TW201111336A - Process for preparing substituted 1,4-quinone methides - Google Patents

Description

201111336 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關用於從3,5-^ 之經取代I,4-醌甲基化物的 取代4-羥基苯甲醛製備式（I 方法，亦有關用於從對應之 2,6-雙取代酚製備3,5-雙取代4 -羥基苯甲醛的方法 〇 【先前技術】 經7-甲氧基·及7-乙氧基_取代之14醌甲基化物在文獻 中習知爲合成活性藥學成分的重要可分離中間物。此外， 某些1，4-醌甲基化物可用以避免烯族不飽和單體的不當聚 合作用。

Inagaki 等人於 J. Org· Chem. 2002, 67，1 25- 1 28 及 EP 〇 626 377 A1二者中均描述2,6 -二-第三丁基-4 -甲氧基-亞甲 基環己烷-2,5-二烯酮及2,6 -二-第三丁基_4 -乙氧基亞甲基 環己烷-2,5-二烯酮之製備。此涉及藉由在回流下加熱3,5-二-第三丁基-4-羥基-苯甲醛與過量原甲酸三甲酯、無水甲 醇及二甲苯的混合物數小時，令該反應混合物於作爲觸媒 之氯化銨存在下反應以產生對應之縮醛。然後，進行蒸餾 作用，添加二甲苯作爲額外溶劑，冷卻該混合物，接著濾 除該觸媒氯化銨。爲了獲致從該縮醛消除該醇以產生經取 代之1，4 -醒甲基化物’二者發表文章中均將該過濾液加熱 ’如此蒸餾掉該甲醇與二甲苯。此濃縮該產物’然後將該 產物過濾且在己烷或在石油醚與石油英之混合物中再結晶 -5- 201111336 藉由與原甲酸酯及/或醇反應製備3,5-雙取代4-羥基苯 甲醛的對應縮醛的方法係描述於許多發表文章中：

Orlando 於 J. Org. Chem. 1 970, 35，3714-3717 中描述與 Inagaki等人兩篇文章中幾乎相同之製備縮醛的方法。此處 ，3，5-二-第三丁基-4-羥基苯甲醛亦於作爲觸媒之氯化銨 的存在下，於回流下與過量原甲酸三甲酯及無水甲醇加熱 ，惟該方法不使用額外溶劑。過濾之後，藉由濃縮及從己 烷再結晶將該縮醛分離。

Roth等人亦於 J. Med. Chem. 1988，31, 122-129 中描述 一種從3,5-雙取代4-羥基苯甲醛製備縮醛的方法，其亦涉 及在回流下加熱3,5-二異丙基-4-羥基苯甲醛、原甲酸三甲 酯、氯化銨與甲醇之混合物數小時。然後，使該反應混合 物冷卻，添加氫氧化銨水溶液，以二氯甲烷萃取該混合物 並清洗之’且將該有機相乾燥並濃縮至乾燥狀態。接著可 從熱己烷結晶所希望之縮醛。 於各種觸媒之存在下以其他4 -羥基苯甲醛與原甲酸三 甲酯及/或甲醇製備縮醛之方法係描述於許多發表文章中 。例如，Du 等人於 Synthetic Communications 2005，35, 27〇3-2708中描述使用離子液體作爲觸媒。使用胺基磺酸 作爲觸媒係由Gong等人描述於Synthetic Communications 20〇4，34，42434247中。四氟硼酸鋰作爲適當觸媒係由 Hamada 等人描述於 Synlett 2004，6，1 074- 1 076 中。While Ranu 等人在 Adv. Synth. Catal. 2004，346(4)，446-450 中描 述使用氯化銦作爲觸媒。Gopinath等人在J. Org. Chem. -6 - 201111336 2〇〇2，6 7, 5 842-5 8 45中描述於作爲觸媒之氯化四丁銨存在 下製備縮醛的方法。使用高毒性十硼烷作爲觸媒係由Lee 等人描述於 Tetrahedron Letters 2002，43，2699-2703 中。 以二氯化錄作爲適當觸媒共聚物係由Ruicheng等人描述 於 J. Macromol. Sci.-Chem. 1 98 7，A24(6)，669-679 中。 該文獻描述製備3,5-取代4-羥基苯甲醛的許多不同方 式。此處之主要起始材料爲對應之2,6-雙取代酚或2,6-雙 取代4-甲酚。製備該等3,5-取代4-羥基苯甲醛的方法之一 係以優洛托品在對位甲醯化2，6 -雙取代酚。 例如，Bolli等人在兩件PCT公告WO 2006/100633 A1 與WO 2006/010544 A2中分別描述於乙酸存在下之2 -乙基-6 -甲酚及2,6 -二乙酚與過量優洛托品的反應。在蒸餾掉第 一溶劑部分之後’該反應混合物係在在回流下加熱三小時 並以水稀釋之，然後以乙酸乙酯萃取對應之4-羥基苯甲醛 。產率分別爲3 1 %與40%。

