.15(1H, d, J= 3.29), 7.05 (1H, s), 6.88(1H, d, J=3.29), 4.04(3H, s), 3.98 (3H, s), 3.47(2H, t, J=6.49), 2.58(2H, t, J=6.49), 2.53(4H, m), 1.59(4H, m), 1.4434(2H, m). 5-[3-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）_苯基】-呋喃-2-羧 酸（2-吡咯啶-1-基-乙基）-酿胺（9a-7g_k) >H NMR (CD3OD) 68.41(1H, s)5 8.24(1Η, s), 7.69(1Η, s), 7.65(2Η, m), 7.46(1Η, t, J=7.89), 7.15(1H, d, J=3.32), 7.06(1H, s), 6.89 (1H, d, J=3.32), 4.04(3H, s)5 3.98(3H, s), 3.47(2H, t, J=6.49 ), 2.66(2H, t, J=6.49), 1.78(4H, s). {5-[4·(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基胺基）·苯基]-噻吩-2- 117649.doc .41 - 201134816 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基）-甲酮（9b-7f-a) 1H-NMR(CD3〇D) δ8.46(1Η, s), 7.71(4H, m), 7.38(2H, q, J=3.81 ), 7.34(1H, d, J=2.045 ), 7.18(1H, s), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.83(4H, s), 2.52(4H, t, J=5.095), 2.35(3H, s). {5-[4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-苯基】-噻吩-2-基}-(4-吡咯啶-1-基-六氫吡啶-1-基）-曱酮 （9b-7f-b) 'H-NMR(CD3〇D) δ8.44(1Η, s), 7.83(2H, d, J=8.555), 7.72(1H, s), 7.64( 2H, d, J=8.575), 7.32( 2H, q, J=3.775), 7.13(1H, s), 4.02(3H, s), 3.98 (3H, s), 2.64( 4H, s), 2.36( 1H, d, J =3.805), 1.82(4H, s), 1.48(2H, q, J=3.695), 1.27(2H, s). {5-[4-(6,7-二曱氡基-喹唑啉-4-基胺基）-苯基】-噻吩-2-基}-(2-*比洛咬-1-基甲基-°*洛咬-1·基）_甲酮（9b-7f-c) 'H-NMRCCDsOD) 88.46 (1H, s), 7.86( 2H, d, 1=8.475), 7.75(1H, s), 7.69(2H, d, J=8.56), 7.58(1H, d, J=3.15), 7.38( 1H, d, J=3.915), 7.16(1H, s), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 2.60(4H, q, J=9.485), 2.1〇(5H, s), 1.82(4H, s). 5-[4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4_基胺基）_苯基]-噻吩_2-羧 酸（3-二乙基胺基-丙基）-酿胺（9b-7f-d) 'H-NMRCCDaOD) 68.42(1H, s), 7.81(2H, d, J=8.565), 7.59(4H, m), 7.32 (1H, d, J=3.84), 7.09(1H, s), 4.00(3H, s), 3.95(3H, s), 3.37(2H, t, J=6.89), 2.55(6H, m), 1.76(2H, q, J=7.005)，1.05( 6H，t，J=7.165). 5-[4-(6,7-二甲氧基·喹唑啉_4_基胺基）_苯基卜噻吩_2_羧 117649.doc -42- 201134816 酸（2-二乙基胺基-乙基）-醢胺（9b-7f-e) 1H-NMR(CD3〇D) δ8.44(1Η, s), 7.84(2H, d, J=8.66), 7.75(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.695), 7.63(1H, d, J=3.915), 7.37(1H, d, J=3.91), 7.15(1H, s), 4.02(3H, d, J=6.62), 3.99(3H, s), 3.51(2H, t, J=7.225), 2.73(6H, m), 1.11(6H, q, J=7.265). 5-[4-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基胺基）-苯基]-噻吩-2-羧 酸（4-甲基-哌嗪-1-基）-醯胺（9b-7f-i) 'H-NMRCCDaOD) δ8.45(1Η, s), 7.86(2H, d, J=5.165), 7.67(4H, m), 7.38 (1H, d, J=3.905), 7.16(1H, s), 4.04(3H, s), 3.99(3H, s), 2.92(4H, d, J=11.81), 2.34(3H, s). 