Unangst 等人於 J. Med. Chem. 1 994，37，322-3 2 8 中描 述於乙酸存在下之3,5-二苯基苯酚與過量優洛托品的反應 。此涉及添加水、在回流下加熱該反應混合物，及移出餾 出物直到達到1 1 4°C之溫度爲止。產率爲64%。 產率爲81%之方法係由Roth等人描述於J. Med. Chem. 1988，31，1 22- 1 29。此處’ 3,5-二異丙基苯酚係於冰醋酸 及水的存在下與過量優洛托品反應，該方法亦涉及在回流 下加熱該反應混合物之前先移出餾出物。 201111336 【發明內容】 本發明目的係提出一種製備式（1)之經取代丨，4_醒甲 基化物的方法’其適用於工業規模應用，因此具有商業競 爭力且廠房資源方面並非資本密集。此外，不只應該可製 備該文獻中所描述的經7-甲氧基-及7-乙氧基-取代之丨，4_醒 甲基化物’亦可製備式（I)之其他經取代1，4_醌甲基化物 〇 令人意外的是’已發現用於製備式（I)經取代^心醌 甲基化物的可廣泛應用方法，其中先從式（II)之4_經基 苯甲醛形成（硫）縮醛’然後可在另一步驟中藉由熱引發 消除醇或硫醇而將其直接轉化成所希望之經取代〗，4 _醒甲 基化物。藉由本發明方法，不只可製備該文獻中所述之經 7-甲氧基及7 -乙氧基-取代之1，4·醌甲基化物，亦可獲得全 新之化合物。 在本發明方法中，與先前技術相反的是，該等（硫） 縮醛可使用便宜、無毒性且無鹵素觸媒（例如有機磺酸、 硫酸及/或其硫酸氫鹽）作爲觸媒形成。因此，可能進行 無鹵素製備。特別是在工業規模方法中，因在反應器中使 用鹵化物情況中之應力龜裂腐蝕風險之故，此係重要優點 。完全令人意外的是，亦可使用催化縮醛形成之便宜無毒 性物質，然而先前技術除了經鹵化化合物之外，僅提出昂 貴、具毒性及/或CMR活性化合物（諸如十硼烷）作爲觸 媒。 此外，該觸媒之比例可低於先前技術方法’轉化率意 -8 - 201111336 外地稍微升高而非如可能預期的降低。此外，與許多先前 技術方法相反，該昂貴之原甲酸酯反應物的比例可顯著降 低，同時獲致大於90 %之同等轉化率。由於本發明方法在 第一程序階段中不需要額外溶劑，可能另外顯著地改善空 間-時間產率。 根據本發明之方法，使用式（II)之3,5-雙取代4-羥 基苯甲醛作爲該反應物；在本發明前後文中，亦可能改善 上游程序步驟中從2，6-雙取代酚製備3,5-雙取代4-羥基苯 甲醛的製備方法。如此，已完全令人意外地發現，經由修 改計量加入順序以及經由使用低於回流溫度之反應溫度二 者，可獲致大於80%之產率。此外，令人意外的是優洛托 品之莫耳量根據所使用之2，6 -雙取代酚計可降低至低於i : 1而不必接受產率損失。 因此’本發明提出一種製備式（I )之經取代1，4_醌甲 基化物的方法

其中R!、R2 =各爲氫、（d-C^)-烷基' (C3-Cl5)_環院 基或（C6-CM )-芳基，彼等係未經取代或經 取代， -9 - 201111336 r7= ( Ci-Ch ) ·烷基、（c c6-c14)-芳基，彼等係 及 x= ο、s， 其特徵在於在選自自由或固相結合之 酸氫鹽、有機或無機磷酸、其二氫鹽 酸及/或硼酸之觸媒的存在下，式（I 基苯甲醛 3-Ci5)-環院基或（ 經取代或未經取代， 有機磺酸、硫酸、硫 或氫鹽，以及發煙硝 I )之3,5-雙取代4-羥

(») 其中Ri與R2各如式（I)所界定 與式（III)之原甲酸酯 or4 (III) s 基、（c3，c15)-環 芳基，彼等係經取代 其中 R4、R5、R6=各爲（Cl-C15) - 烷基或（C6-Cm) 或未經取代， 及式（IV)之醇及/或硫醇反應 -10- 201111336 /x\ R3 H (IV) 其中 R3= ( Ci-C^ )-烷基、（C3-C15 ) 或（c6-c14) ·芳基，彼等係經 經取代，及 χ= ο、s， 以產生對應之縮醛，然後從該對應之縮醛消除該 ’以產生式（1 )之該經取代1，4-醌甲基化物。 本發明另外提出一種製備式（π )之3,5_雙 基苯甲醛的方法’其中式（VII )之2,6_雙取代酚

OH

RlN^^r^R2 (VII) 其中Ri與R_2各如式（I)所界定 係於冰醋酸與水所組成的溶劑混合物中於整體反 間在低於該回流溫度至少2 °C的溫度下與優洛托品 本發明同樣提出一種製備式（V )之經取代 基化物的方法 —環烷基 取代或未 醇或硫醇 取代4-經 應時間期 反應。 1 ,4-醌甲 -11 - 201111336

其中R丨、R2=各爲氫、丨-C丨5)-烷基、 烷基或（C6-C14)-芳基，彼等 經取代， Rs= ( C3-C15)-烷基 ' (C3-Cl5) c 6 - C M ) ·芳基’彼等係經取代 及 χ= Ο、S， 其特徵在於式（I )之經取代1，4-醌甲： 尺7 =未經取代（C丨-C2)-烷基且Χ = 0，其中R, V)中所界定）係於式（VI)之醇或硫醇的若

(VI) 其中R 8 = (C3-C15)-烷基 c 3 - C 1 5 ) -環院 )_芳基，彼等係經取代或未經取代 X= 〇、s。

就根據本發明用以製備式（I )之取代1 方法中的縮醛形成而言，較佳係使用式（I (c3-c15)-環 係未經取代或 -環烷基或（ 或未經取代， 塞化物（其中 與R2各如式（ S在下反應 基或（c6-c14 ，及 4 -醌甲基化物 )之3,5-雙取 -12- 201111336 代4·羥基苯甲醛作爲反應物，其具有（Cl_Cl5)-烷基、（ c3-c15)-環烷基及/或（c6-cl4)-芳基作爲取代基1^與尺2 ;所使用之3,5-雙取代4-羥基苯甲醛較佳係具有（（：：1-(：4 )-烷基及/或（C3-C15)-環烷基作爲取代基^與！^。特佳 情況係使用具有（C , - C 4 )-烷基，最佳係具有分支（c 3 - C 4 )-烷基，諸如第三丁基或異丙基作爲取代基1^與r22 3,5-雙取代4-羥基苯甲醛。 特別是’所使用之3，5 -雙取代4 -羥基苯甲醛具有未經 取代基團作爲取代基1^與1。 在本發明前後文中’應暸解取代基意指選自_C00R 、-OH、-OR、_ 鹵素、-NR2、=〇 及 _c〇-Nr2 之基團，其中 （υ15)_院基、（C3_Ci5)i院基及/或（C6-Cm)-芳基’其可被該等取代基中之至少一者取代。 用於本發明方法中形成縮醛的其他反應物爲式（ΠΙ) 之原甲酸酯，其中取代基r4、^與、較佳爲（Ci_Ci5)-烷 基或（c3-c15)-環院基’且較佳爲（Cl_C4)-烷基。該等 取代基R4、R·5與R6更佳係未經取代。在本發明方法之特佳 具體實例中，使用具有（Cl-C2) ·烷基作爲取代基、、R5 與Re之原甲酸醋。最佳情況係使用取代基、^與R6全相 同之原甲酸醋。特別是’本發明方法中使用原甲酸三甲酯 〇 除了 3,5-雙取代4-羥基苯甲醛與原甲酸酯之外，式（ IV)之醇及/或硫醇亦用於本發明方法之縮醛形成，其中 取代基R3較佳係未經取代。取代基R3較佳爲（Ci_Ci5 )-烷 -13- 201111336 基或（c3-c15)-環烷基且更佳爲（Cl-c4)-烷基。 本發明方法之特佳具體實例中，使用醇，更佳係具有 苯基或或（CVCu)-烷基之醇，最佳係具有（Cl_c4)-烷 基作爲取代基R3者。特別是，本發明中使用甲醇或乙醇。 在本發明方法中，較佳情況係使用原甲酸酯與醇及/ 或硫醇’其中原甲酸酯之取代基R4、〜與R6與醇及/或硫 醇取代基R3相同。 當取代基R3與R4、115與r6不同時，可形成不同之經取 代1，4-醒甲基化物的混合物。在使用硫醇之實例中，主要 形成硫醇之X = S與R7 = R3的醌甲基化物。反之，在使用原甲 酸醋與具有不同取代基R3與r4、心與、取代基之（硫）醇 的實例中’較佳係形成最低揮發性（硫）醇的式（I)之 對應經取代1,4 -醌甲基化物。 本發明方法中所使用的觸媒較佳爲自由或固相結合之 有機磺酸、硫酸、硫酸氫鹽、有機或無機磷酸、其二氫鹽 或氫鹽，以及發煙硝酸及/或硼酸，較佳情況係使用自由 或固相結合之有機磺酸、硫酸及/或硫酸氫鹽，特佳情況 係使用烷基苯磺酸、具有磺基之聚合物，或鹼金屬與鹼土 金屬之硫酸氫鹽。所使用之觸媒最佳係鹼金屬與鹼土金屬 之硫酸氫鹽，尤其是硫酸氫鉀或硫酸氫鈉。 所使用之有機擴酸可爲院基苯擴酸，例如對甲苯擴酸 或十二基磺酸，或具有磺基之聚合物。 使用固體作爲觸媒具有可以簡單方式（例如藉由過濾 )從該反應混合物移除該觸媒的優點。相較於根據先前技 -14- 201111336 術之使用氯化銨的方法，本發明方法可以在無鹵化物情況 下工業規模生產，因此不需要任何複雜的廠房零件之腐蝕 防護。此外’本發明方法中所使用的觸媒爲便宜、無鹵素 且無毒性之酸。 本發明方法中式（II)之3,5 -雙取代4 -羥基苯甲醛對 觸媒的莫耳比較佳爲1 : 0.0002至1 : 0.5，較優先爲1 : 0.0005至1 ·· 0.2，更佳爲1 : o.ooi至1 : 〇」，且最佳爲i : 0.005至 1 : 0.05 = 本發明方法的特徵在於該3,5-雙取代4-羥基苯甲醛對 原甲酸酯的莫耳比較佳爲1: 0.5至1: 10，該比較佳爲1: 0.9至1: 5’且更佳爲1: 1至1: 2。減少較昂貴原甲酸酯 的量使得可降低工業模規廠房的操作成本，且不會因此而 降低轉化率。 本發明方法中之縮醛形成可使用額外溶劑（A)或不 使用額外溶劑進行。適用之額外溶劑（A )包括對於所使 用之4_羥基苯甲醛、醇、硫醇與原甲酸酯反應物以及對於 (硫）縮醛呈惰性的溶劑，較佳爲芳族溶劑，諸如甲苯、 乙苯及/或二甲苯。 在本發明方法之特佳具體實例中，該4-羥基苯甲醛係 在無額外溶劑（A )之情況下轉化成（硫）縮醛。