5-[4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-苯基】-噻吩_2-羧 酸（2-六氫吡啶-1-基-乙基）-醯胺（9b-7f-j) ^-NMRCCDsOD) 68.46 (1H, s), 7.86(2H, d, J=8.6), 7.79(1H, s), 7.72(2H, d, J=8.615), 7.65(1H, d, J=3.935), 7.40(1H, d, J=3.87), 7.18(1H, s), 4.04(3H, s), 4.0078(3H, s)5 3.54(2H, t, J=6.92), 2.62(2H, t, J=6.885), 2.57(4H, s), 1.66(4H, d, J=5.615), 1.51(2H, s). 5-[4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-苯基]-噻吩-2-羧 酸（2-吡咯啶-1-基-乙基）-醯胺（9b-7f-k) ^-NMRCCDsOD) 68.45(1H, s), 7.85(2H, d, J=8.61), 7.77(1H, s), 7.70(2H, d, J=8.65), 7.65(1H, d, J=3.91), 7.38(1H, d, J=3.865), 7.17(1H, s), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.53(2H, t, J=6.925), 2.72(2H, t, J=6.87), 2.65(4H, s), 117649.doc • 43· 201134816 1.83(4H，m). {5-[4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-苯基]-呋喃-2-基}-(4-甲基-旅嗓-1-基）-甲酮（9b-7g-a) 'H-NMRCCDaOD) δ8.45(1Η, s), 7.88(2H, d, J=8.64), 7.74(3H, t, J=8.685), 7.14(2H, t, J=3.59), 6.88(1H, d, J=3.585), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 2.56(4H, t, J=4.94), 2.36(3H, s). 5-[4-(6,7-二甲氧基-«Ί:唾嚇-4-基胺基）-苯基]-e夫喊-2-叛 酸（4-甲基-哌嗪-1-基）-醯胺（9b-7g-i) ^-NMRCCDsOD) δ8.47(1Η, s), 7.92(2H, d, J=7.45), 7.67(4H, m), 7.34(1H, s), 7.19(1H, s), 4.05(3H, s), 4.01(3H, s), 2.93(4H, s), 2.66(4H, s), 2.31(3H, s). 5-[4-(6,7_二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-苯基]-呋喃-2-羧 酸（2-六氫吡啶-1-基-乙基）-醯胺（9b-7g-j) 1H-NMR(CD3〇D) δ8.45(1Η, s), 7.85(4H, q, J=8.875), 7.74(1H, s), 7.19(1H, d, J=3.55), 7.14(1H, s), 6.87(1H, d, J=3.56), 4.03(3H, s), 3.98(3H, s), 3.65(2H, s), 2.84(2H, t, J=6.515), 2.76(4H, q, J=8.525), 1.91(6H, s). 5-[4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基胺基）-苯基]-呋喃-2·羧 酸（2-吡咯啶-1-基-乙基）_醯胺（9b-7g-k) 'H-NMRCCDsOD) δ8.45(1Η, s), 7.86(4H, d, J=9.48), 7.75(1H, s)5 7.18(1H, d, J =3.585), 7.15(1H, s), 6.86(1H, d, J=3.605), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.56(2H, t, J=6.8), 2.74(2H, t, J=6.82), 2.64(4H, d, J=5.45), 1.83(4H, q, U7649.doc -44- 201134816 J=3.12). 實例五 依下述方法測試本發明代表性化合物之酵素抑制活性： 利用 Upstate 的 human EGFR kinase domain，是一種純化 且已經活化過的酵素，可以直接對受質進行磷酸化過程。 EGFRJ敫酶涓ij試（Kinase Assay)貝Q是利用這種酵素’同時力σ 入受測化合物以及放射性（radioactive)的三構酸腺（ATP)， 由於受測化合物是一種ATP競爭物，會與放射性的ATP彼 此競爭，最後藉由受質上放射性同位素的強弱，以篩選出 強力的ATP競爭物，也就是有效的EGFR抑制劑，以相同的 方式進行 VEGFR Kinase Assay。 本發明代表性化合物之酵素抑制活性如下表1及2所示： 表 1.化合物（9a-7a)-(9a-7e) and (9b-7a)-(9b-7e)之酵素抑制 活性