以此種 方式，可改善本發明方法之空間-時間產率》 本發明方法中較佳係藉由在回流下加熱數分鐘至數小 時，較佳爲0.5至10小時且更佳爲1至5小時而將該4-羥基苯 甲醛轉化成（硫）縮醛。 -15- 201111336 將3，5-雙取代4-羥基苯甲醛轉化成對應（硫）縮醛之 轉化作用可在不同壓力下進行；該程序階段較佳係在大氣 壓力進行。在使用某些硫醇的實例中，由於該等硫醇之低 沸點緣故，建議在壓力下作業。 本發明方法中形成之（硫）縮醛可藉由習用分離步驟 分離’諸如離心分離該溶液、萃取、過濾、結晶等。該（ 硫）縮醛較佳並非在消除該醇之前分離，而是從該溶液直 接轉化成所希望產物，即式（I )之經取代1，4-醌甲基化物 〇 在本發明方法中，在從該（硫）縮醛消除（硫）醇之 則’應去除過量之原甲酸醋與過量之醇或硫醇，較佳係藉 由蒸餾予以去除。若未將該（.硫）縮醛分離，則建議在蒸 餾去除原甲酸酯與醇或硫醇之前添加額外溶劑（B)。此 可獲致即使在蒸餾去除原甲酸酯與醇或硫醇之後該（硫） 縮醛仍留在溶液中之效果。 適用之額外溶劑（B )爲沸點高於所使用之醇及/或硫 醇且對於待形成之（硫）縮醛與經取代1，4-醌甲基化物呈 惰性的溶劑。所使用之溶劑（B )的沸點應爲至少1 〇 〇 °c， 較佳爲1 1 0 °C至2 5 0 °C。此外，該溶劑（B )應能使所形成 之縮醛保持在溶液中。特別是，本發明方法中使用芳族溶 劑’例如甲苯、乙苯 '鄰-、間-或對-二甲苯，以及彼等與 其他芳族溶劑之混合物。亦可能使用具有對應之經界定沸 點範圍的芳族烴之混合物作爲額外溶劑（B )。 藉由蒸餾去除過量原甲酸酯與過量醇或硫醇較佳係進 -16- 201111336 行到該反應混合物已達到該額外溶劑（B )之沸點爲止。 此去除作用可在大氣壓力或在減壓下進行。 在本發明方法中，該觸媒同樣應在熱消除（硫）醇之 前從該（硫）縮醛去除，例如藉由機械性分離方法進行。 該方法特別適於以固體形式存在之觸媒的實例。適用於本 目的之機械性分離方法爲過濾、沉降或離心分離與隨後之 傾析。尤其是在觸媒以固體形式存在的實例中，建議在從 該（硫）縮醛熱消除（硫）醇之前去除該等觸媒，以免該 等管柱被導入之固體污染。 在使用液態觸媒或具有微量未去除固態觸媒的實例中 ，較佳係以鹼中和之。就此目的而言，特佳情況係使用非 親核或位阻胺與無機鹽，例如碳酸鹽。去除中和產物並非 絕對必要。 去除或中和該觸媒、添加溶劑（B)以及去除過量（ 硫）醇與過量原甲酸酯的順序可視所使用之觸媒、（硫） 醇及原甲酸酯而依需要任意改變，不會造成產率損失。 爲了進行從該（硫）縮醛消除（硫）醇，本發明方法 之含縮醛反應混合物較佳係加熱至溶劑（B )之沸騰溫度 ，較佳爲至少1〇〇 °C，更佳爲1 10至25 0°C，且從該反應混合 物去除所釋放之（硫）醇，較佳係在其形成之後立即藉由 化學及/或物理方法予以去除。藉由熱引發所消除之（硫 )醇可以習用方法從該反應混合物去除。例如，所釋放之 醇藉由添加適當反應物（例如酐）化學結合。然而，亦可 能使用物理方法，例如在短鏈（硫）醇實例中使用分子篩 -17- 201111336 在本發明方法中’去除所釋放之（硫）醇，較佳係藉 由蒸餾去除。此涉及在連續計量加入額外溶劑（C )之過 程中，將含縮醛之反應混合物加熱至至少loot：，較佳爲 110至250 °c，同時將所釋放出之醇及/或硫醇與該額外溶劑 (C ) 一起從該反應混合物移除。特佳情況係將與餾出物 之量相等的額外溶劑（C )計量加入該反應混合物，該餾 出物實質上由被餾除的（硫）醇與溶劑（A、B及C)所組 成。該額外溶劑（C)於此處的作用係能更容易地從該反 應混合物去除該過量之醇及/或硫醇，因此獲致從該（硫 )縮醛消除該（硫）醇。亦可能在較低溫度同時在減壓下 進行醇之消除。除了有利於式（I )之經取代1，4 ·醌甲基化 物的均衡偏移以外’該程序步驟亦具有同樣從該反應混合 物去除微量水的優點’因此可實質上抑制該經取代丨，4 -醌 甲基化物變成4-羥基苯甲醛的反向反應。 此處適用之額外溶劑（C )亦爲沸點至少丨00艽，較佳 爲110至250 °C，且對該（硫）縮醛與式（I)之經取代丨，4_ 醌甲基化物呈惰性之溶劑。特別是，本發明方法中使用芳 族溶劑’例如甲苯、乙苯、鄰-、間-或對-二甲苯，以及該 等芳族溶劑之混合物。亦可能使用具有對應之經界定沸點 範圍的芳族烴之混合物作爲額外溶劑（C )。在本發明方 法最佳具體實例中，溶劑（a ) 、 （ B )及（C )相同。 在本發明另一具體實例中，使用兩種不同溶劑，該情 況下溶劑（C )較佳係其沸點高於溶劑（B )。當經取代 18- 201111336 1，4-醌甲基化物因其他用途而欲存在不很適於蒸餾該過量 之原甲酸酯與過量之醇或硫醇的溶劑中時，此做法較爲有 利。 爲了製備式（V)之經取代154-醌甲基化物

其中R!、R2=各爲氫、（CrCu)-烷基、（C3-C15)-環 烷基或（C6-C14)-芳基，彼等係未經取代或 經取代， r8= (C3-C15)-烷基、（c3-c15)-環烷基或（ c6-c14)-芳基，彼等係經取代或未經取代， 及 x= 〇、s， 式（I)之經取代I,4·醌甲基化物（其中R7=未經取代 (CVC2)-烷基且x = 0，其中1與r2各如式（V )中所界定 )可於式（VI)之醇或硫醇的存在下反應，較佳係藉由本 發明方法形成

-19- (VI) 201111336 其中 R8= (c3-cl5)-烷基、（c3-C15)-環烷基或（c6-c14 )-芳基’彼等係經取代或未經取代，及 Χ= Ο、S » 在該實例中’該由式（I)之經取代〗，4_醌甲基化物（ 其中R7 =未經取代（CrCz)-烷基且x = 0，其中r^r2各如 式（V)中所界定）及本發明方法之式（VI)的（硫）醇 所組成的反應混合物較佳係加熱至對應溶劑之沸騰溫度， 較佳爲至少100 °C ’更佳爲110至250 r，且藉由化學及/或 物理方法從該反應混合物直接去除甲醇及/或乙醇。藉由 熱引發所消除之甲醇及/或乙醇可以習用方法從該反應混 合物去除。例如’所釋放之甲醇及/或乙醇可藉由添加適 當反應物（例如酐）而化學結合。然而，亦可能使用物理 方法，例如使用分子篩。 在本發明方法中，去除所釋放出之甲醇及/或乙醇較 佳係藉由蒸餾進行。此涉及在連續計量加入額外溶劑（D )之過程中，將該反應混合物加熱至至少1 00°C，較佳爲 1 10至2 50°c，同時將所釋放出之甲醇及/或乙醇與該額外溶 劑（D) —起從該反應混合物移除。特佳情況係將與餾除 之甲醇及/或乙醇和溶劑的量相等之額外溶劑（D )計量加 入該反應混合物。 此處，適用之額外溶劑（D )亦爲沸點爲至少1 〇〇 t , 較佳爲1 10°C至250 °C且對於反應沉澱物以及所希望之產物 呈惰性的溶劑。特別是，本發明方法中使用芳族溶劑，例 如甲苯、乙苯、鄰-、間-或對-二甲苯，以及該等芳族溶劑 -20- 201111336 之混合物。亦可能使用具有對應之經界定沸點範圍的芳族 烴之混合物作爲額外溶劑（D)。在本發明方法最佳具體 例中’溶劑（A) 、( B ) 、（C)及（D)相同。 以此方式，容易獲得具有兩個以上之碳原子的取代基 Rs的式（V )經取代丨，4 —醌甲基化物。本發明方法之該變 體具有可從單一中間物-式（I )之經取代i，4 _醌甲基化物 (其中未經取代（且X = 〇，C|-C2)-院基且χ = 〇)製備 許多衍生物的優點，個別製備方法只有在最後程序步驟中 不同。此尤其對於藥學活性成分硏究有特別重要。 根據該其他用途’藉由本發明方法獲得之醌甲基化物 溶液可另外直接使用。在無法直接使用醌甲基化物溶液的 责例中’該經取代1，4 -醌甲基化物可藉由冷卻該產物混合 物且結晶與移出該產物並隨意地經純化（例如藉由再結晶 )而予以分離。其亦可能有助於完全移除該結晶程序之溶 劑’且與對於該經取代1，4-醌甲基化物具有較低溶解性之 溶劑交換。以此方式，可簡化或加速該結晶程序。該經取 代1，4 -醌甲基化物亦可藉由完全或部分去除該溶劑而獲得 〇 本發明方法中所使用的式（II )之3,5-雙取代4-羥基 苯甲醛可藉由許多先前技術方法而從2，6-雙取代酚進行製 備，或從2,6-雙取代4-甲酚進行製備。已發現特別適用之 方法係其中式（VII)之2,6-雙取代酚在由冰醋酸與水所組 成的溶劑混合物中於整體反應時間期間在低於該回流溫度 至少2°C的溫度下與優洛托品（urotropin)反應。 -21 - 201111336 本發明方法中用於製備3，5-雙取代4-羥基苯甲醛的反 應物較佳爲2,6-雙取代酚或第2與6位之取代基對應於式（ II)中之取代基1與112之化合物的混合物。 較佳情況係使用具有（C丨-C丨5 )-烷基、（C3-C丨5 )-環烷基及/或（C6-C14)-芳基，更佳爲（（：,-(:4)-烷基及/ 或（C3-C15)-環烷基作爲取代基r^r222,6_雙取代酚。 最佳情況係使用具有（（^-(：4)-烷基作爲取代基1^與112之 2，6-雙取代酚。在本發明方法之特佳具體實例中，使用具 有分支（C3_C4 )-烷基（諸如第三丁基或異丙基）之2,6-雙取代酚。 特別是，使用具有未經取代基團作爲取代基1與R2之 2,6-雙取代酚。 由於較佳情況係不使用任何經鹵化化合物，本發明方 法的特徵同樣爲不含鹵素。 本發明方法的特徵在於2,6-雙取代酚對優洛托品之莫 耳比較佳係小於或等於1 : 1，較佳者係莫耳爲1 : 1至1 : 0.8之方法。 本發明方法之冰醋酸對水的比較佳係經選擇以使得可 確立在115 °C ±10 °C之反應溫度而不需要餾除水。 因此’可免除先前技術中經常提及之程序步驟，結果 可使本發明方法更有效。