9a-7c 9a-7d 9a-7e

9b-7a 9b-7b 9b-7c 9b-7d 9b-7e 化合物 9a-7a

在10 μΜ之抑制作 用百分比 化合物 EGF VEGF

在ΙΟμΜ之抑制作 Ζ 用百分比 EGF VEGF 57.6% 4.4% 9b-7a

73.1% 66.2% 117649.doc • 45· 0 201134816 9a-7b 0 91.3% 21.9% 9b-7b jO^O、 47.4% 4.6% 9a-7c 57.9% 27.7% 9b-7c kJ、 88.6% 19.8% 9a-7d 54.0% 12.7% 9b-7d rf 70.0% 8.6% 9a-7e 80.7% 1.0% 9b-7e 74.7% 9.7% 9a-7f-a x!^〇n、 76.1% 24.3% 9b-7f-a 為c/ 0 69.1% 1.7% 9a-7g-a 70.3% 1.8% 9b-7g-a 爲cr o 65.5% 1.3% PD153035 93.8% 44.7% 表 2.化合物（9a-7f)-(9a-7g) and (9b-7f)-(9b-7g)之酵素抑制 活性

X = S 9a-7f X = S 9b-7f X = 0 9a-7g X = O 9b-7g

在10 μΜ之抑制作 在10 μΜ之抑制作 W 用百分比 化合物 W 用百分比 EGF VEGF EGF VEGF

46- 化合物 9a-7f-a 117649.doc 201134816 9a-7f-b

,N〇 72.8% -16.4% 9b-7f-b 62.2% -4.3% 9a-7f-c 9a-7f-d 9a-7f-e

9a-7f-f 9a-7f-g9a-7f-h

93.4% 36.0% 60.3% 26.9% 82.1% 40.0% 81.5% 17.5% 78.8% 47.0% 9b-7f-c 9b-7f-d 9b-7f-e 9b-7f-f 56.2% 33.5%

39.5% -65.5% 61.5% -11.5% 92.5% 19.6% YN'o 9b-7f-g 79.7% 31.3% 9b-7f-h o 84.2% 19.5% 9a-7f-i 90.8% 32.8% 9b-7f-i 丫、O' 74.4% 12.9%

9a-7f-j 9a-7f-k 9a-7f-l 9a-7g-a Η

90.5% 60.1% 78.4% 63.8% 80.0% 0.2% 70.3% -2.3% 9b-7f-j 9b-7f-k 9b-7f-l 9b-7g-a H "ιγΝ'^'Ν，

O YN' o YNr 〇 66.1% -63.1% 63.8% -23.9% 65.5% 1.3% 117649.doc • 47· 201134816 9a-7g-i 0 广N， H 85.5% 17.7% 9a-7g-j 人〜o H 83.6% 41.1% 9a-7g-k 人〜〇 H 85.8% 9.9% PD153035 93.8% 44.7% 9b-7g-i H YN. 〇 83.7% 16.6% 9b-7g-j H YN、 o 85.0% -10.2% 9b-7g-k H y、 ^N0 74.0% 15.9% 48- I17649.doc

Claims (1)