在本發明方法中，較佳係確立乙 酸對水之莫耳比爲1: 1至20: 1，更佳爲1.1: 1至10: 1， 且最佳爲1.2: 1至5: 1。 該2,6-雙取代酚、冰醋酸、水及優洛托品可以任何所 -22- 201111336 希望順序結合。較佳係將該2，6 -雙取代酚溶解於冰醋酸中 ’且添加優洛托品，最後添加水。該等組分之混合亦可在 室溫或升高溫度進行。 2，6 -雙取代酚成爲3,5 -雙取代4 -羥基苯甲醛的轉化係 以本發明方法進行’在整體反應時間期間，較佳係低於回 流溫度數度之溫度’該反應溫度較佳爲低於該回流溫度至 少2 °C ’優先爲低至少3 °C ’且更佳爲低5 °C。此首先具有該 反應溫度足以將2,6-雙取代酚實質上完全轉化成3,5-雙取 代4 -羥基苯甲醛的優點；另一方面，該溫度不足以回流該 反應混合物以及因此而造成之管柱被產物弄髒或阻塞，其 中該產物較佳係在液體表面收集，其經常爲固體形式。尤 其是工業規模方法中，此係不當的結果。此外，已發現以 反應溫度低於回流溫度作業的方法亦能使該經取代1，4-醌 甲基化物的純度獲得改善。在本發明方法之特佳具體實例 中，在整體反應時間期間將該反應混合物加熱至 115°C±10°C之溫度。在整體反應時間期間的反應溫度較佳 係低於回流溫度不少於1 0 °C。 在本發明前後文中，應暸解整體反應時間意指達到且 維持該2,6-雙取代酚與優洛托品反應所需要之反應溫度的 時間跨距。在本發明前後文中，雖然在加熱與冷卻階段中 已可或仍觀察到2,6-雙取代酚之反應，但該等階段不包括 在整體反應時間內。 該2，6 -雙取代酚與優洛托品之反應中的反應混合物較 佳係加熱至本發明方法所希望反應溫度爲時1至1 〇小時， -23- 201111336 較佳係2至7小時，且更佳係3至6小時。 由於不同Ri與R·2位置中之不同取彳十 似代基Z故’該3,5_雙 取代4_徑基苯甲Μ的溶解性與溶點可能相當不同。視4_經 基苯甲醒的取代模式而定’本發明方法中可使用不同方^ 分離該3, 5-雙取代4-羥基苯甲醛。 (A )飽除丨几激之固體’在該情況中，於過爐作用之 後獲得的濾液可供將2,6-雙取代酚進—步轉化爲3,5雙取 代4-羥基苯甲醛。 (B )添加水’以便藉此沉澱3，5 -雙取代4 _羥基苯甲酸 ，可根據（A )進行進一步作業。 (C )以適當溶劑萃取’然後以水清洗該萃取物，且 蒸餾去除該溶劑。此處所使用之溶劑可爲與水不溶混或不 具有良好之水互溶性的溶劑，就此目的而言，較佳情況係 使用芳族溶劑，諸如甲苯、乙苯、二甲苯，或所提及溶劑 之混合物。 (D )餾除乙酸與水’在該情況中，隨後可以水清洗 主要由3,5-雙取代4-羥基苯甲醛組成的殘留物，以便同樣 去除反應中形成的鹽。 【實施方式】 下列實例係希望詳細說明本發明目的，而無任何將本 發明受限於此具體實例的意圖。 實施例1 - 4 : -24- 201111336 首先將7 g (30 mmol) 3, 5-二-第三丁基-4-羥基苯甲醛 裝入反應燒瓶中，且係與由14.5 ml之甲醇及14.2 g之原甲 酸三甲酯組成的混合物摻混。然後，添加5 mmol根據表1 的觸媒。在攪拌之下將該反應混合物加熱至回流。三小時 之後，將該反應混合物冷卻至室溫，且藉由氣體層析術測 定該醛之轉化率。醛之轉化率係表1所示之所使用觸媒的 函數。 表1 : 實施例 觸媒 醛之轉化率 (以GC%計） CE 1 氯化銨 98.6 1 對甲苯磺酸 95.0 2 硫酸 91.1 3 硫酸氫鉀 99.4 4 經磺化聚苯乙烯 98.6 (Lewatit® K2649 ) CE :對照實例 實施例1至4顯示’特別是有機磺酸以及磺酸及其氫鹽 係本發明方法之適用觸媒。所有實施例中該醛之轉化率均 高於90%。在實施例4中，轉化率與先前技術觸媒（CE1 ) 爲相同等級；在實施例3中，該轉化率更高。 實施例3 - 6 : 該實驗程序與實施例1-4中已描述者相同，惟茲根據 表2變化該觸媒以及該觸媒之量。 -25- 201111336 表2 : 實施例 觸媒 觸媒之量 (以mmol計） 醛對觸媒之 莫耳比 醛之 (以GC%芸+、 CE 1 nh4ci 5 mmol 1 ： 0.17 — 98.6 CE 2 NH4C1 2.5 mmol 1 : 0.08 Q7 λ 3 KHS04 5 mmol 1 : 0.17 ~. 99.4 5 KHS04 1.1 mmol 1 ： 0.04 99.6 6 khs〇4 0.4 mmol 1 ： 0.01 QO 〇 C E :對昭眘伽 ' ~~ ~~--~~ 貫施例3、5及ό清楚地顯示出本發明方法中觸媒的莫 耳量減少可使得更進—步增強轉化率。反之，對照實例1 與2顯示出，在使用氯化銨（先前技術觸媒）的情況下， 觸媒的莫耳量減少導致較低轉化率。 實施例7-1 1 : 實驗程序與實施例5相同，惟作姐爐主 J 徙兹根據表3變化甲醇與原 甲酸三甲酯之量。