1. 201134816 七、申請專利範圍： 1- 一種式（I)化合物，

   其中： R為^-Y-(CH2)n-，其中 X為 C=C，〇 或 S，Y為 Ο或直 接鍵，η為〇、1、2或3 ; R1及R2獨立選自： 1)Η ； 烧基’其可視情況經_NRsR6取代，其中尺5及尺6獨 立為q.6·烷基，或者R5及R6與其接著之n—起形成含n 之3-至10-員飽和雜環，其環上至少一個亞曱基_(ch2)_ 可視情況為-Ο-、-(NR7)-或-(CHR8)-所取代，其中R7為 烷基，R8為含n之3-至10-員飽和雜環，或經 含N之3-至10-員飽和雜環取代之Ci6_烷基；及 3)含N之3 -至10-員飽和雜環，其環上至少一個亞曱基_ (CH2)-可視情況為-〇_、取代； 或者，R1及R2與其接著之N形成含N之3-至10-員 德和雜 環’其環上至少一個亞甲基_(CH2)_可視情況為(NR7)_ 或-(CHR8)-所取代； R3為Η或C n烧基’其中該烧基可視情況經1至3個選自 117649.doc 201134816 下述之群之取代基所取代：鹵素、Ci 4_烷氧基、-n(r9)(r9) 及-S〇Rl0 ’其中r9獨立為H或R10，且Rio為Cl_4烷基； R4係選自下述各組之基團： Ό羥基、胺基、羧基、胺曱醯基、脲基、C14烷氧基胺 甲醯基、N-Cm烷基胺曱醯基、N，N-二（Cw烷基）胺曱 酿基、經基胺基、Ci_4烷氧基胺基、C14烷醯氧基胺 基、二氟甲氧基、C!-4烷基、Cm烷氧基或(^_3烷二氧 基； 2) — [(CK4-烷基）]胺基c24_烷氧基、吡咯啶-丨-基心-彳―烷 氧基、六氫吼啶基C2·4-烷氧基、嗎啉基^^烷氧基、 哌嗪-1-基-C2_4-烷氧基、4-CN4-烷基哌嗪_1_基_c2.4-烷 氧基、。坐-1-基-C2-4·烧氧基、二[(Ci 4_烧氧基）_C24_ 烷基]-胺基-C2·4-烷氧基、硫代嗎啉基C24_烷氧基、i 氧硫代嗎啉基c：2·4-烷氧基、或匕^二氧硫代嗎啉基C24_ 烧氧基’其中前述任一基團所含亞曱基_(CH2)_若不接 於N或〇原子，則可視情況經羥基所取代； 3) Η、齒素、羥基、羥基胺基、羧基、硝基、胍基、脲 基、氰基、三氟甲基或（^_4伸烷基-W-苯基，其中W為 直接鍵、Ο、S或ΝΗ ; 4) 經氰基取代之C!_4烷基或R"或，其中r11係選自r10、 -OR9、-NR9R9、-C(〇)R12、_NHOR10、-〇C(0)R9、氰 基、U及-VR10，其中 r1、Rl0、_〇r9 或 _nr9r9，u係 選自✓、氫°比咬基、嗎淋基、n比略。定基、4_r9_ σ底嘻_ i _ 基、咪唑-1-基、4-。比啶鑌_丨·基、Ci 4伸烷基（c〇2h)、 117649.doc -2- 201134816 苯氧基、苯基、苯基磺醢胺基、C2·4烯基及Cl-4伸烷 基 c(o)nr9r9，V為 S、so、S〇2 ’ 其中烷基、-OR9及 -NR9R9之烧基基團可視情況經1至3個鹵素所取代，且 可視情況為1至2個R"取代，而該R11中之烷基基團復 可視情況為鹵素或R11所取代，其前題為：同一碳上不 可有兩個雜原子， 5) 選自-NHS02R10、酞亞胺基<^-4烷基磺醯基胺基、苯甲 醯胺基、苯磺醯胺基、3-苯基脲基、2-氧雜吡咯啶— I — 基、2,5-二氧雜吡咯啶-丨_基及1^丨3(：；2-4烷醯胺基，其 中R13係選自鹵素、_0R9、c2-4烷醯氧基，_C(0)r12及 _NR9R9 ’且前述定義之R4基團可視情況經1至2個獨立 選自下示基團者所代：齒素、Ri〇、氰基、曱磺醯基及 Ci·4烷氧基；及 6) 兩個R4與其附著之碳形成5至8員環，其含有個選 自〇、S及N之雜原子；且 m為1、2或3 ; 或/、立體異構物、前體藥物或醫藥上可接受鹽或溶劑化 物。 2·如請求項1之化合物，其為下示化合物：

   R—C—NRR 117649.doc 201134816 其中R及NWR2之定義如下示： R NR'R2 3-BrC6H4- -N(CH2CH2)2N-CH3 4-BrC6H4- -n(ch2ch2)2n-ch3 3-BrC6H4CH2- -n(ch2ch2)2n-ch3 4-BrC6H4CH2- -n(ch2ch2)2n-ch3 4-BrC6H4〇CH2- -n(ch2ch2)2n-ch3 3.如請求項1之化合物，其為下示化合物：

   其中R及NWR2之定義如下示： R NR!R2 3-BrC6H4- -N(CH2CH2)2N-CH3 4-BrC6H4- -N(CH2CH2)2N-CH3 3-BrC6H4CH2- -n(ch2ch2)2n-ch3 4-BrC6H4CH2- -n(ch2ch2)2n-ch3 4-BrC6H4OCH2- -n(ch2ch2)2n-ch3 4.如請求項丨之化合物，其為下示化合物：

   其中NW之定義如下示： 1l7649.doc 4- 201134816

   _NR^2 -N(CH2CH2)2N_CH3 -n(ch2ch2)2c-n(ch2)4 -n(ch2)3chch2-n(ch2)4 -NH(CH2)3N(CH2CH3)2 -nh(ch2)2n(ch2ch3)2 -nh(ch2)3n(ch3)2_ -nh(ch2)2n(ch3)2 -nh(ch3)(ch2)2n(ch2ch3)2 -nh-n(ch2ch2)2n-ch3 -NH(CH2)2N(CH2)5_ -NH(CH2)2N(CH2)4_ -nhn(ch2ch2)2o_ 5.如請求項1之化合物，其為下示化合物：