Π 28.9 CE :對照實例 23.75 1.8 0.55 不完全轉化醛 溶解不完全 '26- 201111336 實施例7至π顯示該原甲酸酯含量可降低至醛對原甲 酸酯的莫耳比爲1 : 1.1且該醛之轉化率不會受損。 Ϊ!施例1 2 _製備經甲氧基取代之醌甲基化物·· 在具有攪拌器與冷卻器之35 1玻璃容器中裝入4.0 kg 之3,5-二-第三丁基-4-羥基-苯甲醛，且添加2 g之原甲酸三 甲酯及6 kg之甲醇並混合該等內容物。然後，添加45 g之 硫酸氫鈉。然後，在回流下加熱該反應混合物約1至2小時 。一小時之後，藉由氣體層析術檢査該醛之轉化率。於一 小時後，所使用之醛已完全轉化。將該反應混合物冷卻並 過濾通過Schenk過濾器。 以8 kg之乙苯清洗該過濾殘留物。將該過濾液送回該 玻璃攪拌槽，且儘快餾除甲醇、原甲酸三甲酯與乙苯的混 合物。然後，開始共沸蒸餾，在該過程期間連續每小時添 加300至500 ml之乙苯且移出一樣多之餾出物。5小時之後 ，達到7 0 %之轉化率；於9小時之後，成爲所希望醌甲基化 物之轉化率升高至大於9 0%。 將該反應混合物冷卻。在冷卻期間所希望之醌甲基化 物沉澱出，且可將之分離，其純度>98% ° 實施例13 -從3,5 -二-第三丁基-4-羥基苯甲醛製備經丁氧 基取代之醌甲基化物： 7 g之3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲醛與3·5 g之原甲酸 三甲酯及21 g之正丁醇摻混。然後’添加0.1 g之硫酸氫鉀 -27- 201111336 且在回流下加熱該反應混合物2小時。所使用之醛已經定 量轉化。 然後，將硫酸氫鉀過濾掉’且以50 g之乙苯清洗該過 濾殘留物。然後，餾除甲醇、原甲酸三甲酯及乙苯之混合 物，直到達到1 30°C之沸騰溫度爲止。然後持續地每小時 添加100 ml之乙苯，同時移出等量之餾出物。 於6小時之後，已形成82%之經丁氧基取代之醌甲基化 物。形成7%之3,5二-第三丁基-4-羥基苯甲醛爲副產物。 實施例Μ-從經甲氧基取代之醌甲基化物製備經丁氧基取 代之醌甲基化物= 將1 g之經甲氧基取代之醌甲基化物（得自實施例1 2 )溶解於20 g之乙苯中。然後添加1 g之正丁醇。在回流下 加熱該反應混合物兩小時。根據藉由氣體層析術之分析， 7 3 %該經甲氧基取代之醌甲基化物已轉化成經丁氧基取代 之醌甲基化物。 實施例1 5 -從經甲氧基醌甲基化物製備經芳氧基取代之醒 甲基化物： 將1 g之經甲氧基取代之醌甲基化物溶解於3 5 g之乙苯 中。然後，添加0.65 g之4-第三丁基兒茶酚。在回流下加 熱該反應混合物兩小時。根據藉由氣體層析術之分析， 7 7 %該經甲氧基取代之醒甲基化物已轉化成經4 _第三丁基 兒茶酚取代（經芳氧基取代）之醌甲基化物。 -28- 201111336 S施例16-20—製備3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲醛： 將2,6-二-第三丁基酚溶解於冰醋酸。然後，添加優洛 托品與水，且在低於該回流溫度不多於2 °C的溫度加熱該 反應混合物4至5小時。過濾掉沉澱之產物且以水與甲醇清 洗之，並在旋轉蒸發器上乾燥。以2,6-二-第三丁基酚計之 所使用反應物的莫耳比以及所測得3,5-二-第三丁基-4-羥 基苯甲醛的產率係示於表4。 表4 : 實施例 …對2,6-二-第三丁基酚 之莫耳比 優洛托品 乙酸 乙酸對水之 莫耳比 產率（以2,6-二-第三丁基酚計） 16 0.50 14.52 1.54 60.50 17 0.67 14.52 1.54 82.57 18 0.80 14.52 1.54 89.22 19 0.80 12.66 1.34 89.47 20 1 14.52 1.54 87.46 實施例1 6至1 9顯示根據該少量優洛托品並未預期到之 意外高產率。該等實施例顯示優洛托品對酚之莫耳比小於 1之方法亦導致令人驚評之局產率與轉化率。 贲施例21-25—製備3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲醛（改變 反應溫度）= 將2，6-二-第三丁基酚溶解於冰醋酸。然後，添加優洛 托品與水，且以不同溫度加熱該反應混合物5 · 5小時。過 濾掉沉澱之產物且以水與甲醇清洗之，並在旋轉蒸發器上 -29- 201111336 乾燥。該等特定反應溫度、產率與純度係示於表 表 實施例 …對2,6-二-第三丁 基酚之莫耳比 優洛托品乙酸 乙酸對水 之莫耳比 反應溫度 似。C計） 產率似2,6-二-第三丁基酚計）( 21 1.00 7.26 1.54 118-140 91.4 22 1.00 7.26 1.54 118-126 92.6 23 1.00 7.26 1.54 117-120 90.1 24 1.00 14.52 1.54 118-124 88.7 25 1.00 14.52 1.54 109-118 83.1 (以％計) 72.0 96.5 99.9 98.6 45.1 實施例2 1 - 2 5顯示過低之反應溫度導致轉化率損失， 但過高之反應溫度導致純度問題。此外，在回流溫度起之 過高反應溫度’存在固體會阻塞該塔柱的風險。 -30-

Claims (1)

1. 201111336 七、申請專利範圍： 1. 一種用於製備下式經取代〗，4_醌甲基化物之方法 0

   其中R丨、R2=各獨立爲氫、（Cl_Cl5)-烷蕋、（C3_C|5 )-環院基或（C6 - c 14 )-芳基’彼等係未經 取代或經取代， r7= (Ci-Ci5)-院基、（C3-C15)-環院基或（ C6 - C 1 4 )·芳基，彼等係經取代或未經取代， 及 Χ= Ο、S， 其特徵在於 在選自自由或固相結合之有機磺酸、硫酸、硫酸氫鹽 、有機或無機磷酸、其二氫鹽或氫鹽，以及發煙硝酸及/ 或棚酸之觸媒的存在下’ 3,5-雙取代4_經基苯甲酉室 -31 . 201111336 OH

   其中1^與112各如前文所界定 與下式之原甲酸酯 r6〇 or4

   °Rs _院基' )_方基 (C3-C1, 彼等係 其中R4、R5、r6=各獨立爲（C 1 S ) )-環烷基或（0 、C6-C14 經取代或未經取α， 及下式之醇及/或硫醇反應

   Η

   其中r3 = x = (ϋ15) ·烷基、 或（C6-C〗4)-芳基 經取代，及 Ο、S， 、-壤烷基 彼等係經取代或未 以產生對應之縮醛’然後從該對應之縮醛消除該醇或硫醇 ’以產生式（I )之該經取代1，4-醌甲基化物。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中所使用之觸媒 -32- 201111336 爲自由或固相結合之有機磺酸、硫酸及/或硫酸氫鹽。 3 ·如申請專利範圍第丨或2項之方法，其中該3，5 -雙取 代4-羥基苯甲醛對該觸媒之莫耳比爲1 : 0.001至1 : 0.1。 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該3,5-雙取 代4_羥基苯甲醛對該原甲酸酯之莫耳比爲1: 1至1: 2。 5.如申請專利範圍第〗或2項之方法，其中將該含縮醛 之反應混合物加熱至至少1 〇〇°c，於該（硫）醇形成之後 立即藉由化學及/或物理方法將該釋放出之（硫）醇自該 反應混合物中予以去除。. 6 .如申請專利範圍第5項之方法，其中將該含縮醛之 反應混合物加熱至至少loot，連續計量加入額外溶劑（C )’同時將所釋放出之醇及/或硫醇與該額外溶劑（c)~ 起從該反應混合物移除。 7.—種用於製備下式經取代丨，4_醌甲基化物之方法 Ο

   其中Rl、R2 =各獨立爲氫、（C丨-C丨5)_烷基、（C3-C|5). 環院基或（c^c,4)-芳基，彼等係未經取代 或經取代， -33- 201111336 R 8 = (C3-C15)-院基、（C3-C15)-環院基或（ C6_c14)-芳基，彼等係經取代或未經取代， 及 X= 0、 S ， 其特徵在於 下式之經取代1,4-醌甲基化物

   其中R7=未經取代（Ci-D -烷基，及 x= 0， 其中1與R2各如前文所界定， 係於下式之醇或硫醇的存在下反應

   (VI) 其中X= 0、S， 其中r8係如前文所界定。 8 .如申請專利範圍第7項之方法，其中所使用之該經 取代1，4-醌甲基化物（其中R7 =未經取代（Ci-q )-烷基， 及X = 0 )係藉由如申請專利範圍第1至6項中至少一項之方 法製備。 -34- 201111336 9.一種用於製備下式之3,5-雙取代4-羥基苯甲醛的方 法 OH

   環烷基或（c6-c14)-芳基，彼等係經取代或 未經取代， 其特徵在於 下式之2,6-雙取代酚 OH (VII) 其中心與R2各如前文所界定 係於冰醋酸與水所組成的溶劑混合物中於整體反應時間期 間在低於回流溫度至少的溫度下與優洛托品（ urotropin)反應。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其中該2,6-雙取 代酚對優洛托品之莫耳比爲1 : 1至1 : 〇. 8。 -35- 201111336 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明··無 201111336 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：（I) 0

   R2 Η XR