   其中NRiR2之定義如下示： __NW -N(CH2CH2)2N-CH3 -N(CH2CH2)2C-N(CH2)4 -N(CH2)3CHCH2-N(CH2)4 -nh(ch2)3n(ch2ch3)2 -NH(CH2)2N(CH2CH3)2 -nh(ch2)3n(ch3)2_ -nh(ch2)2n(ch3)2_ nh(ch3)(ch2)2n(ch2ch3)2 -nh-n(ch2ch2)2n-ch3 -NH(CH2)2N(CH2)5 -NH(CH2)2N(CH2)4_ -NHN(CH2CH2)2〇_ 6.如請求項1之化合物，其為下示化合物： 117649.doc 201134816

   其中nWr2之定義如下示： _NR'R2_ -N(CH2CH2)2N-CH3 -nh-n(ch2ch2)2n-ch3_ -NH(CH2)2N(CH2)5 -NH(CH2)2N(CH2)4_ 7. 如請求項1之化合物，其為下示化合物：

   其中NR1^2之定義如下示： _NR]R2_ -n(ch2ch2)2n-ch3 -NH-N(CH2CH2)2N-CH3_ nh(ch2)2n(ch2)5_ -nh(ch2)2n(ch2)4_ 8. 一種作為表皮細胞生長因子受體（EGFR)與血管内皮細胞 生長因子受體-2(VEGFR-2)之雙重抑制劑之醫藥組合 物，其含有請求項1之化合物或其醫藥上可接受鹽，及 醫藥上可接受之稀釋劑、佐劑或載劑。 9. 一種用於抑制不正常細胞生長之醫藥組合物，其含有請 求項1之化合物或其醫藥上可接受鹽，及醫藥上可接受 之稀釋劑、佐劑或載劑。 I17649.doc 201134816 i〇. -種用於治療赘生性疾病、腫瘤或癌症之醫藥組合物， 八έ有。月求項1之化合物或其醫藥.上可接受鹽，及醫藥 上可接受之稀釋劑、佐劑或载劑。 11·如請求項8、9或1()之醫藥組合物，其含有可用於抑制不 正常細胞生長或治療赘生性疾病、Μ瘤或癌症之另—治 療Μ 4者，其係與可用於抑制不正常細胞生長或治療 赘生性疾病、腫瘤或癌症之另一治療劑或療法併用。

   12.如請求項11之醫藥組合物，其中該另—治療#1為微管影 響劑、抗腫_、抗癌劑、抗血管生成劑、EGFR激酶 抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR激酶抑制劑、㈣叹抑 制劑、EGFR與VEGFR雙重抑制劑，或干擾素；該療法 為放射線療法》

   13· -種如請求項^之化合物用於製備藥劑之料，其令咳 藥劑係作為EGFR及VEGFR_2之雙重抑制齊卜 乂 m如請求们之化合物用於製備藥劑之用途，其中該 藥劑係用於抑制不正常細胞生長。 15. 一種如請求項1之化合物用 藥劑係用於治療赘生性疾病 於製備藥劑之用途 、腫瘤或癌症》 ，其t該 16.如凊求項13、14或15之用 ”中3亥樂劑含有可用於抑 制不正常細胞生長或治療 、生性疾病、腫瘤或癌症之另 一活性成份，或者該藥劑传盘 W係與可用於抑制不正常細胞生 長或&療赘生性疾病、腫瘤或 併用。 屑次癌症之另一治療劑或療法

   17.如請求項16之用途 活性成份或治療劑為微 117649.doc 201134816 管影響成份或製劑、抗腫瘤成份或製劑、抗癌成份或製 劑、抗血管生成成份或製劑、EGFR激酶抑制成份或製 劑、EGFR抑制成份或製劑、VEGFR激酶抑制成份或製 劑、VEGFR抑制成份或製劑、EGFR與VEGFR雙重抑制 成份或製劑，或干擾素；該療法為放射線療法。 18. —種製備如請求項1之化合物之方法，其包括下述步 驟： (a)使用如下示之式（II)化合物

   其中R3及R4與m如請求項1所定義，T為鹵素或曱磺 醯基，在適當之鹼及催化劑存在下，於適當之溶 劑中，以適當之Suzuki偶合劑硼化； (b)使步驟（a)所得硼化之式（II)化合物與RCONWR2之式 (VI)醯胺，其中R、R1及R2如請求項1所定義，在適 當之鹼及催化劑存在下反應，以獲得R、R1、R2、R3 及R4與m對應之式（I)化合物。 117649.doc 201134816 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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